知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-07-25
(45)【発行日】2022-08-02
(54)【発明の名称】アルコール化合物の製造法
(51)【国際特許分類】
C07C 29/94 20060101AFI20220726BHJP
C07C 69/14 20060101ALI20220726BHJP
C07C 33/22 20060101ALI20220726BHJP
C07D 249/08 20060101ALI20220726BHJP
C07C 67/03 20060101ALI20220726BHJP
C07H 5/06 20060101ALI20220726BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20220726BHJP
【ＦＩ】
C07C29/94
C07C69/14
C07C33/22
C07D249/08 519
C07C67/03
C07H5/06
C07B61/00 300
【請求項の数】
12
(21)【出願番号】P 2018559572
(86)(22)【出願日】2017-12-27
(86)【国際出願番号】 JP2017046877
(87)【国際公開番号】W WO2018124172
(87)【国際公開日】2018-07-05
【審査請求日】2020-11-02
(31)【優先権主張番号】P 2016254626
(32)【優先日】2016-12-28
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】000000941
【氏名又は名称】株式会社カネカ
(74)【代理人】
【識別番号】110002837
【氏名又は名称】特許業務法人アスフィ国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】町田 康士
(72)【発明者】
【氏名】安河内 宏昭
(72)【発明者】
【氏名】西山 章
【審査官】高森 ひとみ
(56)【参考文献】
【文献】特開昭６３－１０７９４９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００８－５３１６８０（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００３－３２７５７８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００４－１３１４６２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００９－１９１２０５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開昭５２－０７５６８４（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許第０２６５８０７０（ＵＳ，Ａ）
【文献】伊藤拓哉 ほか，メトキシド型陰イオン交換樹脂を用いた連続処理プロセスによるバイオディーゼル燃料製造，日本エネルギー学会大会講演要旨集，20th，2011年08月09日，pp.72-73
【文献】森本陽亮 ほか，バイオディーゼル燃料製造におけるメトキシド型陰イオン交換樹脂失活機構の検討，日本大学理工学部学術講演会講演論文集，56th，2012年，RONBUNNO.N-19
【文献】森本陽亮 ほか，固定床式連続反応装置を用いたバイオディーゼル燃料におけるメトキシド型陰イオン交換樹脂の失活機構に関する研究，廃棄物資源循環学会研究発表会講演論文集，24th，2013年，B12-3
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｃ
Ｃ０７Ｄ
Ｃ０７Ｈ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
エステル化合物とメタノール及び／又はエタノールを含む溶液を、メトキシド及び／又はエトキシドをカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂を充填したカラムに通液して、メチルエステル及び／又はエチルエステルを生成させ、これをメタノール及び／又はエタノールと一緒に留去することでアルコール化合物を製造する方法であり、
前記アルコール化合物の沸点が１７０℃以上であり、前記メチルエステル及び／又はエチルエステルの沸点が１５０℃以下であることを特徴とする、アルコール化合物の製造法。
【請求項2】
アルコール化合物をアシル基で保護することによってなるエステル化合物から前記アルコール化合物を製造する方法であり、前記エステル化合物とメタノール及び／又はエタノールを含む溶液を、メトキシド及び／又はエトキシドをカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂を充填したカラムに通液し、前記エステル化合物を分解して前記アルコール化合物と前記アシル基を含むメチルエステル及び／又はエチルエステルにし、
次に、前記メチルエステル及び／又はエチルエステルを、前記メタノール及び／又はエタノールと留去すること、及び
前記アルコール化合物の沸点が１７０℃以上であり、前記メチルエステル及び／又はエチルエステルの沸点が１５０℃以下であることを特徴とする、アルコール化合物の製造法。
【請求項3】
前記アルコール化合物の純度が８０重量％以上で得られることを特徴とする、請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項4】
前記エステル化合物が、下記式（１）；【化1】
前記メチルエステル及び／又はエチルエステルが、下記式（３）；
【化2】
【化3】
【請求項5】
前記Ｒ2が水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基である、請求項４に記載の製造法。
【請求項6】
前記エステル化合物が（２Ｒ，３Ｒ）－２－ジフルオロフェニル－３－ピバロイルオキシ－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－ブタン－２－オールであり、前記アルコール化合物が（２Ｒ，３Ｒ）－２－ジフルオロフェニル－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２，３－ブタンジオールである、請求項１～５のいずれかに記載の製造法。
【請求項7】
前記エステル化合物が（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－ピバロイルオキシ－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－ブタン－２－オールであり、前記アルコール化合物が（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２，３－ブタンジオールである、請求項１～６のいずれかに記載の製造法。
【請求項8】
前記エステル化合物とメタノール及び／又はエタノールを含む溶液を通液する際の操作温度が、０℃以上９０℃以下である、請求項１～７のいずれかに記載の製造法。
【請求項9】
前記エステル化合物とメタノール及び／又はエタノールを含む溶液の空間速度（ＳＶ）が、０．０１～１００ｈｒ-1である、請求項１～８のいずれかに記載の製造法。
【請求項10】
前記エステル化合物とメタノール及び／又はエタノールを含む溶液中、エステル化合物、メタノール及びエタノールの合計含有率が８０質量％以上である、請求項１～９のいずれかに記載の製造法。
【請求項11】
カラム通液後に取得される溶液１００質量％中、前記エステル化合物の含有率が５質量％以下である、請求項１～１０のいずれかに記載の製造法。
【請求項12】
水酸化物イオンをカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂を充填したカラムに、メタノール及び／又はエタノールを通液することによる、メトキシド及び／又はエトキシドをカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂の製造法により製造された陰イオン交換樹脂を用いる、請求項１～１１のいずれかに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、エステル化合物からアルコール化合物を純度よく、且つ簡便な操作で取得する方法を提供する。
【背景技術】
【0002】
医薬品や農薬等の製造過程において、その原料、中間体、及び最終物としてアルコール化合物がしばしば用いられる。多段階を経て目的化合物を合成する場合、アルコール化合物はその反応性の高さから、様々な保護基を用いて水酸基が保護され、その後、適切な段階で脱保護される。水酸基の保護基としては、一般に酸性、弱アルカリ性、酸化や還元条件に強い保護基としてアシル基が用いられる。従って、アルコール化合物の簡便なアシル保護とその脱保護法の開発は、重要な課題の一つとなっており、水酸基を適切に保護することのほか、脱保護が簡便にできることも重要である。
【0003】
水酸基がアシル基で保護されたアルコール化合物、即ちエステル化合物から、アルコール化合物を純度よく製造する方法としては例えば、メタノール／水混合溶媒中で炭酸カリウムを用いる方法、メタノール中でナトリウムメトキシドを用いる方法、エタノール中でシアン化カリウムを用いる方法、水中で相関移動触媒と水酸化ナトリウムを用いる方法、メタノール中でアンモニア水を用いる方法、アセトニトリル中でＢＦ３・ＯＥｔ２を用いる方法、メタノール／水混合溶媒中でＳｃ（ＯＴｆ）３を用いる方法、イソプロパノール中でＹｂ（ＯＴｆ）３を用いる方法、メタノール中でヒドラジンを用いる方法など実に様々な方法が知られている（非特許文献１）。
【0004】
アシル保護されたアルコール化合物（即ち、エステル化合物）からアシル基を脱保護する方法としては、加水分解が一般的である。
【0005】
【化1】
【0006】
また、アシル保護されたアルコール化合物（即ち、エステル化合物）からアシル基を脱保護する方法として、加アルコール分解もよく用いられる。
【0007】
【化2】
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0008】
【文献】Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版） Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｔｈｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著 ２３０－２３２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0009】
しかしながら、非特許文献１に記載の方法では、炭酸カリウム、シアン化カリウム、水酸化ナトリウムのような無機塩基類を用いる場合は生成物と分離するために抽出操作が必要となり、アンモニアやヒドラジンの場合は、脱保護されたアシル基が高沸点のアミド体に変換されるため、生成物との分離のためにはカラム精製や晶析が必要となるなど、後処理まで含めるといずれも簡便な方法とは言い難い。
【0010】
また、加水分解によりアシル基を脱保護する方法では、触媒がないと加水分解は殆ど進行しないため、塩酸、硫酸などの強酸、又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの強アルカリが触媒としてよく用いられる。ここで、加水分解反応後にアルコール化合物を純度よく取得するためには、使用した強酸、又は強アルカリ触媒、そして副生するカルボン酸との分離が必要である。一般にカルボン酸は沸点が高いため、濃縮留去は効率が悪い。そのため、カルボン酸を塩として水層に分離する抽出操作を行うのが一般的である。ただ抽出操作では、カルボン酸や使用した触媒を除去するために、多くの場合で水洗浄を繰り返す必要がある。このとき、生成物であるアルコール化合物の脂溶性が高ければよいが、水溶性が高い場合は水層にロスを生じる恐れがあるので、回収率を高める目的で複数回抽出を繰り返す必要もある。またアルコール化合物の沸点が低い場合、抽出液を減圧留去する際に、アルコール化合物が揮発してロスする可能性もある。更に次工程で水を嫌う場合は脱水のために濃縮操作を繰り返す必要が生じるなど、加水分解反応自体は非常に簡便であるが、その後の処理操作は実は煩雑で、工業的規模での実施において生産性を著しく低下させる要因となっていた。
【0011】
更に、加アルコール分解によりアシル基を脱保護する方法でも、アルコールを加えただけでは反応は進行しないので、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、塩化カルシウムなどのルイス酸、又はナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基が触媒としてよく用いられる。更に、反応を完結させるためには大過剰のアルコールを添加する必要もある。
【0012】
ここで、加アルコール分解後に目的のアルコール化合物を純度よく取得するためには、まず使用した触媒を分離しなければならない。この場合も、反応液に水を加えて触媒を水層へ除去し、アルコール化合物を抽出する操作が一般的であり、そうすると前記加水分解で説明したとおり、煩雑な抽出操作が必要となる。更に大過剰のアルコールが抽出効率を低下させるので、事前に減圧留去しておく必要もある。また、触媒を濾過で除去することも考えられるが、触媒の一部は大過剰のアルコールに溶解しているため、完全に除去することは現実的に難しい。その上、加アルコール分解では、アシル保護基由来のエステルが副生するので、アルコール化合物との分離についても考えておく必要がある。このように加アルコール分解法も工業的規模での実施においては、生産性の面から決してよい方法であるとは言い難い。
【0013】
前記の従来技術が有する課題に鑑み、本発明が解決しようとする課題は、エステル化合物からアルコール化合物を純度よく、且つ簡便な操作で取得できる生産プロセスを構築することにある。
【課題を解決するための手段】
【0014】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、エステル化合物のメタノール及び／又はエタノール溶液を、メトキシド及び／又はエトキシドをカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂を充填したカラムに通液することによりエステル交換反応を行い、次いで副生するメチルエステル及び／又はエチルエステルと、溶媒に使ったメタノール及び／又はエタノールを一緒に留去することにより、アルコール化合物が濃縮物として純度よく得られることを見出した。
【0015】
即ち本発明は、以下の点に要旨を有するアルコール化合物の製造法に関する。
［１］ エステル化合物とメタノール及び／又はエタノールを含む溶液を、メトキシド及び／又はエトキシドをカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂を充填したカラムに通液して、メチルエステル及び／又はエチルエステルを生成させ、これをメタノール及び／又はエタノールと一緒に留去することを特徴とする、アルコール化合物の製造法。
［２］ アルコール化合物をアシル基で保護することによってなるエステル化合物から前記アルコール化合物を製造する方法であり、
前記エステル化合物とメタノール及び／又はエタノールを含む溶液を、メトキシド及び／又はエトキシドをカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂を充填したカラムに通液し、前記エステル化合物を分解して前記アルコール化合物と前記アシル基を含むメチルエステル及び／又はエチルエステルにし、
次に、前記メチルエステル及び／又はエチルエステルを、前記メタノール及び／又はエタノールと留去することを特徴とする、アルコール化合物の製造法。
［３］ 前記アルコール化合物の沸点が１７０℃以上であり、前記メチルエステル及び／又はエチルエステルの沸点が１７０℃未満である、［１］又は［２］に記載の製造法。
［４］ 前記アルコール化合物の純度が８０重量％以上で得られることを特徴とする、［１］～［３］のいずれかに記載の製造法。
［５］ 前記エステル化合物が、下記式（１）；
（式中、Ｒ1は、置換基を有する炭素数１または２のアルキル基、置換基を有してよい炭素数３～２０のアルキル基、置換基を有してよい炭素数３～２０のシクロアルキル基、置換基を有してよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有してよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してよい炭素数６～２０のアリール基、又は置換基を有してよい炭素数３～２０のヘテロアリール基を表す。Ｒ2は水素原子、置換基を有してよい炭素数１～５のアルキル基、置換基を有してよい炭素数３～５のシクロアルキル基、又は置換基を有してよい炭素数２～５のアルケニル基を表す。）で表わされ、
前記メチルエステル及び／又はエチルエステルが、下記式（３）；
（式中、Ｒ2は前記に同じ。Ｒ3はメチル基、又はエチル基を表す。）で表わされ、前記アルコール化合物が、下記式（２）；
（式中、Ｒ1は前記に同じ。）で表わされる、［１］～［４］のいずれかに記載の製造法。
［６］ 前記Ｒ2が水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基である、［５］に記載の製造法。
［７］ 前記エステル化合物が（２Ｒ，３Ｒ）－２－ジフルオロフェニル－３－ピバロイルオキシ－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－ブタン－２－オールであり、前記アルコール化合物が（２Ｒ，３Ｒ）－２－ジフルオロフェニル－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２，３－ブタンジオールである、［１］～［６］のいずれかに記載の製造法。
［８］ 前記エステル化合物が（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－ピバロイルオキシ－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－ブタン－２－オールであり、前記アルコール化合物が（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２，３－ブタンジオールである、［１］～［７］のいずれかに記載の製造法。
［９］ 前記エステル化合物とメタノール及び／又はエタノールを含む溶液を通液する際の操作温度が、０℃以上９０℃以下である、［１］～［８］のいずれかに記載の製造法。
［１０］ 前記エステル化合物とメタノール及び／又はエタノールを含む溶液の空間速度（ＳＶ）が、０．０１～１００ｈｒ-1である、［１］～［９］のいずれかに記載の製造法。
［１１］ 前記エステル化合物とメタノール及び／又はエタノールを含む溶液中、エステル化合物、メタノール及びエタノールの合計含有率が８０質量％以上である、［１］～［１０］のいずれかに記載の製造法。
［１２］ カラム通液後に取得される溶液１００質量％中、前記エステル化合物の含有率が５質量％以下である、［１］～［１１］のいずれかに記載の製造法。
［１３］ 水酸化物イオンをカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂を充填したカラムに、メタノール及び／又はエタノールを通液することによる、メトキシド及び／又はエトキシドをカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂の製造法。
［１４］ ［１３］に記載の製造法により製造された陰イオン交換樹脂を用いる、［１］～［１２］のいずれかに記載の製造法。
［１］ エステル化合物とメタノール及び／又はエタノールを含む溶液を、メトキシド及び／又はエトキシドをカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂を充填したカラムに通液して、メチルエステル及び／又はエチルエステルを生成させ、これをメタノール及び／又はエタノールと一緒に留去することを特徴とする、アルコール化合物の製造法。
［２］ アルコール化合物をアシル基で保護することによってなるエステル化合物から前記アルコール化合物を製造する方法であり、
前記エステル化合物とメタノール及び／又はエタノールを含む溶液を、メトキシド及び／又はエトキシドをカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂を充填したカラムに通液し、前記エステル化合物を分解して前記アルコール化合物と前記アシル基を含むメチルエステル及び／又はエチルエステルにし、
次に、前記メチルエステル及び／又はエチルエステルを、前記メタノール及び／又はエタノールと留去することを特徴とする、アルコール化合物の製造法。
［３］ 前記アルコール化合物の沸点が１７０℃以上であり、前記メチルエステル及び／又はエチルエステルの沸点が１７０℃未満である、［１］又は［２］に記載の製造法。
［４］ 前記アルコール化合物の純度が８０重量％以上で得られることを特徴とする、［１］～［３］のいずれかに記載の製造法。
［５］ 前記エステル化合物が、下記式（１）；
【化3】
（式中、Ｒ1は、置換基を有する炭素数１または２のアルキル基、置換基を有してよい炭素数３～２０のアルキル基、置換基を有してよい炭素数３～２０のシクロアルキル基、置換基を有してよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有してよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してよい炭素数６～２０のアリール基、又は置換基を有してよい炭素数３～２０のヘテロアリール基を表す。Ｒ2は水素原子、置換基を有してよい炭素数１～５のアルキル基、置換基を有してよい炭素数３～５のシクロアルキル基、又は置換基を有してよい炭素数２～５のアルケニル基を表す。）で表わされ、
前記メチルエステル及び／又はエチルエステルが、下記式（３）；
【化4】
（式中、Ｒ2は前記に同じ。Ｒ3はメチル基、又はエチル基を表す。）で表わされ、前記アルコール化合物が、下記式（２）；
【化5】
（式中、Ｒ1は前記に同じ。）で表わされる、［１］～［４］のいずれかに記載の製造法。
［６］ 前記Ｒ2が水素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基である、［５］に記載の製造法。
［７］ 前記エステル化合物が（２Ｒ，３Ｒ）－２－ジフルオロフェニル－３－ピバロイルオキシ－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－ブタン－２－オールであり、前記アルコール化合物が（２Ｒ，３Ｒ）－２－ジフルオロフェニル－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２，３－ブタンジオールである、［１］～［６］のいずれかに記載の製造法。
［８］ 前記エステル化合物が（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－ピバロイルオキシ－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－ブタン－２－オールであり、前記アルコール化合物が（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２，３－ブタンジオールである、［１］～［７］のいずれかに記載の製造法。
［９］ 前記エステル化合物とメタノール及び／又はエタノールを含む溶液を通液する際の操作温度が、０℃以上９０℃以下である、［１］～［８］のいずれかに記載の製造法。
［１０］ 前記エステル化合物とメタノール及び／又はエタノールを含む溶液の空間速度（ＳＶ）が、０．０１～１００ｈｒ-1である、［１］～［９］のいずれかに記載の製造法。
［１１］ 前記エステル化合物とメタノール及び／又はエタノールを含む溶液中、エステル化合物、メタノール及びエタノールの合計含有率が８０質量％以上である、［１］～［１０］のいずれかに記載の製造法。
［１２］ カラム通液後に取得される溶液１００質量％中、前記エステル化合物の含有率が５質量％以下である、［１］～［１１］のいずれかに記載の製造法。
［１３］ 水酸化物イオンをカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂を充填したカラムに、メタノール及び／又はエタノールを通液することによる、メトキシド及び／又はエトキシドをカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂の製造法。
［１４］ ［１３］に記載の製造法により製造された陰イオン交換樹脂を用いる、［１］～［１２］のいずれかに記載の製造法。
【発明の効果】
【0016】
医薬品や農薬等の原料、中間体、最終物として有用なアルコール化合物を、効率よく大量生産する方法を提供することができる。
【0017】
本発明の製造法によれば、煩雑な抽出操作は不要であり、１回の濃縮操作のみで高純度のアルコール化合物を高収率で取得できる。また、カラム内にて反応を実施するため、反応後に陰イオン交換樹脂を分離する操作も不要となるばかりか、連続生産による生産効率の向上といった利点も併せて享受できる。
【発明を実施するための形態】
【0018】
以下、本願発明について詳述する。
本発明で使用するエステル化合物は特に限定されず、分子内にエステル官能基が複数あってもよい。好ましくは下記式（１）；
本発明で使用するエステル化合物は特に限定されず、分子内にエステル官能基が複数あってもよい。好ましくは下記式（１）；
【0019】
【化6】
で表わされる。ここで、Ｒ1は、置換基を有する炭素数１または２のアルキル基、置換基を有してよい炭素数３～２０のアルキル基、置換基を有してよい炭素数３～２０のシクロアルキル基、置換基を有してよい炭素数２～２０のアルケニル基、置換基を有してよい炭素数７～２０のアラルキル基、置換基を有してよい炭素数６～２０のアリール基、又は置換基を有してよい炭素数３～２０のヘテロアリール基を表す。
【0020】
前記Ｒ1における置換基としては例えば、フェニル基、ジフルオロフェニル基等の置換基を有していてもよい炭素数６～１０のアリール基；トリアゾール、３－アセトアミド－２，４，５－トリ－アセトキシテトラヒドロピランなどの炭素原子とヘテロ原子（例えば、窒素、酸素、または硫黄等）から構成される複素環から１個の水素原子を除去して形成される置換基を有していてもよい複素環基（複素環は好ましくは３～１０員環、より好ましくは５～６員環）；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基（炭素数は好ましくは１～１０）；メチルチオ基等のアルキルチオ基（炭素数は好ましくは１～１０）；トリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基（炭素数は好ましくは１～５）；アセチル基；ベンゾイル基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシ基；アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等のアミド基（炭素数は好ましくは１～１０）；アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基等のアシル基（炭素数は好ましくは１～１０）；エーテル結合を有する化合物から水素原子を除去して形成される１価の基（例えば、１，３－ジオキサン等の環状エーテルから形成される１価の基）；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基（炭素数は好ましくは１～１０）；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジル基等のジアルキルアミノ基（炭素数は好ましくは１～１０）；ベンジルオキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等の保護アミノ基；等が挙げられ、好ましくは置換基を有していてもよい複素環基であり、より好ましくは置換基を有していてもよい含窒素または含酸素複素環基である。また置換基の数に制限はない。
なおＲ1の置換基として例示される炭素数６～１０のアリール基及び複素環基は、それぞれ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基（炭素数は好ましくは１～１０）；アセチル基；ベンゾイル基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシ基；アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等のアミド基（炭素数は好ましくは１～１０）；アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基等のアシル基（炭素数は好ましくは１～１０）；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基（炭素数は好ましくは１～１０）；ベンジルオキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等の保護アミノ基；等を置換基として有していてもよい。前記置換基の数に制限はない。
なおＲ1の置換基として例示される炭素数６～１０のアリール基及び複素環基は、それぞれ、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；水酸基；メトキシ基、エトキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基等のアルコキシ基（炭素数は好ましくは１～１０）；アセチル基；ベンゾイル基；シアノ基；ニトロ基；カルボキシ基；アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等のアミド基（炭素数は好ましくは１～１０）；アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基等のアシル基（炭素数は好ましくは１～１０）；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基（炭素数は好ましくは１～１０）；ベンジルオキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイルアミノ基等の保護アミノ基；等を置換基として有していてもよい。前記置換基の数に制限はない。
【0021】
Ｒ1における炭素数１または２のアルキル基としては、メチル基またはエチル基が挙げられ、好ましくはメチル基である。前記炭素数１または２のアルキル基の置換基としては、置換基を有していてもよい複素環基がより好ましい。
【0022】
Ｒ1における炭素数３～２０のアルキル基としては、好ましくは炭素数３～１０のアルキル基であり、より好ましくは炭素数３～６のアルキル基である。前記炭素数３～２０のアルキル基の置換基としては、置換基を有していてもよい炭素数６～１０のアリール基及び／または置換基を有していてもよい複素環基がより好ましい。
【0023】
Ｒ1における炭素数３～２０のシクロアルキル基としては、好ましくは炭素数３～１０のシクロアルキル基であり、より好ましくは炭素数３～６のシクロアルキル基である。
【0024】
Ｒ1における炭素数２～２０のアルケニル基としては、好ましくは炭素数２～１０のアルケニル基であり、より好ましくは炭素数２～６のアルケニル基である。
【0025】
Ｒ1における炭素数７～２０のアラルキル基としては、好ましくは炭素数７～１０のアラルキル基であり、より好ましくはベンジル基である。
【0026】
Ｒ1における炭素数６～２０のアリール基としては、好ましくは炭素数６～１０のアリール基であり、より好ましくはフェニル基である。
【0027】
Ｒ1における炭素数３～２０のヘテロアリール基としては、好ましくは炭素数３～１０のヘテロアリール基である。
【0028】
Ｒ1として好ましくは、置換基を有する炭素数１または２のアルキル基、置換基を有してよい炭素数３～２０のアルキル基、または置換基を有してよい炭素数７～２０のアラルキル基である。
【0029】
またここで、Ｒ2は水素原子、置換基を有してよい炭素数１～５のアルキル基、置換基を有してよい炭素数３～５のシクロアルキル基、又は置換基を有してよい炭素数２～５のアルケニル基を表す。具体的には例えば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基等の炭素数１～１０の直鎖又は分岐アルキル基；トリフルオロメチル基等の炭素数１～１０のハロゲン化アルキル基；メトキシメチル基、ジメトキシメチル基等の炭素数２～１０のアルコキシアルキル基；シアノメチル基等の炭素数２～１０のシアン化アルキル基；シクロプロピル基、シクロペンチル基等の炭素数３～１０のシクロアルキル基；ビニル基、メタリル基等の炭素数２～１０のアルケニル基；等が挙げられ、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、更に好ましくはメチル基、又はｔｅｒｔ－ブチル基である。分子内に異なるエステル官能基が複数ある場合、反応温度及び／又は滞留時間を適切に調整することにより、選択的に脱保護することも可能である。
【0030】
前記エステル化合物（１）として好ましくは、（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－ピバロイルオキシ－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－ブタン－２－オール、（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－３－ピバロイルオキシ－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－ブタン－２－オール等の（２Ｒ，３Ｒ）－２－ジフルオロフェニル－３－ピバロイルオキシ－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－ブタン－２－オール、酢酸ベンジル、又はペンタアセチル－β－Ｄ－グルコサミンである。
【0031】
本発明の生成物であるアルコール化合物は特に限定されず、分子内に水酸基が複数あってもよい。好ましくは常圧の沸点が１７０℃以上のアルコール化合物であり、更に好ましくは１８５℃以上のアルコール化合物であり、特に好ましくは２００℃以上のアルコール化合物であり、好ましくは６５０℃以下のアルコール化合物である。アルコール化合物の沸点が高いと実測での測定が困難な場合があり、その場合は計算値を適宜用いるとよい。
【0032】
また前記アルコール化合物は、より好ましくは下記式（２）；
で表わされ、ここで、Ｒ1は前記に同じである。前記アルコール化合物（２）として好ましくは（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２，３－ブタンジオール、（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２，３－ブタンジオール等の（２Ｒ，３Ｒ）－２－ジフルオロフェニル－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２，３－ブタンジオール、ベンジルアルコール、又はＮ－アセチル－β－Ｄ－グルコサミンである。
【化7】
で表わされ、ここで、Ｒ1は前記に同じである。前記アルコール化合物（２）として好ましくは（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２，３－ブタンジオール、（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２，３－ブタンジオール等の（２Ｒ，３Ｒ）－２－ジフルオロフェニル－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２，３－ブタンジオール、ベンジルアルコール、又はＮ－アセチル－β－Ｄ－グルコサミンである。
【0033】
本発明のエステル交換反応で副生するメチルエステル及び／又はエチルエステルは、用いるエステル化合物の構造に依存するため特に限定されず、分子内にメチルエステル官能基及び／又はエチルエステル官能基が複数あってもよい。好ましくは常圧の沸点が１７０℃未満のメチルエステル及び／又はエチルエステルであり、更に好ましくは１５０℃以下のメチルエステル及び／又はエチルエステルであり、特に好ましくは１３０℃以下のメチルエステル及び／又はエチルエステルであり、好ましくは３０℃以上である。
【0034】
またメチルエステル及び／又はエチルエステルとしてより好ましくは、下記式（３）；
【0035】
【化8】
で表わされ、ここで、Ｒ2は前記に同じである。Ｒ3はメチル基、又はエチル基を表す。前記メチルエステル又はエチルエステル（３）として具体的には、例えば、蟻酸メチル、蟻酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、トリフルオロ酢酸メチル、トリフルオロ酢酸エチル、メトキシ酢酸メチル、メトキシ酢酸エチル、ジメトキシ酢酸メチル、ジメトキシ酢酸エチル、シアノ酢酸メチル、シアノ酢酸エチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチル、イソ酪酸メチル、イソ酪酸エチル、ピバル酸メチル、ピバル酸エチル、ヘキサン酸メチル、ヘキサン酸エチル、シクロプロパンカルボン酸メチル、シクロプロパンカルボン酸エチル、シクロペンタンカルボン酸メチル、シクロペンタンカルボン酸エチル、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル等であり、好ましくは蟻酸メチル、蟻酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、トリフルオロ酢酸メチル、トリフルオロ酢酸エチル、ピバル酸メチル、又はピバル酸エチルであり、更に好ましくは酢酸メチル、酢酸エチル、ピバル酸メチル、又はピバル酸エチルである。
【0036】
次に本発明で使用する陰イオン交換樹脂について説明する。
陰イオン交換樹脂としては、強塩基性陰イオン交換樹脂、及び弱塩基性陰イオン交換樹脂などが挙げられるが、反応速度の向上といった観点から、強塩基性陰イオン交換樹脂が好ましい。
陰イオン交換樹脂としては、強塩基性陰イオン交換樹脂、及び弱塩基性陰イオン交換樹脂などが挙げられるが、反応速度の向上といった観点から、強塩基性陰イオン交換樹脂が好ましい。
【0037】
強塩基性陰イオン樹脂はその交換基の構造からＩ型とＩＩ型に分類されるが、本反応に用いる樹脂としては特に限定されず、Ｉ型とＩＩ型のどちらを用いてもよい。
【0038】
強塩基性陰イオン交換樹脂は水分保有能力が高いほど、本反応の反応速度が向上する。水分保有能力としては、例えば４０％以上、好ましくは５５％以上、更に好ましくは６０％以上、特に好ましくは６５％以上であり、上限は特に限定されないが９０％以下である。
【0039】
強塩基性陰イオン交換樹脂の市販品としては、例えば、アンバーライト（登録商標）ＩＲＡ９００Ｊ（オルガノ社製）、ＩＲＡ９０４(同）、ＩＲＡ４００Ｊ(同）、ＩＲＡ４５８ＲＦ(同）、ＩＲＡ４１０Ｊ(同）、ＩＲＡ９１０ＣＴ(同）、ＩＲＡ９００（ＯＨ）－ＨＧ（同）、ＯＲＬＩＴＥ（登録商標）ＤＳ－２(同）、ＤＳ－５(同）、ダウエックス（登録商標）１ｘ２（ダウケミカル社製）、１ｘ８（同）、ＭＯＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）５５０Ａ（ＯＨ）（同）、ダイアイオン（登録商標）ＰＡ３０６Ｓ（三菱化学社製）、ＰＡ３０８（同）、ＨＰＡ２５Ｌ（同）、ＰＡ３１２ＬＯＨ（同）、ＳＡ１０ＯＨ（同）等を使用することができ、好ましくはダウエックス（登録商標）１ｘ２又はダイアイオン（登録商標）ＰＡ３０６Ｓである。尚、これらの強塩基性陰イオン交換樹脂は、単独で用いても２種以上併用しても良く、混合比率に特に制限は無い。また陰イオン交換樹脂の選定に際しては、反応性（一般的に、表面積の大きさ、水分保有能力の高さ、架橋度の低さなどが影響）、粒子サイズ、価格などを適宜考慮するとよい。
【0040】
強塩基性陰イオン交換樹脂の市販品は、購入時点ではカウンター陰イオンが塩化物イオン（Ｃｌ-型）や水酸化物イオン（ＯＨ-型）等になっているため、カウンター陰イオンをメトキシド及び／又はエトキシドに変換するために、塩化物イオン（Ｃｌ-型）または水酸化物イオン（ＯＨ-型）をカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂を、メトキシド及び／又はエトキシドをカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂に変換する前処理を行う必要がある。
【0041】
カウンター陰イオンが塩化物イオン（Ｃｌ-型）の場合は、塩化物イオン（Ｃｌ-型）をカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂に、例えば、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、カルシウムメトキシド、マグネシウムメトキシド等のメタノール溶液、若しくはリチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カルシウムエトキシド、マグネシウムエトキシド等のエタノール溶液等の置換溶液を通液することで、メトキシド及び／又はエトキシドをカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂を製造するとよい（前処理方法１）。置換溶液として好ましくはナトリウムメトキシドのメタノール溶液、又はナトリウムエトキシドのエタノール溶液であり、更に好ましくはナトリウムメトキシドのメタノール溶液である。これらの溶液は単独で用いても２種以上併用しても良く、混合比率に特に制限は無い。
【0042】
前記置換溶液の濃度については、固体が析出しなければ特に制限されず、通常、下限は０．０１モル／Ｌ、好ましくは０．０５モル／Ｌ、更に好ましくは０．１モル／Ｌであり、上限は１００モル／Ｌ、好ましくは５０モル／Ｌ、更に好ましくは２０モル／Ｌである。
【0043】
前記置換溶液の使用量は、多すぎるとコストの点で好ましくなく、少なすぎるとカウンター陰イオンの交換が不十分となるため、使用する陰イオン交換樹脂量に対して、通常、下限は０．１倍容量、好ましくは０．５倍容量、更に好ましくは１．０倍容量であり、上限は１００倍容量、好ましくは５０倍容量、更に好ましくは３０倍容量である。
【0044】
本方法においては、前記置換溶液を通液する前に、塩化物イオン（Ｃｌ-型）をカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂にメタノール及び／又はエタノールを通液することも望ましい。予めメタノール及び／又はエタノールを通液することで、メタノール及び／又はエタノールに溶解する樹脂由来の不純物を除去することができる。
前記メタノール及び／又はエタノールの使用量は、塩化物イオン（Ｃｌ-型）をカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂量に対して、好ましくは０．１倍容量以上、より好ましくは１倍容量以上であり、好ましくは１００倍容量以下、より好ましくは３０倍容量以下である。
前記メタノール及び／又はエタノールの使用量は、塩化物イオン（Ｃｌ-型）をカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂量に対して、好ましくは０．１倍容量以上、より好ましくは１倍容量以上であり、好ましくは１００倍容量以下、より好ましくは３０倍容量以下である。
【0045】
陰イオン交換樹脂のカウンター陰イオンがメトキシド及び／又はエトキシドに十分交換された後は、過剰の溶液を除去するために、更にメタノール及び／又はエタノールを通液するとよい。前記メタノール及び／又はエタノールの使用量は、多すぎるとコストの点で好ましくなく、少なすぎると無機塩類の除去が不十分となるため、使用する置換溶液通液後の陰イオン交換樹脂量に対して、通常、下限は０．１倍容量、好ましくは０．５倍容量、更に好ましくは１．０倍容量であり、上限は１００倍容量、好ましくは５０倍容量、更に好ましくは３０倍容量である。
【0046】
更に、カウンター陰イオンが塩化物イオン（Ｃｌ-型）の場合においては、まず塩化物イオン（Ｃｌ-型）をカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂に、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等のアルカリ水溶液を通液してカウンター陰イオンを水酸化物イオンに変換し、水酸化物イオン（ＯＨ-型）をカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂を製造した後、続いてアルカリ水溶液通液後の水酸化物イオン（ＯＨ-型）をカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂に、メタノール及び／又はエタノールを通液することにより、カウンター陰イオンをメトキシド及び／又はエトキシドに変換し、メトキシド及び／又はエトキシドをカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂を製造してもよい（前処理方法２）。
【0047】
前記アルカリ水溶液の濃度については、固体が析出しなければ特に制限されず、通常、下限は０．０１モル／Ｌ、好ましくは０．０５モル／Ｌ、更に好ましくは０．１モル／Ｌであり、上限は１００モル／Ｌ、好ましくは５０モル／Ｌ、更に好ましくは２０モル／Ｌである。
【0048】
前記アルカリ水溶液の使用量は、多すぎるとコストの点で好ましくなく、少なすぎるとカウンター陰イオンの交換が不十分となるため、使用する陰イオン交換樹脂量に対して、通常、下限は０．１倍容量、好ましくは０．５倍容量、更に好ましくは１．０倍容量であり、上限は１００倍容量、好ましくは５０倍容量、更に好ましくは３０倍容量である。
【0049】
アルカリ水溶液通液後に導入する前記メタノール及び／又はエタノールの使用量は、多すぎるとコストの点で好ましくなく、少なすぎると無機塩基の除去が不十分となるため、使用するアルカリ水溶液通液後の陰イオン交換樹脂量に対して、通常、下限は０．１倍容量、好ましくは０．５倍容量、更に好ましくは１．０倍容量であり、上限は１００倍容量、好ましくは５０倍容量、更に好ましくは３０倍容量である。
【0050】
本方法においては、前記アルカリ水溶液を通液する前に、塩化物イオン（Ｃｌ-型）をカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂に水を通液することも望ましい。予め水を通液することで、水に溶解する樹脂由来の不純物を除去することができる。
前記水の使用量は、塩化物イオン（Ｃｌ-型）をカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂量に対して、好ましくは０．１倍容量以上、より好ましくは１倍容量以上であり、好ましくは１００倍容量以下、より好ましくは３０倍容量以下である。
前記水の使用量は、塩化物イオン（Ｃｌ-型）をカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂量に対して、好ましくは０．１倍容量以上、より好ましくは１倍容量以上であり、好ましくは１００倍容量以下、より好ましくは３０倍容量以下である。
【0051】
また塩化物イオン（Ｃｌ-型）をカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂にアルカリ水溶液を通液後、メタノール及び／又はエタノールを通液する前に、無機塩基の除去のため、アルカリ水溶液通液後の陰イオン交換樹脂に水を通液することも望ましい。前記水の使用量は、少なすぎると無機塩類の除去が不十分となるため、アルカリ水溶液通液後の陰イオン交換樹脂量に対して、好ましくは０．１倍容量以上、より好ましくは１倍容量以上であり、好ましくは１００倍容量以下、より好ましくは３０倍容量以下である。
【0052】
次に、カウンター陰イオンが水酸化物イオン（ＯＨ-型）の場合は、水酸化物イオン（ＯＨ-型）をカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂に、そのままメタノール及び／又はエタノールを通液することにより、カウンター陰イオンをメトキシド及び／又はエトキシドに変換し、メトキシド及び／又はエトキシドをカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂を製造することができる（前処理方法３）。前記メタノール及び／又はエタノールの使用量は、多すぎるとコストの点で好ましくなく、少なすぎるとカウンター陰イオンの交換が不十分となるため、使用する陰イオン交換樹脂量に対して、通常、下限は０．１倍容量、好ましくは０．５倍容量、更に好ましくは１．０倍容量であり、上限は１００倍容量、好ましくは５０倍容量、更に好ましくは３０倍容量である。
【0053】
本発明では特に、水酸化物イオンをカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂を充填したカラムに、メタノール及び／又はエタノールを通液することにより製造されたメトキシド及び／又はエトキシドをカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂を用いることが、操作性の観点からは望ましい。
【0054】
一連の前処理操作における各液の送液速度は、生産性向上の観点でなるべく速い方が好ましいが、速すぎると陰イオンの交換や無機塩類の洗浄が不十分となるため、通常、ＳＶ（空間速度）として好ましくは０．０１～１００ｈｒ-1であり、更に好ましくは０．０５～５０ｈｒ-1、特に好ましくは０．１～３０ｈｒ-1である。一連の前処理操作の操作温度は、充填樹脂の劣化等がなければ特に制限されないが、通常、使用するメタノール及び／又はエタノールの沸点付近まで可能であり、好ましくは９０℃以下であり、更に好ましくは７０℃以下であり、特に好ましくは６０℃以下であり、通常０℃以上である。
【0055】
続いて、前記エステル化合物とメタノール及び／又はエタノールを含む溶液を、前記メトキシド及び／又はエトキシドをカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂を充填したカラムに通液して、メチルエステル及び／又はエチルエステルを生成させ、これをメタノール及び／又はエタノールと一緒に留去することで、目的のアルコール化合物を製造する工程について説明する。本願発明は、換言すると、アルコール化合物をアシル基で保護することによってなるエステル化合物から前記アルコール化合物を製造する方法であり、前記エステル化合物とメタノール及び／又はエタノールを含む溶液を、メトキシド及び／又はエトキシドをカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂を充填したカラムに通液し、前記エステル化合物を分解して前記アルコール化合物と前記アシル基を含むメチルエステル及び／又はエチルエステルにし、次に、前記メチルエステル及び／又はエチルエステルを、前記メタノール及び／又はエタノールと留去することを特徴とする、アルコール化合物の製造法に関する。
【0056】
なお本発明において、「メチルエステル及び／又はエチルエステルをメタノール及び／又はエタノールと一緒に留去する」とは、メチルエステル及び／又はエチルエステルを、メタノール及び／又はエタノールと共に留去することをいい、より具体的には、メチルエステル及び／又はエチルエステルを、メタノール及び／又はエタノールと共に、一連の濃縮操作により留去することをいう。
【0057】
前記メタノール及び／又はエタノールの使用量は、前記エステル化合物が固体として析出しなければ特に制限されないが、通常、前記エステル化合物に対して、下限は０．１倍重量、好ましくは０．５倍重量、更に好ましくは１倍重量であり、上限は１００倍重量、好ましくは５０倍重量、更に好ましくは２０倍重量である。
【0058】
反応溶媒については、前記メタノール及び／又はエタノールが溶媒としての作用を兼ねるため、特に必要としないが、溶液の粘度や通液性を調整する目的から適宜混合してもよい。混合する溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、具体的には例えば、ｎ－へキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテロラヒドロフラン、メチルｔ－ブチルエーテル、１，４－ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、１，１，１－トリクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピロニトリル、ブチロニトリル等のニトリル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド系溶媒などを挙げることができる。尚、これらの溶媒は、単独で用いても２種以上併用しても良く、混合比率に特に制限は無い。本発明では、反応溶媒の含有率は低い程、精製の観点から好ましい。すなわち、メトキシド及び／又はエトキシドをカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂に通液させるエステル化合物とメタノール及び／又はエタノールを含む溶液１００質量％中、エステル化合物、メタノール及びエタノールの合計含有率は、好ましくは８０質量％以上、より好ましくは９０質量％以上、更に好ましくは９５質量％以上、特に好ましくは１００質量％（すなわち、エステル化合物とメタノール及び／又はエタノールからなる溶液）であることが望ましい。
【0059】
前記陰イオン交換樹脂の使用量は、反応が進行すれば特に制限はないが、通常エステル化合物に対して、下限は０．００１倍重量以上、好ましくは０．０１倍重量以上、更に好ましくは０．０５倍重量以上であり、上限は２００倍重量以下、好ましくは１００倍重量以下、更に好ましくは５０倍重量以下である。
【0060】
エステル化合物とメタノール及び／又はエタノールを含む溶液を通液する際の操作温度は、充填樹脂の劣化等がなければ、特に制限されないが、通常、使用するメタノール又はエタノールの沸点付近まで可能であり、好ましくは９０℃以下であり、更に好ましくは７０℃以下であり、より更に好ましくは６０℃以下、特に好ましくは５０℃以下であり、通常０℃以上、好ましくは１５℃以上、より好ましくは３０℃以上である。
【0061】
前記エステル化合物とメタノール及び／又はエタノールを含む溶液の送液速度は、生産性向上の観点でなるべく速い方が好ましいが、速すぎるとエステル交換が不十分となる可能性があるため、通常、ＳＶ（空間速度）として好ましくは０．０１～１００ｈｒ-1であり、更に好ましくは０．０５～５０ｈｒ-1、特に好ましくは０．１～３０ｈｒ-1、より更に好ましくは０．３～２０ｈｒ-1、最も好ましくは０．５～１０ｈｒ-1である。
【0062】
反応は、通常、陰イオン交換樹脂を充填したカラムを垂直に立て、ここにエステル化合物のメタノール及び／又はエタノール溶液を通液することで実施されるが、通液方向は特に制限されず、アップフロー法であってもよいし、ダウンフロー法であってもよい。
【0063】
前記カラムについては特に制限はなく、材質については耐溶剤性、耐塩基性、耐圧性、耐熱性等の要望に応じて適宜選択すればよい。例えば、鉄、チタン、銅、ニッケル、クロム、アルミウム等の金属、ステンレス、ハステロイ、モネル等の合金、ガラス、シリコン、シリコンカーバイド、各種セラミックス、ピーク樹脂、テトラフルオロエチレン等を使用できる。
【0064】
このような操作で得られたカラム通液後に取得される溶液には、目的のアルコール化合物、溶媒のメタノール及び／又はエタノール、副生物のメチルエステル及び／又はエチルエステルが含まれている。本溶液には触媒は含まれていないため、触媒を除去するための煩雑な抽出操作は不要であり、水溶性の高いアルコール化合物を水層へロスする心配もない。前記アルコール化合物はこれら混合物の中では最も沸点が高いため、常圧加熱、減圧、若しくは減圧加熱等により濃縮することで、目的のアルコール化合物を高純度化できる。このようにして得られたアルコール化合物の純度は通常８０重量％以上であり、好ましくは９０重量％以上、更に好ましくは９５重量％以上である。また目的のアルコール化合物と副生するメチルエステル及び／又はエチルエステルの沸点差が大きいほど、濃縮時のロスが少なくなるので収量が向上する。
【0065】
またカラム通液後に取得される溶液には、原料として使用されるエステル化合物がほとんど含まれていないため、目的のアルコール化合物の取得が容易である。カラム通液後に取得される溶液１００質量％中、原料のエステル化合物の含有率は、好ましくは５質量％以下、より好ましくは３質量％以下、更に好ましくは２質量％以下、より更に好ましくは１質量％以下、より更に好ましくは０．５質量％以下、特に好ましくは０質量％である。
【0066】
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度を更に高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、更に純度を高めてもよい。
【0067】
また、エステル化合物とメタノール及び／又はエタノールを含む溶液を通液した後の陰イオン交換樹脂は、触媒活性が低下してしまい、そのまま再度使用することが難しい。そこで、本発明では、エステル化合物とメタノール及び／又はエタノールを含む溶液を通液した後の陰イオン交換樹脂に、前述した前処理方法１～２を実施することにより、メトキシド及び／又はエトキシドをカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂を再生して再度使用することも可能である。陰イオン交換樹脂の再生に際しては、前処理方法１～２における「塩化物イオン（Ｃｌ-型）をカウンター陰イオンに持つ陰イオン交換樹脂」を「エステル化合物とメタノール及び／又はエタノールを含む溶液を通液した後の陰イオン交換樹脂」に読み替えて適宜適用することが可能である。
【0068】
本願は、２０１６年１２月２８日に出願された日本国特許出願第２０１６－２５４６２６号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０１６年１２月２８日に出願された日本国特許出願第２０１６－２５４６２６号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
【実施例】
【0069】
以下、実施例を示して本発明を詳細に説明する。これらの実施例は無論本発明を何ら限定するものではない。
【0070】
（１）ベンジルアルコールの製造
（実施例１）
陰イオン交換樹脂（ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＰＡ３０６Ｓ，Ｃｌ形）１．７６ｇ（約２．４ｍｌ）をカラム（オムニフィット（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液２５ｍｌをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．１６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール４９ｍｌをシリンジポンプを用いて０．８２ｍｌ／分（ＳＶ：２０ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
（実施例１）
陰イオン交換樹脂（ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＰＡ３０６Ｓ，Ｃｌ形）１．７６ｇ（約２．４ｍｌ）をカラム（オムニフィット（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液２５ｍｌをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．１６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール４９ｍｌをシリンジポンプを用いて０．８２ｍｌ／分（ＳＶ：２０ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
【0071】
続いて、３ｇの酢酸ベンジルにメタノール１７ｇを入れて均一溶液とし、当該溶液をシリンジポンプを用いて０．２０ｍｌ／分（ＳＶ：５ｈｒ-1）の速度でカラム内に通液し、カラムの出口から反応液を回収した結果、目的のベンジルアルコール（沸点：２０５℃）を２．１２ｇ含有する反応液を取得した（収率：９８％）。取得した反応液中には、酢酸メチル（沸点５７℃）のみが確認され、酢酸は確認されなかった。尚、長時間の送液により、徐々に反応速度の低下がみられたものの、使用後のカラムにナトリウムメトキシド溶液を送液することにより、樹脂は再生され、初期の反応速度に回復した。
【0072】
（実施例２）
陰イオン交換樹脂（ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＰＡ３０８，Ｃｌ形）１．６１ｇ（約２．４ｍｌ）をカラム（オムニフィット（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液２５ｍｌをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．１６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール４９ｍｌをシリンジポンプを用いて０．８２ｍｌ／分（ＳＶ：２０ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
陰イオン交換樹脂（ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＰＡ３０８，Ｃｌ形）１．６１ｇ（約２．４ｍｌ）をカラム（オムニフィット（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液２５ｍｌをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．１６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール４９ｍｌをシリンジポンプを用いて０．８２ｍｌ／分（ＳＶ：２０ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
【0073】
続いて、３ｇの酢酸ベンジルにメタノール１７ｇを入れて均一溶液とし、当該溶液をシリンジポンプを用いて０．２０ｍｌ／分（ＳＶ：５ｈｒ-1）の速度でカラム内に通液し、カラムの出口から反応液を回収した結果、目的のベンジルアルコールを１．９４ｇ含有する反応液を取得した（収率：９０％）。また、副生した酢酸メチルは濃縮操作により選択的に除去可能であった。取得した反応液中には、酢酸メチルのみが確認され、酢酸は確認されなかった。尚、長時間の送液により、徐々に反応速度の低下がみられたものの、使用後のカラムにナトリウムメトキシド溶液を送液することにより、樹脂は再生され、初期の反応速度に回復した。
【0074】
（実施例３）
陰イオン交換樹脂（ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＨＰＡ２５Ｌ，Ｃｌ形）１．６０ｇ（約２．４ｍｌ）をカラム（オムニフィット（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液２５ｍｌをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．１６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール４９ｍｌをシリンジポンプを用いて０．８２ｍｌ／分（ＳＶ：２０ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
陰イオン交換樹脂（ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＨＰＡ２５Ｌ，Ｃｌ形）１．６０ｇ（約２．４ｍｌ）をカラム（オムニフィット（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液２５ｍｌをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．１６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール４９ｍｌをシリンジポンプを用いて０．８２ｍｌ／分（ＳＶ：２０ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
【0075】
続いて、３ｇの酢酸ベンジルにメタノール１７ｇを入れて均一溶液とし、当該溶液をシリンジポンプを用いて０．２０ｍｌ／分（ＳＶ：５ｈｒ-1）の速度でカラム内に通液し、カラムの出口から反応液を回収した結果、目的のベンジルアルコールを１．８４ｇ含有する反応液を取得した（収率：８５％）。また、副生した酢酸メチルは濃縮操作により選択的に除去可能であった。取得した反応液中には、酢酸メチルのみが確認され、酢酸は確認されなかった。尚、長時間の送液により、徐々に反応速度の低下がみられたものの、使用後のカラムにナトリウムメトキシド溶液を送液することにより、樹脂は再生され、初期の反応速度に回復した。
【0076】
（実施例４）
陰イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ（登録商標）１ｘ２ １００－２００Ｍｅｓｈ，Ｃｌ形）１．５６ｇ（約２．４ｍｌ）をカラム（オムニフィット（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液２５ｍｌをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．１６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール４９ｍｌをシリンジポンプを用いて０．８２ｍｌ／分（ＳＶ：２０ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
陰イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ（登録商標）１ｘ２ １００－２００Ｍｅｓｈ，Ｃｌ形）１．５６ｇ（約２．４ｍｌ）をカラム（オムニフィット（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液２５ｍｌをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．１６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール４９ｍｌをシリンジポンプを用いて０．８２ｍｌ／分（ＳＶ：２０ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
【0077】
続いて、３ｇの酢酸ベンジルにメタノール１７ｇを入れて均一溶液とし、当該溶液をシリンジポンプを用いて０．２０ｍｌ／分（ＳＶ：５ｈｒ-1）の速度でカラム内に通液し、カラムの出口から反応液を回収した結果、目的のベンジルアルコールを２．１２ｇ含有する反応液を取得した（収率：９８％）。また、副生した酢酸メチルは濃縮操作により選択的に除去可能であった。取得した反応液中には、酢酸メチルのみが確認され、酢酸は確認されなかった。尚、長時間の送液により、徐々に反応速度の低下がみられたものの、使用後のカラムにナトリウムメトキシド溶液を送液することにより、樹脂は再生され、初期の反応速度に回復した。
【0078】
（実施例５）
陰イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ（登録商標）１ｘ２ １００－２００Ｍｅｓｈ，Ｃｌ形）１．５５ｇ（約２．４ｍｌ）をカラム（オムニフィット（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、６０℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液６０ｍｌをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて１．０ｍｌ／分（ＳＶ：２５ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール６０ｍｌをシリンジポンプを用いて１．０ｍｌ／分（ＳＶ：２５ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
陰イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ（登録商標）１ｘ２ １００－２００Ｍｅｓｈ，Ｃｌ形）１．５５ｇ（約２．４ｍｌ）をカラム（オムニフィット（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、６０℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液６０ｍｌをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて１．０ｍｌ／分（ＳＶ：２５ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール６０ｍｌをシリンジポンプを用いて１．０ｍｌ／分（ＳＶ：２５ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
【0079】
続いて、６ｇの酢酸ベンジルにメタノール３４ｇを入れて均一溶液とし、当該溶液をシリンジポンプを用いて１．０ｍｌ／分（ＳＶ：２５ｈｒ-1）の速度でカラム内に通液し、カラムの出口から反応液を回収した結果、目的のベンジルアルコールを４．２８ｇ含有する反応液を取得した（収率：９９％）。また、副生した酢酸メチルは濃縮操作により選択的に除去可能であった。取得した反応液中には、酢酸メチルのみが確認され、酢酸は確認されなかった。尚、長時間の送液により、徐々に反応速度の低下がみられたものの、使用後のカラムにナトリウムメトキシド溶液を送液することにより、樹脂は再生され、初期の反応速度に回復した。
【0080】
（実施例６）
陰イオン交換樹脂（アンバーライト（登録商標）ＩＲＡ９００（ＯＨ）－ＨＧ，ＯＨ形）１．８４ｇ（約２．９ｍｌ）をカラム（オムニフィット（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次にメタノール１０ｍｌをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．１９ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
陰イオン交換樹脂（アンバーライト（登録商標）ＩＲＡ９００（ＯＨ）－ＨＧ，ＯＨ形）１．８４ｇ（約２．９ｍｌ）をカラム（オムニフィット（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次にメタノール１０ｍｌをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．１９ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
【0081】
続いて、３ｇの酢酸ベンジルにメタノール１７ｇを入れて均一溶液とし、当該溶液をシリンジポンプを用いて０．１９ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に通液し、カラムの出口から反応液を回収した結果、目的のベンジルアルコールを１．８６ｇ含有する反応液を取得した（収率：８６％）。また、副生した酢酸メチルは濃縮操作により選択的に除去可能であった。取得した反応液中には、酢酸メチルのみが確認され、酢酸は確認されなかった。尚、長時間の送液により、徐々に反応速度の低下がみられたものの、使用後のカラムにナトリウムメトキシド溶液を送液することにより、樹脂は再生され、初期の反応速度に回復した。
【0082】
（２）（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２，３－ブタンジオール（５）の製造
【0083】
【化9】
【0084】
実施例７～１９に記載しているアルコール化合物及び参考例１，２の出発物質生成物は以下のＨＰＬＣ法により分析し、定量後、収率または反応変換率を算出した。
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：ＳＨＩＳＥＩＤＯ ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ Ｃ１８ ＴＹＰＥ ＭＧ（２５０×４．６ｍｍ）
移動相Ａ：０．１％リン酸水、移動相Ｂ：アセトニトリル
流速：１．０ｍｌ／分
検出波長：ＵＶ２１０ｎｍ
カラム温度：３０℃
保持時間：（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２，３－ブタンジオール（５）；７．１分、（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－ピバロイルオキシ－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－ブタン－２－オール（４）；２８．７分、（２Ｓ，３Ｒ）－１－クロロ－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－ピバロイルオキシブタン－２－オール（６）；３８．０分
グラジエント条件
時間（分） Ａ液（％） Ｂ液（％）
０ ７０ ３０
１５ ７０ ３０
２５ ４０ ６０
４５ ４０ ６０
５０ １０ ９０
６０ １０ ９０
６０．１ ７０ ３０
［ＨＰＬＣ分析条件］
カラム：ＳＨＩＳＥＩＤＯ ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫ Ｃ１８ ＴＹＰＥ ＭＧ（２５０×４．６ｍｍ）
移動相Ａ：０．１％リン酸水、移動相Ｂ：アセトニトリル
流速：１．０ｍｌ／分
検出波長：ＵＶ２１０ｎｍ
カラム温度：３０℃
保持時間：（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２，３－ブタンジオール（５）；７．１分、（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－ピバロイルオキシ－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－ブタン－２－オール（４）；２８．７分、（２Ｓ，３Ｒ）－１－クロロ－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－ピバロイルオキシブタン－２－オール（６）；３８．０分
グラジエント条件
時間（分） Ａ液（％） Ｂ液（％）
０ ７０ ３０
１５ ７０ ３０
２５ ４０ ６０
４５ ４０ ６０
５０ １０ ９０
６０ １０ ９０
６０．１ ７０ ３０
【0085】
（実施例７）
陰イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ（登録商標）１ｘ２ １００－２００Ｍｅｓｈ，Ｃｌ形）２．５０ｇ（約３．９ｍｌ）をカラム（オムニフィット（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液２０ｍｌをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．３３ｍｌ／分（ＳＶ：５ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール２０ｍｌをシリンジポンプを用いて０．３３ｍｌ／分（ＳＶ：５ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
陰イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ（登録商標）１ｘ２ １００－２００Ｍｅｓｈ，Ｃｌ形）２．５０ｇ（約３．９ｍｌ）をカラム（オムニフィット（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液２０ｍｌをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．３３ｍｌ／分（ＳＶ：５ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール２０ｍｌをシリンジポンプを用いて０．３３ｍｌ／分（ＳＶ：５ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
【0086】
続いて、２ｇの化合物（４）にメタノール１１．３３ｇを入れて均一溶液とし、カラムオーブンを４０℃に温調し、当該溶液をシリンジポンプを用いて０．０２５ｍｌ／分（ＳＶ：０．４ｈｒ-1）の速度でカラム内に通液し、カラムの出口から反応液を回収した結果、目的の化合物（５）を１．４０ｇ含有する反応液を取得した（収率：９２％）。取得した反応液中には、ピバル酸メチル（沸点：１０２℃）のみが確認され、ピバル酸は確認されなかった。また、副生したピバル酸メチルは濃縮操作により選択的に除去可能であった。尚、長時間の送液により、徐々に反応速度の低下がみられたものの、使用後のカラムにナトリウムメトキシド溶液を送液することにより、樹脂は再生され、初期の反応速度に回復した。
【0087】
（実施例８）
陰イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ（登録商標）１ｘ２ １００－２００Ｍｅｓｈ，Ｃｌ形）２．４８ｇ（約３．９ｍｌ）をカラム（オムニフィット（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、４０℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液２０ｍｌをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．３３ｍｌ／分（ＳＶ：５ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール７０ｍｌをシリンジポンプを用いて０．３３ｍｌ／分（ＳＶ：５ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
陰イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ（登録商標）１ｘ２ １００－２００Ｍｅｓｈ，Ｃｌ形）２．４８ｇ（約３．９ｍｌ）をカラム（オムニフィット（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、４０℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液２０ｍｌをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．３３ｍｌ／分（ＳＶ：５ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール７０ｍｌをシリンジポンプを用いて０．３３ｍｌ／分（ＳＶ：５ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
【0088】
続いて、６．５ｇの化合物（４）にメタノール３６．８３ｇを入れて均一溶液とし、カラムオーブンを４０℃に温調し、当該溶液をシリンジポンプを用いて０．０２５ｍｌ／分（ＳＶ：０．４ｈｒ-1）の速度でカラム内に通液し、カラムの出口から反応液を回収した結果、目的の化合物（５）を４．９０ｇ含有する反応液を取得した（収率：９９％）。取得した反応液中には、ピバル酸メチルのみが確認され、ピバル酸は確認されなかった。また、副生したピバル酸メチルは濃縮操作により選択的に除去可能であった。尚、長時間の送液により、徐々に反応速度の低下がみられたものの、使用後のカラムにナトリウムメトキシド溶液を送液することにより、樹脂は再生され、初期の反応速度に回復した。
【0089】
（実施例９）
陰イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ（登録商標）１ｘ２ １００－２００Ｍｅｓｈ，Ｃｌ形）２．５０ｇ（約３．９ｍｌ）をカラム（ＥＹＥＬＡ（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次にメタノール８ｍＬをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．２６ｍＬ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液３１ｍｌをシリンジポンプを用いて０．２６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール７９ｍｌをシリンジポンプを用いて０．６６ｍｌ／分（ＳＶ：１０ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
陰イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ（登録商標）１ｘ２ １００－２００Ｍｅｓｈ，Ｃｌ形）２．５０ｇ（約３．９ｍｌ）をカラム（ＥＹＥＬＡ（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次にメタノール８ｍＬをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．２６ｍＬ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液３１ｍｌをシリンジポンプを用いて０．２６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール７９ｍｌをシリンジポンプを用いて０．６６ｍｌ／分（ＳＶ：１０ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
【0090】
続いて、２．５ｇの化合物（４）にエタノール１８．５１ｇを入れて均一溶液とし、カラムオーブンを７５℃に温調し、当該溶液をシリンジポンプを用いて０．３３ｍｌ／分（ＳＶ：５ｈｒ-1）の速度でカラム内に通液し、カラムの出口から反応液を回収した結果、目的の化合物（５）を１．３６ｇ含有する反応液を取得した（収率：８９％）。取得した反応液中には、ピバル酸メチルのみが確認され、ピバル酸は確認されなかった。副生したピバル酸メチルは濃縮操作により選択的に除去可能であった。尚、長時間の送液により、徐々に反応速度の低下がみられたものの、使用後のカラムにナトリウムメトキシド溶液を送液することにより、樹脂は再生され、初期の反応速度に回復した。
【0091】
（実施例１０）
陰イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ（登録商標）１ｘ２ １００－２００Ｍｅｓｈ，Ｃｌ形）２．５０ｇ（約３．９ｍｌ）をカラム（ＥＹＥＬＡ（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次にメタノール８ｍＬをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．２６ｍＬ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液３１ｍｌをシリンジポンプを用いて０．２６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール７９ｍｌをシリンジポンプを用いて０．６６ｍｌ／分（ＳＶ：１０ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
陰イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ（登録商標）１ｘ２ １００－２００Ｍｅｓｈ，Ｃｌ形）２．５０ｇ（約３．９ｍｌ）をカラム（ＥＹＥＬＡ（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次にメタノール８ｍＬをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．２６ｍＬ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液３１ｍｌをシリンジポンプを用いて０．２６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール７９ｍｌをシリンジポンプを用いて０．６６ｍｌ／分（ＳＶ：１０ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
【0092】
続いて、２．０ｇの化合物（４）にメタノール１４．８１ｇを入れて均一溶液とし、カラムオーブンを６０℃に温調し、当該溶液をシリンジポンプを用いて０．３３ｍｌ／分（ＳＶ：５ｈｒ-1）の速度でカラム内に通液し、カラムの出口から反応液を回収した結果、目的の化合物（５）を１．４８ｇ含有する反応液を取得した（収率：９７％）。取得した反応液中には、ピバル酸メチルのみが確認され、ピバル酸は確認されなかった。副生したピバル酸メチルは濃縮操作により選択的に除去可能であった。尚、長時間の送液により、徐々に反応速度の低下がみられたものの、使用後のカラムにナトリウムメトキシド溶液を送液することにより、樹脂は再生され、初期の反応速度に回復した。
【0093】
（実施例１１）
陰イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ（登録商標）１ｘ２ １００－２００Ｍｅｓｈ，Ｃｌ形）２．５０ｇ（約３．９ｍｌ）をカラム（ＥＹＥＬＡ（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次にメタノール８ｍＬをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．２６ｍＬ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液３１ｍｌをシリンジポンプを用いて０．２６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール７９ｍｌをシリンジポンプを用いて０．６６ｍｌ／分（ＳＶ：１０ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
陰イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ（登録商標）１ｘ２ １００－２００Ｍｅｓｈ，Ｃｌ形）２．５０ｇ（約３．９ｍｌ）をカラム（ＥＹＥＬＡ（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次にメタノール８ｍＬをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．２６ｍＬ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液３１ｍｌをシリンジポンプを用いて０．２６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール７９ｍｌをシリンジポンプを用いて０．６６ｍｌ／分（ＳＶ：１０ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
【0094】
続いて、２．０ｇの化合物（４）にメタノール１４．８１ｇを入れて均一溶液とし、カラムオーブンを５０℃に温調し、当該溶液をシリンジポンプを用いて０．３３ｍｌ／分（ＳＶ：５ｈｒ-1）の速度でカラム内に通液し、カラムの出口から反応液を回収した結果、目的の化合物（５）を１．２９ｇ含有する反応液を取得した（収率：８４％）。取得した反応液中には、ピバル酸メチルのみが確認され、ピバル酸は確認されなかった。副生したピバル酸メチルは濃縮操作により選択的に除去可能であった。尚、長時間の送液により、徐々に反応速度の低下がみられたものの、使用後のカラムにナトリウムメトキシド溶液を送液することにより、樹脂は再生され、初期の反応速度に回復した。
【0095】
（実施例１２）
陰イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ（登録商標）１ｘ２ １００－２００Ｍｅｓｈ，Ｃｌ形）２．５０ｇ（約３．９ｍｌ）をカラム（ＥＹＥＬＡ（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次にメタノール８ｍＬをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．２６ｍＬ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液３１ｍｌをシリンジポンプを用いて０．２６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール７９ｍｌをシリンジポンプを用いて０．６６ｍｌ／分（ＳＶ：１０ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
陰イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ（登録商標）１ｘ２ １００－２００Ｍｅｓｈ，Ｃｌ形）２．５０ｇ（約３．９ｍｌ）をカラム（ＥＹＥＬＡ（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次にメタノール８ｍＬをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．２６ｍＬ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液３１ｍｌをシリンジポンプを用いて０．２６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール７９ｍｌをシリンジポンプを用いて０．６６ｍｌ／分（ＳＶ：１０ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
【0096】
続いて、２．０ｇの化合物（４）にメタノール１４．８１ｇを入れて均一溶液とし、カラムオーブンを５０℃に温調し、当該溶液をシリンジポンプを用いて０．０６５ｍｌ／分（ＳＶ：１ｈｒ-1）の速度でカラム内に通液し、カラムの出口から反応液を回収した結果、目的の化合物（５）を１．５２ｇ含有する反応液を取得した（収率：１００％）。取得した反応液中には、ピバル酸メチルのみが確認され、ピバル酸は確認されなかった。副生したピバル酸メチルは濃縮操作により選択的に除去可能であった。尚、長時間の送液により、徐々に反応速度の低下がみられたものの、使用後のカラムにナトリウムメトキシド溶液を送液することにより、樹脂は再生され、初期の反応速度に回復した。
【0097】
（実施例１３）
陰イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ（登録商標）１ｘ２ １００－２００Ｍｅｓｈ，Ｃｌ形）２．５０ｇ（約３．９ｍｌ）をカラム（ＥＹＥＬＡ（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次にメタノール８ｍＬをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．２６ｍＬ／分（ＳＶ：４ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液３１ｍｌをシリンジポンプを用いて０．２６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール７９ｍｌをシリンジポンプを用いて０．６６ｍｌ／分（ＳＶ：１０ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
陰イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ（登録商標）１ｘ２ １００－２００Ｍｅｓｈ，Ｃｌ形）２．５０ｇ（約３．９ｍｌ）をカラム（ＥＹＥＬＡ（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次にメタノール８ｍＬをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．２６ｍＬ／分（ＳＶ：４ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液３１ｍｌをシリンジポンプを用いて０．２６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール７９ｍｌをシリンジポンプを用いて０．６６ｍｌ／分（ＳＶ：１０ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
【0098】
続いて、２．０ｇの化合物（４）にメタノール１４．８１ｇを入れて均一溶液とし、カラムオーブンを５０℃に温調し、当該溶液をシリンジポンプを用いて０．１３１ｍｌ／分（ＳＶ：２ｈｒ－１）の速度でカラム内に通液し、カラムの出口から反応液を回収した結果、目的の化合物（５）を１．５１ｇ含有する反応液を取得した（収率：９９％）。取得した反応液中には、ピバル酸メチルのみが確認され、ピバル酸は確認されなかった。副生したピバル酸メチルは濃縮操作により選択的に除去可能であった。尚、長時間の送液により、徐々に反応速度の低下がみられたものの、使用後のカラムにナトリウムメトキシド溶液を送液することにより、樹脂は再生され、初期の反応速度に回復した。
【0099】
（実施例１４）
陰イオン交換樹脂（ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＰＡ３０６Ｓ，Ｃｌ形）２．９６ｇ（約３．９ｍｌ）をカラム（ＥＹＥＬＡ（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次にメタノール８ｍＬをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．２６ｍＬ／分（ＳＶ：４ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液３１ｍｌをシリンジポンプを用いて０．２６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール７９ｍｌをシリンジポンプを用いて０．６６ｍｌ／分（ＳＶ：１０ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
陰イオン交換樹脂（ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＰＡ３０６Ｓ，Ｃｌ形）２．９６ｇ（約３．９ｍｌ）をカラム（ＥＹＥＬＡ（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次にメタノール８ｍＬをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．２６ｍＬ／分（ＳＶ：４ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液３１ｍｌをシリンジポンプを用いて０．２６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール７９ｍｌをシリンジポンプを用いて０．６６ｍｌ／分（ＳＶ：１０ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
【0100】
続いて、２．０ｇの化合物（４）にメタノール１４．８１ｇを入れて均一溶液とし、カラムオーブンを５０℃に温調し、当該溶液をシリンジポンプを用いて０．０６５ｍｌ／分（ＳＶ：１ｈｒ－１）の速度でカラム内に通液し、カラムの出口から反応液を回収した結果、目的の化合物（５）を１．５０ｇ含有する反応液を取得した（収率：９８％）。取得した反応液中には、ピバル酸メチルのみが確認され、ピバル酸は確認されなかった。副生したピバル酸メチルは濃縮操作により選択的に除去可能であった。尚、長時間の送液により、徐々に反応速度の低下がみられたものの、使用後のカラムにナトリウムメトキシド溶液を送液することにより、樹脂は再生され、初期の反応速度に回復した。
【0101】
（実施例１５）
陰イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ（登録商標）１ｘ２ １００－２００Ｍｅｓｈ，Ｃｌ形）２．５０ｇ（約３．９ｍｌ）をカラム（オムニフィット（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次にメタノール８ｍＬをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．２６ｍＬ／分（ＳＶ：４ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液３１ｍｌをシリンジポンプを用いて０．２６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール７９ｍｌをシリンジポンプを用いて０．６６ｍｌ／分（ＳＶ：１０ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
陰イオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ（登録商標）１ｘ２ １００－２００Ｍｅｓｈ，Ｃｌ形）２．５０ｇ（約３．９ｍｌ）をカラム（オムニフィット（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次にメタノール８ｍＬをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．２６ｍＬ／分（ＳＶ：４ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液３１ｍｌをシリンジポンプを用いて０．２６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール７９ｍｌをシリンジポンプを用いて０．６６ｍｌ／分（ＳＶ：１０ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
【0102】
続いて、２．０ｇの化合物（４）にメタノール１４．８１ｇを入れて均一溶液とし、カラムオーブンを４０℃に温調し、当該溶液をシリンジポンプを用いて０．０６５ｍｌ／分（ＳＶ：１ｈｒ－１）の速度でカラム内に通液し、カラムの出口から反応液を回収した結果、目的の化合物（５）を１．４２ｇ含有する反応液を取得した（収率：９４％）。取得した反応液中には、ピバル酸メチルのみが確認され、ピバル酸は確認されなかった。副生したピバル酸メチルは濃縮操作により選択的に除去可能であった。尚、長時間の送液により、徐々に反応速度の低下がみられたものの、使用後のカラムにナトリウムメトキシド溶液を送液することにより、樹脂は再生され、初期の反応速度に回復した。
【0103】
（実施例１６）
陰イオン交換樹脂（ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＰＡ３０６Ｓ，Ｃｌ形）２．９６ｇ（約３．９ｍｌ）をカラム（オムニフィット（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次にメタノール８ｍＬをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．２６ｍＬ／分（ＳＶ：４ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液３１ｍｌをシリンジポンプを用いて０．２６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール７９ｍｌをシリンジポンプを用いて０．６６ｍｌ／分（ＳＶ：１０ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
陰イオン交換樹脂（ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＰＡ３０６Ｓ，Ｃｌ形）２．９６ｇ（約３．９ｍｌ）をカラム（オムニフィット（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次にメタノール８ｍＬをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．２６ｍＬ／分（ＳＶ：４ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌのナトリウムメトキシド溶液３１ｍｌをシリンジポンプを用いて０．２６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール７９ｍｌをシリンジポンプを用いて０．６６ｍｌ／分（ＳＶ：１０ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
【0104】
続いて、２．０ｇの化合物（４）にメタノール１４．８１ｇを入れて均一溶液とし、カラムオーブンを４０℃に温調し、当該溶液をシリンジポンプを用いて０．０６５ｍｌ／分（ＳＶ：１ｈｒ－１）の速度でカラム内に通液し、カラムの出口から反応液を回収した結果、目的の化合物（５）を１．３６ｇ含有する反応液を取得した（収率：８９％）。取得した反応液中には、ピバル酸メチルのみが確認され、ピバル酸は確認されなかった。副生したピバル酸メチルは濃縮操作により選択的に除去可能であった。尚、長時間の送液により、徐々に反応速度の低下がみられたものの、使用後のカラムにナトリウムメトキシド溶液を送液することにより、樹脂は再生され、初期の反応速度に回復した。
【0105】
（実施例１７）
陰イオン交換樹脂（ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＰＡ３０６Ｓ，Ｃｌ形）１５０．４６ｇ（約１９７．６７ｍｌ）をジャケット付きカラム（ＫＩＲＩＹＡＭＡ、内径２２ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調し、垂直に立てて固定した。次に水１９８ｍＬをダイヤフラムポンプ（ＫＮＦ社製）を用いて３．２９ｍＬ／分（ＳＶ：１ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液４９４ｍｌをダイヤフラムポンプを用いて３．２９ｍｌ／分（ＳＶ：１ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次に水８９０ｍＬをダイヤフラムポンプを用いて３．２９ｍＬ／分（ＳＶ：１ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール８９０ｍｌをダイヤフラムポンプを用いて３．２９ｍｌ／分（ＳＶ：１ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
陰イオン交換樹脂（ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＰＡ３０６Ｓ，Ｃｌ形）１５０．４６ｇ（約１９７．６７ｍｌ）をジャケット付きカラム（ＫＩＲＩＹＡＭＡ、内径２２ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調し、垂直に立てて固定した。次に水１９８ｍＬをダイヤフラムポンプ（ＫＮＦ社製）を用いて３．２９ｍＬ／分（ＳＶ：１ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液４９４ｍｌをダイヤフラムポンプを用いて３．２９ｍｌ／分（ＳＶ：１ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次に水８９０ｍＬをダイヤフラムポンプを用いて３．２９ｍＬ／分（ＳＶ：１ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール８９０ｍｌをダイヤフラムポンプを用いて３．２９ｍｌ／分（ＳＶ：１ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
【0106】
続いて、４２．４ｇの化合物（４）にメタノール２３５．８ｇを入れて均一溶液とし、ジャケットを５０℃に温調し、当該溶液をダイヤフラムポンプを用いて３．２９ｍｌ／分（ＳＶ：１ｈｒ-1）の速度でカラム内に通液し、カラムの出口から反応液を回収した結果、目的の化合物（５）を３１．９６ｇ含有する反応液を取得した（収率：９９％）。取得した反応液中には、ピバル酸メチルのみが確認され、ピバル酸は確認されなかった。副生したピバル酸メチルは濃縮操作により選択的に除去可能であった。尚、長時間の送液により、徐々に反応速度の低下がみられたものの、使用後のカラムに水酸化ナトリウム水溶液を送液することにより、樹脂は再生され、初期の反応速度に回復した。
【0107】
（実施例１８）
陰イオン交換樹脂（ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＰＡ３０６Ｓ，Ｃｌ形）２３．７ｇ（約３１．２ｍｌ）をジャケット付きカラム（ＫＩＲＩＹＡＭＡ、内径１１ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調し、垂直に立てて固定した。次に水３１ｍＬをダイヤフラムポンプ（ＫＮＦ社製）を用いて０．５２ｍＬ／分（ＳＶ：１ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液７８．３ｍｌをダイヤフラムポンプを用いて０．５２ｍｌ／分（ＳＶ：１ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次に水１４０．９ｍＬをダイヤフラムポンプを用いて０．５２ｍＬ／分（ＳＶ：１ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール２８１．７ｍｌをダイヤフラムポンプを用いて１．０４ｍｌ／分（ＳＶ：２ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
陰イオン交換樹脂（ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＰＡ３０６Ｓ，Ｃｌ形）２３．７ｇ（約３１．２ｍｌ）をジャケット付きカラム（ＫＩＲＩＹＡＭＡ、内径１１ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調し、垂直に立てて固定した。次に水３１ｍＬをダイヤフラムポンプ（ＫＮＦ社製）を用いて０．５２ｍＬ／分（ＳＶ：１ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液７８．３ｍｌをダイヤフラムポンプを用いて０．５２ｍｌ／分（ＳＶ：１ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次に水１４０．９ｍＬをダイヤフラムポンプを用いて０．５２ｍＬ／分（ＳＶ：１ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール２８１．７ｍｌをダイヤフラムポンプを用いて１．０４ｍｌ／分（ＳＶ：２ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
【0108】
続いて、１２０．３ｇの化合物（４）にメタノール６５１．３ｇを入れて均一溶液とし、ジャケットを５０℃に温調し、当該溶液をダイヤフラムポンプを用いて１．０４ｍｌ／分（ＳＶ：２ｈｒ－１）の速度でカラム内に通液し、カラムの出口から反応液を回収した結果、目的の化合物（５）を８８．０２ｇ含有する反応液を取得した（収率：９６％）。取得した反応液中には、ピバル酸メチルのみが確認され、ピバル酸は確認されなかった。副生したピバル酸メチルは濃縮操作により選択的に除去可能であった。尚、長時間の送液により、徐々に反応速度の低下がみられたものの、使用後のカラムに水酸化ナトリウム水溶液を送液することにより、樹脂は再生され、初期の反応速度に回復した。
【0109】
（実施例１９）陰イオン交換樹脂の耐久性評価
陰イオン交換樹脂（ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＰＡ３０６Ｓ，Ｃｌ形）２．９６ｇ（約３．９ｍｌ）をカラム（ＥＹＥＬＡ（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液９．８ｍｌをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．２６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次に水１１．８ｍＬをシリンジポンプを用いて０．６６ｍＬ／分（ＳＶ：１０ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール１７．７ｍｌをシリンジポンプを用いて０．６６ｍＬ／分（ＳＶ：１０ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
陰イオン交換樹脂（ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＰＡ３０６Ｓ，Ｃｌ形）２．９６ｇ（約３．９ｍｌ）をカラム（ＥＹＥＬＡ（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次に予め調製しておいた１モル／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液９．８ｍｌをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．２６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次に水１１．８ｍＬをシリンジポンプを用いて０．６６ｍＬ／分（ＳＶ：１０ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール１７．７ｍｌをシリンジポンプを用いて０．６６ｍＬ／分（ＳＶ：１０ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
【0110】
続いて、１４５ｇの化合物（４）にメタノール８４１．４３ｇを入れて均一溶液とし、カラムオーブンを５０℃に温調し、当該溶液をシリンジポンプを用いて０．０６５ｍｌ／分（ＳＶ：１ｈｒ－１）の速度でカラム内に通液した（送液時間：１６３ｈｒ）。送液中、適宜、カラムの出口から反応液をサンプリングし、反応変換率を測定した結果、以下の様な結果となった。なお反応変換率は、サンプリングした反応液のＨＰＬＣ分析結果により、下記式に基づき算出した。
反応変換率＝化合物（５）の面積値／（化合物（４）の面積値＋化合物（５）の面積値）×１００［％］
反応変換率＝化合物（５）の面積値／（化合物（４）の面積値＋化合物（５）の面積値）×１００［％］
【0111】
【表1】
【0112】
次に、反応液を１６３ｈｒ通液した樹脂が入ったカラムに、予め調製しておいた１モル／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液９．８ｍｌをシリンジポンプを用いて０．２６ｍｌ／分（ＳＶ：４ｈｒ－１）の速度で送液した。次に水１１．８ｍＬをシリンジポンプを用いて０．６６ｍＬ／分（ＳＶ：１０ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液した。次にメタノール１７．７ｍｌをシリンジポンプを用いて０．６６ｍＬ／分（ＳＶ：１０ｈｒ－１）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。
【0113】
続いて、化合物（４）のメタノール溶液（１４．７ｗｔ％）をシリンジポンプを用いて０．０６５ｍｌ／分（ＳＶ：１ｈｒ－１）の速度でカラム内（５０℃）に通液した。カラムの出口から反応液をサンプリングして分析した結果、反応変換率は９９．９％に改善した。
【0114】
（３）Ｎ－アセチル－β－Ｄ－グルコサミン（８）の製造
【化10】
【0115】
（実施例２０）
陰イオン交換樹脂（ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＰＡ３０６Ｓ，Ｃｌ形）３．０ｇ（約３．９ｍｌ）をカラム（ＥＹＥＬＡ（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液１２ｍＬをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．０６５ｍＬ／分（ＳＶ：１ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次に水２２ｍｌをシリンジポンプを用いて０．１３ｍｌ／分（ＳＶ：２ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。次にメタノール１９ｍＬをシリンジポンプを用いて０．１３ｍｌ／分（ＳＶ：２ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液してメトキシド形の樹脂を取得した。
陰イオン交換樹脂（ＤＩＡＩＯＮ（登録商標）ＰＡ３０６Ｓ，Ｃｌ形）３．０ｇ（約３．９ｍｌ）をカラム（ＥＹＥＬＡ（登録商標）、内径１０ｍｍ）に詰めて、２５℃に温調したカラムオーブン内に入れ、垂直に立てて固定した。次に１Ｎ ＮａＯＨ水溶液１２ｍＬをシリンジポンプ（ＹＭＣ社製）を用いて０．０６５ｍＬ／分（ＳＶ：１ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液した。次に水２２ｍｌをシリンジポンプを用いて０．１３ｍｌ／分（ＳＶ：２ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液して樹脂を洗浄した。次にメタノール１９ｍＬをシリンジポンプを用いて０．１３ｍｌ／分（ＳＶ：２ｈｒ-1）の速度でカラム内に送液してメトキシド形の樹脂を取得した。
【0116】
続いて、０．７３ｇのペンタアセチル－β－Ｄ－グルコサミン（７）にメタノール５０．０ｇを入れて均一溶液とし、カラムオーブンを５０℃に温調し、当該溶液をシリンジポンプを用いて０．１３ｍｌ／分（ＳＶ：２ｈｒ-1）の速度でカラム内に通液し、カラムの出口から反応液を回収した結果、目的の化合物（８）（沸点：５９５℃, calculated using Advanced Chemistry Development (ACD/Labs) Software V11.02）を０．２７ｇ含有する反応液を取得した（収率：６５％）。取得した反応液中には、酢酸メチルのみが確認され、酢酸は確認されなかった。副生した酢酸メチルは濃縮操作により選択的に除去可能であった。尚、長時間の送液により、徐々に反応速度の低下がみられたものの、使用後のカラムにＮａＯＨ水溶液、水、続いてメタノールを送液することにより、樹脂は再生され、初期の反応速度に回復した。
【0117】
（参考例１）（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－ピバロイルオキシ－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－ブタン－２－オール（４）の製造
フラスコに３０ｇの（２Ｓ，３Ｒ）－１－クロロ－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－ピバロイルオキシブタン－２－オール（６）、９．０４ｇのトリアゾール及び９０ｇのＤＭＡを加えて完全溶解させ、当該溶液を５５℃に温調した。続いて３４．１７ｇのＤＢＵをゆっくりと滴下し、同温度にて１２時間撹拌した。その後、反応液を２５℃まで冷却し、１５０ｇのトルエンと６０ｇの水をここに加えて抽出し、得られた有機層をさらに６０ｇの水で２回洗浄した。この有機層を減圧濃縮した結果、化合物（４）を２４．７９ｇ含む濃縮液を４２．４５ｇ取得した（収率７５％）。
フラスコに３０ｇの（２Ｓ，３Ｒ）－１－クロロ－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－３－ピバロイルオキシブタン－２－オール（６）、９．０４ｇのトリアゾール及び９０ｇのＤＭＡを加えて完全溶解させ、当該溶液を５５℃に温調した。続いて３４．１７ｇのＤＢＵをゆっくりと滴下し、同温度にて１２時間撹拌した。その後、反応液を２５℃まで冷却し、１５０ｇのトルエンと６０ｇの水をここに加えて抽出し、得られた有機層をさらに６０ｇの水で２回洗浄した。この有機層を減圧濃縮した結果、化合物（４）を２４．７９ｇ含む濃縮液を４２．４５ｇ取得した（収率７５％）。
【0118】
【化11】
【0119】
（参考例２）（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２，４－ジフルオロフェニル）－１－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－２，３－ブタンジオール（５）の製造
フラスコに上記参考例１にて取得した濃縮液（純分：１９．７６ｇ）、１３．８３ｇのトルエン及び２５．６９ｇのＴＨＦを加え、４０℃に温調した。ここに２８％のナトリウムメトキシド／メタノール溶液をゆっくりと滴下し、同温度にて２時間撹拌した。次に２９．６４ｇの水を反応液に加えて分液した結果、化合物（５）を１４．０ｇ含む有機層を８０．９ｇ取得した（収率９３％）。尚、化合物（５）の水層へのロスは１．２ｇ（８％）であった。
フラスコに上記参考例１にて取得した濃縮液（純分：１９．７６ｇ）、１３．８３ｇのトルエン及び２５．６９ｇのＴＨＦを加え、４０℃に温調した。ここに２８％のナトリウムメトキシド／メタノール溶液をゆっくりと滴下し、同温度にて２時間撹拌した。次に２９．６４ｇの水を反応液に加えて分液した結果、化合物（５）を１４．０ｇ含む有機層を８０．９ｇ取得した（収率９３％）。尚、化合物（５）の水層へのロスは１．２ｇ（８％）であった。