(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-07-12
(45)【発行日】2022-07-21
(54)【発明の名称】複素環式アペリン受容体（ＡＰＪ）アゴニスト及びそれらの使用
(51)【国際特許分類】
C07D 249/10 20060101AFI20220713BHJP
C07D 401/12 20060101ALI20220713BHJP
C07D 417/14 20060101ALI20220713BHJP
C07D 401/14 20060101ALI20220713BHJP
C07D 401/04 20060101ALI20220713BHJP
C07D 403/12 20060101ALI20220713BHJP
A61P 9/12 20060101ALI20220713BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20220713BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20220713BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20220713BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20220713BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20220713BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20220713BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20220713BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20220713BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20220713BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20220713BHJP
A61P 7/02 20060101ALI20220713BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220713BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220713BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20220713BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20220713BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20220713BHJP
A61K 31/4196 20060101ALI20220713BHJP
A61K 31/4439 20060101ALI20220713BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20220713BHJP
【ＦＩ】
C07D249/10 CSP
C07D401/12
C07D417/14
C07D401/14
C07D401/04
C07D403/12
A61P9/12
A61P11/06
A61P9/00
A61P3/06
A61P3/10
A61P1/16
A61P3/00
A61P29/00
A61P25/00
A61P13/12
A61P3/04
A61P7/02
A61P35/00
A61P43/00 111
A61P43/00 121
A61K45/00
A61K31/454
A61K31/4545
A61K31/4196
A61K31/4439
A61K31/506
【請求項の数】
21
(21)【出願番号】P 2019508240
(86)(22)【出願日】2017-10-11
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2019-12-05
(86)【国際出願番号】 US2017056117
(87)【国際公開番号】W WO2018071526
(87)【国際公開日】2018-04-19
【審査請求日】2020-10-07
(31)【優先権主張番号】62/407,206
(32)【優先日】2016-10-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】507021506
【氏名又は名称】リサーチ トライアングル インスティテュート
(74)【代理人】
【識別番号】100147485
【弁理士】
【氏名又は名称】杉村 憲司
(74)【代理人】
【識別番号】230118913
【弁護士】
【氏名又は名称】杉村 光嗣
(74)【代理人】
【識別番号】100214259
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 睦也
(72)【発明者】
【氏名】スコット ピー ラニヨン
(72)【発明者】
【氏名】ランガン マイトラ
(72)【発明者】
【氏名】サンジュ ナラヤナン
(72)【発明者】
【氏名】ケネス エス リーダー
【審査官】東 裕子
(56)【参考文献】
【文献】特表２００５－５０４８０５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００６－５０１２７５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００５－５０８３８４（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１４／０５３５３３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１４－５２５９１２（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１１／００５０５２（ＷＯ，Ａ２）
【文献】特表２０１５－５２４４４９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１５－５２１１９３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１０－５００３３６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１０－５１８１１０（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２００６／０４３５９４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特開昭５８－１９４８６６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開昭５９－０９８００４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００９－５２９５４０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５２３１２６（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１１／１５６５５７（ＷＯ，Ａ２）
【文献】国際公開第２０１５／１８４０１１（ＷＯ，Ａ２）
【文献】特表２０１９－５０１８９９（ＪＰ，Ａ）
【文献】DYCK, Brian，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2004年，14，1151-1154
【文献】CHO, Kyoung-in，ACS Chemical Neuroscience，2015年，6，1476-1485
【文献】STN International，1938533-13-1, 1938292-99-9, 1831835-31-4, 1830232-36-4ほか，File REGISTRY [online]，2016年06月24日
【文献】HERSHBERGER, Paul M.，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2014年，24，262-267
【文献】NARAYANAN, Sanju，Bioorganic & Medicinal Chemistry，2016年，24，3758-3770
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式I：【化1】
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、
ここで、環Aは、イミダゾールである；R 1 に接続しているG1は、Nである；R 2 に接続しているG 1 は、Cである；アミドに接続しているG 1 は、Cである；
R1は式：
【化2】
で表わされる、
ここで、
【化3】
は、フェニルである；
Aは、-CF3である；
R7及びR8は、独立して、メチル、エチル、プロピル若しくはブチル、C3-8シクロアルキル、H、若しくはN、O及びSから選択される1から4つのヘテロ原子を有する5-6-員のヘテロアリールである；又は、R7及びR8は、窒素原子を含む5-6員環を一緒に形成する；
nは、1である；
R2は、任意選択的にフッ素-置換を受けたC3-8アルキル又は任意選択的にフッ素-若しくはヒドロキシル-置換を受けたC0アルキル-R10である、ここでR10は、4-6員環であって、N、O又はSから選択される1つのヘテロ原子を任意選択的に含み、1つ以上の不飽和度を任意選択的に含む；
R3は、Hである；
R4及びR5は、独立して、C1-8アルキル-5-から6-員のヘテロアリール、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xCONR7R8、及び-(CH2)xx CO2R7 である、ここで、前記5-から6-員のヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1から4つのヘテロ原子を有する；
各xは、独立して0-8である；並びに、
各xxは、独立して1-8である。
【請求項2】
請求項１に記載の化合物、
ここで、
R2は、C3-8シクロアルキルである；
R5は、-(CH2)xCONR7R8、又は-(CH2)xx CO2R7である；
xは、1-4である；及び、
xxは、1-4である。
【請求項3】
請求項１に記載の化合物、
ここで、
R2は、C6シクロアルキルある；
R5は、-(CH2)xCONR7R8、又は-(CH2)xx CO2R7である；
R 3 は、Hである；
R8は、C1-4アルキル又はHである；
xは、1-4である；及び、
xxは、1-4である。
【請求項4】
請求項１に記載の化合物、ここで、前記化合物は、
【化4】
【請求項5】
少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤及び治療有効量の請求項１から４の何れか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。【請求項6】
アペリン受容体（APJ）に関連した障害の治療に使用するための医薬を調製する際における、請求項１から３の何れか一項に記載の化合物の使用。【請求項7】
請求項６に記載の使用、ここで、前記アペリン受容体（APJ）に関連した障害は、喘息、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧、炎症、肝疾患、代謝障害、神経変性疾患、肥満、妊娠高血圧腎症、腎機能障害、静脈関連障害、及びHIV関連神経変性、からなる群より選択される。【請求項8】
請求項７に記載の使用、ここで、前記高血圧が肺動脈高血圧である。【請求項9】
請求項７に記載の使用、ここで、前記肝疾患がアルコール性肝疾患、毒物誘発性の肝疾患又はウイルス誘発性の肝疾患である。【請求項10】
請求項７に記載の使用、ここで、前記腎機能障害が多発性嚢胞腎である。【請求項11】
請求項７に記載の使用、ここで、前記静脈関連障害が血管腫、静脈不全、鬱血症又は血栓症である。【請求項12】
請求項６に記載の使用、ここで、前記アペリン受容体（APJ）に関連した障害がHIV関連神経変性である。【請求項13】
請求項６に記載の使用、ここで、前記医薬は、α遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬（ARB）、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬又は利尿薬を更に含む。【請求項14】
アペリン受容体（APJ）に関連した障害の治療に使用するための医薬を調製する際における、請求項４に記載の化合物の使用。
【請求項15】
請求項１４に記載の使用、ここで、前記アペリン受容体（APJ）に関連した障害は、喘息、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧、炎症、肝疾患、代謝障害、神経変性疾患、肥満、妊娠高血圧腎症、腎機能障害、静脈関連障害、及びHIV関連神経変性、からなる群
より選択される。
【請求項16】
請求項１５に記載の使用、ここで、前記高血圧が肺動脈高血圧である。
【請求項17】
請求項１５に記載の使用、ここで、前記肝疾患がアルコール性肝疾患、毒物誘発性の肝疾患又はウイルス誘発性の肝疾患である。
【請求項18】
請求項１５に記載の使用、ここで、前記腎機能障害が多発性嚢胞腎である。
【請求項19】
請求項１５に記載の使用、ここで、前記静脈関連障害が血管腫、静脈不全、鬱血症又は血栓症である。
【請求項20】
請求項１４に記載の使用、ここで、前記アペリン受容体（APJ）に関連した障害がHIV関連神経変性である。
【請求項21】
請求項１４に記載の使用、ここで、前記医薬は、α遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬（ARB）、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬又は利尿薬を更に含む。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【0001】
本出願は、2016 年 10 月 12 日に出願された米国仮特許出願第 62/407,206 号の利益を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【0002】
１． 分野
本発明は、広く、アペリン受容体（APJ）のアゴニストの発見及びそのようなアゴニストの使用に関する。
本発明は、広く、アペリン受容体（APJ）のアゴニストの発見及びそのようなアゴニストの使用に関する。
【背景技術】
【0003】
２． 背景
２．１ はじめに：アペリンとアペリン受容体（APJ）
アペリン受容体（APJ）は、1993 年にオーファン G タンパク質共役受容体（GPCR）としてクローニングされた。ヒト APJ 遺伝子は染色体 11 の長腕に位置しており、377 アミノ酸の G タンパク質共役受容体をコードしている。APJ の遺伝子は、アンジオテンシン受容体との配列の類似性のために、アンジオテンシン受容体様 1（AGTRL1）と命名された（Carpene et al., J Physiol Biochem. 2007; 63(4):359-373）。しかしながら、アンジオテンシン等を含むアンジオテンシン受容体に対する既知のペプチド作動性リガンドはどれも APJ を活性化しない。APJ はオーファン GPCR のままであったが、1998 年についに、ペプチドであるアペリンがその内因性リガンドとして同定された（Lee et al., J Neurochem. 2000; 74(1):34-41; Habata et al., Biochim Biophys Acta. 1999; 1452(1):25-35）。
２．１ はじめに：アペリンとアペリン受容体（APJ）
アペリン受容体（APJ）は、1993 年にオーファン G タンパク質共役受容体（GPCR）としてクローニングされた。ヒト APJ 遺伝子は染色体 11 の長腕に位置しており、377 アミノ酸の G タンパク質共役受容体をコードしている。APJ の遺伝子は、アンジオテンシン受容体との配列の類似性のために、アンジオテンシン受容体様 1（AGTRL1）と命名された（Carpene et al., J Physiol Biochem. 2007; 63(4):359-373）。しかしながら、アンジオテンシン等を含むアンジオテンシン受容体に対する既知のペプチド作動性リガンドはどれも APJ を活性化しない。APJ はオーファン GPCR のままであったが、1998 年についに、ペプチドであるアペリンがその内因性リガンドとして同定された（Lee et al., J Neurochem. 2000; 74(1):34-41; Habata et al., Biochim Biophys Acta. 1999; 1452(1):25-35）。
【0004】
長年にわたり、アペリン及び APJ は、さまざまな生理学的プロセスの重要な調節因子として登場してきた。アペリン及び APJ の両方が中枢神経系（CNS）と多くの末梢組織で発現している。APJ の発現は、ある器官の脈管構造内で顕著であり、血管形成及び血管収縮等を含む関連プロセスの強力な調節因子である。Cobellis らは、妊娠高血圧腎症を合併した妊婦において、アペリン及び APJ 受容体の両方の発現レベルが増加していたことを報告している（Cobellis et
al., Histol Histopathol. 2007; 22(1):1-8）。APJ はまた、心臓、肝臓、及び CNS における非血管性の細胞タイプにおいても発現しており、その主要な役割は現在研究されている（Medhurst et
al., J Neurochem. 2003; 84(5):1162-1172）。アペリンと APJ はしばしば同じ器官内に共局在し、そのリガンドによる受容体のオートクライン（autocrine）調節を示唆している。しかしながら、アペリンは血中で検出されてきているので、付随して受容体のパラクリン（paracrine）調節もまたありうることを示唆している。アペリン-APJ システムは、さまざまな生理機能の調節因子として示唆されてきており、体温調節、免疫、グルコース代謝、血管新生、体液恒常性、心機能、肝機能及び腎機能において重要な役割を果たすと信じられてきている（Ladeiras-Lopes et
al., Arq Bras Cardiol. 2008; 90(5):343-349）。APJ はまた HIV 感染の間に共受容体としても機能している（O’Donnell et
al., J Neurochem. 2007; 102(6):1905-1917; Zou et
al., FEBS Lett. 2000; 473(1):15-18）。
【0005】
アペリン及び APJ の発現は、様々な病態生理学的状態において上方又は下方制御されている。特に、APJ は、心血管不全、肝線維症、がん、血管症、膵炎の治療、そしてHIV感染に対する予防薬としての新たな標的であると思われる。2011 年に、Andersen らは、肺高血圧症と肺動脈高血圧症（PAH）の治療的使用の機会としてアペリンと APJ をレビューした（Andersen et
al. Pulm. Circ. 2011; 1(3) 334-346）。
【0006】
残念ながら、適切な薬理学的特性を有する APJ の低分子リガンドは無い。今日までに、非ペプチド・リガンド系はほとんど報告されていない。Iturrioz らは、リサミン（lissamine）等のような多環式フルオロフォアを含む化合物を報告しているが、医薬品用途には適していない（Iturrioz et
al., FASEB J. 2010; 24:1506-1517; EP 1903052 (Llorens-Cortes et
al.)）。米国特許出願公報 2014/0094450 号（Hachtelら）は、APJ 受容体モジュレーターとしてのベンゾイミダゾール‐カルボン酸アミド誘導体を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
したがって、APJ の低分子アゴニストが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0008】
３． 本発明の概要
具体的な非限定的な実施形態において、本発明は、
式 I：
I
又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ若しくはプロドラッグの塩、であり、ここで、環 A は 5 員ヘテロアリール環であり；各 G1 は、C 又は N から独立して選択され； 各 G2 は、CH 又は N から独立して選択され；G1 又は G2 の各 2 例間の結合は、環 A を芳香族複素環にするために単結合又は二重結合のいずれかであり、ここで、少なくとも 1 つの G1 又は G2 は N であり、前記環中の G1 又は G2 の最大 3 例が同時に N であり；ただし、環 A に 2 つの N があり、R2 に結合している G1 が N である場合、隣接する G2 は N ではない；R1 は式：
で表わされ、
ここで、
は単環式アリール又はヘテロアリール基であり；各 A は独立して、C1-8 アルキル、C1-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルコキシ、C1-8 アルコキシアリール、C2-8 アルケニル、C3-8 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、ハロゲン、ヒドロキシル、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8 アルキル、-NHCO2C1-8 アルキル、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8 アルキル、-OCO(CH2)xNR7R8、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7 又は -SR7 であり；
R7及び R8 は独立して、C1-8 アルコキシ、アリール、C1-8 アルキル、C1-8 アルキルアルコール、C1-8 アルキルアミノ、C1-8 アルキルアミド、C1-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）、C1-8 アルキルグアニジニル、C1-8 アルキルヘテロアリール、C1-8 アルキルチオエーテル、C1-8 アルキルチオール、C2-8 アルケニル、C3-8 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、H 若しくはヘテロアリールであり；又は、R7 及び R8 は 1 つ以上のヘテロ原子を含むことがある 3-9 員環を一緒に形成し；又は、R7 及び R8 は 1 つ以上のカルボニル基を有する 5-8 窒素含有員環を一緒に形成し；n は 1、2、3、4 又は 5 であり；R2 は、任意選択的に置換を受けた C3-8 アルキル又は任意選択的に置換を受けた C0-8 アルキル-R10 であり、ここで R10 は、3 から 8 員環であって、N、O 又は S から選択される 1 つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含み、1 つ以上の不飽和度を任意選択的に含み；R3 は H であり；R4 及び R5 は独立して、アダマンタニル、アリール、C1-8 アルキル、C1-8 アルキルアルコール、C1-8 アルキルアミノ、C1-8 アルキルアミド、C2-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）-CO2R7、C1-8 アルキルグアニジニル、C1-8 アルキルヘテロアリール、C2-4 アルキルヘテロシクロアルキル、C1-8 アルキルチオエーテル、C1-8 アルキルチオール、C2-8 アルケニル、C2-8 アルケニル（アリール）、C2-8 アルケニル（ヘテロアリール）、C3-8 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、C3-8 シクロアルキル-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNR9COR7、-(CH2)xNR9SO2R7、-(CH2)xN R9CO2R7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCO7、-(CH2)xCO2R7、-(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、-CHR7COR9 、-CHR7CONHCHR8COR9 、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、H 若しくは -NHCO2R7;、-(CH2)x SO2NR7R8 であり；又は、R4 及び R5 は 1 つ以上のヘテロ原子で置換されることがある 4-8 員環を一緒に形成し；又は、R4 及び R5 は 1 つ以上のカルボニル基を有する 5-8 窒素含有員環を一緒に形成し；R9 は、アリール、C1-8 アルコキシ、C1-8 アルキル、C1-8 アルキル（アリール）、C3-8 シクロアルキル、H、ヘテロアリール又はヒドロキシルであり；各 x は独立して 0-8 であり；並びに、各 y は独立して 1-8 である；
で表わされる化合物を提供する。
具体的な非限定的な実施形態において、本発明は、
式 I：
【化1】
又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ若しくはプロドラッグの塩、であり、ここで、環 A は 5 員ヘテロアリール環であり；各 G1 は、C 又は N から独立して選択され； 各 G2 は、CH 又は N から独立して選択され；G1 又は G2 の各 2 例間の結合は、環 A を芳香族複素環にするために単結合又は二重結合のいずれかであり、ここで、少なくとも 1 つの G1 又は G2 は N であり、前記環中の G1 又は G2 の最大 3 例が同時に N であり；ただし、環 A に 2 つの N があり、R2 に結合している G1 が N である場合、隣接する G2 は N ではない；R1 は式：
【化2】
で表わされ、
ここで、
【化3】
は単環式アリール又はヘテロアリール基であり；各 A は独立して、C1-8 アルキル、C1-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルコキシ、C1-8 アルコキシアリール、C2-8 アルケニル、C3-8 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、ハロゲン、ヒドロキシル、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8 アルキル、-NHCO2C1-8 アルキル、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8 アルキル、-OCO(CH2)xNR7R8、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7 又は -SR7 であり；
R7及び R8 は独立して、C1-8 アルコキシ、アリール、C1-8 アルキル、C1-8 アルキルアルコール、C1-8 アルキルアミノ、C1-8 アルキルアミド、C1-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）、C1-8 アルキルグアニジニル、C1-8 アルキルヘテロアリール、C1-8 アルキルチオエーテル、C1-8 アルキルチオール、C2-8 アルケニル、C3-8 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、H 若しくはヘテロアリールであり；又は、R7 及び R8 は 1 つ以上のヘテロ原子を含むことがある 3-9 員環を一緒に形成し；又は、R7 及び R8 は 1 つ以上のカルボニル基を有する 5-8 窒素含有員環を一緒に形成し；n は 1、2、3、4 又は 5 であり；R2 は、任意選択的に置換を受けた C3-8 アルキル又は任意選択的に置換を受けた C0-8 アルキル-R10 であり、ここで R10 は、3 から 8 員環であって、N、O 又は S から選択される 1 つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含み、1 つ以上の不飽和度を任意選択的に含み；R3 は H であり；R4 及び R5 は独立して、アダマンタニル、アリール、C1-8 アルキル、C1-8 アルキルアルコール、C1-8 アルキルアミノ、C1-8 アルキルアミド、C2-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）-CO2R7、C1-8 アルキルグアニジニル、C1-8 アルキルヘテロアリール、C2-4 アルキルヘテロシクロアルキル、C1-8 アルキルチオエーテル、C1-8 アルキルチオール、C2-8 アルケニル、C2-8 アルケニル（アリール）、C2-8 アルケニル（ヘテロアリール）、C3-8 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、C3-8 シクロアルキル-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNR9COR7、-(CH2)xNR9SO2R7、-(CH2)xN R9CO2R7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCO7、-(CH2)xCO2R7、-(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、-CHR7COR9 、-CHR7CONHCHR8COR9 、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、H 若しくは -NHCO2R7;、-(CH2)x SO2NR7R8 であり；又は、R4 及び R5 は 1 つ以上のヘテロ原子で置換されることがある 4-8 員環を一緒に形成し；又は、R4 及び R5 は 1 つ以上のカルボニル基を有する 5-8 窒素含有員環を一緒に形成し；R9 は、アリール、C1-8 アルコキシ、C1-8 アルキル、C1-8 アルキル（アリール）、C3-8 シクロアルキル、H、ヘテロアリール又はヒドロキシルであり；各 x は独立して 0-8 であり；並びに、各 y は独立して 1-8 である；
で表わされる化合物を提供する。
【0009】
式 II：
II
又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ若しくはプロドラッグの塩、であり、ここで、環 A は 5 員ヘテロアリール環であり；各 G1 は、C 又は N から独立して選択され； 各 G2 又は G3 は、CH、N、O 又は S から独立して選択され；ここで、少なくとも 1 つの G2 又は G3 は O 又は S であり；G2 が O 又は S の場合は G3 は CH 又は N であり；G3 が O 又は S の場合は G2 は CH 又は N であり；G1、G2 又は G3 の各 2 例間の結合は、環 A を芳香族複素環にするために単結合又は二重結合のいずれかであり、及び前記環中の G1、G2 又は G3 の何れかの最大 2 例が同時に N であり；R1 は式：
で表わされ、
ここで、
は単環式アリール又はヘテロアリール基であり；各 A は独立して、C1-8 アルキル、C1-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルコキシ、C1-8 アルコキシアリール、C2-8 アルケニル、C3-8 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、ハロゲン、ヒドロキシル、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8 アルキル、-NHCO2C1-8 アルキル、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8 アルキル、-OCO(CH2)xNR7R8、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7 又は -SR7 であり；
R7及び R8 は独立して、C1-8 アルコキシ、アリール、C1-8 アルキル、C1-8 アルキルアルコール、C1-8 アルキルアミノ、C1-8 アルキルアミド、C1-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）、C1-8 アルキルグアニジニル、C1-8 アルキルヘテロアリール、C1-8 アルキルチオエーテル、C1-8 アルキルチオール、C2-8 アルケニル、C3-8 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、H 若しくはヘテロアリールであり；又は、R7 及び R8 は 1 つ以上のヘテロ原子を含むことがある 3-9 員環を一緒に形成し；又は、R7 及び R8 は 1 つ以上のカルボニル基を有する 5-8 窒素含有員環を一緒に形成し；n は 1、2、3、4 又は 5 であり；R2 は、任意選択的に置換を受けた C3-8 アルキル又は任意選択的に置換を受けた C0-8 アルキル-R10 であり、ここで R10 は、3 から 8 員環であって、N、O 又は S から選択される 1 つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含み、1 つ以上の不飽和度を任意選択的に含み；R3 は H であり；R4 及び R5 は独立して、アダマンタニル、アリール、C1-8 アルキル、C1-8 アルキルアルコール、C1-8 アルキルアミノ、C1-8 アルキルアミド、C2-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）-CO2R7、C1-8 アルキルグアニジニル、C1-8 アルキルヘテロアリール、C2-4 アルキルヘテロシクロアルキル、C1-8 アルキルチオエーテル、C1-8 アルキルチオール、C2-8 アルケニル、C2-8 アルケニル（アリール）、C2-8 アルケニル（ヘテロアリール）、C3-8 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、C3-8 シクロアルキル-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNR9COR7、-(CH2)xNR9SO2R7、-(CH2)xN R9CO2R7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、-CHR7COR9 、-CHR7CONHCHR8COR9 、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、H 若しくは -NHCO2R7;、-(CH2)x SO2NR7R8 であり；又は、R4 及び R5 は 1 つ以上のヘテロ原子で置換されることがある 4-8 員環を一緒に形成し；又は、R4 及び R5 は 1 つ以上のカルボニル基を有する 5-8 窒素含有員環を一緒に形成し；R9 は、アリール、C1-8 アルコキシ、C1-8 アルキル、C1-8 アルキル（アリール）、C3-8 シクロアルキル、H、ヘテロアリール又はヒドロキシルであり；各 x は独立して 0-8 であり；並びに、各 y は独立して 1-8 である；で表わされる化合物。
【化4】
又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ若しくはプロドラッグの塩、であり、ここで、環 A は 5 員ヘテロアリール環であり；各 G1 は、C 又は N から独立して選択され； 各 G2 又は G3 は、CH、N、O 又は S から独立して選択され；ここで、少なくとも 1 つの G2 又は G3 は O 又は S であり；G2 が O 又は S の場合は G3 は CH 又は N であり；G3 が O 又は S の場合は G2 は CH 又は N であり；G1、G2 又は G3 の各 2 例間の結合は、環 A を芳香族複素環にするために単結合又は二重結合のいずれかであり、及び前記環中の G1、G2 又は G3 の何れかの最大 2 例が同時に N であり；R1 は式：
【化5】
で表わされ、
ここで、
【化6】
は単環式アリール又はヘテロアリール基であり；各 A は独立して、C1-8 アルキル、C1-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルコキシ、C1-8 アルコキシアリール、C2-8 アルケニル、C3-8 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、ハロゲン、ヒドロキシル、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8 アルキル、-NHCO2C1-8 アルキル、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8 アルキル、-OCO(CH2)xNR7R8、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7 又は -SR7 であり；
R7及び R8 は独立して、C1-8 アルコキシ、アリール、C1-8 アルキル、C1-8 アルキルアルコール、C1-8 アルキルアミノ、C1-8 アルキルアミド、C1-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）、C1-8 アルキルグアニジニル、C1-8 アルキルヘテロアリール、C1-8 アルキルチオエーテル、C1-8 アルキルチオール、C2-8 アルケニル、C3-8 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、H 若しくはヘテロアリールであり；又は、R7 及び R8 は 1 つ以上のヘテロ原子を含むことがある 3-9 員環を一緒に形成し；又は、R7 及び R8 は 1 つ以上のカルボニル基を有する 5-8 窒素含有員環を一緒に形成し；n は 1、2、3、4 又は 5 であり；R2 は、任意選択的に置換を受けた C3-8 アルキル又は任意選択的に置換を受けた C0-8 アルキル-R10 であり、ここで R10 は、3 から 8 員環であって、N、O 又は S から選択される 1 つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含み、1 つ以上の不飽和度を任意選択的に含み；R3 は H であり；R4 及び R5 は独立して、アダマンタニル、アリール、C1-8 アルキル、C1-8 アルキルアルコール、C1-8 アルキルアミノ、C1-8 アルキルアミド、C2-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）-CO2R7、C1-8 アルキルグアニジニル、C1-8 アルキルヘテロアリール、C2-4 アルキルヘテロシクロアルキル、C1-8 アルキルチオエーテル、C1-8 アルキルチオール、C2-8 アルケニル、C2-8 アルケニル（アリール）、C2-8 アルケニル（ヘテロアリール）、C3-8 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、C3-8 シクロアルキル-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNR9COR7、-(CH2)xNR9SO2R7、-(CH2)xN R9CO2R7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、-CHR7COR9 、-CHR7CONHCHR8COR9 、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、H 若しくは -NHCO2R7;、-(CH2)x SO2NR7R8 であり；又は、R4 及び R5 は 1 つ以上のヘテロ原子で置換されることがある 4-8 員環を一緒に形成し；又は、R4 及び R5 は 1 つ以上のカルボニル基を有する 5-8 窒素含有員環を一緒に形成し；R9 は、アリール、C1-8 アルコキシ、C1-8 アルキル、C1-8 アルキル（アリール）、C3-8 シクロアルキル、H、ヘテロアリール又はヒドロキシルであり；各 x は独立して 0-8 であり；並びに、各 y は独立して 1-8 である；で表わされる化合物。
【0010】
式 III：
III
で表される段落［０００８］の化合物。
【化7】
で表される段落［０００８］の化合物。
【0011】
式 IV：
IV
で表される段落［０００８］の化合物。
【化8】
で表される段落［０００８］の化合物。
【0012】
式 V：
V
で表される段落［０００８］の化合物。
【化9】
で表される段落［０００８］の化合物。
【0013】
【化10】
が単環式アリール基であり；ここで、n は 1 又は 2 であり； 各 A は独立して、C1-4 アルコキシ、C1-4 アルコキシアリール又はハロゲンであり；R2 は、置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、C2-8 アルキル又は C3-8 シクロアルキルであり；R4 は、C1-8 アルキル、C2-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）又は - CO2R9 であり；R5 は、-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9 、-CHR7CONHCHR8COR9 、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8又は -CO2R9 であり；R6 は H であり；R9 は、C1-8 アルキル、H 又はオキサゾールであるヘテロアリールであり；
x は 1 から 4 であり；y は 1から 3 であり；並びに、Z は =O である；
段落［０００８］から［００１２］の何れか 1 つに記載の化合物。
【0014】
n は 1 又は 2 であり； 各 A は独立して、C1 アルコキシ、C1 アルコキシアリール又はハロゲンであり；R2 は、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、C4 アルキル又は C6 シクロアルキルであり；R4 は、C1-8 アルキル、C2-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）又は - CO2R9 であり；R5 は、-(CH2)xCNHCOR7、-(CH2)xCNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-CHR7COR9 、-CHR7CONHCHR8COR9 、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8又は -CO2R9 であり；R6 は H であり；R8 は C1-4 アルキル又は H であり；R9 は、C1-8 アルキル、H 又はオキサゾールであるヘテロアリールであり；x は 1 から 4 であり；y は 1から 3 であり；並びに、Z は =O である；段落［０００８］から［００１３］の何れか 1 つに記載の化合物。
【0015】
各 A が、独立して、C1-C3 アルコキシ、C1-C3 アルキル、クロロ又はフルオロである、段落［０００８］から［００１４］の何れか 1 つに記載の化合物。
【0016】
各 A が、独立して、フルオロ置換 C1-C3 アルコキシ又はフルオロ置換 C1-C3 アルキルである、段落［００１５］に記載の化合物。
【0017】
R2 が、任意選択的に置換される 5 又は 6 員のヘテロアリール環、-C4H9、-C5H11、-cC4H8 又は -cC5H10 である、段落［０００８］から［００１６］の何れか 1 つに記載の化合物。
【0018】
R4 が、C1-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルキルヘテロアリール、C2-8 アルケニル（アリール）又は C2-8 アルケニル（ヘテロアリール）である、段落［０００８］から［００１７］の何れか 1 つに記載の化合物。
【0019】
R4 が、C1-8 アルキル（ジフルオロアリール）、C1-8 アルキルジフルオロヘテロアリール、C2-8 アルケニル（ジフルオロアリール）又は C2-8 アルケニル（ジフルオロヘテロアリール）である、段落［００１８］に記載の化合物。
【0020】
R8 がヘテロアリールである、段落［０００８］から［００１９］の何れか 1 つに記載の化合物。
【0021】
R8 がオキサジアゾール、オキサゾール、n-メチルチアゾール、テトラゾール、チアゾール又はトリアゾールである、段落［００２０］に記載の化合物。
【0022】
前記化合物が、(3S)-N-シクロブチル-3-({5-シクロペンチル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ホルムアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)ペンタンアミド、(3S)-N-シクロブチル-3-({1-シクロペンチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ホルムアミド)-5-(ピペリジン-1-イル)ペンタンアミド、(3S)-N-シクロブチル-3-({1-シクロペンチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ホルムアミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ペンタンアミド、(3S)-N-シクロブチル-3-({5-シクロペンチル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ホルムアミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ペンタンアミド、(3S)-3-({5-シクロペンチル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ホルムアミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-N-メチル-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ペンタンアミド、(3S)-3-({1-シクロペンチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ホルムアミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-N-メチル-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ペンタンアミド、(3S)-3-({5-シクロペンチル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ホルムアミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ペンタン酸、(3S)-3-({1-シクロペンチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ホルムアミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ペンタン酸、(3S)-N-シクロブチル-3-({2-シクロペンチル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル}ホルムアミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ペンタンアミド、(3S)-3-({2-シクロペンチル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル}ホルムアミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-N-メチル-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ペンタンアミド、(3S)-3-(1-{5-シクロペンチル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-N-メチルホルムアミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-N-メチル-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ペンタンアミド、(3S)-3-{[4-(2-クロロフェニル)-1-メチル-5-(2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-2-イル]ホルムアミド}-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ペンタン酸、(3S)-3-{[4-(2-クロロフェニル)-1-メチル-5-(2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-2-イル]ホルムアミド}-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-N-メチル-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ペンタンアミド、(3S)-3-{[4-(2-クロロフェニル)-1-メチル-5-(2-メチルプロピル)-1H-イミダゾール-2-イル]ホルムアミド}-N-シクロブチル-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ペンタンアミド、(3S)-3-({1-シクロペンチル-5-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ホルムアミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ペンタン酸、(3S)-3-({5-シクロペンチル-1-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ホルムアミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ペンタン酸、(3S)-N-シクロブチル-3-({1-シクロペンチル-5-[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ホルムアミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ペンタンアミド、(3S)-N-シクロブチル-3-({5-シクロペンチル-1-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ホルムアミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ペンタンアミド、(3S)-N-シクロブチル-3-({1-シクロペンチル-5-[2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ホルムアミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ペンタンアミド、(2S)-2-({5-シクロペンチル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ホルムアミド)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-4-フェニルブタンアミド、(2S)-2-({1-シクロペンチル-5-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ホルムアミド)-N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-4-フェニルブタンアミド、(3S)-3-({5-シクロペンチル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ホルムアミド)-5-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ペンタン酸、5-シクロペンチル-N-[(2S)-4-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1-(1H-1,2,3,4-テトラゾール-5-イル)ブタン-2-イル]-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド又は (3S)-3-({2-シクロペンチル-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-イミダゾール-4-イル}ホルムアミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ペンタン酸 である、段落［０００８］に記載の化合物。
【0023】
少なくとも 1 つの薬学的に許容される賦形剤及び治療有効量の、段落［０００８］から［００２２］の何れか 1 つに記載の化合物を含む医薬組成物。
【0024】
前記治療有効量が血圧を下げるのに有効な量である、段落［００２３］に記載の医薬組成物。
【0025】
前記治療有効量が、喘息、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧、炎症、肝疾患、代謝障害、神経変性疾患、肥満、妊娠高血圧腎症又は腎機能障害の治療に有効な量である、段落［００２３］に記載の医薬組成物。
【0026】
前記高血圧症が肺動脈高血圧症である、段落［００２５］に記載の医薬組成物。
【0027】
前記肝疾患がアルコール性肝疾患、毒物誘発性の肝疾患又はウイルス誘発性の肝疾患である、段落［００２５］に記載の医薬組成物。
【0028】
前記腎機能障害が多発性嚢胞腎である、段落［００２５］に記載の医薬組成物。
【0029】
前記治療有効量が静脈関連障害を治療するのに有効な量である、段落［００２３］に記載の医薬組成物。
【0030】
前記治療有効量が、血管腫、静脈不全、鬱血又は血栓症を治療するのに有効な量である、段落［００２３］に記載の医薬組成物。
【0031】
前記治療有効量が、HIV 関連神経変性の可能性を減らすのに有効な量である、段落［００２３］に記載の医薬組成物。
【0032】
式 II：
II
又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ若しくはプロドラッグの塩、であり、ここで、環 A は 5 員ヘテロアリール環であり；各 G1 は、C 又は N から独立して選択され； 各 G2 又は G3 は、CH、N、O 又は S から独立して選択され；ここで、少なくとも 1 つの G2 又は G3 は O 又は S であり；G2 が O 又は S の場合は G3 は CH 又は N であり；G3 が O 又は S の場合は G2 は CH 又は N であり；G1、G2 又は G3 の各 2 例間の結合は、環 A を芳香族複素環にするために単結合又は二重結合のいずれかであり、及び前記環中の G1、G2 又は G3 の何れかの最大 2 例が同時に N であり；R1 は式：
で表わされ、
ここで、
は単環式アリール又はヘテロアリール基であり；各 A は独立して、C1-8 アルキル、C1-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルコキシ、C1-8 アルコキシアリール、C2-8 アルケニル、C3-8 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、ハロゲン、ヒドロキシル、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8 アルキル、-NHCO2C1-8 アルキル、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8 アルキル、-OCO(CH2)xNR7R8、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7 又は -SR7 であり；R7 及び R8 は独立して、C1-8 アルコキシ、アリール、C1-8 アルキル、C1-8 アルキルアルコール、C1-8 アルキルアミノ、C1-8 アルキルアミド、C1-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）、C1-8 アルキルグアニジニル、C1-8 アルキルヘテロアリール、C1-8 アルキルチオエーテル、C1-8 アルキルチオール、C2-8 アルケニル、C3-8 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、H 若しくはヘテロアリールであり；又は、R7 及び R8 は 1 つ以上のヘテロ原子を含むことがある 3-9 員環を一緒に形成し；又は、R7 及び R8 は 1 つ以上のカルボニル基を有する 5-8 窒素含有員環を一緒に形成し；n は 1、2、3、4 又は 5 であり；R2 は、任意選択的に置換を受けた C3-8 アルキル又は任意選択的に置換を受けた C0-8 アルキル-R10 であり、ここで R10 は、3 から 8 員環であって、N、O 又は S から選択される 1 つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含み、1 つ以上の不飽和度を任意選択的に含み；R3 は H であり；R4 及び R5 は独立して、アダマンタニル、アリール、C1-8 アルキル、C1-8 アルキルアルコール、C1-8 アルキルアミノ、C1-8 アルキルアミド、C2-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）-CO2R7、C1-8 アルキルグアニジニル、C1-8 アルキルヘテロアリール、C2-4 アルキルヘテロシクロアルキル、C1-8 アルキルチオエーテル、C1-8 アルキルチオール、C2-8 アルケニル、C2-8 アルケニル（アリール）、C2-8 アルケニル（ヘテロアリール）、C3-8 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、C3-8 シクロアルキル-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNR9COR7、-(CH2)xNR9SO2R7、-(CH2)xN R9CO2R7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、-CHR7COR9 、-CHR7CONHCHR8COR9 、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、H 若しくは -NHCO2R7;、-(CH2)x SO2NR7R8 であり、又は、R4 及び R5 は 1 つ以上のヘテロ原子で置換されることがある 4-8 員環を一緒に形成し；又は、R4 及び R5 は 1 つ以上のカルボニル基を有する 5-8 窒素含有員環を一緒に形成し；R9 は、アリール、C1-8 アルコキシ、C1-8 アルキル、C1-8 アルキル（アリール）、C3-8 シクロアルキル、H、ヘテロアリール又はヒドロキシルであり；各 x は独立して 0-8 であり；並びに、各 y は独立して 1-8 である；
で表わされる化合物の、アペリン受容体（APJ）に関連した障害の治療における、使用。
【化11】
又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ若しくはプロドラッグの塩、であり、ここで、環 A は 5 員ヘテロアリール環であり；各 G1 は、C 又は N から独立して選択され； 各 G2 又は G3 は、CH、N、O 又は S から独立して選択され；ここで、少なくとも 1 つの G2 又は G3 は O 又は S であり；G2 が O 又は S の場合は G3 は CH 又は N であり；G3 が O 又は S の場合は G2 は CH 又は N であり；G1、G2 又は G3 の各 2 例間の結合は、環 A を芳香族複素環にするために単結合又は二重結合のいずれかであり、及び前記環中の G1、G2 又は G3 の何れかの最大 2 例が同時に N であり；R1 は式：
【化12】
で表わされ、
ここで、
【化13】
は単環式アリール又はヘテロアリール基であり；各 A は独立して、C1-8 アルキル、C1-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルコキシ、C1-8 アルコキシアリール、C2-8 アルケニル、C3-8 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、ハロゲン、ヒドロキシル、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8 アルキル、-NHCO2C1-8 アルキル、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8 アルキル、-OCO(CH2)xNR7R8、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7 又は -SR7 であり；R7 及び R8 は独立して、C1-8 アルコキシ、アリール、C1-8 アルキル、C1-8 アルキルアルコール、C1-8 アルキルアミノ、C1-8 アルキルアミド、C1-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）、C1-8 アルキルグアニジニル、C1-8 アルキルヘテロアリール、C1-8 アルキルチオエーテル、C1-8 アルキルチオール、C2-8 アルケニル、C3-8 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、H 若しくはヘテロアリールであり；又は、R7 及び R8 は 1 つ以上のヘテロ原子を含むことがある 3-9 員環を一緒に形成し；又は、R7 及び R8 は 1 つ以上のカルボニル基を有する 5-8 窒素含有員環を一緒に形成し；n は 1、2、3、4 又は 5 であり；R2 は、任意選択的に置換を受けた C3-8 アルキル又は任意選択的に置換を受けた C0-8 アルキル-R10 であり、ここで R10 は、3 から 8 員環であって、N、O 又は S から選択される 1 つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含み、1 つ以上の不飽和度を任意選択的に含み；R3 は H であり；R4 及び R5 は独立して、アダマンタニル、アリール、C1-8 アルキル、C1-8 アルキルアルコール、C1-8 アルキルアミノ、C1-8 アルキルアミド、C2-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）-CO2R7、C1-8 アルキルグアニジニル、C1-8 アルキルヘテロアリール、C2-4 アルキルヘテロシクロアルキル、C1-8 アルキルチオエーテル、C1-8 アルキルチオール、C2-8 アルケニル、C2-8 アルケニル（アリール）、C2-8 アルケニル（ヘテロアリール）、C3-8 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、C3-8 シクロアルキル-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNR9COR7、-(CH2)xNR9SO2R7、-(CH2)xN R9CO2R7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、-CHR7COR9 、-CHR7CONHCHR8COR9 、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、H 若しくは -NHCO2R7;、-(CH2)x SO2NR7R8 であり、又は、R4 及び R5 は 1 つ以上のヘテロ原子で置換されることがある 4-8 員環を一緒に形成し；又は、R4 及び R5 は 1 つ以上のカルボニル基を有する 5-8 窒素含有員環を一緒に形成し；R9 は、アリール、C1-8 アルコキシ、C1-8 アルキル、C1-8 アルキル（アリール）、C3-8 シクロアルキル、H、ヘテロアリール又はヒドロキシルであり；各 x は独立して 0-8 であり；並びに、各 y は独立して 1-8 である；
で表わされる化合物の、アペリン受容体（APJ）に関連した障害の治療における、使用。
【0033】
式 II：
II
又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ若しくはプロドラッグの塩、であり、ここで、環 A は 5 員ヘテロアリール環であり；各 G1 は、C 又は N から独立して選択され； 各 G2 又は G3 は、CH、N、O 又は S から独立して選択され；ここで、少なくとも 1 つの G2 又は G3 は O 又は S であり；G2 が O 又は S の場合は G3 は CH 又は N であり；G3 が O 又は S の場合は G2 は CH 又は N であり；G1、G2 又は G3 の各 2 例間の結合は、環 A を芳香族複素環にするために単結合又は二重結合のいずれかであり、及び前記環中の G1、G2 又は G3 の何れかの最大 2 例が同時に N であり；
R1は式：
で表わされ、
ここで、
は単環式アリール又はヘテロアリール基であり；各 A は独立して、C1-8 アルキル、C1-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルコキシ、C1-8 アルコキシアリール、C2-8 アルケニル、C3-8 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、ハロゲン、ヒドロキシル、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8 アルキル、-NHCO2C1-8 アルキル、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8 アルキル、-OCO(CH2)xNR7R8、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7 又は -SR7 であり；R7 及び R8 は独立して、C1-8 アルコキシ、アリール、C1-8 アルキル、C1-8 アルキルアルコール、C1-8 アルキルアミノ、C1-8 アルキルアミド、C1-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）、C1-8 アルキルグアニジニル、C1-8 アルキルヘテロアリール、C1-8 アルキルチオエーテル、C1-8 アルキルチオール、C2-8 アルケニル、C3-8 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、H 若しくはヘテロアリールであり；又は、R7 及び R8 は 1 つ以上のヘテロ原子を含むことがある 3-9 員環を一緒に形成し；又は、R7 及び R8 は 1 つ以上のカルボニル基を有する 5-8 窒素含有員環を一緒に形成し；n は 1、2、3、4 又は 5 であり；R2 は、任意選択的に置換を受けた C3-8 アルキル又は任意選択的に置換を受けた C0-8 アルキル-R10 であり、ここで R10 は、3 から 8 員環であって、N、O 又は S から選択される 1 つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含み、1 つ以上の不飽和度を任意選択的に含み；R3 は H であり；R4 及び R5 は独立して、アダマンタニル、アリール、C1-8 アルキル、C1-8 アルキルアルコール、C1-8 アルキルアミノ、C1-8 アルキルアミド、C2-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）-CO2R7、C1-8 アルキルグアニジニル、C1-8 アルキルヘテロアリール、C2-4 アルキルヘテロシクロアルキル、C1-8 アルキルチオエーテル、C1-8 アルキルチオール、C2-8 アルケニル、C2-8 アルケニル（アリール）、C2-8 アルケニル（ヘテロアリール）、C3-8 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、C3-8 シクロアルキル-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNR9COR7、-(CH2)xNR9SO2R7、-(CH2)xN R9CO2R7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、-CHR7COR9 、-CHR7CONHCHR8COR9 、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、H 若しくは -NHCO2R7;、-(CH2)x SO2NR7R8 であり；又は、R4 及び R5 は 1 つ以上のヘテロ原子で置換されることがある 4-8 員環を一緒に形成し；又は、R4 及び R5 は 1 つ以上のカルボニル基を有する 5-8 窒素含有員環を一緒に形成し；R9 は、アリール、C1-8 アルコキシ、C1-8 アルキル、C1-8 アルキル（アリール）、C3-8 シクロアルキル、H、ヘテロアリール又はヒドロキシルであり；各 x は独立して 0-8 であり；並びに、各 y は独立して 1-8 である；
で表わされる化合物の、アペリン受容体（APJ）に関連した障害の治療における、使用。
【化14】
又は薬学的に許容される塩、プロドラッグ若しくはプロドラッグの塩、であり、ここで、環 A は 5 員ヘテロアリール環であり；各 G1 は、C 又は N から独立して選択され； 各 G2 又は G3 は、CH、N、O 又は S から独立して選択され；ここで、少なくとも 1 つの G2 又は G3 は O 又は S であり；G2 が O 又は S の場合は G3 は CH 又は N であり；G3 が O 又は S の場合は G2 は CH 又は N であり；G1、G2 又は G3 の各 2 例間の結合は、環 A を芳香族複素環にするために単結合又は二重結合のいずれかであり、及び前記環中の G1、G2 又は G3 の何れかの最大 2 例が同時に N であり；
R1は式：
【化15】
で表わされ、
ここで、
【化16】
は単環式アリール又はヘテロアリール基であり；各 A は独立して、C1-8 アルキル、C1-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルコキシ、C1-8 アルコキシアリール、C2-8 アルケニル、C3-8 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、-CF3、-(CH2)xNR7R8、-CN、-CONR7R8、-COR7、-CO2(CH2)xNR7R8、-CO2R7、ハロゲン、ヒドロキシル、-N3、-NHCOR7、-NHSO2C1-8 アルキル、-NHCO2C1-8 アルキル、-NO2、-NR7R8、-O(CH2)xNR7R8、-O(CH2)xCO2R7、-OCOC1-8 アルキル、-OCO(CH2)xNR7R8、-SO2NR7R8、-SO(1-3)R7 又は -SR7 であり；R7 及び R8 は独立して、C1-8 アルコキシ、アリール、C1-8 アルキル、C1-8 アルキルアルコール、C1-8 アルキルアミノ、C1-8 アルキルアミド、C1-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）、C1-8 アルキルグアニジニル、C1-8 アルキルヘテロアリール、C1-8 アルキルチオエーテル、C1-8 アルキルチオール、C2-8 アルケニル、C3-8 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、-(CH2)xCONHR9、-(CH2)xCOR9、-(CH2)xCO2R9、H 若しくはヘテロアリールであり；又は、R7 及び R8 は 1 つ以上のヘテロ原子を含むことがある 3-9 員環を一緒に形成し；又は、R7 及び R8 は 1 つ以上のカルボニル基を有する 5-8 窒素含有員環を一緒に形成し；n は 1、2、3、4 又は 5 であり；R2 は、任意選択的に置換を受けた C3-8 アルキル又は任意選択的に置換を受けた C0-8 アルキル-R10 であり、ここで R10 は、3 から 8 員環であって、N、O 又は S から選択される 1 つ以上のヘテロ原子を任意選択的に含み、1 つ以上の不飽和度を任意選択的に含み；R3 は H であり；R4 及び R5 は独立して、アダマンタニル、アリール、C1-8 アルキル、C1-8 アルキルアルコール、C1-8 アルキルアミノ、C1-8 アルキルアミド、C2-8 アルキル（アリール）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）、C1-8 アルキル（C3-8 シクロアルキル）-CO2R7、C1-8 アルキルグアニジニル、C1-8 アルキルヘテロアリール、C2-4 アルキルヘテロシクロアルキル、C1-8 アルキルチオエーテル、C1-8 アルキルチオール、C2-8 アルケニル、C2-8 アルケニル（アリール）、C2-8 アルケニル（ヘテロアリール）、C3-8 アルキニル、C3-8 シクロアルキル、C3-8 シクロアルキル-CO2R7、-(CH2)xNR7R8、-(CH2)xOR7、-(CH2)xNR9COR7、-(CH2)xNR9SO2R7、-(CH2)xN R9CO2R7、-(CH2)xNHCOR7、-(CH2)xNHSO2R7、-(CH2)xNHCO2R7、-(CH2)xCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yCO2R9、-(CH2)xCONR7(CH2)yCONR7R8、-(CH2)xCONR7(CH2)yR9、-(CH2)xCOR7、-(CH2)xCO2R7、-(CH2)xSO2NR7(CH2)yR9、-CHR7COR9 、-CHR7CONHCHR8COR9 、-CONR7R8、-CONR7(CH2)xCO2R8、-CONR7CHR8CO2R9、-CO2R9、H 若しくは -NHCO2R7;、-(CH2)x SO2NR7R8 であり；又は、R4 及び R5 は 1 つ以上のヘテロ原子で置換されることがある 4-8 員環を一緒に形成し；又は、R4 及び R5 は 1 つ以上のカルボニル基を有する 5-8 窒素含有員環を一緒に形成し；R9 は、アリール、C1-8 アルコキシ、C1-8 アルキル、C1-8 アルキル（アリール）、C3-8 シクロアルキル、H、ヘテロアリール又はヒドロキシルであり；各 x は独立して 0-8 であり；並びに、各 y は独立して 1-8 である；
で表わされる化合物の、アペリン受容体（APJ）に関連した障害の治療における、使用。
【0034】
前記化合物が、上に定義した式 I、III、IV 又は V を有する、段落［００３２］又は［００３３］に記載の使用。
【0035】
前記アペリン受容体（APJ）に関連した障害が喘息、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧、炎症、肝疾患、代謝障害、神経変性疾患、肥満、妊娠高血圧腎症又は腎機能障害である、段落［００３２］から［００３４］の何れか 1 つに記載の使用。
【0036】
前記高血圧症が肺動脈高血圧症である、段落［００３５］に記載の使用。
【0037】
前記肝疾患がアルコール性肝疾患、毒物誘発性の肝疾患又はウイルス誘発性の肝疾患である、段落［００３５］に記載の使用。
【0038】
前記腎機能障害が多発性嚢胞腎である、段落［００３５］に記載の使用。
【0039】
前記アペリン受容体（APJ）に関連した障害を治療するために、α遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬（ARB）、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬又は利尿薬を更に含む、段落［００３５］に記載の使用。
【0040】
静脈関連障害を治療する際に使用するための、段落［０００８］から［００２２］の何れか 1 つに記載の化合物。
【0041】
前記静脈関連障害が血管腫、静脈不全、鬱血症又は血栓症である、段落［００４０］に記載の使用。
【0042】
HIV 関連神経変性の可能性を減らすための治療に使用するための、段落［０００８］から［００２２］の何れか 1 つに記載の化合物。
【発明を実施するための形態】
【0043】
４． 発明の詳細な説明
４．１ 定義
「アルケニル（Alkenyl）」とは、親アルケンの単一の炭素原子から 1 個の水素原子を除去することによって誘導される少なくとも 1 個の炭素‐炭素二重結合を有する不飽和の分岐鎖、直鎖又は環状アルキル基を意味する。この基は、二重結合に関して Z‐型及び E‐型（又はシス又はトランス立体配座）のいずれかであり得る。典型的なアルケニル基は、限定されるものではないが、エテニル；プロプ-1-エン-1-イル、プロプ-1-エン-2-イル、プロプ-2-エン-1-イル（アリル）、プロプ-2-エン-2-イル、シクロプロプ-1-エン-1-イル等のプロペニル；シクロプロプ-2-エン-1-イル；ブト-1-エン-1-イル、ブト-1-エン-2-イル、2-メチル-プロプ-1-エン-1-イル、ブト-2-エン-1-イル、ブト-2-エン-1-イル、ブト-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブト-1-エン-1-イル、シクロブト-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル等のブテニル；等が含まれる。前記アルケニル基は、置換又は非置換であっても良い。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、2 から 20 個の炭素原子を有し、他の実施形態では、2 から 8 個の炭素原子を有する。
４．１ 定義
「アルケニル（Alkenyl）」とは、親アルケンの単一の炭素原子から 1 個の水素原子を除去することによって誘導される少なくとも 1 個の炭素‐炭素二重結合を有する不飽和の分岐鎖、直鎖又は環状アルキル基を意味する。この基は、二重結合に関して Z‐型及び E‐型（又はシス又はトランス立体配座）のいずれかであり得る。典型的なアルケニル基は、限定されるものではないが、エテニル；プロプ-1-エン-1-イル、プロプ-1-エン-2-イル、プロプ-2-エン-1-イル（アリル）、プロプ-2-エン-2-イル、シクロプロプ-1-エン-1-イル等のプロペニル；シクロプロプ-2-エン-1-イル；ブト-1-エン-1-イル、ブト-1-エン-2-イル、2-メチル-プロプ-1-エン-1-イル、ブト-2-エン-1-イル、ブト-2-エン-1-イル、ブト-2-エン-2-イル、ブタ-1,3-ジエン-1-イル、ブタ-1,3-ジエン-2-イル、シクロブト-1-エン-1-イル、シクロブト-1-エン-3-イル、シクロブタ-1,3-ジエン-1-イル等のブテニル；等が含まれる。前記アルケニル基は、置換又は非置換であっても良い。ある特定の実施形態では、アルケニル基は、2 から 20 個の炭素原子を有し、他の実施形態では、2 から 8 個の炭素原子を有する。
【0044】
「アルコキシ（Alkoxy）」とは、ラジカル -OR を意味し、ここで R は、本明細書に定義のアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基を表す。代表例としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシ等が含まれる。前記アルコキシ基は、置換又は非置換であっても良い。
【0045】
「アルキル（Alkyl）」とは、親アルカンの単一の炭素原子から 1 個の水素原子を除去することによって誘導される飽和、分岐鎖又は直鎖の一価炭化水素基を意味する。典型的なアルキル基としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロパン-1-イル、プロパン-2-イル及びシクロプロパン-1-イル等のプロピル、ブタン-1-イル、ブタン-2-イル、2-メチル-プロパン-1-イル、2-メチル-プロパン-2-イル、シクロブタン-1-イル、tert-ブチル等のブチル等が含まれる。前記アルキル基は、置換又は非置換であっても良い；例えばジフルオロ又はトリフルオロのようなハロゲンを有する。ある特定の実施形態では、アルキル基は、1 から 20 個の炭素原子を有する。或いは、アルキル基は 1 から 8 個の炭素原子を有する。
【0046】
「アルキル（アリール）（Alkyl(aryl)）」とは、炭素原子（典型的には末端又は sp3 炭素原子）に結合した水素原子の 1 つがアリール基で置き換えられている非環式アルキル基を意味する。典型的なアルキル（アリール）基には、限定されるものではないが、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエテン-1-イル、ナフトベンジル、2-ナフトフェニルエタン-1-イル等が含まれる。ある特定の実施形態において、アルキル（アリール）基は、（C6-20）アルキル（アリール）のことがあり、例えば、前記アルキル基は（C1-10）のことがあり、そして前記アリール部分は（C5-10）であることがある。前記アルキル（アリール）基は、置換又は非置換であっても良い。
【0047】
「アルキニル（Alkynyl）」は、親アルキンの単一の炭素原子から 1 個の水素原子を除去することによって誘導される少なくとも 1 個の炭素‐炭素三重結合を有する不飽和の分岐鎖又は直鎖を意味する。典型的なアルキニル基としては、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブテニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル等が含まれる。前記アルキニル基は、置換又は非置換であっても良い。ある特定の実施形態では、アルキニル基は、3 から 20 個の炭素原子を有し、他の実施形態では、3 から 8 個の炭素原子を有する。
【0048】
「アリール（Aryl）」とは、親芳香環系の単一の炭素原子から 1 個の水素原子を除去することによって誘導される一価の芳香族炭化水素基を意味する。アリールは、5 員及び 6 員の炭素環式芳香族環（例えばベンゼン又はシクロペンタジエン）；少なくとも 1 つの環が炭素環式及び芳香族である二環式環系（例えばナフタレン、インダン）；又は、2 つの芳香環系（例えばベンジル・フェニル、ビフェニル、ジフェニルエタン、ジフェニルメタン）；を包含する。前記アリール基は、例えばフッ素等のハロゲンで置換又は非置換であっても良い。
【0049】
「シクロアルキル（Cycloalkyl）」は、飽和又は不飽和の環状アルキル基を意味する。ある特定のレベルの飽和が意図される場合、「シクロアルカニル（cycloalkanyl）」又は「シクロアルケニル（cycloalkenyl）」という命名法が使用される。典型的なシクロアルキル基には、限定されるものではないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン等から誘導される基が含まれる。前記シクロアルキル基は、置換又は非置換であっても良い。ある 特定の実施形態において、前記シクロアルキル基は、C3-10 シクロアルキル（例えば、C6 シクロアルキル又は cC6H12 等）であることがある。前記シクロアルキル基は、架橋二環式シクロアルキル基、縮合シクロアルキル基又はスピロシクロアルキル基のこともある。架橋二環式シクロアルキル基の非限定的な例は、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.2]オクタンである。縮合シクロアルキル基の例はビシクロ[4.4.0]デカン又はデカリンである。スピロシクロアルキル基の非限定的な例は、スピロ[3.3]ヘプタン、スピロ[4.3]オクタン又はスピロ[5.4]デカンである。
【0050】
「疾患（Disease）」とは、任意の疾患（disease）、障害（disorder）、症状（condition）、症状（symptom）又は兆候（indication）を意味する。
【0051】
「ハロゲン（Halogen）」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基を意味する。
【0052】
「ヘテロアリール（Heteroaryl）」は、親ヘテロ芳香環系の単一原子から 1 個の水素原子を除去することにより誘導される一価ヘテロ芳香族基を意味する。ヘテロアリールは、N、O 及び S から選択される 1 個以上、例えば 1 から 4 個、又はある特定の実施形態では 1 から 3 個、のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、5 から 7 員の芳香族、単環式環；N、O 及び S から選択される 1 個以上、例えば 1 から 4 個、又はある特定の実施形態では 1 から 3 個、のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であり、少なくとも 1 個のヘテロ原子が芳香環内に存在する、多環式ヘテロシクロアルキル環；を包含する。前記ヘテロアリール基は、置換又は非置換であっても良い。
【0053】
例えば、ヘテロアリールには、5 から 7 員のシクロアルキル環に縮合した 5 から 7 員の複素芳香環、及び 5 から 7 員のヘテロシクロアルキル環に縮合した 5 から 7 員の複素芳香環が含まれる。そのような縮合二環式ヘテロアリール環系（ここで前記環のうちの 1 つのみが 1 つ以上のヘテロ原子を含有する）について、結合点はヘテロ芳香族環又はシクロアルキル環にあってもよい。前記ヘテロアリール基中の S 及びO 原子の総数が 1 を超えると、それらのヘテロ原子は互いに隣接しない。ある特定の実施形態では、前記ヘテロアリール基中の S 及び O 原子の総数は 2 以下である。ある特定の実施形態では、前記芳香族複素環中の S 及び O 原子の総数は 1 以下である。典型的なヘテロアリール基には、限定されるものではないが、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β‐カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、ピペリジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン等から誘導される基が含まれる。ある特定の実施形態では、前記ヘテロアリール基は、5 から 20 員ヘテロアリール（例えば 5 から 10 員ヘテロアリール等）であることがある。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール及びピラジンから誘導されることがある。
【0054】
「ヘテロシクロアルキル（Heterocycloalkyl）」は、N、S 及び O から独立して選択される 1 個以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素であり、少なくとも 1 個のヘテロ原子が各非芳香環内に存在する、非芳香族単環又は縮合非芳香族多環を意味する。前記複素環基は、3 員環、4 員環、5 員環、6 員環又は 7 員環であることがある。ある特定の実施形態では、前記ヘテロシクロアルキル基は、１，４-ジオキサン、１，３-ジオキソラン、１，４-ジチアン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペリドン、ピペラジン、ピロリドン、ピロリジン又は 1,3,5-トリチアンである。それはイミドを含むことがある。前記ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロスピロ化合物（例えば、ヘテロスピロ[3.3]ヘプタニル、ヘテロスピロ[3.4]オクタニル又はヘテロスピロ[5.5]ウンデカニル）等の二環式であることがある。前記ヘテロシクロアルキル基は、置換又は非置換であっても良い。従って、ヘテロシクロアルキル基は、3,3-ジフルオロピペリジン又は 4,4-ジフルオロピペリジン等の、1 つ以上のハロゲンで置換されたヘテロシクロアルキル基を包含する。更に、前記ヘテロシクロアルキル基は、-CF3 基等の C1-C4 アルキル又は C1-C4 ハロアルキル基で置換されることがある。
【0055】
「薬学的に許容される（Pharmaceutically acceptable）」とは、動物において、そしてより具体的にはヒトにおいて使用するために一般に認識されていることを意味する。
【0056】
「薬学的に許容される塩（Pharmaceutically acceptable salt）」は、薬学的に許容され、そして親化合物の所望の薬理学的活性を有する化合物の塩を意味する。そのような塩には以下が含まれる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と形成される酸付加塩；若しくは、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸等の有機酸と形成される酸付加塩；又は
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオン）で置換されている場合に形成される塩；若しくは、親化合物中に存在する酸性プロトンが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ-メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基と配位結合する場合に形成される塩。
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオン）で置換されている場合に形成される塩；若しくは、親化合物中に存在する酸性プロトンが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ-メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基と配位結合する場合に形成される塩。
【0057】
「薬学的に許容される賦形剤（Pharmaceutically acceptable excipient）」、「薬学的に許容される担体（pharmaceutically acceptable carrier）」又は「薬学的に許容されるアジュバント（pharmaceutically acceptable adjuvant）」は、それぞれ、本発明の少なくとも 1 つの化合物と共に投与される賦形剤、担体又はアジュバントを意味する。「薬学的に許容されるビヒクル（Pharmaceutically acceptable vehicle）」は、本発明の少なくとも 1 つの化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤又は担体の何れかを意味する。
【0058】
「プロドラッグ（Prodrug）」とは、親薬物と比較して生物活性が低く、酵素的に活性化され得るか、又はより活性な親形態に変換され得る、薬学的に活性な物質の前駆体又は誘導体の形態を意味する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグ形態は、バイオアベイラビリティー若しくは安定性を改善するか、又は毒性を低減するように、設計されることがある。例えば、遊離アミノ、アミド、カルボキシル、ヒドロキシル又はチオール基を有する本発明の化合物を、プロドラッグに変換することがある（Rautio et
al., 2008 Nat Rev Drug Dis 7 255-270 を参照）。例えば、遊離カルボキシル基を、アミド、カルバメート、エステル又は N-マンニッヒ塩基として、誘導体化することがある。Fleisher et
al., 1996 Advanced Drug Delivery Reviews 19, 115-130 に概説されているように、遊離ヒドロキシ基を、限定されるものではないが、カーボネート、ジメチルアミノアセテート、エーテル、ヘミスクシネート、リン酸エステル及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニル等を含む基を使用して、誘導体化することがある。ヒドロキシ基のカーボネート・プロドラッグ、スルホネート・エステル及び硫酸エステルが含まれるように、ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメート・プロドラッグも含まれる。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチル・エーテル（ここで、前記アシル基は、限定するものではないが、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基等を含む基で任意選択的に置換されたアルキルエステルのことがあり、又は前記アシル基は、上記のアミノ酸エステルであることがある）として、ヒドロキシ基を誘導体化することも包含される。このタイプのプロドラッグは、Robinson et
al., 1996 J Med Chem 39 10-18 に記載されている。遊離アミンを、アミド、カルバメート、イミン、N-マンニッヒ塩基、オキシム、ホスホンアミド又はスルホンアミドとして誘導体化することもある。カルボニルを、イミン又はオキシム・プロドラッグに誘導体化することがある。チオールを、エステル又はエーテルとして誘導体化することがある。プロドラッグは、アミノ酸残基、又は 2 つ以上（例えば、2、3 又は 4 つ）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド又はエステル結合を介して、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に、共有結合している化合物も含むことがある。前記アミノ酸残基には、限定されるものではないが、3 文字の記号で一般的に示される 20 種の天然アミノ酸が含まれ、β－アラニン、シトルリン、デモシン、γ‐アミノ酪酸、ホモシステイン、ホモセリン、4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、メチオニンスルホン及びオルニチン、も含まれる。
【0059】
「立体異性体（Stereoisomer）」は、空間における構成原子の配置が異なる異性体を意味する。互いに鏡像で光学活性のある立体異性体は「エナンチオマー（enantiomers）」と呼ばれ、互いの鏡像ではなく光学活性のある立体異性体は「ジアステレオ異性体（diastereoisomers）」と呼ばれる。
【0060】
「被験体（Subject）」は哺乳動物及びヒトを含む。用語「ヒト（human）」及び「被験体（Subject）」は本明細書では互換的に使用される。
【0061】
「置換された（Substituted）」は、1 個以上の水素原子がそれぞれ独立して、同一又は異なる置換基で置換されている基を意味する。典型的な置換基としては、限定されるものではないが、CO2H、シアノ、ジフルオロ、ハロゲン、ヒドロキシル、-N3、-NH2、-SO(1-3)H、-SH 又はトリフルオロが含まれる。
【0062】
「治療有効量（Therapeutically effective amount）」は、疾患又は疾患若しくは障害の臨床的な症状（symptoms）の少なくとも 1 つを治療するために被験体に投与したときに、その疾患、障害又は症状（symptom）に対するそのような治療に影響を与えるのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量（Therapeutically effective amount）」は、化合物、疾患、障害、及び／又は疾患若しくは障害の症状（symptoms）、疾患、障害、及び／又は疾患若しくは障害の症状（symptoms）の重症度、治療を受ける被験体の年齢、及び／又は治療を受ける被験体の体重、によって変わることがある。所与の場合における適切な量は、当業者には容易に分かることがあり、又はルーチンな実験によって決定することができる。
【0063】
任意の疾患又は障害の「治療（treating）」又は「治療（treatment）」は、疾患、障害、又は疾患若しくは障害の少なくとも 1 つの臨床的な症状（symptoms）を止めること、又は改善し、疾患、障害、又は疾患若しくは障害の少なくとも 1 つの臨床的な症状（symptoms）を獲得するリスクを減らすこと、疾患、障害、又は疾患若しくは障害の少なくとも 1 つの臨床的な症状（symptoms）が進展するのを減らすこと、又は疾患、障害、又は疾患若しくは障害の少なくとも 1 つの臨床的な症状（symptoms）が進展するリスクを減らすこと、を意味する。「治療（treating）」又は「治療（treatment）」は、物理的に（例えば、認識可能な症状（symptom）を安定化すること）、生理学的に（例えば、身体的パラメータを安定化すること）、又はその両方で、疾患又は障害を阻害することを意味し、又は前記被験体には認識されないかもしれない身体的パラメータの少なくとも 1 つを阻害することも意味する。更に、「治療（treating）」又は「治療（treatment）」は、たとえ被験体が未だ疾患又は障害の症状（symptoms）を経験していない、又は呈していなくとも、疾患又は障害に晒されることがある、又は罹患しやすい被験体において、疾患若しくは障害又はそれらの少なくとも症状（symptoms）の発症を遅らせることを意味する。
【0064】
本明細書で定義された官能基のペアを、化学的に合理的な方法で結合することがある。例えば、C1-C8 アルキルアミノとは、官能基 C1-C8 アルキル（例えば - nC5H11）が官能基、アミノ（例えば -NH2）と結合し、この例では nC5H10NH2 が形成されることを意味する。同様に、C1-C8 アルコキシアリールとは、官能基 C1-C8 アルコキシ（例えば、-CH2CH2OCH2CH3又は -OCH2CH3）がアリール基（例えば、-C6H5F ）と結合し、それぞれ、-CH2CH2OCH2CH2-C6H5F 又は -OCH2CH3-C6H5Fが形成されることを意味する。
【0065】
本明細書中で使用される場合、置換基 R4、R5、R6、R7 又は R8 は、独立して、20 種の天然アミノ酸（例えば、アラニン（Ala/A）；アルギニン（Arg/R）；アスパラギン（Asn/N）；アスパラギン酸（Asp/D）；システイン（Cys/C）；グルタミン酸（Glu/E）；グルタミン（Gln/Q）；グリシン（Gly/G）；ヒスチジン（His/H）；イソロイシン（Ile/I）；ロイシン（Leu/L）；リジン（Lys/K）；メチオニン（Met/M）；フェニルアラニン（Phe/F）；プロリン（Pro/P）；セリン（Ser/S）；スレオニン（Thr/T）；トリプトファン（Trp/W）；チロシン（Tyr/Y）；及びバリン（Val/V））等の単一のα、β、γ、δアミノ酸、又はそれらの対応する側鎖であることがある。個々のアミノ酸は、R 又は S キラリティーの何れかであることがある。或いは、R4、R5、R6、R7 又は R8 は、独立して、ペプチド結合によって連結された 2 つ又は 3 つのアミノ酸であることがある。R4、R5、R6、R7 又は R8 は、独立して、ジペプチド又はトリペプチド（Hobbs et
al., Proc Nat Acad Sci USA. 1993, 90, 6909-6913）；米国特許第 6,075,121 号（Bartlett et
al.）ペプトイド；又はビニル性のポリペプチド（vinylogous polypeptides）（Hagihara et
al., J Amer Chem Soc. 1992, 114, 6568）、のことがあり、これら文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。R4、R5、R6、R7 又は R8 は、独立して、広範な非天然アミノ酸の一部であることがあり（例えば、Xie and Schultz, Nat Rev Mol Cell Biol. 2006, 7(10):775-82 or Wang etal., Chem Biol. 2009, 16(3):323-36）、これら文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【0066】
４．２． 重水素化及び他の同位体変種
本発明はまた、本発明の化合物の適切な同位体変種を全て含む。本発明の化合物の同位体変種とは、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するけれども、天然に通常又は主に見られる原子量とは異なる原子量を有する原子で置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体（例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I 及び 131I 等）が含まれる。本発明の化合物のある特定の同位体変種（例えば、3H 又は 14C 等の 1 つ以上の放射性同位体が組み込まれているもの）は、薬物及び／又は基質の組織分布研究に有用である。トリチウム化及び炭素-14（即ち 14C）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出性のために特に好ましい。11C、18F、15O 及び 13N 等の陽電子放出同位体での置換は、陽電子放出断層撮影（PET）研究において有用であることがある。
本発明はまた、本発明の化合物の適切な同位体変種を全て含む。本発明の化合物の同位体変種とは、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有するけれども、天然に通常又は主に見られる原子量とは異なる原子量を有する原子で置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の同位体（例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I 及び 131I 等）が含まれる。本発明の化合物のある特定の同位体変種（例えば、3H 又は 14C 等の 1 つ以上の放射性同位体が組み込まれているもの）は、薬物及び／又は基質の組織分布研究に有用である。トリチウム化及び炭素-14（即ち 14C）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出性のために特に好ましい。11C、18F、15O 及び 13N 等の陽電子放出同位体での置換は、陽電子放出断層撮影（PET）研究において有用であることがある。
【0067】
さらに、重水素等の同位体で置換することによって、より高い代謝安定性（例えば、in vivo 半減期が増加すること、又は必要とされる投与量が減少すること）から生じるある特定の治療上の利点がもたらされることがあり、従って状況によっては好ましいことがある。本発明の化合物の同位体変種は、一般に、例示的な方法によって、又は適切な試薬の適切な同位体変種を使用する以下の実施例に記載される調製等の当業者に公知の従来の手順によって、調製することがある。別の実施形態では、前記同位体標識化合物は重水素（2H）、トリチウム（3H）又は 14C 同位体を含む。本発明の同位体標識化合物は、当業者に周知の一般的方法により調製することがある。
【0068】
そのような同位体標識化合物は、非標識試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより、本明細書に開示される実施例及びスキームに開示される手順を実施することによって、簡便に調製することができる。ある場合では、化合物を同位体標識試薬で処理して通常の原子をその同位体と交換することがあり、例えば、D2SO4/D2O 等の重水素酸を作用させることによって、水素を重水素に交換することがある。或いは、LiAlD4 又は NaBD3 を使用する等の還元、重水素化物、D2 及び D2O 等の適切な重水素化試薬を使用する接触水素化（catalytic hydrogenation）又は酸性若しくは塩基性同位体交換等、の方法を使用して、重水素はまた、化合物に組み込まれることもある。上記に加えて、PCT 公報、WO2014/169280；WO2015/058067；米国特許公報8,354,557 号； 8,704,001 号及び米国特許出願公報；2010/0331540 号；2014/0081019 号；2014/0341994 号；2015/0299166 号、その方法は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0069】
４．３ 複素環コア用の合成スキーム
本明細書に記載の化合物は、当業者に知られているいくつかの方法によって製造することができる。特定の合成スキームを実施例のセクションに記載している。セクション５．１のスキーム１から３を参照のこと。フラン、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、チアゾール、チオフェン及びトリアゾールを合成するための非限定的な方法を以下に示す。
本明細書に記載の化合物は、当業者に知られているいくつかの方法によって製造することができる。特定の合成スキームを実施例のセクションに記載している。セクション５．１のスキーム１から３を参照のこと。フラン、イミダゾール、オキサゾール、ピラゾール、ピロール、チアゾール、チオフェン及びトリアゾールを合成するための非限定的な方法を以下に示す。
【0070】
４．３．１． ピロール
I
I
【化17】
【0071】
II
【化18】
【0072】
III
【化19】
【0073】
IV
【化20】
【0074】
V
【化21】
【0075】
４．３．２． フラン
I
I
【化22】
【0076】
II
【化23】
【0077】
４．３．３． チオフェン
I
I
【化24】
【0078】
II
【化25】
【0079】
４．３．４． ピラゾール
I
I
【化26】
【0080】
II
【化27】
【0081】
４．３．５． イミダゾール
I
I
【化28】
【0082】
４．３．６． オキサゾール
I
I
【化29】
【0083】
【化30】
【0084】
４．３．７． チアゾール
I
I
【化31】
【0085】
II
【化32】
【0086】
４．３．８． トリアゾール
I
I
【化33】
【0087】
４．４． 医薬組成物
本発明はまた、有効量の式 I の化合物（例えば、本明細書に開示の式及び／又は構造のうちどれでも）、又は前記化合物の薬学的に許容される塩；及び薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物も提供する。
本発明はまた、有効量の式 I の化合物（例えば、本明細書に開示の式及び／又は構造のうちどれでも）、又は前記化合物の薬学的に許容される塩；及び薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物も提供する。
【0088】
本発明の医薬組成物に使用されることがある薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルとしては、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミン等の血清タンパク質、リン酸等の緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン‐ポリオキシプロピレン‐ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂、が含まれる。必要に応じて、医薬組成物中の本発明の化合物の溶解度及び生物学的利用能を、当技術分野において周知の方法によって増強することがある。ある方法には、製剤中に脂質賦形剤を使用することが含まれる。"Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007 及び "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006 を参照のこと。
【0089】
バイオアベイラビリティーを向上させる別の公知の方法は、LUTROL（商標）及び PLURONIC（商標）（BASF 社）等のポロキサマー、又はエチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー、と共に任意選択的に製剤化した、非晶形の本発明の化合物を使用することである。米国特許公報 7,014,866 号(Infeld et
al.)；及び米国特許出願公報 20060094744 号(Maryanoff et
al.) 及び 20060079502 号(Lang) を参照のこと。.
【0090】
本発明の医薬組成物には、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与（口腔投与及び舌下投与等を含む）、肺投与、膣投与又は非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与及び皮内投与等を含む）に適した医薬組成物が含まれる。ある特定の実施形態において、本明細書中の式の化合物は、経皮投与される（例えば、経皮パッチ又はイオン導入法を用いて）。他の製剤は、単位用量の剤形（例えば錠剤、徐放性カプセル、及びリポソーム）で便宜的に提供されることがあり、そして薬学の分野で周知の任意の方法によって調製されることがある。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed. 1985) を参照のこと。
【0091】
そのような調製方法は、1 つ以上のアクセサリー成分を構成する担体等の投与成分である分子と会合させる工程を含む。一般に、前記組成物は、前記活性成分を液体担体、リポソーム又は微細に分割された固体担体、或いはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで必要ならばその生成物を成形することにより調製する。ある特定の実施形態では、前記化合物は経口投与される。経口投与に適した本発明の組成物を、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、サシェ剤又は錠剤等の別々の単位として；粉末又は顆粒；水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液；水中油型液体エマルジョン；油中水型液体エマルジョン；リポソームに詰めて；又はボーラスとして、提供することがある。ソフトゼラチンカプセルは、そのような懸濁液を含有させるのに有用であることがあり、これによって、化合物の吸収速度が有利に増加することがある。
【0092】
経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用される担体にはラクトース及びコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤もまた通常添加される。カプセル剤形での経口投与には、有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁液を経口投与するとき、前記活性成分を乳化剤及び懸濁剤と組み合わせる。望むならば、ある特定の甘味剤及び／又は香味剤及び／又は着色剤を添加することがある。
【0093】
経口投与に適した組成物には、風味を付けた基材（通常はスクロース及びアカシア又はトラガカント）中に前記成分を含むロゼンジ；並びに、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシア等の不活性基剤中に前記活性成分を含むトローチ；が含まれる。
【0094】
非経口投与に適した組成物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤及び前記製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質、を含むことがある、水性及び非水性の無菌注射溶液；懸濁剤及び増粘剤を含むことがある、水性及び非水性の無菌懸濁液；が含まれる。前記製剤は、単位用量又は複数用量の入れ物（例えば、密封アンプル及びバイアル）に入れて提供されることがあり、使用直前に、滅菌液体担体（例えば、注射用水）の添加のみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥）条件で保存されることがある。即時注射溶液及び懸濁液は、滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することがある。
【0095】
そのような注射溶液は、例えば、無菌の注射用の水性懸濁液又は油性懸濁液の剤形であることがある。この懸濁液を、適切な分散剤又は湿潤剤（例えば、Tween 80 等）及び懸濁剤を使用して当該分野で公知の技術に従って製剤化することがある。この無菌注射用製剤は、毒性が無く非経口的に許容される希釈剤中又は溶媒中の無菌の注射用の溶液又は懸濁液（例えば、1,3-ブタンジオール溶液として）であることもある。許容されるビヒクル及び溶媒としては、マンニトール、水、リンゲル液及び等張食塩水がある。更に、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリド等を含む任意の無菌の不揮発性油を使用することがある。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体等の脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油等の天然の薬学的に許容される油（特にそれらのポリオキシエチル化されたバージョン）と同様に、注射剤を調製するのに有用である。これらの油性溶液又は懸濁液は、長鎖アルコールの希釈剤又は分散剤を含むこともある。
【0096】
本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の剤形で投与することがある。これらの組成物は、本発明の化合物を、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内で融解して前記活性成分を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することがある。そのような材料は、限定されるものではないが、ココアバター、ミツロウ及びポリエチレン・グリコールが含まれる。
【0097】
本発明の医薬組成物は、経鼻エアロゾル又は吸入によって投与することがある。そのような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製し、ベンジルアルコール又は他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は当業者に知られた他の可溶化剤若しくは分散剤、を用いて食塩水中の溶液として調製することがある（例えば、
米国特許公報 6,803,031 号(Rabinowitz & Zaffaroni)を参照のこと）。
米国特許公報 6,803,031 号(Rabinowitz & Zaffaroni)を参照のこと）。
【0098】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所適用によって容易にアクセス可能な領域又は器官を含む場合に特に有用である。皮膚へ局所的に局所適用するためには、前記医薬組成物は、担体中に懸濁又は溶解した活性成分を含有する適切な軟膏と共に製剤化されるべきである。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、限定されるものではないが、鉱油、液体石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン又はポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水が含まれる。或いは、前記医薬組成物は、担体に懸濁又は溶解した活性化合物を含有する適切なローション又はクリームを用いて製剤化することがある。適切な担体としては、限定されるものではないが。鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート 60、セチル・エステル・ワックス、セテアリル・アルコール、２-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が含まれる。本発明の医薬組成物を、直腸坐薬製剤によって、又は適切な浣腸製剤において、下部腸管に局所的に投与することがある。局所経皮パッチ及びイオン導入投与も本発明に含まれる。
【0099】
治療薬を投与することは、目的の部位に投与されるように局所的であることがある。注射、カテーテルの使用、トロカール（trocars）、発射体（projectiles）、プルロニック・ゲル、ステント、持続性薬物放出ポリマー、又は内部へのアクセスを提供する他のデバイス等、目的の部位に前記組成物を提供するために様々な技術を使用することがある。従って、さらに別の実施形態によれば、本発明の化合物は、埋め込み型医療デバイス（人工装具、人工弁、血管移植片、ステント又はカテーテル等）をコーティングするための組成物に含まれることがある。適切なコーティング剤、及びコーティングされた埋め込み型デバイスを普通に調製することは当該技術分野において公知であり、米国特許公報 6,099,562 号(Ding & Helmus)；5,886,026 号(Hunter et
al.)；及び 5,304,121 号(Sahatjian) に例示されている。前記コーティング剤は、典型的には、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル及びそれらの混合物等の生体適合性ポリマー材料である。前記コーティング剤は、前記組成物に制御された放出の特性を付与するために、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質又はそれらの組み合わせの適切なトップコートによって、任意選択的に更に覆ってもよい。侵襲性デバイス用のコーティング剤は、それらの用語が本明細書で使用されるとき、薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルの定義内に含まれる。
【0100】
別の実施形態によれば、本発明は、埋め込み型医療デバイスを上記のコーティング組成物と接触させる工程を含む、前記埋め込み型医療デバイスをコーティングする方法を提供する。前記デバイスのコーティングを、哺乳動物への移植前に行うことは当業者には明らかであろう。
【0101】
別の実施形態によれば、本発明は、前記薬物放出デバイスを本発明の化合物又は組成物と接触させる工程を含む、植込み型薬物放出デバイスを含浸する方法を提供する。埋め込み型薬物放出デバイスには、限定されるものではないが、生分解性ポリマー・カプセル又は丸薬、非分解性、拡散性ポリマー・カプセル、及び生分解性ポリマー・ウエハー（wafers）が含まれる。
【0102】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物又は化合物を含む組成物でコーティングされた植込み型医療デバイスを提供し、それにより前記化合物は治療的に活性である。
【0103】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物又は化合物を含む組成物を含浸させた、又は含有した植込み型薬物放出デバイスを提供し、それにより前記化合物は前記デバイスから放出され、治療的に活性である。被験体から取り出すことによって、臓器又は組織がアクセス可能である場合、そのような臓器又は組織を、本発明の組成物を含有する媒体に浸すことがあり、本発明の組成物を前記臓器に塗ることがあり、又は本発明の組成物を 他の簡便な方法で投与することがある。
【0104】
ある実施形態では、本発明は、喘息、アテローム性動脈硬化症、がん、心筋症、糖尿病、脂質異常症、HIV 神経変性、高血圧、炎症、肝疾患、代謝障害、神経変性疾患、肥満又は妊娠高血圧腎症、を治療又は予防するための、式 I の化合物又は本明細書で開示したより具体的な化合物を含む組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、がん、細胞増殖、糖尿病、体液恒常性、心疾患（例えば、高血圧及び鬱血性心不全等の心不全）、HIV 感染、免疫機能、肥満、幹細胞輸送、転移性がん又は血管腫、静脈不全、鬱血若しくは血栓症等の静脈関連障害、を治療又は予防するための、式 I の化合物又は本明細書で開示したより具体的な化合物を含む組成物を提供する。
【0105】
別の実施形態では、本発明の組成物は第 2 の治療剤を更に含む。ある実施形態では、前記第 2 の治療剤は、1 つ以上の追加される本発明の化合物である。別の実施形態では、前記第 2 の治療剤は、式 I の APJ 受容体化合物と同じ作用機序を有する化合物と一緒に投与したときに、有利な特性を有することが知られている、又は示す任意の化合物から選択されることがある。
【0106】
ある具体的な実施形態では、前記第 2 の治療剤は、急性非代償性心不全（ADHF）、筋萎縮性側索硬化症、不整脈、喘息、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、心房細動、ブルガダ症候群、火傷（日焼け等を含む）、がん、心臓線維症、心筋症、脳血管事故、慢性心不全、糖尿病（妊娠糖尿病等を含む）、脂質異常症、HIV 神経変性、高血圧、炎症、虚血性心血管疾患、肝疾患、代謝障害、神経変性疾患、肥満、末梢動脈疾患、妊娠高血圧腎症、肺高血圧症、再狭窄、一過性脳虚血発作、外傷性脳損傷、心室頻拍又は水分貯留、から選択される疾患又は症状の治療又は予防に有用な薬剤である。別の実施形態では、前記第 2 の治療剤は、がん、細胞増殖、糖尿病、体液恒常性、心疾患（例えば、高血圧及び鬱血性心不全等の心不全）、HIV 感染、免疫機能、肥満、幹細胞輸送又は転移性がん、から選択される疾患又は症状の治療又は予防に有用な薬剤である。
【0107】
例えば、前記疾患又は症状が鬱血性心不全である場合、前記第 2 の治療剤は、以下から選択されることがある：ACE阻害薬、β遮断薬、血管拡張薬、カルシウムチャネル遮断薬、ループ利尿薬、アルドステロン拮抗薬及びアンジオテンシン受容体遮断薬。
【0108】
治療を受ける疾患又は症状が高血圧である場合、前記第 2 の治療剤は、以下から選択されることがある：α遮断薬、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、ナトリウム利尿薬、塩分排泄薬、中枢性降圧薬、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、ACE 及び中性エンドペプチダーゼ（NEP）のデュアル阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬（ARBs）、アルドステロン合成酵素阻害薬、アルドステロン受容体拮抗薬、又はエンドセリン受容体拮抗薬。
【0109】
α遮断薬の非限定的な例には、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン及びテラゾシンが含まれる。
【0110】
併用療法のためのβ遮断薬の非限定的な例には、アセブトロール、アセツトロール（acetutolol）、アテノロール、ビソプロル（bisoprol）、ブプラノロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、メピンドロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、タリプロロール（taliprolol）及びそれらの薬学的に許容される塩、から選択される。
【0111】
カルシウムチャネル遮断薬の非限定的な例には、ジヒドロピリジン（DHP）及び非 DHP が含まれる。好ましい DHP は、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルピジン、ニルジピン（niludipine）、ニモジピン（nimodiphine）、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン（nivaldipine）、リオシジン（ryosidine）及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。非DHPは、アニパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、チアパミル及びベランピミル（verampimil）並びにそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【0112】
利尿薬は、例えば、アミロライド、クロロタリドン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド及びメチルクロロチアジド（methylchlorothiazide）から選択されるチアジド誘導体である。
【0113】
中枢性降圧薬の非限定的な例には、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン及びメチルドパが含まれる。
【0114】
ACE 阻害剤の非限定的な例には、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナザプリラート（benazaprilat）、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシピリル（moexipiril）、モベルトプリル（moveltopril）、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラート（quinaprilat）、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル及びゾフェノプリル、が含まれる。好ましい ACE 阻害剤は、ベナゼプリル、エナプリル（enalpril）、リシノプリル及びラミプリルである。
【0115】
ACE/NEP デュアル阻害剤の非限定的な例は、例えば、オマパトリラート、ファシドトリル及びファシドトリラート（fasidotrilat）である。
【0116】
好ましい ARBs の非限定的な例としては、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン及びバルサルタンが含まれる。
【0117】
好ましいアルドステロン合成酵素阻害剤の非限定的な例は、アナストロゾール、ファドロゾール及びエキセメスタンである。
【0118】
好ましいアルドステロン受容体拮抗薬の非限定的な例は、スピロノラクトン及びエプレレノンである。
【0119】
好ましいエンドセリン拮抗薬の非限定的な例は、例えば、ボセンタン、エンラセンタン、アトラセンタン、ダルセンタン、シタキセンタン及びテゾセンタン並びにそれらの薬学的に許容される塩である。
【0120】
ある実施形態では、本発明は、本発明の化合物と上述の第 2 の治療剤のうちのいずれか 1 つ以上を、別々の用量剤形（dosage forms）で提供し、ここで、前記化合物及び第 2 の治療剤は互いに関連付けられる。本明細書で使用される用語「互いに関連付けられる（associated with one another）」は、別々の用量剤形（dosage forms）が一緒に包装されるか、そうでなければ互いに結び付けられて、別々の用量剤形（dosage forms）が一緒に販売及び投与される（互いに 24 時間以内に、連続して、又は同時に投与される）ことを意図することが容易に見てとれること、を意味する。
【0121】
本発明の医薬組成物では、本発明の化合物は有効量で存在する。本明細書中で使用される場合、用語「有効量（effective amount）」とは、適切な投与レジメで投与された場合に、標的である障害を（治療的又は予防的に）治療するのに十分である量を意味する。例えば、有効量は、治療を受けている障害の重症度、期間又は進行を軽減又は改善し、治療を受けている障害の進行を予防し、治療を受けている障害を後退させ、又は他の療法の予防又は治療効果を増強又は改善するのに、十分である。好ましくは、前記化合物は前記組成物中に、0.1 から 50 重量％、より好ましくは 1 から 30 重量％、最も好ましくは 5 から 20 重量％の量で存在する。
【0122】
動物とヒトに対する用量の相互関係（体表面積の平方メートル当たりのミリグラムに基づく）は、Freireich et
al., (1966) Cancer Chemother. Rep 50: 219 に記載されている。体表面積は、被験体の身長及び体重からおおよそ決定することができる。例えば、Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970,537 を参照のこと。
【0123】
第 2 の治療剤を含む医薬組成物の場合、第 2 の治療剤の有効量は、その薬剤のみを使用する単独療法レジメで通常利用される用量の約 20 ％ から 100 ％である。好ましくは、有効量は、通常の単独療法での 1 回用量の約 70 ％から 100 ％の間である。これらの第 2 の治療剤の通常の単独療法用量は当該技術分野において周知である。例えば、Wells et
al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000)；PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)を参照のこと。これらの参考文献のそれぞれは、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【0124】
本発明の方法で使用するための化合物は、単位用量の剤形に製剤化することがある。用語「単位用量の剤形（unit dosage form）」は、治療を受ける被験体のための単位用量として適切な物理的に別々の単位を意味し、各単位は所望の治療効果が生じるように計算された所定量の活性物質が含まれ、任意選択的に適切な医薬担体と共に含まれる。前記単位用量の剤形は、1 日 1 回の治療用量又は 1 日に複数回（例えば、1 日に約 1 から 4 回以上）の治療用量のうちの 1 回に適していることがある。1 日に複数回の治療用量が使用されるとき、前記単位用量は各用量について同じでも異なってもよい。
【0125】
４．５． 治療の方法
本発明はまた、有効量の本発明の APJ 受容体化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、APJ 受容体を調節することから利益が得られる疾患、障害又は病的症状を治療する方法も含む。APJ 受容体を調節（阻害又は活性化）することから利益が得られる疾患及び症状には、限定されるものではないが、急性非代償性心不全（ADHF）、筋萎縮性側索硬化症、不整脈、喘息、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、心房細動、ブルガダ症候群、火傷（日焼け等を含む）、がん、心臓線維症、心筋症、脳血管事故、慢性心不全、糖尿病（妊娠糖尿病等を含む）、脂質異常症、HIV 神経変性、高血圧、炎症、虚血性心血管疾患、肝疾患、代謝障害、神経変性疾患、肥満、末梢動脈疾患、妊娠高血圧腎症、肺高血圧症、再狭窄、一過性脳虚血発作、外傷性脳損傷、心室頻拍又は水分貯留、が含まれる。より具体的には、前記高血圧は肺動脈高血圧症であることがある。前記肝疾患はアルコール性肝疾患、毒物誘発性の肝疾患又はウイルス誘発性の肝疾患であることがあり、及び前記腎機能障害は多嚢胞性腎疾患であることがある。アペリン受容体システムは静脈関連障害に関与している。例えば、Lathen et al., “ERG-APLNR Axis Controls Pulmonary Venule Endothelial Proliferation in Pulmonary Veno-Occlusive Disease” 2014 Circulation 130: 1179-1191 を参照のこと。アペリン受容体システムは心不全にも関与している。例えば、Sheikh etal., “In vivo genetic profiling and cellular localization of apelin reveals a hypoxia-sensitive, endothelial-centered pathway activated in ischemic heart failure” 2007 Am J Physiol Heart Circ Physiol 294:H88-H98 を参照のこと。Lathen ら及び Sheikh らの両方の内容は、参照によりその全体が本発明に組み込まれる。
本発明はまた、有効量の本発明の APJ 受容体化合物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、APJ 受容体を調節することから利益が得られる疾患、障害又は病的症状を治療する方法も含む。APJ 受容体を調節（阻害又は活性化）することから利益が得られる疾患及び症状には、限定されるものではないが、急性非代償性心不全（ADHF）、筋萎縮性側索硬化症、不整脈、喘息、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化、心房細動、ブルガダ症候群、火傷（日焼け等を含む）、がん、心臓線維症、心筋症、脳血管事故、慢性心不全、糖尿病（妊娠糖尿病等を含む）、脂質異常症、HIV 神経変性、高血圧、炎症、虚血性心血管疾患、肝疾患、代謝障害、神経変性疾患、肥満、末梢動脈疾患、妊娠高血圧腎症、肺高血圧症、再狭窄、一過性脳虚血発作、外傷性脳損傷、心室頻拍又は水分貯留、が含まれる。より具体的には、前記高血圧は肺動脈高血圧症であることがある。前記肝疾患はアルコール性肝疾患、毒物誘発性の肝疾患又はウイルス誘発性の肝疾患であることがあり、及び前記腎機能障害は多嚢胞性腎疾患であることがある。アペリン受容体システムは静脈関連障害に関与している。例えば、Lathen et al., “ERG-APLNR Axis Controls Pulmonary Venule Endothelial Proliferation in Pulmonary Veno-Occlusive Disease” 2014 Circulation 130: 1179-1191 を参照のこと。アペリン受容体システムは心不全にも関与している。例えば、Sheikh etal., “In vivo genetic profiling and cellular localization of apelin reveals a hypoxia-sensitive, endothelial-centered pathway activated in ischemic heart failure” 2007 Am J Physiol Heart Circ Physiol 294:H88-H98 を参照のこと。Lathen ら及び Sheikh らの両方の内容は、参照によりその全体が本発明に組み込まれる。
【0126】
ある非限定的な実施形態では、本発明は、被験体に実施形態１の化合物を投与することを含む、被験体におけるアペリン受容体（APJ）関連障害を治療する方法を提供する。前記アペリン受容体（APJ）関連障害は喘息、アテローム性動脈硬化症、がん、心筋症、糖尿病、脂質異常症、高血圧、炎症、肝疾患、代謝障害、神経変性疾患、肥満又は妊娠高血圧腎症、であることがある。本発明は、α遮断薬、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬（ARB）、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、又は利尿薬で、被験体を治療することを更に含む方法を提供する。或いは、本発明は、血管腫、静脈不全、鬱血又は血栓症等の静脈関連障害を治療又は予防する方法を提供する。
【0127】
加えて、本発明は、実施形態１の化合物を被験体に投与することを含む、被験体における HIV 神経変性を防ぐ方法を提供する。
【0128】
ある実施形態では、本発明の化合物の有効量は、1 処置当たり約 0.005 mg から約 5000 mg の範囲であることがある。より具体的な実施形態では、その範囲は、約 0.05 mg から約 1000 mg、又は約 0.5 mg から約 500 mg、又は約 5 mg から約 50 mg である。処置は、1 日に 1 回以上投与することがある（例えば、1 日に 1 回、1 日に 2 回、1 日に 3 回、1 日に 4 回、1 日に 5 回など）。複数回の処置を用いる場合、その量は同じでも異なってもよい。処置は、毎日、隔日、2 日ごと、3 日ごと、4 日ごと、5 日ごとなどに投与することがあると理解される。例えば、隔日投与では、投薬処置を月曜日に開始し、最初の次の処置を水曜日に、2 番目の次の処置を金曜日に等、投与することがある。処置は通常 1 日に 1 から 2 回投与する。当業者ならば認識するように、有効用量はまた、治療を受ける疾患、疾患の重症度、投与経路、被験体の性別、年齢及び一般的な健康状態、賦形剤の使用、他の薬剤の使用等の他の治療的処置との同時使用の可能性、及び治療を行っている医師の判断、に依存して変わる。
【0129】
或いは、本発明の化合物の有効量は、約 0.01 mg/kg/日から約 1000 mg/kg/日、約 0.1 mg/kg/日から約 100 mg/kg/日、約 0.5 mg/kg/日から約 50 mg/kg/日、又は約 1 mg/kg/日から 10 mg/kg/日、である。
【0130】
別の実施形態では、上記の治療方法のうちのいずれかは、前記被験体に 1 つ以上の第 2 の治療剤を同時投与する更なる工程を含む。第 2 の治療剤は、APJ 受容体を調節する化合物との同時投与に有用であることが知られている任意の第 2 の治療剤から選択されることがある。第 2 の治療剤はまた、治療を受ける具体的な疾患又は症状に依存して選択される。本発明の方法において使用されることがある第 2 の治療剤の例は、本発明の化合物及び第 2 の治療剤を含む併用組成物における使用のために、上記に記載されたものである。
【0131】
本明細書で使用される用語「同時投与される（co-administered）」は、単一の用量剤形（上述のように、本発明の化合物及び第 2 の治療剤を含む本発明の組成物等）の一部として、又は別々の複数の用量剤形として、本発明の化合物と一緒に第 2 の治療剤を投与することがあること、を意味する。或いは、追加の薬剤を、本発明の化合物の投与の前に、それと連続して、又はその後に、投与することがある。そのような併用療法治療では、本発明の化合物及び第 2 の治療剤（単数又は複数）の両方は、従来の方法によって投与する。本発明の化合物及び第２の治療薬の両方を含む本発明の組成物を被験体に投与することは、同じ治療剤、任意の他の第 2 の治療剤又は任意の本発明の化合物を、治療の過程の間の別の時に、前記被験体に、別々に投与することを妨げない。
【0132】
第 2 の治療剤が被験体に投与される本発明のある実施形態では、本発明の化合物の有効量は、第 2 の治療剤が投与されない場合の有効量よりも少ない。別の実施形態では、第 2 の治療剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合の有効量よりも少ない。このようにして、高用量のいずれかの薬剤に関連する望ましくない副作用を最小限に抑えることができる。他の潜在的な利点（改善された投与レジメ及び／又は薬剤費の減少を含むがこれらに限定されない）は、当業者には明らかであろう。
【0133】
４．６ キット
本発明はまた、標的である疾患、障害又は症状を治療するのに使用するためのキットを提供もする。これらのキットは、（ａ）式 I の化合物又はその塩を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物は入れ物（container）に入っている；及び（ｂ）標的である疾患、障害又は症状を治療するために医薬組成物を使用する方法を説明する説明書；を含む。
本発明はまた、標的である疾患、障害又は症状を治療するのに使用するためのキットを提供もする。これらのキットは、（ａ）式 I の化合物又はその塩を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物は入れ物（container）に入っている；及び（ｂ）標的である疾患、障害又は症状を治療するために医薬組成物を使用する方法を説明する説明書；を含む。
【0134】
前記入れ物（container）は、前記医薬組成物を保持することができる任意の容器（vessel）又は他の密封された若しくは密封可能な装置であることがある。例としては、ボトル、アンプル、分割又はマルチ‐チャンバー・ホルダー・ボトル（ここで、各区画又はチャンバーが単一用量の前記組成物を含む）、分割ホイル・パケット（divided foil packet）（ここで、各区画が単一用量の前記組成物を含む）、又は前記組成物の単一用量を分配するディスペンサー、が挙げられる。前記入れ物（container）は、薬学的に許容される材料から作製される当該分野で公知の任意の従来の形状又は形態（例えば、紙製又は段ボール製の箱、ガラス製又はプラスチック製のボトル又はジャー、再密封可能なバッグ（例えば、別の入れ物（container）に入れるための錠剤の「詰め替え」が入る）、又は治療スケジュールに従ってパックから押し出すための個々の用量のブリスター・パック）であることがある。使用する入れ物（container）は、それが含む用量剤形に正確に依存することがあり、例えば、従来の段ボール箱は一般に液体懸濁液を保持するために使用されないであろう。単一の用量剤形を販売するために単一のパッケージ内で複数の入れ物（container）を一緒に使用することが可能である。例えば、錠剤は瓶の中に入っていてもよく、それが今度は箱の中に入っていてもよい。ある実施形態では、前記入れ物（container）はブリスター・パックである。
【0135】
本発明のキットはまた、前記医薬組成物の単位用量を投与又は測定するためのデバイスを含むことがある。そのようなデバイスは、前記組成物が吸入可能な組成物である場合、吸入器を含むことがある； 前記組成物が注射可能な組成物である場合、注射器及び針を含むことがある；前記組成物が経口液体組成物である場合、注射器、スプーン、ポンプ、又は容量の印がされた、若しくはされていない容器（vessel）を含むことがある；或いは前記キット中に存在する組成物の用量製剤に適した任意の他の測定デバイス又はデリバリ・デバイスを含むことがある。
【0136】
ある特定の実施形態では、本発明のキットは、本発明の化合物との同時投与に使用するための上記に列挙したもののうちの 1 つ等である第 2 の治療剤を含む医薬組成物を、入れ物（container）である別の容器（vessel）に含むことがある。
【0137】
別段に定義されない場合、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。冠詞「a」及び「an」は、本明細書では、前記冠詞の文法上の対象の 1 つ又は複数（すなわち、少なくとも１つ）を意味するために使用される。例として、「1 つの要素（an element）」は 1 つ以上の要素（one or more elements）を意味する。
【0138】
本明細書を通して、用語「含む（comprising）」、又は「含む（comprises）」又は「含む（comprising）」等の変形は、記載された要素、整数若しくは工程、又は要素、整数若しくは工程のグループ、を含み、如何なる他の記載された要素、整数若しくは工程、又は要素、整数若しくは工程のグループ、を除外するものではない、ことを意味すると理解されるべきである。本発明は、適切に、請求項に記載の工程、要素及び／又は試薬「を含む（comprise）」、「からなる（consist of）」、又は「から本質的になる（consist essentially of）」ことがある。
【0139】
特許請求の範囲は、任意選択の要素を除外するように起草されることがあることに更に留意されたい。このように、こう記述することは、請求項要素の記載、又は「否定的な」制限の使用に関連して、「単独で（solely）」、「のみ（only）」等の排他的用語を使用するための先行基準として役立つことを意図している。
【0140】
ある範囲の値が提供される場合、文脈上明らかに別段の記載がない限り、その範囲の上限と下限の間、下限値の 10 分の 1 までの各介在値もまた具体的に開示されることが理解される。記載された範囲内の任意の記載値又は介在値と、その記載された範囲内の任意の他の記載値又は介在値との間の、それぞれより小さい範囲は、本発明内に包含される。これらのより小さな範囲の上限及び下限は独立して範囲に含まれるか又は除外されることがあり、何れかの（either）、両方の（neither）又は両方の（both）境界がより小さな範囲に含まれる（either、both）、又は含まれない（neither）範囲もまたそれぞれ本発明内に包含され、記載されている範囲内で具体的に除外されている境界に従う。記載された範囲が一方又は両方の境界を含む場合、それらの含まれた境界の何れか又は両方を除外した範囲もまた本発明に含まれる。
【0141】
以下の実施例は本発明をさらに説明するものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。特に、本発明は記載された特定の実施形態に限定されず、当然のことながら、様々に変わることがあることを理解されたい。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書で使用される用語は特定の実施形態を説明することのみを目的としており、限定することを意図するものではないことも理解されたい。
【実施例】
【0142】
５． 実施例
５．１ 代表的化合物の方法及び調製
スキーム１：(S)-3-(5-シクロペンチル-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ペンタン酸の調製
５．１ 代表的化合物の方法及び調製
スキーム１：(S)-3-(5-シクロペンチル-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ペンタン酸の調製
【化34】
【0143】
試薬及び条件：(a) 6N 塩酸水溶液、NaNO2、EtOH、0 ℃、エチル-2-クロロアセト酢酸、1 時間；(b) 0.5M NH3 ジオキサン溶液、0 ℃ から室温、18 時間；(c) シクロペンタンカルボニルクロリド、トルエン、0 -110 ℃ ３日間；(d) 1N NaOH、THF:MeOH (1:1)、室温、18 時間；(e) (S)-tert-ブチル 3-アミノ-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル) ペンタノエート、HATU、i-PrNEt2、DMF、0 ℃ から 室温、18時間；(f) 4M HCl ジオキサン溶液、室温、18 時間。
【化35】
【0144】
(Z)- エチル 2-クロロ-2-(2-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ヒドラゾノ)アセテート：6 N の HCl 水溶液（5.9 mL）を 2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン（1.00 g、6.17 mmol、1.00 当量）に室温で加えた。その反応混合物を 0 ℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（426 mg、6.17 mmol、1.00 当量）の水溶液（1.2 mL）を滴下した。前記反応混合物を 0 ℃で 30 分間撹拌した。同じ温度で、プッシュ・シリンジを使用して、1 時間をかけて、エチル-2-クロロアセトアセテート（1.02 g、6.21 mmol、1.00 当量）のエタノール溶液（2.3 mL）を添加した。前記反応混合物を 0 ℃で 30 分間撹拌し、酢酸ナトリウム（1.52 g、18.5 mmol、3.00 当量）の水溶液（4.7 mL）を添加した。前記反応混合物を室温で 18 時間撹拌した。薄オレンジ色の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させて、1.39 g（76 %）の表題化合物をオレンジ色の固形物として得た。m/z (M + H)+ = 296.0；RT = 1.73 分；純度 = 98.2%. HPLC 条件：カラム：XBridge C18、3.5μm、4.6 x 30mm；勾配：5B 0.2 分、5B - 100B 1.8 分、100B 1 分；3 ml/分。溶離液 A：pH 3.8 10mM ギ酸アンモニウム水溶液；溶離液B：アセトニトリル。1H NMR (500 MHz、DMSO) δ 1.30 (t、J = 7.1 Hz、3H)、4.32 (q、J = 7.1 Hz、2H)、7.76 (dd、J = 8.5、4.5 Hz、1H)、8.04 (d、J = 8.5 Hz、1H)、8.46 (dd、J = 4.4、0.8 Hz、1H)、9.52 (s、1H)。
【化36】
【0145】
(Z)-エチル 2-アミノ-2-(2-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ヒドラゾノ)アセテート：(Z)- エチル 2-クロロ-2-(2-(2-(トリフルオロメチル) ピリジン-3-イル)ヒドラゾノ)アセテート（1.39 g、4.70 mmol、1.00 当量）の THF 溶液（3 mL）を、0.5 M アンモニアのジオキサン溶液（28.2 mL、14.1 mmol、3.00 当量）に 0 ℃で加えた。その反応混合物を 18 時間撹拌した。前記溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてクロロホルム（50 mL）を加えた。不溶性の塩化アンモニウムを濾過し、そして濾液を蒸発させて 1.30 g（定量的収率）の表題化合物を粘性のオレンジ色の油状物として得た。m/z (M + H)+ = 277.0；RT = 1.34 分；純度 = 99%. HPLC 条件：カラム：XBridge C18、3.5μm、4.6 x 30mm；勾配：5B 0.2 分、5B - 100B 1.8 分、100B 1 分；3 ml/分。溶離液 A：pH 3.8 10mM ギ酸アンモニウム水溶液；溶離液 B：アセトニトリル。1H NMR (500 MHz、DMSO) δ 1.28 (t、J = 7.1 Hz、3H)、4.25 (q、J = 7.1 Hz、2H)、6.56 (s、2H)、7.57 (dd、J = 8.6、4.3 Hz、1H)、8.02 (dd、J = 8.6、0.9 Hz、1H)、8.05 (s、1H)、8.10 (dd、J = 4.4、1.2 Hz、1H)。
【化37】
【0146】
エチル 5-シクロペンチル-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート
シクロペンタンカルボニルクロリド（96 mg、0.73 mmol、2.5 当量）のトルエン溶液（0.15 mL）を、(Z)- エチル 2-アミノ-2-(2-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ヒドラゾノ)アセテート（100 mg、0.362 mmol、1.00 当量）のトルエン溶液（0.20 mL）に、0 ℃で添加した。その反応混合物を室温で 1.5 時間撹拌し、さらにシクロペンタンカルボニルクロリド（72 mg、0.54 mmol、1.5 当量）を追加した。前記反応混合物を 110 ℃で 3 日間加熱した。前記溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルのヘキサン溶液（10 から 60 ％）を使用するシリカ・ゲル・カラムでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、83 mg（65 %）の表題化合物を薄オレンジ色の固形物として得た。m/z (M + H)+ = 355.2；RT = 1.62 分；純度 = 86%. HPLC 条件：カラム：XBridge C18、3.5μm、4.6 x 30mm；勾配：5B 0.2 分、5B - 100B 1.8 分、100B 1 分；3 ml/分。溶離液 A：pH 3.8 10mM ギ酸アンモニウム水溶液；溶離液 B：アセトニトリル。1H NMR (500 MHz、DMSO) δ 1.31 (t、J = 7.1 Hz、3H)、1.58 - 1.47 (m、2H)、1.88 - 1.69 (m、6H)、2.92 (quint、J = 7.9 Hz、1H)、4.35 (q、J = 7.1 Hz、2H)、8.05 (dd、J = 8.1、4.7 Hz、1H)、8.43 (d、J = 8.1 Hz、1H)、9.03 (d、J = 4.7 Hz、1H)。
シクロペンタンカルボニルクロリド（96 mg、0.73 mmol、2.5 当量）のトルエン溶液（0.15 mL）を、(Z)- エチル 2-アミノ-2-(2-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ヒドラゾノ)アセテート（100 mg、0.362 mmol、1.00 当量）のトルエン溶液（0.20 mL）に、0 ℃で添加した。その反応混合物を室温で 1.5 時間撹拌し、さらにシクロペンタンカルボニルクロリド（72 mg、0.54 mmol、1.5 当量）を追加した。前記反応混合物を 110 ℃で 3 日間加熱した。前記溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルのヘキサン溶液（10 から 60 ％）を使用するシリカ・ゲル・カラムでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、83 mg（65 %）の表題化合物を薄オレンジ色の固形物として得た。m/z (M + H)+ = 355.2；RT = 1.62 分；純度 = 86%. HPLC 条件：カラム：XBridge C18、3.5μm、4.6 x 30mm；勾配：5B 0.2 分、5B - 100B 1.8 分、100B 1 分；3 ml/分。溶離液 A：pH 3.8 10mM ギ酸アンモニウム水溶液；溶離液 B：アセトニトリル。1H NMR (500 MHz、DMSO) δ 1.31 (t、J = 7.1 Hz、3H)、1.58 - 1.47 (m、2H)、1.88 - 1.69 (m、6H)、2.92 (quint、J = 7.9 Hz、1H)、4.35 (q、J = 7.1 Hz、2H)、8.05 (dd、J = 8.1、4.7 Hz、1H)、8.43 (d、J = 8.1 Hz、1H)、9.03 (d、J = 4.7 Hz、1H)。
【化38】
【0147】
5-シクロペンチル-1-(2-(トリフルオロメチル) ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸：1 N 水酸化ナトリウム溶液（0.47 mL、0.47 mmol、2.0 当量）をエチル5-シクロペンチル-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート（83 mg、0.23 mmol、1.00 当量）の THF:MeOH（1:1、1.2 mL）溶液に加えた。その反応混合物を室温で 18 時間撹拌した。1 H HCl を pH = 1 になるまで加え、前記混合物を酢酸エチルで 2 回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、61 mg（80 %）の表題化合物を薄茶色の固体として得た。m/z (M + H)+ = 327.1；RT = 1.13 分；純度 = >99%. HPLC 条件：カラム：XBridge C18、3.5μm、4.6 x 30mm；勾配：5B 0.2 分、5B - 100B 1.8 分、100B 1 分；3 ml/分。溶離液 A：pH 3.8 10 mM ギ酸アンモニウム水溶液；溶離液 B：アセトニトリル。
【化39】
【0148】
(S)-tert-ブチル 3-(5-シクロペンチル-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル) ペンタノエート: HATU（39 mg, 0.10 mmol, 1.1 当量）を (S)-tert-ブチル 3-アミノ-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル) ペンタノエート(27 mg, 0.092 mmol, 1.0 当量)、5-シクロペンチル-1-(2-(トリフルオロメチル) ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸（30 mg, 0.092 mmol, 1.0 当量）及びジイソプロピルエチルアミン（48 μL, 0.28 mmol, 3.0 当量）のDMF溶液（0.37 mL）に 0 ℃で加えた。その反応混合物を室温で 18 時間撹拌した。水を加え、続いて酢酸エチルを加えた。相を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、MeOH の DCM 溶液（0 から 5 %）を使用するシリカ・ゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、48.7 mg（88 %）の表題化合物を薄オレンジ色の油状物として得た。MeCN の水溶液（10 mM ギ酸アンモニウムを含有、pH = 3.8）（10 から 70 %）を使用する C-18 カラムの逆相クロマトグラフィーにより前記化合物を更に精製した。画分を合わせて蒸発させた。その残渣を酢酸エチル及び飽和 NaHCO3 水溶液と混合した。相を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて 28.6 mg（52 %）を淡黄色の油状物として得た。m/z (M + H)+ = 601.3；RT = 1.72 分；純度 = >95%. HPLC 条件：カラム：XBridge C18、3.5μm、4.6 x 30mm；勾配：5B 0.2 分、5B - 100B 1.8 分、100B 1 分；3 ml/分。溶離液 A：pH 3.8 10 mM ギ酸アンモニウム水溶液；溶離液 B：アセトニトリル。
【化40】
【0149】
(S)-3-(5-シクロペンチル-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル) ペンタン酸：4 M HCl のジオキサン溶液（0.24 mL, 0.95 mmol, 20 当量）を (S)-tert-ブチル 3-(5-シクロペンチル-1-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル) ペンタノエート（29 mg, 0.048 mmol, 1.0 当量）に加えた。その反応混合物を室温で 18 時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、MeCN の水溶液（10 mM の重炭酸アンモニウムを含有、pH = 10）を使用する C-18 カラムでの逆相クロマトグラフィーにより精製した（5 から 50 %、205 nM で検出）。純粋画分を凍結乾燥して、15.8 mg（61 %）の表題化合物を白色の固形物として得た。m/z (M + H)+ = 545.2；RT = 1.25 分；純度 = 99.5%. HPLC 条件：カラム：XBridge C18、3.5μm、4.6 x 30mm；勾配：5B 0.2 分、5B - 100B 1.8 分、100B 1 分；3 ml/分。溶離液 A：pH 3.8 10 mM ギ酸アンモニウム水溶液；溶離液 B：アセトニトリル。1H NMR (500 MHz、DMSO) δ 1.58 - 1.48 (m、2H)、1.68 - 1.59 (m、2H)、1.88 - 1.69 (m、10H)、2.45 - 2.30 (m、4H)、2.52-2.46 (m、1H)、2.66 - 2.53 (m、3H)、2.89 (quint、J = 8.1 Hz、1H)、4.35 - 4.26 (m、1H)、8.04 (dd、J = 8.2、4.7 Hz、1H)、8.41 (d、J = 8.2 Hz、1H)、8.48 (s、1H)、9.02 (d、J = 4.7 Hz、1H)。
【0150】
スキーム２：(S)-3-(1-シクロペンチル-5-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル) ペンタン酸の調製
【化41】
【0151】
試薬及び条件：(a) 3-(トリフルオロメチル) ピコリン酸、HATU、i-PrNEt2、DMF、0 ℃ から室温、18 時間；(b) 4M HCl ジオキサン溶液、室温、18 時間；(c) エチル 2-アミノ-2-チオキソアセテート、トルエン、CH3COOH、110 ℃、3 日；(d) NaOH、THF:MeOH (1:1)、室温、18 時間；(e) (S)-tert-ブチル 3-アミノ-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル) ペンタノエート、HATU、HOAt、i-PrNEt2、DMF、0 ℃ から室温、18 時間；(f) 4M HCl ジオキサン溶液、室温、18 時間。
【化42】
【0152】
Tert-ブチル 2-シクロペンチル-2-(3-(トリフルオロメチル) ピコリノイル) ヒドラジンカルボキシレート：HATU（4.18 g, 11.0 mmol, 1.10 当量）を tert-ブチル 2-シクロペンチルヒドラジンカルボキシレート（2.00 g, 10.0 mmol, 1.00 当量）、3-(トリフルオロメチル)ピコリン酸（2.10 g, 11.0 mmol, 1.10 当量）及びジイソプロピルエチルアミン（5.22 mL, 30.0 mmol, 3.00 当量）の DMF (40 mL) 溶液に 0 oCで加えた。その反応混合物を室温で 18 時間撹拌した。前記混合物を EtOAc に溶解し、前記溶液をブライン（4×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。酢酸エチルのヘキサン溶液（20 から 60 %）を使用するシリカ・ゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーにより粗生成物を精製して 2.94 g（74 %）の表題化合物を白色の固形物として得た。m/z (M + H)+ = 374.2；RT = 1.67 分；純度 = 98.7%. HPLC 条件：カラム：XBridge C18、3.5μm、4.6 x 30mm；勾配：5B 0.2 分、5B - 100B 1.8 分、100B 1 分；3 ml/分。溶離液 A：pH 3.8 10 mM ギ酸アンモニウム水溶液；溶離液 B：アセトニトリル。
【化43】
【0153】
N-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル) ピコリノヒドラジド：4M HCl のジオキサン溶液（20 mL, 79 mmol, 10 当量）を tert-ブチル 2-シクロペンチル-2-(3-トリフルオロメチル)ピコリノイル)ヒドラジンカルボキシレート（2.94 g, 7.87 mmol, 1.00 当量）に加えた。その反応物を室温で 18 時間撹拌した。NaHCO3 の飽和水溶液（100 mL）をゆっくり加え、続いて pH = 10 になるまで 6 N の NaOH を加えた。その混合物を THF の DMF 溶液（1:3）で 4 回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて 2.19 g（定量的収率）の表題化合物を淡黄色の油状物として得た。m/z (M + H)+ = 274.1；RT = 1.25-1.35 分 (シグナルは 2 本のピークがある広いものである)；純度 = 92.6%. HPLC 条件：カラム：XBridge C18、3.5μm、4.6 x 30mm；勾配：5B 0.2 分、5B - 100B 1.8 分、100B 1 分；3 ml/分。溶離液 A：pH 3.8 10 mM ギ酸アンモニウム水溶液；溶離液 B：アセトニトリル。
【化44】
【0154】
エチル 1-シクロペンチル-5-(3-(トリフルオロメチル) ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート：エチル 2-アミノ-2-チオキソ酢酸エチル（586 mg, 4.39 mmol, 3.00 当量）を N-シクロペンチル-3-(トリフルオロメチル) ピコリノヒドラジド（400 mg, 1.46 mmol, 1.00 当量）のトルエン溶液（2.4 mL）に加えた。酢酸（0.24 mL）を添加し、そしてその反応混合物を 110 ℃で 3 日間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルのヘキサン溶液（30 から 50 %）を使用するシリカ・ゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、216 mg（42 %）の表題化合物を褐色の油状物として得た。m/z (M + H)+ = 355.2；RT = 1.68 分；純度 = 86%. HPLC 条件：カラム：XBridge C18、3.5μm、4.6 x 30mm；勾配：5B 0.2 分、5B - 100B 1.8 分、100B 1 分；3 ml/分。溶離液 A：pH 3.8 10 mM ギ酸アンモニウム水溶液；溶離液 B：アセトニトリル。1H NMR (500 MHz、DMSO) δ 1.32 (t、J = 7.1 Hz、3H)、1.62 - 1.50 (m、2H)、1.95 - 1.78 (m、4H)、2.05 - 1.96 (m、2H)、4.36 (q、J = 7.1 Hz、2H)、4.71 - 4.63 (m、1H)、7.92 (ddd、J= 8.1、4.9、0.7 Hz、1H)、8.50 (dd、J = 8.2、1.2 Hz、1H)、9.06 (dd、J = 4.8、0.9 Hz、1H)。
【化45】
【0155】
1-シクロペンチル-5-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸：1N NaOH（1.2 mL, 1.2 mmol, 2.0 当量）をエチル 1-シクロペンチル-5-(3-(トリフルオロメチル) ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレートの THF:MeOH（1:1, 3.1 mL）溶液に加えた。その反応混合物を室温で 18 時間撹拌した。1 H HCl を加えて前記混合物を酸性化した。前記混合物を 2 分間撹拌し、沈殿物を形成させ、次いで濾過し、真空乾燥して、86 mg（43 %）の表題化合物をベージュ色の固形物として得た。m/z (M + H)+ = 327.1；RT = 1.13 分；純度 = 98.5%. HPLC 条件：カラム：XBridge C18、3.5μm、4.6 x 30mm；勾配：5B 0.2 分、5B - 100B 1.8 分、100B 1 分；3 ml/分。溶離液 A：pH 3.8 10 mM ギ酸アンモニウム水溶液；溶離液 B：アセトニトリル。
【化46】
【0156】
(S)-tert-ブチル 3-(1-シクロペンチル-5-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ペンタノエート： HATU（39 mg, 0.10 mmol, 1.1 当量）を (S)-tert-ブチル 3-アミノ-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル) ペンタノエート（27 mg, 0.092 mmol, 1.0 当量）、1-シクロペンチル-5-(3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸（30 mg, 0.092 mmol, 1.0 当量）及びジイソプロピルエチルアミン（48 μL, 0.28 mmol, 3.0 当量）の DMF (0.37 mL) 溶液に 0 ℃ で加えた。その反応混合物を室温で 18 時間撹拌した。水を加え、続いて酢酸エチルを加えた。相を分離し、有機層を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（3×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、MeOH の DCM 溶液（0 から 10 %）を使用するシリカ・ゲルでのフラッシュ・クロマトグラフィーによって精製して、35.5 mg（64 %）の表題化合物を薄オレンジ色の油状物として得た。m/z (M + H)+ = 601.3；RT = 1.74 分；純度 = 96.8%. HPLC 条件：カラム：XBridge C18、3.5μm、4.6 x 30mm；勾配：5B 0.2 分、5B - 100B 1.8 分、100B 1 分；3 ml/分。溶離液 A：pH 3.8 10 mM ギ酸アンモニウム水溶液；溶離液 B：アセトニトリル。1H NMR (500 MHz、CDCl3) δ 1.43 (s、9H)、1.79 - 1.70 (m、2H)、1.63 - 1.53 (m、2H)、1.91 - 1.80 (m、4H)、2.04 - 1.92 (m、4H)、2.23 - 2.12 (m、2H)、2.48 - 2.40 (m、2H)、2.68 - 2.50 (m、6H)、4.52 - 4.45 (m、1H)、4.56 (quint、J = 7.6 Hz、1H)、7.65 - 7.59 (m、1H)、7.75 (d、J = 9.1 Hz、1H)、8.19 (dd、J = 8.1、1.3 Hz、1H)、8.93 (dd、J = 4.8、1.1 Hz、1H)。
【化47】
【0157】
(S)-3-(1-シクロペンチル-5-(3-(トリフルオロメチル) ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル) ペンタン酸： 4M HCl のジオキサン溶液（0.30 mL, 1.2 mmol, 20 当量）を (S)-tert-ブチル 3-(1-シクロペンチル-5-(3-(トリフルオロメチル) ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ペンタノエート（36 mg, 0.059 mmol, 1.0 当量）に加えた。その反応混合物を室温で 3 時間撹拌し、その溶媒を蒸発させた。粗生成物を、MeCN の水溶液（10 mM の重炭酸アンモニウムを含有、pH = 10）を使用する C-18 カラムでの逆相クロマトグラフィーにより精製した（5 から 50 %、205 nM で検出）。純粋な画分を凍結乾燥して 17.3 mg（54 ％）の表題化合物を白色の固形物として得た。m/z (M + H)+ = 545.3；RT = 1.28 分；純度 = >99%. HPLC 条件：カラム：XBridge C18、3.5μm、4.6 x 30mm；勾配：5B 0.2 分、5B - 100B 1.8 分、100B 1 分；3 ml/分。溶離液 A：pH 3.8 10 mM ギ酸アンモニウム水溶液；溶離液 B：アセトニトリル。1H NMR (500 MHz、DMSO) δ 1.66 - 1.53 (m、4H)、1.77 - 1.68 (m、2H)、2.03 - 1.77 (m、8H)、2.44 - 2.31 (m、4H)、2.54-2.44 9m、2H)、2.63 - 2.55 (m、2H)、4.34 - 4.24 (m、1H)、4.60 (quint、J = 7.0 Hz、1H)、7.91 (dd、J = 7.8、5.1 Hz、1H)、8.46 (s、1H)、8.51 (d、J = 7.8 Hz、1H)、9.06 (d、J = 3.9 Hz、1H)。
【0158】
スキーム３： (S)-N-(1-(シクロブチルアミノ)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1-オキソペンタン-3-イル)-2-シクロペンチル-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミドの調製
【化48】
【0159】
試薬及び条件：(a)1-フルオロ-2-(トリフルオロメチル) ベンゼン、K2CO3、DMSO、マイクロ波、150 °C；(b) シクロペンタンカルボン酸、AgNO3、10% H2SO4 水、90 °C、1 時間；(c) LiOH-H2O、THF、H2O、MeOH、50 °C、16 時間；(d) SOCl2、60 °C、4 時間；(e) (S)-tert-ブチル 3-アミノ-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ペンタノエート、i-PrNEt2、DCM、0 ℃ から 室温、18 時間;(f) 4M HCl のジオキサン溶液、室温、18 時間；(g) シクロブチルアミン、HATU、DIPEA、DMF、18 時間。
【化49】
【0160】
エチル 1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート：マイクロ波バイアルの中に、エチル 1H-イミダゾール-4-カルボキシレート（500 mg, 3.57 mmol, 1 当量）、2-フルオロベンゾニトリル（1.17 g, 906 μL, 7.14 mmol, 2 当量）、K2CO3（987 mg, 7.14 mmol, 2 当量）及び DMSO（10 mL）を加えた。バイアルを密封し、混合物を 30 分間、150 ℃で照射し、室温まで冷却させ、250 mL の水に注いだ。生成物を 3 X 75 mL の DCM で抽出し、有機抽出物をプールし、3 X 250 mL の水、3 X 100 mL の飽和 NaCl 水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濾液を蒸発させた。琥珀色の油状物を高真空下で 1 時間乾燥させた。数分後に生成物が結晶化し始め、表題化合物 962 mg（95 ％）の琥珀色の結晶性固体を得た。m/z (M + H)+ = 285.3；RT = 1.41 分；純度 = 96.3%. HPLC 条件：カラム：XBridge C18、3.5μm、4.6 x 30mm；勾配：5B 0.2 分、5B - 100B 1.8 分、100B 1 分；3 ml/分。溶離液 A：pH 3.8 10 mM ギ酸アンモニウム水溶液；溶離液 B：アセトニトリル。1H NMR (500 MHz、DMSO) δ 1.29 (t、J = 7.1 Hz、3H)、4.27 (q、J = 7.1 Hz、2H)、7.69 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.83-7.72 (m、1H)、7.89 (td、J = 7.7、0.9 Hz、1H)、8.02-7.96 (m、3H)、8.13 (d、J = 0.6 Hz、1H)。
【化50】
【0161】
エチル 2-シクロペンチル-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート：エチル 1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート（500 mg, 1.76 mmol, 1 当量）を硝酸銀（179 mg, 1.06 mmol, 0.6 当量）とシクロペンタンカルボン酸（602 mg, 572 μL, 5.28 mmol, 3 当量）の混合物の 10 % H2SO4水（6 mL）に加え、その反応混合物を 90 ℃に加熱した。新たに調製した過硫酸アンモニウム（1.21 g, 5.28 mmol, 3 当量）の水溶液（6 mL）を、約 20 分かけて滴下した。次に加熱源を取り除き、反応を二酸化炭素の発生と共に進行させた。1 時間後、その反応を氷／水（約 100 ml）に注ぐことによって反応を終了させた。得られた混合物を 30 % NH4OH 溶液でアルカリ性にし、そして酢酸エチル（2 x 50 mL）で抽出した。合わせた抽出物を飽和食塩水で洗浄し（2 x 50 mL）、乾燥し（MgSO4）そして濾過した。その濾液を真空中で蒸発させ、残渣をCombi-Flash、40 g シリカカラム、DCM イソクラティック 2 分、次いで 15 分で 15 % メタノール／DCM で精製した。最も純粋な画分をプールし、溶媒を蒸発させた。残留物を高真空下で一晩乾燥させて、表題化合物 125 mg（20 %）を無定形の琥珀色の固体として得た。m/z (M + H)+ = 353.3；RT = 1.71 分；純度 = 89.2%. HPLC 条件：カラム：XBridge C18、3.5μm、4.6 x 30mm；勾配：5B 0.2 分、5B - 100B 1.8 分、100B 1 分；3 ml/分。溶離液 A：pH 3.8 10 mM ギ酸アンモニウム水溶液；溶離液 B：アセトニトリル。1H NMR (500 MHz、DMSO) δ 1.27 (t、J = 7.1 Hz、3H)、1.48-1.38 (m、2H)、1.77-1.58 (m、5H)、1.86-1.78 (m、1H)、2.59 (q、J = 8.1 Hz、1H)、4.30 - 4.17 (m、2H)、7.67 (d、J = 7.8 Hz、1H)、7.81 (t、J = 7.7 Hz、1H)、7.89 (td、J = 7.7、1.0 Hz、1H)、7.93 (d、J = 0.7 Hz、1H)、7.99 (dd、J = 7.8、1.1 Hz、1H)。
【化51】
【0162】
2-シクロペンチル-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸：エチル 2-シクロペンチル-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボキシレート（123 mg, 0.35 mmol, 1 当量）の撹拌した THF（6 ml）溶液に、LiOH-H2O（17.6 mg, 0.42 mmol, 1.2 当量） を加わえ、続いてメタノール （3 ml）及び水（3 ml）を加えた。LiOH は完全には溶解性ではないので、より多くの水（約 1.5 ml）を加えて、溶液を 50 ℃まで一晩加熱した。室温に冷却し、有機溶媒を蒸発させ、溶液を水 10 ml で希釈し、1 N HCl（420 μL、1.2 当量）を添加し、生成物を 2 × 10 ml の酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をプールし、10 ml の飽和食塩水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。無定形の固体として表題化合物 115 mg（101 %）を得た。m/z (M + H)+ = 325.3；RT = 1.37 分；純度 = 82.2%. HPLC 条件：カラム：XBridge C18、3.5μm、4.6 x 30mm；勾配：5B 0.2 分、5B - 100B 1.8 分、100B 1 分；3 ml/分。溶離液 A：pH 3.8 10 mM ギ酸アンモニウム水溶液；溶離液 B：アセトニトリル。1H NMR (500 MHz、DMSO) δ 1.50-1.35 (m、2H)、1.80-1.55 (m、6H)、2.62-2.54 (m、1H)、7.86-7.72 (m、2H)、7.89 (td、J = 7.7、1.0 Hz、1H)、8.01-7.97 (m、1H)、13.2-11.2 (s、広い、1H)。
【化52】
【0163】
2-シクロペンチル-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボニルクロリド：2-シクロペンチル-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボン酸（67 mg, 0.19 mmol）を塩化チオニル（1.5 mL）に溶解した。溶液を窒素下で攪拌し、60 ℃に 4 時間加熱した。室温まで冷却し、揮発物を蒸発させ、残渣を 10 ml のジオキサンに溶解し、溶液を 蒸発乾固し、残渣を高真空下で 1 時間乾燥した。琥珀色の油状物として表題化合物 68 mg（105 ％）を得た。粗生成物をそのまま次の変換に使用した。
【化53】
【0164】
(S)-tert-ブチル 3-(2-シクロペンチル-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル) ペンタノエート：氷冷撹拌している、窒素下の (S)-tert-ブチル 3-アミノ-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)ペンタノエート（56 mg, 0.19 mmol, 1 当量）の DCM（4 mL）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（49 mg, 66 μL, 0.38 mmol, 2 当量）を加え、続いて、2-シクロペンチル-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボニルクロリド（65 mg, 0.19 mmol, 1 当量）の DCM（1 ml）溶液を滴下した。混合物を 30 分間、氷冷撹拌し、室温まで温め、一晩攪拌した。30 ml の DCM で希釈し、2 X 10 ml の飽和 NaHCO3 水、10 ml の飽和 NaCl 水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を Combi-Flash、12 g カラム、DCM イソクラティック 2 分、次いで 10分で 10 ％ MeOH/DCM に、で精製し、最も純粋な画分をプールし、溶媒を蒸発させた。残留物を高真空下で乾燥させて、表題化合物 37 mg（32 %）を非晶質固体として得た。m/z (M + H)+ = 599.5；RT = 1.88 分；純度 = 97.6%. HPLC 条件：カラム：XBridge C18、3.5μm、4.6 x 30mm；勾配：5B 0.2 分、5B - 100B 1.8 分、100B 1 分；3 ml/分。溶離液 A：pH 3.8 10 mM ギ酸アンモニウム水溶液；溶離液 B：アセトニトリル。1H NMR (500 MHz、DMSO) δ 1.40-1.33 (rotamers、2s、9H)、1.50-1.41 (m、2H)、1.93-1.55 (m、11H)、2.72-2.28 (m、10H)、4.35-4.23 (m、1H)、7.67-7.59 (m、2H)、7.76-7.68 (m、1H)、7.80 (t、J = 7.7 Hz、1H)、7.89 (t、J = 7.7 Hz、1H)、7.98 (d、J = 7.9 Hz、1H)。
【化54】
【0165】
(S)-3-(2-シクロペンチル-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル) ペンタン酸塩酸塩：撹拌している、窒素下の (S)-tert-ブチル 3-(2-シクロペンチル-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル) ペンタノエート（33 mg, 0.055 mmol, 1 当量）のジオキサン（500 μL）溶液に、1 ml の 4 N HCl/ジオキサン溶液を加えた。得られた溶液を室温で 4 時間撹拌した。溶媒を蒸発させて琥珀色の油状物を得、t-BuOMe（10 mL）を加え、混合物を 10 分間超音波処理し、溶媒を蒸発させて表題の化合物 34 mg（107 %）を褐色の固体として得た。m/z (M + H)+ = 543.3；RT = 1.42 分；純度 = 97.1%. HPLC 条件：カラム：XBridge C18、3.5μm、4.6 x 30mm；勾配：5B 0.2 分、5B - 100B 1.8 分、100B 1 分；3 ml/分。溶離液 A：pH 3.8 10 mM ギ酸アンモニウム水溶液；溶離液 B：アセトニトリル。
【化55】
【0166】
(S)-N-(1-(シクロブチルアミノ)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1-オキソペンタン-3-イル)-2-シクロペンチル-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド：撹拌している、窒素下の (S)-3-(2-シクロペンチル-1-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド)-5-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル) ペンタン酸塩酸塩（10 mg, 0.018 mmol, 1 当量）の DMF（500 μL）溶液に、HATU（8.6 mg, 0.023 mmol, 1.25 当量）、HOAt（3.1 mg, 0.023 mmol, 1.25 当量）、DIPEA（9.3 mg, 0.072 mmol, 12.5 μL, 4 当量）及びシクロブチルアミン（1.95 mg, 0.027 mmol, 2.34 μL, 1.5 当量）を加えた。溶液を一晩（16 時間）撹拌し、次にそれを酢酸エチル（約 30 ml）で希釈し、3 X 20 ml の飽和 NaHCO3 水、20 ml の飽和 NaCl 水で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、Combi-Flash、逆相 12 g C18 カラム、10 mM 炭酸アンモニウム・イソクラティック 2 分間、次に 15 分で 100 % アセトニトリル、で精製した。最も純粋な画分をプールし、アセトニトリルを蒸発させ、残った水性懸濁液を空重量を量ったバイアルに移し、フラスコを 2×1 ml のアセトニトリルですすぎ、洗液を水性懸濁液と合わせた（透明な溶液が得られた）。溶液を凍結及び凍結乾燥して、表題の化合物 6.2 mg（58 ％）を白色の固体として得た。m/z (M + H)+ = 596.2；RT = 1.56 分；純度 = 99.0%. HPLC 条件：カラム：XBridge C18、3.5μm、4.6 x 30mm；勾配：5B 0.2 分、5B - 100B 1.8 分、100B 1 分；3 ml/分。溶離液 A：pH 3.8 10 mM ギ酸アンモニウム水溶液；溶離液 B：アセトニトリル。1H NMR (500 MHz、DMSO) δ 1.50-1.40 (m、2H)、1.78-1.55 (m、10H)、1.92-1.79 (m、4H)、2.18-2.05 (m、2H)、2.45-2.25 (m、6H)、2.75-2.48 (m、5H)、4.30-4.12 (m、2H)、7.67-7.60 (m、2H)、7.80 (t、J = 7.7 Hz、1H)、7.88 (t、J = 7.7 Hz、1H)、8.00-7.93 (m、2H)、8.20-8.14 (m、1H)。
【0167】
化合物のアペリン・アゴニスト活性の特性の同定
前記化合物を、Giddings et al. Giddings et al., 2010 Int J High Thro Screen. 1:39-47（これの内容は、その全体を参照することによって、本明細書に取り込まれる）に記載された方法を使用して、アペリン・アゴニストとしてのそれらの in vitro 活性について試験した。Giddings らの方法を記載の通り行い、アぺリン-13 を陽性対照とした。
前記化合物を、Giddings et al. Giddings et al., 2010 Int J High Thro Screen. 1:39-47（これの内容は、その全体を参照することによって、本明細書に取り込まれる）に記載された方法を使用して、アペリン・アゴニストとしてのそれらの in vitro 活性について試験した。Giddings らの方法を記載の通り行い、アぺリン-13 を陽性対照とした。
【0168】
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【0169】
【表2-1】
【表2-2】
【0170】
５．２． 細胞取り込みアッセイ
Caco-2 細胞（クローン C2BBe1）は、American Type Culture Collection（バージニア州マナッサス（Manassas, VA））から入手した。細胞単層を、12-ウェル Costar Transwell プレート中のコラーゲン‐コートした微孔性ポリカーボネート膜上でコンフルエントになるまで増殖させた。プレートの詳細とそのサーティフィケイト（certificate）は以下の通りである。透過性アッセイ緩衝液は、pH 7.4 で 10 mM HEPES 及び 15 mM グルコースを含有するハンクス平衡塩類溶液（HBSS）とした。レシーバー・チャンバー中の前記緩衝液はまた 1 % ウシ血清アルブミンも含有した。アッセイ緩衝液中の各試験品について投薬溶液濃度は 5 μM とした。細胞単層のアピカル（apical）側（A から B）又はバソラテラル（basolateral）側（BからA）に投薬し、加湿インキュベーター中、5 ％ CO2、37 ℃でインキュベートした。サンプルを 120 分の時点でドナー・チャンバー及びレシーバー・チャンバーから採取した。各測定は 2 回行った。実験後、全てのアッセイ緩衝液をインサートから除去した。細胞単層に、A から B 側にブランクの 500 μM ルシファー・イエローを、そして B から A 側にブランクの HBSS を添加し、37 ℃でインキュベートした。サンプルを 60 分の時点で B から A 側から採取した。各単層についてルシファー・イエローの流束を測定して、流束期間中に細胞単層に損傷が与えられなかったことを確認した。すべてのサンプルを、エレクトロスプレー・イオン化を用いた LC-MS/MS によって分析した。見かけの透過性（Papp）及び回収率は以下のように計算した：
Caco-2 細胞（クローン C2BBe1）は、American Type Culture Collection（バージニア州マナッサス（Manassas, VA））から入手した。細胞単層を、12-ウェル Costar Transwell プレート中のコラーゲン‐コートした微孔性ポリカーボネート膜上でコンフルエントになるまで増殖させた。プレートの詳細とそのサーティフィケイト（certificate）は以下の通りである。透過性アッセイ緩衝液は、pH 7.4 で 10 mM HEPES 及び 15 mM グルコースを含有するハンクス平衡塩類溶液（HBSS）とした。レシーバー・チャンバー中の前記緩衝液はまた 1 % ウシ血清アルブミンも含有した。アッセイ緩衝液中の各試験品について投薬溶液濃度は 5 μM とした。細胞単層のアピカル（apical）側（A から B）又はバソラテラル（basolateral）側（BからA）に投薬し、加湿インキュベーター中、5 ％ CO2、37 ℃でインキュベートした。サンプルを 120 分の時点でドナー・チャンバー及びレシーバー・チャンバーから採取した。各測定は 2 回行った。実験後、全てのアッセイ緩衝液をインサートから除去した。細胞単層に、A から B 側にブランクの 500 μM ルシファー・イエローを、そして B から A 側にブランクの HBSS を添加し、37 ℃でインキュベートした。サンプルを 60 分の時点で B から A 側から採取した。各単層についてルシファー・イエローの流束を測定して、流束期間中に細胞単層に損傷が与えられなかったことを確認した。すべてのサンプルを、エレクトロスプレー・イオン化を用いた LC-MS/MS によって分析した。見かけの透過性（Papp）及び回収率は以下のように計算した：
【0171】
Papp = (dCr/dt) × Vr/(A × CA) (1)
【0172】
回収率= 100 × ((Vr ×Cr
最終) + (Vd ×Cd
最終))/(Vd × CN) (2)
【0173】
ここで、dCr /dt はレシーバー・コンパートメント内の累積濃度対時間（μM s-1）の傾きである。
【0174】
Vr はレシーバー・コンパートメントの容積（cm3）である。
【0175】
Vd はドナー・コンパートメントの容積（cm3）である。
【0176】
A はインサートの面積である（12 ウェル Transwell では 1.13 cm2）。
【0177】
CA は、名目上の投与濃度と測定された 120 分のドナー濃度の平均値（μM）である。
【0178】
CN は、μM 単位の投与溶液の名目上の濃度である。
【0179】
Cr
final は、インキュベーション期間終了時の累積レシーバ濃度（μM）である。
【0180】
Cd
final は、インキュベーション期間終了時のドナーの濃度（μM）である。
【0181】
流出比（ER）は、Papp (B から A) / Papp (A から B) として定義する。
【0182】
吸収ポテンシャルの分類：
【0183】
Papp (A から B) < 1.0 × 10-6cm/s：低
【0184】
Papp (A から B) ≧ 1.0 × 10-6 cm/s：高
【0185】
有意な流出を次のように定義する：ER ≧ 2.0 及び Papp (B から A) ≧ 1.0 × 10-6 cm/
【表3】
【0186】
前記化合物の in vivo 血圧降下活性
関連化合物を、C57BL/6 マウス及び Tatemoto らの方法を使用して、血圧活性を評価した。新規ペプチドであるアペリンは一酸化窒素依存性の機序を介して、血圧を低下させる（Regul Pept. 2001; 99: 87-92）。前記化合物を合成し、上記の in vitro アッセイを使用して化合物の特性を同定した。ペプチドであるアペリンを投与後に血圧の低下が起こることを記載した研究が発表されている。アペリン-13 を陽性対照として使用した。WO 2015/188073 (Research Triangle Inst.) を参照のこと。その内容が参照により本明細書に組み入れられる。
関連化合物を、C57BL/6 マウス及び Tatemoto らの方法を使用して、血圧活性を評価した。新規ペプチドであるアペリンは一酸化窒素依存性の機序を介して、血圧を低下させる（Regul Pept. 2001; 99: 87-92）。前記化合物を合成し、上記の in vitro アッセイを使用して化合物の特性を同定した。ペプチドであるアペリンを投与後に血圧の低下が起こることを記載した研究が発表されている。アペリン-13 を陽性対照として使用した。WO 2015/188073 (Research Triangle Inst.) を参照のこと。その内容が参照により本明細書に組み入れられる。
【0187】
本発明をその詳細な説明と併せて説明してきたが、前述の説明は例示を意図したものであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本発明の他の態様、利点、及び修正は、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれる。本明細書で引用した全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかもそれぞれの個々の刊行物又は特許出願が具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。