特許 7102649 エリブリン中間体及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-07-11

(45)【発行日】2022-07-20

(54)【発明の名称】エリブリン中間体及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 407/14 20060101AFI20220712BHJP

   C07D 307/28 20060101ALI20220712BHJP

   C07D 407/06 20060101ALI20220712BHJP

   C07D 409/06 20060101ALI20220712BHJP

   C07D 493/22 20060101ALI20220712BHJP

   C07D 493/04 20060101ALI20220712BHJP

   A61K 31/357 20060101ALN20220712BHJP

   A61P 35/00 20060101ALN20220712BHJP

   A61P 35/04 20060101ALN20220712BHJP

   C07F 7/18 20060101ALN20220712BHJP

【ＦＩ】

C07D407/14

C07D307/28 CSP

C07D407/06

C07D409/06

C07D493/22

C07D493/04 106A

A61K31/357

A61P35/00

A61P35/04

C07F7/18 A

【請求項の数】 20

(21)【出願番号】P 2019563797

(86)(22)【出願日】2018-05-17

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-07-09

(86)【国際出願番号】 CN2018087247

(87)【国際公開番号】W WO2018210297

(87)【国際公開日】2018-11-22

【審査請求日】2021-03-12

(31)【優先権主張番号】201710350260.5

(32)【優先日】2017-05-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】519395204

【氏名又は名称】セレクション バイオサイエンス エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100079049

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 淳

(74)【代理人】

【識別番号】100084995

【弁理士】

【氏名又は名称】加藤 和詳

(72)【発明者】

【氏名】チャン、フヤオ

(72)【発明者】

【氏名】リー、フオミン

(72)【発明者】

【氏名】チャン、シンミン

【審査官】二星 陽帥

(56)【参考文献】

【文献】特表２００８－５０１７１５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５１２８９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１６－５２８１８６（ＪＰ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０５７１３０３１（ＣＮ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５１８１１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】DONG, C. G. et al.，New Syntheses of E7389 C14-C35 and Halichondrin C14-C38 Building Blocks: Reductive Cyclization and Oxy-Michael Cyclization Approaches，J. AM. CHEM. SOC.，Vol. 131，2009年，pp. 15642-15646

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ３０７／２８ － ４９３／２２

Ｃ０７Ｆ ７／１８

Ａ６１Ｋ ３１／３５７

Ａ６１Ｐ ３５／００ － ３５／０４

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Vで表される化合物を分子内の環化反応に供し、式IIIで表される化合物を得るステップを含む方法Ａ；或いは、

【化1】

式VAで表される化合物を分子内の環化反応に供し、式IIIで表される化合物を得るステップを含む方法Ｂであることを特徴とする、式ＩＩＩで表される化合物の製造方法。

【化2】

［式中、Ａｒは、Ｃ _１－１０ アルキル若しくはアルコキシによって置換されたアリール、又は無置換のアリールであり；
Ｒ ^１ 及びＲ ^２ は、それぞれ独立してＣ _１－１０ アルコキシ又はＣ _１－１０ アルキルチオであり、或いはＲ ^１ 及びＲ ^２ は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状のアセタール又は環状のチオアセタールを形成しており；
Ｒ^３は水素、メタンスルホニル、ｐ－トリルスルホニル又はトリフルオロメタンスルホニルであり；
Ｙはハロゲンである。」

【請求項2】

Ａｒは、パラ位がＣ _１－１０ アルキルによって置換されたフェニル又は無置換のフェニルであり；
Ｒ ^１ 及びＲ ^２ は、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換又は無置換のエチレングリコールアセタール、或いは置換又は無置換のプロピレングリコールアセタールである、
請求項１に記載の製造方法。

【請求項3】

下記の式V、式VA、式VII、式VIIA、式II、式IX、又は式Xで表される化合物。

【化3】

【化4】

【化5】

【化6】

【化7】

【化8】

【化9】

［式中、Ａｒは、Ｃ _１－１０ アルキル若しくはアルコキシによって置換されたアリール、又は無置換のアリールであり；
Ｒ ^１ 及びＲ ^２ は、それぞれ独立してＣ _１－１０ アルコキシ又はＣ _１－１０ アルキルチオであり、或いはＲ ^１ 及びＲ ^２ は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状のアセタール又は環状のチオアセタールを形成しており；
Ｒ ^３ は水素、メタンスルホニル、ｐ－トリルスルホニル又はトリフルオロメタンスルホニルであり；
Ｙは各々独立にハロゲンであり、
Ｘは各々独立にハロゲン、メタンスルホネート基、ｐ－メチルフェニルスルホネート基、又はトリフルオロメタンスルホネート基である。］

【請求項4】

Ａｒは、パラ位がＣ _１－１０ アルキルによって置換されたフェニル又は無置換のフェニルであり；
Ｒ ^１ 及びＲ ^２ は、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換又は無置換のエチレングリコールアセタール、或いは置換又は無置換のプロピレングリコールアセタールであり；
Ｙは各々独立に塩素、臭素又はヨウ素であり；
Ｘは各々独立に塩素、臭素、ヨウ素又はトリフルオロメタンスルホネート基である、
請求項３に記載の式V、式VA、式VII、式VIIA、式II、式IX、又は式Xで表される化合物。

【請求項5】

式ＶＩで表される化合物と式ＶＩＩで表される化合物とをＮＨＫ反応に供し、前記式Ｖで表される化合物を得る、ことを特徴とする請求項３又は請求項４に記載の式Ｖで表される化合物の製造方法。

【化10】

［式中、Ｘ、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３の定義は、請求項３又は請求項４に記載したとおりである。］

【請求項6】

式ＶＩで表される化合物と式ＶＩＩＡで表される化合物とをＮＨＫ反応に供し、式ＶＡで表される化合物を得るステップを含む、ことを特徴とする請求項３又は請求項４に記載の式ＶＡで表される化合物の製造方法。

【化11】

［式中、Ｘ、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＹの定義は、請求項３又は請求項４に記載したとおりである。］

【請求項7】

化合物ＶＩＩＩをヒドロキシ保護反応に供し、前記式ＶＩＩで表される化合物を得るステップを含む、ことを特徴とする請求項３又は請求項４に記載の式ＶＩＩで表される化合物の製造方法。

【化12】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＸの定義は、請求項３又は請求項４に記載したとおりであり、且つＲ^３は水素ではない。］

【請求項8】

式ＶＩＩで表される化合物を置換反応に供し、前記式ＶＩＩＡで表される化合物を得るステップを含む、ことを特徴とする請求項３又は請求項４に記載の式ＶＩＩＡで表される化合物の製造方法。

【化13】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ及びＹの定義は、請求項３又は請求項４に記載したとおりであり；
Ｒ^３は水素、メタンスルホニル、ｐ－トリルスルホニル又はトリフルオロメタンスルホニルである。］

【請求項9】

式ＩＸで表される化合物を還元的脱離反応に供し、前記式ＩＩで表される化合物を得るステップを含む、ことを特徴とする請求項３又は請求項４に記載の式ＩＩで表される化合物の製造方法。

【化14】

［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２の定義は、請求項３又は請求項４に記載したとおりである。］

【請求項10】

式ＩＩで表される化合物を加水分解反応に供し、式ＩＶで表される化合物を得るステップを含む、ことを特徴とする式ＩＶで表される化合物の製造方法。

【化15】

［式中、Ｒ ^１ 及びＲ ^２ は、それぞれ独立してＣ _１－１０ アルコキシ又はＣ _１－１０ アルキルチオであり、或いはＲ ^１ 及びＲ ^２ は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状のアセタール又は環状のチオアセタールを形成しており；
Ｘはハロゲン、メタンスルホネート基、ｐ－メチルフェニルスルホネート基、又はトリフルオロメタンスルホネート基である。］

【請求項11】

Ｒ ^１ 及びＲ ^２ は、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換又は無置換のエチレングリコールアセタール、或いは置換又は無置換のプロピレングリコールアセタールであり、
Ｘは塩素、臭素、ヨウ素又はトリフルオロメタンスルホネート基である、
請求項１０に記載の製造方法。

【請求項12】

式Ｘで表される化合物を酸化反応に供し、式ＩＸで表される化合物を得るステップを含む、ことを特徴とする請求項３又は請求項４に記載の式ＩＸで表される化合物の製造方法。

【化16】

［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２の定義は、請求項３又は請求項４に記載したとおりである。］

【請求項13】

式ＩＸで表される化合物を加水分解反応に供し、式ＸＩＩで表される化合物を得るステップを含む、ことを特徴とする式ＸＩＩで表される化合物の製造方法。

【化17】

［式中、Ａｒは、Ｃ _１－１０ アルキル若しくはアルコキシによって置換されたアリール、又は無置換のアリールであり；
Ｒ ^１ 及びＲ ^２ は、それぞれ独立してＣ _１－１０ アルコキシ又はＣ _１－１０ アルキルチオであり、或いはＲ ^１ 及びＲ ^２ は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状のアセタール又は環状のチオアセタールを形成しており；
Ｘはハロゲン、メタンスルホネート基、ｐ－メチルフェニルスルホネート基、又はトリフルオロメタンスルホネート基である。］

【請求項14】

Ａｒは、パラ位がＣ _１－１０ アルキルによって置換されたフェニル又は無置換のフェニルであり；
Ｒ ^１ 及びＲ ^２ は、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換又は無置換のエチレングリコールアセタール、或いは置換又は無置換のプロピレングリコールアセタールであり、
Ｘは塩素、臭素、ヨウ素又はトリフルオロメタンスルホネート基である、
請求項１３に記載の製造方法。

【請求項15】

式ＩＩＩで表される化合物と式ＸＩで表される化合物とを塩基性条件下で縮合反応に供し、式Ｘで表される化合物を得るステップを含む、ことを特徴とする請求項３又は請求項４に記載の式Ｘで表される化合物の製造方法。

【化18】

［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２の定義は、請求項３又は請求項４に記載したとおりである。］

【請求項16】

下記方法１又は方法２である、式ＩＶで表される化合物の製造方法であって、
方法１は、
１）式ＩＩＩで表される化合物と式ＸＩで表される化合物とを縮合反応に供し、式Ｘで表される化合物を得るステップ；
２）式Ｘで表される化合物を酸化反応に供し、式ＩＸで表される化合物を得るステップ；
３）式ＩＸで表される化合物を還元的脱離反応に供し、式ＩＩで表される化合物を得るステップ；
４）式ＩＩで表される化合物を加水分解反応に供し、式ＩＶで表される化合物を得るステップ、
を含み、

【化19】

［式中、Ａｒは、Ｃ _１－１０ アルキル若しくはアルコキシによって置換されたアリール、又は無置換のアリールであり；
Ｒ ^１ 及びＲ ^２ は、それぞれ独立してＣ _１－１０ アルコキシ又はＣ _１－１０ アルキルチオであり、或いはＲ ^１ 及びＲ ^２ は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状のアセタール又は環状のチオアセタールを形成しており；
Ｘはハロゲン、メタンスルホネート基、ｐ－メチルフェニルスルホネート基、又はトリフルオロメタンスルホネート基である。］
方法２は、
１）式ＩＩＩで表される化合物と式ＸＩで表される化合物とを縮合反応に供し、式Ｘで表される化合物を得るステップ；
２）式Ｘで表される化合物を酸化反応に供し、式ＩＸで表される化合物を得るステップ；
３）式ＩＸで表される化合物を加水分解反応に供し、式ＸＩＩで表される化合物を得るステップ；
４）式ＸＩＩで表される化合物を還元的脱離反応に供し、式ＩＶで表される化合物を得るステップ、
を含む。

【化20】

［式中、Ａｒは、Ｃ _１－１０ アルキル若しくはアルコキシによって置換されたアリール、又は無置換のアリールであり；
Ｒ ^１ 及びＲ ^２ は、それぞれ独立してＣ _１－１０ アルコキシ又はＣ _１－１０ アルキルチオであり、或いはＲ ^１ 及びＲ ^２ は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状のアセタール又は環状のチオアセタールを形成しており；
Ｘはハロゲン、メタンスルホネート基、ｐ－メチルフェニルスルホネート基、又はトリフルオロメタンスルホネート基である。］

【請求項17】

Ａｒは、パラ位がＣ _１－１０ アルキルによって置換されたフェニル又は無置換のフェニルであり；
Ｒ ^１ 及びＲ ^２ は、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換又は無置換のエチレングリコールアセタール、或いは置換又は無置換のプロピレングリコールアセタールであり、
Ｘは塩素、臭素、ヨウ素又はトリフルオロメタンスルホネート基である、
請求項１６に記載の製造方法。

【請求項18】

下記方法１、方法２、方法３又は方法４である、式ＩＶで表される化合物の製造方法であって、
方法１は、
１）式ＶＩＩＩで表される化合物をヒドロキシ保護反応に供し、式ＶＩＩで表される化合物を得るステップ；
２）式ＶＩＩで表される化合物と式ＶＩで表される化合物とをＮＨＫ反応に供し、式Ｖで表される化合物を得るステップ；
３）式Ｖで表される化合物を分子内の環化反応に供し、式ＩＩＩで表される化合物を得るステップ；
４）式ＩＩＩで表される化合物と式ＸＩで表される化合物とを縮合反応に供し、式Ｘで表される化合物を得るステップ；
５）式Ｘで表される化合物を酸化反応に供し、式ＩＸで表される化合物を得るステップ；
６）式ＩＸで表される化合物を還元的脱離反応に供し、式ＩＩで表される化合物を得るステップ；
７）式ＩＩで表される化合物を加水分解反応に供し、式ＩＶで表される化合物を得るステップ、
を含み、

【化21】

［式中、Ａｒは、Ｃ _１－１０ アルキル若しくはアルコキシによって置換されたアリール、又は無置換のアリールであり；
Ｒ ^１ 及びＲ ^２ は、それぞれ独立してＣ _１－１０ アルコキシ又はＣ _１－１０ アルキルチオであり、或いはＲ ^１ 及びＲ ^２ は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状のアセタール又は環状のチオアセタールを形成しており；
Ｘはハロゲン、メタンスルホネート基、ｐ－メチルフェニルスルホネート基、又はトリフルオロメタンスルホネート基である。］
方法２は、
１）式ＶＩＩＩで表される化合物をヒドロキシ保護反応に供し、式ＶＩＩで表される化合物を得るステップ；
２）式ＶＩＩで表される化合物と式ＶＩで表される化合物とをＮＨＫ反応に供し、式Ｖで表される化合物を得るステップ；
３）式Ｖで表される化合物を分子内の環化反応に供し、式ＩＩＩで表される化合物を得るステップ；
４）式ＩＩＩで表される化合物と式ＸＩで表される化合物とを縮合反応に供し、式Ｘで表される化合物を得るステップ；
５）式Ｘで表される化合物を酸化反応に供し、式ＩＸで表される化合物を得るステップ；
６）式ＩＸで表される化合物を加水分解反応に供し、式ＸＩＩで表される化合物を得るステップ；
７）式ＸＩＩで表される化合物を還元的脱離反応に供し、式ＩＶで表される化合物を得るステップ、
を含み、

【化22】

［式中、Ａｒは、Ｃ _１－１０ アルキル若しくはアルコキシによって置換されたアリール、又は無置換のアリールであり；
Ｒ ^１ 及びＲ ^２ は、それぞれ独立してＣ _１－１０ アルコキシ又はＣ _１－１０ アルキルチオであり、或いはＲ ^１ 及びＲ ^２ は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状のアセタール又は環状のチオアセタールを形成しており；
Ｒ ^３ は水素、メタンスルホニル、ｐ－トリルスルホニル又はトリフルオロメタンスルホニルであり；
Ｘはハロゲン、メタンスルホネート基、ｐ－メチルフェニルスルホネート基、又はトリフルオロメタンスルホネート基である。］
方法３は、
１）式ＶＩＩＩで表される化合物をヒドロキシ保護反応に供し、式ＶＩＩで表される化合物を得るステップ；
２）式ＶＩＩで表される化合物を置換反応に供し、式ＶＩＩＡで表される化合物を得るステップ；
３）式ＶＩＩＡで表される化合物と式ＶＩで表される化合物とをＮＨＫ反応に供し、式ＶＡで表される化合物を得るステップ；
４）式ＶＡで表される化合物を分子内の環化反応に供し、式ＩＩＩで表される化合物を得るステップ；
５）式ＩＩＩで表される化合物と式ＸＩで表される化合物とを縮合反応に供し、式Ｘで表される化合物を得るステップ；
６）式Ｘで表される化合物を酸化反応に供し、式ＩＸで表される化合物を得るステップ；
７）式ＩＸで表される化合物を還元的脱離反応に供し、式ＩＩで表される化合物を得るステップ；
８）式ＩＩで表される化合物を加水分解反応に供し、式ＩＶで表される化合物を得るステップ、
を含み、

【化23】

［式中、Ａｒは、Ｃ _１－１０ アルキル若しくはアルコキシによって置換されたアリール、又は無置換のアリールであり；
Ｒ ^１ 及びＲ ^２ は、それぞれ独立してＣ _１－１０ アルコキシ又はＣ _１－１０ アルキルチオであり、或いはＲ ^１ 及びＲ ^２ は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状のアセタール又は環状のチオアセタールを形成しており；
Ｒ ^３ は水素、メタンスルホニル、ｐ－トリルスルホニル又はトリフルオロメタンスルホニルであり；
Ｘはハロゲン、メタンスルホネート基、ｐ－メチルフェニルスルホネート基、又はトリフルオロメタンスルホネート基であり、
Ｙはハロゲンである。］
方法４は、
１）式ＶＩＩＩで表される化合物をヒドロキシ保護反応に供し、式ＶＩＩで表される化合物を得るステップ；
２）式ＶＩＩで表される化合物を置換反応に供し、式ＶＩＩＡで表される化合物を得るステップ；
３）式ＶＩＩＡで表される化合物と式ＶＩで表される化合物とをＮＨＫ反応に供し、式ＶＡで表される化合物を得るステップ；
４）式ＶＡで表される化合物を分子内の環化反応に供し、式ＩＩＩで表される化合物を得るステップ；
５）式ＩＩＩで表される化合物と式ＸＩで表される化合物とを縮合反応に供し、式Ｘで表される化合物を得るステップ；
６）式Ｘで表される化合物を酸化反応に供し、式ＩＸで表される化合物を得るステップ；
７）式ＩＸで表される化合物を加水分解反応に供し、式ＸＩＩで表される化合物を得るステップ；
８）式ＸＩＩで表される化合物を還元的脱離反応に供し、式ＩＶで表される化合物を得るステップ、
を含む。

【化24】

［式中、Ａｒは、Ｃ _１－１０ アルキル若しくはアルコキシによって置換されたアリール、又は無置換のアリールであり；
Ｒ ^１ 及びＲ ^２ は、それぞれ独立してＣ _１－１０ アルコキシ又はＣ _１－１０ アルキルチオであり、或いはＲ ^１ 及びＲ ^２ は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状のアセタール又は環状のチオアセタールを形成しており；
Ｒ ^３ は水素、メタンスルホニル、ｐ－トリルスルホニル又はトリフルオロメタンスルホニルであり；
Ｘはハロゲン、メタンスルホネート基、ｐ－メチルフェニルスルホネート基、又はトリフルオロメタンスルホネート基であり、
Ｙはハロゲンである。］

【請求項19】

Ａｒは、パラ位がＣ _１－１０ アルキルによって置換されたフェニル又は無置換のフェニルであり；
Ｒ ^１ 及びＲ ^２ は、それらが結合する炭素原子と一緒になって置換又は無置換のエチレングリコールアセタール、或いは置換又は無置換のプロピレングリコールアセタールであり、
Ｘは塩素、臭素、ヨウ素又はトリフルオロメタンスルホネート基であり、
Ｙは塩素、臭素又はヨウ素である、
請求項１８に記載の製造方法。

【請求項20】

請求項１０、請求項１１及び請求項１６～請求項１９のいずれか１項に記載の式ＩＶで表される化合物の製造方法を含み、或いは、請求項３又は請求項４に記載の式Ｖで表される化合物、請求項３又は請求項４に記載の式ＶＡで表される化合物又は請求項３又は請求項４に記載の式ＩＩで表される化合物を経由してエリブリンを製造するステップを含むことを特徴とするエリブリンの製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は、２０１７年５月１７日に出願された中国特許出願ＣＮ２０１７１０３５０２６０．５の優先権を主張した。その中国特許出願の全部内容を引用として本願に組み入れる。

【0002】

本願はエリブリン中間体及びその製造方法に関する。

【技術背景】

【0003】

エリブリン（式Ｉで示されている）は、海洋天然産物であるＨａｌｉｃｈｏｎｄｒｉａ ｏｋａｄａｉから抽出されるマクロライド系化合物ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ Ｂに対して構造最適化を行って得られる誘導体であり、ハリコンドリン系の微小管ダイナミクス阻害剤である。ＦＤＡが２０１０年１１月１５日に最初に少なくとも２種類の化学療法を受けた歴のある転移乳癌患者に対するエリブリンメシル酸塩（Ｈａｌａｖｅｎ）注射液を承認した以来、エーザイ会社はエリブリンの新しい適応症を積極的に広げる。当該薬品は、２０１６年１月２８日にＦＤＡにより手術切除不能又は転移性脂肪肉腫の二次治療への使用に承認され、進行性軟部組織肉腫の患者の生存期間を大幅に延長できる世界初の新しい抗がん剤になった。現在、当該薬品は、世界６０カ国以上で転移性乳がんの治療薬として承認されているほか、米国、日本、欧州連合では切除不能又は転移性の軟部肉腫の治療への使用が承認されている。また、エーザイ会社は、２０１６年８月に中国食品医薬品監督管理総局に局所進行性又は転移性乳がんを治療するためのＨａｌａｖｅｎの新しい医薬品申請を提出した。最近の非臨床的研究及び形質転換研究によれば、Ｈａｌａｖｅｎは、抗有糸分裂効果に加えて、進行乳癌腫瘍組織において腫瘍血管リモデリングを誘導し、腫瘍のコア領域における血管灌流及び透過性を高め、腫瘍微小環境における低酸素を減らすことができると表明される。また、Ｈａｌａｖｅｎは上皮細胞の状態を改善し、乳がん細胞の遊走能を低下させることもできる。

【0004】

【化1】

【0005】

エリブリンは、分子構造が複雑で、４０個の炭素原子を有し、そのうち、１９個の炭素原子がキラル中心を有する。現在の市場での医薬品供給は完全に合成的なアプローチでしか達成できず、その経路は非常に複雑であるため、合成経路設計及び合成プロセス開発、特に各キラル中心の正確かつ高度に選択的な制御には大きな課題がある。

【0006】

【化2】

【0007】

現在、エリブリンの合成は、主に匹敵する複雑さの３つの中間体（それらの基本的構造は化合物ＶＩＩＩＡ、ＶＩ及びＸＩａを参照できる）に対して収束的合成を行って達成される。具体的には、化合物ＶＩＩＩの誘導体を化合物ＶＩの誘導体とカップリングさせて化合物ＶＢの誘導体を得て、数回のステップで変換した後、それを化合物ＸＩａの誘導体と縮合させ、最後にエリブリンに変換する。フラグメントアセンブリの過程では、官能基操作のステップが多数あるため、効果的で迅速なフラグメントアセンブリ戦略の開発が多くの合成化学者の焦点となっている。

【0008】

エーザイ会社は、特許ＷＯ２００５１１８５６５Ａ１において第一回のフラグメントアセンブリを行ったとき、式ＶＣで示されるような中間体を合成した。当該中間体のＣ１４位は保護されたアルコール官能基であり、当該官能基は、第二回のフラグメントアセンブリを進行する前に、一回の酸化反応を経てアルデヒドを形成することが必要である。

【0009】

【化3】

【0010】

米国のハーバード大学のＫｉｓｈｉ実験室は、文献に式ＶＤに示される中間体を報告した。化合物ＶＣと比較して、Ｃ２３位のメタンスルホネート基を立体配置反転の塩素原子で置き換え、それによって閉環の条件を置き換えた。

【0011】

【化4】

【0012】

正大天晴会社は、中国特許ＣＮ１０５７１３０３１Ａに式ＶＥで示される中間体を公開した。

【0013】

【化5】

【0014】

カナダのＡｌｐｈｏｒａ研究会社は、特許ＷＯ２０１３１４２９９９Ａ１に式ＶＦに示される中間体を合成した。この中間体では、エリブリンの最終生成物に含まれるアミン官能基を予めＣ３５位に導入したが、Ｃ１４位の酸化状態は依然としてアルコールである。

【0015】

【化6】

【0016】

要約すると、現在報告されていた合成戦略は大きな共通点を有している。すなわち、Ｃ１４位での酸化状態は基本的にアルコールであり、当該酸化状態はその後の反応過程で酸化剤を添加することによって調整する必要がある。従って、エリブリンの全合成を豊富しそして最適化するためにより多くの合成戦略が必要とされる。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0017】

本発明は、エリブリン中間体及びその製造方法の提供を目的とする。
既存の式Ｖで表されるエリブリン中間体の合成方法が比較的単純であり、そしてＣ１４部位の酸化状態を調整する必要があるという現状に対して、本発明は、Ｃ１４位アセタール保護の中間体ＶＩＩＩから出発し、第一回のフラグメントアセンブリを経て、Ｃ１４位にアセタール保護を有する中間体Ｖが得られた。従って、その後の変換において、加水分解反応のみにより、アルデヒド官能基を得ることができ、それによってその位置での炭素原子の酸化状態調整が回避され、酸化反応ステップが減少し、合成経路がよりグリーンで効率的になる。中間体Ｖ、ＩＩＩ及びＩＩの合成過程において、反応条件が温和であり、合成収率が高く、精製が簡単であるので、式ＩＶで表されるエリブリン中間体の大量生産に適している。

【0018】

本発明は、式ＩＩＩで表される化合物を提供する。

【0019】

【化7】

【0020】

式中、Ａｒは、Ｃ_１－１０アルキル若しくはアルコキシによって置換されたアリール、又は無置換のアリールであり；好ましくは、パラ位がＣ_１－１０アルキルによって置換されたフェニル又は無置換のフェニルであり；

【0021】

Ｒ^１及びＲ^２は、アセタールの保護基又はチオアセタールの保護基であり、且つそれぞれ独立してＣ_１－１０アルコキシ又はＣ_１－１０アルキルチオであり、或いは、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状のアセタール又は環状のチオアセタールを形成しており；Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状のアセタール又は環状のチオアセタールを形成することが好ましく、置換又は無置換のグリコールアセタール、或いは置換又は無置換のプロピレングリコールアセタールであることがさらに好ましい。

【0022】

前記の式ＩＩＩで表される化合物において、前記Ａｒは、フェニル、又はパラ位がＣ_１－４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピル）によって置換されたフェニルであってもよく、フェニル、ｐ－メチルフェニル、又はパラ位がエチルにより置換されたフェニルであってもよい。

【0023】

前記の式ＩＩＩで表される化合物において、前記Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立してＣ_１－５アルコキシ（例えば、Ｃ_１－３アルコキシであって、さらに例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はイソプロポキシ）であってもよく、或いは、前記Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５～７員の環状のアセタール（５員の環状のアセタールは

【0024】

【化8】

【0025】

が挙げられ；６員の環状のアセタールは

【0026】

【化9】

【0027】

が挙げられ、Ｒ^１０及びＲ^１１はそれぞれ独立してＨ又はＣ_１－３アルキル（例えば、メチル）であり、且つＲ^１０とＲ^１１とが同時に水素ではない）又は５～７員の環状のチオアセタール、例えば、

【0028】

【化10】

【0029】

を形成してもよい。前記Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エチレングリコールアセタール又はプロピレングリコールアセタールを形成することが好ましい。

【0030】

前記の式ＩＩＩで表される化合物は、以下の構造のいずれかから選択される。

【0031】

【化11】

【0032】

本発明の好ましい一実施形態では、前記の式ＩＩＩで表される化合物において、Ａｒは、フェニル、ｐ－メチルフェニル、又はパラ位がエチルにより置換されたフェニルであることが好ましく；Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エチレングリコールアセタール又はプロピレングリコールアセタールを形成する。

【0033】

本発明は、式Ｖで表される化合物を分子内の環化反応に供し、式ＩＩＩで表される化合物を得るステップを含む式ＩＩＩで表される化合物の製造方法をさらに提供し、前記分子内の環化反応は、塩基性の条件下で行うことが好ましい。

【0034】

【化12】

【0035】

式中、Ａｒ、Ｒ^１及びＲ^２は前記式ＩＩＩで表される化合物において定義したとおりであり；
Ｒ^３は水素又はヒドロキシ保護基であり、好ましくは、メタンスルホニル、ｐ－トリルスルホニル又はトリフルオロメタンスルホニルである。

【0036】

前記式ＩＩＩで表される化合物の製造方法Ａにおいて、前記Ｒ^３は、メタンスルホニルであってもよい。

【0037】

前記式ＩＩＩで表される化合物の製造方法Ａにおいて、前記分子内の環化反応は有機溶媒中で行うことができる。前記有機溶媒は、当分野のこの種類の反応の通常溶媒であってもよく、Ｃ_６－Ｃ_１０アルカン溶媒（例えばｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン）、芳香族炭化水素系溶媒（例えばトルエン）、エーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）及びエステル系溶媒（例えば酢酸ｔｅｒｔ-ブチル、酢酸イソプロピル）のうちの１種又は複数種であってもよい。前記有機溶媒の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記有機溶媒における前記式Ｖで表される化合物のモル濃度は０．００１～５ｍｏｌ／Ｌであってもよい。

【0038】

前記式ＩＩＩで表される化合物の製造方法Ａにおいて、前記塩基性条件における塩基は水素化ナトリウム、カリウムｔ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、ブチルリチウム、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ及びＮａＨＭＤＳのうちの１種又は複数種であってもよい。前記塩基性条件における塩基の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記塩基と前記式Ｖで表される化合物とのモル比が１～１０：１であってもよい。

【0039】

前記式ＩＩＩで表される化合物の製造方法Ａにおいて、前記分子内の環化反応の進展は、当分野の通常検出方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣ又はＮＭＲ、好ましくはＴＬＣ）によってモニタリングすることができ、通常に前記式Ｖで表される化合物が反応しなくなった時を反応終点とする。

【0040】

前記式ＩＩＩで表される化合物の製造方法Ａにおいて、前記分子内の環化反応の反応温度は当分野のこの種類の反応の通常温度、例えば、－３０～３０℃とすることができる。

【0041】

本発明の好ましい一実施形態において、前記式ＩＩＩで表される化合物の製造方法Ａは、以下のステップを含むことができる：

【0042】

－３０～３０℃で式Ｖで表される化合物の有機溶液に塩基を滴下し、この条件下でさらに１０ｍｉｎ～６ｈ撹拌し反応させ；ＴＬＣにより反応完了を検出した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮した後に、分離して、式ＩＩＩで表される化合物を得る。

【0043】

前記式ＩＩＩで表される化合物の製造方法Ａの好ましい実施形態において、前記有機溶媒は、トルエン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、酢酸ｔｅｒｔ-ブチル及び酢酸イソプロピルのうちの１種又は複数種であることが好ましい。

【0044】

前記式ＩＩＩで表される化合物の製造方法Ａの好ましい実施形態において、前記塩基は、水素化ナトリウム、カリウムｔ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシド、ブチルリチウム、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ及びＮａＨＭＤＳのうちの１種又は複数種であることが好ましい。

【0045】

本発明は、以下のステップを含む別の式ＩＩＩで表される化合物の製造方法Ｂをさらに提供する：

【0046】

式ＶＡで表される化合物を分子内の環化反応に供し、式ＩＩＩで表される化合物が得られ；前記分子内の環化反応はルイス酸及びルイス塩基の存在下で行うことが好ましい。

【0047】

【化13】

【0048】

式中、Ａｒ、Ｒ^１及びＲ^２は、前記式ＩＩＩで表される化合物において定義したとおりであり；
Ｙは、ハロゲンであり、好ましくは塩素、臭素又はヨウ素である。

【0049】

前記式ＩＩＩで表される化合物の製造方法Ｂにおいて、前記Ｙは塩素であってもよい。

【0050】

前記式ＩＩＩで表される化合物の製造方法Ｂにおいて、前記分子内の環化反応は、有機溶媒中で行うことができる。前記有機溶媒は、当分野のこの種類の反応の通常溶媒であってもよく、芳香族炭化水素系溶媒（例えばトルエン）、ニトリル系溶媒（例えばアセトニトリル）、エーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン）、及びエステル系溶媒（例えば酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ-ブチル、酢酸イソプロピル）のうちの１種又は複数種であってもよい。前記有機溶媒の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記有機溶媒における前記式ＶＡで表される化合物のモル濃度は０．００１～５ｍｏｌ／Ｌであってもよい。

【0051】

前記式ＩＩＩで表される化合物の製造方法Ｂにおいて、前記ルイス酸は、酸化銀及び／又は銀塩であってもよく、酸化銀、過塩素酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸銀、テトラフルオロホウ酸銀及びヘキサフルオロリン酸銀のうちの１種又は複数種（例えば酸化銀、トリフルオロメタンスルホン酸銀、テトラフルオロホウ酸銀又はヘキサフルオロリン酸銀）であってもよい。前記ルイス酸の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記ルイス酸と前記式ＶＡで表される化合物とのモル比は０．１～１０：１であってもよい。

【0052】

前記式ＩＩＩで表される化合物の製造方法Ｂにおいて、前記ルイス塩基は、２，６-ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-４-メチルピリジン、２，６-ジメチルピリジン、２，４，６-トリメチルピリジン及びピリジンのうちの１種又は複数種であってもよい。前記ルイス塩基の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記ルイス塩基と前記式ＶＡで表される化合物とのモル比は０．１～１０：１であってもよい。

【0053】

前記式ＩＩＩで表される化合物の製造方法Ｂにおいて、前記分子内の環化反応の進展は、当分野の通常検出方法（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣ又はＮＭＲ、好ましくはＴＬＣ）によってモニタリングすることができ、通常に前記式ＶＡで表される化合物が反応しなくなった時を反応終点とする。

【0054】

前記式ＩＩＩで表される化合物の製造方法Ｂにおいて、前記分子内の環化反応の反応温度は、当分野のこの種類の反応の通常温度、例えば０～６０℃とすることができる。

【0055】

本発明の好ましい一実施形態において、前記式ＩＩＩで表される化合物の製造方法Ｂは、以下のステップを含むことができる：

【0056】

０～６０℃で化合物ＶＡの有機溶液にルイス酸及びルイス塩基を添加し、この条件下でさらに６～４８ｈ撹拌し、反応させ；ＴＬＣにより反応完了を検出した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮した後に、分離して、式ＩＩＩで表される化合物を得る。

【0057】

前記式ＩＩＩで表される化合物の製造方法Ｂの好ましい実施形態において、前記有機溶媒は、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及び酢酸ｔｅｒｔ-ブチルのうちの１種又は複数種であることが好ましい。

【0058】

前記式ＩＩＩで表される化合物の製造方法Ｂの好ましい実施形態において、前記ルイス酸は、酸化銀、過塩素酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸銀、テトラフルオロホウ酸銀及びヘキサフルオロリン酸銀のうちの１種又は複数種（例えば酸化銀、トリフルオロメタンスルホン酸銀、テトラフルオロホウ酸銀又はヘキサフルオロリン酸銀）であってもよい。

【0059】

前記式ＩＩＩで表される化合物の製造方法Ｂの好ましい実施形態において、前記ルイス塩基は、２，６-ジ-ｔｅｒｔ-ブチル-４-メチルピリジン、２，６-ジメチルピリジン、２，４，６-トリメチルピリジン及びピリジンのうちの１種又は複数種であってもよい。

【0060】

本発明は、さらに式Ｖで表される化合物を提供する。

【0061】

【化14】

【0062】

式中、Ａｒ、Ｒ^１及びＲ^２は、前記式ＩＩＩで表される化合物において定義したとおりであり；
Ｒ^３は、水素又はヒドロキシ保護基であり、好ましくは、メタンスルホニル、ｐ－トリルスルホニル又はトリフルオロメタンスルホニルである。
前記式Ｖで表される化合物において、前記Ｒ^３はメタンスルホニルであってもよい。

【0063】

本発明の好ましい一実施形態では、前記式Ｖで表される化合物において、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エチレングリコールアセタール又はプロピレングリコールアセタールを形成し；Ａｒは、フェニル、ｐ－メチルフェニル又はパラ位がエチルにより置換されたフェニルであり；Ｒ^３はメタンスルホニルである。

【0064】

前記式Ｖで表される化合物は、以下の構造のいずれかから選択される。

【0065】

【化15】

【0066】

本発明は、式ＶＩで表される化合物と式ＶＩＩで表される化合物とをＮＨＫ反応に供し、前記式Ｖで表される化合物を得る、式Ｖで表される化合物の製造方法をさらに提供する。

【0067】

【化16】

【0068】

式中、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、前記式Ｖで表される化合物において定義した通りであり；
Ｘはハロゲン又は脱離基であり、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素又はトリフルオロメチルスルホニル基である。

【0069】

前記式Ｖで表される化合物の製造方法において、前記Ｘは塩素、臭素又はヨウ素であってもよく、ヨウ素であってもよい。

【0070】

前記式Ｖで表される化合物の製造方法において、前記ＮＨＫ反応は、有機溶媒中で行うことができる。前記有機溶媒は、当分野のこの種類の反応の通常溶媒であってもよく、エステル系溶媒（例えば酢酸エチル）、ニトリル系溶媒（例えばアセトニトリル）、エーテル系溶媒（例えばメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン）、スルホキシド系溶媒（例えばジメチルスルホキシド）及びハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば塩素化炭化水素系溶媒、さらに例えば塩化メチレン）のうちの１種又は複数種であってもよい。前記有機溶媒の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記有機溶媒における前記ＶＩＩで表される化合物のモル濃度は０．０１～５ｍｏｌ／Ｌであってもよい。

【0071】

前記式Ｖで表される化合物の製造方法において、前記ＮＨＫ反応は、ハロゲン化クロム塩及び／又はハロゲン化ニッケル塩の存在下で行うことができる。前記ハロゲン化クロム塩は塩化クロム塩（例えば塩化クロム（II）、塩化クロム（III））であってもよい。前記ハロゲン化ニッケル塩は塩化ニッケル塩（例えば塩化ニッケル（II））であってもよい。前記ハロゲン化クロム塩又は前記ハロゲン化ニッケル塩の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記ハロゲン化クロム塩と前記式ＶＩＩで表される化合物とのモル比は０．０１～１０：１であってもよく、前記ハロゲン化ニッケル塩と前記式ＶＩＩで表される化合物とのモル比は０．０００１～１０：１であってもよい。

【0072】

前記式Ｖで表される化合物の製造方法において、前記ＮＨＫ反応は、塩基の存在下で行うことができる。前記塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、２，６-ジメチルピリジン、２，４，６-トリメチルピリジン、プロトンスポンジ及びジイソプロピルエチルアミンのうちの１種又は複数種であってもよい。前記塩基の使用量は当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記塩基と前記式ＶＩＩで表される化合物とのモル比は１～２０：１であってもよい。

【0073】

前記式Ｖで表される化合物の製造方法において、前記式ＶＩＩで表される化合物と前記式ＶＩで表される化合物とのモル比は０．１～１０：１であってもよい。

【0074】

前記式Ｖで表される化合物の製造方法において、前記ＮＨＫ反応は配位子の存在下で行うことができる。前記配位子は、当分野のこの種類の反応の通常配位子であってもよく、さらに

【0075】

【化17】

【0076】

であってもよい。前記配位子の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記配位子と前記式ＶＩＩで表される化合物とのモル比は０．１～１０：１であってもよい。

【0077】

前記式Ｖで表される化合物の製造方法において、前記ＮＨＫ反応の進展は、当分野の通常検出方法（例えばＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣ又はＮＭＲ、好ましくはＴＬＣ）によりモニタリングすることができ、通常に前記式ＩＩで表される化合物が反応しなくなった時を反応終点とする。

【0078】

前記式Ｖで表される化合物の製造方法において、前記ＮＨＫ反応の反応温度は当分野のこの種類の反応の通常温度、例えば、０～６０℃とすることができる。

【0079】

本発明の好ましい一実施形態において、前記式Ｖで表される化合物の製造方法は以下のステップを含むことができる。

【0080】

前記式ＶＩで表される化合物、前記式ＶＩＩで表される化合物、配位子、塩化クロム（II）（又は塩化クロム（III））及び塩化ニッケル（II）を反応フラスコに加え、有機溶媒及び塩基を添加して溶解させ、反応系を０～６０℃の油浴中に置き、２～４８時間撹拌し；ＴＬＣにより反応完了を検出した後、反応液に重炭酸ナトリウム溶液を添加し、反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮した後に、分離して、化合物Ｖを得るか、精製することなく化合物Ｖをそのまま次の反応に使用する。

【0081】

前記式Ｖで表される化合物の製造方法の好ましい実施形態において、前記有機溶媒は、酢酸エチル、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、２－メチルテトラヒドロフラン及び塩化メチレンのうちの１種又は複数種であることが好ましい。

【0082】

前記式Ｖで表される化合物の製造方法の好ましい実施形態において、前記塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、２，６-ジメチルピリジン、２，４，６-ジメチルピリジン、プロトンスポンジ及びジイソプロピルエチルアミンのうちの１種又は複数種であることが好ましい。

【0083】

前記式Ｖで表される化合物の製造方法の好ましい実施形態において、前記配位子は、

【0084】

【化18】

【0085】

であってもよい。

【0086】

本発明は、さらに式ＶＡで表される化合物を提供する。

【0087】

【化19】

【0088】

式中、Ａｒ、Ｒ^１及びＲ^２は、前記式ＩＩＩで表される化合物において定義したとおりであり；
Ｙはハロゲンであり、好ましくは、塩素、臭素又はヨウ素である。

【0089】

前記式ＶＡで表される化合物において、前記Ｙは塩素であってもよい。

【0090】

本発明の好ましい一実施形態では、前記式ＶＡで表される化合物において、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エチレングリコールアセタール又はプロピレングリコールアセタールを形成し；Ａｒはフェニル、ｐ－メチルフェニル又はパラ位がエチルにより置換されたフェニルであり；Ｙは塩素である。

【0091】

前記式ＶＡで表される化合物は、以下の構造のいずれかから選択される。

【0092】

【化20】

【0093】

本発明は、さらに、式ＶＩで表される化合物と式ＶＩＩＡで表される化合物とをＮＨＫ反応に供し、式ＶＡで表される化合物を得るステップを含む、式ＶＡで表される化合物の製造方法を提供する。

【0094】

【化21】

【0095】

式中、Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２及びＹは、前記式ＶＡで表される化合物において定義したとおりであり；

【0096】

Ｘはハロゲン又は脱離基であり、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素又はトリフルオロメチルスルホニル基である。

【0097】

前記式ＶＡで表される化合物の製造方法において、前記Ｘは塩素、臭素又はヨウ素であってもよく、ヨウ素であってもよい。

【0098】

前記式ＶＡで表される化合物の製造方法において、前記ＮＨＫ反応は有機溶媒中で行うことができる。前記有機溶媒は当分野のこの種類の反応の通常溶媒であってもよく、エステル系溶媒（例えば酢酸エチル）、ニトリル系溶媒（例えばアセトニトリル）、エーテル系溶媒（例えばメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン）、スルホキシド系溶媒（例えばジメチルスルホキシド）及びハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば塩素化炭化水素系溶媒、さらに例えば塩化メチレン）のうちの１種又は複数種であってもよい。前記有機溶媒の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記有機溶媒における式ＶＩＩＡで表される化合物のモル濃度は０．０１～５ｍｏｌ／Ｌであってもよい。

【0099】

前記式ＶＡで表される化合物の製造方法において、前記ＮＨＫ反応は、ハロゲン化クロム塩及び／又はハロゲン化ニッケル塩の存在下で行うことができる。前記ハロゲン化クロム塩は、塩化クロム塩（例えば塩化クロム（II）、塩化クロム（III））であってもよい。前記ハロゲン化ニッケル塩は、塩化ニッケル塩（例えば塩化ニッケル（II））であってもよい。前記ハロゲン化クロム塩又は前記ハロゲン化ニッケル塩の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記ハロゲン化クロム塩と前記式ＶＩＩＡで表される化合物とのモル比は、０．０１～１０：１であってもよく、前記ハロゲン化ニッケル塩と前記式ＶＩＩＡで表される化合物とのモル比は０．０００１～１０：１であってもよい。

【0100】

前記式ＶＡで表される化合物の製造方法において、前記式ＶＩＩＡで表される化合物と前記式ＶＩで表される化合物とのモル比は０．１～１０：１であってもよい。

【0101】

前記式ＶＡで表される化合物の製造方法において、前記ＮＨＫ反応は、塩基の存在下で行うことができる。前記塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、２，６-ジメチルピリジン、２，４，６-ジメチルピリジン、プロトンスポンジ及びジイソプロピルエチルアミンのうちの１種又は複数種であってもよい。前記塩基の使用量は当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよい。例えば、前記塩基と前記化合物ＶＩＩＡとのモル比は１～２０：１であってもよい。

【0102】

前記式ＶＡで表される化合物の製造方法において、前記ＮＨＫ反応は、配位子の存在下で行うことができる。前記配位子は、当分野のこの種類の反応の常規配位子であってもよく、

【0103】

【化22】

【0104】

であってもよい。前記配位子の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記的配位子と前記式ＶＩＩＡで表される化合物とのモル比は０．１～１０：１であってもよい。

【0105】

前記式ＶＡで表される化合物の製造方法において、前記ＮＨＫ反応の進展は、当分野の通常検出方法（例えばＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣ又はＮＭＲ、好ましくはＴＬＣ）によりモニタリングすることができ、通常に前記式ＶＩＩＡで表される化合物が反応しなくなった時を反応終点とする。

【0106】

前記式ＶＡで表される化合物の製造方法において、前記ＮＨＫ反応の反応温度は、当分野のこの種類の反応の通常温度、例えば、０～６０℃とすることができる。

【0107】

本発明の好ましい一実施形態において、前記式ＶＡで表される化合物の製造方法は以下のステップを含むことができる。

【0108】

前記式ＶＩで表される化合物、式ＶＩＩＡで表される化合物、配位子、塩化クロム(II)（又は塩化クロム(III)）及び塩化ニッケル(II)を反応フラスコに加え、有機溶媒及び塩基を添加して溶解させ、反応系を０～６０℃の油浴中に置き、２～４８時間撹拌し；ＴＬＣにより反応完了を検出した後、反応液に飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮した後に、分離して、式ＶＡで表される化合物を得るか、精製することなく式ＶＡで表される化合物をそのまま次の反応に使用する。

【0109】

前記式ＶＡで表される化合物の製造方法の好ましい実施形態において、前記有機溶媒は、酢酸エチル、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、２－メチルテトラヒドロフラン及び塩化メチレンのうちの１種又は複数種であることが好ましい。

【0110】

前記式ＶＡで表される化合物の製造方法の好ましい実施形態において、前記塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、２，６-ジメチルピリジン、２，４，６-ジメチルピリジン、プロトンスポンジ及びジイソプロピルエチルアミンのうちの１種又は複数種であることが好ましい。

【0111】

前記式ＶＡで表される化合物の製造方法の好ましい実施形態において、前記配位子は、

【0112】

【化23】

【0113】

であってもよい。

【0114】

本発明は、式ＶＩＩで表される化合物を提供する。

【0115】

【化24】

【0116】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前記式Ｖで表される化合物において定義したとおりであり；

【0117】

Ｘはハロゲン又は脱離基であり、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素又はトリフルオロメチルスルホニル基である。

【0118】

前記式ＶＩＩで表される化合物において、前記Ｘは塩素、臭素又はヨウ素であってもよく、ヨウ素であってもよい。

【0119】

本発明の好ましい一実施形態では、前記式ＶＩＩで表される化合物において、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エチレングリコールアセタール又はプロピレングリコールアセタールを形成し；Ｒ^３はメタンスルホニルであり；Ｘはヨウ素である。

【0120】

前記式ＶＩＩで表される化合物は、以下の構造のいずれかから選択される。

【0121】

【化25】

【0122】

本発明は、化合物ＶＩＩＩをヒドロキシ保護反応に供し、前記式ＶＩＩで表される化合物を得るステップを含む、式ＶＩＩで表される化合物の製造方法を提供する。

【0123】

【化26】

【0124】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＸは、前記式ＶＩＩで表される化合物において定義したとおりであり、且つＲ^３は水素ではない。

【0125】

前記式ＶＩＩで表される化合物の製造方法において、前記ヒドロキシ保護反応は有機溶媒中で行うことができる。前記有機溶媒は、当分野のこの種類の反応の通常溶媒であってもよく、エステル系溶媒（例えば酢酸エチル）、ニトリル系溶媒（例えばアセトニトリル）、芳香族炭化水素系溶媒（例えばトルエン）、エーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン）、アミド系溶媒（例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）及びハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば塩素化炭化水素系溶媒、さらに例えば塩化メチレン）のうちの１種又は複数種であってもよい。前記有機溶媒の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記有機溶媒における前記化合物ＶＩＩＩのモル濃度は０．０１～５ｍｏｌ／Ｌであってもよい。

【0126】

前記式ＶＩＩで表される化合物の製造方法において、前記ヒドロキシ保護反応は、塩基の存在下で行うことができる。前記塩基はトリエチルアミン、ピリジン、２，６-ジメチルピリジン、２，４，６-トリメチルピリジン及びジイソプロピルエチルアミンのうちの１種又は複数種であってもよい。前記塩基の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記塩基と前記化合物ＶＩＩＩとのモル比は、１～２０：１であってもよい。

【0127】

前記式ＶＩＩで表される化合物の製造方法において、前記ヒドロキシ保護反応はスルホニル化試薬の存在下で行うことができ、前記スルホニル化試薬は、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化ｐ－トルエンスルホニル、ｐ－トルエンスルホン酸無水物又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物であってもよく、さらに塩化メタンスルホニル又はメタンスルホン酸無水物であってもよい。前記スルホニル化試薬の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記スルホニル化試薬と前記式ＶＩＩＩで表される化合物とのモル比は、１～１０：１であってもよい。

【0128】

前記式ＶＩＩで表される化合物の製造方法において、前記ヒドロキシ保護反応の進展は、当分野の通常検出方法（例えばＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣ又はＮＭＲ、好ましくはＴＬＣ）によりモニタリングすることができ、通常に前記式ＶＩＩＩで表される化合物が反応しなくなった時を反応終点とする。

【0129】

前記式ＶＩＩで表される化合物の製造方法において、前記ヒドロキシ保護反応の反応温度は、当分野のこの種類の反応の通常温度、例えば－４０～５０℃、さらに例えば－１０～２０℃とすることができる。

【0130】

本発明の好ましい一実施形態において、前記式ＶＩＩで表される化合物の製造方法は、以下のステップを含むことができる。

【0131】

－３０～４０℃で、式ＶＩＩＩで表される化合物の有機溶媒に塩基をまず添加し、そしてスルホニル化試薬をゆっくりと添加し、添加した後に、この条件下でさらに１５ｍｉｎ～６ｈ撹拌し、反応させ、ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応液をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮した後に分離し、式ＶＩＩで表される化合物を得る。

【0132】

前記式ＶＩＩで表される化合物の製造方法の好ましい実施形態において、前記有機溶媒は、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド及び塩化メチレンのうちの１種又は複数種溶媒であることが好ましい。

【0133】

前記式ＶＩＩで表される化合物の製造方法の好ましい実施形態において、前記塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、２，６-ジメチルピリジン、２，４，６-トリメチルピリジン及びジイソプロピルエチルアミンのうちの１種又は複数種であることが好ましい。

【0134】

前記式ＶＩＩで表される化合物の製造方法の好ましい実施形態において、前記スルホニル化試薬は、塩化メタンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化ｐ－トルエンスルホニル、ｐ－トルエンスルホン酸無水物又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物であることが好ましい。

【0135】

本発明はさらに、式ＶＩＩＡで表される化合物を提供する。

【0136】

【化27】

【0137】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸは、前記式ＶＩＩで表される化合物において定義したとおりであり；
Ｙはハロゲンであり、好ましくは、塩素、臭素又はヨウ素である。
前記式ＶＩＩＡで表される化合物において、前記Ｙは塩素であってもよい。

【0138】

本発明の好ましい一実施形態では、前記式ＶＩＩＡで表される化合物において、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エチレングリコールアセタール又はプロピレングリコールアセタールを形成し；Ｘはヨウ素であり；Ｙは塩素である。

【0139】

前記式ＶＩＩＡで表される化合物は、以下の構造のいずれかから選択される。

【0140】

【化28】

【0141】

本発明は、式ＶＩＩで表される化合物を置換反応に供し、前記式ＶＩＩＡで表される化合物を得るステップを含む、式ＶＩＩＡで表される化合物の製造方法をさらに提供する。

【0142】

【化29】

【0143】

式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ及びＹは、前記式ＶＩＩＡで表される化合物において定義したとおりであり；

【0144】

Ｒ^３は水素又はヒドロキシ保護基であり、好ましくは、メタンスルホニル、ｐ－トリルスルホニル又はトリフルオロメタンスルホニルである。

【0145】

前記式ＶＩＩＡで表される化合物の製造方法において、前記Ｒ^３はメタンスルホニルであってもよい。

【0146】

前記式ＶＩＩＡで表される化合物の製造方法において、前記置換反応は、有機溶媒中で行うことができる。前記有機溶媒は、当分野のこの種類の反応の通常溶媒であってもよく、さらにエステル系溶媒（例えば酢酸エチル）、ニトリル系溶媒（例えばアセトニトリル）、芳香族炭化水素系溶媒（例えばトルエン）、エーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン）、アミド系溶媒（例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピレン尿素）及びハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば塩素化炭化水素系溶媒，さらに例えば塩化メチレン）のうちの１種又は複数種であってもよい。例えば、前記有機溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルプロピレン尿素又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。前記有機溶媒の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記有機溶媒における前記化合物ＶＩＩのモル濃度は、０．０１～５ｍｏｌ／Ｌであってもよい。

【0147】

前記式ＶＩＩＡで表される化合物の製造方法において、前記置換反応は、ハロゲン化試薬の存在下で行うことができる。前記ハロゲン化試薬は、当分野のこの種類の反応の通常試薬であってもよく、そのうち、塩素化試薬は例えば塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化トリブチルベンジルアンモニウム、塩化アンモニウム又は塩化テトラブチルアンモニウムであり；臭素化試薬は例えば臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化トリブチルベンジルアンモニウム、臭化アンモニウム又は臭化テトラブチルアンモニウムであり、ヨウ素化試薬は例えばヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化トリブチルベンジルアンモニウム、ヨウ化アンモニウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウムである。例えば、前記ハロゲン化試薬は、塩化トリブチルベンジルアンモニウム又は塩化テトラブチルアンモニウムである。前記ハロゲン化試薬の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記ハロゲン化試薬と前記式ＶＩＩで表される化合物とのモル比は１～５０：１であってもよい。

【0148】

前記式ＶＩＩＡで表される化合物の製造方法において、前記置換反応の進展は、当分野の通常検出方法（例えばＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣ又はＮＭＲ、好ましくはＴＬＣ）によりモニタリングすることができ、通常に前記化合物ＶＩＩが反応しなくなった時を反応終点とする。

【0149】

前記式ＶＩＩＡで表される化合物の製造方法において、前記置換反応の反応温度は、当分野のこの種類の反応の通常温度であってもよく、例えば、－４０～８０℃、さらに例えば、－２０～６０℃とすることができる。

【0150】

本発明の好ましい一実施形態において、前記式ＶＩＩＡで表される化合物の製造方法は、以下のステップを含むことができる。

【0151】

－２０～６０℃で、ＶＩＩで表される化合物の有機溶媒にハロゲン化試薬を添加し、－２０～６０℃で１～４８ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、水を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮した後に分離し、ＶＩＩＡで表される化合物を得る。

【0152】

前記式ＶＩＩＡで表される化合物の製造方法の好ましい実施形態において、前記有機溶媒は、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）及びテトラヒドロフランのうちの１種又は複数種（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピレン尿素又はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）であることが好ましい。

【0153】

前記式ＶＩＩＡで表される化合物の製造方法の好ましい実施形態において、前記ハロゲン化試薬は、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化トリブチルベンジルアンモニウム、塩化アンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化トリブチルベンジルアンモニウム、臭化アンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化トリブチルベンジルアンモニウム、ヨウ化アンモニウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウム（例えば、塩化トリブチルベンジルアンモニウム又は塩化テトラブチルアンモニウム）であることが好ましい。

【0154】

本発明は、さらに式ＩＩで表される化合物を提供する。

【0155】

【化30】

【0156】

式中、Ｒ^１及びＲ^２は、アセタールの保護基又はチオアセタールの保護基であり、且つそれぞれ独立してＣ_１－１０アルコキシ又はＣ_１－１０アルキルチオであり、或いはＲ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状のアセタール又は環状のチオアセタールを形成しており；Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状のアセタール又は環状のチオアセタールを形成することが好ましく、置換又は無置換のエチレングリコールアセタール、或いは置換又は無置換のプロピレングリコールアセタールであることがさらに好ましく；

【0157】

Ｘは、ハロゲン又は脱離基であり、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素又はトリフルオロメチルスルホニル基である。

【0158】

前記式ＩＩで表される化合物において、前記Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立してＣ_１－５アルコキシ（例えば、Ｃ_１－３アルコキシであって、さらに例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はイソプロポキシ）であってもよく、或いは、前記Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５～７員の環状のアセタール（

【0159】

【化31】

【0160】

のような５員の環状のアセタール；

【0161】

【化32】

【0162】

のような６員の環状のアセタール、Ｒ^１０及びＲ^１１はそれぞれ独立してＨ又はＣ_１－３アルキル（例えばメチル）であり且つＲ^１０及びＲ^１１は同時に水素ではない）又は５～７員の環状のチオアセタール、例えば

【0163】

【化33】

【0164】

を形成する。前記Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エチレングリコールアセタール又はプロピレングリコールアセタールを形成することが好ましい。

【0165】

前記式ＩＩで表される化合物において、前記Ｘはヨウ素であってもよい。

【0166】

本発明の好ましい一実施形態では、前記式ＩＩで表される化合物において、Ｘはヨウ素であり；Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エチレングリコールアセタール又はプロピレングリコールアセタールを形成する。

【0167】

前記式ＩＩで表される化合物は、以下の構造のいずれかから選択される。

【0168】

【化34】

【0169】

本発明は、式ＩＸで表される化合物を還元的脱離反応に供し、前記式ＩＩで表される化合物を得るステップを含む、式ＩＩで表される化合物の製造方法をさらに提供する。

【0170】

【化35】

【0171】

式中、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２は、式ＩＩで表される化合物において定義したとおりであり；

【0172】

ＡｒはＣ_１－１０アルキル若しくはアルコキシによって置換されたフェニル、又は無置換のフェニルであり；好ましくは、パラ位がＣ_１－１０アルキルによって置換されたフェニル又は無置換のフェニルである。

【0173】

前記式ＩＩで表される化合物の製造方法において、前記Ａｒはフェニル又はパラ位がＣ_１－４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピル）によって置換されたフェニルであってもよい。前記Ａｒはフェニル、ｐ－メチルフェニル又はパラ位がエチルによって置換されたフェニルであってもよい。

【0174】

前記式ＩＩで表される化合物の製造方法において、前記還元的脱離反応は、有機溶媒中で行うことができる。前記有機溶媒は、当分野のこの種類の反応の通常溶媒、例えばエーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン）であってもよい。前記有機溶媒の使用量は当分野のこの種類の反応の通常使用量であり、例えば、前記有機溶媒における前記式ＩＸで表される化合物のモル濃度は０．００１～５ｍｏｌ／Ｌであってもよい。

【0175】

前記式ＩＩで表される化合物の製造方法において、前記還元的脱離反応は、還元剤の存在下で行うことができ、前記還元剤は、ヨウ化サマリウム(II)、塩化クロム(II)、塩化クロム(III)、マンガン粉末及び亜鉛粉のうちの１種又は複数種（例えばヨウ化サマリウム(II)、塩化クロム(II)－マンガン粉末又は亜鉛粉）であってもよい。前記還元剤の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記還元剤と前記式ＩＸで表される化合物とのモル比は１～２０：１であってもよい。

【0176】

前記式ＩＩで表される化合物の製造方法において、前記還元的脱離反応の進展は、当分野の通常検出方法（例えばＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣ又はＮＭＲ、好ましくはＴＬＣ）によりモニタリングすることができ、通常に前記式ＩＸで表される化合物が反応しなくなった時を反応終点とする。

【0177】

前記式ＩＩで表される化合物の製造方法において、前記還元的脱離反応の反応温度は当分野のこの種類の反応の通常温度、例えば－７８～３０℃とすることができる。

【0178】

本発明の好ましい一実施形態において、前記式ＩＩで表される化合物の製造方法は以下のステップを含むことができる。

【0179】

－７８～３０℃で、式ＩＸで表される化合物のＴＨＦ溶液に還元剤を滴ずつ添加し、－７８～３０℃で１０ｍｉｎ～１２ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、炭酸カリウムの水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして濃縮した後に分離し、式ＩＩで表される化合物を得る。

【0180】

前記式ＩＩで表される化合物の製造方法の好ましい実施形態において、前記還元剤は、ヨウ化サマリウム(II)、塩化クロム(II)、塩化クロム(III)、マンガン粉末及び亜鉛粉のうちの１種又は複数種（例えばヨウ化サマリウム(II)、塩化クロム(II)－マンガン粉又は亜鉛粉）であることが好ましい。

【0181】

本発明は、式ＩＩで表される化合物を加水分解反応に供し、式ＩＶで表される化合物を得るステップを含む、式ＩＶで表される化合物の製造方法Ｍをさらに提供する。

【0182】

【化36】

【0183】

式中、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２の定義は、前記式ＩＩで表される化合物に記載されたとおりである。

【0184】

前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｍにおいて、前記加水分解反応は、有機溶媒中で行うことができる。前記有機溶媒は、当分野のこの種類の反応の通常溶媒、例えばハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば塩素化炭化水素系溶媒、さらに例えば塩化メチレン）であってもよい。前記有機溶媒の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記有機溶媒における前記化合物ＩＩのモル濃度は０．００１～５ｍｏｌ／Ｌであってもよい。

【0185】

前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｍにおいて、前記加水分解反応は、加水分解試薬の存在下で行うことができ、前記加水分解試薬は、塩酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム、ボロントリフルオリド－エチルエーテルコンプレックス、ＴＭＳＯＴｆ、テトライソプロピルチタネート、四塩化チタン、ピリジン、２，６-ジメチルピリジン及び２，４，６-トリメチルピリジンのうちの１種又は複数種（例えば、２，６-ジメチルピリジン、ピリジン及びＴＭＳＯＴｆのうちの１種又は複数種、さらに例えば２，６-ジメチルピリジン及びＴＭＳＯＴｆ、さらに例えばピリジン及びＴＭＳＯＴｆ）であってもよい。前記加水分解試薬の使用量は当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記加水分解試薬と前記式ＩＩで表される化合物とのモル比は０．１：２０～１であってもよい。

【0186】

前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｍにおいて、前記加水分解反応の進展は、当分野の通常検出方法（例えばＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣ又はＮＭＲ、好ましくはＴＬＣ）によりモニタリングすることができ、通常に前記式ＩＩで表される化合物が反応しなくなった時を反応終点とする。

【0187】

前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｍにおいて、前記加水分解反応の反応温度は、当分野のこの種類の反応の通常温度、例えば－３０～４０℃とすることができる。

【0188】

本発明の好ましい一実施形態では、前記式ＩＶで表される化合物の製造方法Ｍは、以下のステップを含むことができる。

【0189】

－３０～４０℃で式ＩＩで表される化合物の塩化メチレン溶液に加水分解試薬を順次に添加し、添加した後に、さらに１～２４ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液に１Ｎ塩酸を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮した後に分離し、式ＩＶで表される化合物を得る。

【0190】

前記式ＩＶで表される化合物の製造方法Ｍの好ましい実施形態において、前記加水分解試薬は、塩酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム、ボロントリフルオリド－エチルエーテルコンプレックス、ＴＭＳＯＴｆ、テトライソプロピルチタネート、四塩化チタン、ピリジン、２，６-ジメチルピリジン、２，４，６-トリメチルピリジンのうちの１種又は複数種（例えば、２，６-ジメチルピリジン、ピリジン及びＴＭＳＯＴｆのうちの１種又は複数種、さらに例えば２，６-ジメチルピリジン及びＴＭＳＯＴｆ、さらに例えば、ピリジン及びＴＭＳＯＴｆ）であることが好ましい。

【0191】

本発明は、さらに式ＩＸで表される化合物を提供する。

【0192】

【化37】

【0193】

式中、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２は、前記式ＩＩで表される化合物において定義したとおりであり；

【0194】

Ａｒは、Ｃ_１－１０アルキル若しくはアルコキシによって置換されたアリール、又は無置換のアリールであり；好ましくは、パラ位がＣ_１－１０アルキルによって置換されたフェニル又は無置換のフェニルである。

【0195】

前記式ＩＸで表される化合物において、前記Ａｒは、フェニル、又はパラ位がＣ_１－４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピル）によって置換されたフェニルであってもよい。前記Ａｒは、フェニル、ｐ－メチルフェニル又はｐ－エチルフェニルであることが好ましい。

【0196】

本発明の好ましい一実施形態では、前記式ＩＸで表される化合物において、Ａｒは、フェニル、ｐ－メチルフェニル、又はｐ－エチルフェニルであることが好ましく；Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エチレングリコールアセタール又はプロピレングリコールアセタールを形成し；Ｘはヨウ素である。

【0197】

前記式ＩＸで表される化合物は、以下の構造のいずれかから選択される。

【0198】

【化38】

【0199】

本発明は、式Ｘで表される化合物を酸化反応に供し、式ＩＸで表される化合物を得るステップを含む、式ＩＸで表される化合物の製造方法をさらに提供する。

【0200】

【化39】

【0201】

式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２は、前記式ＩＸで表される化合物において定義したとおりである。

【0202】

前記式ＩＸで表される化合物の製造方法において、前記酸化反応は、有機溶媒中で行うことができる。前記有機溶媒は、当分野のこの種類の反応の通常溶媒、例えば、塩素化炭化水素系溶媒（例えば塩素化炭化水素系溶媒、さらに例えば塩化メチレン）及び／又はスルホキシド系溶媒（例えばジメチルスルホキシド）であってもよい。前記有機溶媒の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記有機溶媒における前記式Ｘで表される化合物のモル濃度は、０．００１～５ｍｏｌ／Ｌであってもよい。

【0203】

前記式ＩＸで表される化合物の製造方法において、前記酸化反応における酸化剤は、当分野のこの種類の反応の通常酸化剤、例えば、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤、Ｓｗｅｒｎ酸化剤、ＩＢＸ酸化剤、ＴＥＭＰＯ－ＮａＣｌＯ及びＴＥＭＰＯ－ＰｈＩ（ＯＡｃ）_２のうちの１種又は複数種（例えばＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤、ＩＢＸ酸化剤、ＴＥＭＰＯ－ＮａＣｌＯ又はＴＥＭＰＯ－ＰｈＩ（ＯＡｃ）_２）であってもよい。前記酸化剤の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記酸化剤と前記式Ｘで表される化合物とのモル比は１～２０：１であってもよい。

【0204】

前記式ＩＸで表される化合物の製造方法において、前記酸化反応の進展は、当分野の通常検出方法（例えばＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣ又はＮＭＲ、好ましくはＴＬＣ）によりモニタリングすることができ、通常に前記式Ｘで表される化合物が反応しなくなった時を反応終点とする。

【0205】

前記式ＩＸで表される化合物の製造方法において、前記酸化反応の反応温度は、当分野のこの種類の反応の通常温度、例えば－２０～６０℃とすることができる。

【0206】

本発明の好ましい一実施形態において、前記式ＩＸで表される化合物の製造方法は以下のステップを含むことができる。

【0207】

－２０～６０℃で、式Ｘで表される化合物の有機溶媒に酸化剤を添加し、当該温度でさらに１～６ｈ撹拌し反応させ；ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、チオ硫酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムの水溶液でクエンチする。酢酸エチルで抽出し、濃縮した後に分離し、式ＩＸで表される化合物を得る。

【0208】

前記式ＩＸで表される化合物の製造方法の好ましい実施形態において、前記酸化剤は、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤、Ｓｗｅｒｎ酸化剤、ＩＢＸ酸化剤、ＴＥＭＰＯ－ＮａＣｌＯ及びＴＥＭＰＯ－ＰｈＩ（ＯＡｃ）_２のうちの１種又は複数種（例えばＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤、ＩＢＸ酸化剤、ＴＥＭＰＯ－ＮａＣｌＯ又はＴＥＭＰＯ－ＰｈＩ（ＯＡｃ）_２）であることが好ましい。

【0209】

本発明は、式ＩＸで表される化合物を加水分解反応に供し、式ＸＩＩで表される化合物を得るステップを含む、式ＸＩＩで表される化合物の製造方法をさらに提供する。

【0210】

【化40】

【0211】

式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２は、前記式ＩＸで表される化合物において定義したとおりである。

【0212】

前記式ＸＩＩで表される化合物の製造方法において、前記加水分解反応は、有機溶媒中で行うことができる。前記有機溶媒は、当分野のこの種類の反応の通常溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば塩素化炭化水素系溶媒、さらに例えば塩化メチレン）、芳香族炭化水素系溶媒（例えばトルエン）及びニトリル系溶媒（例えばアセトニトリル）のうちの１種又は複数種であってもよい。前記有機溶媒の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記有機溶媒における前記化合物ＩＸのモル濃度は、０．００１～５ｍｏｌ／Ｌであってもよい。

【0213】

前記式ＸＩＩで表される化合物の製造方法において、前記加水分解反応は、加水分解試薬の存在下で行うことができ、前記加水分解試薬は、塩酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム、ボロントリフルオリド－エチルエーテルコンプレックス、ＴＭＳＯＴｆ、テトライソプロピルチタネート、四塩化チタン、硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）、ピリジン、２，６-ジメチルピリジン及び２，４，６-トリメチルピリジンのうちの１種又は複数種（例えば、２，６-ジメチルピリジン、ＴＭＳＯＴｆ、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム及び硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）のうちの１種又は複数種）であってもよい。前記加水分解試薬の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記加水分解試薬と前記式ＩＸで表される化合物とのモル比は０．１～２０：１であってもよい。

【0214】

前記式ＸＩＩで表される化合物の製造方法において、前記加水分解反応の進展は、当分野の通常検出方法（例えばＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣ又はＮＭＲ、好ましくはＴＬＣ）によりモニタリングすることができ、通常に前記式ＩＸで表される化合物が反応しなくなった時を反応終点とする。

【0215】

前記式ＸＩＩで表される化合物の製造方法において、前記加水分解反応の反応温度は、当分野のこの種類の反応の通常温度、例えば－２０～４０℃とすることができる。

【0216】

本発明の好ましい一実施形態において、前記式ＸＩＩで表される化合物の製造方法は以下のステップを含むことができる。

【0217】

－２０～４０℃で、式ＩＸで表される化合物の有機溶液に加水分解試薬を順次に添加し、添加が完了した後、さらに１～１２ｈ撹拌し反応させ；ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液に１Ｎ塩酸を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮した後に分離し、式ＸＩＩで表される化合物を得る。

【0218】

前記式ＸＩＩで表される化合物の製造方法の好ましい実施形態において、前記有機溶媒は、塩化メチレン、トルエン及びアセトニトリルのうちの１種又は複数種であることが好ましい。

【0219】

前記式ＸＩＩで表される化合物の製造方法の好ましい実施形態において、前記加水分解試薬は、塩酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム、ボロントリフルオリド－エチルエーテルコンプレックス、ＴＭＳＯＴｆ、テトライソプロピルチタネート、四塩化チタン、硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）、ピリジン、２，６-ジメチルピリジン及び２，４，６-トリメチルピリジンのうちの１種又は複数種（例えば、２，６-ジメチルピリジン、ＴＭＳＯＴｆ、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム及び硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）のうちの１種又は複数種）であることが好ましい。

【0220】

本発明は、さらに式Ｘで表される化合物を提供する。

【0221】

【化41】

【0222】

式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２は、前記式ＩＸで表される化合物において定義したとおりである。

【0223】

本発明の好ましい一実施形態では、Ａｒはフェニル、ｐ－メチルフェニル、又はパラ位がエチルによって置換されたフェニルであることが好ましく；Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エチレングリコールアセタール又はプロピレングリコールアセタールを形成し；Ｘはヨウ素である。

【0224】

前記式Ｘで表される化合物は、以下の構造のいずれかから選択される。

【0225】

【化42】

【0226】

本発明は、式ＩＩＩで表される化合物と式ＸＩで表される化合物とを塩基性条件下で縮合反応に供し、式Ｘで表される化合物を得るステップを含む、式Ｘで表される化合物の製造方法をさらに提供する。

【0227】

【化43】

【0228】

式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２は、前記式Ｘで表される化合物において定義したとおりである。

【0229】

前記式Ｘで表される化合物の製造方法において、前記縮合反応は、有機溶媒中で行うことができる。前記有機溶媒は、当分野のこの種類の反応の通常溶媒であってもよく、Ｃ_６－Ｃ_１０アルカン溶媒（例えばｎ－ヘプタン）及び／又はエーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン）であってもよい。前記有機溶媒の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記有機溶媒における前記化合物ＩＩＩのモル濃度は、０．００１～５ｍｏｌ／Ｌであってもよい。

【0230】

前記式Ｘで表される化合物の製造方法において、前記塩基性条件における塩基は、当分野のこの種類の反応の通常塩基であってもよく、水素化ナトリウム、ブチルリチウム（例えばｎ－ブチルリチウム、イソブチルリチウム又はｔｅｒｔ－ブチルリチウム）、ジイソプロピルエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのうちの１種又は複数種（例えば、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）であってもよい。前記塩基の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記塩基と前記式ＩＩＩで表される化合物とのモル比は０．５～５：１であってもよい。

【0231】

前記式Ｘで表される化合物の製造方法において、前記式ＩＩＩで表される化合物と前記式ＸＩで表される化合物とのモル比は、０．１～１０：１であってもよい。

【0232】

前記式Ｘで表される化合物の製造方法において、前記縮合反応の進展は、当分野の通常検出方法（例えばＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣ又はＮＭＲ、好ましくはＴＬＣ）によりモニタリングすることができ、通常に前記式ＩＩＩで表される化合物が反応しなくなった時を反応終点とする。

【0233】

前記式Ｘで表される化合物の製造方法において、前記縮合反応の反応温度は、当分野のこの種類の反応の通常温度、例えば、－７８－０℃とすることができる。本発明の好ましい一実施形態において、前記式Ｘで表される化合物の製造方法は、以下のステップを含む。

【0234】

－７８～０℃で、式ＩＩＩで表される化合物の有機溶液に塩基の溶液を滴下し、この条件でさらに１５ｍｉｎ～１ｈ撹拌し反応させ、その後に前記体系に化合物ＸＩのＴＨＦ溶液を添加し、さらに３０ｍｉｎ～４ｈ撹拌し；ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮した後に分離し、式Ｘで表される化合物を得る。

【0235】

前記式Ｘで表される化合物の製造方法の好ましい実施形態において、前記有機溶媒は、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン及びｎ－ヘプタンのうちの１種又は複数種であることが好ましい。

【0236】

前記式Ｘで表される化合物の製造方法の好ましい実施形態において、前記塩基は、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ジイソプロピルエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのうちの１種又は複数種（例えば、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミド）であることが好ましい。

【0237】

本発明は、式ＸＩＩで表される化合物を還元的脱離反応に供し、式ＩＶで表される化合物を得るステップを含む、式ＩＶで表される化合物の製造方法Ｋをさらに提供する。

【0238】

【化44】

【0239】

式中、Ａｒは、Ｃ_１－１０アルキル若しくはアルコキシによって置換されたアリール、又は無置換のアリールであり；好ましくは、パラ位がＣ_１－１０アルキルによって置換されたフェニル又は無置換のフェニルであり；

【0240】

Ｘは、ハロゲン又は脱離基であり、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素又はトリフルオロメチルスルホニル基である。

【0241】

前記式ＩＶで表される化合物の製造方法Ｋにおいて、前記Ａｒは、フェニル又はパラ位がＣ_１－４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピル）によって置換されたフェニルであってもよく、フェニル、ｐ－メチルフェニル又はパラ位がエチルによって置換されたフェニルであってもよい。

【0242】

前記式ＩＶで表される化合物の製造方法Ｋにおいて、前記Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素であってもよく、ヨウ素であってもよい。

【0243】

前記式ＩＶで表される化合物の製造方法Ｋにおいて、前記還元的脱離反応は、有機溶媒中で行うことができる。前記有機溶媒は、当分野のこの種類の反応の通常溶媒、例えば、エーテル系溶媒（例えばテトラヒドロフラン）であってもよい。前記有機溶媒の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であり、例えば、前記有機溶媒における前記化合物ＸＩＩのモル濃度は、０．００１～５ｍｏｌ／Ｌであってもよい。

【0244】

前記式ＩＶで表される化合物の製造方法Ｋにおいて、前記還元的脱離反応は、還元剤の存在下で行うことができ、前記還元剤は、ヨウ化サマリウム(II)、塩化クロム(II)、塩化クロム(III)、マンガン粉末及び亜鉛粉のうちの１種又は複数種（例えばヨウ化サマリウム(II)、塩化クロム(II)－マンガン粉末又は亜鉛粉）であってもよい。前記還元剤の使用量は、当分野のこの種類の反応の通常使用量であってもよく、例えば、前記還元剤と前記式ＸＩＩで表される化合物とのモル比は０．１～２０：１であってもよい。

【0245】

前記式ＩＶで表される化合物の製造方法Ｋにおいて、前記還元的脱離反応の進展は、当分野の通常検出方法（例えばＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＧＣ又はＮＭＲ、好ましくはＴＬＣ）によりモニタリングすることができ、通常に前記式ＸＩＩで表される化合物が反応しなくなった時を反応終点とする。

【0246】

前記式ＩＶで表される化合物の製造方法Ｋにおいて、前記還元的脱離反応の反応温度は、当分野のこの種類の反応の通常温度、例えば、－５０～３０℃とすることができる。

【0247】

本発明の好ましい一実施形態では、前記式ＩＶで表される化合物の製造方法Ｋは、以下のステップを含むことができる。

【0248】

－５０℃～３０℃で、式ＸＩＩで表される化合物の有機溶液に還元試薬を滴ずつ添加し、当該温度でさらに３０ｍｉｎ～４ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、炭酸カリウムの水溶液を添加して反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして濃縮液をカラムにより精製して、ＩＶで表される化合物を得る。

【0249】

前記式ＩＶで表される化合物の製造方法Ｋの好ましい実施形態において、前記還元試薬は、ヨウ化サマリウム(II)、塩化クロム(II)、マンガン粉末、亜鉛粉及び塩化クロム(III)のうちの１種又は複数種であることが好ましい。

【0250】

本発明は、以下のステップを含む式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｐをさらに提供する。
１）式ＩＩＩで表される化合物と式ＸＩで表される化合物とを縮合反応に供し、式Ｘで表される化合物を得；
２）式Ｘで表される化合物を酸化反応に供し、式ＩＸで表される化合物を得；
３）式ＩＸで表される化合物を還元的脱離反応に供し、式ＩＩで表される化合物を得り；
４）式ＩＩで表される化合物を加水分解反応に供し、式ＩＶで表される化合物を得る。

【0251】

【化45】

【0252】

式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２の定義は、上記のとおりである。

【0253】

前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｐにおいて、各ステップの反応条件は、いずれも上記のとおりである。

【0254】

本発明は、以下のステップを含む式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｑをさらに提供する。
１）式ＩＩＩで表される化合物と式ＸＩで表される化合物とを縮合反応に供し、式Ｘで表される化合物を得；
２）式Ｘで表される化合物を酸化反応に供し、式ＩＸで表される化合物を得；
３）式ＩＸで表される化合物を加水分解反応に供し、式ＸＩＩで表される化合物を得；
４）式ＸＩＩで表される化合物を還元的脱離反応に供し、式ＩＶで表される化合物を得る。

【0255】

【化46】

【0256】

式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２の定義は、上記のとおりである。

【0257】

前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｑにおいて、各ステップの反応条件は、いずれも上記のとおりである。

【0258】

本発明は、以下のステップを含む式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ａをさらに提供する。

【0259】

【化47】

【0260】

式中、Ａｒは、Ｃ_１－１０アルキル若しくはアルコキシによって置換されアリール、又は無置換のアリールであり；好ましくは、パラ位がＣ_１－１０アルキルによって置換されたフェニル又は無置換のフェニルであり；

【0261】

Ｒ^１及びＲ^２は、アセタールの保護基又はチオアセタールの保護基であり、且つそれぞれ独立してＣ_１－１０アルコキシ又はＣ_１－１０アルキルチオであり、或いは、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状のアセタール又は環状のチオアセタールを形成する。Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状のアセタール又は環状のチオアセタールを形成することが好ましく、置換又は無置換のエチレングリコールアセタール、或いは置換又は無置換のプロピレングリコールアセタールであることがさらに好ましく；Ｒ^３は、ヒドロキシ保護基であり、好ましくは、メタンスルホニル、ｐ－トリルスルホニル又はトリフルオロメタンスルホニルであり；Ｘはハロゲン又は脱離基であり、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素又はトリフルオロメチルスルホニル基である。前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ａにおいて、前記Ａｒは、フェニルであり、或いはパラ位がＣ_１－４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル又はイソプロピル）によって置換されたフェニルであってもよい。前記Ａｒは、さらにフェニル、ｐ－メチルフェニル又はパラ位がエチルによって置換されたフェニルであってもよい。

【0262】

前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ａにおいて、前記Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立してＣ_１－５アルコキシ（例えば、Ｃ_１－３アルコキシであって、さらに例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ又はイソプロポキシ）であってもよく、或いは、前記Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５～７員の環状のアセタール（

【0263】

【化48】

【0264】

のような５員の環状のアセタール；

【0265】

【化49】

【0266】

のような６員の環状のアセタール、Ｒ^１０及びＲ^１１はそれぞれ独立してＨ又はＣ_１－３アルキル（例えばメチル）であり、且つＲ^１０及びＲ^１１は同時に水素ではない）又は５～７員の環状のチオアセタール、例えば

【0267】

【化50】

【0268】

を形成する。前記Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エチレングリコールアセタール又はプロピレングリコールアセタールを形成することが好ましい。

【0269】

前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ａにおいて、前記Ｒ^３は、メタンスルホニルであってもよい。

【0270】

前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ａにおいて、前記Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素であってもよく、ヨウ素であってもよい。

【0271】

前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ａにおいて、各ステップの反応条件はいずれも上記のとおりである。

【0272】

前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ａは、以下のステップを含むことができる。

【0273】

１）式ＶＩＩＩで表される化合物をヒドロキシ保護反応に供し、式ＶＩＩで表される化合物を得；前記ヒドロキシ保護反応は、塩基性条件下で行うことが好ましく；前記ヒドロキシ保護反応は、試薬として、トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、２，４，６-トリメチルピリジン、２，６-ジメチルピリジン、ブチルリチウム、ジイソプロピルエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのうちの１種又は複数種を使用することが好ましく；

【0274】

２）式ＶＩＩで表される化合物と式ＶＩで表される化合物とをＮＨＫ反応に供し、式Ｖで表される化合物を得；前記ＮＨＫ反応は、試薬として塩化クロム(II)、塩化クロム(III)及び臭化クロム(III)のうちの１種又は複数種を使用することが好ましく；

【0275】

３）式Ｖで表される化合物を分子内の環化反応に供し、式ＩＩＩで表される化合物を得；前記分子内の環化反応は、塩基性条件下で行うことが好ましく；前記分子内の環化反応は、試薬としてトリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、２，４，６-トリメチルピリジン、２，６-ジメチルピリジン、ブチルリチウム、ジイソプロピルエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのうちの１種又は複数種を使用することが好ましく；

【0276】

４）式ＩＩＩで表される化合物と式ＸＩで表される化合物とを縮合反応に供し、式Ｘで表される化合物を得；前記縮合反応は、塩基性条件下で行うことが好ましく；前記縮合反応は、試薬として水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ジイソプロピルエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのうちの１種又は複数種を使用することが好ましく；

【0277】

５）式Ｘで表される化合物を酸化反応に供し、式ＩＸで表される化合物を得；前記酸化反応に用いられる酸化剤は、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤、Ｓｗｅｒｎ酸化剤、ＩＢＸ酸化剤、ＴＥＭＰＯ－ＮａＣｌＯ及びＴＥＭＰＯ－ＰｈＩ（ＯＡｃ）_２のうちの１種又は複数種であることが好ましく；

【0278】

６）式ＩＸで表される化合物を還元的脱離反応に供し、式ＩＩで表される化合物を得；前記還元的脱離反応は、試薬としてヨウ化サマリウム(II)、塩化クロム(II)、マンガン粉末、亜鉛粉及び塩化クロム(III)のうちの１種又は複数種を使用することが好ましく；

【0279】

７）式ＩＩで表される化合物を加水分解反応に供し、式ＩＶで表される化合物を得；前記加水分解反応は、酸性又は中性の条件下で行うことが好ましく；前記加水分解反応は、試薬として塩酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム、ボロントリフルオリド－エチルエーテルコンプレックス、ＴＭＳＯＴｆ、テトライソプロピルチタネート、四塩化チタン、ピリジン、２，６-ジメチルピリジン及び２，４，６-トリメチルピリジンのうちの１種又は複数種を使用することが好ましい。

【0280】

本発明の好ましい一実施形態では、前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法において、Ａｒは、フェニル、ｐ－メチルフェニル、又はパラ位がエチルによって置換されたフェニルであることが好ましく；Ｘはヨウ素であり；Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エチレングリコールアセタール又はプロピレングリコールアセタールを形成する。

【0281】

本発明は、以下のステップを含む式ＩＶａで表される化合物の合成方法Ａをさらに提供する。

【0282】

【化51】

【0283】

１）式ＶＩＩＩａで表される化合物と塩化メタンスルホニルとを塩基性条件下で反応させ、式ＶＩＩａで表される化合物を得り；
２）式ＶＩＩａで表される化合物と式ＶＩａで表される化合物とを塩化クロム(II)の存在下でＮＨＫ反応に供し、式Ｖａで表される化合物を得り；
３）式Ｖａで表される化合物をカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で分子内の環化反応に供し、式ＩＩＩａで表される化合物を得；
４）式ＩＩＩａで表される化合物と式ＸＩａで表される化合物とをブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドの存在下で縮合反応に供し、式Ｘａで表される化合物を得；
５）式Ｘａで表される化合物をＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤の存在下で酸化反応に供し、式ＩＸａで表される化合物を得；
６）式ＩＸａで表される化合物をヨウ化サマリウム（ＩＩ）の存在下で還元的脱離反応に供し、式ＩＩａで表される化合物を得；
７）式ＩＩａで表される化合物をＴＭＳＯＴｆ及び２，６－ジメチルピリジンの存在下で加水分解反応に供し、式ＩＶａで表される化合物を得る。

【0284】

前記式ＩＶａで表される化合物の合成方法Ａにおいて、各ステップの反応条件はいずれも上記のとおりである。

【0285】

本発明は、以下のステップを含む式ＩＶａで表される化合物の合成方法Ｂをさらに提供する。

【0286】

【化52】

【0287】

１）式ＶＩＩＩａで表される化合物と塩化メタンスルホニルとを塩基性条件下で反応させ、式ＶＩＩａで表される化合物を得；
２）式ＶＩＩａで表される化合物と式ＶＩｂで表される化合物とを塩化クロム（ＩＩ）の存在下でＮＨＫ反応に供し、式Ｖｈで表される化合物を得；
３）式Ｖｈで表される化合物をカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で分子内の環化反応に供し、式ＩＩＩｈで表される化合物を得；
４）式ＩＩＩｈで表される化合物と式ＸＩａで表される化合物とをブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドの存在下で縮合反応に供し、式Ｘｃで表される化合物を得；
５）式Ｘｃで表される化合物をＴＥＭＰＯ酸化剤の存在下で酸化反応に供し、式ＩＸｃで表される化合物を得；
６）式ＩＸｃで表される化合物を塩化クロム（II）及びマンガン粉末の存在下で還元的脱離反応に供し、式ＩＩａで表される化合物を得り；
７）式ＩＩａで表される化合物を硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）の存在下で加水分解反応に供し、式ＩＶで表される化合物を得る。

【0288】

前記式Ｉｖａで表される化合物の合成方法Ｂにおいて、各ステップの反応条件はいずれも上記のとおりである。

【0289】

本発明は、以下のステップを含む式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｂをさらに提供する。

【0290】

【化53】

【0291】

式中、Ａｒは、Ｃ_１－１０アルキル若しくはアルコキシによって置換されたアリール、又は無置換のアリールであり；好ましくは、パラ位がＣ_１－１０アルキルによって置換されたフェニル又は無置換のフェニルであり；

【0292】

Ｒ^１及びＲ^２はアセタールの保護基又はチオアセタールの保護基であり、且つそれぞれ独立してＣ_１－１０アルコキシ又はＣ_１－１０アルキルチオであり、或いは、Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状のアセタール又は環状のチオアセタールを形成しており；Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状のアセタール又は環状のチオアセタールを形成することが好ましく、置換又は無置換のエチレングリコールアセタール、或いは置換又は無置換のプロピレングリコールアセタールであることがさらに好ましく；Ｒ^３はヒドロキシ保護基であり、好ましくは、メタンスルホニル、ｐ－トリルスルホニル又はトリフルオロメタンスルホニルであり；Ｘはハロゲン又は脱離基であり、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素又はトリフルオロメチルスルホニル基である。

【0293】

前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｂにおいて、前記Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＸの定義は、前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｂに記載したとおりである。

【0294】

前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｂは以下のステップを含むことができる。

【0295】

１）式ＶＩＩＩで表される化合物をヒドロキシ保護反応に供し、式ＶＩＩで表される化合物を得；前記ヒドロキシ保護反応は、塩基性条件下で行うことが好ましく；前記ヒドロキシ保護反応は、試薬としてトリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、２，４，６-トリメチルピリジン、２，６-ジメチルピリジン，ブチルリチウム、ジイソプロピルエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド又はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのうちの１種又は複数種を使用することが好ましく；

【0296】

２）式ＶＩＩで表される化合物と、式ＶＩで表される化合物とをＮＨＫ反応に供し、式Ｖで表される化合物を得；前記ＮＨＫ反応は、試薬として塩化クロム（II）、塩化クロム（III）及び臭化クロム（III）のうちの１種又は複数種を使用することが好ましく；

【0297】

３）式Ｖで表される化合物を分子内の環化反応に供し、式ＩＩＩで表される化合物を得；前記分子内の環化反応は、塩基性条件下で行うことが好ましく；前記分子内の環化反応は、試薬として水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ジイソプロピルエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのうちの１種又は複数種を使用することが好ましく；

【0298】

４）式ＩＩＩで表される化合物と、式ＸＩで表される化合物とを縮合反応に供し、式Ｘで表される化合物を得；前記縮合反応は塩基性条件下で行うことが好ましく；前記縮合反応は、試薬として、トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、２，４，６-トリメチルピリジン、２，６-ジメチルピリジン、ブチルリチウム、ジイソプロピルエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのうちの１種又は複数種を使用することが好ましく；

【0299】

５）式Ｘで表される化合物を酸化反応に供し、式ＩＸで表される化合物を得；前記酸化反応は、酸化剤としてＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤、Ｓｗｅｒｎ酸化剤、ＩＢＸ酸化剤、ＴＥＭＰＯ－ＮａＣｌＯ及びＴＥＭＰＯ－ＰｈＩ（ＯＡｃ）_２のうちの１種又は複数種を使用することが好ましく；

【0300】

６）式ＩＸで表される化合物を加水分解反応に供し、式ＸＩＩで表される化合物を得；前記加水分解反応は、酸性又は中性の条件下で行うことが好ましく；前記反応は、試薬として塩酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム、ボロントリフルオリド－エチルエーテルコンプレックス、ＴＭＳＯＴｆ、テトライソプロピルチタネート、四塩化チタン、ピリジン、２，６-ジメチルピリジン及び２，４，６-トリメチルピリジンのうちの１種又は複数種を使用することが好ましく；

【0301】

７）式ＸＩＩで表される化合物を還元的脱離反応に供し、式ＩＶで表される化合物を得；前記還元的脱離反応は、試薬としてヨウ化サマリウム（II）、塩化クロム（II）、マンガン粉末、亜鉛粉及び塩化クロム（III）のうちの１種又は複数種を使用することが好ましく。

【0302】

前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｂにおいて、各ステップの反応条件はいずれも上記のとおりである。

【0303】

本発明の好ましい一実施形態では、前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｂにおいて、Ａｒはフェニル、ｐ－メチルフェニル、又はパラ位がエチルによって置換されたフェニルであることが好ましく；Ｘはヨウ素であり；Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エチレングリコールアセタール又はプロピレングリコールアセタールを形成する。

【0304】

本発明は、以下のステップを含む式ＩＶａで表される化合物の合成方法Ｃをさらに提供する。

【0305】

【化54】

【0306】

１）式ＶＩＩＩａで表される化合物とメタンスルホン酸無水物とを塩基性条件下で反応させて、式ＶＩＩａで表される化合物を得；
２）式ＶＩＩａで表される化合物と式ＶＩａで表される化合物とを塩化クロム（II）の存在下でＮＨＫ反応に供し、式Ｖａで表される化合物を得；
３）式Ｖａで表される化合物をカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で分子内の環化反応に供し、式ＩＩＩａで表される化合物を得；
４）式ＩＩＩａで表される化合物と式ＸＩａで表される化合物とをブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドの存在下で縮合反応に供し、式Ｘａで表される化合物を得；
５）式Ｘａで表される化合物をＴＥＭＰＯ酸化剤の存在下で反応させ、式ＩＸａで表される化合物を得；
６）式ＩＸａで表される化合物をＴＭＳＯＴｆ及び２，６-ジメチルピリジンの存在下で加水分解反応に供し、式ＸＩＩａで表される化合物を得；
７）式ＸＩＩａで表される化合物をヨウ化サマリウム（II）の存在下で還元的脱離反応に供し、式ＩＶａで表される化合物を得る。

【0307】

前記式ＩＶａで表される化合物的の合成方法Ｃにおいて、各ステップの反応条件はいずれも上記のとおりである。

【0308】

本発明は、以下のステップを含む式ＩＶａで表される化合物の合成方法Ｄをさらに提供する。

【0309】

【化55】

【0310】

１）式ＶＩＩＩａで表される化合物と塩化メタンスルホニルとを塩基性条件下で反応させ、式ＶＩＩａで表される化合物を得；
２）式ＶＩＩａで表される化合物と式ＶＩｃで表される化合物とを塩化クロム（II）の存在下でＮＨＫ反応に供し、式Ｖiで表される化合物を得；
３）式Ｖiで表される化合物をカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で分子内の環化反応に供し、式ＩＩＩｉで表される化合物を得；
４）式ＩＩＩｉで表される化合物と式ＸＩａで表される化合物とをブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドの存在下で縮合反応に供し、式Ｘｄで表される化合物を得；
５）式Ｘｄで表される化合物をＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤の存在下で反応させ、式ＩＸｄで表される化合物を得；
６）式ＩＸｄで表される化合物をＴＭＳＯＴｆ及び２，６-ジメチルピリジンの存在下でアセタールの加水分解反応に供し、式ＸＩＩｄで表される化合物を得り；
７）式ＸＩＩｄで表される化合物をヨウ化サマリウム(ＩＩ)の存在下で還元的脱離反応に供し、式ＩＶaで表される化合物を得る。

【0311】

前記式ＩＶａで表される化合物的の合成方法Ｄにおいて、各ステップの反応条件はいずれも上記のとおりである。

【0312】

本発明は、以下のステップを含む式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｃをさらに提供する。

【0313】

【化56】

【0314】

式中、Ａｒは、Ｃ_１－１０アルキル若しくはアルコキシによって置換されたアリール、又は無置換のアリールであり；好ましくは、パラ位がＣ_１－１０アルキルによって置換されたフェニル又は無置換のフェニルであり；

【0315】

Ｒ^１及びＲ^２は、アセタールの保護基又はチオアセタールの保護基であり、且つそれぞれ独立してＣ_１－１０アルコキシ又はＣ_１－１０アルキルチオであり、或いはＲ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状のアセタール又は環状のチオアセタールを形成しており；Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状のアセタール又は環状のチオアセタールを形成することが好ましく、置換又は無置換のエチレングリコールアセタール、或いは置換又は無置換のプロピレングリコールアセタールであることがさらに好ましく；Ｒ^３はヒドロキシ保護基であり、好ましくはメタンスルホニル、ｐ－トリルスルホニル又はトリフルオロメタンスルホニルであり；Ｘはハロゲン又は脱離基であり、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素又はトリフルオロメチルスルホニル基であり；

【0316】

Ｙは塩素であり、好ましくは、塩素、臭素又はヨウ素である。

【0317】

前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｃにおいて、前記Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＸの定義は、前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｂに記載したとおりである。

【0318】

前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｃにおいて、前記Ｙは塩素であってもよい。

【0319】

具体的には、前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｃは、以下のステップを含むことができる。

【0320】

１）式ＶＩＩＩで表される化合物をヒドロキシ保護反応に供し、式ＶＩＩで表される化合物を得；前記ヒドロキシ保護反応は、塩基性条件下で行うことが好ましい；前記ヒドロキシ保護反応は、試薬としてトリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、２，４，６-トリメチルピリジン、２，６-ジメチルピリジン、ブチルリチウム、ジイソプロピルエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのうちの１種又は複数種を使用することが好ましく；

【0321】

２）式ＶＩＩで表される化合物を置換反応に供し、式ＶＩＩＡで表される化合物を得；前記置換反応は、試薬として塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化トリブチルベンジルアンモニウム、塩化アンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化トリブチルベンジルアンモニウム、臭化アンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化トリブチルベンジルアンモニウム、ヨウ化アンモニウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウムを使用することが好ましく；

【0322】

３）式ＶＩＩＡで表される化合物と式ＶＩで表される化合物とをＮＨＫ反応に供し、式ＶＡで表される化合物を得；前記ＮＨＫ反応は、試薬として塩化クロム(II)、塩化クロム(III)及び臭化クロム(III)のうちの１種又は複数種を使用することが好ましく；

【0323】

４）式ＶＡで表される化合物を分子内の環化反応に供し、式ＩＩＩで表される化合物を得；前記分子内の環化反応はルイス酸条件下で行うことが好ましく；前記ルイス酸は、酸化銀、過塩素酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸銀、テトラフルオロホウ酸銀及びヘキサフルオロリン酸銀のうちの１種又は複数種であることが好ましく；

【0324】

５）式ＩＩＩで表される化合物と式ＸＩで表される化合物とを縮合反応に供し、式Ｘで表される化合物を得；前記縮合反応は塩基性条件下で行うことが好ましく；前記縮合反応は、試薬としてトリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、２，４，６-トリメチルピリジン、２，６-ジメチルピリジン、ブチルリチウム、ジイソプロピルエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのうちの１種又は複数種を使用することが好ましく；

【0325】

６）式Ｘで表される化合物を酸化反応に供し、式ＩＸで表される化合物を得；前記酸化反応は、酸化剤としてＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤、Ｓｗｅｒｎ酸化剤、ＩＢＸ酸化剤、ＴＥＭＰＯ－ＮａＣｌＯ及びＴＥＭＰＯ－ＰｈＩ（ＯＡｃ）_２のうちの１種又は複数種を使用することが好ましく；

【0326】

７）式ＩＸで表される化合物を還元的脱離反応に供し、式ＩＩで表される化合物を得；前記還元的脱離反応は、試薬としてヨウ化サマリウム(II)、塩化クロム(II)、マンガン粉末、亜鉛粉、塩化クロ(III)ムなどを使用することが好ましく；

【0327】

８）式ＩＩで表される化合物を加水分解反応に供し、式ＩＶで表される化合物を得；前記加水分解反応は、酸性又は中性条件下で行うことが好ましく；前記加水分解反応は、試薬として塩酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム、ボロントリフルオリド－エチルエーテルコンプレックス、ＴＭＳＯＴｆ、テトライソプロピルチタネート、四塩化チタン、ピリジン、２，６-ジメチルピリジン及び２，４，６-トリメチルピリジンのうちの１種又は複数種を使用することが好ましく。

【0328】

前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｃにおいて、各ステップの反応条件はいずれも上記のとおりである。

【0329】

本発明の好ましい一実施形態では、前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｃにおいて、Ａｒは、フェニル、ｐ－メチルフェニル、又はパラ位がエチルによって置換されたフェニルであることが好ましく；Ｘはヨウ素であり；Ｙは塩素であり；Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エチレングリコールアセタール又はプロピレングリコールアセタールを形成する。

【0330】

本発明は、以下のステップを含む式ＩＶａで表される化合物の合成方法Ｅをさらに提供する。

【0331】

【化57】

【0332】

１）式ＶＩＩＩｂで表される化合物と塩化メタンスルホニルとを塩基性条件下で反応させ、式ＶＩＩｂで表される化合物を得；
２）式ＶＩＩｂで表される化合物を塩化トリブチルベンジルアンモニウムの存在下で塩素化反応に供し、式ＶＩＩＡｂで表される化合物を得り；
３）式ＶＩＩＡｂで表される化合物と式ＶＩａ化合物とを塩化クロム(II)の存在下でＮＨＫ反応に供し、式ＶＡｂで表される化合物を得；
４）式ＶＡｂで表される化合物をテトラフルオロホウ酸銀の存在下で分子内の環化反応に供し、式ＩＩＩｂで表される化合物を得；
５）式ＩＩＩｂで表される化合物と式ＸＩａで表される化合物とをブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドの存在下で縮合反応に供し、式Ｘｂで表される化合物を得；
６）式Ｘｂで表される化合物をＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤の存在下で反応に供し、式ＩＸｂで表される化合物を得；
７）式ＩＸｂで表される化合物をヨウ化サマリウム(II)の存在下で還元的脱離反応に供し、式ＩＩｂで表される化合物を得；
８）式ＩＩｂで表される化合物をＴＭＳＯＴｆ及び２，６-ジメチルピリジンの存在下でアセタールの加水分解反応に供し、式ＩＶａで表される化合物を得る。

【0333】

前記式ＩＶａで表される化合物の合成方法Ｅにおいて、各ステップの反応条件はいずれも上記のとおりである。

【0334】

本発明は、式ＩＶａで表される化合物の合成方法Ｆをさらに提供する。

【0335】

【化58】

【0336】

１）式ＶＩＩＩａで表される化合物と塩化メタンスルホニルとを塩基性条件下で反応させ、式ＶＩＩａで表される化合物を得；
２）式ＶＩＩａで表される化合物を塩化トリブチルベンジルアンモニウムの存在下で塩素化反応に供し、式ＶＩＩＡａで表される化合物を得；
３）式ＶＩＩＡａで表される化合物と式ＶＩｂで表される化合物とを塩化クロム(II)の存在下でＮＨＫ反応に供し、式ＶＡｃで表される化合物を得；
４）式ＶＡｃで表される化合物をテトラフルオロホウ酸銀の存在下で分子内の環化反応に供し、式ＩＩＩｈで表される化合物を得；
５）式ＩＩＩｈで表される化合物と式ＸＩａで表される化合物とをブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドの存在下で縮合反応に供し、式Ｘｃで表される化合物を得；
６）式Ｘｃで表される化合物をＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤の作用下で反応させ、式ＩＸｃで表される化合物を得り；
７）式ＩＸｃで表される化合物を二ヨウ化サマリウム(II)の作用下で還元的脱離反応に供し、式ＩＩａで表される化合物を得り；
８）式ＩＩａで表される化合物をＴＭＳＯＴｆ及び２，６-ジメチルピリジンの作用下でアセタールの加水分解反応に供し、式ＩＶａで表される化合物を得る。

【0337】

前記式ＩＶａで表される化合物の合成方法Ｆにおいて、各ステップの反応条件はいずれも上記のとおりである。

【0338】

本発明は、以下のステップを含む式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｄをさらに提供する。

【0339】

【化59】

【0340】

式中、Ａｒは、Ｃ_１－１０アルキル若しくはアルコキシによって置換されたアリール、又は無置換のアリールであり；好ましくは、パラ位がＣ_１－１０アルキルによって置換されたフェニル又は無置換のフェニルであり；

【0341】

Ｒ^１及びＲ^２はアセタールの保護基又はチオアセタールの保護基であり、且つそれぞれ独立してＣ_１－１０アルコキシ又はＣ_１－１０アルキルチオであり、或いはＲ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状のアセタール又は環状のチオアセタールを形成しており；Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状のアセタール又は環状のチオアセタールを形成することが好ましく、置換又は無置換のエチレングリコールアセタール、或いは置換又は無置換のプロピレングリコールアセタールであることがさらに好ましく；Ｒ^３はヒドロキシ保護基であり、好ましくは、メタンスルホニル、ｐ－トリルスルホニル又はトリフルオロメタンスルホニルであり；Ｘはハロゲン又は脱離基であり、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素又はトリフルオロメチルスルホニル基であり；

【0342】

Ｙはハロゲンであり、好ましくは、塩素、臭素又はヨウ素である。

【0343】

前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｄにおいて、前記Ａｒ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＸの定義は、前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｂに記載したとおりであってもよい。

【0344】

前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｄにおいて、各ステップの反応条件はいずれも上記のとおりである。

【0345】

前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｄにおいて、前記Ｙは塩素であってもよい。

【0346】

前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｄは、以下のステップを含むことができる。

【0347】

１）式ＶＩＩＩで表される化合物をヒドロキシ保護反応に供し、式ＶＩＩで表される化合物を得；前記ヒドロキシ保護反応は塩基性条件下で行うことが好ましく；前記ヒドロキシ保護反応は、試薬としてトリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、２，４，６-トリメチルピリジン、２，６-ジメチルピリジン、ブチルリチウム、ジイソプロピルエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのうちの１種又は複数種を使用することが好ましく；

【0348】

２）式ＶＩＩで表される化合物を置換反応に供し、式ＶＩＩＡで表される化合物を得；前記置換反応は、試薬として塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化トリブチルベンジルアンモニウム、塩化アンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化トリブチルベンジルアンモニウム、臭化アンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化トリブチルベンジルアンモニウム、ヨウ化アンモニウム又はヨウ化テトラブチルアンモニウムを使用することが好ましく；

【0349】

３）式ＶＩＩＡで表される化合物と式ＶＩで表される化合物とをＮＨＫ反応に供し、式ＶＡで表される化合物を得；前記ＮＨＫ反応は、試薬として塩化クロム(II)、塩化クロム(III)及び臭化クロム(III)のうちの１種又は複数種を使用することが好ましく；

【0350】

４）式ＶＡで表される化合物を分子内の環化反応に供し、式ＩＩＩで表される化合物を得；前記分子内の環化反応はルイス酸条件下で行うことが好ましく；前記ルイス酸は、酸化銀、過塩素酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸銀、テトラフルオロホウ酸銀及びヘキサフルオロリン酸銀のうちの１種又は複数種であることが好ましく；

【0351】

５）式ＩＩＩで表される化合物と式ＸＩで表される化合物とを縮合反応に供し、式Ｘで表される化合物を得；前記縮合反応は塩基性条件下で行うことが好ましく；前記反応は、試薬として水素化ナトリウム、ブチルリチウム、ジイソプロピルエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド及びナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドのうちの１種又は複数種を使用することが好ましく；

【0352】

６）式Ｘで表される化合物を酸化反応に供し、式ＩＸで表される化合物を得；前記酸化反応は、酸化剤としてＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤、Ｓｗｅｒｎ酸化剤、ＩＢＸ酸化剤、ＴＥＭＰＯ－ＮａＣｌＯ及びＴＥＭＰＯ－ＰｈＩ（ＯＡｃ）_２のうちの１種又は複数種を使用することが好ましく；

【0353】

７）式ＩＸで表される化合物を加水分解反応に供し、式ＸＩＩで表される化合物を得；前記加水分解反応は酸性又は中性条件下で行うことが好ましく；前記加水分解反応は、試薬として塩酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム、ボロントリフルオリド－エチルエーテル コンプレックス、ＴＭＳＯＴｆ、テトライソプロピルチタネート、四塩化チタン、ピリジン、２，６-ジメチルピリジン及び２，４，６-トリメチルピリジンのうちの１種又は複数種を使用することが好ましく；

【0354】

８）式ＸＩＩで表される化合物を還元的脱離反応に供し、式ＩＶで表される化合物を得；前記還元的脱離反応は、試薬としてヨウ化サマリウム(II)、塩化クロム(II)、マンガン粉末、亜鉛粉及び塩化クロム(III)のうちの１種又は複数種を使用することが好ましい。

【0355】

本発明の好ましい一実施形態では、前記式ＩＶで表されるエリブリン中間体の合成方法Ｄにおいて、Ａｒは、フェニル、ｐ－メチルフェニル又はパラ位がエチルによって置換されたフェニルであることが好ましく；Ｘはヨウ素であり；Ｙは塩素であり；Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、エチレングリコールアセタール又はプロピレングリコールアセタールを形成する。

【0356】

本発明は、以下のステップを含む式ＩＶａで表される化合物の合成方法Ｇをさらに提供する。

【0357】

【化60】

【0358】

１）式ＶＩＩＩｂで表される化合物と塩化メタンスルホニルとを塩基性条件下で反応させ、式ＶＩＩｂで表される化合物を得；
２）式ＶＩＩｂで表される化合物を塩化テトラブチルアンモニウムの存在下で塩素化反応に供し、式ＶＩＩＡｂで表される化合物を得；
３）式ＶＩＩＡｂで表される化合物と式ＶＩａで表される化合物とを塩化クロム(II)の存在下でＮＨＫ反応に供し、式ＶＡｂで表される化合物を得；
４）式ＶＡｂで表される化合物をヘキサフルオロリン酸銀の存在下で分子内の環化反応に供し、式ＩＩＩｂで表される化合物を得；
５）式ＩＩＩｂで表される化合物と式ＸＩａで表される化合物とをブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドの存在下で縮合反応に供し、式Ｘｂで表される化合物を得；
６）式Ｘｂで表される化合物をＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤の存在下で酸化反応に供し、式ＩＸｂで表される化合物を得；
７）式ＩＸｂで表される化合物をＴＭＳＯＴｆ及び２，６-ジメチルピリジンの存在下でアセタールの加水分解反応に供し、式ＸＩＩａで表される化合物を得；
８）式ＸＩＩａで表される化合物をヨウ化サマリウム(II)の存在下で還元的脱離反応に供し、式ＩＶaで表される化合物を得る。

【0359】

前記式ＩＶａで表される化合物の合成方法Ｇにおいて、各ステップの反応条件はいずれも上記のとおりである。

【0360】

本発明は、以下のステップを含む式ＩＶａで表される化合物の合成方法Ｈをさらに提供する。

【0361】

【化61】

【0362】

１）式ＶＩＩＩａで表される化合物と塩化メタンスルホニルとを塩基性条件下で反応させ、式ＶＩＩａで表される化合物を得；
２）式ＶＩＩａで表される化合物を塩化テトラブチルアンモニウムの作用下で塩素化反応に供し、式ＶＩＩＡａで表される化合物を得；
３）式ＶＩＩＡａで表される化合物と式ＶＩｃで表される化合物とを塩化クロム(II)の存在下でＮＨＫ反応に供し、式ＶＡｄで表される化合物を得り；
４）式ＶＡｄで表される化合物をヘキサフルオロリン酸銀の存在下で分子内の環化反応に供し、式ＩＩＩｉで表される化合物を得；
５）式ＩＩＩｉで表される化合物と式ＸＩａで表される化合物とをブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドの存在下で縮合反応に供し、式Ｘｄで表される化合物を得；
６）式Ｘｄで表される化合物をＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤の存在下で酸化反応に供し、式ＩＸｄで表される化合物を得；
７）式ＩＸｄで表される化合物をＴＭＳＯＴｆ及び２，６-ジメチルピリジンの存在下でアセタールの加水分解反応に供し、式ＸＩＩｄで表される化合物を得；
８）式ＸＩＩｄで表される化合物を二ヨウ化サマリウム(II)の存在下で還元的脱離反応に供し、式ＩＶで表される化合物を得る。

【0363】

前記式ＩＶａで表される化合物の合成方法Ｈにおいて、各ステップの反応条件はいずれも上記のとおりである。

【0364】

市販されている場合、上記の反応ステップにおける生成物の一部を使用して、より短い経路によって式ＩＶで表される化合物を調製することもできる。例えば、前述式ＩＩＩで表される中間体を市販品として入手し、その後、上記方法で提供されるステップに従って式ＩＶで表される化合物を調製することができる。

【0365】

他の局面で、本発明は、エリブリンの製造方法をさらに提供し、当該方法は、まず本発明の前記提供される方法によって式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式Ｖで表される化合物を調製し、その後に公知の方法によって式ＩＩ、式ＩＩＩ又は式Ｖで表される化合物を経由してエリブリンを調製する。前記公知の方法は、文献：J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 15636；Angew. Chem. Intl. Ed. 2009, 48, 2346；Synlett. 2013, 24, 323; Synlett. 2013, 24, 327; Synlett. 2013, 24, 333を参照することができる。

【0366】

本発明に使用される用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。

【0367】

本発明において、エチレングリコールアセタールは

【0368】

【化62】

【0369】

であり、プロピレングリコールアセタールは

【0370】

【化63】

【0371】

である。

【0372】

「アルキル」とは、１～１０個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。非限定的な実施例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどが含まれるが、これらに限定されない。アルキルは、置換又は非置換であってもよく、置換される場合、置換基は任意の利用可能な結合点で置換することができ、好ましくは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ又はオキソから選択される１個又は複数個の基である。

【0373】

「アルコキシ」とは、「ＲＯ－」であり、式中、Ｒは１～１０個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。非限定的な実施例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどが含まれるが、これらに限定されない。アルキルは、置換又は非置換であってもよく、置換される場合、置換基は任意の利用可能な結合点で置換することができ、好ましくは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ又はオキソから選択される１個又は複数個の基である。

【0374】

「アルキルチオ」とは、「ＲＳ－」であり、式中、Ｒは１～１０個の炭素原子、好ましくは１～６個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素基を意味する。非限定的な実施例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどが含まれるが、これらに限定されない。アルキルは、置換又は非置換であってもよく、置換される場合、置換基は任意の利用可能な結合点で置換することができ、好ましくは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ又はオキソから選択される１個又は複数個の基である。

【0375】

「アリール」とは、共役π電子系の６～１４員、好ましくは６～１０員の全炭素単環式又は縮合多環式（すなわち、隣接する炭素原子のペアを共有する環）を有する基を意味し、フェニル及びナフチルがより好ましく、フェニルが最も好ましい。アリールは、置換又は非置換であってもよく、置換される場合、置換基は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ又はヘテロシクロアルキルチオから選択される１個又は複数個の基であることが好ましい。

【0376】

本発明のヒドロキシ保護基は、当技術分野で公知の適当なヒドロキシ保護に適した基であり、文献（“Protective Groups in Organic Synthesis”，5^ThEd. T. W. Greene & P. G. M. Wuts）に記載のヒドロキシ保護基を参照できる。例として、好ましくは、前記ヒドロキシ保護基は、（Ｃ_１－１０アルキル又はアリール）_３シリル（例えば、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルなど）であってもよく；Ｃ_１－１０アルキル又は置換アルキル（例えば、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、アリル、ベンジル、メトキシメチル、エトキシエチル、２－テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）など）であってもよく；（Ｃ_１－１０アルキル又はアリール）アシル（例えば、ホルミル、アセチル、ベンゾイルなど）であってもよく；（Ｃ_１－６アルキル又はＣ_６－１０アリール）スルホニルであってもよく；（Ｃ_１－６アルコキシ又はＣ_６－１０アリールオキシ）カルボニルであってもよい。

【0377】

本発明のアセタール保護基は、当技術分野で公知の適当なアセタール保護に適した基であり、文献（“Protective Groups in Organic Synthesis”，5^Th Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts）に記載のアセタール保護基を参照できる。例として、好ましくは、前記アセタール保護基は、Ｃ_１－１０アルキルオキシ基（例えば、ジメチルアセタール、ジエチルアセタール、ジイソプロピルアセタール、エチレングリコールアセタール、プロピレングリコールアセタールなど）であってもよい。

【0378】

本発明のチオアセタール保護基は、当技術分野で公知の適当なチオアセタール保護に適した基であり、文献（“Protective Groups in Organic Synthesis”，5^Th Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts）に記載のチオアセタール保護基を参照できる。例として、好ましくは、前記アセタール保護基は、Ｃ_１－１０アルキルチオ基（例えば、ジメチルチオアセタール、ジエチルチオアセタール、エチレンジチオールアセタール、プロパンジチオールアセタールなど）であってもよい。

【0379】

本発明の脱離基は、当該分野で公知の適切な脱離基である。例として、好ましくは、前記脱離基は、メタンスルホネート基、ｐ－メチルフェニルスルホネート基、又はトリフルオロメタンスルホネート基などであってもよい。

【0380】

【表1】

【発明を実施するための形態】

【0381】

以下、当分野の普通技術者が本発明をより全面的に理解できるように、実施例に基づいて本発明を詳しく説明するが、具体的な実施例は本発明の技術案の説明のみに使用され、本発明に対して何らかの制限を意味することがない。

【0382】

実施例に係わる化合物の構造式を下表に示す。

【0383】

【表2】

【0384】

【表3】

【0385】

【表4】

【0386】

【表5】

【0387】

実施例１～７は式ＶＩＩで表される化合物の合成である。
実施例１：化合物ＶＩＩａの調製
室温でＶＩＩＩａ（８．１７ｇ，１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液にまずＥｔ_３Ｎ（１６．２ｇ）を添加し、その後にＭｓＣｌ（１２．１ｇ）をゆっくりと添加した。添加した後に、この条件下でさらに１ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＶＩＩａ（８．７６ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 515 (M+H⁺)。

【0388】

¹HNMR (400 MHz，CDCl₃): δ 6.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.84 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 5.01-4.99 (m, 1H), 4.90-4.85 (m, 2H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.08-4.01 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.94-1.75 (m, 4H), 1.73-1.51 (m, 6H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。

【0389】

実施例２：化合物ＶＩＩｂの調製
－３０℃でＶＩＩＩｂ（１．０２ｇ，２．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液にまずピリジン（２．３ｇ）を添加し、その後にＭｓ_２Ｏ（１．５９ｇ）をゆっくりと添加した。添加した後に、この条件下でさらに３ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＶＩＩｂ（１．０６ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 529 (M+H⁺)。

【0390】

¹HNMR (400 MHz，CDCl₃): δ 6.36 (s, 1H), 5.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.00-4.98 (m, 1H), 4.90-4.86 (m, 1H), 4.72-4.65 (m, 1H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.42-4.38 (m, 1H), 4.15-4.02 (m, 2H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.40-2.26 (m, 1H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1.79-1.28 (m, 11H), 1.01 (d, J= 6.6 Hz, 3H)。

【0391】

実施例３：化合物ＶＩＩｃの調製
－１０℃でＶＩＩＩｃ（０．６８ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）溶液にまず２，６－ジメチルピリジン（２．１ｇ）を添加し、その後にＭｓ_２Ｏ（１．０６ｇ）をゆっくりと添加した。添加した後に、この条件下でさらに３０ｍｉｎ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＶＩＩｃ（０．７２ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 557 (M+H⁺)。

【0392】

¹HNMR (400 MHz，CDCl₃): δ 6.36 (s, 1H), 5.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.00-4.96 (m, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.73-4.65 (m, 1 H), 4.52-4.42 (m, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 2 H), 3.02 (s, 3H), 2.72-2.65 (m, 1H), 2.55 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H), 1.80-1.28 (m, 11H), 1.18 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.71 (s, 3H)。

【0393】

実施例４：化合物ＶＩＩｄの調製
４０℃でＶＩＩＩｄ（２．６ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にまず２，４，６－トリメチルピリジン（４．２ｇ）を添加し、その後にＭｓＣｌ（３．９ｇ）をゆっくりと添加した。添加した後に、この条件下でさらに１５ｍｉｎ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＶＩＩｄ（２．７３ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 561 (M+H⁺)。

【0394】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.36 (s, 1H), 5.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.04-5.00 (m, 1H), 4.90-4.86 (m, 1H), 4.73-4.65 (m, 1 H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.19-4.00 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.99-2.78 (m, 4H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.37-2.23 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 2H), 2.05-1.28 (m, 11H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。

【0395】

実施例５：化合物ＶＩＩｅの調製
０℃でＶＩＩＩｅ（３．２ｇ，６．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液にまずジイソプロピルエチルアミン（１．２５ｇ）を添加し、その後にＭｓＣｌ（１．０５ｇ）をゆっくりと添加した。添加した後に、この条件下でさらに２ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＶＩＩｅ（３．２６ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 517 (M+H⁺)。

【0396】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.37 (s, 1H), 5.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.75-4.65 (m, 1 H), 4.40 (dd, J = 7.0, 3.9 Hz, 2H), 3.34 (d, J= 1.7 Hz, 6H), 3.03 (s, 3H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.15-2.10 (m, 1H), 1.83-1.28 (m, 11H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。

【0397】

実施例６：化合物ＶＩＩｆの調製
１０℃でＶＩＩＩｆ（２．８ｇ，５．４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液にまずトリエチルアミン（２．６ｇ）を添加し、その後にＭｓＣｌ（２．３ｇ）をゆっくりと添加した。添加した後に、この条件下でさらに１ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＶＩＩｆ（２．９ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 545 (M+H⁺)。

【0398】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.36 (s, 1H), 5.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.04-5.00 (m, 1H), 4.90-4.85 (m, 1H), 4.75-4.65 (m, 1 H), 4.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.41 (brs, 1H), 3.72-3.47 (m, 4 H), 3.03 (s, 3H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.41-2.26 (m, 1H), 1.85-1.28 (m, 11 H), 1.23-1.18 (m, 6H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。

【0399】

実施例７：化合物ＶＩＩｇの調製
１０℃でＶＩＩＩｇ（１．９ｇ，３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にまずトリエチルアミン（２．３ｇ）を添加し、その後にメタンスルホン酸無水物（１．７ｇ）をゆっくりと添加した。添加した後に、この条件下でさらに６ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＶＩＩｇ（２．０２ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 573 (M+H⁺)。

【0400】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.36 (s, 1H), 5.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.04-5.00 (m, 1H), 4.92-4.88 (m, 1H), 4.73-4.65 (m, 1 H), 4.57 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.41-2.26 (m, 1H), 1.85-1.28 (m, 11H), 1.26-1.09 (m, 12H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。

【0401】

実施例８～９は式ＶＩＩＡで表される化合物の合成である。
実施例８：化合物ＶＩＩＡａの調製
－２０℃で、化合物ＶＩＩａ（１．６ｇ，３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）（２０ｍＬ）に溶解し、トリブチルベンジルアンモニウムクロリド（１２ｇ）を添加した。反応物を室温で４８ｈ撹拌した後、水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＶＩＩＡａ（１．４３ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 455 (M+H⁺)。

【0402】

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃): δ 6.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.73 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.01-4.99 (m, 1 H), 4.92-4.83 (m, 2 H), 4.40-4.35 (m, 1 H), 4.10-4.00 (m, 1 H), 3.98-3.95 (m, 3 H), 3.87-3.85 (m, 2 H), 2.70-2.64 (m, 1 H), 2.30-2.25 (m, 1 H), 2.10-2.02 (m, 1 H), 1.94-1.73 (m, 4 H), 1.73-1.50 (m, 6 H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3 H)。

【0403】

実施例９：化合物ＶＩＩｂの調製
６０℃で、化合物ＶＩＩｂ（１．６ｇ，２．９ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムクロリド（１０ｇ）を添加した。反応物を当該温度で１ｈ撹拌した後、水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＶＩＩＡｂ（１．２５ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 469 (M+H⁺)

【0404】

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃): δ 6.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.72 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 5.00-4.98 (m, 1H), 4.92-4.86 (m, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.97-3.91 (m, 1 H), 3.86-3.70 (m, 2H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.52 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.80-1.29 (m, 11H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

【0405】

実施例１０～１８は式Ｖで表される化合物の合成である。
実施例１０：化合物Ｖａの調製
反応フラスコにＶＩＩａ（４．３５ｇ，８．５ｍｍｏｌ）、ＶＩａ（５．７ｇ）、配位子１（１３．１ｇ）、塩化クロム（II）（３．６ｇ）及び塩化ニッケル（II）（１．０５ｇ）を添加し、テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）及びトリエチルアミン（２．２ｇ）を添加して溶解し、反応系を６０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物Ｖａ（７．３５ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 1017 (M+H⁺)

【0406】

¹H NMR (400 MHz, クロロホルム（Chloroform）-d) δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.99-4.86 (m, 1H), 4.89-4.84 (m, 3H), 4.79-4.76 (m, 1H), 4.36-4.35 (m, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 4.05-3.68 (m, 10H), 3.57 (dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 10, 5.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 14, 4.8 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.33-1.38 (m, 16H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.07 (d, J= 7.6 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.07 (s, 6H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.00 (s, 6H).

【0407】

実施例１１：化合物Ｖｂの調製
反応フラスコにＶＩＩｂ（０．８７ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、ＶＩａ（１．３ｇ）、配位子２（３．１ｇ）、塩化クロム（II）（０．８６ｇ）及び塩化ニッケル（II）（０．１２ｇ）を添加し、２－メチルテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４３ｇ）を添加して溶解し、反応系を３０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物Ｖｂ（１．３２ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 1031 (M+H⁺)

【0408】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.21 (s, 1H), 5.00-4.86 (m, 1H), 4.88-4.85 (m, 3H), 4.80-4.72 (m, 1H), 4.60-4.52 (m, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.16-3.69 (m, 9H), 3.58 (dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 10, 5.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 14, 4.8 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.30-1.35 (m, 18H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.08 (d, J= 7.6 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.07 (s, 6H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.00 (s, 6H).

【0409】

実施例１２：化合物Ｖｃの調製
反応フラスコにＶＩＩｃ（０．８７ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、ＶＩａ（１．３ｇ）、配位子１（２．６ｇ）、塩化クロム（III）（０．９５ｇ）、マンガン粉末（１．２ｇ）及び塩化ニッケル（II）（０．２２ｇ）を添加し、アセトニトリル（１０ｍＬ）及びピリジン（０．３６ｇ）を添加して溶解し、反応系を１０℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物Ｖｃ（１．１６ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 1059 (M+H⁺)。

【0410】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.21 (s, 1H), 5.00-4.86 (m, 1H), 4.90-4.85 (m, 3H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.52-4.42 (m, 2H), 4.13-3.70 (m, 9H), 3.57 (dd, J= 10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 10, 5.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.15 (dd, J= 14, 4.8 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.75 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.32-1.35 (m, 16H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.07 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.71 (s, 3H), 0.07 (s, 6H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.00 (s, 6H).

【0411】

実施例１３：化合物Ｖｄの調製
反応フラスコにＶＩＩｄ（０．８７ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、ＶＩａ（１．２ｇ）、配位子２（２．４ｇ）、塩化クロム（II）（１．２ｇ）及び塩化ニッケル（II）（０．１２ｇ）を添加し、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．４４ｇ）を添加して溶解し、反応系を０℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物Ｖｄ（１．２ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 1063 (M+H⁺)

【0412】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.99-4.86 (m, 1H), 4.90-4.85 (m, 3H), 4.79-4.76 (m, 1 H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.19-3.68 (m, 7H), 3.57 (dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1 H), 3.48 (dd, J = 10, 5.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 14, 4.8 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 3.00-2.78 (m, 4H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.45 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.35-1.30 (m, 18H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.07 (s, 6H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.00 (s, 6H).

【0413】

実施例１４：化合物Ｖｅの調製
反応フラスコにＶＩＩｅ（０．８７ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、ＶＩａ（１．２ｇ）、配位子１（２．７ｇ）、塩化クロム（II）（１．２ｇ）及び塩化ニッケル（II）（０．１２ｇ）を添加し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．４４ｇ）を添加して溶解し、反応系を２０℃で３６時間撹拌した。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物Ｖｅ（１．０６ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 1019 (M+H⁺).

【0414】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.99-4.86 (m, 1H), 4.89-4.84 (m, 3H), 4.79-4.76 (m, 1H), 4.41 (dd, J =7.0, 4.0 Hz, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 4.05-3.65 (m, 5H), 3.57 (dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 10, 5.6 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.35 (s, 3 H), 3.34 (s, 3H), 3.17 (dd, J= 14, 4.8 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.75 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.30-1.35 (m, 17H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.87 (s, 9H), 0.07 (s, 6H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.00 (s, 6H).

【0415】

実施例１５：化合物Ｖｆの調製
反応フラスコにＶＩＩｆ（０．８７ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、ＶＩａ（１．５ｇ）、配位子１（２．８ｇ）、塩化クロム（II）（１．６ｇ）及び塩化ニッケル（II）（０．２１ｇ）を添加し、酢酸エチル（１０ｍＬ）及び２，６－ジメチルピリジン（０．４４ｇ）を添加して溶解し、反応系を２０℃で１８時間撹拌した。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物Ｖｆ（１．１２ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 1047 (M+H⁺).

【0416】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.21 (s, 1 H), 4.99-4.86 (m, 1 H), 4.90-4.85 (m, 3 H), 4.80-4.75 (m, 1 H), 4.53 (t, J =5.6 Hz, 1 H), 4.41 (brs, 1 H), 4.20-4.15 (m, 1 H), 4.05-3.65 (m, 9 H), 3.56 (dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J = 10, 5.6 Hz, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.17 (dd, J = 14, 4.8 Hz, 1 H), 3.04 (dd,J = 14.4, 9.6 Hz, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.73-2.55 (m, 2 H), 2.53 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 2.40-1.35 (m, 16 H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.20-1.15 (m, 6 H), 1.07 (d, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 0.87 (s, 9 H), 0.07 (s, 6 H), 0.05 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H), 0.00 (s, 6 H).

【0417】

実施例１６：化合物Ｖｇの調製
反応フラスコにＶＩＩｇ（０．８７ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、ＶＩａ（１．５ｇ）、配位子１（２．３ｇ）、塩化クロム（II）（１．２ｇ）及び塩化ニッケル（II）（０．１６ｇ）を添加し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．３６ｇ）を添加して溶解し、反応系を４０℃で１５時間撹拌した。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物Ｖｇ（１．１ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 1075 (M+H⁺).

【0418】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.21 (s, 1 H), 4.99-4.86 (m, 1 H), 4.89-4.84 (m, 3 H), 4.78-4.75 (m, 1 H), 4.57 (t, J =5.2 Hz, 1 H), 4.45-4.40 (m, 1 H), 4.20-4.15 (m, 1 H), 4.05-3.65 (m, 7 H), 3.57 (dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J = 10, 5.6 Hz, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.17 (dd, J = 14, 4.8 Hz, 1 H), 3.05 (dd,J = 14.4, 9.6 Hz, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.74-2.66 (m, 1 H), 2.60-2.55 (m, 1 H), 2.52 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 2.40-1.35 (m, 16 H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.26-1.09 (m, 12 H), 1.07 (d, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 0.87 (s, 9 H), 0.08 (s, 6 H), 0.05 (s, 3 H), 0.03 (s, 3 H), 0.00 (s, 6 H).

【0419】

実施例１７：化合物Ｖｈの調製
反応フラスコにＶＩＩａ（０．８７ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、ＶＩｂ（１．３ｇ）、配位子１（２．３ｇ）、塩化クロム（II）（１．１ｇ）及び塩化ニッケル（II）（０．１５ｇ）を添加し、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．３２ｇ）を添加して溶解し、反応系を３０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物Ｖｈ（１．２ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 989 (M+H⁺).

【0420】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.99-7.92 (m, 2 H), 7.75-7.66 (m, 1 H), 7.65-7.59 (m, 2H), 5.20 (s, 1 H), 4.99-4.88 (m, 1 H), 4.89-4.85 (m, 3 H), 4.80-4.76 (m, 1 H), 4.36-4.35 (m, 1 H), 4.19-4.15 (m, 1 H), 4.05-3.68 (m, 10 H), 3.57 (dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1 H), 3.47 (dd, J = 10, 5.6 Hz, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 3.17 (dd, J = 14, 4.8 Hz, 1 H), 3.04 (dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 2.70-2.63 (m, 1 H), 2.59-2.55 (m, 1 H), 2.33-1.38 (m, 16 H), 1.08 (d, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 0.88 (s, 9 H), 0.07 (s, 6 H), 0.05 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H), 0.00 (s, 6 H).

【0421】

実施例１８：化合物Ｖｉの調製
反応フラスコにＶＩＩａ（０．８７ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、ＶＩｃ（１．４ｇ）、配位子２（２．１ｇ）、塩化クロム（II）（１．６ｇ）及び塩化ニッケル（II）（０．２３ｇ）を添加し、２－メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及びプロトンスポンジ（０．３６ｇ）を添加して溶解し、反応系を３０℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物Ｖｉ（１．１ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 1003 (M+H⁺).

【0422】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.20 (s, 1 H), 5.00-4.88 (m, 1 H), 4.86-4.82 (m, 3 H), 4.80-4.76 (m, 1 H), 4.39-4.35 (m, 1 H), 4.19-4.15 (m, 1 H), 4.05-3.66 (m, 10 H), 3.57 (dd, J = 10.2, 5.2 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J = 10, 5.6 Hz, 1 H), 3.37 (s, 3 H), 3.17 (dd, J = 14, 4.8 Hz, 1 H), 3.04 (dd,J = 14.4, 9.6 Hz, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 2.70-2.65 (m, 1 H), 2.59-2.55 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.33-1.38 (m, 16 H), 1.08 (d, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 0.88 (s, 9 H), 0.07 (s, 6 H), 0.05 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H), 0.00 (s, 6 H).

【0423】

実施例１９～２２は式ＶＡで表される化合物の合成である。
実施例１９：化合物ＶＡａの調製
反応フラスコにＶＩＩＡａ（１．２ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、ＶＩａ（２．１ｇ）、配位子１（３．８ｇ）、塩化クロム（II）（１．９ｇ）及び塩化ニッケル（II）（０．２９ｇ）を添加し、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．６２ｇ）を添加して溶解し、反応系を２０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＶＡａ（１．７ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 957 (M+H⁺).

【0424】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.21 (s, 1 H), 5.00-4.86 (m, 1 H), 4.89-4.82 (m, 3 H), 4.39-4.35 (m, 1 H), 4.20-4.15 (m, 1 H), 4.05-3.70 (m, 11 H), 3.55 (dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1 H), 3.48 (dd, J = 10, 5.6 Hz, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.15 (dd, J= 14, 4.8 Hz, 1 H), 3.05 (dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 1 H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.69-2.63 (m, 1 H), 2.59-2.55 (m, 1 H), 2.33-1.38 (m, 16 H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 0.87 (s, 9 H), 0.07 (s, 6 H), 0.05 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H), 0.00 (s, 6 H).

【0425】

実施例２０：化合物ＶＡｂの調製
反応フラスコにＶＩＩＡｂ（１．２ｇ，２．５６ｍｍｏｌ）、ＶＩａ（２．１ｇ）、配位子２（３．８ｇ）、塩化クロム（II）（１．９ｇ）及び塩化ニッケル（II）（０．２９ｇ）を添加し、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．６２ｇ）を添加して溶解し、反応系を６０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＶＡｂ（１．５ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 971 (M+H⁺).

【0426】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 5.21 (s, 1 H), 5.00-4.85 (m, 1 H), 4.90-4.85 (m, 3 H), 4.82-4.75 (m, 1 H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.15-3.65 (m, 10 H), 3.58 (dd, J= 10.4, 5.2 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J = 10, 5.6 Hz, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.16 (dd, J= 14, 4.8 Hz, 1 H), 3.05 (dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 1 H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.69-2.65 (m, 1 H), 2.60-2.57 (m, 1 H), 2.30-1.35 (m, 18 H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.07 (d, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 0.87 (s, 9 H), 0.07 (s, 6 H), 0.05 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H), 0.00 (s, 6 H).

【0427】

実施例２１：化合物ＶＡｃの調製
反応フラスコにＶＩＩＡａ（１．２ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、ＶＩｂ（２．１ｇ）、配位子１（３．８ｇ）、塩化クロム（II）（１．９ｇ）及び塩化ニッケル（II）（０．２９ｇ）を添加し、２－メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｇ）を添加して溶解し、反応系を０℃で４８時間撹拌した。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＶＡｃ（１．３ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 929 (M+H⁺).

【0428】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.97-7.88 (m, 2 H), 7.70-7.63 (m, 3 H), 5.22 (s, 1 H), 5.00-4.85 (m, 1 H), 4.90-4.80 (m, 3 H), 4.37-4.35 (m, 1 H), 4.18-4.13 (m, 1 H), 4.03-3.70 (m, 11 H), 3.54 (dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1 H), 3.48 (dd, J = 10, 5.6 Hz, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 3.14 (dd, J = 14, 4.8 Hz, 1 H), 3.03 (dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 1 H), 2.70-2.65 (m, 1 H), 2.60-2.52 (m, 1 H), 2.30-1.35 (m, 16 H), 1.05 (d, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.89 (s, 9 H), 0.87 (s, 9 H), 0.08 (s, 6 H), 0.05 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H), 0.01 (s, 6 H).

【0429】

実施例２２：化合物ＶＡｄの調製
反応フラスコにＶＩＩＡａ（１．２ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、ＶＩｃ（２．１ｇ）、配位子２（３．８ｇ）、塩化クロム（II）（１．９ｇ）及び塩化ニッケル（II）（０．２９ｇ）を添加し、２－メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）及びプロトンスポンジ（１．２ｇ）を添加して溶解し、反応系を３０℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＶＡｄ（１．６ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 943 (M+H⁺).

【0430】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.23 (s, 1 H), 5.02-4.86 (m, 1 H), 4.88-4.81 (m, 3 H), 4.36-4.35 (m, 1 H), 4.18-4.10 (m, 1 H), 4.03-3.72 (m, 11 H), 3.53 (dd, J = 10.4, 5.2 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J = 10, 5.6 Hz, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.15 (dd, J= 14, 4.8 Hz, 1 H), 3.02 (dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 1 H), 2.70-2.65 (m, 1 H), 2.60-2.50 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.30-1.35 (m, 16 H), 1.05 (d, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.89 (s, 9 H), 0.87 (s, 9 H), 0.08 (s, 6 H), 0.05 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H), 0.01 (s, 6 H).

【0431】

実施例２３～３５は式ＩＩＩで表される化合物の合成である。
実施例２３：化合物ＩＩＩａの調製
室温で、化合物Ｖａ（２．０ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液にＫＨＭＤＳ（０．５Ｍ，６．０ｍＬ）を滴下し、この条件下でさらに３０分間撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＩＩＩａ（１．０６ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 944 (M+Na⁺).

【0432】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.95-4.87 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.25 (brs, 1 H), 4.04-3.71 (m, 8H), 3.70-3.45 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.08-2.93 (m, 2H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67-2.44 (m, 2H), 2.26-1.32 (m, 16H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.05(d, J = 6.4 Hz,3H), 0.88 (s, 18H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.04 (s, 3H),0.03 (s, 3H).

【0433】

実施例２４：化合物ＩＩＩａの調製
０℃で、化合物ＶＡａ（１ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）の酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍＬ）溶液に２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（２．３ｇ）及びテトラフルオロホウ酸銀（２．６ｇ）を添加し、この条件下でさらに４８ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＩＩＩａ（０．８ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 944 (M+Na⁺).

【0434】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.95-4.87 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.25 (brs, 1 H), 4.04-3.71 (m, 8H), 3.70-3.45 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.08-2.93 (m, 2H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67-2.44 (m, 2H), 2.26-1.32 (m, 16H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.05(d, J= 6.4 Hz,3H), 0.88 (s, 18H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.04 (s, 3H),0.03 (s, 3H).

【0435】

実施例２５：化合物ＩＩＩｂの調製
－３０℃で、化合物Ｖｂ（１．０ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ，３ｍＬ）を滴下し、この条件下でさらに６ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＩＩＩｂ（０．６２ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 957 (M+Na⁺).

【0436】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.89-7.78 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 2H), 4.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.55 (t, J =4.8 Hz, 1 H), 4.25 (brs, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.99-3.46 (m, 10H), 3.44 (s, 3H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 2H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.27-1.30 (m, 18H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (s, 18H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.05 （ｓ，３Ｈ），０．０４（ｓ，３Ｈ）．

【0437】

実施例２６：化合物ＩＩＩｂの調製
３０℃で、化合物ＶＡｂ（１ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル（２０ｍＬ）溶液に２，４，６－トリメチルピリジン（２．６ｇ）及びヘキサフルオロリン酸銀（３．２ｇ）を添加し、この条件下でさらに１２ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＩＩＩｂ（０．７ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 944 (M+Na⁺).

【0438】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.95-4.87 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.25 (brs, 1 H), 4.04-3.71 (m, 8H), 3.70-3.45 (m, 4H), 3.43 (s, 3H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.08-2.93 (m, 2H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67-2.44 (m, 2H), 2.26-1.32 (m, 16H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.05(d, J= 6.4 Hz,3H), 0.88 (s, 18H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.04 (s, 3H),0.03 (s, 3H).

【0439】

実施例２７：化合物ＩＩＩｃの調製
－２０℃で、化合物Ｖｃ（１．０ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にＬＤＡ（１Ｍ，２ｍＬ）を滴下し、この条件下でさらに３ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＩＩＩｃ（０．６６ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 985 (M+Na⁺).

【0440】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.89-7.79 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H),4.44 (dd, J = 4.5 Hz, 1H), 4.25 (brs, 1H), 4.01-3.47 (m, 10H), 3.44 (s, 3H), 3.43-3.31 (m, 3H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65-2.47 (m, 2H), 2.26-1.32 (m, 16H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.06 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.89 (s, 18H), 0.71 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).

【0441】

実施例２８：化合物ＩＩＩｄの調製
－１０℃で、化合物Ｖｄ（１．０ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）溶液にブチルリチウム（２．５Ｍ，１ｍＬ）を滴下し、この条件下でさらに２ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＩＩＩｄ（０．５８ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 989 (M+Na⁺).

【0442】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.89-7.79 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 4.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.26-4.20 (m, 1H), 4.05 (t, 17.2 Hz, 1H), 4.00-3.47 (m, 8H), 3.43 (s, 3H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.94-2.79 (m, 4H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.66-2.46 (m, 2H), 2.25-1.32 (m, 18H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.89 (s, 18H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).

【0443】

実施例２９：化合物ＩＩＩｅの調製
０℃で、化合物Ｖｅ（１．０ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液にＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ，１．５ｍＬ）を滴下し、この条件下でさらに３０分間撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＩＩＩｅ（０．６０ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 945 (M+Na⁺).

【0444】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.87-7.78 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 2H), 4.89 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.00-3.47 (m, 8H), 3.43 (s, 3H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.67-2.44 (m, 2H), 2.27-1.33 (m, 16H), 1.27 (J = 7.6 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (s, 18H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).

【0445】

実施例３０：化合物ＩＩＩｆの調製
１０℃で、化合物Ｖｆ（１．０ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のｎ－ヘプタン（２０ｍＬ）溶液にカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１Ｍ，２０６ＭｇＬ）を滴下し、この条件下でさらに１ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＩＩＩｆ（０．６８ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 973 (M+Na⁺)。

【0446】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.88-7.78 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H ), 4.25 (brs, 1H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.87-3.46 (m, 10H), 3.43 (s, 3H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.06-2.93 (m, 2H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65-2.46 (m, 2H), 2.27-1.33 (m, 16H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.05 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.88 (s, 18H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).

【0447】

実施例３１：化合物ＩＩＩｇの調製
２０℃で、化合物Ｖｇ（１．０ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）のｎ－ヘキサン（２０ｍＬ）溶液にＫＨＭＤＳ（１．０Ｍ，１．５ｍＬ）を滴下し、この条件下でさらに３０分間撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＩＩＩｇ（０．７０ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 1001 (M+Na⁺).

【0448】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.90-7.79 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 2H), 4.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.76 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.25 (brs, 1 H), 4.00-3.46 (m, 10H), 3.43 (s, 3H), 3.38-3.32 (m, 1H), 3.09-2.91 (m, 2H), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64-2.46 (m, 2H), 2.28-1.33 (m, 16H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 (s, 18H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.04 (s, 3H).

【0449】

実施例３２：化合物ＩＩＩｈの調製
－２０℃で、化合物Ｖｈ（１．０ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１０２Ｍｇ）を滴下し、この条件下でさらに３０分間撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＩＩＩｈ（０．５９ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 915 (M+Na⁺).

【0450】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.98-7.93 (m, 2 H), 7.73-7.66 (m, 1 H), 7.65-7.58 (m, 2H), 4.96-4.88 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.25 (brs, 1 H), 4.05-3.70 (m, 8H), 3.73-3.44 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.06-2.92 (m, 2H), 2.66-2.42 (m, 2H), 2.28-1.30 (m, 16H), 1.05(d, J = 6.4 Hz,3H), 0.88 (s, 18H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.05 (s, 3H),0.04 (s, 3H).

【0451】

実施例３３：化合物ＩＩＩｈの調製
６０℃で、化合物ＶＡｃ（１ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に２，６－ジメチルピリジン（３．６ｇ）及び酸化銀（４．５ｇ）を添加し、この条件下でさらに６ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＩＩＩｈ（０．６ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 915 (M+Na⁺).

【0452】

¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ7.98-7.93 (m, 2 H), 7.73-7.66 (m, 1 H), 7.65-7.58 (m, 2H), 4.96-4.88 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.25 (brs, 1 H), 4.05-3.70 (m, 8H), 3.73-3.44 (m, 4H), 3.42 (s, 3H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.06-2.92 (m, 2H), 2.66-2.42 (m, 2H), 2.28-1.30 (m, 16H), 1.05(d, J = 6.4 Hz,3H), 0.88 (s, 18H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.05 (s, 3H),0.04 (s, 3H).

【0453】

実施例３４：化合物ＩＩＩｉの調製
３０℃で、化合物Ｖｉ（１．０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１８９Ｍｇ）を滴下し、この条件下でさらに１０分間撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＩＩＩｉ（０．７２ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 929 (M+Na⁺).

【0454】

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃)：δ 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.89-4.64 (m, 5 H), 4.25 (br, 1 H), 3.99-3.93 (m, 3 H), 3.88-3.78 (m, 5 H), 3.69-3.64 (m, 1 H), 3.60-3.54 (m, 2 H), 3.50-3.35 (m, 5 H), 3.00-2.98 (m, 2 H), 2.63-2.51 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.24-2.15 (m, 3 H), 2.04-1.98 (m, 1 H), 1.90-1.50 (m, 12 H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.89 (s, 18 H), 0.10 (s, 3 H), 0.09 (s, 3 H), 0.05 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H).

【0455】

実施例３５：化合物ＩＩＩｉの調製
２０℃で、化合物ＶＡｄ（１ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルピリジン（３．８ｇ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銀（６．２ｇ）を添加し、この条件下でさらに３６ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＩＩＩｉ（０．７ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 929 (M+Na⁺).

【0456】

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃)：δ 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.89-4.64 (m, 5 H), 4.25 (br, 1 H), 3.99-3.93 (m, 3 H), 3.88-3.78 (m, 5 H), 3.69-3.64 (m, 1 H), 3.60-3.54 (m, 2 H), 3.50-3.35 (m, 5 H), 3.00-2.98 (m, 2 H), 2.63-2.51 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.24-2.15 (m, 3 H), 2.04-1.98 (m, 1 H), 1.90-1.50 (m, 12 H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.89 (s, 18 H), 0.10 (s, 3 H), 0.09 (s, 3 H), 0.05 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H).

【0457】

実施例３６～３９は式Ｘで表される化合物の合成である。
実施例３６：化合物Ｘａの調製
－５０℃で、ＩＩＩａ（０．５ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ ヘキサン溶液，０．３６ｍＬ）を滴下し、この条件下でさらに３０分間撹拌し反応させた。その後、上記体系に化合物ＸＩａ（０．４９０ｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を添加し、さらに１ｈ撹拌した。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し反応をクエンチし、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出した後、濃縮し、ジクロロメタンで交換し、粗品化合物Ｘａをそのまま次の反応に使用した。
MS (ESI) m/z: 1662 (M+H⁺).

【0458】

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃): δ 7.80 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.88-6.78 (m, 1 H), 6.29-6.23 (m, 1 H), 4.99-4.63 (m, 6 H), 4.38-4.19 (m, 2 H), 4.09-3.35 (m, 21 H), 2.88-1.20 (m, 24 H), 1.20-0.84 (m, 49 H), 0.15-(-0.04) (m, 30H).

【0459】

実施例３７：化合物Ｘｂの調製
－７８℃で、化合物ＩＩＩｂ（０．５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（１．０Ｍ ヘキサン溶液，０．６ｍＬ）を滴下し、この条件下でさらに１ｈ撹拌し反応させた。その後、上記体系に化合物ＸＩａ（０．４９ｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を添加し、さらに４ｈ撹拌した。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し反応をクエンチし、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出した後、濃縮し、ジクロロメタンで交換し、粗品化合物Ｘｂをそのまま次の反応に使用した。
MS (ESI) m/z: 1676 (M+H⁺).

【0460】

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃): δ 7.80 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.88-6.78 (m, 1 H), 6.29-6.23 (m, 1 H), 5.02-4.60 (m, 7 H), 4.40-4.16 (m, 2 H), 4.11-3.30 (m, 20 H), 2.90-1.20 (m, 26 H), 1.20-0.84 (m, 49 H), 0.15-(-0.04) (m, 30H).

【0461】

実施例３８：化合物Ｘｃの調製
０℃で、ＩＩＩｈ（０．５ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のｎ－ヘプタン（１０ｍＬ）溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ ヘキサン溶液，０．６ｍＬ）を滴下し、この条件下でさらに１５分間撹拌し反応させた。その後、上記体系に化合物ＸＩａ（０．４９ｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を添加し、さらに３０分間撹拌した。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し反応をクエンチし、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出した後、濃縮し、ジクロロメタンで交換し、粗品化合物Ｘｃをそのまま次の反応に使用した。
MS (ESI) m/z: 1634 (M+H⁺).

【0462】

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃): δ 7.97-7.90 (m, 2 H), 7.70-7.58 (m, 1 H), 7.60-7.50 (m, 2 H), 6.88-6.78 (m, 1 H), 6.29-6.23 (m, 1 H), 4.99-4.63 (m, 6 H), 4.38-4.19 (m, 2 H), 4.09-3.35 (m, 21 H), 2.88-1.20 (m, 19 H), 1.15-0.84 (m, 49 H), 0.15-(-0.04) (m, 30H).

【0463】

実施例３９：化合物Ｘｄの調製
－１０℃で、ＩＩＩｉ（０．５ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）のｎ－ヘプタン（１０ｍＬ）溶液にカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ，０．６ｍＬ）を滴下し、この条件下でさらに１５分間撹拌し反応させた。その後、上記体系に化合物ＸＩａ（０．４９ｇ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を添加し、さらに２ｈ撹拌した。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し反応をクエンチし、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出した後、濃縮し、ジクロロメタンで交換し、粗品化合物Ｘｄをそのまま次の反応に使用した。
MS (ESI) m/z: 1648 (M+H⁺).

【0464】

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃): δ 7.80-7.75 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 6.88-6.78 (m, 1 H), 6.29-6.23 (m, 1 H), 4.99-4.63 (m, 6 H), 4.40-4.20 (m, 2 H), 4.09-3.35 (m, 21 H), 2.90-1.20 (m, 22 H), 1.15-0.85 (m, 49 H), 0.15-(-0.04) (m, 30H).

【0465】

実施例４０～４３は式ＩＸで表される化合物の合成である。
実施例４０：化合物ＩＸａの調製
－２０℃で、上記粗品化合物Ｘａのジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に重炭酸ナトリウム（０．２３ｇ）及びＤＭＰ酸化剤（０．５１ｇ）を添加した。室温で２時間撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、チオ硫酸ナトリウムと重炭酸ナトリウムの水溶液でクエンチした。酢酸エチルで抽出した後に、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＩＸａ（０．７８ｇ）を得た。当該化合物は、核磁気により一連のジアステレオマーであると示される。
MS (ESI) m/z: 1660 (M+H⁺).

【0466】

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃)：δ 7.79-7.77 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 5.00-4.81 (m, 5H), 4.66 (d, J = 20.4 Hz, 1 H), 4.40-3.37 (m, 23H), 2.89-2.48 (m, 6 H), 2.45-1.00 (m, 27H), 0.88-0.80 (m, 45H), 0.11-0.01 (m, 30H).

【0467】

実施例４１：化合物ＩＸｂの調製
４０℃で、上記粗品化合物Ｘｂのジクロロメタン溶液（５ｍＬ）にＴＥＭＰＯ（０．０２ｇ）及びＰｈ（ＯＡｃ）_２（０．４３ｇ）を添加した。室温で６時間撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、チオ硫酸ナトリウムと重炭酸ナトリウムの水溶液でクエンチした。酢酸エチルで抽出した後に、濃縮液をカラムにより精製して、ＩＸｂ（０．７２ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 1674 (M+H⁺).

【0468】

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃)：δ 7.79-7.77 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 5.00-4.81 (m, 5H), 4.65 (d, J = 20.4 Hz, 1 H), 4.60-3.35 (m, 23H), 2.90-2.48 (m, 6 H), 2.45-1.00 (m, 29H), 0.88-0.80 (m, 45H), 0.11-0.00 (m, 30H).

【0469】

実施例４２：化合物ＩＸｃの調製
２０℃で、上記粗品化合物Ｘｃのジクロロメタン溶液（５ｍＬ）にＴＥＭＰＯ（０．０２ｇ）、ＮａＣｌＯ（５ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、チオ硫酸ナトリウムと重炭酸ナトリウムの水溶液でクエンチした。酢酸エチルで抽出した後に、濃縮液をカラムにより精製して、ＩＸｃ（０．６６ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 1632 (M+H⁺).

【0470】

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃): δ 7.95-7.92 (m, 2 H), 7.55-7.81 (m, 3 H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.30-6.25 (m, 1H), 5.00-4.80 (m, 5H), 4.67 (d, J = 20.4 Hz, 1 H), 4.40-3.37 (m, 23H), 2.89-2.48 (m, 6 H), 2.45-1.00 (m, 27H), 0.88-0.80 (m, 45H), 0.11-0.01 (m, 30H).

【0471】

実施例４３：化合物ＩＸｄの調製
６０℃で、上記粗品化合物Ｘｄのジメチルスルホキシド溶液（５ｍＬ）にＩＢＸ酸化剤（１．２ｇ）を添加した。６０℃で４時間撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、チオ硫酸ナトリウムと重炭酸ナトリウムの水溶液でクエンチした。酢酸エチルで抽出した後に、濃縮液をカラムにより精製して、ＩＸｄ（０．５９ｇ）を得た。当該化合物は、核磁気により、一連のジアステレオマーであると示される。
MS (ESI) m/z: 1646 (M+H⁺).

【0472】

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃)：δ 7.78-7.76 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.28-6.25 (m, 1H), 5.01-4.80 (m, 5H), 4.66 (d, J = 20.4 Hz, 1 H), 4.42-3.34 (m, 23H), 2.89-2.81 (m, 2 H), 2.65-2.48 (m, 2 H), 2.45-1.00 (m, 27H), 0.88-0.80 (m, 45H), 0.10-0.00 (m, 30H).

【0473】

実施例４４～４７は式ＸＩＩで表される化合物の合成である。
実施例４４：化合物ＸＩＩａの調製
氷水冷却の条件下で、ＩＸａ（０．７８ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に２，６－ジメチルピリジン（０．６２ｇ）及びＴＭＳＯＴｆ（１．３ｇ）を順次に添加し、添加した後にさらに１ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液に１Ｎ塩酸を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＸＩＩａ（０．６２５ｇ）を得た。当該化合物は、核磁気により、一連のジアステレオマーであると示される。
MS (ESI) m/z: 1615 (M+H⁺).

【0474】

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃)：δ 9.78 (s, 1H), 7.78-7.68 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 5.01-4.81 (m, 5 H), 4.34-3.43 (m, 18H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.85-1.02 (m, 31H), 0.90-0.78 (m, 45H), 0.13-0.01 (m, 30H).

【0475】

実施例４５：化合物ＸＩＩａの調製
－２０℃で、ＩＸｂ（０．７ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にピリジン（０．５５ｇ）及びＴＭＳＯＴｆ（１．２ｇ）を順次に添加し、添加した後にさらに４ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液に１Ｎ塩酸を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＸＩＩａ（０．５８ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 1615 (M+H⁺).

【0476】

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃)：δ 9.78 (s, 1H), 7.78-7.68 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 5.01-4.81 (m, 5 H), 4.34-3.43 (m, 18H), 2.88-2.86 (m, 2H), 2.85-1.02 (m, 31H), 0.90-0.78 (m, 45H), 0.13-0.01 (m, 30H).

【0477】

実施例４６：化合物ＸＩＩｃの調製
３０℃で、ＩＸｃ（０．６ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にピリジニウムｐ－トルエンスルホナート（１．８ｇ）を添加し、添加した後にさらに１２ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液に１Ｎ塩酸を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＸＩＩｃ（０．４７ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 1588 (M+H⁺).

【0478】

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃)：δ 9.78 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.80-7.55 (m, 3H), 6.87-6.81 (m, 1H), 6.28-6.24 (m, 1H), 5.05-4.81 (m, 5 H), 4.35-3.42 (m, 18H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.85-1.03 (m, 26H), 0.90-0.75 (m, 45H), 0.13-0.00 (m, 30H).

【0479】

実施例４７：化合物ＸＩＩｄの調製
４０℃で、ＩＸｄ（０．６ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（１．２ｇ）を添加し、添加した後にさらに６ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液に１Ｎ塩酸を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＸＩＩｄ（０．５１ｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 1602 (M+H⁺).

【0480】

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃)：δ 9.78 (s, 1H), 7.77-7.68 (m, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.87-6.80 (m, 1H), 6.29-6.25 (m, 1H), 5.05-4.80 (m, 5 H), 4.35-3.40 (m, 18H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.85-1.00 (m, 29H), 0.90-0.75 (m, 45H), 0.13-0.00 (m, 30H).

【0481】

実施例４８～５１は式ＩＩで表される化合物の合成である。
実施例４８：化合物ＩＩａの調製
－７８℃で、ＩＸａ（１００Ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にＳｍＩ_２のＴＨＦ溶液（０．１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ，２ｍＬ）を滴ずつ添加し、当該温度で１０分間撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、炭酸カリウムの水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＩＩａ（８２Ｍｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 1492 (M+H⁺).

【0482】

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃): δ 9.79 (s, 1 H), 6.85 (dd, J = 14.4, 3.6 Hz, 1 H), 6.28 (dd, J = 14.4, 1 H), 4.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.89-4.85 (m, 3 H), 4.79 (s, 1 H), 4.34-4.33 (m, 1 H), 4.06-4.02 (m, 2 H), 3.89-3.43 (m, 11 H), 3.33 (s, 3 H), 3.23 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 2.93 (d, J= 9.6 Hz, 2 Hz, 1 H), 2.75-2.22 (m, 10 H), 2.09-1.26 (m, 16 H), 1.07 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.95 (s, 9 H), 0.92 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.08(s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)。

【0483】

実施例４９：化合物ＩＩａの調製
０℃で、ＩＸｃ（１００Ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に塩化クロム（II）（２０５Ｍｇ）及びマンガン粉末（３００Ｍｇ）を添加し、当該温度で１２ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、炭酸カリウムの水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＩＩａ（７８Ｍｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 1492 (M+H⁺).

【0484】

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃): δ 9.79 (s, 1 H), 6.85 (dd, J = 14.4, 3.6 Hz, 1 H), 6.28 (dd, J = 14.4, 1 H), 4.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.89-4.85 (m, 3 H), 4.79 (s, 1 H), 4.34-4.33 (m, 1 H), 4.06-4.02 (m, 2 H), 3.89-3.43 (m, 11 H), 3.33 (s, 3 H), 3.23 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 2.93 (d, J= 9.6 Hz, 2 Hz, 1 H), 2.75-2.22 (m, 10 H), 2.09-1.26 (m, 16 H), 1.07 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.95 (s, 9 H), 0.92 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.08(s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)。

【0485】

実施例５０：化合物ＩＩａの調製
３０℃で、ＩＸｄ（１００Ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に亜鉛粉（６００Ｍｇ）及び酢酸（６００Ｍｇ）を添加し、当該温度で６ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、炭酸カリウムの水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＩＩａ（６３Ｍｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 1492 (M+H⁺)

【0486】

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃): δ 9.79 (s, 1 H), 6.85 (dd, J = 14.4, 3.6 Hz, 1 H), 6.28 (dd, J = 14.4, 1 H), 4.99 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.89-4.85 (m, 3 H), 4.79 (s, 1 H), 4.34-4.33 (m, 1 H), 4.06-4.02 (m, 2 H), 3.89-3.43 (m, 11 H), 3.33 (s, 3 H), 3.23 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 2.93 (d, J= 9.6 Hz, 2 Hz, 1 H), 2.75-2.22 (m, 10 H), 2.09-1.26 (m, 16 H), 1.07 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.95 (s, 9 H), 0.92 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.08(s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)。

【0487】

実施例５１：化合物ＩＩｂの調製
－３０℃で、ＩＸｂ（１００Ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液にＳｍＩ_２（０．１Ｍ，３ｍＬ）を添加し、当該温度で２ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、炭酸カリウムの水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＩＩｂ（７７ｍｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 1506 (M+H⁺)。

【0488】

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃): δ 9.78 (s, 1 H), 6.83 (dd, J = 14.4, 3.6 Hz, 1 H), 6.26 (dd, J = 14.4, 1 H), 5.00 (d, J = 2 Hz, 1 H), 4.90-4.85 (m, 3 H), 4.78 (s, 1 H), 4.62-4.51 (m, 1 H), 4.42-4.38 (m, 1 H), 4.16-4.00 (m, 3 H), 3.90-3.42 (m, 9 H), 3.34 (s, 3 H), 3.21 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 2.90 (d, J = 9.6 Hz, 2 Hz, 1 H), 2.75-2.20 (m, 10 H), 2.10-1.20 (m, 18 H), 1.08 (3H, d, J= 6.0 Hz), 0.95 (s, 9 H), 0.92 (s, 9 H), 0.90 (s, 9 H), 0.88 (s, 9 H), 0.86 (s, 9 H), 0.12 (s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.08(s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)。

【0489】

実施例５２～５６は式ＩＶａで表される化合物の合成である。
実施例５２：化合物ＩＶａの調製
－３０℃で、ＸＩＩａ（８６Ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＳｍＩ_２のＴＨＦ溶液（０．１Ｍ ＴＨＦ溶液，１ｍＬ）を滴ずつ添加し、当該温度で３０分間撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、炭酸カリウムの水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＩＶａ（８０Ｍｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 1448 (M+H⁺)。

【0490】

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃)：δ 9.78 (s, 1H), 6.86 (dd, J= 15.0, 8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 15.0Hz, 1 H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.89 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 4.88-3.64 (m, 13 H), 3.57 (dd, J =10.0, 6.0 Hz, 1H), 3.53-3.41 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 2.77-1.06 (m, 26H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 0.95 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)。

【0491】

実施例５３：化合物ＩＶａの調製
－５０℃で、ＸＩＩｃ（５０Ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に塩化クロム（II）（１００ｍｇ）及びマンガン粉末（１００ｍｇ）を添加し、当該温度で４ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、炭酸カリウムの水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＩＶａ（３９Ｍｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 1448 (M+H⁺)。

【0492】

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃)：δ 9.78 (s, 1H), 6.86 (dd, J= 15.0, 8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 15.0Hz, 1 H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.89 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 4.88-3.64 (m, 13 H), 3.57 (dd, J =10.0, 6.0 Hz, 1H), 3.53-3.41 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 2.77-1.06 (m, 26H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 0.95 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)。

【0493】

実施例５４：化合物ＩＶａの調製
３０℃で、ＸＩＩｄ（５０Ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に亜鉛粉（２００Ｍｇ）及び酢酸（２００Ｍｇ）を添加し、当該温度で２ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、炭酸カリウムの水溶液を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＩＶａ（３５Ｍｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 1448 (M+H⁺)。

【0494】

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃)：δ 9.78 (s, 1H), 6.86 (dd, J= 15.0, 8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 15.0Hz, 1 H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.89 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 4.88-3.64 (m, 13 H), 3.57 (dd, J =10.0, 6.0 Hz, 1H), 3.53-3.41 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 2.77-1.06 (m, 26H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 0.95 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)。

【0495】

実施例５５：化合物ＩＶａの調製
氷水冷却の－３０℃条件下で、ＩＩａ（８０Ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に２，６－ジメチルピリジン（０．１２ｇ）及びＴＭＳＯＴｆ（０．２６ｇ）を順次に添加し、添加した後にさらに２４ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液に１Ｎ塩酸を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＩＶａ（５６ｍｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 1448 (M+H⁺)。

【0496】

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃)：δ 9.78 (s, 1H), 6.86 (dd, J= 15.0, 8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 15.0Hz, 1 H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.89 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 4.88-3.64 (m, 13 H), 3.57 (dd, J =10.0, 6.0 Hz, 1H), 3.53-3.41 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 2.77-1.06 (m, 26H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 0.95 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)。

【0497】

実施例５６：化合物ＩＶａの調製
４０℃で、ＩＩｂ（５０Ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にピリジン（０．１５ｇ）及びＴＭＳＯＴｆ（０．２２ｇ）を順次に添加し、添加した後にさらに１ｈ撹拌し反応させた。ＴＬＣにより反応完了を検出した後に、反応液に１Ｎ塩酸を添加し反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮液をカラムにより精製して、化合物ＩＶａ（３３ｍｇ）を得た。
MS (ESI) m/z: 1448 (M+H⁺)。

【0498】

¹H NMR (400 MHz，CDCl₃)：δ 9.78 (s, 1H), 6.86 (dd, J= 15.0, 8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 15.0Hz, 1 H), 4.99-4.97 (m, 1H), 4.89 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 4.88-3.64 (m, 13 H), 3.57 (dd, J =10.0, 6.0 Hz, 1H), 3.53-3.41 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 2.77-1.06 (m, 26H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3 H), 0.95 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.86 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.04 (s, 3H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)。

【0499】

本発明はその特定の実施形態に基づいて説明されているので、幾つかの修正及び等価物は当業者にとって自明であり、本発明の範囲に含まれる。
＜付記＞
本発明は以下の態様を含む。
＜項１＞
下記の式ＩＩＩで表される化合物。

【化1】

［式中、Ａｒは、Ｃ _１－１０ アルキル若しくはアルコキシによって置換されたアリール、又は無置換のアリールであり；好ましくは、パラ位がＣ _１－１０ アルキルによって置換されたフェニル又は無置換のフェニルであり；
Ｒ ^１ 及びＲ ^２ は、アセタールの保護基又はチオアセタールの保護基であり、且つそれぞれ独立してＣ _１－１０ アルコキシ又はＣ _１－１０ アルキルチオであり、或いはＲ ^１ 及びＲ ^２ は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状のアセタール又は環状のチオアセタールを形成しており；Ｒ ^１ 及びＲ ^２ は、それらが結合する炭素原子と一緒になって環状のアセタール又は環状のチオアセタールを形成することが好ましく、置換又は無置換のエチレングリコールアセタール、或いは置換又は無置換のプロピレングリコールアセタールであることがさらに好ましい。］
＜項２＞
式Vで表される化合物を分子内の環化反応に供し、式IIIで表される化合物を得るステップを含む方法Ａ；或いは、

【化2】

式VAで表される化合物を分子内の環化反応に供し、式IIIで表される化合物を得るステップを含む方法Ｂであることを特徴とする項１に記載の式ＩＩＩで表される化合物の製造方法。

【化3】

［式中、Ａｒ、Ｒ ^１ 及びＲ ^２ の定義は、請求項１に記載したとおりであり；
Ｒ ^３ は水素又はヒドロキシ保護基であり、好ましくはメタンスルホニル、ｐ－トリルスルホニル又はトリフルオロメタンスルホニルであり；
Ｙはハロゲンであり、好ましくは、塩素、臭素又はヨウ素である。」
＜項３＞
下記の式Vで表される化合物。

【化4】

［式中、Ａｒ、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 及びＲ ^３ の定義は、項２に記載したとおりである。］
＜項４＞
式ＶＩで表される化合物と式ＶＩＩで表される化合物とをＮＨＫ反応に供し、前記式Ｖで表される化合物を得る、ことを特徴とする項３に記載の式Ｖで表される化合物の製造方法。

【化5】

［式中、Ａｒ、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 及びＲ ^３ の定義は、項３に記載したとおりであり；
Ｘは、ハロゲン又は脱離基であり、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素又はトリフルオロメチルスルホニル基である。］
＜項５＞
下記の式VAで表される化合物。

【化6】

［式中、Ａｒ、Ｒ ^１ 及びＲ ^２ の定義は、項２に記載したとおりであり；
Ｙはハロゲンであり、好ましくは、塩素、臭素又はヨウ素である。］
＜項６＞
式ＶＩで表される化合物と式ＶＩＩＡで表される化合物とをＮＨＫ反応に供し、式ＶＡで表される化合物を得るステップを含む、ことを特徴とする項５に記載の式ＶＡで表される化合物の製造方法。

【化7】

［式中、Ａｒ、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 及びＹの定義は、項５に記載したとおりであり；
Ｘは、ハロゲン又は脱離基であり、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素又はトリフルオロメチルスルホニル基である。］
＜項７＞
下記の式VIIで表される化合物。

【化8】

［式中、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 及びＲ ^３ の定義は、項３に記載したとおりであり；
Ｘは、ハロゲン又は脱離基であり、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素又はトリフルオロメチルスルホニル基である。］
＜項８＞
化合物ＶＩＩＩをヒドロキシ保護反応に供し、前記式ＶＩＩで表される化合物を得るステップを含む、ことを特徴とする項７に記載の式ＶＩＩで表される化合物の製造方法。

【化9】

［式中、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｒ ^３ 及びＸの定義は、項７に記載したとおりであり、且つＲ ^３ は水素ではない。］
＜項９＞
下記の式ＶＩＩＡで表される化合物。

【化10】

［式中、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 及びＸの定義は、項７に記載したとおりであり；
Ｙはハロゲンであり、好ましくは、塩素、臭素又はヨウ素である。］
＜項１０＞
式ＶＩＩで表される化合物を置換反応に供し、前記式ＶＩＩＡで表される化合物を得るステップを含む、ことを特徴とする項９に記載の式ＶＩＩＡで表される化合物の製造方法。

【化11】

［式中、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 、Ｘ及びＹの定義は、項９に記載したとおりであり；
Ｒ ^３ は水素又はヒドロキシ保護基であり、好ましくはメタンスルホニル、ｐ－トリルスルホニル又はトリフルオロメタンスルホニルである。］
＜項１１＞
下記の式ＩＩで表される化合物。

【化12】

［式中、Ｘ、Ｒ ^１ 及びＲ ^２ の定義は、項４に記載したとおりである。］
＜項１２＞
式ＩＸで表される化合物を還元的脱離反応に供し、前記式ＩＩで表される化合物を得るステップを含む、ことを特徴とする項１１に記載の式ＩＩで表される化合物の製造方法。

【化13】

［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ ^１ 及びＲ ^２ の定義は、項４に記載したとおりである。］
＜項１３＞
式ＩＩで表される化合物を加水分解反応に供し、式ＩＶで表される化合物を得るステップを含む、ことを特徴とする式ＩＶで表される化合物の製造方法。

【化14】

［式中、Ｘ、Ｒ ^１ 及びＲ ^２ の定義は、項４に記載したとおりである。］
＜項１４＞
下記の式ＩＸで表される化合物。

【化15】

［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ ^１ 及びＲ ^２ の定義は、項４に記載したとおりである。］
＜項１５＞
式Ｘで表される化合物を酸化反応に供し、式ＩＸで表される化合物を得るステップを含む、ことを特徴とする項１４に記載の式ＩＸで表される化合物の製造方法。

【化16】

［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ ^１ 及びＲ ^２ の定義は、項４に記載したとおりである。］
＜項１６＞
式ＩＸで表される化合物を加水分解反応に供し、式ＸＩＩで表される化合物を得るステップを含む、ことを特徴とする式ＸＩＩで表される化合物の製造方法。

【化17】

［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ ^１ 及びＲ ^２ の定義は、項４に記載したとおりである。］
＜項１７＞
下記の式Ｘで表される化合物。

【化18】

［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ ^１ 及びＲ ^２ の定義は、項４に記載したとおりである。］
＜項１８＞
式ＩＩＩで表される化合物と式ＸＩで表される化合物とを塩基性条件下で縮合反応に供し、式Ｘで表される化合物を得るステップを含む、ことを特徴とする項１７に記載の式Ｘで表される化合物の製造方法。

【化19】

［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ ^１ 及びＲ ^２ の定義は、項４に記載したとおりである。］
＜項１９＞
１）式ＩＩＩで表される化合物と式ＸＩで表される化合物とを縮合反応に供し、式Ｘで表される化合物を得るステップ；
２）式Ｘで表される化合物を酸化反応に供し、式ＩＸで表される化合物を得るステップ；
３）式ＩＸで表される化合物を還元的脱離反応に供し、式ＩＩで表される化合物を得るステップ；
４）式ＩＩで表される化合物を加水分解反応に供し、式ＩＶで表される化合物を得るステップ、
を含むことを特徴とする式ＩＶで表される化合物の製造方法。

【化20】

［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ ^１ 及びＲ ^２ の定義は、項４に記載したとおりである。］
＜項２０＞
１）式ＩＩＩで表される化合物と式ＸＩで表される化合物とを縮合反応に供し、式Ｘで表される化合物を得るステップ；
２）式Ｘで表される化合物を酸化反応に供し、式ＩＸで表される化合物を得るステップ；
３）式ＩＸで表される化合物を加水分解反応に供し、式ＸＩＩで表される化合物を得るステップ；
４）式ＸＩＩで表される化合物を還元的脱離反応に供し、式ＩＶで表される化合物を得るステップ、
を含むことを特徴とする式ＩＶで表される化合物の製造方法。

【化21】

［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ ^１ 及びＲ ^２ の定義は、項４に記載したとおりである。］
＜項２１＞
１）式ＶＩＩＩで表される化合物をヒドロキシ保護反応に供し、式ＶＩＩで表される化合物を得るステップ；
２）式ＶＩＩで表される化合物と式ＶＩで表される化合物とをＮＨＫ反応に供し、式Ｖで表される化合物を得るステップ；
３）式Ｖで表される化合物を分子内の環化反応に供し、式ＩＩＩで表される化合物を得るステップ；
４）式ＩＩＩで表される化合物と式ＸＩで表される化合物とを縮合反応に供し、式Ｘで表される化合物を得るステップ；
５）式Ｘで表される化合物を酸化反応に供し、式ＩＸで表される化合物を得るステップ；
６）式ＩＸで表される化合物を還元的脱離反応に供し、式ＩＩで表される化合物を得るステップ；
７）式ＩＩで表される化合物を加水分解反応に供し、式ＩＶで表される化合物を得るステップ、
を含むことを特徴とする式ＩＶで表される化合物の製造方法。

【化22】

［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ ^１ 及びＲ ^２ の定義は、項４に記載したとおりである。］
＜項２２＞
１）式ＶＩＩＩで表される化合物をヒドロキシ保護反応に供し、式ＶＩＩで表される化合物を得るステップ；
２）式ＶＩＩで表される化合物と式ＶＩで表される化合物とをＮＨＫ反応に供し、式Ｖで表される化合物を得るステップ；
３）式Ｖで表される化合物を分子内の環化反応に供し、式ＩＩＩで表される化合物を得るステップ；
４）式ＩＩＩで表される化合物と式ＸＩで表される化合物とを縮合反応に供し、式Ｘで表される化合物を得るステップ；
５）式Ｘで表される化合物を酸化反応に供し、式ＩＸで表される化合物を得るステップ；
６）式ＩＸで表される化合物を加水分解反応に供し、式ＸＩＩで表される化合物を得るステップ；
７）式ＸＩＩで表される化合物を還元的脱離反応に供し、式ＩＶで表される化合物を得るステップ、
を含むことを特徴とする式ＩＶで表される化合物の製造方法。

【化23】

［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 及びＲ ^３ の定義は、項４に記載したとおりである。］
＜項２３＞
１）式ＶＩＩＩで表される化合物をヒドロキシ保護反応に供し、式ＶＩＩで表される化合物を得るステップ；
２）式ＶＩＩで表される化合物を置換反応に供し、式ＶＩＩＡで表される化合物を得るステップ；
３）式ＶＩＩＡで表される化合物と式ＶＩで表される化合物とをＮＨＫ反応に供し、式ＶＡで表される化合物を得るステップ；
４）式ＶＡで表される化合物を分子内の環化反応に供し、式ＩＩＩで表される化合物を得るステップ；
５）式ＩＩＩで表される化合物と式ＸＩで表される化合物とを縮合反応に供し、式Ｘで表される化合物を得るステップ；
６）式Ｘで表される化合物を酸化反応に供し、式ＩＸで表される化合物を得るステップ；
７）式ＩＸで表される化合物を還元的脱離反応に供し、式ＩＩで表される化合物を得るステップ；
８）式ＩＩで表される化合物を加水分解反応に供し、式ＩＶで表される化合物を得るステップ、
を含むことを特徴とする式ＩＶで表される化合物の製造方法。

【化24】

［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 及びＲ ^３ の定義は、項４に記載したとおりであり；
Ｙはハロゲンであり、好ましくは、塩素、臭素又はヨウ素である。］
＜項２４＞
１）式ＶＩＩＩで表される化合物をヒドロキシ保護反応に供し、式ＶＩＩで表される化合物を得るステップ；
２）式ＶＩＩで表される化合物を置換反応に供し、式ＶＩＩＡで表される化合物を得るステップ；
３）式ＶＩＩＡで表される化合物と式ＶＩで表される化合物とをＮＨＫ反応に供し、式ＶＡで表される化合物を得るステップ；
４）式ＶＡで表される化合物を分子内の環化反応に供し、式ＩＩＩで表される化合物を得るステップ；
５）式ＩＩＩで表される化合物と式ＸＩで表される化合物とを縮合反応に供し、式Ｘで表される化合物を得るステップ；
６）式Ｘで表される化合物を酸化反応に供し、式ＩＸで表される化合物を得るステップ；
７）式ＩＸで表される化合物を加水分解反応に供し、式ＸＩＩで表される化合物を得るステップ；
８）式ＸＩＩで表される化合物を還元的脱離反応に供し、式ＩＶで表される化合物を得るステップ、
を含むことを特徴とする式ＩＶで表される化合物の製造方法。

【化25】

［式中、Ａｒ、Ｘ、Ｒ ^１ 、Ｒ ^２ 及びＲ ^３ の定義は、項４に記載したとおりであり；
Ｙはハロゲンであり、好ましくは、塩素、臭素又はヨウ素である。］
＜項２５＞
項１３、１９、２０、２１、２２、２３及び２４のいずれか１項に記載の式ＩＶで表される化合物の製造方法を含み、或いは、項１に記載の式ＩＩＩで表される化合物、項３に記載の式Ｖで表される化合物、項５に記載の式ＶＡで表される化合物又は項１１に記載の式ＩＩで表される化合物を経由してエリブリンを製造するステップを含むことを特徴とするエリブリンの製造方法。