特許 7109748 アジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩含有固形製剤及び固形製剤の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-07-22

(45)【発行日】2022-08-01

(54)【発明の名称】アジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩含有固形製剤及び固形製剤の製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4422 20060101AFI20220725BHJP

   A61K 9/24 20060101ALI20220725BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20220725BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20220725BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20220725BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20220725BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20220725BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4422

A61K9/24

A61K31/4245

A61K47/10

A61K47/26

A61K47/36

A61K47/38

【請求項の数】 5

(21)【出願番号】P 2018246107

(22)【出願日】2018-12-11

(65)【公開番号】P2020094025

(43)【公開日】2020-06-18

【審査請求日】2021-12-06

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】306020438

【氏名又は名称】日本ジェネリック株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000109

【氏名又は名称】特許業務法人特許事務所サイクス

(72)【発明者】

【氏名】松永 沙織

(72)【発明者】

【氏名】吉田 勇介

【審査官】梅田 隆志

(56)【参考文献】

【文献】特開２０１９－００１７８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０２０－０２６４３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５０８３７０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１２－５１０４４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００６－５１１５２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０２２２５２０３（ＣＮ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０６６６８０１６（ＣＮ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／４４２２

Ａ６１Ｋ ９／２４

Ａ６１Ｋ ３１／４２４５

Ａ６１Ｋ ４７／１０

Ａ６１Ｋ ４７／２６

Ａ６１Ｋ ４７／３６

Ａ６１Ｋ ４７／３８

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

アジルサルタンを含有する造粒物及び部分アルファ化デンプンを含む層と、アムロジピンベシル酸塩を含有する造粒物及び部分アルファ化デンプンを含む層とを含み、前記アジルサルタンを含有する造粒物及び前記アムロジピンベシル酸塩を含有する造粒物には部分アルファ化デンプンを含まない、固形製剤。

【請求項2】

部分アルファ化デンプンが、１固形製剤あたり３．０～１５．０重量％含まれる請求項１記載の固形製剤。

【請求項3】

賦形剤がＤ－マンニトール、結晶セルロース、乳糖及びトウモロコシデンプンからなる群から選択されるとともに、結合剤がヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロースから選択される、請求項１又は２記載の固形製剤。

【請求項4】

アジルサルタンを賦形剤と混合後、混合物に、ポリエチレングリコールと結合剤を含む添加剤とを溶媒に溶解した液を噴霧しながら造粒する工程を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の固形製剤の製造方法。

【請求項5】

アジルサルタンを含有する混合末とアムロジピンベシル酸塩を含有する混合末とを層状に積み重ねて圧縮成形する工程を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の固形製剤の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩を安定に含有し、適切な溶出性を示す固形製剤及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

アンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物とカルシウム拮抗作用を有する化合物を組み合わせることによって、顕著な臨床効果を発揮させ、副作用を軽減させることを目的とした配合剤が多数上市されている。

【0003】

特許文献１には、アジルサルタンとカルシウム拮抗作用を有する化合物との組み合わせが有用であることが記載されている。一方で、特許文献２には、カルシウム拮抗作用を有する化合物であるアムロジピンとその他の有効成分を含有する製剤において、各々の有効成分が分離していない形態で配合変化等を誘発しない製剤を開発するには技術的に困難であるとの記載がされており、また、特許文献３には、アジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩の配合適性を良好にする手段として、アジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩とが接しないように該製剤中に独立して存在させ、賦形剤としてＤ－マンニトール、微結晶セルロース、乳糖及びトウモロコシデンプンからなる群から選択し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロースから選択し、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択することなどが記載されている。

【0004】

しかしながら、いずれの特許文献にも、アジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩の安定化に部分アルファ化デンプンが有効であることについては、開示も示唆もされていない。

【0005】

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【文献】特許第３０５７４７１号公報

【文献】特許第６４０４８８６号公報

【文献】特許第５６６６４７１号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明は、アジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩の安定性を向上させる新たな手段を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討したところ、驚くべきことに、崩壊剤としての部分アルファ化デンプンが、アジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩の類縁物質を著しく抑制することを見出し、本発明を完成した。

【0009】

すなわち、本発明は＜１＞アジルサルタンを含有する部分とアムロジピンベシル酸塩を含有する部分とを配合してなる固形製剤であって、アジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩とが接しないように該製剤中に独立して存在するとともに、崩壊剤として部分アルファ化デンプンが配合されていることを特徴とする固形製剤を提供する。

【0010】

＜２＞部分アルファ化デンプンが、１固形製剤あたり３．０～１５．０重量％含まれるの前記＜１＞の固形製剤を提供する。

【0011】

＜３＞賦形剤がＤ－マンニトール、結晶セルロース、乳糖及びトウモロコシデンプンからなる群から選択されるとともに、結合剤がヒドロキシプロピルセルロース及びヒプロメロースから選択される、前記＜１＞～＜２＞の固形製剤を提供する。

【0012】

＜４＞アジルサルタンを賦形剤と混合後、混合物に、ポリエチレングリコールと結合剤を含む添加剤とを溶媒に溶解した液を噴霧しながら造粒する工程を含む、前記＜１＞～＜３＞記載の固形製剤の製造方法を提供する。

【0013】

＜５＞アジルサルタンを含有する混合末とアムロジピンベシル酸塩を含有する混合末とを層状に積み重ねて圧縮成形する工程を含む、前記＜１＞～＜３＞記載の固形製剤の製造方法。

【発明の効果】

【0014】

本発明のアジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩含有固形製剤は、有効成分であるアジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩の類縁物質生成が抑制されているため、アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩の安定性が良好な医薬品として有用である。

【発明を実施するための形態】

【0015】

本発明において、アジルサルタン（２－Ｅｔｈｏｘｙ－１－｛［２´－（５－ｏｘｏ－４，５－ｄｉｈｙｄｒｏ－１，２，４－ｏｘａｄｉａｚｏｌ－３－ｙｌ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ－４－ｙｌ］ｍｅｔｈｙｌ｝
－１Ｈ－ｂｅｎｚｏ［ｄ］ｉｍｉｄａｚｏｌｅ－７－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）は、以下の化学式により表される化合物である。アジルサルタンは、例えば、特開平５－２７１２２８号公報に記載の方法によって製造されうる。アジルサルタンの含有量は、１固形製剤あたり１～２０重量％が好ましく、５～１０重量％がより好ましい。

【化1】

【0016】

本発明において、アムロジピンベシル酸塩（３－Ｅｔｈｙｌ ５－ｍｅｔｈｙｌ（４ＲＳ）－２－［（２－ａｍｉｎｏｅｔｈｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ］－４－（２－ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）－６－ｍｅｔｈｙｌ－１，４－ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ－３，５－ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ ｍｏｎｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）は、以下の化学式により表される化合物である。アムロジピンベシル酸塩は、例えば、特開昭６２－２４０６６０号公報に記載の方法によって製造されうる。アムロジピンベシル酸塩の含有量は、１固形製剤あたり０．１～１０重量％が好ましく、０．５～５重量％がより好ましい。

【化2】

【0017】

本発明において、固形製剤とは、アジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩を含有する形態であればいずれでもよく、例えば、素錠、チュアブル錠、フィルムコーティング錠、口腔内崩壊錠などの錠剤などが挙げられる。

【0018】

本発明において、アジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩とが接しないように製剤中に独立して存在するとは、製剤中にアジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩が物理的に分離した状態であればよく、例えば、アジルサルタンを含有する顆粒とアムロジピンベシル酸塩を含有する顆粒を混合した製剤や、アジルサルタンを含有する層とアムロジピンベシル酸塩を含有する層を別々に有する製剤が挙げられる。

【0019】

本発明において、部分アルファ化デンプンとは、当技術分野で用いられているものであれば何でもよい。部分アルファ化デンプンの含有量は、１固形製剤あたり３．０～１５．０重量％が好ましく、５．０～１０．０重量％がより好ましい。また、アジルサルタンを含有する層とアムロジピンベシル酸塩を含有する層を別々に有する製剤とする場合には、アジルサルタンを含有する層とアムロジピンベシル酸塩を含有する層のいずれかも部分アルファ化デンプンが含まれていることが好ましい。

【0020】

本発明において、添加剤とは、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑択剤を言うが、特にこれらに制限されない。当該添加剤以外に、当技術分野で用いられる着色剤、抗酸化剤、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、又はパフューム剤などを本発明の錠剤に配合してもよい。甘味付与剤としては、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、ステビア、マルチトール、グリセリン、ラクチトール、ガラクチトールなどが挙げられる。着色剤としては、例えば二酸化チタン、酸化第二鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。

【0021】

本発明において、賦形剤として、例えばＤ－マンニトール、乳糖（乳糖水和物、噴霧乾燥乳糖、流動層造粒乳糖、異性化乳糖、還元乳糖等）、トウモロコシデンプン、ショ糖、エリスリトール、ソルビトール、キシリトールなどが挙げられる。本発明においては、安定性の観点からＤ－マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロースが好ましい。

【0022】

本発明において、結合剤として、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース等が挙げられる。本発明においては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。

【0023】

本発明において、ポリエチレングリコールとは、当技術分野で用いられているものであれば何でもよいが、本発明においては、ポリエチレングリコール４０００～６０００が好ましい。

【0024】

本発明において、崩壊剤としては、安定性の観点から、部分アルファ化デンプンがより好ましいが、その他に、例えば、クロスポビドン、カルメロースカルボキシプロピルスターチナトリウムなどを更に加えてもよい。

【0025】

本発明において、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクなどが挙げられる。

【0026】

本発明において、錠剤は、フィルムコーティングを施してもよく、素錠や口腔内崩壊錠にフィルムコーティングを施してもよい。フィルムコーティングには、当技術分野で用いられている添加剤であれば何れも加えてよい。例えば、ヒプロメロース、酸化チタン、タルク、黄色三二酸化鉄等を加えてもよい。

【0027】

本発明の錠剤は、通常の錠剤製造方法により製造することが可能であるが、安定性の観点から、二層錠に製造することが好ましい。
より具体的には、本発明のアジルサルタン、アムロジピンベシル酸塩含有錠剤は、例えば、アジルサルタンとＤ－マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロースから選ばれる１つあるいは２つ以上の賦形剤を混合し、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースから選ばれる１つあるいは２つの結合剤を精製水に溶解した液を噴霧しながらから流動層造粒機で造粒、当該造粒物を篩により、整粒物とし、当該整粒物に、Ｄ－マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロースから選ばれる１つあるいは２つ以上の賦形剤、崩壊剤としての部分アルファ化デンプン、滑沢剤を混合し、アジルサルタン混合末を得る。同様に、アムロジピンベシル酸塩についても、混合、造粒、整粒、混合を行い、アムロジピンベシル酸塩混合末を得る。次に、当該アジルサルタン混合末とアムロジピンベシル酸塩混合末をロータリー打錠機で打錠し、アジルサルタンアムロジピンベシル酸塩含有二層素錠が得られる。

【0028】

更に、当該アジルサルタンアムロジピンベシル酸塩含有二層素錠に、ヒプロメロース、ポリエチレングリコールなどを含むフィルムコーティング液を噴霧することで、フィルムコーティングされたアジルサルタンアムロジピンベシル酸塩含有二層錠が得られる。

【0029】

以下に、実施例等により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例等に何ら限定されるものではない。

【実施例1】

【0030】

アジルサルタン６０．００ｇ、Ｄ－マンニトール２３６．４０ｇ、トウモロコシデンプン３６．００ｇ、結晶セルロース１５．００ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース１３．５０ｇ、ポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００）１３．５０ｇを精製水２４３．００ｇに溶解した液を噴霧しながら流動層造粒機（ＭＰ－０１、株式会社パウレック）で造粒後、ステンレス篩で整粒した。この整粒品に結晶セルロース３６．００ｇ、部分アルファ化デンプン３６．００ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．６０ｇを混合し、アジルサルタン混合末とした。
別に、アムロジピンベシル酸塩４１．５８ｇ、Ｄ－マンニトール２７８．８２ｇ、トウモロコシデンプン４２．００ｇ、結晶セルロース１８．００ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース１２．００ｇを精製水１３８．００ｇに溶解した液を噴霧しながら流動層造粒機で造粒後、ステンレス篩で整粒した。
この整粒品に結晶セルロース４２．００ｇ、部分アルファ化デンプン４２．００ｇ、ステアリン酸マグネシウム３．６０ｇを混合し、アムロジピンベシル酸塩混合末とした。
アジルサルタン混合末とアムロジピンベシル酸塩混合末を、ロータリー打錠機（ＡＱＵＡＲＩＵＳ－ＬＤ、菊水製作所）を用いて二層錠とした。
精製水１６５３．５０ｇにヒプロメロース２１０．００ｇ及びポリエチレングリコール６０００（マクロゴール６０００）４２．００ｇを溶解してフィルムコーティング液Ｉとした。精製水１０００．００ｇに酸化チタン２１．００ｇ、タルク７３．５０ｇ、黄色三二酸化鉄１．７３ｇを分散して分散液Ｉを調製した。フィルムコーティング液Ｉに分散液Ｉを混合し、フィルムコーティング液ＩＩとした。フィルムコーティング機（ＤＲＣ－３００、株式会社パウレック）中で、裸錠１２０．００ｇにフィルムコーティング液ＩＩを均一に噴霧することでフィルムコーティングを施しフィルムコーティング錠（１錠あたりの重量：２３９ｍｇ）を得た（表１）。

【0031】

【表1】

【0032】

また、市販されているザクラス配合錠ＨＤ（アジルサルタン、アムロジピンベシル酸塩配合錠、武田薬品工業株式会社）を比較例１として、実施例１とともに、保存安定性評価及び溶出試験を行なった。なお、実施例１と比較例１の組成は表２の通り。

【0033】

【表2】

【0034】

（試験例１）
実施例１及び比較例１の錠剤を４０℃／７５％ＲＨにてＰＴＰ、アルミ袋包装の条件下で１ヶ月保存し、アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩由来の類縁物質を測定することにより、保存安定性を評価した。

【0035】

＜評価方法＞
アジルサルタンが約１ｍｇ／ｍＬとなるようにメタノール／水混液（４：１）で溶解し、メンブランフィルター（０．４５μｍ）でろ過し、試料溶液とした。この液１ｍＬを正確にとり、メタノール／水混液（４：１）を加えて正確に１００ｍＬとし標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液１０μＬずつを正確にとり、次の条件で高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により測定した。アジルサルタン類縁物質の含量％は次式により求めた。次式：

【数1】

【数2】

【0036】

Ａ_Ｓａ：標準溶液のアジルサルタンのピーク面積
Ａ_Ｓｂ：標準溶液のアムロジピンのピーク面積
Ａ_Ｔａ：試料溶液のアジルサルタンに対する相対保持時間約０．４１，約１．１８，約１．４０及び約１．７７のピークの合計面積
Ａ_Ｔｂ：試料溶液のアジルサルタン，アムロジピン，アムロジピンに対する相対保持時間約０．２６のベンゼンスルホン酸及び上記以外のピークの合計面積

【0037】

＜試験条件＞
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外可視吸光光度計，測定波長２３７ｎｍ
カラム：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８，５μｍ，内径：４．６ｍｍ，長さ：２５０ｍｍ
カラム温度：３５℃
移動相（Ａ）：０．０２ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ３．０）
移動相（Ｂ）：アセトニトリル
移動相（Ｃ）：メタノール
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ

【0038】

その結果、表３に示す通り、比較例１においては開始時からアジルサルタン、アムロジピン各々の類縁物質が高値であったが、実施例１においては開始時からアジルサルタン、アムロジピン各々の類縁物質の生成が抑制されており、保存安定性に優れている錠剤であることが示された。

【0039】

【表3】

【0040】

（試験例２）
溶出試験
実施例１、比較例１について、アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩の溶出性を溶出試験（日局溶出試験第２液、９００ｍＬ、３７℃、パドル法、回転数５０ｒｐｍ）により試験をした。

【0041】

＜アジルサルタン＞
◆実施例１ ●比較例１

【0042】

＜アムロジピンベシル酸塩＞
◆実施例１ ●比較例１

【0043】

溶出挙動の類似性
本明細書中で溶出挙動が類似とは、異なる２製剤の任意の時間におけるｆ２関数（ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙｆａｃｔｏｒ）又は平均溶出率において行う。アジルサルタンではｆ２関数が４２以上のときを類似としている。このｆ２関数の値が１００に近づくほどその２製剤の溶出挙動は近似するとされている。アムロジピンベシル酸塩では、試験時間１５分における平均溶出率が８５％以上溶出するときを類似としている。なお、ｆ２関数は、次式であらわされる。次式：

【数3】

【0044】

式中、Ｔｉ及びＲｉは、各製剤の平均溶出率、ｎは平均溶出率を比較する時点の数である。溶出率比較時点とは、基準となる製剤が１５分～３０分に平均８５％以上溶出する場合は、１５分、３０分、４５分とする。基準となる製剤が３０分以降、規定された試験時間以内に平均８５％以上溶出する場合は、基準となる製剤の平均溶出率が約８５％となる適当な時点をＴａとするとき、Ｔａ／４、２Ｔａ／４、３Ｔａ／４、Ｔａとする。規定された試験時間において基準となる製剤の平均溶出率が約８５％に達しない場合は、規定された試験時間における基準となる製剤の平均溶出率の約８５％となる適当な時点をＴａとするとき、Ｔａ／４、２Ｔａ／４、３Ｔａ／４、Ｔａとする。

【0045】

【表4】

【0046】

【表5】

【0047】

上記グラフ並びに表４及び表５に示される通り、実施例１からの溶出挙動は、アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩においても比較例１と類似であった。