特許 7109705 新規なシクロアルケノン化合物又はその塩

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-07-21

(45)【発行日】2022-07-29

(54)【発明の名称】新規なシクロアルケノン化合物又はその塩

(51)【国際特許分類】

   C07C 49/753 20060101AFI20220722BHJP

   A61K 31/122 20060101ALI20220722BHJP

   A61K 31/16 20060101ALI20220722BHJP

   A61K 31/27 20060101ALI20220722BHJP

   A61K 31/275 20060101ALI20220722BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20220722BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20220722BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20220722BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20220722BHJP

   A61P 29/02 20060101ALI20220722BHJP

   C07C 235/80 20060101ALI20220722BHJP

   C07C 255/31 20060101ALI20220722BHJP

   C07C 271/12 20060101ALI20220722BHJP

【ＦＩ】

C07C49/753 A CSP

A61K31/122

A61K31/16

A61K31/27

A61K31/275

A61P13/10

A61P21/00

A61P25/02

A61P25/28

A61P29/02

C07C235/80

C07C255/31

C07C271/12

【請求項の数】 15

(21)【出願番号】P 2022518890

(86)(22)【出願日】2021-08-06

(86)【国際出願番号】 JP2021029246

(87)【国際公開番号】W WO2022030606

(87)【国際公開日】2022-02-10

【審査請求日】2022-03-23

(31)【優先権主張番号】P 2020135328

(32)【優先日】2020-08-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】000207827

【氏名又は名称】大鵬薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】特許業務法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】重野 和彦

(72)【発明者】

【氏名】野間 崇央

(72)【発明者】

【氏名】箱崎 敦志

【審査官】二星 陽帥

(56)【参考文献】

【文献】特表２００１－５１５０５８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００２－２４１２７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１９－５０４０１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１１－５１３４２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１５－５３３７９４（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｃ ４９／７５３ － ２７１／１２

Ａ６１Ｋ ３１／１２２ － ３１／２７５

Ａ６１Ｐ １３／１０ － ２９／０２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式（Ｉ）

【化1】

（式中、Ｘは、－ＣＨ₂－、－ＣＨ（ＣＨ₃）－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＨ₂ＯＣＯＮ（Ｒ₅）₂、－ＣＯＮＨＲ₆、又はシアノ基であり、
Ｒ₂は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＲ₇、又はハロゲン原子であり、
Ｒ₄は、Ｃ_mＨ_2m+1であり、
Ｒ₅は、同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基であり、
Ｒ₆は、水素原子、又はメチル基であり、
Ｒ₇は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基であり、
ｍは、１～１４の整数であり、
ｎは、１１～１４の整数であり、
ただし、
Ｒ₄が直鎖状のアルキル基である場合、ｍとｎの合計は、１２～１７の整数であり、Ｒ₄が分岐鎖状のアルキル基である場合、前記分岐鎖状のアルキル基の最も長い直鎖の炭素数をｍ_bとし、ｍ_bとｎの合計は、１２～１７の整数である。）で表される化合物又はその塩。

【請求項2】

下記一般式（Ｉ）

【化2】

（式中、Ｘは、－ＣＨ₂－、－ＣＨ（ＣＨ₃）－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＨ₂ＯＣＯＮ（Ｒ₅）₂、－ＣＯＮＨＲ₆、又はシアノ基であり、
Ｒ₂は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＲ₇、又はハロゲン原子であり、
Ｒ₄は、Ｃ_mＨ_2m+1であり、
Ｒ₅は、同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基であり、
Ｒ₆は、水素原子、又はメチル基であり、
Ｒ₇は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基であり、
ｍは、１～１４の整数であり、
ｎは、１１～１４の整数であり、
ただし、
Ｒ₄が直鎖状のアルキル基である場合、ｍとｎの合計は、１２～１５の整数であり、Ｒ₄が分岐鎖状のアルキル基である場合、分岐鎖のアルキル基の最も長い直鎖の炭素数をｍ_bとし、ｍ_bとｎの合計は、１２～１５の整数である。）で表される化合物又はその塩。

【請求項3】

下記一般式（Ｉ）

【化3】

（式中、Ｘは、－ＣＨ₂－、－ＣＨ（ＣＨ₃）－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＨ₂ＯＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、－ＣＯＮＨＲ₆、又はシアノ基であり、
Ｒ₂は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
ただし、
Ｒ₂が同一又は相異なって、水素原子、若しくはメチル基である場合、Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成する場合、Ｒ₃は、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
Ｒ₄は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はイソプロピル基であり、
ｎは、１１～１４の整数であり、
ただし、
Ｒ₄がメチル基である場合、ｎは、１１～１４の整数であり、
Ｒ₄がエチル基、又はイソプロピル基である場合、ｎは、１１～１３の整数であり、
Ｒ₄がｎ－プロピル基である場合、ｎは、１１又は１２であり、
Ｒ₆は、水素原子、又はメチル基である。）で表される化合物又はその塩。

【請求項4】

一般式（Ｉ）中、
Ｘは、－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－である、請求項１～３のいずれか１項記載の化合物又はその塩。

【請求項5】

一般式（Ｉ）中、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＯＮＨ₂、又はシアノ基であり、
Ｒ₂は、同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
ただし、
Ｒ₃が水素原子である場合、Ｒ₂は水素原子であり、
Ｒ₃がメチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子である場合、Ｒ₂は同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₄は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はイソプロピル基であり、
ｎは、１１～１４の整数であり、
ただし、
Ｒ₄がメチル基である場合、ｎは、１１～１４の整数であり、
Ｒ₄がエチル基、又はイソプロピル基である場合、ｎは、１１～１３の整数であり、
Ｒ₄がｎ－プロピル基である場合、ｎは、１１又は１２である、請求項１～４のいずれか１項記載の化合物又はその塩。

【請求項6】

一般式（Ｉ）中、
Ｘは、－ＣＨ₂－、又は－ＣＨ₂－ＣＨ₂－であり、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、又は－ＣＯＮＨ₂であり、
Ｒ₂は、メチル基であり、
Ｒ₃は、メチル基、又は－ＣＨ₂ＯＣＨ₃であり、
Ｒ₄は、メチル基、エチル基、又はイソプロピル基であり、
ｎは、１１～１４の整数であり、
ただし、
Ｒ₄がメチル基である場合、ｎは、１１～１４の整数であり、
Ｒ₄がエチル基、又はイソプロピル基である場合、ｎは、１１～１３の整数である、請求項１～５のいずれか１項記載の化合物又はその塩。

【請求項7】

一般式（Ｉ）中、
Ｘは、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－である、請求項１～６のいずれか１項記載の化合物又はその塩。

【請求項8】

化合物が、次の（１）～（１０）のいずれかに記載の化合物である、請求項１～７のいずれか１項記載の化合物又はその塩。
（１）３－（１２－メトキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（２）３－（１２－エトキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（３）３－（１２－イソプロポキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（４）３－（１３－メトキシトリデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（５）３－（１３－エトキシトリデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（６）３－（１３－イソプロポキシトリデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（７）３－（１４－メトキシテトラデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（８）３－（１４－エトキシテトラデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（９）３－（１４－イソプロポキシテトラデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（１０）３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン。

【請求項9】

化合物が、３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オンである、請求項１～８のいずれか１項記載の化合物又はその塩。

【請求項10】

請求項１～９のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する神経突起成長剤。

【請求項11】

請求項１～９のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する神経変性疾患治療剤。

【請求項12】

請求項１～９のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する筋萎縮性側索硬化症治療剤。

【請求項13】

請求項１～９のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する疼痛治療剤。

【請求項14】

請求項１～９のいずれか１項記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する下部尿路障害治療剤。

【請求項15】

請求項１～９のいずれか１項記載の化合物又はその塩と、薬学的担体とを含有する医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、神経成長促進作用を有する新規なシクロアルケノン化合物又はその塩、及びこれを有効成分として含有する医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

神経変性疾患は、その障害される神経の部位によって中枢性と末梢性に大別される。中枢性神経の代表的な疾患として、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、脳脊髄損傷などがある。一方、末梢性神経が障害される代表的な疾患には、神経障害性疼痛や感覚鈍磨などの知覚神経障害と便秘や排尿障害などを伴う自律神経障害がある。神経変性疾患における病態の発症機序は様々であるが、神経突起の変性・萎縮や神経細胞死が起きると考えられている。それらの疾患に対して、神経障害を改善する根本的な治療薬は乏しいのが現状である。

【0003】

特許文献１には、３－（１５－ヒドロキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オンが、神経成長促進作用を示し、認知症等の脳疾患予防・治療用の医薬として有用であることが開示され、特許文献２には同化合物が排尿障害治療剤として有用であることが開示されている。しかしながら、３－（１５－ヒドロキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オンは、通常処方において薬物動態が不十分である（特許文献３）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【文献】国際公開ＷＯ１９９９／００８９８７号公報

【文献】国際公開ＷＯ２００２／０６６０２４号公報

【文献】国際公開ＷＯ２０１３／１４７０７２号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本開示の課題は、優れた神経突起成長作用を有する新規化合物又はその塩、及びこれを含有する医薬組成物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるシクロアルケノン化合物が、神経成長促進作用（神経突起成長作用及び／又は有突起細胞割合を増加させる作用）を有し、神経変性疾患を含む神経成長の促進により改善する疾患、疼痛及び／又は下部尿路障害を治療するための医薬として有用であることを見出した。

【0007】

すなわち、本開示は、以下の〔１〕～〔１５〕を提供する。〔１〕下記一般式（Ｉ）

【0008】

【化1】

（式中、Ｘは、－ＣＨ₂－、－ＣＨ（ＣＨ₃）－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＨ₂ＯＣＯＮ（Ｒ₅）₂、－ＣＯＮＨＲ₆、又はシアノ基であり、
Ｒ₂は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＲ₇、又はハロゲン原子であり、
Ｒ₄は、Ｃ_mＨ_2m+1であり、
Ｒ₅は、同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基であり、
Ｒ₆は、水素原子、又はメチル基であり、
Ｒ₇は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基であり、
ｍは、１～１４の整数であり、
ｎは、１～１５の整数であり、
ただし、
Ｒ₄が直鎖状のアルキル基である場合、ｍとｎの合計は、１２～１７の整数であり、Ｒ₄が分岐鎖状のアルキル基である場合、前記分岐鎖状のアルキル基の最も長い直鎖の炭素数をｍ_bとし、ｍ_bとｎの合計は、１２～１７の整数である。）で表される化合物又はその塩。

【0009】

〔２〕下記一般式（Ｉ）

【0010】

【化2】

（式中、Ｘは、－ＣＨ₂－、－ＣＨ（ＣＨ₃）－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＨ₂ＯＣＯＮ（Ｒ₅）₂、－ＣＯＮＨＲ₆、又はシアノ基であり、
Ｒ₂は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＲ₇、又はハロゲン原子であり、
Ｒ₄は、Ｃ_mＨ_2m+1であり、
Ｒ₅は、同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基であり、
Ｒ₆は、水素原子、又はメチル基であり、
Ｒ₇は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基であり、
ｍは、１～１４の整数であり、
ｎは、１～１４の整数であり、
ただし、
Ｒ₄が直鎖状のアルキル基である場合、ｍとｎの合計は、１２～１５の整数であり、Ｒ₄が分岐鎖状のアルキル基である場合、前記分岐鎖状のアルキル基の最も長い直鎖の炭素数をｍ_bとし、ｍ_bとｎの合計は、１２～１５の整数である。）で表される化合物又はその塩。

【0011】

〔３〕下記一般式（Ｉ）

【0012】

【化3】

（式中、Ｘは、－ＣＨ₂－、－ＣＨ（ＣＨ₃）－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＨ₂ＯＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、－ＣＯＮＨＲ₆、又はシアノ基であり、
Ｒ₂は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
ただし、
Ｒ₂が同一又は相異なって、水素原子、若しくはメチル基である場合、Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成する場合、Ｒ₃は、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
Ｒ₄は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はイソプロピル基であり、
ただし、
Ｒ₄がメチル基である場合、ｎは、１１～１４の整数であり、
Ｒ₄がエチル基、又はイソプロピル基である場合、ｎは、１１～１３の整数であり、
Ｒ₄がｎ－プロピル基である場合、ｎは、１１又は１２であり、
Ｒ₆は、水素原子、又はメチル基である。）で表される化合物又はその塩。

【0013】

〔４〕一般式（Ｉ）中、
Ｘは、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－である、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。

【0014】

〔５〕一般式（Ｉ）中、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＯＮＨ₂、又はシアノ基であり、
Ｒ₂は、同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
ただし、
Ｒ₃が水素原子である場合、Ｒ₂は水素原子であり、
Ｒ₃がメチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子である場合、Ｒ₂は同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₄は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はイソプロピル基であり、
ただし、
Ｒ₄がメチル基である場合、ｎは、１１～１４の整数であり、
Ｒ₄がエチル基、又はイソプロピル基である場合、ｎは、１１～１３の整数であり、
Ｒ₄がｎ－プロピル基である場合、ｎは、１１又は１２である、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。

【0015】

〔６〕一般式（Ｉ）中、
Ｘは、－ＣＨ₂－、又は－ＣＨ₂－ＣＨ₂－であり、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、又は－ＣＯＮＨ₂であり、
Ｒ₂は、メチル基であり、
Ｒ₃は、メチル基、又は－ＣＨ₂ＯＣＨ₃であり、
Ｒ₄は、メチル基、エチル基、又はイソプロピル基であり、
ただし、
Ｒ₄がメチル基である場合、ｎは、１１～１４の整数であり、
Ｒ₄がエチル基、又はイソプロピル基である場合、ｎは、１１～１３の整数である、〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。

【0016】

〔７〕一般式（Ｉ）中、
Ｘは、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－である、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。

【0017】

〔８〕化合物が、次の（１）～（１０）のいずれかに記載の化合物である、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
（１）３－（１２－メトキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（２）３－（１２－エトキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（３）３－（１２－イソプロポキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（４）３－（１３－メトキシトリデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（５）３－（１３－エトキシトリデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（６）３－（１３－イソプロポキシトリデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（７）３－（１４－メトキシテトラデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（８）３－（１４－エトキシテトラデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（９）３－（１４－イソプロポキシテトラデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（１０）３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン。

【0018】

〔９〕化合物が、３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オンである、〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。

【0019】

〔１０〕〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する神経成長促進剤。

【0020】

〔１１〕〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する神経変性疾患治療剤。

【0021】

〔１２〕〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する筋萎縮性側索硬化症治療剤。

【0022】

〔１３〕〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する疼痛治療剤。

【0023】

〔１４〕〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する下部尿路障害治療剤。

【0024】

〔１５〕〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩と、薬学的担体とを含有する医薬組成物。

【発明の効果】

【0025】

本開示によれば、神経成長促進作用を有する化合物として有用な上記一般式（Ｉ）で表される新規化合物又はその塩が提供される。また、優れた薬物動態及び／又は排尿機能の改善作用を有する化合物として有用な上記一般式（Ｉ）で表される新規化合物又はその塩が提供される。

【図面の簡単な説明】

【0026】

【図1】各群における残尿量のグラフ。数値は平均±Ｓ．Ｅ．を示す。各群のｎ数は、左から右へ１０， １０， １２及び１２。^* ：ｐ＜０．０５， ダネット検定によりＶｅｈｉｃｌｅに対して有意差を示すＮ．Ｓ．：ダネット検定によりＶｅｈｉｃｌｅに対して有意差を示さない＃ ：ｐ＜０．０５， Ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ検定により化合物２４に対して有意差を示す＃＃ ：ｐ＜０．０１， Ｓｔｕｄｅｎｔ ｔ検定によりＶｅｈｉｃｌｅに対して有意差を示す

【発明を実施するための形態】

【0027】

本開示の一般式（Ｉ）で示される化合物は、いずれの先行文献にも記載されていない新規の化合物である。

【0028】

本開示の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘは、－ＣＨ₂－、－ＣＨ（ＣＨ₃）－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり、好ましくは－ＣＨ₂－、－ＣＨ（ＣＨ₃）－、又は－ＣＨ₂－ＣＨ₂－である。

本開示の１つの態様において、本開示の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｘは、－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－である。Ｘは、好ましくは－ＣＨ₂－、又は－ＣＨ₂－ＣＨ₂－であり、より好ましくは－ＣＨ₂－ＣＨ₂－である。

【0029】

本開示の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＨ₂ＯＣＯＮ（Ｒ₅）₂、－ＣＯＮＨＲ₆、又はシアノ基である。Ｒ₁は、好ましくは－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＨ₂ＯＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、－ＣＯＮＨＲ₆、又はシアノ基であり、より好ましくは－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＯＮＨ₂、又はシアノ基であり、より好ましくは－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、－ＣＨ₂ＯＣ₂Ｈ₅、－ＣＨ₂ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、－ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、－ＣＯＮＨ₂、又はシアノ基であり、より好ましくは－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、－ＣＨ₂ＯＣ₂Ｈ₅、又は－ＣＨ₂ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、－ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃であり、最も好ましくは－ＣＨ₂ＯＣＨ₃である。

【0030】

本開示の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ₂は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良い。Ｒ₂は、好ましくは同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基であり、より好ましくはメチル基である。

【0031】

本開示の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＲ₈、又はハロゲン原子である。

【0032】

Ｒ₃で示される「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはヨウ素原子である。

【0033】

Ｒ₃は、好ましくは水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、より好ましくはメチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、より好ましくはメチル基、又は－ＣＨ₂ＯＣＨ₃であり、最も好ましくはメチル基である。

【0034】

本開示の１つの態様において、Ｒ₂が同一又は相異なって、水素原子、若しくはメチル基である場合、Ｒ₃は水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子である。本開示の別の態様において、２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成する場合、Ｒ₃はメチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子である。Ｒ₃は、好ましくはＲ₂が同一又は相異なって、水素原子、若しくはメチル基である場合、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子である。本開示のまた別の態様において、２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成する場合、Ｒ₃はメチル基である。

【0035】

本開示の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ₄は、Ｃ_mＨ_2m+1である。Ｒ₄は、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はイソプロピル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、又はイソプロピル基であり、より好ましくはメチル基である。

【0036】

本開示の一般式（Ｉ）で表される化合物において、ｍは、１～１４の整数である。ｍは好ましくは１～３の整数である。

【0037】

本開示の一般式（Ｉ）で表される化合物において、ｎは、１～１５の整数である。ｎは好ましくは１～１４の整数であり、より好ましくは１１～１４の整数である。好ましくは、Ｒ₄がメチル基である場合、ｎは１１～１４の整数である。好ましくは、Ｒ₄がエチル基、又はイソプロピル基である場合、１１～１３の整数である。好ましくは、Ｒ₄がｎ－プロピル基である場合、１１又は１２である。

【0038】

本開示の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ₄が直鎖状のアルキル基である場合、ｍとｎの合計は、１２～１７の整数であり、Ｒ₄が分岐鎖状のアルキル基である場合、分岐鎖状アルキル基の最も長い直鎖の炭素数をｍ_bとし、ｍ_bとｎの合計は、１２～１７の整数である。より好ましくは、Ｒ₄が直鎖状のアルキル基である場合、ｍとｎの合計は、１２～１５の整数であり、Ｒ₄が分岐鎖状のアルキル基である場合、分岐鎖状のアルキル基の最も長い直鎖の炭素数をｍ_bとし、ｍ_bとｎの合計は、１２～１５の整数である。

【0039】

本開示の一般式（Ｉ）で表される化合物において、ｍ_bとは、Ｒ₄が分岐鎖状のアルキル基である場合に、分岐鎖状アルキル基の最も長い直鎖の炭素数を示す整数である。例えば、ｍが３である場合、Ｒ₄がイソプロピル基であれば、ｍ_bは２である。また、ｍが４である場合、Ｒ₄がｓｅｃ－ブチル基、又はイソブチル基であれば、ｍ_bは３であり、ｔｅｒｔ－ブチル基であれば、ｍ_bは２である。

【0040】

本開示の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ₅は、同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基である。Ｒ₅は、好ましくはメチル基である。

【0041】

本開示の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ₆は、水素原子、又はメチル基である。Ｒ₆は、好ましくは水素原子である。

【0042】

本開示の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ₇は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基であり、好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基であり、より好ましくはメチル基である。

【0043】

一般式（Ｉ）で表されるより化合物において、好ましい化合物は以下を満たす：
Ｘは、－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＨ₂ＯＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、－ＣＯＮＨＲ₆、又はシアノ基であり、
Ｒ₂は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
ただし、
Ｒ₂が同一又は相異なって、水素原子、若しくはメチル基である場合、Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成する場合、Ｒ₃は、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
Ｒ₄は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はイソプロピル基であり、
ただし、
Ｒ₄がメチル基である場合、ｎは、１１～１４の整数であり、
Ｒ₄がエチル基、又はイソプロピル基である場合、ｎは、１１～１３の整数であり、
Ｒ₄がｎ－プロピル基である場合、ｎは、１１又は１２であり、
Ｒ₆は、水素原子、又はメチル基である。

【0044】

一般式（Ｉ）で表される化合物において、より好ましい化合物は以下を満たす：
Ｘは、－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＯＮＨ₂、又はシアノ基であり、
Ｒ₂は、同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
ただし、
Ｒ₃が水素原子である場合、Ｒ₂は水素原子であり、
Ｒ₃がメチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子である場合、Ｒ₂は同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₄は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はイソプロピル基であり、
ただし、
Ｒ₄がメチル基である場合、ｎは、１１～１４の整数であり、
Ｒ₄がエチル基、又はイソプロピル基である場合、ｎは、１１～１３の整数であり、
Ｒ₄がｎ－プロピル基である場合、ｎは、１１又は１２である。

【0045】

一般式（Ｉ）で表される化合物において、より好ましい化合物は以下を満たす：
Ｘは、－ＣＨ₂－、又は－ＣＨ₂－ＣＨ₂－であり、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＯＮＨ₂、又はシアノ基であり、
Ｒ₂は、同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
ただし、
Ｒ₃が水素原子である場合、Ｒ₂は水素原子であり、
Ｒ₃がメチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子である場合、Ｒ₂は同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₄は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はイソプロピル基であり、
ただし、
Ｒ₄がメチル基である場合、ｎは、１１～１４の整数であり、
Ｒ₄がエチル基、又はイソプロピル基である場合、ｎは、１１～１３の整数であり、
Ｒ₄がｎ－プロピル基である場合、ｎは、１１又は１２である。

【0046】

一般式（Ｉ）で表される化合物において、より好ましい化合物は以下を満たす：
Ｘは、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－であり、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＯＮＨ₂、又はシアノ基であり、
Ｒ₂は、同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
ただし、
Ｒ₃が水素原子である場合、Ｒ₂は水素原子であり、 Ｒ₃がメチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子である場合、Ｒ₂は同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₄は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はイソプロピル基であり、
ただし、
Ｒ₄がメチル基である場合、ｎは、１１～１４の整数であり、
Ｒ₄がエチル基、又はイソプロピル基である場合、ｎは、１１～１３の整数であり、
Ｒ₄がｎ－プロピル基である場合、ｎは、１１又は１２である。

【0047】

一般式（Ｉ）で表される化合物において、より好ましい化合物は以下を満たす：
Ｘは、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－であり、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、又は－ＣＯＮＨ₂であり、
Ｒ₂は、メチル基であり、
Ｒ₃は、メチル基であり、Ｒ₄は、メチル基、エチル基、又はイソプロピル基であり、ただし、
Ｒ₄がメチル基である場合、ｎは、１１～１４の整数であり、
Ｒ₄がエチル基、又はイソプロピル基である場合、ｎは、１１～１３の整数である。

【0048】

一般式（Ｉ）で表される化合物において、より好ましい化合物は以下を満たす：
Ｘは、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－であり、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄であり、
Ｒ₂は、メチル基であり、
Ｒ₃は、メチル基であり、Ｒ₄は、メチル基、エチル基、又はイソプロピル基であり、ただし、
Ｒ₄がメチル基である場合、ｎは、１１～１４の整数であり、
Ｒ₄がエチル基、又はイソプロピル基である場合、ｎは、１１～１３の整数である。

【0049】

本開示の態様の１つにおいて、一般式（Ｉ）で表される好ましい化合物は以下を満たす：
Ｘは、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－であり、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＨ₂ＯＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、－ＣＯＮＨＲ₆、又はシアノ基であり、
Ｒ₂は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＲ₇、又はヨウ素原子であり、
ただし、
Ｒ₂が同一又は相異なって、水素原子、若しくはメチル基である場合、Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＲ₇、又はハロゲン原子であり、 ２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成する場合、Ｒ₃は、メチル基、－ＣＨ₂ＯＲ₇、又はハロゲン原子であり、
Ｒ₄は、Ｃ_mＨ_2m+1であり、
Ｒ₆は、水素原子、又はメチル基であり、
Ｒ₇は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基であり、
ｍは、１～１４の整数であり、
ｎは、１～１４の整数であり、
ただし、
ｍが１～１４の整数であって、かつＲ₄が直鎖状のアルキル基である場合、ｍとｎの合計は、１２～１５の整数であり、ｍが１～１４の整数であって、かつＲ₄が分岐鎖状のアルキル基である場合、分岐鎖状アルキル基の最も長い直鎖の炭素数をｍ_bとし、ｍ_bとｎの合計は、１２～１５の整数である。

【0050】

本開示の態様の１つにおいて、一般式（Ｉ）で表される好ましい化合物は以下を満たす：
Ｘは、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－であり、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＨ₂ＯＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、－ＣＯＮＨＲ₆、又はシアノ基であり、
Ｒ₂は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
ただし、
Ｒ₂が同一又は相異なって、水素原子、若しくはメチル基である場合、Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、 ２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成する場合、Ｒ₃は、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
Ｒ₄は、Ｃ_mＨ_2m+1であり、
Ｒ₆は、水素原子、又はメチル基であり、
ｍは、１～１４の整数であり、
ｎは、１～１４の整数であり、
ただし、
ｍが１～１４の整数であって、かつＲ₄が直鎖状のアルキル基である場合、ｍとｎの合計は、１２～１５の整数であり、ｍが１～１４の整数であって、かつＲ₄が分岐鎖状のアルキル基である場合、分岐鎖状のアルキル基の最も長い直鎖の炭素数をｍ_bとし、ｍ_bとｎの合計は、１２～１５の整数である。

【0051】

本開示の態様の１つにおいて、一般式（Ｉ）で表される好ましい化合物は以下を満たす：
Ｘは、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－であり、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＨ₂ＯＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、－ＣＯＮＨＲ₆、又はシアノ基であり、
Ｒ₂は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
ただし、
Ｒ₂が同一又は相異なって、水素原子、若しくはメチル基である場合、Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、 ２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成する場合、Ｒ₃は、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
Ｒ₄は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はイソプロピル基であり、
ただし、
Ｒ₄がメチル基である場合、ｎは、１１～１４の整数であり、
Ｒ₄がエチル基、又はイソプロピル基である場合、ｎは、１１～１３の整数であり、
Ｒ₄がｎ－プロピル基である場合、ｎは、１１又は１２であり、
Ｒ₆は、水素原子、又はメチル基である。

【0052】

本開示の態様の１つにおいて、一般式（Ｉ）で表されるより好ましい化合物は、以下を満たす：
Ｘは、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－であり、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＯＮＨ₂、又はシアノ基であり、
Ｒ₂は、同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
ただし、
Ｒ₃が水素原子である場合、Ｒ₂は水素原子であり、
Ｒ₃がメチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子である場合、Ｒ₂は同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、Ｒ₄は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はイソプロピル基であり、
ただし、
Ｒ₄がメチル基である場合、ｎは、１１～１４の整数であり、
Ｒ₄がエチル基、又はイソプロピル基である場合、ｎは、１１～１３の整数であり、 Ｒ₄がｎ－プロピル基である場合、ｎは、１１又は１２である。

【0053】

本開示の態様の１つにおいて、一般式（Ｉ）で表される好ましい化合物は以下を満たす：
Ｘは、－ＣＨ₂－、－ＣＨ（ＣＨ₃）－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＨ₂ＯＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、－ＣＯＮＨＲ₆、又はシアノ基であり、
Ｒ₂は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
ただし、
Ｒ₂が同一又は相異なって、水素原子、若しくはメチル基である場合、Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、 ２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成する場合、Ｒ₃は、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
Ｒ₄は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はイソプロピル基であり、
ただし、
Ｒ₄がメチル基である場合、ｎは、１１～１４の整数であり、
Ｒ₄がエチル基、又はイソプロピル基である場合、ｎは、１１～１３の整数であり、
Ｒ₄がｎ－プロピル基である場合、ｎは、１１又は１２であり、
Ｒ₆は、水素原子、又はメチル基である。

【0054】

本開示の態様の１つにおいて、一般式（Ｉ）で表される好ましい化合物は以下を満たす：
Ｘは、－ＣＨ₂－、－ＣＨ（ＣＨ₃）－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＯＮＨ₂、又はシアノ基であり、
Ｒ₂は、同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
ただし、
Ｒ₃が水素原子である場合、Ｒ₂は水素原子であり、
Ｒ₃がメチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子である場合、Ｒ₂は同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₄は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はイソプロピル基であり、
ただし、
Ｒ₄がメチル基である場合、ｎは、１１～１４の整数であり、
Ｒ₄がエチル基、又はイソプロピル基である場合、ｎは、１１～１３の整数であり、
Ｒ₄がｎ－プロピル基である場合、ｎは、１１又は１２である。

【0055】

本開示の態様の１つにおいて、一般式（Ｉ）で表される好ましい化合物は以下を満たす：
Ｘは、－ＣＨ₂－、－ＣＨ（ＣＨ₃）－、又は－ＣＨ₂－ＣＨ₂－であり、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＯＮＨ₂、又はシアノ基であり、
Ｒ₂は、同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
ただし、
Ｒ₃が水素原子である場合、Ｒ₂は水素原子であり、
Ｒ₃がメチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子である場合、Ｒ₂は同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₄は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はイソプロピル基であり、
ただし、
Ｒ₄がメチル基である場合、ｎは、１１～１４の整数であり、
Ｒ₄がエチル基、又はイソプロピル基である場合、ｎは、１１～１３の整数であり、
Ｒ₄がｎ－プロピル基である場合、ｎは、１１又は１２である。

【0056】

具体的な本開示の化合物としては、以下の実施例にて製造される化合物が例示できるが、これらには限定されない。

【0057】

好適な本開示の化合物としては以下のものが例示できる：
（１）３－（１２－メトキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（２）３－（１２－エトキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（３）３－（１２－イソプロポキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（４）３－（１３－メトキシトリデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（５）３－（１３－エトキシトリデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（６）３－（１３－イソプロポキシトリデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（７）３－（１４－メトキシテトラデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（８）３－（１４－エトキシテトラデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（９）３－（１４－イソプロポキシテトラデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（１０）３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン。

【0058】

一般式（Ｉ）で表される化合物において、最も好ましい化合物は、３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オンである。

【0059】

次に、本開示に係る化合物の製造法について説明する。

【0060】

本開示の化合物（Ｉ）は、例えば、下記の製造法又は実施例に示す方法等により製造することができる。ただし、化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。

【0061】

【化4】

【0062】

上記反応工程式１において、Ｘ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びｎは前記に同じであり、Ｌ₁は脱離基を表す。
上記反応工程式１に示す方法においては、式（１ａ）で示される水酸基を有する化合物において、水酸基と式（１ｂ）で示される脱離性官能基を有する化合物と反応させることによりエーテル誘導体（１ｃ）へと誘導することができる。

【0063】

即ち化合物（１ｂ）のＬ₁は、脱離性官能基であればいずれでもよく、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。

【0064】

適当な溶媒中、式（１ａ）で示されるヒドロキシ化合物１モルに対し、０．５～５０モル、好ましくは０．８～２０モルの式（１ｂ）で示される化合物を用い、式（１ａ）で示される化合物１モルに対し、０．５～１０モル、好ましくは０．８～５モルの塩基存在下、－５０℃から１００℃、好ましくは－２０℃から８０℃で反応させることにより、式（１ｃ）で示されるエーテル化合物を得ることができる。

【0065】

適当な溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものなら特に制限は無く、例えばジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独で或いは混合して用いることができる。

【0066】

塩基としては、無機塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等、有機塩基、例えばピリジン、ルチジン、コリジン、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム等、及び酸化銀、炭酸銀等を用いることが出来る。

【0067】

【化5】

【0068】

上記反応工程式２において、Ｘ、Ｒ₂、Ｒ₃及びｎは前記に同じであり、Ｌ₂はハロゲン原子、Ｒ₁₁はＣ１～Ｃ７アルキル基、Ｒ₁₂は前記のＲ₄又は水酸基の保護基を表す。

【0069】

上記反応工程式２に示す方法においては、式（２ａ）で示されるエノールエーテルを有する化合物において、金属存在下、式（２ｂ）で示されるハロゲン原子を有する化合物と反応させることによりエノン誘導体（２ｃ）へと誘導することができる。

【0070】

即ち化合物（２ｂ）のＬ₂は、ハロゲン原子であればいずれでもよく、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

【0071】

Ｒ₁₁はＣ１～Ｃ７アルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられる。

【0072】

Ｒ₁₂は前記のＲ₄又は水酸基の保護基であり、水酸基の保護基としては、例えばメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基等が挙げられる。

【0073】

適当な溶媒中、式（２ａ）で示されるエノールエーテル化合物１モルに対し、０．５～５０モル、好ましくは０．８～１０モルの式（２ｂ）で示される化合物を用い、式（２ａ）で示される化合物１モルに対し、０．５～１００モル、好ましくは０．８～３０モルの金属存在下、０℃から１５０℃、好ましくは２０℃から１２０℃で反応させることにより、式（２ｃ）で示されるエノン化合物を得ることができる。

【0074】

適当な溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものなら特に制限は無く、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、アセトニトリル、ヘキサメチルリン酸トリアミド及びスルホラン等が挙げられ、それらを単独で或いは混合して用いることができる。

【0075】

前記金属はリチウム、ナトリウム、ストロンチウム、マグネシウム又は亜鉛等であり、好ましくはリチウム、又はマグネシウムである。

【0076】

【化6】

【0077】

上記反応工程式３において、Ｘ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₅及びｎは前記に同じである。
上記反応工程式３に示す方法においては、式（３ａ）で示される水酸基を有する化合物において、水酸基を有する化合物又はその活性種と式（３ｂ）で示されるアミン化合物又はその塩を常法により縮合させることにより、カーバメート誘導体（３ｃ）へと誘導することができる。

【0078】

即ち、縮合に際しては、式（３ａ）で示される水酸基を有する化合物にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下又は非存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の反応に不活性な溶媒中、－２０℃～１５０℃、好ましくは０℃～１００℃で、トリホスゲン、１，１'－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、クロロ蟻酸フェニル、クロロ蟻酸－４－ニトロフェニル、クロロ蟻酸エチル等を作用させて調製される脱離基を有する活性種を使用するのが好適である。

【0079】

式（３ａ）の活性種としては、例えば、脱離基を有するものがあげられ、単離して反応に用いる場合も、反応系中で調製して単離することなく反応に用いる場合もあるが、脱離基としては塩素原子、イミダゾリル基、フェノキシ基、４－ニトロフェノキシ基、又はエトキシ基等が挙げられる。

【0080】

式（３ｂ）で示されるアミン化合物の塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸や炭酸、メタンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩が挙げられる。
また、式（３ａ）で示される水酸基を有する化合物又はその活性種１モルに対し、０．５～１００モル、好ましくは０．８～５０モルの式（３ｂ）で示されるアミン化合物又はその塩を用い、上記縮合剤を使用する場合、その使用量は式（３ａ）で示される水酸基を有する化合物又はその塩１モルに対し、０．５～２０モル、好ましくは０．８～３モルである。

【0081】

反応は、使用する活性種や縮合剤によっても異なるが、通常ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、水、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン等の反応に不活性な溶媒中、－２０℃～１５０℃、好ましくは０℃～１００℃で行うことができる。

【0082】

反応に際し、式（３ａ）で示される水酸基を有する化合物又はその活性種１モルに対し、０．５～２０モル、好ましくは０．８～５モルのトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン等の塩基存在下反応を行うことにより、反応が円滑に進行する場合がある。

【0083】

【化7】

【0084】

上記反応工程式４において、Ｘ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₆及びｎは前記に同じである。
上記反応工程式４に示す方法においては、工程１において、式（４ａ）で示される水酸基を有する化合物においては、水酸基をカルボン酸へと酸化することにより式（４ｂ）で示されるカルボン酸誘導体とした後、工程２において、該カルボン酸誘導体（４ｂ）を式（４ｃ）で示されるアミン化合物と縮合させることにより、アミド誘導体（４ｄ）へと誘導することができる。更に工程３において、該アミド誘導体（４ｄ）を脱水させることにより、ニトリル誘導体（４ｅ）へと誘導することができる。

【0085】

＜工程１＞
即ち、式（４ａ）で示される化合物の水酸基をカルボン酸へと酸化する方法としては、アルデヒドを単離して用いる場合も、直接カルボン酸へ酸化する場合もあるが、適当な溶媒中、慣用されている適当な酸化剤を、式（４ａ）で示される水酸基を有する化合物１モルに対し、０．５～３０モル、好ましくは０．８～２０モル用いて、－８０～１５０℃程度、好ましくは－８０～１２０℃程度の温度下で、反応させればよい。

【0086】

酸化剤としては、例えば活性二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム等のマンガン試薬、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）、三酸化クロム等のクロム試薬、次亜塩素酸ナトリウムもしくは次亜塩素酸カルシウム－２，２，６，６－テトラメチル－１－ピペリジニルオキシ フリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）酸化（ＤＭＳＯ－無水酢酸、ＤＭＳＯ－無水トリフルオロ酢酸、ＤＭＳＯ－塩化オキザリル、ＤＭＳＯ－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ＤＭＳＯ－１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＤＭＳＯ－三酸化硫黄ピリジンコンプレックス）等が挙げられる。

【0087】

適当な溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものならば特に制限は無く、例えば水、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジメチルスルホキシド、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられ、それらを単独で或いは混合して用いることができる。

【0088】

＜工程２＞
本工程は、式（４ｂ）で表される化合物のカルボキシル基と、市販品または、公知の方法によって製造できるアミン化合物（４ｃ）とのアミド化反応により、式（４ｄ）で表されるアミド化合物を得る方法である。

【0089】

アミド化の方法は、従来公知の方法によって行うことが可能であり、縮合剤の存在下で反応させる方法、又カルボン酸部分を従来公知の方法により活性化させ反応性誘導体とし、次いで該誘導体とアミンとをアミド化する方法、が例示される（いずれの方法も、「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫他、丸善株式会社、１９８３年）を参照のこと）。

【0090】

縮合剤としては、Ｎ，Ｎ'－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ'－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリスピロリジノホスホニウムホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）、クロロトリス（ピロリジン－１－イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＣｒｏＰ）、３－（ジエトキシホスホリロキシ）－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＤＥＰＢＴ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、４－（５，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリン塩酸塩（ＤＭＴＭＭ）等が挙げられ、そのときの添加剤として１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）等が挙げられる。これらの使用量は、式（４ｂ）で表される化合物１モルに対して、通常１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。

【0091】

また、必要に応じて塩基を添加することができる。塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザピシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド、（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド等）等が挙げられる。塩基の使用量は、式（４ｂ）で表される化合物１モルに対して、通常１～１００モル、好ましくは約１～１０モル程度である。

【0092】

反応に用いる溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、アルコール類（例、メタノール等）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド、など）あるいはそれらの混合物が用いられる。反応時間は０．１～１００時間であり、好ましくは０．５～２４時間である。反応温度としては０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。

【0093】

＜工程３＞
本工程は、式（４ｄ）で表されるアミド化合物を脱水反応により、式（４ｅ）で表されるニトリル化合物を得る方法である。

【0094】

即ち、脱水に際しては、式（４ｄ）で示されるアミド結合を有する化合物にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基の存在下又は非存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等の反応に不活性な溶媒中、－２０℃～１５０℃、好ましくは０℃～１００℃で、トリフルオロ酢酸無水物、無水酢酸、トリホスゲン、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬、ｐ－トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、塩化チオニル、オキシ塩化リン等を作用させる方法が例示される。

【0095】

上記脱水剤を使用する場合、その使用量は式（４ｄ）で示されるアミド結合を有する化合物１モルに対し、０．５～２０モル、好ましくは０．８～５モルである。
反応は、使用する塩基や脱水剤によっても異なるが、通常ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、水、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン等の反応に不活性な溶媒中、－２０℃～１５０℃、好ましくは０℃～１００℃で行うことができる。

【0096】

反応に際し、式（４ｄ）で示されるアミド結合を有する化合物１モルに対し、０．５～２０モル、好ましくは０．８～５モルのトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン等の塩基存在下反応を行うことにより、反応が円滑に進行する場合がある。

【0097】

【化8】

【0098】

上記反応工程式５において、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びｎは前記に同じであり、Ｌ₃は脱離性官能基を表し、例えばフェニルセレニル基である。

【0099】

上記反応工程式５に示す方法においては、工程１において、式（５ａ）で示されるケトン基を有する化合物においては、ケトン基のα位に官能基を導入することにより式（５ｂ）で示される化合物とした後、工程２において、化合物（５ｂ）を酸化することにより、ジエノン化合物（５ｃ）へと誘導することができる。

【0100】

＜工程１＞
即ち、式（５ａ）で示される化合物のケトン基のα位に官能基を導入する方法としては、エノールエーテルを単離して用いる場合も、反応系中で調製して単離することなく反応に用いる場合もあるが、適当な溶媒中、慣用されている適当な塩基を、式（５ａ）で示されるケトン基を有する化合物１モルに対し、０．５～３０モル、好ましくは０．８～１０モル用いて、－１００～１２０℃程度、好ましくは－８０～１００℃程度の温度下で、反応させればよい。

【0101】

塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、１，８－ジアザピシクロ［５，４，０］ウンデカ－７－エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド、（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド等）、金属試薬（例、メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラザミド等）が挙げられる。

【0102】

適当な溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものならば特に制限は無く、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられ、それらを単独で或いは混合して用いることができる。

【0103】

導入する官能基としてはフェニルセレニル基などであり、使用する試薬としてフェニルセレニルクロリド、フェニルセレニルブロミドなどが挙げられる。

【0104】

＜工程２＞
本工程は、式（５ｂ）で表される化合物を脱離反応により、式（５ｃ）で表されるジエノン化合物を得る方法である。適当な溶媒中、慣用されている適当な酸化剤を、式（５ｂ）で示される脱離性官能基を有する化合物１モルに対し、０．５～３０モル、好ましくは０．８～１０モル用いて、－５０～１２０℃程度、好ましくは－２０～１００℃程度の温度下で、反応させればよい。

【0105】

酸化剤としては、例えば、過酸化水素水、メタクロロ過安息香酸、過酢酸等が挙げられる。

【0106】

適当な溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものならば特に制限は無く、例えば、水、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジメチルスルホキシド、ピリジン、トリエチルアミン等が挙げられ、それらを単独で或いは混合して用いることができる。

【0107】

【化9】

【0108】

上記反応工程式６において、Ｘ、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄及びｎは前記に同じであり、Ｙはハロゲン原子を表す。
上記反応工程式６に示す方法においては、式（６ａ）で示されるエノン基を有する化合物において、ハロゲン原子を導入することにより式（６ｂ）で示される化合物へと誘導することができる。ハロゲン化試薬は、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを用いる方法、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミドを用いる方法により行うことができる。

【0109】

ハロゲン化試薬は式（６ａ）で示されるエノン基を有する化合物１モルに対し、０．５～３０モル、好ましくは０．８～１０モル程度用いる。

【0110】

溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキエタン、テトラヒドロフラン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、ピリジン、トリエチルアミン、水等が挙げられ、それらを単独で或いは混合して用いることができる。

【0111】

反応温度としては－２０℃～溶媒の沸騰する温度であり、好ましくは０℃～１００℃である。
反応に際し、式（６ａ）で示されるエノン基を有する化合物１モルに対し、０．１～１０モル、好ましくは０．２～５モルの炭酸カリウム、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、トリメチルシリルアジド等の試薬存在下反応を行うことにより、反応が円滑に進行する場合がある。

【0112】

【化10】

【0113】

上記反応工程式７において、Ｘ、Ｒ₂、Ｒ₄、Ｒ₇及びｎは前記に同じであり、Ｌ₂はハロゲン原子を表し、Ｒ₁₃は水素原子又はＣ１～Ｃ４アルキル基を表す。

【0114】

上記反応工程式７に示す方法においては、工程１において、式（７ａ）で示されるエノールエーテルを有する化合物において、金属存在下、式（７ｂ）で示されるハロゲン原子を有する化合物と反応させることによりエノン誘導体（７ｃ）へと誘導することができる。更に工程２において、式（７ｃ）で示される化合物の水酸基をエーテル化させることによりエーテル誘導体（７ｄ）へと誘導することができる。

【0115】

＜工程１＞
化合物（７ｂ）のＬ₂は、ハロゲン原子であればいずれでもよく、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
Ｒ₁₃は水素原子又はＣ１～Ｃ４アルキル基であり、例えば水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等が挙げられる。

【0116】

適当な溶媒中、式（７ａ）で示されるエノールエーテル化合物１モルに対し、０．５～５０モル、好ましくは０．８～１０モルの式（７ｂ）で示される化合物を用い、式（７ａ）で示される化合物１モルに対し、０．５～１００モル、好ましくは０．８～３０モルの金属存在下、０℃から１５０℃、好ましくは２０℃から１２０℃で反応させることにより、式（７ｃ）で示されるエノン化合物を得ることができる。

【0117】

適当な溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものなら特に制限は無く、例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、シクロヘキサン、アセトニトリル、ヘキサメチルリン酸トリアミド及びスルホラン等が挙げられ、それらを単独で或いは混合して用いることができる。

【0118】

前記金属はリチウム、ナトリウム、ストロンチウム、マグネシウム又は亜鉛等であり、好ましくはリチウム、又はマグネシウムである。

【0119】

＜工程２＞
式（７ｃ）で示される水酸基を有する化合物をエーテル化させる試薬としては、トリメチルオキソニウム テトラフルオロボレート、トリエチルオキソニウム ヘキサフルオロボレート等が挙げられる。

【0120】

適当な溶媒中、式（７ｃ）で示される水酸基を有する化合物１モルに対し、０．５～５０モル、好ましくは０．８～２０モルのエーテル化試薬を用い、－５０℃から１２０℃、好ましくは－２０℃から１００℃で反応させることにより、式（７ｄ）で示されるエーテル化合物を得ることができる。

【0121】

適当な溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものなら特に制限は無く、例えばジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、それらを単独で或いは混合して用いることができる。

【0122】

反応に際し、式（７ｃ）で示される水酸基を有する化合物１モルに対し、０．５～２０モル、好ましくは０．８～１０モルの１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等の試薬存在下反応を行うことにより、反応が円滑に進行する場合がある。

【0123】

本開示化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、分取用逆相高速液体クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。

【0124】

本開示化合物が、光学異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体等の異性体を有する場合には、特に明記しない限り、いずれの異性体も混合物も本開示化合物に包含される。例えば、本開示化合物に光学異性体が存在する場合には、特に明記しない限り、ラセミ体から分割された光学異性体も本開示化合物に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）によりそれぞれを単一化合物として得ることができる。

【0125】

本開示化合物又はその塩は、アモルファス及び／または結晶であってもよい。本開示化合物又はその塩の範囲は、結晶形が単一のものも複数の多形の混合物であるものも、ならびにそれらとアモルファスとの混合物も包含する。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。本開示化合物又はその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも本開示化合物又はその塩に包含される。同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識された化合物も、本開示化合物又はその塩に包含される。

【0126】

本開示化合物又はその製造中間体の塩は、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味する。本開示化合物の塩は、薬学的に許容される塩であることが好ましい。

【0127】

本開示化合物又はその製造中間体の塩は、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。

【0128】

該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。

【0129】

該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、ギ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。

【0130】

本開示の範囲には、生体内において本開示化合物に変換される、任意の薬学的に許容される修飾体（プロドラッグ）が含まれる。

【0131】

本開示化合物又はその塩は、その優れた神経成長促進作用、例えば神経突起成長作用及び／又は有突起細胞割合を増加させる作用等の作用により、神経変性疾患を含む神経成長の促進により改善する疾患、疼痛及び／又は下部尿路障害の予防や治療のための医薬として有用である。

【0132】

神経変性疾患を含む神経成長の促進により改善する疾患、疼痛及び/又は下部尿路障害における病態の発症機序は様々であるが、その一因として、神経突起の変性・萎縮や神経細胞死が挙げられる。そのため、神経成長の促進によりこれらの疾患の予防や治療を行うことができる。

【0133】

本明細書において、神経成長の促進により改善する疾患は、神経変性疾患、事故等で起きる外傷性の神経障害（脳挫傷、脊髄損傷など）、又は精神疾患（統合失調症、うつ病、双極性障害など）である。

【0134】

本明細書において、神経変性疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、ギランバレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、多発性硬化症、視神経脊髄炎などが挙げられ、好ましくは筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、アルツハイマー型認知症、又はレビー小体型認知症であり、より好ましくは萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である。

【0135】

本明細書において、疼痛は、末梢神経障害性疼痛（糖尿病性疼痛、帯状疱疹後疼痛、線維筋痛症、化学療法誘発性末梢神経障害など）、中枢神経障害性疼痛（脳卒中後疼痛、脊髄損傷後疼痛など）が挙げられ、好ましくは末梢神経障害性疼痛（糖尿病性疼痛、帯状疱疹後疼痛、線維筋痛症、化学療法誘発性末梢神経障害など）であり、より好ましくは糖尿病性疼痛、又は化学療法誘発性末梢神経障害である。

【0136】

本明細書において、下部尿路障害は、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、過活動膀胱、低活動膀胱、神経因性膀胱、不安定膀胱、膀胱・尿道協調不全（ＤＳＤ）、収縮力低下随伴性排尿筋過活動（ＤＨＩＣ）、膀胱炎や前立腺炎等による頻尿などが挙げられ、好ましくは腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、過活動膀胱、低活動膀胱、又は神経因性膀胱であり、より好ましくは過活動膀胱、又は低活動膀胱である。

【0137】

本開示化合物又はその塩は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体を配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。

【0138】

薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。

【0139】

経口用固形製剤を調製する場合は、本開示化合物に、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。

【0140】

賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、無水ケイ酸等が挙げられる。結合剤としては、水、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、α－デンプン液、ゼラチン液、Ｄ－マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。

【0141】

経口用液体製剤を調製する場合は、本開示化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。

【0142】

矯味・矯臭剤としては、前記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。必要により、腸溶性コーティング又は、効果の持続を目的として、経口製剤に公知の方法により、コーティングを施すこともできる。このようなコーティング剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）等が挙げられる。

【0143】

注射剤を調製する場合は、本開示化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。

【0144】

ｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、グリセリン等が挙げられる。

【0145】

上記の各投与単位形態中に配合されるべき本開示化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では０．０５～１０００ｍｇ、注射剤では０．０１～５００ｍｇ、坐剤では１～１０００ｍｇとするのが望ましい。

【0146】

また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、本開示化合物として通常成人（体重５０ｋｇ）１日あたり０．０５～５０００ｍｇ、好ましくは０．１～１０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。

【0147】

本開示は、以下の態様にも関する。
〔１〕下記一般式（Ｉ）

【0148】

【化11】

（式中、Ｘは、－ＣＨ₂－、－ＣＨ（ＣＨ₃）－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＨ₂ＯＣＯＮ（Ｒ₅）₂、－ＣＯＮＨＲ₆、又はシアノ基であり、
Ｒ₂は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＲ₇、又はハロゲン原子であり、
Ｒ₄は、Ｃ_mＨ_2m+1であり、
Ｒ₅は、同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基であり、
Ｒ₆は、水素原子、又はメチル基であり、
Ｒ₇は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基であり、
ｍは、１～１４の整数であり、
ｎは、１～１５の整数であり、
ただし、
Ｒ₄が直鎖状のアルキル基である場合、ｍとｎの合計は、１２～１７の整数であり、Ｒ₄が分岐鎖状のアルキル基である場合、前記分岐鎖状のアルキル基の最も長い直鎖の炭素数をｍ_bとし、ｍ_bとｎの合計は、１２～１７の整数である。）で表される化合物又はその塩。

【0149】

〔２〕下記一般式（Ｉ）

【0150】

【化12】

（式中、Ｘは、－ＣＨ₂－、－ＣＨ（ＣＨ₃）－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＨ₂ＯＣＯＮ（Ｒ₅）₂、－ＣＯＮＨＲ₆、又はシアノ基であり、
Ｒ₂は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＲ₇、又はハロゲン原子であり、
Ｒ₄は、Ｃ_mＨ_2m+1であり、
Ｒ₅は、同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基であり、
Ｒ₆は、水素原子、又はメチル基であり、
Ｒ₇は、Ｃ１－Ｃ３アルキル基であり、
ｍは、１～１４の整数であり、
ｎは、１～１４の整数であり、
ただし、
Ｒ₄が直鎖状のアルキル基である場合、ｍとｎの合計は、１２～１５の整数であり、Ｒ₄が分岐鎖状のアルキル基である場合、前記分岐鎖状のアルキル基の最も長い直鎖の炭素数をｍ_bとし、ｍ_bとｎの合計は、１２～１５の整数である。）で表される化合物又はその塩。

【0151】

〔３〕下記一般式（Ｉ）

【0152】

【化13】

（式中、Ｘは、－ＣＨ₂－、－ＣＨ（ＣＨ₃）－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－であり、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＨ₂ＯＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、－ＣＯＮＨＲ₆、又はシアノ基であり、
Ｒ₂は、同一又は相異なって、水素原子、若しくはメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
ただし、
Ｒ₂が同一又は相異なって、水素原子、若しくはメチル基である場合、Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成する場合、Ｒ₃は、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
Ｒ₄は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はイソプロピル基であり、
ただし、
Ｒ₄がメチル基である場合、ｎは、１１～１４の整数であり、
Ｒ₄がエチル基、又はイソプロピル基である場合、ｎは、１１～１３の整数であり、
Ｒ₄がｎ－プロピル基である場合、ｎは、１１又は１２であり、
Ｒ₆は、水素原子、又はメチル基である。）で表される化合物又はその塩。

【0153】

〔４〕一般式（Ｉ）中、
Ｘは、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、又は－ＣＨ＝ＣＨ－である、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。

【0154】

〔５〕一般式（Ｉ）中、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＯＮＨ₂、又はシアノ基であり、
Ｒ₂は、同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₃は、水素原子、メチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子であり、
ただし、
Ｒ₃が水素原子である場合、Ｒ₂は水素原子であり、
Ｒ₃がメチル基、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、又はヨウ素原子である場合、Ｒ₂は同一又は相異なって、水素原子、又はメチル基であるか、又は２個のＲ₂が隣接する炭素原子と共にシクロプロピル基を形成しても良く、
Ｒ₄は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、又はイソプロピル基であり、
ただし、
Ｒ₄がメチル基である場合、ｎは、１１～１４の整数であり、
Ｒ₄がエチル基、又はイソプロピル基である場合、ｎは、１１～１３の整数であり、
Ｒ₄がｎ－プロピル基である場合、ｎは、１１又は１２である、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。

【0155】

〔６〕一般式（Ｉ）中、
Ｘは、－ＣＨ₂－、又は－ＣＨ₂－ＣＨ₂－であり、
Ｒ₁は、－ＣＨ₂ＯＲ₄、又は－ＣＯＮＨ₂であり、
Ｒ₂は、メチル基であり、
Ｒ₃は、メチル基、又は－ＣＨ₂ＯＣＨ₃であり、
Ｒ₄は、メチル基、エチル基、又はイソプロピル基であり、
ただし、
Ｒ₄がメチル基である場合、ｎは、１１～１４の整数であり、
Ｒ₄がエチル基、又はイソプロピル基である場合、ｎは、１１～１３の整数である、〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。

【0156】

〔７〕一般式（Ｉ）中、
Ｘは、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－である、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。

【0157】

〔８〕化合物が、次の（１）～（１０）のいずれかに記載の化合物である、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
（１）３－（１２－メトキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（２）３－（１２－エトキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（３）３－（１２－イソプロポキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（４）３－（１３－メトキシトリデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（５）３－（１３－エトキシトリデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（６）３－（１３－イソプロポキシトリデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（７）３－（１４－メトキシテトラデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（８）３－（１４－エトキシテトラデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（９）３－（１４－イソプロポキシテトラデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン、
（１０）３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン。

【0158】

〔９〕化合物が、３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オンである、〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。

【0159】

〔１０〕〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する神経成長促進剤。

【0160】

〔１１〕〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する神経変性疾患治療剤。

【0161】

〔１２〕〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する筋萎縮性側索硬化症治療剤。

【0162】

〔１３〕〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する疼痛治療剤。

【0163】

〔１４〕〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する下部尿路障害治療剤。

【0164】

〔１５〕〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩と、薬学的担体とを含有する医薬組成物。

【0165】

〔１６〕神経成長の促進により改善する疾患を治療するための、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔１７〕神経成長促進剤を製造するための、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。

【0166】

〔１８〕神経成長の促進により改善する疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを含む、方法。
〔１９〕神経成長の促進により改善する疾患を治療するための、［１５］に記載の医薬組成物。

【0167】

〔２０〕神経変性疾患を治療するための、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔２１〕神経変性疾患治療剤を製造するための、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。

【0168】

〔２２〕神経変性疾患を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを含む、方法。
〔２３〕神経変性疾患を治療するための、［１５］に記載の医薬組成物。

【0169】

〔２４〕筋萎縮性側索硬化症を治療するための、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔２５〕筋萎縮性側索硬化症治療剤を製造するための、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。

【0170】

〔２６〕筋萎縮性側索硬化症を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを含む、方法。
〔２７〕筋萎縮性側索硬化症を治療するための、［１５］に記載の医薬組成物。

【0171】

［２８］疼痛を治療するための、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。［２９］疼痛治療剤を製造するための、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。
［３０］疼痛を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを含む、方法。

【0172】

〔３１〕疼痛を治療するための、［１５］に記載の医薬組成物。
［３２］下部尿路障害を治療するための、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。

【0173】

［３３］下部尿路障害治療剤を製造するための、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩の使用。
［３４］下部尿路障害を治療するための方法であって、それを必要とする対象に、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の化合物又はその塩の有効量を投与することを含む、方法。
〔３５〕下部尿路障害を治療するための、［１５］に記載の医薬組成物。

【実施例】

【0174】

以下、実施例を挙げて本発明の実施形態を更に具体的に説明するが、本開示はこれらによって何ら限定されるものではない。本発明の実施形態は実施例により十分に説明されているが、当業者により種々の変更や修飾が可能であろうことは理解される。したがって、そのような変更や修飾が本開示の範囲を逸脱するものでない限り、それらは本開示に包含される。

【0175】

実施例で用いた各種試薬は、特に記載の無い限り市販品を使用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、和光純薬製 Ｗａｋｏｓｉｌ Ｃ－３００（登録商標），Ｗａｋｏｇｅｌ Ｃ－３００（登録商標）、バイオタージ製ＳＮＡＰ－ＵＬＴＲＡ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラム、又は塩基性シリカゲルカバイオタージ製ＫＰ－ＮＨ（登録商標）プレパックドカラムを用いた。ＮＭＲスペクトルは、ＡＬ４００（４００ＭＨｚ；日本電子（ＪＥＯＬ））、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；アジレント・テクノロジー）、４００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＮＥＯ ４００ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ （４００ＭＨｚ；ＢＵＲＫＥＲ）又は５００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ （５００ＭＨｚ；ＢＵＲＫＥＲ）型スペクトロメータを使用し、重溶媒中にテトラメチルシランを含む場合は内部基準としてテトラメチルシランを用い、それ以外の場合には内部基準としてＮＭＲ溶媒を用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。マイクロウェーブ反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒを用いて行った。

【0176】

また、ＬＣＭＳスペクトルはＷａｔｅｒｓ製ＡＣＱＵＩＴＹ ＳＱＤ（四重極型）を用いて下記条件にて測定した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ製ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８，２．１×５０ｍｍ，１．７μｍ
ＭＳ検出：ＥＳＩ ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ＵＶ検出：２５４及び２８０ｎｍ
カラム流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）
インジェクション量：１μＬ
グラジエント（ｔａｂｌｅ １）
Ｔｉｍｅ（ｍｉｎ） Ｗａｔｅｒ Ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ
０ ５０ ５０
０．１ ５０ ５０
１．１ ２ ９８
３．０ ＳＴＯＰ

【0177】

また、逆相分取ＨＰＬＣ精製はＧＩＬＳＯＮ社製分取システムを用いて下記条件にて実施した。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ製 Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ （１９×５０ｍｍ）＋（１９×１００ｍｍ）
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
カラム流速：１８ｍＬ／ｍｉｎ
移動相：水／アセトニトリル（０．１％ギ酸）インジェクション量：０．１－０．５ｍＬ

【0178】

略号の意味を以下に示す。

【0179】

ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド

【0180】

化合物１から化合物８は、例えば、化合物１～５は国際公開ＷＯ９９／０８９８７号公報化合物６は国際公開ＷＯ２０１７／１２５０８７号公報、化合物７及び８はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ （１９９８），５４（２７），７７３５－７７４８に記載の製造方法に基づき合成することもできるし、下記に示した方法で合成することもできる。化合物４は３－（１５－ヒドロキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オンであり、一般式（Ｉ）におけるＲ₁が－ＣＨ₂ＯＨである点が本開示の一般式（Ｉ）の化合物と異なる。

【0181】

３－（１２－ヒドロキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物１）の合成
１２－ブロモドデカン－１－オ－ル１０．６ｇのクロロホルム１００ｍＬ 溶液にピリジニウム ｐ－トルエンスルホネート１．０１ｇと３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン５．５ｍＬのクロロホルム１０ｍＬ溶液を加えて室温にて１時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して残渣を得た。

【0182】

リチウム金属６９４ｍｇにテトラヒドロフラン４０ｍＬを加え、３７℃に加温した。上記で得られた残渣と３－イソブトキシ－２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１オン４．２０ｇのテトラヒドロフラン溶液３０ｍＬを滴下し、５０℃にて２時間撹拌した。反応溶液を氷冷したのち、水２０ｍＬを加えて室温にて２時間撹拌した。セライトで不溶物を濾別したのち、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をメタノール４０ｍＬとテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸 １水和物３８０ｍｇを加えて室温にて２時間撹拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、減圧下溶媒留去したのち、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物４．７６ｇを得た。

【0183】

物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３２４．８ ［Ｍ＋Ｎａ］⁺ ３４５．２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ １．１５ （ｓ， ６Ｈ）， １．２０－１．６５ （ｍ， ２１Ｈ）， １．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７－２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）．

【0184】

３－（１３－ヒドロキシトリデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物２）の合成
１３－ブロモトリデカン－１－オ－ル５．５９ｇのクロロホルム６０ｍＬ 溶液にピリジニウム ｐ－トルエンスルホネート５０２ｍｇと３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン２．７ｍＬのクロロホルム５ｍＬ溶液を加えて室温にて１時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して残渣を得た。

【0185】

リチウム金属３４７ｍｇにテトラヒドロフラン２０ｍＬを加え、３２℃に加温した。上記で得られた残渣と３－イソブトキシ－２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１オン２．１０ｇのテトラヒドロフラン溶液１５ｍＬを滴下し、７０℃にて２時間撹拌した。反応溶液を氷冷したのち、水１０ｍＬ を加えて室温にて１時間撹拌した。セライトで不溶物を濾別したのち、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をメタノール２０ｍＬとテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸 １水和物１９０ｍｇを加えて室温にて２時間撹拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、減圧下溶媒留去したのち、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物２．５７ｇを得た。

【0186】

物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３３８．８ ［Ｍ＋Ｎａ］⁺ ３５９．３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ １．１５ （ｓ， ６Ｈ）， １．２０－１．６５ （ｍ， ２３Ｈ）， １．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０－２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５－３．７３ （ｍ， ２Ｈ）．

【0187】

３－（１４－ヒドロキシテトラデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物３）の合成
１４－ブロモテトラデカン－１－オ－ル５．８７ｇのクロロホルム６０ｍＬ溶液にピリジニウム ｐ－トルエンスルホネート５０２ｍｇと３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン２．７ｍＬのクロロホルム５ｍＬ溶液を加えて室温にて２時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して残渣を得た。

【0188】

リチウム金属３４７ｍｇにテトラヒドロフラン２０ｍＬを加え、３２℃に加温した。上記で得られた残渣と３－イソブトキシ－２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１オン２．１０ｇのテトラヒドロフラン溶液１５ｍＬを滴下し、８０℃にて２時間撹拌した。反応溶液を氷冷したのち、水１０ｍＬを加えて室温にて１時間撹拌した。セライトで不溶物を濾別したのち、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をメタノール２０ｍＬとテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸 １水和物１９０ｍｇを加えて室温にて２時間撹拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、減圧下溶媒留去したのち、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物２．９８ｇを得た。

【0189】

物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３５２．７ ［Ｍ＋Ｎａ］⁺ ３７３．３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ １．１５ （ｓ， ６Ｈ）， １．２０－１．６５ （ｍ， ２５Ｈ）， １．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８－２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）．

【0190】

３－（１６－ヒドロキシヘキサデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物５）の合成
１６－ブロモヘキサデカン－１－オ－ル６．４２ｇのクロロホルム６０ｍＬ溶液にピリジニウム ｐ－トルエンスルホネート５０２ｍｇと３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン２．７４ｍＬのクロロホルム５ｍＬ溶液を加えて室温にて３時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して残渣を得た。

【0191】

リチウム金属３４７ｍｇにテトラヒドロフラン２０ｍＬを加え、３２℃に加温した。上記で得られた残渣と３－イソブトキシ－２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１オン２．１０ｇのテトラヒドロフラン溶液１５ｍＬを滴下し、５０℃にて３時間撹拌した。反応溶液を氷冷したのち、水１０ｍＬを加えて室温にて１時間撹拌した。セライトで不溶物を濾別したのち、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をメタノール２０ｍＬとテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸 １水和物１９０ｍｇを加えて室温にて５時間撹拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、減圧下溶媒留去したのち、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物３．０２ｇを得た。

【0192】

物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３７９．６ ［Ｍ＋Ｎａ］⁺ ４０１．４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ １．１５ （ｓ， ６Ｈ）， １．２０－１．６５ （ｍ， ２９Ｈ）， １．７５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０－２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）．

【0193】

２，４，４－トリメチル－３－（１５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ペンタデシル）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物６）の合成
３－（１５－ヒドロキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物４、大鵬薬品工業株式会社）７２９ｍｇの塩化メチレン７ｍＬ溶液にピリジニウム ｐ－トルエンスルホネート５０ｍｇ、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン０．２７ｍＬを加え、３時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物８１１ｍｇを得た。

【0194】

物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４４９．５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ １．１７ （ｓ， ６Ｈ）， １．２０－１．９０ （ｍ， ３７Ｈ）， ２．１０－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５－２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５－３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８－３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７－４．６３ （ｍ， １Ｈ）．

【0195】

３－（１５－ヒドロキシペンタデシル）－２－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物７）の合成
１５－ブロモペンタデカン－１－オ－ル３．０７ｇのクロロホルム３０ｍＬ溶液にピリジニウム ｐ－トルエンスルホネート２５１ｍｇと３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン１．４ｍＬのクロロホルム５ｍＬ溶液を加えて室温にて３時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して残渣（４．１ｇ）を得た。得られた残渣１．１７ｇと３－イソブトキシ－２－メチルシクロヘキサ－２－エン－１オン２７３ｍｇのテトラヒドロフラン溶液８ｍＬにリチウム金属９５ｍｇを加え、７０℃にて４時間撹拌した。反応溶液を氷冷したのち、水を加えて室温にて０．５時間撹拌し、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をメタノール２ｍＬとテトラヒドロフラン４ｍＬに溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸 １水和物２９ｍｇを加えて室温にて４時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物２４４ｍｇを得た。

【0196】

物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３３７．２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ １．２０－１．８３ （ｍ， ３２Ｈ）， １．８８－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）．

【0197】

３－（１５－ヒドロキシペンタデシル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物８）の合成
１５－ブロモペンタデカン－１－オ－ル３．０７ｇのクロロホルム３０ｍＬ溶液にピリジニウム ｐ－トルエンスルホネート２５１ｍｇと３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン１．４ｍＬのクロロホルム５ｍＬ溶液を加えて室温にて３時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して残渣（４．１ｇ）を得た。得られた残渣１．１７ｇと３－イソブトキシ－６，６－ジメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン２９４ｍｇのテトラヒドロフラン溶液８ｍＬにリチウム金属９５ｍｇを加え、７０℃にて２時間撹拌した。反応溶液を氷冷したのち、水を加えて室温にて０．５時間撹拌し、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をメタノール２ｍＬとテトラヒドロフラン４ｍＬに溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸 １水和物２９ｍｇを加えて室温にて４時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物３６６ｍｇを得た。

【0198】

物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３５１．５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ １．１８ （ｓ， ６Ｈ）， １．２０－１．６３ （ｍ， ２７Ｈ）， １．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５－２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８１ （ｓ， １Ｈ）．

【0199】

中間体１：１５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデカナールの合成
塩化オキザリル１．１ｍＬの塩化メチレン３０ｍＬ溶液に－７０℃でジメチルスルホキシド２．０ｍＬを加えて１５分間撹拌した後、３－（１５－ヒドロキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物４、大鵬薬品工業株式会社）３．７９ｇの塩化メチレン１０ｍＬ溶液を１０分間かけて滴下した。ドライアイス－アセトンバスをはずして２０分かけて内温－３０℃まで昇温した後、再度－７０℃まで冷却してトリエチルアミン７．０ｍＬを加えた後、室温下２時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和食塩水を加えて酢酸エチルとｎ－ヘキサンの混合溶媒にて抽出し、１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物３．０４ｇを得た。

【0200】

物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３６３．９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ １．１５ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４－１．５１ （ｍ， ２２Ｈ）， １．５３－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３－１．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８－２．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ９．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）．

【0201】

中間体２：１５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデカノイックアシッドの合成
中間体１である１５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデカナール１．８１ｇのｔｅｒｔ－ブチルアルコール６ｍＬと水２ｍＬの混合溶液に氷冷下２－メチル－２－ブテン４ｍＬ、リン酸２水素カリウム１．０２ｇを加えた。反応溶液に７９％亜塩素酸ナトリウム１．７１ｇの水５ｍＬ溶液を滴下し、室温にて１時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）で精製し、標題化合物１．６９ｇを得た。

【0202】

物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３７９．８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ １．１５ （ｓ， ６Ｈ）， １．２０－１．４５ （ｍ， ２２Ｈ）， １．５５－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１３－２．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．

【0203】

中間体３：４－ニトロフェニル（１５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデシル）カーボネートの合成
３－（１５－ヒドロキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物４、大鵬薬品工業株式会社）７２９ｍｇの塩化メチレン１０ｍＬ溶液に氷冷下トリエチルアミン０．４３ｍＬとクロロ蟻酸４－ニトロフェニル４４３ｍｇを加えて氷冷下１時間、室温下５時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に水を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物１．０３ｇを得た。

【0204】

物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ５３０．６
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ １．１５ （ｓ， ６Ｈ）， １．２５－１．５６ （ｍ， ２４Ｈ）， １．７５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０－１．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）．

【0205】

中間体４：１５－メトキシペンタデカン－１－オ－ルの合成
１５－ブロモペンタデカン－１－オ－ル３．０７ｇのクロロホルム３０ｍＬ溶液にピリジニウム ｐ－トルエンスルホネート２５１ｍｇと３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン１．３５ｍＬを加えて室温にて２時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン４０ｍＬに溶解し、ナトリウムメトキシド（５Ｍ メタノール溶液）１０ｍＬとヨウ化ナトリウム２５０ｍｇを加えて７０℃で２時間撹拌した。減圧留去して得られた残渣に氷冷下飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣にメタノール１０ｍＬとテトラヒドロフラン５ｍＬを加えて溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物９５ｍｇを加えて室温にて３時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物２．１５ｇを得た。

【0206】

中間体５：１－ブロモ－１５－メトキシペンタデカンの合成
中間体４である１５－メトキシペンタデカン－１－オ－ル２．０７ｇの塩化メチレン２５ｍＬ溶液に氷冷下四臭化炭素２．９２ｇとトリフェニルホスフィン２．５２ｇを加えて１時間撹拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ヘキサン）で精製し、標題化合物２．２８ｇを得た。

【0207】

物性値：
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ １．１８－１．５８ （ｍ， ２４Ｈ）， １．７８－１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．

【0208】

中間体６：６，６－ジメチル－４，６，７，８－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシ－５－ノンの合成
４，６，７，８－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシ－５－ノン１．２５ｇのテトラヒドロフラン４０ｍＬ溶液に－７８℃にてリチウムヘキサメチルジシラザミド（１．３Ｍテトラヒドロフラン溶液）１４．３７ｍＬを加え２０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル１．４５ｍＬを加えて同温にて８０分間、－４５℃にて８０分間撹拌した。反応溶液を－７８℃に冷却してリチウムヘキサメチルジシラザミド（１．３Ｍテトラヒドロフラン溶液）３．８０ｍＬとヨウ化メチル０．２８ｍＬを加えて－４５℃にて１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物１７３．１ｍｇを得た。

【0209】

中間体７：２－（ヒドロキシメチル）－３－（１５－メトキシペンタデシル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オンの合成
中間体６である６，６－ジメチル－４，６，７，８－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキシ－５－ノン０．２０ｇと中間体５で得られた１－ブロモ－１５－メトキシペンタデカン０．４２ｇのテトラヒドロフラン８．０ｍＬ溶液にリチウム金属０．１１ｇを加えて７０℃にて８５分間撹拌した。反応溶液を氷冷したのち、０．５Ｍ塩酸水３２ｍＬを加えて室温にて３０分間撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物２７６ｍｇを得た。

【0210】

物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３９５．４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ １．２１ （ｓ， ６Ｈ）， １．２２－１．６７ （ｍ， ２６Ｈ）， １．８０－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０－２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．

【0211】

中間体８：６－イソブトキシスピロ［２，５］オクタ－５－エン－４－オンの合成
スピロ［２，５］オクタン－４，６－ジオン０．５０ｇのシクロヘキサン６．５ｍＬ溶液に、イソブタノール０．５４ｇとｐ－トルエンスルホン酸一水和物３１ｍｇを加えて７０℃にて６時間撹拌した。反応溶液にモレキュラーシーブス４Ａ１．０ｇを加え、１６時間加熱撹拌した。室温まで放冷したのち、酢酸エチルで不溶物を濾別して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン）で精製し、標題化合物０．５１ｇを得た。

【0212】

中間体９：５－メチルスピロ［２，５］オクタン－４，６－ジオンの合成
スピロ［２，５］オクタン－４，６－ジオン１．０ｇと水酸化カリウム２．０ｇをメタノール１０ｍＬ、水２０ｍＬに溶解して７０℃に加温し、ヨウ化メチル２ｍＬを４０分毎に４回加えて撹拌した。室温まで冷却して減圧留去して得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物０．３ｇを得た。

【0213】

中間体１０：６－イソブトキシ－５－メチルスピロ［２，５］オクタ－５－エン－４－オンの合成
中間体９である５－メチルスピロ［２，５］オクタン－４，６－ジオン２００ｍｇをトルエンに溶解し、イソブタノール２．０当量とｐ－トルエンスルホン酸一水和物０．０４３当量を加えて７０℃にて１日間撹拌した。反応溶液にモレキュラーシーブス４Ａ４００ｍｇを加え、１２０℃で１日間撹拌した。室温まで放冷したのち、酢酸エチルで不溶物を濾別して飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物７３．８ｍｇを得た。

【0214】

中間体１１：３－イソブトキシ－２，４，５－トリメチルシクロペンタ－２－エン－１－オンの合成
３－イソブトキシ－２－メチルシクロペンタ－２－エン－１－オン１．００ｇのテトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液に－７８℃にてリチウムヘキサメチルジシラザミド（１．３Ｍテトラヒドロフラン溶液）９．６０ｍＬを加え１０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル０．７８ｍＬを加えて同温にて１０分間、－４５℃にて３時間撹拌した。反応溶液を－７８℃に冷却してリチウムヘキサメチルジシラザミド（１．３Ｍテトラヒドロフラン溶液）１．２０ｍＬとヨウ化メチル０．１０ｍＬを加えて同温にて４０分間、－４５℃にて１時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物４１９ｍｇを得た。

【0215】

中間体１２：メチル １５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデカノエートの合成
中間体２である１５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデカノイックアシッド３７９ｍｇのアセトニトリル５ｍＬ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物１６８ｍｇ、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩２３０ｍｇ、メタノール０．４ｍＬを加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶液にトリエチルアミン０．２１ｍＬ溶液を加え、室温にて１６時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して、標題化合物を３８６ｍｇ得た。

【0216】

中間体１３：メチル １５－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデカノエートの合成
中間体１２であるメチル １５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデカノエート１１８ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ、メタノール１ｍＬ溶液に氷冷下水素化ホウ素ナトリウム３４ｍｇを加えて２時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残留物を塩化メチレン３ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１２６μＬ、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン９０ｍｇ、４－ジメチルアミノピリジン７ｍｇを加えて、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物１１６ｍｇを得た。

【0217】

中間体１４：１６－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－メチルメチルヘキサデカ－２－ノールの合成
中間体１３であるメチル １５－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデカノエート１０８ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液に氷冷下０．９６ｍｏｌ／Ｌ メチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液２．２ｍＬを加えて１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物８９ｍｇを得た。

【0218】

中間体１５：ｔｅｒｔ－ブチル（（３－（１５－メトキシ－１５－メチルヘキサデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル）オキシ）ジメチルシランの合成
中間体１４である１６－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）－２－メチルメチルヘキサデカ－２－ノール５０９ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に氷冷下５５％水素化ナトリウム１３０ｍｇを加え室温にて１時間撹拌した。反応溶液にヨウ化エメチル１２５μＬを加えて室温下２日間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/ヘキサン）で精製し、標題化合物４３５ｍｇを得た。

【0219】

中間体１６：３－（１５－ブロモペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オンの合成
３－（１５－ヒドロキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物４、大鵬薬品工業株式会社）３．６４ｇの塩化メチレン４０ｍＬ溶液に氷冷下四臭化炭素３．６５ｇとトリフェニルホスフィン３．１５ｇを加えて３時間撹拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣にジエチルエ－テル：ヘキサン（１：１）の混合溶液を加えて不溶物を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/クロロホルム）で精製し、標題化合物４．１８ｇを得た。

【0220】

物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ４２７．１， ４２９．２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ １．１５ （ｓ， ６Ｈ）， １．２０－１．５２ （ｍ， ２４Ｈ）， １．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０－１．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０－２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８－２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）．

【0221】

中間体１７：３－イソブトキシ－２，５，５－トリメチルシクロペンタ－２－エン－１－オンの合成
リチウムジイソプロピルアミド（１Ｍヘキサン・テトラヒドロフラン溶液）１２０ｍＬをテトラヒドロフラン４００ｍＬに加え、ドライアイス－アセトンバスにて３－イソブトキシ－２－メチルシクロペンタ－２－エン－１－オン２０．０ｇのテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液を加え、さらにヨウ化メチル０．７８ｍＬを加え１０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル７．３６ｍＬを加えて２０℃まで昇温して１０分間撹拌した。反応溶液をドライアイス－アセトンバスで冷却してリチウムジイソプロピルアミド（１Ｍヘキサン・テトラヒドロフラン溶液）１２０ｍＬとヨウ化メチル７．３６ｍＬを加えて１５℃まで昇温して１５分間撹拌した。氷冷下、反応溶液に水を加えてジイソプロピルエーテルにて抽出し、１０％食塩水、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物１４．６ｇを得た。

【0222】

物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ １９７．２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１５ （ｓ， ６Ｈ）， １．６４ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９５－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｑ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．

【0223】

中間体１８：３－（１２－ヒドロキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロペンタ－２－エン－１－オンの合成
１２－ブロモドデカン－１－オ－ル３．８１ｇのクロロホルム３９．６ｍＬ 溶液にピリジニウム ｐ－トルエンスルホネート３６１ｍｇと３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン１．９７ｍＬを加えて室温にて１時間撹拌したのち、ｐ－トルエンスルホネート１８０ｍｇと３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン９８５μＬを加えて室温にて３０分間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して残渣を得た。
リチウム金属２４９ｍｇにテトラヒドロフラン１０．８ｍＬを加え、４０℃に加温した。上記で得られた残渣と中間体１７である３－イソブトキシ－２，５，５－トリメチルシクロペンタ－２－エン－１－オン１．４１ｇのテトラヒドロフラン溶液１０．８ｍＬを滴下し、５０℃にて２時間撹拌した。反応溶液を氷冷したのち、水７ｍＬを加えて室温にて３０分間撹拌した。セライトで不溶物を濾別したのち、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をメタノール１４．４ｍＬとテトラヒドロフラン１０．８ｍＬに溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸 １水和物１３７ｍｇを加えて室温にて４９分間撹拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、減圧下溶媒留去したのち、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン）で精製し、標題化合物１．８８ｇを得た。

【0224】

物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３０９．４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ １．２０ （ｓ， ６Ｈ）， １．２３－１．７５ （ｍ， ２１Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０－２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）．

【0225】

中間体１９：３－（１４－ヒドロキシテトラデシル）－２，４，４－トリメチルシクロペンタ－２－エン－１－オンの合成
１４－ブロモテトラデカン－１－オ－ル１．９９ｇのクロロホルム２０．８ｍＬ 溶液にピリジニウム ｐ－トルエンスルホネート１７１ｍｇと３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン９３１μＬを加えて室温にて４５分間撹拌したのち、ｐ－トルエンスルホネート８５ｍｇと３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン４６６μＬを加えて室温にて３０分間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して残渣を得た。
リチウム金属１３１ｍｇにテトラヒドロフラン５．６６ｍＬを加え、４０℃に加温した。上記で得られた残渣と中間体１７である３－イソブトキシ－２，５，５－トリメチルシクロペンタ－２－エン－１－オン７４０ｍｇのテトラヒドロフラン溶液５．６６ｍＬを滴下し、５０℃にて２時間撹拌した。反応溶液を氷冷したのち、水３．７ｍＬを加えて室温にて撹拌した。セライトで不溶物を濾別したのち、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をメタノール７．５５ｍＬとテトラヒドロフラン３．７７ｍＬに溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸 １水和物７２ｍｇを加えて室温にて１時間撹拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、減圧下溶媒留去したのち、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン）で精製し、標題化合物８３２ｍｇを得た。

【0226】

物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３３７．５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ １．２１ （ｓ， ６Ｈ）， １．２３－１．６５ （ｍ， ２５Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０－２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）．

【0227】

中間体２０：３－（１５－ヒドロキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロペンタ－２－エン－１－オンの合成
１５－ブロモペンタデカン－１－オ－ル４．４２ｇのクロロホルム３９．６ｍＬ 溶液にピリジニウム ｐ－トルエンスルホネート３６１ｍｇと３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン１．９７ｍＬを加えて室温にて４５分間撹拌したのち、ｐ－トルエンスルホネート１８０ｍｇと３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン９８５μＬを加えて室温にて１時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して残渣を得た。
リチウム金属２４９ｍｇにテトラヒドロフラン１０．８ｍＬを加え、４０℃に加温した。上記で得られた残渣と中間体１７である３－イソブトキシ－２，５，５－トリメチルシクロペンタ－２－エン－１－オン１．４１ｇのテトラヒドロフラン溶液１０．８ｍＬを滴下し、５０℃にて２時間撹拌した。反応溶液を氷冷したのち、水７．１９ｍＬを加えて室温にて撹拌した。セライトで不溶物を濾別したのち、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をメタノール１４．４ｍＬとテトラヒドロフラン７．１９ｍＬに溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸 １水和物１３７ｍｇを加えて室温にて１時間撹拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、減圧下溶媒留去したのち、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン）で精製し、標題化合物２．０８ｇを得た。

【0228】

物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３５１．５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ １．２０ （ｓ， ６Ｈ）， １．２３－１．６８ （ｍ， ２７Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０－２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）．

【0229】

中間体２１：１５－（２，５，５－トリメチル－３－オキソシクロペンタ－１－エン－１－イル）ペンタデカナールの合成
中間体２０である３－（１５－ヒドロキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロペンタ－２－エン－１－オン１．００ｇの塩化メチレン７．９８ｍＬ溶液にジメチルスルホキシド３．１８ｍＬを加えて氷冷下、トリエチルアミン３．１８ｍＬ、ピリジン三酸化硫黄錯体１．８２ｇを加えた後、室温下３０分間撹拌した。氷冷下、反応溶液に水を加えて酢酸エチルとｎ－ヘプタンの混合溶媒にて抽出し、０．１ｍｏｌ／Ｌ 塩酸水、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物５３０ｍｇを得た。

【0230】

中間体２２：１５－（２，５，５－トリメチル－３－オキソシクロペンタ－１－エン－１－イル）ペンタデカノイックアシッドの合成
中間体２１である１５－（２，５，５－トリメチル－３－オキソシクロペンタ－１－エン－１－イル）ペンタデカナール５３０ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルアルコール１．８３ｍＬと水０．６０９ｍＬの混合溶液に氷冷下２－メチル－２－ブテン１．２２ｍＬ、リン酸２水素カリウム３１０ｍｇを加えた。反応溶液に８０％亜塩素酸ナトリウム５１５ｍｇの水１．５２ｍＬ溶液を滴下し、室温にて１時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水を加えて酢酸エチルにて抽出し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和食塩水の混液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）で精製し、標題化合物５０５ｍｇを得た。

【0231】

物性値：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］⁺ ３６５．５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｐｐｍ １．２１ （ｓ， ６Ｈ）， １．２３－１．５５ （ｍ， ２２Ｈ），１．５８－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２５－２．４５ （ｍ， ４Ｈ）．

【0232】

実施例１：３－（１２－メトキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物１１）の合成
３－（１２－ヒドロキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物１）１６１ｍｇのテトラヒドロフラン２．０ｍＬ溶液に氷冷下ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム７２ｍｇを加え３０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル６２μＬを加えて氷冷下０．５時間、室温下２時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物１１４ｍｇを得た。

【0233】

実施例２：３－（１２－エトキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物１２）の合成
３－（１２－ヒドロキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物１）１６１ｍｇのテトラヒドロフラン２．０ｍＬ溶液に氷冷下５５％水素化ナトリウム４３ｍｇを加え３０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化エチル８０μＬを加えて氷冷下１時間、室温下２４時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物５７ｍｇを得た。

【0234】

実施例３：３－（１２－イソプロポキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物１３）の合成
３－（１２－ヒドロキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物１）１６１ｍｇの２－ヨ－ドプロパン０．５７ｍＬ溶液に酸化銀２３２ｍｇを加えて室温下７日間撹拌した。反応溶液をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで希釈し、セライトで不溶物を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物１０６ｍｇを得た。

【0235】

実施例４：２，４，４－トリメチル－３－（１２－プロポキシドデシル）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物１４）の合成
３－（１２－ヒドロキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物１）３２３ｍｇのテトラヒドロフラン５．０ｍＬ溶液に氷冷下５５％水素化ナトリウム８６ｍｇを加え３０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化プロピル０．２０ｍＬを加えて氷冷下１時間、室温下２日間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物１０２ｍｇを得た。

【0236】

実施例５：３－（１２－ブトキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物１５）の合成
３－（１２－ヒドロキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物１）３２３ｍｇのテトラヒドロフラン５．０ｍＬ溶液に氷冷下５５％水素化ナトリウム８６ｍｇを加え３０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化ブチル０．２３ｍＬを加えて氷冷下１時間、室温下２日間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物１０１ｍｇを得た。

【0237】

実施例６：３－（１３－メトキシトリデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物１６）の合成
３－（１３－ヒドロキシトリデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物２）１６８ｍｇのテトラヒドロフラン３．０ｍＬ溶液に氷冷下ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム７２ｍｇを加え３０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル６２μＬを加えて氷冷下０．５時間、室温下３０時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物１１９ｍｇを得た。

【0238】

実施例７：３－（１３－エトキシトリデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物１７）の合成
３－（１３－ヒドロキシトリデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物２）１６８ｍｇのテトラヒドロフラン３．０ｍＬ溶液に氷冷下５５％水素化ナトリウム４３ｍｇを加え３０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化エチル８０μＬを加えて氷冷下１時間、室温下４日間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物７２ｍｇを得た。

【0239】

実施例８：３－（１３－イソプロポキシトリデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物１８）の合成
３－（１３－ヒドロキシトリデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物２）１６１ｍｇの２－ヨ－ドプロパン０．５７ｍＬ溶液に酸化銀２３２ｍｇを加えて室温下５日間撹拌した。反応溶液をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで希釈し、セライトで不溶物を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物７１ｍｇを得た。

【0240】

実施例９：２，４，４－トリメチル－３－（１３－プロポキシトリデシル）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物１９）の合成
３－（１３－ヒドロキシトリデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物２）３３７ｍｇのテトラヒドロフラン５．０ｍＬ溶液に氷冷下５５％水素化ナトリウム８６ｍｇを加え３０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化プロピル０．２０ｍＬを加えて氷冷下１時間、室温下５日間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物７６ｍｇを得た。

【0241】

実施例１０：３－（１３－ブトキシトリデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物２０）の合成
３－（１３－ヒドロキシトリデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物２）３３７ｍｇのテトラヒドロフラン５．０ｍＬ溶液に氷冷下５５％水素化ナトリウム８６ｍｇを加え３０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化ブチル０．２３ｍＬを加えて氷冷下１時間、室温下５日間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物７１ｍｇを得た。

【0242】

実施例１１：３－（１４－メトキシテトラデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物２１）の合成
３－（１４－ヒドロキシテトラデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物３）１７５ｍｇのテトラヒドロフラン３．０ｍＬ溶液に氷冷下ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム７２ｍｇを加え３０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル６２μＬを加えて氷冷下０．５時間、室温下２４時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物１３３ｍｇを得た。

【0243】

実施例１２：３－（１４－エトキシテトラデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物２２）の合成
３－（１４－ヒドロキシテトラデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物３）１７５ｍｇのテトラヒドロフラン３．０ｍＬ溶液に氷冷下５５％水素化ナトリウム４３ｍｇを加え３０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化エチル８０μＬを加えて氷冷下１時間、室温下３日間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物６６ｍｇを得た。

【0244】

実施例１３：３－（１４－イソプロポキシテトラデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物２３）の合成
３－（１４－ヒドロキシテトラデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物３）１７５ｍｇの２－ヨ－ドプロパン０．５７ｍＬ溶液に酸化銀２３２ｍｇを加えて室温下６日間撹拌した。反応溶液をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで希釈し、セライトで不溶物を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物４３ｍｇを得た。

【0245】

実施例１４：３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物２４）の合成
３－（１５－ヒドロキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物４、大鵬薬品工業株式会社）９５ｍｇのテトラヒドロフラン０．８ｍＬ溶液に氷冷下５５％水素化ナトリウム３０ｍｇを加え３０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル５０μＬを加えて氷冷下１時間、室温下１５時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物４７ｍｇを得た。

【0246】

実施例１５：３－（１５－エトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物２５）の合成
３－（１５－ヒドロキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物４、大鵬薬品工業株式会社）１０９ｍｇのテトラヒドロフラン１．５ｍＬ溶液に氷冷下５５％水素化ナトリウム３３ｍｇを加え３０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化エチル７２μＬを加えて氷冷下１時間、室温下２日間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物５５ｍｇを得た。

【0247】

実施例１６：３－（１５－イソプロポキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物２６）の合成
３－（１５－ヒドロキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物４、大鵬薬品工業株式会社）１０９ｍｇの２－ヨ－ドプロパン０．３０ｍＬ溶液に酸化銀１３９ｍｇを加えて室温下６日間撹拌した。反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、セライトで不溶物を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物６５ｍｇを得た。

【0248】

実施例１７：３－（１５－（メトキシ－ｄ₃）ペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物２７）の合成
３－（１５－ヒドロキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物４、大鵬薬品工業株式会社）１８２ｍｇのテトラヒドロフラン３．０ｍＬ溶液に氷冷下５５％水素化ナトリウム５５ｍｇを加え３０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル－ｄ₃ ９３μＬを加えて氷冷下１時間、室温下５時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物１５１ｍｇを得た。

【0249】

実施例１８：３－（１５－メトキシペンタデシル－１５，１５－ｄ₂）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物２８）の合成
中間体２である１５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデカノイックアシッド７１７ｍｇのテトラヒドロフラン１５ｍＬ溶液に氷冷下トリエチルアミン０．９８ｍＬとクロロ炭酸エチル０．５９ｍＬを加え３０分間撹拌した。反応溶液に重水素化ホウ素ナトリウム５４４ｍｇの重水３．０ｍＬ溶液を加えて同温にて０．５時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、３－（１５－ヒドロキシペンタデシル－１５，１５－ｄ₂）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン５４８ｍｇを得た。得られた３－（１５－ヒドロキシペンタデシル－１５，１５－ｄ₂）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン１８３ｍｇのテトラヒドロフラン３．０ｍＬ溶液に氷冷下５５％水素化ナトリウム４３ｍｇを加え３０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル９３μＬを加えて氷冷下１時間、室温下３日間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物１００ｍｇを得た。

【0250】

実施例１９：３－（１６－メトキシヘキサデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物２９）の合成
３－（１６－ヒドロキシヘキサデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物５）１８９ｍｇのテトラヒドロフラン３．０ｍＬ溶液に氷冷下ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム７２ｍｇを加え３０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル６２μＬを加えて氷冷下０．５時間、室温下９時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物１２７ｍｇを得た。

【0251】

実施例２０：３－（１６－エトキシヘキサデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物３０）の合成
３－（１６－ヒドロキシヘキサデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物５）１８９ｍｇのテトラヒドロフラン３．０ｍＬ溶液に氷冷下５５％水素化ナトリウム４４ｍｇを加え３０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化エチル８０μＬを加えて氷冷下１時間、室温下４日間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物４６ｍｇを得た。

【0252】

実施例２１：３－（１６－イソプロポキシヘキサデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物３１）の合成
３－（１６－ヒドロキシヘキサデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物５）１８９ｍｇの２－ヨ－ドプロパン０．５７ｍＬ溶液に酸化銀２３２ｍｇを加えて室温下５日間撹拌した。反応溶液をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで希釈し、セライトで不溶物を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物１０６ｍｇを得た。

【0253】

実施例２２：１５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデカナミド（化合物３２）の合成
中間体２である１５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデカノイックアシッド３７９ｍｇのアセトニトリル５ｍＬ溶液に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物１６８ｍｇ、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩２３０ｍｇを加え、室温にて１５分間撹拌した。反応溶液に２８％アンモニア水０．５ｍＬを加え、室温にて１８時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、析出した固体を濾取して減圧乾燥することで、標題化合物２９９ｍｇを得た。

【0254】

実施例２３：Ｎ－メチル－１５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデカナミド（化合物３３）の合成
中間体２である１５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデカノイックアシッド３７９ｍｇのアセトニトリル５ｍＬ溶液に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物１６８ｍｇ、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩２３０ｍｇを加え、室温にて１５分間撹拌した。反応溶液に２ｍｏｌ／Ｌ メチルアミン－テトラヒドロフラン溶液１ｍＬを加え、室温にて１４時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、析出した固体を濾取して減圧乾燥することで、標題化合物３４０ｍｇを得た。

【0255】

実施例２４：１５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデカニトリル（化合物３４）の合成
実施例２２で得られた１５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデカナミド１１３ｍｇの塩化メチレン２ｍＬ溶液にＢｕｒｇｅｓｓ試薬１０８ｍｇを加え２時間撹拌した。反応溶液を減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物１０４ｍｇを得た。

【0256】

実施例２５：１５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデシルカーバメート（化合物３５）の合成
中間体３である４－ニトロフェニル（１５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデシル）カーボネート２６５ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に２８％アンモニア水０．５ｍＬを加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物１６９ｍｇを得た。

【0257】

実施例２６：１５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデシルジメチルカーバメート（化合物３６）の合成
中間体３である４－ニトロフェニル（１５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデシル）カーボネート１５９ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍＬ溶液に氷冷下２ｍｏｌ／Ｌ ジメチルアミン－テトラヒドロフラン溶液０．２ｍＬを加え、室温にて３時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物１１３ｍｇを得た。

【0258】

実施例２７：３－（１５－メトキシペンタデシル）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物３７）の合成
３－エトキシシクロヘキサ－２－エン－１オン１．４０ｇと中間体５である１－ブロモ－１５－メトキシペンタデカン３．８６ｇのテトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液にリチウム金属６９４ｍｇを加えて７０℃にて２２時間撹拌した。反応溶液を氷冷したのち、０．５Ｍ塩酸水を加えて室温にて３０分間撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物２．１０ｇを得た。

【0259】

実施例２８：３－（１５－メトキシペンタデシル）－２－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物３８）の合成
３－（１５－ヒドロキシペンタデシル）－２－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物７）１０１ｍｇのテトラヒドロフラン２．０ｍＬ溶液にｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム４３ｍｇ、ヨウ化メチル３４μＬを加えて、室温下４４時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物３８ｍｇを得た。

【0260】

実施例２９：３－（１５－メトキシペンタデシル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物３９）の合成
３－メトキシ－６，６－ジメチルシクロヘキサ－２－エン－１オン１５４ｍｇと中間体５である１－ブロモ－１５－メトキシペンタデカン６４２ｍｇのテトラヒドロフラン６ｍＬ溶液にリチウム金属８０ｍｇを加えて７０℃にて８時間撹拌した。反応溶液を氷冷したのち、０．５Ｍ塩酸水を加えて室温にて３０分間撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物２２４ｍｇを得た。

【0261】

実施例３０：２－ヨード－３－（１５－メトキシペンタデシル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物４０）の合成
実施例２９で得られた３－（１５－メトキシペンタデシル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン７２９ｍｇのクロロホルム５ｍＬ溶液に氷冷下トリメチルシリルアジド０．６３ｍＬを加えて、３時間撹拌した。反応溶液に氷冷下ヨウ素２．０３ｇとピリジン２ｍＬのクロロホルム２ｍＬ溶液を加えて室温にて３日間撹拌した。１０％亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物６９３ｍｇを得た。

【0262】

実施例３１：３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２、５－ジエン－１－オン（化合物４１）の合成
実施例１４で得られた３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン２００ｍｇのテトラヒドロフラン４．０ｍＬ溶液に氷冷下リチウムヘキサメチルジシラザミド（１．３Ｍテトラヒドロフラン溶液）６０９μＬを加え３０分間撹拌した。反応溶液にクロロトリメチルシラン１００μＬを加えて室温下１時間撹拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン５．０ｍＬに溶解し、－７８℃にてリチウムヘキサメチルジシラザミド（１．３Ｍテトラヒドロフラン溶液）６０９μＬを加え３０分間撹拌した。反応溶液にフェニルセレニルクロリド１０２ｍｇのテトラヒドロフラン５．０ｍＬ溶液を滴下して同温にて３０分間撹拌した後、室温まで昇温した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して得られた３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチル－６－（フェニルセレニル）シクロヘキサ－２－エン－１－オン１５５ｍｇの塩化メチレン１６ｍＬ溶液にｍ－クロロ過安息香酸７１．５ｍｇを加えて室温下２時間撹拌した。反応溶液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて塩化メチレンにて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物６５．２ｍｇを得た。

【0263】

実施例３２：２－（メトキシメチル）－３－（１５－メトキシペンタデシル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物４２）の合成
中間体７である２－（ヒドロキシメチル）－３－（１５－メトキシペンタデシル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン６０ｍｇの塩化メチレン１．０ｍＬ溶液に氷冷下１，８－ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン２１２ｍｇとトリメチルオキソニウム テトラフルオロボレート１４６ｍｇを加えて室温にて１時間撹拌した。反応溶液に１Ｍ塩酸水を加えて中和し、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物５０ｍｇを得た。

【0264】

実施例３３：４－（１５－メトキシペンタデシル）スピロ［２，５］オクタ－４－エン－６－オンの（化合物４３）合成
中間体８である６－イソブトキシスピロ［２，５］オクタ－５－エン－４－オン０．２ｇと中間体５である１－ブロモ－１５－メトキシペンタデカン０．５ｇのテトラヒドロフラン８ｍＬ溶液にリチウム金属０．１ｇを加えて７０℃にて３時間撹拌した。反応溶液を氷冷したのち、０．５Ｍ塩酸水を加えて室温にて３０分間撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン）で精製し、標題化合物０．３６ｇを得た。

【0265】

実施例３４：４－（１５－メトキシペンタデシル）－５－メチルスピロ［２，５］オクタ－４－エン－６－オン（化合物４４）の合成
中間体１０である６－イソブトキシ－５－メチルスピロ［２，５］オクタ－５－エン－４－オン７３．８ｍｇと中間体５である１－ブロモ－１５－メトキシペンタデカン１．２当量のテトラヒドロフラン溶液にリチウム金属１４当量を加えて７０℃にて４時間撹拌した。反応溶液を氷冷したのち、０．５Ｍ塩酸水を加えて室温にて３０分間撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物７７．９ｍｇを得た。

【0266】

実施例３５：３－（１５－メトキシペンタデシル）－２－メチルシクロペンタ－２－エン－１－オン（化合物４５）の合成
３－イソブトキシ－２－メチルシクロペンタ－２－エン－１－オン６３．６ｍｇと中間体５である１－ブロモ－１５－メトキシペンタデカン２３２．１ｍｇのテトラヒドロフラン３．０ｍＬ溶液にリチウム金属３８．３ｍｇを加えて７０℃にて４時間撹拌した。反応溶液を氷冷したのち、０．５Ｍ塩酸水を加えて室温にて３０分間撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物８９．０ｍｇを得た。

【0267】

実施例３６：３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，５－トリメチルシクロペンタ－２－エン－１－オン（化合物４６）の合成
中間体１１である３－イソブトキシ－２，４，５－トリメチルシクロペンタ－２－エン－１－オン７５．６ｍｇと中間体５である１－ブロモ－１５－メトキシペンタデカン２３０ｍｇのテトラヒドロフラン３．０ｍＬ溶液にリチウム金属３５．５ｍｇを加えて７０℃にて３．５時間撹拌した。反応溶液を氷冷したのち、０．５Ｍ塩酸水を加えて室温にて２０分間撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物１１２．５ｍｇを得た。

【0268】

実施例３７：３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロペンタ－２－エン－１－オン（化合物６９）の合成
中間体１７である３－イソブトキシ－２，５，５－トリメチルシクロペンタ－２－エン－１－オン９８１ｍｇと中間体５である１－ブロモ－１５－メトキシペンタデカン２．８９ｇのテトラヒドロフラン１５ｍＬ溶液にリチウム金属１５６ｍｇを加えて７０℃にて５時間撹拌した。反応溶液を氷冷したのち、１Ｍ塩酸水を加えて室温にて３０分間撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物１．６８ｇを得た。

【0269】

実施例３８：３－（１２－メトキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロペンタ－２－エン－１－オン（化合物７０）の合成
３－（１２－ヒドロキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロペンタ－２－エン－１－オン（中間体１８）３００ｍｇのテトラヒドロフラン３．９ｍＬ溶液に氷冷下ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム１４０ｍｇを加え３０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル１２２μＬを加えて氷冷下０．５時間、室温下１時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物１９９ｍｇを得た。

【0270】

実施例３９：２，４，４－トリメチル－３－（１２－プロポキシドデシル）シクロペンタ－２－エン－１－オン（化合物７１）の合成
３－（１２－ヒドロキシドデシル）－２，４，４－トリメチルシクロペンタ－２－エン－１－オン（中間体１８）５００ｍｇのテトラヒドロフラン８．０９ｍＬ溶液に氷冷下５５％水素化ナトリウム１４１ｍｇを加え３０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化プロピル３２３μＬを加えて氷冷下１時間、室温下４４時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物１１９ｍｇを得た。

【0271】

実施例４０：３－（１４－メトキシテトラデシル）－２，４，４－トリメチルシクロペンタ－２－エン－１－オン（化合物７２）の合成
３－（１４－ヒドロキシテトラデシル）－２，４，４－トリメチルシクロペンタ－２－エン－１－オン（中間体１９）２５０ｍｇのテトラヒドロフラン２．９８ｍＬ溶液に氷冷下ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム１０７ｍｇを加え３０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化メチル１２２μＬを加えて氷冷下３０分間、室温下３時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物１７４ｍｇを得た。

【0272】

実施例４１：２，４，４－トリメチル－３－（１４－エトキシテトラデシル）シクロペンタ－２－エン－１－オン（化合物７３）の合成
３－（１４－ヒドロキシテトラデシル）－２，４，４－トリメチルシクロペンタ－２－エン－１－オン（中間体１９）５００ｍｇのテトラヒドロフラン５．９５ｍＬ溶液に氷冷下５５％水素化ナトリウム１３０ｍｇを加え３０分間撹拌した。反応溶液にヨウ化エチル２４６μＬを加えて氷冷下１時間、室温下２１時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、標題化合物２７４ｍｇを得た。

【0273】

実施例４２：１５－（２，５，５－トリメチル－３－オキソシクロペンタ－１－エン－１－イル）ペンタデカナミド（化合物７４）の合成
中間体２２である１５－（２，５，５－トリメチル－３－オキソシクロペンタ－１－エン－１－イル）ペンタデカノイックアシッド２５０ｍｇのアセトニトリル３．４４ｍＬ溶液に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物１１５ｍｇ、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩１５８ｍｇを加え、室温にて１６分間撹拌した。反応溶液に２８％アンモニア水３４３μＬを加え、室温にて１７時間撹拌し、２８％アンモニア水１７０μＬを追加し、室温にて４時間撹拌し、２８％アンモニア水３４３μＬを追加し、室温にて２０時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、減圧下溶媒留去したのち、酢酸エチル、水を添加して分液した。有機層にヘプタンを添加して１０％食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム）で精製し、標題化合物１４６ｍｇを得た。

【0274】

実施例４３：１５－（２，５，５－トリメチル－３－オキソシクロペンタ－１－エン－１－イル）ペンタデカニトリル（化合物７５）の合成
実施例４２で得られた１５－（２，５，５－トリメチル－３－オキソシクロペンタ－１－エン－１－イル）ペンタデカナミド７３ｍｇの塩化メチレン２ｍＬ溶液にＢｕｒｇｅｓｓ試薬７１ｍｇを加え２時間撹拌した。反応溶液を減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物５１ｍｇを得た。

【0275】

参考例１：３－（１５－メトキシ－１５－メチルヘキサデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オ－ル（化合物４７）の合成
中間体１４であるｔｅｒｔ－ブチル（（３－（１５－メトキシ－１５－メチルヘキサデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル）オキシ）ジメチルシラン３６６ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に１ｍｏｌ／Ｌ フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液１．４ｍＬを加えて室温にて２日間撹拌した。反応溶液を減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物２７２ｍｇを得た。

【0276】

参考例２：３－（１５－メトキシ－１５－メチルヘキサデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物４８）の合成
参考例１で得られた３－（１５－メトキシ－１５－メチルヘキサデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オ－ル２０４ｍｇのクロロホルム１０ｍＬ溶液に活性二酸化マンガン４３５ｍｇを加えて４日間撹拌した。不溶物をセライトで濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物１９９ｍｇを得た。

【0277】

参考例３：２，４，４－トリメチル－３－（１５－(トリフルオロメトキシ)ペンタデシル）－シクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物４９）の合成
３－（１５－ヒドロキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物４、大鵬薬品工業株式会社）３６５ｍｇ、トリフルオロメタンスルホン酸銀５１４ｍｇ、Ｎ－フルオロ－Ｎ'－（クロロメチル)トリエチレンジアミンビス(テトラフルオロボラート)５３１ｍｇ、フッ化カリウム１７４ｍｇに酢酸エチル５ｍＬを加え、室温にて２－フルオロピリジン１７２μＬ、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン２９５μＬを加えて２５時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、セライトで不溶物を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物２１２ｍｇを得た。

【0278】

参考例４：３－（１５－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物５０）の合成
３－（１５－ヒドロキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物４、大鵬薬品工業株式会社）１８２ｍｇのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液にイミダゾール１０２ｍｇ、ｔｅｒｔ-ブチルジメチルクロロシラン１５１ｍｇ を加え、室温にて２時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物２２６ｍｇを得た。

【0279】

参考例５：３－（１５－フェノキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物５１）の合成
３－（１５－ヒドロキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物４、大鵬薬品工業株式会社）１８２ｍｇとフェノール５２ｍｇのテトラヒドロフラン４ｍＬ溶液に氷冷下トリフェニルホスフィン１４４ｍｇとジイソプロピルアゾジカルボキシレート０．１２ｍＬを加え１時間、室温にて２２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物１２５ｍｇを得た。

【0280】

参考例６：３－（１５－（ベンジルオキシ）ペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物５２）の合成
３－（１５－ヒドロキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物４、大鵬薬品工業株式会社）１８２ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍＬ溶液に氷冷下５５％水素化ナトリウム５５ｍｇを加え３０分間撹拌した。反応溶液にベンジルブロミド１７８μＬを加えて氷冷下１時間、室温下３日間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物１０７ｍｇを得た。

【0281】

参考例７：１５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデシル ベンゾエート（化合物５３）の合成
３－（１５－ヒドロキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物４、大鵬薬品工業株式会社）１．８２ｇの塩化メチレン２０ｍＬ溶液に氷冷下トリエチルアミン１．０５ｍＬ、ベンゾイルクロリド０．６４ｍＬを加え、室温にて２日間撹拌した。氷冷下、反応溶液に水を加えて酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物２．３４ｇを得た。

【0282】

参考例８：Ｎ，Ｎ－ジメチル－１５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデカナミド（化合物５４）の合成
中間体２である１５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデカノイックアシッド３７９ｍｇのアセトニトリル５ｍＬ溶液に１－ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物１６８ｍｇ、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩２３０ｍｇを加え、室温にて１５分間撹拌した。反応溶液に２ｍｏｌ／Ｌ ジメチルアミン－テトラヒドロフラン溶液１ｍＬを加え、室温にて１４時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/クロロホルム）で精製し、標題化合物３３８ｍｇを得た。

【0283】

参考例９：１５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデシル メチルカーバメート（化合物５５）の合成
中間体３である４－ニトロフェニル（１５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデシル）カーボネート２６５ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に氷冷下２ｍｏｌ／Ｌ メチルアミン－テトラヒドロフラン溶液０．３ｍＬを加え、室温にて１時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物１７７ｍｇを得た。

【0284】

参考例１０：１５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデシルエチルカーバメート（化合物５６）の合成
中間体３である４－ニトロフェニル（１５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデシル）カーボネート１５９ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍＬ溶液に氷冷下２ｍｏｌ／Ｌ エチルアミン－テトラヒドロフラン溶液０．２ｍＬを加え、室温にて３時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物１０１ｍｇを得た。

【0285】

参考例１１：エチル（１５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデシル）カーボネート（化合物５７）の合成
中間体３である４－ニトロフェニル（１５－（２，６，６－トリメチル－３－オキソシクロヘキサ－１－エン－１－イル）ペンタデシル）カーボネート１５９ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍＬ溶液にエタノール１７５μＬ と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７エン６７μＬを加え、室温にて２２時間撹拌した。氷冷下、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物３６ｍｇを得た。

【0286】

参考例１２：２，４，４－トリメチル－３－（１５－（メチルアミノ）ペンタデシル）シクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物５８）の合成
中間体１６である３－（１５－ブロモペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン２１４ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に２ｍｏｌ／Ｌ メチルアミン－テトラヒドロフラン溶液１ｍＬを加え、室温にて４日間撹拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/クロロホルム）で精製し、標題化合物９８ｍｇを得た。

【0287】

参考例１３：３－（１５－（ジメチルアミノ）ペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物５９）の合成
中間体１６である３－（１５－ブロモペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン２１４ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に２ｍｏｌ／Ｌ ジメチルアミン－テトラヒドロフラン溶液１ｍＬを加え、室温にて３日間撹拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/クロロホルム）で精製し、標題化合物１６２ｍｇを得た。

【0288】

参考例１４：２－エチル－３－（１５－メトキシペンタデシル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物６０）の合成
４，４－ジメチルシクロヘキサン－１，３－ジオン１．０ｇのエタノール２０ｍＬ溶液に水酸化カリウム１当量、水８ｍＬ、ヨウ化エチル１．５当量を加えて７０℃で１日間撹拌した。反応溶液を減圧乾燥して酢酸エチルで濾過したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン/ヘプタン）で精製し、２－エチル－４，４－ジメチルシクロヘキサン－１，３－ジオン２２１ｍｇを得た。得られた２－エチル－４，４－ジメチルシクロヘキサン－１，３－ジオン２２１ｍｇをトルエンに溶解し、イソブタノール２．０当量とｐ－トルエンスルホン酸一水和物０．０４３当量を加えて７０℃にて１日間撹拌した。反応溶液にモレキュラーシーブス４Ａ２．０当量を加え、１２０℃で１日間撹拌した。室温まで放冷したのち、酢酸エチルで不溶物を濾別して０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン）で精製し、２－エチル－３－イソブトキシ－６，６－ジメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン１４３．８ｍｇを得た。得られた２－エチル－３－イソブトキシ－６，６－ジメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン１４３．８ｍｇと参考例５で得られた１－ブロモ－１５－メトキシペンタデカン１．２当量のテトラヒドロフラン溶液にリチウム金属１４当量を加えて７０℃にて４時間撹拌した。反応溶液を氷冷したのち、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸水を加えて室温にて３０分間撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン）で精製し、標題化合物８４．６ｍｇを得た。

【0289】

参考例１５：３－（１５－メトキシペンタデシル）－４，４－ジメチル－２－プロピルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物６１）の合成
４，４－ジメチルシクロヘキサン－１，３－ジオン３．０ｇのエタノール２４ｍＬ溶液に水酸化カリウム１当量、水２４ｍＬ、ヨウ化プロピル１．５当量を加えて７０℃で１日間撹拌した。反応溶液を減圧乾燥して酢酸エチルで濾過したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン/ヘプタン）で精製し、４，４－ジメチル－２－プロピルシクロヘキサン－１，３－ジオン８６８．５ｍｇを得た。得られた４，４－ジメチル－２－プロピルシクロヘキサン－１，３－ジオン８６８．５ｍｇをトルエンに溶解し、イソブタノール２．０当量とｐ－トルエンスルホン酸一水和物０．０４３当量を加えて７０℃にて１日間撹拌した。反応溶液にモレキュラーシーブス４Ａ２．０当量を加え、１２０℃で１日間撹拌した。室温まで放冷したのち、酢酸エチルで不溶物を濾別して０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン）で精製し、３－イソブトキシ－６，６－ジメチル－２－プロピルシクロヘキサ－２－エン－１－オン７２３ｍｇを得た。得られた３－イソブトキシ－６，６－ジメチル－２－プロピルシクロヘキサ－２－エン－１－オン７２３ｍｇと参考例５で得られた１－ブロモ－１５－メトキシペンタデカン１．２当量のテトラヒドロフラン溶液にリチウム金属１４当量を加えて７０℃にて４時間撹拌した。反応溶液を氷冷したのち、０．５ｍｏｌ／Ｌ 塩酸水を加えて室温にて３０分間撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン）で精製し、標題化合物７８．１ｍｇを得た。

【0290】

参考例１６：２－イソプロピル－３－（１５－メトキシペンタデシル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物６２）の合成
４，４－ジメチルシクロヘキサン－１，３－ジオン３．０ｇのエタノール４４ｍＬ溶液に水酸化カリウム１当量、水２４ｍＬ、ヨウ化イソプロピル１．５当量を加えて７０℃で１日間撹拌した。反応溶液を減圧乾燥して酢酸エチルで濾過したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン/ヘプタン）で精製し、２－イソプロピル－４，４－ジメチルシクロヘキサン－１，３－ジオン１６８．５ｍｇを得た。得られた２－イソプロピル－４，４－ジメチルシクロヘキサン－１，３－ジオン１６８．５ｍｇをトルエンに溶解し、イソブタノール２．０当量とｐ－トルエンスルホン酸一水和物０．０４３当量を加えて７０℃にて１日間撹拌した。反応溶液にモレキュラーシーブス４Ａ２．０当量を加え、１２０℃で１日間撹拌した。室温まで放冷したのち、酢酸エチルで不溶物を濾別して０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン）で精製し、３－イソブトキシ－２－イソプロピル－６，６－ジメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン７０．２ｍｇを得た。得られた３－イソブトキシ－２－イソプロピル－６，６－ジメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン７０．２ｍｇと参考例５で得られた１－ブロモ－１５－メトキシペンタデカン１．２当量のテトラヒドロフラン溶液にリチウム金属１４当量を加えて７０℃にて４時間撹拌した。反応溶液を氷冷したのち、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸水を加えて室温にて３０分間撹拌した。酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘプタン）で精製し、標題化合物２８．５ｍｇを得た。

【0291】

参考例１７：３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサン－１－オン（化合物６３）の合成
実施例１４で得られた３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン１００ｍｇのエタノール５ｍＬ溶液にパラジウム炭素１０ｍｇを加え、水素雰囲気下４時間撹拌した。反応溶液をセライトで濾過したのち、減圧留去することで、標題化合物６８．９ｍｇを得た。

【0292】

参考例１８：２－（１５－メトキシペンタデシル）－１，３，３－トリメチルシクロヘキサ－１－エン（化合物６４）の合成
アセトニトリル１ｍＬ、トリフルオロ酢酸１ｍＬ、酢酸１ｍＬの混合溶液に氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム２４０ｍｇを加えた。次いで実施例１４で得られた３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン２００ｍｇの塩化メチレン０．４ｍＬ溶液を加えて氷冷下２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて塩化メチレンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム/ヘキサン）で精製し、標題化合物１３８ｍｇを得た。

【0293】

参考例１９：３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オ－ル（化合物６５）の合成
実施例１４で得られた３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン１５０ｍｇのメタノール３ｍＬ溶液に氷冷下塩化セリウム７水和物１４８ｍｇ、水素化ホウ素ナトリウム１５ｍｇを加え３０分間撹拌したのち、室温で撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出して無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物１３０ｍｇを得た。

【0294】

参考例２０：３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－アミン（化合物６６）の合成
参考例１９で得られた３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オ－ル２００ｍｇのテトラヒドロフラン４ｍＬ溶液にフタルイミド１５４ｍｇ、トリフェニルホスフィン２７５ｍｇを加え、氷冷下ジイソプロピルアゾジカルボキシレート２０４μＬを加え、室温にて終夜撹拌した。反応溶液を減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製したのち、エタノール４ｍＬ、ヒドラジン１水和物１０７μＬを加えて終夜加熱撹拌した。反応溶液を室温まで放冷したのち、析出物を濾別した濾液を減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/ヘキサン）で精製し、標題化合物６９．１ｍｇを得た。

【0295】

参考例２１：３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン オキシム（化合物６７）の合成
実施例１４で得られた３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン５００ｍｇのエタノール８ｍＬ溶液に水４ｍＬ、ヒドロキシアミン塩酸塩５５０ｍｇ、炭酸カリウム１．０９ｇを加えマイクロウェーブ装置で７０℃、２時間３０分間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をＮＨシルカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/塩化メチレン）で精製し、標題化合物３６１ｍｇを得た。

【0296】

参考例２２：３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン Ｏ－メチルオキシム（化合物６８）の合成
実施例１４で得られた３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン３００ｍｇのエタノール３ｍＬ溶液にＯ－メチルヒドロキシアミン塩酸塩１９８ｍｇ、炭酸カリウム３２９ｍｇを加えマイクロウェーブ装置で７０℃、２時間３０分間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別したのち、減圧留去して得られた残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン/ヘキサン）で精製し、標題化合物１５１ｍｇを得た。

【0297】

【表1】

【0298】

【表2】

【0299】

【表3】

【0300】

【表4】

【0301】

【表5】

【0302】

【表6】

【0303】

【表7】

【0304】

試験例１ 薬物動態
化合物を必要量秤量し、０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースにて薬剤懸濁液を調製した。各群のラットの数は２匹とし、それぞれの薬剤懸濁液を経口ゾンデを用いて雄性ラット（Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ））に経口投与した（本化合物の投与量は１０ｍｇ／ｋｇ）。各採血ポイント（投与後０．５、１、２、４、８及び２４時間）にて注射筒及び注射針を用いて頚静脈より採血した（抗凝固剤はヘパリンナトリウム）。採取した血液は遠心分離（１３０００ｒｐｍ、２分、４℃）により血漿を調製し、除タンパク処理を行った後に血漿中の化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＬＣＭＳ－８０４０（ｓｈｉｍａｄｚｕ）またはＡＰＩ４０００（ＡＢ ＳＣＩＥＸ）、ＬＣ：３０－Ａ，２０－Ａシリーズ （ｓｈｉｍａｄｚｕ）またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ （ｗａｔｅｒｓ））にて測定した。

【0305】

表８に示したように、化合物２４は化合物４に比べ、薬物血中濃度－時間曲線下面積ＡＵＣが１９００倍以上、最高血中濃度Ｃ_maxが１１００倍向上していることが確認できた。また、一般式（Ｉ）中、Ｒ₁が－ＣＨ₂ＯＲ₄、－ＣＨ₂ＯＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、－ＣＯＮＨＲ₆、又はシアノ基である化合物は、化合物４に対し、ＡＵＣがそれぞれ少なくとも１００倍以上、１０００倍以上、１０倍以上、１９００倍以上向上し、Ｃ_maxがそれぞれ少なくとも３０倍以上、２００倍以上、１０倍以上、１１００倍以上向上していることが確認できた。そのため、一般式（Ｉ）で表される化合物は、既知化合物である化合物４よりも予想外に優れた薬物動態を有することが示された。

【0306】

【表8】

【0307】

試験例２ 糖尿病（ＤＭ）モデルラットにおける薬効評価
糖尿病モデルにおける化合物の効果を検討するため、Ｓａｉｔｏｈらの方法を参考に（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５０１（２００４）１４３－１４９）シストメトリー法による膀胱機能を解析した。

【0308】

クエン酸緩衝液（０．１ Ｍ ｃｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ、ｐＨ４．２）にストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を３２．５ｍｇ／ｍＬになるよう溶解したＳＴＺ溶液を調整し、ＳＤラットに腹腔内投与（６５ｍｇ／ｋｇ）することでＤＭモデルを惹起した。なお、ｓｈａｍラットには、ＳＴＺ溶液の代わりにクエン酸緩衝液を処置する以外、同様の操作を行った。

【0309】

モデル作製翌日、４週後に覚醒条件下にて尾静脈より採血を行い、血糖値を測定した。血糖値測定には、アントセンスIII［株式会社堀場製作所］を用いた。尚、モデル作製翌日及び４週後の血糖値が３００ｍｇ／ｄＬ以上の個体をＤＭモデル成立と判定し、以後の操作に用いた。

【0310】

被験物質（化合物４、２４）の投与は、モデル作製翌日から開始した。Ｖｅｈｉｃｌｅ、または、化合物投与液を朝夕の１日２回、１０ｍＬ／ｋｇの容量で４週間経口投与した。被験物質の最終投与の翌日、ラットをイソフルラン麻酔下で開腹し、膀胱頂部より膀胱内圧測定用のカテーテル（ＰＥ－９０、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ）を挿入した。閉腹後、保定ケージにラットを入れ、イソフルラン麻酔解除から３０分以上時間を置いた後、ウレタン溶液を皮下投与（０．８ｇ／ｋｇ）した。

【0311】

膀胱に挿入したカテーテルのもう一端に三方活栓を介し圧トランスデューサー（ＤＸ－３６０、日本光電工業株式会社）とインフュージョンポンプ（ＴＥ－３３１Ｓ、テルモ株式会社）を接続した。生理食塩液の膀胱内持続注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｒａｔｅ： １２ ｍＬ／ｈｒ）時の膀胱内圧を圧トランスデューサー及びポリグラフ（ＡＰ－６４１Ｇ、日本光電工業株式会社）にて測定し、ＰｏｗｅｒＬａｂ（ＭＬ８６６、ＡＤ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を介してコンピューターに連続記録した（ｓａｍｐｌｉｎｇ ｒａｔｅ： ２０ ／ｓｅｃ）。また、保定ケージの直下にセットした電子天秤［ＧＸ－２００、株式会社エー・アンド・デイ］を用い排尿量を自動測定し、ＰｏｗｅｒＬａｂを介しコンピューターに連続記録（ｓａｍｐｌｉｎｇ ｒａｔｅ ２０／ｓｅｃ）した。排尿機能パラメータの記録及び解析は、ＰｏｗｅｒＬａｂ専用解析ソフトＣｈａｒｔ ５ （ｖｅｒ． ５．５．６、ＡＤ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて行った。

【0312】

ウレタン麻酔直後から、シストメトリー環境に慣らすため生理食塩液の膀胱内持続注入（ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｒａｔｅ： ３ ｍＬ／ｈｒ）を約１．５時間実施した。シストメトリー環境の馴化後、シストメトリー（ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｒａｔｅ： １２ｍＬ／ｈｒ）による排尿機能測定（膀胱内圧、排尿量、残尿量）を実施した。

【0313】

図１に示すように、化合物２４は化合物４と比べ顕著な薬効を示すことが明らかとなった。

【0314】

試験例３ 神経成長促進作用の測定
神経成長促進作用評価のため、Ｔｏｐａｌｌｉらの方法を参考に（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １０３０ （２００４） １１６－１２４）ｎｅｕｒｉｔｅ ｂｅａｒｉｎｇ ａｓｓａｙ（有突起細胞割合）及びｎｅｕｒｉｔｅ ｌｅｎｇｔｈ ａｓｓａｙ（神経突起長）を解析した。

【0315】

１０％ ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ含有のＤＭＥＭ培地にてＮＤ３神経細胞株（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ａｕｔｈｅｎｔｉｃａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ）を２４ウェルプレートに播種した（０．６×１０⁴ｃｅｌｌｓ ／ １ ｍＬ）。２４時間後、播種した細胞の培地を除去し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）にて段階希釈した本開示化合物をＤＭＳＯ終濃度が０．１％になるように、０．１％ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ含有のＤＭＥＭにて調整した溶液を細胞に添加した（評価はｄｕｐｌｉｃａｔｅで行った）。添加６時間後に有突起細胞割合（細胞体の直径より長い突起を有する細胞数／総細胞数）及び１細胞あたりの神経突起長を解析した。なお、総細胞数、有突起細胞割合、及び１細胞あたりの神経突起長の解析にはＭｅｔａＭｏｒｐｈ Ｎｅｕｒｉｔｅ Ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｍｏｄｕｌｅ（モレキュラーデバイスジャパン株式会社）を使用した。細胞数は、ＤＭＳＯを添加したウェルの細胞数を１とした場合の相対細胞数を示した。各試験における３－（１５－メトキシペンタデシル）－２，４，４－トリメチルシクロヘキサ－２－エン－１－オン（化合物２４）の最大活性を１としたときの各化合物の相対活性を示した（表９）。なお、複数回試験を行った化合物に関しては、その平均値を示した。また細胞数が０．５以上のデータを採用した。そのため、細胞数が０．５未満であった場合、１細胞あたりの突起長及び有突起細胞割合は「－」と表記した。

【0316】

化合物２４は、表９に示すように、１～１００μＭ添加において、相対細胞数は０．５以上であった。

【0317】

【表9】

【0318】

表１０～１３に示すように、本開示化合物は、優れた神経成長促進作用を有することを確認した。さらに、一部の化合物は化合物２４と同等以上の神経成長促進作用を有することを確認した。

【0319】

【表10】

【0320】

【表11】

【0321】

【表12】

【0322】

【表13】

【0323】

この試験の結果、本開示化合物は神経成長促進作用を有することが明らかになった。

【図1】