特許 7113810 ＲＯＣＫ阻害剤としてのスピロラクタム

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-07-28

(45)【発行日】2022-08-05

(54)【発明の名称】ＲＯＣＫ阻害剤としてのスピロラクタム

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20220729BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20220729BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20220729BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20220729BHJP

   A61K 31/4747 20060101ALI20220729BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20220729BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20220729BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20220729BHJP

   A61P 9/08 20060101ALI20220729BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20220729BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20220729BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20220729BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20220729BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220729BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20220729BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220729BHJP

   C07D 403/10 20060101ALI20220729BHJP

   C07D 471/10 20060101ALI20220729BHJP

   C07D 471/20 20060101ALI20220729BHJP

   C07D 487/10 20060101ALI20220729BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20220729BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20220729BHJP

【ＦＩ】

C07D401/14 CSP

A61K31/4155

A61K31/437

A61K31/4439

A61K31/4747

A61K31/497

A61P9/00

A61P9/04

A61P9/08

A61P9/10

A61P9/10 101

A61P9/10 103

A61P9/12

A61P21/00

A61P25/00

A61P35/00

A61P37/02

A61P43/00 111

C07D403/10

C07D471/10 101

C07D471/20

C07D487/10

C07D491/107

C07D519/00 311

【請求項の数】 16

(21)【出願番号】P 2019500399

(86)(22)【出願日】2017-07-06

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2019-07-18

(86)【国際出願番号】 US2017040850

(87)【国際公開番号】W WO2018009625

(87)【国際公開日】2018-01-11

【審査請求日】2020-07-03

(31)【優先権主張番号】62/359,354

(32)【優先日】2016-07-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】391015708

【氏名又は名称】ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー

【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ－ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100162695

【弁理士】

【氏名又は名称】釜平 双美

(74)【代理人】

【識別番号】100156155

【弁理士】

【氏名又は名称】水原 正弘

(72)【発明者】

【氏名】ピーター・ダブリュー・グランツ

(72)【発明者】

【氏名】インダワティ・デルッカ

(72)【発明者】

【氏名】アンドリュー・ケイ・ディルガー

【審査官】西澤 龍彦

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１６－５１００３３（ＪＰ，Ａ）

【文献】SHAH, S et al.，A review on ROCK-II inhibitors: From molecular modelling to synthesis，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2016年，Vol. 26，pp. 2383-2391

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
環Ａは独立して、

【化2】

から選択され；
Ｊ_１、Ｊ_２、Ｊ_３、およびＪ_４は独立して、Ｎ、ＣＲ_３、およびＣＲ_４から選択され；但し、Ｊ_１、Ｊ_２、Ｊ_３、およびＪ_４のうち２つ以下がＮであり；
Ｋはそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ_１、およびＣＲ_２から選択され；
Ｒ_６およびＲ_７は、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、

【化3】

［式中、＊は式（I）の残りの構造への結合点を示す］
を形成し；
Ｘ_１は独立して、ＣＲ_９Ｒ_９、Ｏ、およびＮＲ_８から選択され；
Ｘ_２は独立して、ＣＲ_９およびＮから選択され；但し、Ｘ_２の４つ以上はＮでなく；
Ｒ_１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ_ａＲ_ａ、０～３個のＲ_ｅで置換された－ＯＣ_１－４アルキル、および０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキルから選択され；
Ｒ_２はそれぞれ独立して、Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｐＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、０～３個のＲ_ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６カルボシクリル、および０～３個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｐＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、０～３個のＲ_ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６カルボシクリル、および０～３個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＯＣ_１－４アルキル、ＮＲ_ａＲ_ａ、および０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキルから選択され；
Ｒ_５は独立して、Ｈ、０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｐＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、０～３個のＲ_ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６カルボシクリル、０～３個のＲ_ｅで置換された－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクリル、および０～３個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_８は独立して、Ｈ、および０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキルから選択され；
Ｒ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、ニトロ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒＯＲ_ｂ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒＣＮ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒ－シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒ－ヘテロシクリル、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒ－アリール、および－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒ－ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０～４個のＲ_ｅで置換され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_２－６アルケニル、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_２－６アルキニル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲ_ｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_２－６アルケニル、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_２－６アルキニル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｃはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_２－６アルケニル、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｄはそれぞれ独立して、Ｈ、および０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキルから選択され；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｆで置換されたＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_ｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｆＲ_ｆ、ＮＲ_ｆＣ（＝Ｏ）Ｒ _ｆ 、Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ_ｆＲ_ｆ、ＮＲ_ｆＳ（Ｏ）_ｐＲ _ｆ 、ＮＲ_ｆＣ（＝Ｏ）ＯＲ _ｆ 、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｆＲ_ｆおよび－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ｆＲ_ｆから選択され；
Ｒ_ｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいは、Ｒ_ｆおよびＲ_ｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ_１－４アルキルで置換されたヘテロ環式環を形成し；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択され；
ｍは独立して、０および１から選択され；
ｎは独立して、１および２から選択される。］
で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

式（ＩＩ）：

【化3】

［式中、
環Ａは独立して、

【化4】

から選択され；
Ｊ_２、Ｊ_３、およびＪ_４は独立して、Ｎ、ＣＲ_３、およびＣＲ_４から選択され；
Ｋはそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ_１、およびＣＲ_２から選択され；
Ｘ_１は独立して、ＣＲ_９Ｒ_９ 、Ｏ、およびＮＲ_８から選択され；
Ｘ_２は独立して、ＣＲ_９およびＮから選択され；但し、Ｘ_２の４つ以上はＮでなく；
Ｒ_１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲ_ａＲ_ａ、および０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキルから選択され；
Ｒ_２はそれぞれ独立して、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲ_ａ Ｒ _ａ から選択され；
Ｒ_３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、および－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択され；
Ｒ_４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＯＣ_１－４アルキル、および０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキルから選択され；
Ｒ_５は独立して、Ｈ、０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、（ＣＨ _２ ） _ｒ Ｓ（Ｏ） _ｐ Ｒ _ｃ 、－（ＣＨ _２ ） _ｒ Ｃ（＝Ｏ）Ｒ _ｂ 、－（ＣＨ _２ ） _ｒ ＮＲ _ａ Ｒ _ａ 、－（ＣＨ _２ ） _ｒ ＣＮ、および－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂから選択され；
Ｒ_８は独立して、Ｈ、および０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキルから選択され；
Ｒ_９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１－４アルキル、ニトロ、－（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、－（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒ－シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、および－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０～４個のＲ_ｅで置換され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_２－６アルケニル、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_２－６アルキニル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０シクロアルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲ_ｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_２－６アルケニル、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_２－６アルキニル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｃはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_２－６アルケニル、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｆで置換されたＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ_ｆＲ_ｆ、および－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ｆＲ_ｆから選択され；
Ｒ_ｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいは、Ｒ_ｆおよびＲ_ｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ_１－４アルキルで置換されたヘテロ環式環を形成し；
ｍは独立して、０および１から選択され；
ｎは独立して、１および２から選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
を有する、請求項１に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

式（ＩＩＩ）：

【化5】

［式中、
Ｊ_２は独立して、ＮおよびＣＲ_３から選択され；
Ｒ_１は独立して、ＨおよびＣＦ_３から選択され；
Ｒ_３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル_、－ＯＣ_１－３アルキル、および－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択され；
Ｒ_５は独立して、Ｈ、０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、および－（ＣＨ_２）_ｒＣＮから選択され；
Ｒ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－ＯＲ_ｂ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、および０～３個のＲ_ｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲ_ｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｆで置換されたＣ_１－６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＣ_１－４アルキル、およびＮＲ_ｆＲ_ｆから選択され；
Ｒ_ｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいは、Ｒ_ｆおよびＲ_ｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ_１－４アルキルで置換されたヘテロ環式環を形成し；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
を有する、請求項２に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

式（ＩＶ）：

【化6】

［式中、
Ｒ_３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル_、および－ＯＣ_１－３アルキルから選択され；
Ｒ_５は独立して、Ｈ、０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、および－（ＣＨ_２）_ｒＣＮから選択され；
Ｒ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－ＯＲ_ｂ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、および０～３個のＲ_ｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｆで置換されたＣ_１－６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＯＨ、およびＯＣ_１－４アルキルから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
を有する、請求項３に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

式（Ｖ）：

【化7】

［式中、
環Ａは独立して、

【化8】

から選択され；
Ｊ_２およびＪ_３は独立して、ＮおよびＣＲ_３から選択され；
Ｒ_１は独立して、ＨおよびＣＦ_３から選択され；
Ｒ_３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル、－ＯＣ_１－３アルキル、および－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択され；
Ｒ_５は独立して、Ｈ、０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、および－（ＣＨ_２）_ｒＣＮから選択され；
Ｒ_８は独立して、Ｈ、および０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキルから選択され；
Ｒ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－ＯＲ_ｂ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、および０～３個のＲ_ｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲ_ｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｆで置換されたＣ_１－６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＣ_１－４アルキル、およびＮＲ_ｆＲ_ｆから選択され；
Ｒ_ｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか；あるいは、Ｒ_ｆおよびＲ_ｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ_１－４アルキルで置換されたヘテロ環式環を形成し；
ｎは独立して、１および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
を有する、請求項２に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

式（ＶＩ）：

【化9】

［式中、
Ｒ_３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル、および－ＯＣ_１－３アルキルから選択され；
Ｒ_５は独立して、Ｈ、０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、および－（ＣＨ_２）_ｒＣＮから選択され；
Ｒ_８は独立して、Ｈ、および０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキルから選択され；
Ｒ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－ＯＲ_ｂ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、および０～３個のＲ_ｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲ_ｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｆで置換されたＣ_１－６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＯＨ、およびＯＣ_１－４アルキルから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
を有する、請求項５に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。

【請求項7】

式（ＶＩＩ）：

【化10】

［式中、
Ｒ_３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル_、および－ＯＣ_１－３アルキルから選択され；
Ｒ_５は独立して、Ｈ、０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、および－（ＣＨ_２）_ｒＣＮから選択され；
Ｒ_８は独立して、Ｈ、および０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキルから選択され；
Ｒ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－ＯＲ_ｂ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、および０～３個のＲ_ｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲ_ｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｆで置換されたＣ_１－６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＯＨ、およびＯＣ_１－４アルキルから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
を有する、請求項５に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。

【請求項8】

式（ＶＩＩＩ）：

【化11】

［式中、
Ｒ_３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル、および－ＯＣ_１－３アルキルから選択され；
Ｒ_５は独立して、Ｈ、０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、および－（ＣＨ_２）_ｒＣＮから選択され；
Ｒ_８は独立して、Ｈ、および０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキルから選択され；
Ｒ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－ＯＲ_ｂ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、および０～３個のＲ_ｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲ_ｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｆで置換されたＣ_１－６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＯＨ、およびＯＣ_１－４アルキルから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
を有する、請求項５に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。

【請求項9】

式（ＩＸ）：

【化12】

［式中、
Ｊ_２は独立して、Ｎ、およびＣＲ_３から選択され；
Ｒ_３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル、および－ＯＣ_１－３アルキルから選択され；
Ｒ_５は独立して、Ｈ、０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、および－（ＣＨ_２）_ｒＣＮから選択され；
Ｒ_８は独立して、Ｈ、および０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキルから選択され；
Ｒ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－ＯＲ_ｂ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、および０～３個のＲ_ｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲ_ｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｆで置換されたＣ_１－６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＯＨ、およびＯＣ_１－４アルキルから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
を有する、請求項５に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。

【請求項10】

式（Ｘ）：

【化13】

［式中、
Ｊ_２は独立して、Ｎ、およびＣＲ_３から選択され；
Ｒ_１は独立して、Ｈ、およびＣＦ_３から選択され；
Ｒ_３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル、－ＯＣ_１－３アルキル、および－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択され；
Ｒ_５は独立して、Ｈ、０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、および－（ＣＨ_２）_ｒＣＮから選択され；
Ｒ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－ＯＲ_ｂ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、および０～３個のＲ_ｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲ_ｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｆで置換されたＣ_１－６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＣ_１－４アルキル、およびＮＲ_ｆＲ_ｆから選択され；
Ｒ_ｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいは、Ｒ_ｆおよびＲ_ｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ_１－４アルキルで置換されたヘテロ環式環を形成し；
ｎは独立して、１および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
を有する、請求項２に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。

【請求項11】

式（ＸＩ）：

【化14】

［式中、
Ｊ_２は独立して、Ｎ、およびＣＲ_３から選択され；
Ｒ_１は独立して、Ｈ、およびＣＦ_３から選択され；
Ｒ_３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル、－ＯＣ_１－３アルキル、および－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択され；
Ｒ_５は独立して、Ｈ、０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、および－（ＣＨ_２）_ｒＣＮから選択され；
Ｒ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－ＯＲ_ｂ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、および０～３個のＲ_ｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲ_ｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｆで置換されたＣ_１－６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＣ_１－４アルキル、およびＮＲ_ｆＲ_ｆから選択され；
Ｒ_ｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいは、Ｒ_ｆおよびＲ_ｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ_１－４アルキルで置換されたヘテロ環式環を形成し；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
を有する、請求項１０に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。

【請求項12】

以下：
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－６－メトキシスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－フルオロスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、ＴＦＡ；
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－フルオロスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１’－（６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン ＴＦＡ；
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、ＴＦＡ；
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－メトキシスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１’－（４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－６－メトキシ－１－メチルスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
５－フルオロ－１’－（６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
５－メトキシ－１’－（６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１’－（６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－メトキシ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４－メチルスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－１’，３’－ジヒドロスピロ［ピロリジン－３，２’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－２－オン；
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１’－（３－メトキシ－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１’－（３－メトキシ－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－６－ヒドロキシスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４－フルオロ－６－メトキシスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１’－（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－６－（シクロプロピルメトキシ）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１’－（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１’－（４－（ピリジン－４－イル）フェニル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１’－（４－（ピリジン－４－イル）フェニル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピロリジン－３，２’－キノリン］－２－オン；
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１’－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）フェニル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）スピロ［クロマン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－３，３－ジメチルスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４’－（ヒドロキシメチル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４’－（アミノメチル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
（２Ｓ）－１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４’－（ヒドロキシメチル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；
（２Ｒ）－１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４’－（ヒドロキシメチル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン；および
１－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４－（ヒドロキシメチル）－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピロリジン－３，２’－キノリン］－２－オン
から選択される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。

【請求項13】

請求項１～１２のいずれか１項に記載される１つ以上の化合物、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む、医薬組成物。

【請求項14】

異常なＲｈｏキナーゼ活性に関連する障害の予防剤および／または治療剤の製造における、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。

【請求項15】

前記障害が、心血管障害、平滑筋関連障害、線維性疾患、炎症性疾患、神経障害、腫瘍性障害、および自己免疫性障害から成る群から選択される、請求項１４に記載の使用。

【請求項16】

前記心血管障害が、狭心症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脳血管疾患、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管疾患、狭窄、血管攣縮、高血圧および肺高血圧から成る群から選択される、請求項１５に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、35 U.S.C.§119(e)の下で、米国仮特許出願第62/359,354号（２０１６年７月７日出願）の優先権を主張し、その全体が引用によって本明細書に援用される。

【0002】

本発明は、新規なスピロラクタム、それらを含む組成物、および例えば、異常なＲｈｏキナーゼ活性に関連する障害の治療または予防のための、それらの使用方法に関する。

【背景技術】

【0003】

Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）は、セリンスレオニンタンパク質キナーゼファミリーの一員である。ＲＯＣＫはＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の２つのアイソフォームで存在する(Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885-1893 (1996))。ＲＯＣＫは、多くの細胞シグナル伝達経路において重要な役割を有する低分子ＧＴＰ結合タンパク質（Ｇタンパク質）である、ＲｈｏＡエフェクター分子として特定されている。ＲＯＣＫおよびＲｈｏＡは組織に広範に発現する。ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路は、アクチン（登録商標）の組織化、細胞接着、細胞遊走、および細胞質分裂などの、多くの細胞機能に関連する(Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446-456 (2003))。これはまた、平滑筋収縮の制御に直接関連している(Somlyo, A.P., Nature, 389:908-911 (1997))。受容体の活性化によって、ＲｈｏＡが活性化され、その後これがＲＯＣＫを活性化する。活性化ＲＯＣＫは、ミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン結合サブユニットをリン酸化し、これによってホスファターゼの活性が阻害され、収縮が生じる。脈管構造における平滑筋の収縮が血圧を上昇させ、高血圧をもたらす。

【0004】

ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路が、いくつかの血管動作性因子、例えば、アンギオテンシンＩＩ(Yamakawa, T. et al., Hypertension, 35:313-318 (2000))、ウロテンシンＩＩ(Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88:1102-1104 (2001))、エンドセリン－１(Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74-80 (2001))、セロトニン(Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64:1-12 (2000))、ノルエピネフリン(Martinez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279:H1228-H1238 (2000))、および血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）(Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719-722 (2000))によって開始されるシグナル変換において、重要な役割を有することの考慮すべき証拠が文献にある。これらの因子の多くは、心血管疾患の病因に関わる。

【0005】

文献におけるさらなる研究は、いくつかは既知のＲＯＣＫ阻害剤であるファスジル(Asano, T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033-1040 (1987))、またはＹ－２７６３２(Uehata, M. et al., Nature, 389:990-994 (1997))を用いて、さらにＲＯＣＫと心血管疾患との関連を説明する。例えば、ＲＯＣＫの発現および活性は、自然発症性高血圧ラットにおいて上昇していることが示され、このことはこれらの動物における高血圧の発達との関連を示唆する(Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062-1064 (2001))。ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ－２７６３２(Uehata, M. et al., Nature, 同書)は、コントロールラットにおいて、血圧にわずかな影響しか有しないが、高血圧の３つのラットモデル、自然発症性高血圧ラット、腎臓高血圧ラット、およびデオキシコルチゾン酢酸塩高血圧ラットモデルなどにおいて、有意に血圧を減少させることが示された。これは、ＲＯＣＫと高血圧との関連を強固にする。

【0006】

他の研究は、ＲＯＣＫとアテローム性動脈硬化症との関連を示唆する。例えば、ＲＯＣＫのドミナントネガティブ型の遺伝子導入によって、ブタ大腿動脈におけるバルーン障害後の新生内膜形成が抑制された(Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744-H1750 (2000))。同様のモデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ－２７６３２はまた、ラットにおける新生内膜形成を阻害した(Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030-2033 (2000))。ＩＬ－１ベータ誘導冠動脈狭窄のブタモデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤であるファスジルによる長期間の治療によって、冠動脈狭窄の進行を軽減すること、並びに冠動脈狭窄リモデリングの退縮を促進することが示された(Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 51:169-177 (2001))。

【0007】

さらなる調査によって、ＲＯＣＫ阻害剤が他の心血管疾患の治療において有用でありうることが示唆される。例えば、ラットの脳卒中モデルにおいて、ファスジルは梗塞の大きさ、および神経障害の両方を減少させることが示された(Toshima, Y., Stroke, 31:2245-2250 (2000))。ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ－２７６３２は、心室肥大化、線維症、およびＤａｈｌ塩感受性ラットのうっ血性心不全モデルにおける機能を向上させることが示された(Kobayashi, N. et al., Cardiovasc. Res., 55:757-767 (2002))。

【0008】

他の動物または臨床試験は、冠攣縮(Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 43:1029-1039 (1999))、脳血管攣縮(Sato, M. et al., Circ. Res., 87:195-200 (2000))、虚血／再潅流傷害(Yada, T. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599-607 (2005))、肺高血圧(Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391-392 (2005))、狭心症(Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319-327 (2002))、腎臓病(Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol., 455:169-174 (2002))、および勃起不全(Gonzalez-Cadavid, N.F. et al., Endocrine, 23:167-176 (2004))などのさらなる疾患におけるＲＯＣＫを示唆している。

【0009】

ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路の阻害によって、単球の増殖性遊走を阻害する、多くの競合するラメリポディアの形成が生じることが、別の研究において実証されている(Worthylake, R.A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578-13584 (2003))。Ｒｈｏキナーゼの小分子阻害剤は、インビトロでのＭＣＰ－１介在性の走化性を阻害することができることもまた、報告されている(Iijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:1022-1033 (2007))。免疫細胞遊走が、ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫシグナル伝達経路に依存しているため、Ｒｈｏキナーゼの阻害もまた、リウマチ性関節炎、乾癬、および炎症性腸疾患などの疾患に利益があるはずであると予想されうる。

【0010】

前記の研究によって、ＲＯＣＫと、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脳卒中、心不全、冠攣縮、脳血管攣縮、虚血／再潅流傷害、肺高血圧および狭心症などの心血管疾患、並びに腎臓病および勃起不全との関連についての証拠が提示される。平滑筋におけるＲＯＣＫの検証された効果から考えると、ＲＯＣＫ阻害剤はまた、喘息および緑内障などの平滑筋の過反応性に関連する他の疾患において有用でありうる(Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25:1767-1775 (2005))。さらに、Ｒｈｏキナーゼは、気道炎症および過敏症(Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol. Ther., 18:67-74 (2005))、癌(Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243-255 (2006); Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788-3795 (2005))、線維性疾患(Jiang, C. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293-8307 (2012); Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468-475 (2011))、並びに脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、および神経障害性疼痛などの神経障害(Mueller, B.K. et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4:387-398 (2005); Sun, X. et al., J. Neuroimmunol., 180:126-134 (2006))などの他の様々な疾患の治療の薬物標的として示唆されている。

【0011】

心血管疾患の治療のための新たな薬物のアンメット・メディカル・ニーズが存在する。米国心臓協会からの心疾患および脳卒中の統計の２０１２年の最新情報において(Circulation, 125:e2-e220 (2012))、心血管疾患は、米国における全ての死亡の３２．８％を占め、冠動脈心疾患は米国において、全体の死亡者の６人に～１人を占めることが報告された。これらの数に寄与しているのは、米国の成人の人口の～３３．５％が高血圧であることが分かり、２０１０年において、米国の成人６６０万人が心不全を有することが推定された。そのため、利尿剤、ベータブロッカー、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、アンギオテンシンブロッカーおよびカルシウムチャネルブロッカーなどの心血管疾患（ＣＶＤ）を治療することが可能な治療の数に反して、ＣＶＤは多くの患者にとって、制御が不十分であるか、または現在の治療に耐性を有する。

【0012】

調査中のＲＯＣＫ阻害剤の多くの報告があるが（例えば、US 2008/0275062 A1を参照されたい）、ファスジルは現時点で唯一販売されているＲＯＣＫ阻害剤である。静脈投与製剤が、脳血管攣縮の治療のために日本で承認された。心血管疾患、癌、神経障害、腎臓病、線維性疾患、気管支喘息、勃起不全、および緑内障の治療のための、ＲＯＣＫ阻害剤などの新たな治療剤の必要性がある。

【発明の概要】

【0013】

本発明は、Ｒｈｏキナーゼの選択的阻害剤として有用な、新規なスピロ縮合環尿素を提供し、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を含む。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。

【0014】

本発明の化合物は、異常なＲＯＣＫ活性に関連する病状の治療および／または予防において用いられうる。
本発明の化合物は、治療において用いられうる。
本発明の化合物は、異常なＲＯＣＫ活性に関連する病状の治療および／または予防のための医薬の製造のために用いられうる。

【0015】

別の局面において、本発明は心血管または関連疾患を治療する方法を対象とし、当該方法は、前記の本発明の化合物を、そのような治療が必要な患者に投与することを特徴とする。そのような治療されうる疾患の例としては、例えば、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、脳卒中、心不全、腎不全、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、冠攣縮、脳血管攣縮、虚血／再潅流傷害、肺高血圧、狭心症、勃起不全および腎臓病が挙げられる。

【0016】

別の局面において、本発明は喘息、勃起不全および緑内障などの、平滑筋過反応性に関する疾患を治療する方法を対象とし、当該方法は、前記の本発明の化合物を、そのような治療が必要な患者に投与することを特徴とする。

【0017】

別の局面において、本発明は、線維性疾患、腫瘍学、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、脳卒中、神経障害性疼痛、リウマチ性関節炎、乾癬および炎症性腸疾患などの、少なくとも部分的にＲｈｏキナーゼによって介在される疾患を治療する方法を対象とし、当該方法は、前記の本発明の化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを特徴とする。

【0018】

さらに別の局面において、本発明は前記の化合物を含む医薬組成物、前記の化合物を製造するための方法、およびこれらの方法において用いられる中間体を対象とする。
本発明の化合物は、単体で、本発明の他の化合物との組み合わせで、または１つ以上、好ましくは１から２個の他の薬剤との組み合わせで用いることができる。

【0019】

これらの、および他の本発明の特徴は、続く開示で、拡大された形式で記載される。

【0020】

本発明の詳細な説明
Ｉ．本発明の化合物
ある局面において、本発明はとりわけ、式（Ｉ）：

【化1】

［式中、
環Ａは独立して、

【化2】

から選択され；
Ｊ_１、Ｊ_２、Ｊ_３、およびＪ_４は独立して、Ｎ、ＣＲ_３、およびＣＲ_４から選択され；但し、Ｊ_１、Ｊ_２、Ｊ_３、およびＪ_４のうち２つ以下がＮであり；
Ｋはそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ_１、およびＣＲ_２から選択され；
Ｒ_１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ_ａＲ_ａ、０～３個のＲ_ｅで置換された－ＯＣ_１－４アルキル、および０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキルから選択され；
Ｒ_２はそれぞれ独立して、Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｐＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、０～３個のＲ_ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６カルボシクリル、および０～３個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｐＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、０～３個のＲ_ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６カルボシクリル、および０～３個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＯＣ_１－４アルキル、ＮＲ_ａＲ_ａ、および０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキルから選択され；
Ｒ_５は独立して、Ｈ、０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｐＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、０～３個のＲ_ｅで置換された（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６カルボシクリル、０～３個のＲ_ｅで置換された－Ｃ（＝Ｏ）－ヘテロシクリル、および０～３個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_６およびＲ_７は、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、二環式カルボシクリル、または炭素原子と、ＮＲ_８、Ｏ、およびＳから選択される１～５個のヘテロ原子とを含む二環式ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ_８は独立して、Ｈ、および０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキルから選択され；
Ｒ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニル、ニトロ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒＯＲ_ｂ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒＣＮ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒ－シクロアルキル、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒ－ヘテロシクリル、－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒ－アリール、および－（ＣＨＲ_ｄ）_ｒ－ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０～４個のＲ_ｅで置換され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_２－６アルケニル、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_２－６アルキニル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲ_ｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_２－６アルケニル、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_２－６アルキニル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｃはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_２－６アルケニル、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｄはそれぞれ独立して、Ｈ、および０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキルから選択され；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｆで置換されたＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_ｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ｆＲ_ｆ、ＮＲ_ｆＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｄ、Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ_ｆＲ_ｆ、ＮＲ_ｆＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｄ、ＮＲ_ｆＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｄ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ｆＲ_ｆおよび－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ｆＲ_ｆから選択され；
Ｒ_ｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいは、Ｒ_ｆおよびＲ_ｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ_１－４アルキルで置換されたヘテロ環式環を形成し；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

【0021】

別の局面において、本発明は、式（ＩＩ）：

【化3】

［式中、
環Ａは独立して、

【化4】

から選択され；
Ｊ_２、Ｊ_３、およびＪ_４は独立して、Ｎ、ＣＲ_３、およびＣＲ_４から選択され；
Ｋはそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＲ_１、およびＣＲ_２から選択され；
Ｘ_１は独立して、ＣＲ_９Ｒ_９Ｏ、およびＮＲ_８から選択され；
Ｘ_２は独立して、ＣＲ_９およびＮから選択され；但し、４つ以上のＸ_２はＮでなく；
Ｒ_１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＲ_ａＲ_ａ、および０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキルから選択され；
Ｒ_２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ_ａＲ_ａ、および０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキルから選択され；
Ｒ_３は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、および－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択され；
Ｒ_４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＯＣ_１－４アルキル、および０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキルから選択され；
Ｒ_５は独立して、Ｈ、＝Ｏ、０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、および－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂから選択され；
Ｒ_８は独立して、Ｈ、および０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキルから選択され；
Ｒ_９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１－４アルキル、ニトロ、－（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、－（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＣＮ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、－（ＣＨ_２）_ｒＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒ－シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、および－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、０～４個のＲ_ｅで置換され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_２－６アルケニル、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_２－６アルキニル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０シクロアルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲ_ｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_２－６アルケニル、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_２－６アルキニル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｃはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_２－６アルケニル、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_２－６アルキニル、Ｃ_３－６カルボシクリル、およびヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｆで置換されたＣ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＣＯ_２Ｈ、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ_ｆ、Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ_ｆＲ_ｆ、および－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ｆＲ_ｆから選択され；
Ｒ_ｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいは、Ｒ_ｆおよびＲ_ｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ_１－４アルキルで置換されたヘテロ環式環を形成し；
ｍは独立して、０および１から選択され；
ｎは独立して、１および２から選択され；
ｐはそれぞれ独立して、０、１、および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

【0022】

別の局面において、本発明は式（ＩＩＩ）：

【化5】

［式中、
Ｊ_２は独立して、Ｎ、およびＣＲ_３から選択され；
Ｒ_１は独立して、Ｈ、およびＣＦ_３から選択され；
Ｒ_３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル_、－ＯＣ_１－３アルキル、および－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択され；
Ｒ_５は独立して、Ｈ、０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、および－（ＣＨ_２）_ｒＣＮから選択され；
Ｒ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－ＯＲ_ｂ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、および０～３個のＲ_ｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲ_ｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｆで置換されたＣ_１－６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＣＯ_２Ｈ、ＯＨ、ＯＣ_１－４アルキル、およびＮＲ_ｆＲ_ｆから選択され；
Ｒ_ｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいは、Ｒ_ｆおよびＲ_ｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ_１－４アルキルで置換されたヘテロ環式環を形成し；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

【0023】

別の局面において、本発明は式（ＩＶ）：

【化6】

［式中、
Ｒ_３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル、および－ＯＣ_１－３アルキルから選択され；
Ｒ_５は独立して、Ｈ、０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、および－（ＣＨ_２）_ｒＣＮから選択され；
Ｒ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－ＯＲ_ｂ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、および０～３個のＲ_ｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｆで置換されたＣ_１－６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＣＯ_２Ｈ、ＯＨ、およびＯＣ_１－４アルキルから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

【0024】

別の局面において、本発明は式（Ｖ）：

【化7】

［式中、
環Ａは独立して、

【化8】

から選択され；
Ｊ_２およびＪ_３は独立して、Ｎ、およびＣＲ_３から選択され；
Ｒ_１は独立して、Ｈ、およびＣＦ_３から選択され；
Ｒ_３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル_、－ＯＣ_１－３アルキル、および－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択され；
Ｒ_５は独立して、Ｈ、０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、および－（ＣＨ_２）_ｒＣＮから選択され；
Ｒ_８は独立して、Ｈ、および０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキルから選択され；
Ｒ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－ＯＲ_ｂ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、および０～３個のＲ_ｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲ_ｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｆで置換されたＣ_１－６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＣＯ_２Ｈ、ＯＨ、ＯＣ_１－４アルキル、およびＮＲ_ｆＲ_ｆから選択され；
Ｒ_ｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいは、Ｒ_ｆおよびＲ_ｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ_１－４アルキルで置換されたヘテロ環式環を形成し；
ｎは独立して、１および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

【0025】

別の局面において、本発明は式（ＶＩ）：

【化9】

［式中、
Ｒ_３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル、および－ＯＣ_１－３アルキルから選択され；
Ｒ_５は独立して、Ｈ、０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、および－（ＣＨ_２）_ｒＣＮから選択され；
Ｒ_８は独立して、Ｈ、および０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキルから選択され；
Ｒ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－ＯＲ_ｂ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、および０～３個のＲ_ｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲ_ｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｆで置換されたＣ_１－６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＣＯ_２Ｈ、ＯＨ、およびＯＣ_１－４アルキルから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

【0026】

別の局面において、本発明は式（ＶＩＩ）：

【化10】

［式中、
Ｒ_３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル、および－ＯＣ_１－３アルキルから選択され；
Ｒ_５は独立して、Ｈ、０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、および－（ＣＨ_２）_ｒＣＮから選択され；
Ｒ_８は独立して、Ｈ、および０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキルから選択され；
Ｒ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－ＯＲ_ｂ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、および０～３個のＲ_ｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲ_ｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｆで置換されたＣ_１－６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＣＯ_２Ｈ、ＯＨ、およびＯＣ_１－４アルキルから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

【0027】

別の局面において、本発明は式（ＶＩＩＩ）：

【化11】

［式中、
Ｒ_３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル、および－ＯＣ_１－３アルキルから選択され；
Ｒ_５は独立して、Ｈ、０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、および－（ＣＨ_２）_ｒＣＮから選択され；
Ｒ_８は独立して、Ｈ、および０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキルから選択され；
Ｒ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－ＯＲ_ｂ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、および０～３個のＲ_ｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲ_ｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｆで置換されたＣ_１－６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＣＯ_２Ｈ、ＯＨ、およびＯＣ_１－４アルキルから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

【0028】

別の局面において、本発明は式（ＩＸ）：

【化12】

［式中、
Ｊ_２は独立して、Ｎ、およびＣＲ_３から選択され；
Ｒ_３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル、および－ＯＣ_１－３アルキルから選択され；
Ｒ_５は独立して、Ｈ、０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、および－（ＣＨ_２）_ｒＣＮから選択され；
Ｒ_８は独立して、Ｈ、および０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキルから選択され；
Ｒ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－ＯＲ_ｂ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、および０～３個のＲ_ｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲ_ｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｆで置換されたＣ_１－６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＣＯ_２Ｈ、ＯＨ、およびＯＣ_１－４アルキルから選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

【0029】

別の局面において、本発明は式（Ｘ）：

【化13】

［式中、
Ｊ_２は独立して、Ｎ、およびＣＲ_３から選択され；
Ｒ_１は独立して、Ｈ、およびＣＦ_３から選択され；
Ｒ_３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル_、－ＯＣ_１－３アルキル、および－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択され；
Ｒ_５は独立して、Ｈ、０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、および－（ＣＨ_２）_ｒＣＮから選択され；
Ｒ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－ＯＲ_ｂ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、および０～３個のＲ_ｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲ_ｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｆで置換されたＣ_１－６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＣＯ_２Ｈ、ＯＨ、ＯＣ_１－４アルキル、およびＮＲ_ｆＲ_ｆから選択され；
Ｒ_ｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいは、Ｒ_ｆおよびＲ_ｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ_１－４アルキルで置換されたヘテロ環式環を形成し；
ｎは独立して、１および２から選択され；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

【0030】

別の局面において、本発明は式（ＸＩ）：

【化14】

［式中、
Ｊ_２は独立して、Ｎ、およびＣＲ_３から選択され；
Ｒ_１は独立して、Ｈ、およびＣＦ_３から選択され；
Ｒ_３は独立して、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１－４アルキル_、－ＯＣ_１－３アルキル、および－Ｃ_３－６シクロアルキルから選択され；
Ｒ_５は独立して、Ｈ、０～４個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－（ＣＨ_２）_ｒＯＲ_ｂ、（ＣＨ_２）_ｒＳ（Ｏ）_ｐＲ_ｃ、－（ＣＨ_２）_ｒＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、－（ＣＨ_２）_ｒＮＲ_ａＲ_ａ、および－（ＣＨ_２）_ｒＣＮから選択され；
Ｒ_９はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、０～３個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－４アルキル、－ＯＲ_ｂ、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ａ、および０～３個のＲ_ｅで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ａはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－６シクロアルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－アリール、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択されるか；あるいは、Ｒ_ａおよびＲ_ａは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、０～５個のＲ_ｅで置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｒ_ｂはそれぞれ独立して、Ｈ、０～５個のＲ_ｅで置換されたＣ_１－６アルキル、０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－Ｃ_３－１０カルボシクリル、および０～５個のＲ_ｅで置換された－（ＣＨ_２）_ｒ－ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ_ｅはそれぞれ独立して、０～５個のＲ_ｆで置換されたＣ_１－６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、＝Ｏ、ＣＯ_２Ｈ、ＯＨ、ＯＣ_１－４アルキル、およびＮＲ_ｆＲ_ｆから選択され；
Ｒ_ｆはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択されるか、あるいは、Ｒ_ｆおよびＲ_ｆは、それらが共に結合する窒素原子と一緒になって、適宜Ｃ_１－４アルキルで置換されたヘテロ環式環を形成し；
ｒはそれぞれ独立して、０、１、２、および３から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。

【0031】

本発明は、その精神または本質的な性質から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明はまた、本明細書に記載される本発明の別の局面の全ての組み合わせを含む。本発明の任意のおよび全ての実施態様は、本発明のさらなる実施態様を記述するために、他の任意の実施態様と組み合わせられうる。さらに、さらなる実施態様を記述するために、実施態様の任意の要素（個々の変数の定義を含む）は、任意の実施態様からの任意の、および全ての他の要素と組み合わせられることが意図される。

【0032】

別の局面において、本発明は、本出願に例示される化合物の一覧の任意のサブセットから選択される化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明の化合物は＜１０μＭのＲＯＣＫ ＩＣ_５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は＜１μＭのＲＯＣＫ ＩＣ_５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は＜０．５μＭのＲＯＣＫ ＩＣ_５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は＜０．１μＭのＲＯＣＫ ＩＣ_５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は＜０．０５μＭのＲＯＣＫ ＩＣ_５０値を有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は＜０．０１μＭのＲＯＣＫ ＩＣ_５０値を有する。

【0033】

ＩＩ．本発明の別の実施態様
別の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容可能な担体、および治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。

【0034】

別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらなる治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。

【0035】

別の実施態様において、本発明は、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を、そのような治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする、異常なＲＯＣＫ活性に関連する病状の治療および／または予防のための方法を提供する。本明細書で用いられる用語「患者」は、全ての哺乳動物腫を含む。

【0036】

本明細書で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける、疾患状態の治療を含み、（ａ）疾患状態を阻害する、すなわち、その進行を停止させること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減する、すなわち、疾患状態の退縮を引き起こすことが挙げられる。

【0037】

本明細書で用いられる「予防」は、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を、患者に投与することによって、疾患状態の再発のリスクを軽減する、および／もしくは最小化するための、疾患状態の予防的治療、並びに／または疾患状態の再発のリスクの軽減である。患者は、一般的な集団と比較して、臨床的な疾患状態を患うリスクが上昇していることが既知である因子に基づいて、予防的治療のために選択されうる。予防的治療のために、臨床的疾患状態の病状は存在していても、していなくてもよい。「予防的」治療は、（ａ）一次予防、および（ｂ）二次予防に分類することができる。一次予防は、身障的疾患状態が未だ存在していない患者において、疾患状態のリスクを軽減する、または最小化するための治療として定義され、一方で、二次予防は同様のまたは類似の臨床的疾患状態の再発、または二次的な発症のリスクを最小化する、または軽減することとして定義される。

【0038】

本明細書で用いられる「予防」は、臨床的な疾患状態の発症の可能性を減少させることを目的とする、哺乳動物、特にヒトにおいて、無症状の疾患状態の予防的治療を含む。患者は、一般的な集団と比較して、臨床的な疾患状態を患うリスクが上昇することが既知である因子に基づいて、予防的治療のために選択される。

【0039】

本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載される、本発明の好ましい局面の全ての組み合わせを含む。本発明の任意の、および全ての実施態様は、さらなる実施態様を説明するために、他の任意の実施態様と組み合わされうることが理解される。実施態様のそれぞれの個々の要素は、それ自体、独立した実施態様であることもまた理解される。さらに、実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を記載するために、任意の実施態様からの任意のおよび全ての他の要素と組み合わされることが意図される。

【0040】

ＩＩＩ．化学
明細書および付属の特許請求の範囲にわたって、示される化学式または名前は、そのような異性体が存在する場合、その全ての立体および光学異性体およびラセミ体を含むであろう。特に言及されない限り、全てのキラル（エナンチオマー性およびジアステレオマー性）およびラセミ体は、本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた、化合物中に存在することができ、そのような全ての安定な異性体が本発明において考慮される。本発明の化合物のシス－およびトランス－（またはＥ－およびＺ－）幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離されうる。当該化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。光学活性体は、ラセミ体の分割によって、または光学活性な出発物質の合成によって、合成されうる。本発明の化合物およびその中で合成される中間体を製造するために用いられる全ての方法は、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマー性生成物が製造される場合、これらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離されうる。方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩のいずれかの形態で得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩のいずれも、本発明の範囲内である。必要であれば、化合物のある形態は、別の形態に変換されうる。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態、および塩は、水素原子が分子の他の部分に転移し、分子の原子間の化学結合がそれによって再配置される、多くの互変異性体で存在しうる。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に含まれるものと理解されるべきである。

【0041】

用語「立体異性体」は、空間中の原子の配置が異なる、同一組成の異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、立体異性体の例である。用語「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、重ね合わせることができない、分子種の対のうちの１つをいう。用語「ジアステレオマー」は、鏡像でない立体異性体をいう。用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、等モル量の２つのエナンチオマー種から成る組成物をいい、当該組成物は光学活性を有さない。

【0042】

記号「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置を表す。異性体の記述語「Ｒ」および「Ｓ」は、核分子に対する原子配置を示すために、本明細書において記述されるように用いられ、文献(IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193-2222 (1996))において定義されるように用いられることが意図される。

【0043】

用語「キラル」は、その鏡像体と重ね合わせることができない、分子の構造的な特性をいう。用語「ホモキラル」は、エナンチオマー的に純粋な状態をいう。用語「光学活性」は、ホモキラル分子、またはキラル分子の非ラセミ混合物の偏光の面を回転させる程度をいう。

【0044】

本明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。例えば、「Ｃ_１からＣ_１０アルキル」または「Ｃ_１－１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、およびＣ_１０アルキル基を含むことが意図される。さらに、例えば、「Ｃ_１からＣ_６アルキル」または「Ｃ_１－Ｃ_６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有するアルキルを表す。アルキル基は、非置換であっても、または少なくとも１つの水素原子が他の化学基によって置き換えられることによって置換されていてもよい。アルキル基の例としては、これらに限定はされないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。

【0045】

「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定の数の炭素原子、および鎖の安定な任意の点において生じうる、１つ以上の、好ましくは１から２個の炭素－炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ_２からＣ_６アルケニル」または「Ｃ_２－６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６アルケニル基を含むことが意図される。アルケニルの例としては、これらに限定はされないが、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－メチル－２－プロペニル、および４－メチル－３－ペンテニルが挙げられる。

【0046】

「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖の安定な任意の点において生じうる、１つ以上の、好ましくは１から３個の炭素－炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ_２からＣ_６アルキニル」または「Ｃ_２－６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６アルキニル基；エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどを含むことが意図される。

【0047】

用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、－Ｏ－アルキル基をいう。「Ｃ_１からＣ_６アルコキシ」または「Ｃ_１－６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６アルコキシ基を含むことが意図される。アルコキシ基の例としては、これらに限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ－ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した、示される数の炭素原子を有する、前記で定義されるアルキル基；例えば、メチル－Ｓ－およびエチル－Ｓ－を表す。

【0048】

「ハロ」または「ハロゲン」としては、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、およびヨード（Ｉ）が挙げられる。「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。ハロアルキルの例としては、これらに限定はされないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、１つ以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むことが意図される、「フルオロアルキル」が挙げられる。

【0049】

「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した、特定の数の炭素原子を有する、前記で定義されたハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ_１からＣ_６ハロアルコキシ」または「Ｃ_１－６ハロアルコキシ」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６ハロアルコキシ基を含むことが意図される。ハロアルコキシの例としては、これらに限定はされないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロトオキシ（pentafluorothoxy）が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した、特定の数の炭素原子を有する、前記で定義されるハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル－Ｓ－、およびペンタフルオロエチル－Ｓ－を表す。

【0050】

用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式、または多環式環系などの、環化アルキル基をいう。「Ｃ_３からＣ_７シクロアルキル」または「Ｃ_３－７シクロアルキル」は、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、およびＣ_７シクロアルキル基を含むことが意図される。シクロアルキル基の例としては、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボロニルが挙げられる。１－メチルシクロプロピルおよび２－メチルシクロプロピルなどの分岐シクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義に含まれる。

【0051】

本明細書で用いられる「炭素環」、「炭素環式」、または「炭素環式基」は、任意の安定な３、４、５、６、７、もしくは８員単環式もしくは二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３員二環式もしくは三環式炭化水素環を意味することが意図され、これらのうちのいずれかは、飽和、部分的に不飽和、不飽和、または芳香族であってもよい。これらの炭素環の例としては、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。前記で示すように、架橋環はまた、炭素環の定義に含まれる（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、特に言及されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。用語「炭素環」が用いられる場合、「アリール」を含むことが意図される。１つ以上の炭素原子が、２つの隣接しない炭素原子を連結する場合、架橋環が生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に、単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋されている場合、環について引用される置換基はまた、架橋上にも存在しうる。

【0052】

本明細書で用いられる用語「二環式炭素環式」または「二環式炭素環式基」は、２つの縮合環を含む、炭素原子から成る、安定な９または１０員炭素環式環系を意味することが意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は飽和、部分的に不飽和、または不飽和である、５または６員炭素環である。二環式炭素環式基は、安定な構造を生じる任意の炭素原子において、ペンダント基に結合しうる。本明細書に記載される二環式炭素環式基は、得られる化合物が安定である場合、任意の炭素において置換されうる。二環式炭素環式基の例としては、これらに限定はされないが、ナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、およびインダニルが挙げられる。

【0053】

「アリール」基は、単環式または多環式芳香族炭化水素、例えば、フェニル、ナフチル、およびフェナントレニルなどをいう。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)において記載されている。「Ｃ_６またはＣ_１０アリール」または「Ｃ_６－１０アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。特に言及されない限り、「アリール」、「Ｃ_６またはＣ_１０アリール」、または「Ｃ_６－１０アリール」、または「芳香族残基」は、置換されていなくてもよく、１から５個の基、好ましくは１から３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｎ（ＣＨ_３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＳＣＨ_３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_３、Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｈ、およびＣＯ_２ＣＨ_３で置換されていてもよい。

【0054】

本明細書で用いられる用語「ベンジル」は、水素原子の１つがフェニル基で置換されたメチル基をいい、ここで、前記フェニル基は適宜、１から５個の基、好ましくは１から３個の基、ＯＨ、ＯＣＨ_３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｎ（ＣＨ_３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、ＳＣＨ_３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_３、Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｈ、およびＣＯ_２ＣＨ_３で置換されていてもよい。

【0055】

本明細書で用いられる用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」、または「ヘテロ環式環」は、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とを含む、安定な３、４、５、６、もしくは７員単環式または二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、１３、もしくは１４員多環式ヘテロ環式環；および前記に定義される任意のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合した、任意の多環式基などを意味することが意図される。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜、酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐ、ここで、ｐは０、１または２である）。窒素原子は、置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、Ｒは、定義されている場合、Ｈまたは他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合していてもよい。本明細書において記載されるヘテロ環式環は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子において置換されていてもよい。ヘテロ環における窒素は、適宜４級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないのが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は、１を超えないのが好ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、ヘテロアリールを含むことが意図される。

【0056】

架橋環はまた、ヘテロ環の定義に含まれる。１つ以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が、隣接していない２つの炭素または窒素原子を結合する場合、架橋環が生じる。架橋環の例としては、これらに限定はされないが、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子、および炭素－窒素基が挙げられる。架橋は常に、単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋されている場合、環について引用される置換基はまた、架橋上に存在しうる。

【0057】

ヘテロ環の例としては、これらに限定はされないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾチニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イサチノイル（isatinoyl）、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル（phenoxathiinyl）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４－ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２－ピロリドニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。また、例えば前記のヘテロ環を含む縮合環、およびスピロ化合物も含まれる。

【0058】

５から１０員のヘテロ環の例としては、これらに限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル（isatinoyl）、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。

【0059】

５から６員のヘテロ環の例としては、これらに限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。また、例えば前記のヘテロ環を含む縮合環、およびスピロ化合物が含まれる。

【0060】

本明細書で用いられる用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環式基」は、２つの縮合環を含み、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される、１、２、３、または４個のヘテロ原子とから成る、安定な９または１０員ヘテロ環式環系を意味することが意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環などの、５または６員単環式芳香環であり、それぞれが第二の環に縮合している。第二の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和である、５または６員単環式であり、５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環を含む（但し、第二の環が炭素環である場合、第一の環はベンゾではない）。

【0061】

二環式ヘテロ環式基は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合していてもよい。本明細書に記載される二環式ヘテロ環式基は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないのが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないのが好ましい。

【0062】

二環式ヘテロ環式基の例としては、これらに限定はされないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ－インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－キノリニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノキサリニル、および１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリニルが挙げられる。

【0063】

本明細書で用いられる用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環中に、少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する、置換された、または置換されていない、芳香族５もしくは６員の単環式基、９もしくは１０員の二環式基、および１１から１４員の三環式基をいい、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される、１、２、または３個のヘテロ原子有する。ヘテロ原子を含むヘテロアリール基のそれぞれの環は、１つまたは２つの酸素または硫黄原子、および／または１から４個の窒素原子を含むことができるが、但し、それぞれの環におけるヘテロ原子の総数は、４個以下であり、それぞれの環は少なくとも１つの炭素原子を有する。ヘテロアリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。窒素原子は、置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、Ｒは、定義されている場合、Ｈまたは他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜、酸化されていてもよく（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐ）、窒素原子は適宜、４級化されていてもよい。

【0064】

二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全な芳香環を含まなければならないが、他の縮合環は芳香族または非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環の、任意の利用可能な窒素または炭素原子において、結合されうる。ヘテロアリール環系は、０、１、２、または３個の置換基を含みうる。ヘテロアリール基としては、これらに限定はされないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロール、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。

【0065】

用語「対イオン」は、クロライド、ブロマイド、ヒドロキシド、アセテート、およびサルフェートなどの負に帯電した種を表すために用いられる。
点線の環が環構造の内部に用いられている場合、これは環構造が飽和、部分的に飽和、または不飽和であってもよいことを示す。

【0066】

本明細書で用いられる用語「置換された」は、少なくとも１つの水素原子が非水素原子で置き換えられているが、但し、通常の価数は維持され、置換によって安定な化合物を生じることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置換される。ケト置換基は、芳香族基上に存在しない。環系（例えば、炭素環式またはヘテロ環式）がカルボニル基または二重結合で置換されていると言われる場合、カルボニル基または二重結合は、環の一部（すなわち内部）であることが意図される。本明細書において用いられる環二重結合は、２つの隣接する環原子間に形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。

【0067】

本発明の化合物上に窒素原子（例えばアミン）が存在する場合、これらは酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）による処理によって、Ｎ－オキシドに変換されて、本発明の他の化合物を生じうる。そのため、示される、および請求される窒素原子は、示される窒素原子およびそのＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を含むことが考えられる。

【0068】

任意の変数が、化合物についての任意の構成要素または式において、１回より多く出現する場合、それぞれの場合において、その定義は、他のそれぞれの場合におけるその定義とは独立している。そのため、例えば、基が０～３個のＲ基で置換されていることが示されている場合、前記基は適宜、最大で３つのＲ基で置換されていてもよく、それぞれの場合において、ＲはＲの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。

【0069】

置換基への結合が、環中の２つの原子を連結する結合を横切って示されている場合、そのような置換基は、環上の任意の原子に結合されていてもよい。置換基が、所定の式の化合物の残りに結合する原子を示さずに、列挙されている場合、該置換基は、該置換基のうちの任意の原子を介して結合しうる。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容される。

【0070】

語句「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、および／または他の問題もしくは合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合う、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適切な、化合物、物質、組成物、および／または投与形態をいうために、本明細書において用いられる。

【0071】

本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な塩」は、開示される化合物の誘導体をいい、ここで、親化合物は、その酸性または塩基性塩を製造することによって、修飾される。薬学的に許容可能な塩の例としては、これらに限定はされないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩としては、例えば、非毒性の無機または有機酸から生成される、親化合物の従来の非毒性塩、または４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸に由来するもの；並びに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から製造される塩が挙げられる。

【0072】

本発明の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性基を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水、または有機溶媒中で、または２つの混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸で、それらの化合物の遊離酸または塩基の形態を反応させることによって、製造することができ；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい。適切な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)において存在し、この開示はこれにより、引用によって援用される。

【0073】

さらに、式Ｉの化合物は、プロドラッグの形態を有しうる。インビボで変換されて、生理活性剤（すなわち、式Ｉの化合物）を生じる任意の化合物は、本発明の範囲および精神に含まれるプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は、当技術分野において周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例としては、以下を参照されたい：
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, ‘‘Design and Application of Prodrugs’’, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); および
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).

【0074】

カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて、式Ｉの化合物自体を生じることによって、プロドラッグとして機能する、生理学的に加水分解可能なエステルを形成することができる。加水分解は、多くの場合、主に消化酵素の影響下で生じるため、そのようなプロドラッグは好ましくは、経口投与される。エステルがそれ自体で活性である場合、または加水分解が血液中で生じる場合に、非経口投与が用いられうる。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例としては、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルキルベンジル、４－メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_１－６アルカノイルオキシ－Ｃ_１－６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ_１－６アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ_１－６アルキル（例えば、メトキシカルボニル－オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）－メチル）、並びに、例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野において用いられる、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。そのようなエステルは、当技術分野において既知の従来技術によって製造されうる。

【0075】

プロドラッグの製造は、当技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)において記載される。

【0076】

本発明は、当該化合物において生じる原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体としては、同じ原子数であるが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。一般的な例として、これらに限定はされないが、水素の同位体としては、重水素およびトリチウムが挙げられる。重水素は、その核中に１つのプロトン、および１つの中性子を有し、通常の水素の二倍の質量を有する。重水素は、「^２Ｈ」または「Ｄ」などの記号によって表すことができる。本明細書においてそれ自体で、または化合物もしくは基を修飾するために用いられる、用語「重水素化」は、炭素原子に結合する１つ以上の水素原子を、重水素原子で置換することをいう。炭素原子の同位体としては、^１３Ｃおよび^１４Ｃが挙げられる。

【0077】

同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者によって既知の従来の技術によって、または本発明に記載されるものと類似の方法によって、そうでない場合に用いられる非置換試薬の代わりに、適切に同位体標識した試薬を用いて、合成することができる。そのような化合物は、例えば、潜在的な医薬化合物の、標的タンパク質または受容体へ結合する能力の決定における、標準および試薬として、または生理学的な受容体に、インビボまたはインビトロで結合した、本発明の化合物のイメージングのためなどの、様々な潜在的な用途を有する。

【0078】

「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの利用可能な純度への単離、および有効な治療剤への製剤化に耐えるのに十分に頑丈な化合物を示すことが意図される。本発明の化合物は、Ｎ－ハロ、Ｓ（Ｏ）_２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないのが好ましい。

【0079】

用語「溶媒和物」は、有機的または無機的のいずれであっても、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合としては、水素結合が挙げられる。いくつかの例において、溶媒和物は例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配置および／または不規則的な配置において存在しうる。溶媒和物は、溶媒分子の化学量論量または非化学量論量のいずれかを含みうる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の例としては、これらに限定はされないが、水和物、エタノラート、メタノラート、およびイソプロパノラートが挙げられる。溶媒和の方法は一般に、当技術分野において既知である。

【0080】

本明細書で用いられる略語は、以下のように定義される：「１×」は１回、「２×」は２回、「３×」は３回、「℃」はセルシウス度、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「Ｎ」は規定、「Ｍ」はモーラー、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」は時間、「ｒｔ」は室温、「ＲＴ」は保持時間、「ａｔｍ」は雰囲気、「ｐｓｉ」は重量ポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃度、「ｓａｔ」または「ｓａｔｕｒａｔｅｄ」は飽和、「ＭＷ」は分子量、「ｍｐ」は融点、「ｅｅ」は鏡像体過剰率、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」はマススペクトロメトリー、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能マススペクトロメトリー、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴スペクトロスコピー、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果スペクトロスコピー、「^１Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｑ」はカルテット、「ｍ」はマルチプレット、「ｂｒ」はブロード、「Ｈｚ」はヘルツ、並びに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学的記号である。

【0081】

【表1】

【表2】

【0082】

【表3】

【表4】

【0083】

本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に既知の多くの方法で合成することができる。

【0084】

ＩＶ．生物学
インビトロアッセイ
ＲＯＣＫ阻害剤としての本発明の化合物の有効性を、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、０．０１５％ Ｂｒｉｊ－３５、４ｍＭ ＤＴＴ、５μＭ ＡＴＰおよび１．５μＭ ペプチド基質（ＦＩＴＣ－ＡＨＡ－ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ－ＯＨ）（配列番号：１）を含む、３０μＬアッセイにおいて決定することができる。ＤＭＳＯの最終濃度が＜２％となるように、化合物をＤＭＳＯに溶解させ、Ｒｈｏキナーゼバリアントによって反応を開始した。インキュベーションの後、ＥＤＴＡを添加することによって反応を終了させ、ＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００リーダー（Caliper Life Sciences）を用いて、リン酸化および非リン酸化ペプチドを分離した。対照は化合物を含んでいないアッセイから成り、バックグラウンドは、酵素および基質を含むが、キナーゼ活性を阻害する反応の開始からのＥＤＴＡを有しないアッセイから成る。化合物を用量応答形式において試験し、キナーゼ活性の阻害は、化合物のそれぞれの濃度において計算した。阻害データは、ＩＣ_５０；すなわち、キナーゼ活性の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度を決定するための曲線近似プログラムを用いて適合させた。

【0085】

代表的な実施例を前記のＲＯＣＫ２アッセイにおいて試験し、ＲＯＣＫ２阻害活性を有することが分かった。＜２μＭ（２０００ｎＭ）のこれらのＲＯＣＫ２阻害活性（ＩＣ_５０値）が観測され、以下の表Ａに示す。ＲＯＣＫ２ ＩＣ_５０値の範囲は以下の通りである：ＲＯＣＫ２ ＩＣ_５０：＋＋＋＋（＜３ｎＭ）＋＋＋（３～３０ｎＭ）＋＋（３０～３００ｎＭ）＋（３００～２０００ｎＭ）。

【表5】

【表6】

【0086】

Ｖ．医薬組成物、製剤、および組み合わせ
本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放性または持続放出性製剤が挙げられる）、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップ、およびエマルジョンなどの、経口剤形において投与することができる。これらはまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形において、全て製剤分野の当業者に周知の剤形を用いて投与されうる。これらは単体で投与することができるが、一般に、選択される投与経路および標準的な薬務に基づいて選択される、薬学的な単体と共に投与することができる。

【0087】

用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも１つのさらなる薬学的に許容可能な単体との組み合わせで含む組成物を意味する。「薬学的に許容可能な担体」は、動物、特に哺乳動物に、生物学的に活性な薬剤を送達するために、投与様式および投与形態の性質に応じて、当技術分野において一般に許容されている媒体、すなわち、希釈剤、防腐剤、充填剤、流量調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、抗細菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤などのアジュバント、賦形剤またはビヒクルをいう。薬学的に許容可能な担体は、当業者に理解される範囲内の多数の要因に従って、製剤化される。これらとしては、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；組成物を含む薬剤を投与する患者；組成物の意図される投与経路；および標的とされる治療上の適応症が挙げられる。薬学的に許容可能な担体としては、水性および非水性の液体媒体の両方、並びに様々な固形剤および半固形剤が挙げられる。そのような担体は、活性剤に加えて、様々な理由、例えば活性剤の安定化のために製剤に含まれているさらなる成分、結合剤などの、当業者に周知の多くの異なる成分および添加物を含むことができる。適切な薬学的に許容可能な担体、およびそれらの選択に関わる因子の説明は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)などの、様々な容易に入手可能な情報源において存在する。

【0088】

本発明の化合物のための投与レジメンは、特定の薬剤並びにその投与形態および経路の薬力学的特性；受容者の種、年齢、性別、健康状態、治療状態、および体重；症状の性質および程度；併用療法の種類；治療の頻度；投与経路、患者の腎臓および肝臓機能、並びに目的とする効果などの既知の因子に応じて、当然ながら変化する。医師または獣医師は、障害の進行を予防、対抗、または阻止するのに必要な、薬物の有効量を決定し、処方することができる。

【0089】

一般的な指針として、それぞれの活性成分の１日経口用量は、示される効果のために用いられる場合、１日あたり約０．００１から約１０００ｍｇ／体重ｋｇの間、好ましくは約０．０１から約１００ｍｇ／体重ｋｇの間、最も好ましくは約０．１から約２０ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲である。静脈内では、もっとも好ましい用量は、定速の点滴の間、約０．００１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、単一の１日用量において投与されてもよく、または全量の１日用量を、１日２、３、または４回の分割用量において投与されてもよい。

【0090】

本発明の化合物はまた、非経口投与（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下）によって投与することができる。静脈内または動脈内に投与される場合、投与は連続的または間欠的にされることができる。さらに、製剤は活性な薬物成分の逐次的な放出を確実にするために、筋肉内および皮下送達のために開発することができる。

【0091】

本発明の化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所的な使用、または経皮皮膚パッチを用いた経皮経路によって、鼻腔内の剤形において投与することができる。経皮送達系の剤形において投与される場合、用量の投与は当然、用量レジメンの間、間欠的ではなく連続的である。

【0092】

化合物は一般に、目的の投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル、エリキシル、およびシロップに関して適切に選択され、従来の薬務に一致する、適切な薬学的な希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書において、合わせて薬学的な担体として称される）との混合物において投与される。

【0093】

例えば、錠剤またはカプセルの剤形における経口投与のために、活性な薬物成分は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口、非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができ；液体剤形における経口投与のために、経口薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの任意の経口、非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。さらに、望ましい場合または必要である場合、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤はまた、混合物中に組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ－ラクトースなどの天然糖、コーンシロップ、アカシア、トラガカント、またはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形において用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、これらに限定はされないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが挙げられる。

【0094】

本発明の化合物はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、および多層ベシクルなどの、リポソーム送達系の剤形において投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から生成することができる。

【0095】

本発明の化合物はまた、標的化可能な薬物担体として、可溶性ポリマーに結合されうる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド－ポリリシンを挙げることができる。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成するために有用な生分解性ポリマーの種類、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合されうる。

【0096】

投与に適切な剤形（医薬組成物）は、単位用量ごとに、約１ミリグラムから約１０００ミリグラムの活性成分を含みうる。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、組成物の総重量に基づいて、約０．１～９５重量％の分量で存在する。

【0097】

ゼラチンカプセルは、活性成分と、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末化担体とを含みうる。同様の希釈剤は、圧縮製剤を製造するために用いることができる。錠剤およびカプセルのいずれも、数時間にわたる薬物の持続放出のために提供される、徐放性生成物として製造することができる。圧縮製剤は、任意の不快な味を覆い隠し、大気から錠剤を保護するための糖衣またはフィルムコーティング、または消化管における選択的な崩壊のための腸溶性コーティングすることができる。
経口投与のための液体剤形は、患者の受け入れを高めるために、着色剤および香味剤を含むことができる。

【0098】

一般に、水、適切な油、食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液、および関連する糖の溶液、およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールは、非経口溶液に適切な担体である。非経口投与のための溶液は好ましくは、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤、および必要に応じて緩衝物質を含む。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単体または組み合わせのいずれかで、適切な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩、およびナトリウムＥＤＴＡも用いられる。さらに非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル－またはプロピル－パラベン、およびクロロブタノールなどの防腐剤を含むことができる。

【0099】

本発明の化合物は、単体でまたは１つ以上のさらなる治療剤との組み合わせで投与することができる。「組み合わせで投与される」または「組み合わせ療法」は、本発明の化合物、および１つ以上のさらなる治療剤が、治療される哺乳動物に同時に投与されることを意味する。組み合わせで投与される場合、それぞれの要素は同時に、または異なる時点において任意の順で順次投与されうる。そのため、それぞれの成分は、別個であるが、目的の治療効果を得るために十分に近い時間内に、投与されうる。

【0100】

本発明の化合物はまた、ＲＯＣＫ阻害に関連する試験またはアッセイにおいて、例えば品質基準、または対照として、標準または参照化合物としても利用可能である。そのような化合物は、例えば、ＲＯＣＫに関する薬学的研究において用いるための、市販のキットにおいて提供されうる。例えば、本発明の化合物は、その既知の活性を、未知の活性を有する化合物と比較するためのアッセイにおいて、参照として用いられうる。これは、アッセイが適切に行われたことを実験者に保証し、特に試験化合物が参照化合物の誘導体である場合に、比較の基準を提供する。新たなアッセイまたはプロトコルが開発された場合、本発明に記載の化合物は、それらの有効性を試験するために用いられうる。

【0101】

本発明はまた、製品を含む。本明細書で用いられる製品は、これらに限定はされないが、キットおよび包装を含むことが意図される。本発明の製品は、（ａ）第一容器；（ｂ）第一容器内に存在する医薬組成物、ここで、医薬組成物は本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の形態を含む、第一治療剤を含む；および（ｃ）医薬組成物を、（前記のように）心血管および／または炎症性障害の治療に用いることができることを記載した添付文書を含む。別の実施態様において、添付文書は、医薬組成物が心血管および／または炎症性障害を治療するために、（前記のように）第二治療剤との組み合わせで用いることができることを記載する。製品はさらに、（ｄ）第二容器を含むことができ、ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第二容器内に存在し、構成要素（ｃ）は第二容器の内部または外部に存在する。第一および第二容器内に存在するとは、別個の容器がその境界内に当該物質を保持していることを意味する。

【0102】

第一容器は、医薬組成物を保持するために用いられる容器である。この容器は、製造、保管、配送、および／または個別／バルク販売のためでありうる。第一容器は、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム製剤のため）、または医薬生成物を製造、保持、保管、または分配するために用いられる他の任意の容器を含むことが意図される。

【0103】

第二容器は、第一容器と適宜、添付文書とを保持するために用いられるものである。第二容器の例としては、これらに限定はされないが、箱（例えば、段ボールまたはプラスチック）、クレート、カートン、袋（例えば、紙またはプラスチック袋）、小袋、および大袋が挙げられる。添付文書はテープ、糊、ホチキス、または他の添付方法によって第一容器の外側に物理的に添付することができ、あるいは第一容器に物理的に添付することなく、第二容器の内部に置くことができる。あるいは、添付文書は第二容器の外側に位置している。第二容器の外側に位置する場合、添付文書はテープ、糊、ホチキス、または他の添付方法によって、物理的に添付されているのが好ましい。あるいは、物理的に添付されることなく、第二容器の外側に隣接して、または接触していてもよい。

【0104】

添付文書は第一容器の内部に存在する医薬組成物に関する情報を記載するラベル、タグ、しおりなどである。記載される情報は、通常、製品が販売される地域を統制する規制当局（例えば、米国食品医薬品局）によって決定される。好ましくは、添付文書は特に、医薬組成物が承認される適応症を記載する。添付文書はその中にまたはその上に含まれる情報を人が読むことができる、任意の材料から作成されうる。好ましくは、添付文書は、目的の情報が形成されている（例えば、印刷または添付されている）、印刷可能な材料（例えば、紙、プラスチック、段ボール、ホイル、片面粘着紙、またはプラスチックなど）である。

【0105】

本発明の他の特徴は、本発明の説明のために示され、それを限定することを意図しない、例示的な実施態様の以下の記載の過程で明らかになる。以下の実施例は、本明細書に開示される方法を用いて、合成され、単離され、特徴付けられた。

【0106】

ＶＩ．スキームなどの一般的な合成
本発明の化合物は、有機化学の分野における当業者に利用可能な多くの方法によって合成されうる(Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35-37 (1981))。本発明の化合物の合成のための一般的な合成スキームは、以下に記載される。これらのスキームは例示であり、当業者が本明細書に開示される化合物を製造するために用いることのできる可能な技術を限定することを意図しない。本発明の化合物を製造するための異なる方法は、当業者に明らかである。さらに、合成における様々なステップは、目的の化合物を得るために、別の順序で行ってもよい。

【0107】

一般的なスキームにおいて記載される方法によって合成される本発明の化合物の例は、以下に記載される中間体および実施例の節において示される。ホモキラルな実施例の製造は、当業者に既知の技術によって行われうる。例えば、ホモキラルな化合物は、キラル相分取ＨＰＬＣによるラセミ生成物の分離によって製造されうる。あるいは、実施例化合物はエナンチオマー的に濃縮された生成物が生じる、既知の方法によって製造されうる。これらとしては、限定はされないが、変換のジアステレオ選択性を制御するために機能するキラル補助官能基を、ラセミ体中間体に組み込むことにより、キラル補助基の切断に応じてエナンチオ濃縮生成物が提供されることが挙げられる。

【0108】

本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に既知の多くの方法によって合成することができる。本発明の化合物は、合成有機化学の分野において既知の合成方法と共に、以下に記載される方法を用いて、または当業者に理解されるそれらの改変によって、合成することができる。好ましい方法としては、これらに限定はされないが、以下に記載されるものが挙げられる。
反応は、用いられる試薬および物質に適切な、および生じる変換に適切な、溶媒または溶媒混合物中で行われる。分子上に存在する官能基は、提案される変換と一致するべきであることが、有機合成の当業者に理解されるであろう。これは時に、本発明の目的の化合物を得るために、合成ステップの順番を変更すること、またはある特定の工程スキームを他のものに換わって選択することの決断を必要とする。

【0109】

当分野における任意の合成経路の設計における他の主な考慮事項は、本発明に記載の化合物中に存在する、反応性官能基の保護のために用いられる保護基の賢明な選択である。熟練した医師に対して多くの代替案を説明している権威ある報告は、Greene et al., (Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience (2006))である。

【0110】

【化15】

スキーム１は、ラクタムのβ位において置換基を有する、スピロラクタム類似体の合成に用いられる方法を記載する。適切に置換されたアリルエステル、１ａを塩基にさらし、温度を上昇させて、クライゼン転位を起こす。その後、カルボン酸を次いで、標準的な条件下（例えば、ＴＭＳ－ジアゾメタン）で１ｂにエステル化する。１ｂにおけるオレフィンを次いで、酸化的切断、およびブロモアニリンにより還元的アミノ化を行い、１ｃを得る。塩基性条件下で、１ｃをラクタム１ｄに変換する。構造１ｅの最終的な類似体は、アリールブロマイドの鈴木カップリングと、任意の保護基の除去によって生成する。

【0111】

【化16】

スキーム２は、ラクタム環において置換基を有さない類似体の合成を記載する。エステル２ａを塩基、次いでアリルブロマイドで処理し、アリル化エステル２ｂを得る。２ｂから２ｅへの残りの合成は、１ｂからの１ｅの合成と類似である。

【0112】

【化17】

スキーム３は、２ｅと類似の別の合成経路を記載する。アリル化酸３ａは、ブロモアニリンによるアミド形成を受けて、アリル化アミド３ｂを生成する。３ｂの酸化的切断によって、中間体アルデヒド３ｃが生じ、これを側鎖のアミドによって捕捉して、ヘミアミナール３ｄを生成する。この遷移種の還元によって、ラクタム２ｄが生じる。最終生成物２ｅは、スキーム１に記載されるものと同様の方法で合成される。
中間体および最終生成物の生成は、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかによって行った。順相クロマトグラフィーは、特に言及されない限り、あらかじめ充填されたＳｉＯ_２カートリッジを用いて、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃまたはＤＣＭおよびＭｅＯＨのいずれかの勾配によって溶出しながら行った。逆相分取ＨＰＬＣは、Ｃ１８カラムを用いて、溶媒Ａ（９０％Ｈ_２Ｏ、１０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％Ｈ_２Ｏ、９０％ＭｅＯＨ、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配、または溶媒Ａ（９０％Ｈ_２Ｏ、１０％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（１０％Ｈ_２Ｏ、９０％ＡＣＮ、０．１％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配、または溶媒Ａ（９８％Ｈ_２Ｏ、２％ＡＣＮ、０．０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（９８％ＡＣＮ、２％Ｈ_２Ｏ、０．０５％ＴＦＡ、ＵＶ２２０ｎｍ）の勾配のいずれかによって、（または）Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕ ３０ｘ１００ｍｍ、０－１００％Ｂの２５分間の勾配によって溶出しながら行った。Ａ＝Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ ９０：１０：０．１。Ｂ＝ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ ９０：１０：０．１ （または）Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ粒子；溶媒Ａ：２０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む水；溶媒Ｂ：２０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；勾配：２０分にわたり、２５－６５％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。
特に言及されない限り、最終生成物の分析は逆相ＨＰＬＣで行った。

【0113】

方法Ａ：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３．５μｍ Ｃ１８、３．０×１５０ｍｍ）。１０分にわたり、１０－１００％溶媒Ｂ、次いで５分間、１００％溶媒Ｂの勾配溶出（１．０ｍＬ／分）を用いた。溶媒Ａは（９５％水、５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）であり、溶媒Ｂは（５％水、９５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ、ＵＶ２５４ｎｍ）である。
方法Ｂ：ＸＢｒｉｄｇｅ フェニルカラム（３．５μｍ Ｃ１８、３．０×１５０ｍｍ）。１０分にわたり、１０－１００％溶媒Ｂ、次いで５分間、１００％溶媒Ｂの勾配溶出（１．０ｍＬ／分）を用いた。溶媒Ａは（９５％水、５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）であり、溶媒Ｂは（５％水、９５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ、ＵＶ２５４ｎｍ）である。
方法Ｃ：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０－１００％Ｂ；流速：１．１１ｍＬ／分。
方法Ｄ：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、２．１ｘ５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、５：９５ アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含む、９５：５ アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０－１００％Ｂ；流速：１．１１ｍＬ／分。

【0114】

実施例１
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、ラセミ体

【化18】

実施例１Ａ．メチル インドリン－２－カルボキシレート

【化19】

インドリン－２－カルボン酸（５ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の溶液に、硫酸（２．４５ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を８０℃で８時間加熱し、次いで氷浴で冷却し、１．５Ｍ Ｋ_２ＨＰＯ_４で中性化し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、メチル インドリン－２－カルボキシレート（５．１７ｇ、収率９５％）を褐色の油状物として得て、これをさらに精製を行わず、次のステップで用いた。MS(ESI) m/z: 178.0 (M+H)⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.11 － 7.00 (m, 2H), 6.77 － 6.68 (m, 2H), 4.39 (dd, J=10.1, 5.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.44 － 3.25 (m, 2H).

【0115】

実施例１Ｂ．１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル インドリン－１，２－ジカルボキシレート

【化20】

メチル インドリン－２－カルボキシレート（５．１７ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の溶液に、ＢＯＣ－無水物（１０．８４ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応液を室温で一晩攪拌し、濃縮し、順相クロマトグラフィーで精製し、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル インドリン－１，２－ジカルボキシレート（７．２ｇ、収率８９％）を白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 178.0 (M+H－Boc)⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.89 (br. s., 0.6H), 7.64 － 7.40 (m, 0.4H), 7.19 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.97 － 6.90 (m, 1H), 4.87 (br. s., 1H), 3.75 (s, 3H), 3.51 (dd, J=16.4, 11.6 Hz, 1H), 3.11 (dd, J=16.6, 4.5 Hz, 1H), 1.67 － 1.43 (m, 9H) ジアステレオマー。

【0116】

実施例１Ｃ．１－Ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－アリルインドリン－１，２－ジカルボキシレート

【化21】

１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル インドリン－１，２－ジカルボキシレート（２ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＴＨＦ中の１ＭのＮａＨＭＤＳ（１４．４２ｍＬ、１４．４２ｍｍｏｌ）をシリンジで（１０分間）滴下して加えた。混合物を－３０℃で３０分間攪拌し、－７８℃に再度冷却し、アリルブロマイド（１．９９７ｍＬ、２３．０８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。氷浴槽を取り除き、反応液を室温で２時間攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、次いで順相クロマトグラフィーで精製し、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－アリルインドリン－１，２－ジカルボキシレート（１．３６ｇ、収率５９％）を黄色の油状物として得た。MS(ESI) m/z: 318.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.89 (br. s., 0.57H), 7.59 － 7.36 (m, 0.27H), 7.18 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.10 － 7.02 (m, 1H), 6.98 － 6.90 (m, 1H), 5.63 (ddt, J=17.1, 9.8, 7.3 Hz, 1H), 5.13 (dd, J=17.1, 1.9 Hz, 1H), 5.01 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.42 － 3.15 (m, 2H), 3.10 (br. s., 1H), 2.79 － 2.61 (m, 1H), 1.70 － 1.41 (m, 9H) 回転異性体。

【0117】

実施例１Ｄ．１－Ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－（２－オキソエチル）インドリン－１，２－ジカルボキシレート

【化22】

１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－アリルインドリン－１，２－ジカルボキシレート（１．３６ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中の溶液に、四酸化オスミウム（ｔＢｕＯＨ中に２．５％）（３．７７ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、過ヨウ素酸ナトリウム（２．７５ｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）を３回に分けて、５分かけて加えた。２時間後、水を加え、反応液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、水、ブラインで洗浄し、濃縮し、順相クロマトグラフィーで精製し、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－（２－オキソエチル）インドリン－１，２－ジカルボキシレート（１．０２ｇ、収率７５％）を灰色の油状物として得た。MS(ESI) m/z: 220.0 (M+H－Boc)⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.82 (br. s., 1H), 8.03 － 7.35 (m, 1H), 7.22 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.05 － 6.91 (m, 1H), 3.81 － 3.72 (m, 3H), 3.59 － 3.45 (m, 1H), 3.36 (d, J=15.2 Hz, 1H), 3.22 (dd, J=15.4, 3.3 Hz, 1H), 3.00 (br. s., 1H), 1.55 (d, J=7.5 Hz, 9H) 回転異性体

【0118】

実施例１Ｅ．１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－（２－（（４－ブロモフェニル）アミノ）エチル）インドリン－１，２－ジカルボキシレート

【化23】

１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－（２－オキソエチル）インドリン－１，２－ジカルボキシレート（０．８ｇ、２．５０５ｍｍｏｌ）および４－ブロモアニリン（０．４３１ｇ、２．５０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の溶液を、室温で３０分間攪拌した。ＮａＢＨ_３ＣＮ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌し、１Ｎ ＮａＯＨで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製した。
目的の生成物の画分を濃縮し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３を用いて遊離塩基にし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－（２－（（４－ブロモフェニル）アミノ）エチル）インドリン－１，２－ジカルボキシレート（６１７ｍｇ、収率５２％）をピンク色の泡状物として得た。MS(ESI) m/z: 476.9 (M+H)⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.94 (br. s., 1H), 7.25 － 7.16 (m, 3H), 7.10 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.03 － 6.89 (m, 1H), 6.40 － 6.32 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.45 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.22 － 3.07 (m, 4H), 2.66 (br. s., 1H), 2.22 (dt, J=14.1, 6.8 Hz, 1H), 1.68 － 1.34 (m, 9H) 回転異性体。

【0119】

実施例１Ｆ．Ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、ラセミ体

【化24】

圧力バイアルに、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－（２－（（４－ブロモフェニル）アミノ）エチル）インドリン－１，２－ジカルボキシレート（５７ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液、および水素化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下で添加した。バイアルに栓をして、反応液を６５℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、濃縮し、順相クロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、収率５６％）を赤色のフィルム状物として得た。MS(ESI) m/z: 389.1 (M+H－tBu)⁺.

【0120】

実施例１Ｇ．Ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、ピーク１、およびｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、ピーク２

【化25】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、４００ｍｇのラセミ体のキラル分割によって、ピーク１（１９１ｍｇ）を白色の固形物（分析 ＲＴ ６．０３９分）として、およびピーク２（１９２ｍｇ）を白色の固形物（分析 ＲＴ ９．２６分）として得た。
分析キラルクロマトグラフィー条件：
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン。移動相：２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ_２。流量：２．０ｍＬ／分、１５０Ｂａｒ、４０℃。
分取キラルクロマトグラフィー条件:
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン。移動相：２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ_２。流量：４５ｍＬ／分、１００Ｂａｒ、４０℃。

【0121】

実施例１．１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、ラセミ体

【化26】

マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、実施例１Ｆ（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の溶液、およびリン酸、カリウム塩（３Ｍ水溶液）（０．１１ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ_２をパージした。Ｐｄ－ＸＰｈｏｓ Ｇ３（１ｍｇ、１．１８１μｍｏｌ）を加えた。バイアルに栓をして、９０℃で１時間加熱し、次いで１２０℃で４５分間マイクロ波照射をした。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、次いで残留物を溶解させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中で、室温で０．５時間攪拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製し、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（５．９ｍｇ、収率１６％）を得た。HPLC: 方法C, RT 1.59 分. 純度 100%. MS(ESI) m/z: 331.0 (M+H)⁺. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.14 (br. s., 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.76 － 7.68 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.56 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.93 － 3.75 (m, 2H), 3.47 － 3.37 (m, 1H), 3.29 － 3.17 (m, 1H), 3.08 (d, J=16.2 Hz, 1H), 2.34 － 2.14 (m, 2H)

【0122】

実施例２．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、「エナンチオマー１」および
実施例３．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（「エナンチオマー２」）

【化27】

ラセミ体の１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、実施例１を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロンを用いて；４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ_２、流速４５ｍＬ／分、１５０Ｂａｒ、４０℃で溶出し、キラル分割して、２つのピークを得た。第１のピーク、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（「エナンチオマー１」）、実施例２（１７．９ｍｇ）を褐色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 331.2 (M+H)^+
1H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 12.91 (br. s., 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.85 － 7.52 (m, 4H), 7.13 － 6.81 (m, 2H), 6.65 － 6.39 (m, 2H), 6.31 (br. s., 1H), 4.07 － 3.66 (m, 2H), 3.22 (d, J=16.0 Hz, 1H), 3.07 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.35 － 2.04 (m, 2H)
HPLC: 方法A、RT 6.01 分、純度98.5%; 方法B、RT 7.65 分、純度99%
エナンチオマー過剰率 >99.0 %、RT 6.77 分。分析キラルクロマトグラフィー条件：
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン。移動相：４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ_２。流速：２．０ｍＬ／分、１５０Ｂａｒ、４０℃。

【0123】

第２のピーク、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（「エナンチオマー２」）、実施例３（１９．６ｍｇ）を褐色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 331.2 (M+H)^+
1H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 12.91 (br. s., 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.86 － 7.44 (m, 4H), 7.22 － 6.78 (m, 2H), 6.66 － 6.40 (m, 2H), 6.31 (br. s., 1H), 4.02 － 3.65 (m, 2H), 3.08 (br. s., 1H), 2.36 － 2.05 (m, 2H). HPLC: 方法A、RT 5.95 分、純度99.5%; 方法B、RT 7.59 分、純度99.3%。エナンチオマー過剰率 >99.0 %、RT 9.15 分。分析キラルクロマトグラフィー条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン。移動相：４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ_２。流速：２．０ｍＬ／分、１５０Ｂａｒ、４０℃。
あるいは、実施例２．１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、「エナンチオマー１」および実施例３．１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（「エナンチオマー２」）は、以下のように合成することができる、

【0124】

実施例２．１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、「エナンチオマー１」

【化28】

マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、実施例１Ｇピーク２、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．０ｍＬ）溶液、およびリン酸カリウム塩（３Ｍ水溶液）（０．３０ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンをパージした。Ｐｄ－ＸＰｈｏｓ Ｇ３（５ｍｇ、５．９１μｍｏｌ）を加えた。バイアルに栓をして、反応混合物を１２０℃で４５分間、マイクロ波を照射した。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、次いで順相クロマトグラフィーで精製し、ビスおよびモノＢｏｃ生成物の混合物を白色の固形物（９３ｍｇ）として得た。
固形物を溶解し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）中、室温で０．５時間攪拌した。混合物を乾燥するまで濃縮し、ＭｅＯＨを沈殿した目的の生成物に加えた。固形物を濾過し、メタノールで洗浄し、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、実施例２（４８ｍｇ、収率７９％）をベージュ色の固形物として得た。
MS(ESI) m/z: 331.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (400MHz, DMSO－d₆) δ 8.19 (br. s., 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.79 － 7.70 (m, 2H), 7.70 － 7.58 (m, 2H), 7.01 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.56 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.96 － 3.74 (m, 2H), 3.27 － 3.04 (m, 2H), 2.32 － 2.14 (m, 2H). HPLC: 方法A、RT = 6.39 分、純度98.3%; 方法B、RT =8.14 分、純度99.5 %。エナンチオマー過剰率 >99.0 %、RT 6.80 分。分析キラルクロマトグラフィー条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン。移動相：３５％ＭｅＯＨ／６５％ＣＯ_２。流速：２．０ｍＬ／分、１５０Ｂａｒ、４０℃。

【0125】

実施例３．１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（「エナンチオマー２」）

【化29】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、実施例１Ｇ ピーク２を、ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、実施例１Ｇ ピーク１に置き換えたこと以外は、実施例２（代替）と同様の方法を用いて合成し、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、実施例３（４８ｍｇ、収率７９％）を灰白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 331.1 (M+H)⁺.
HPLC: 方法A、RT = 6.41 分、純度98.2 %; 方法B、RT =8.18 分、純度98.3 %。¹H NMR (400MHz, DMSO－d₆) δ 8.06 (br. s., 2H), 7.77 － 7.69 (m, 2H), 7.68 － 7.60 (m, 2H), 7.01 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.57 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.97 － 3.75 (m, 2H), 3.27 － 3.02 (m, 2H), 2.36 － 2.13 (m, 2H). エナンチオマー過剰率 >99.0 %、RT 9.83 分。分析キラルクロマトグラフィー条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン。移動相：３５％ＭｅＯＨ／６５％ＣＯ_２。流速：２．０ｍＬ／分、１５０Ｂａｒ、４０℃。

【0126】

実施例４．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－６－メトキシスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化30】

実施例４Ａ．１－Ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ６－メトキシインドリン－１，２－ジカルボキシレート

【化31】

メチル ６－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（１．０１９ｍＬ、７．３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０６０ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ－無水物（１．３６ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ メチル ６－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。水を反応混合物に加え、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、留去し、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ６－メトキシ－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボキシレートを黄色の油状物として得た。MS(ESI) m/z: 250.1 (M+H－tBu)⁺.

【0127】

実施例４Ｂ．１－Ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ６－メトキシインドリン－１，２－ジカルボキシレート

【化32】

１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ６－メトキシ－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボキシレートをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ_２下で１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下（バルーン、１ａｔｍ）、５０℃で６時間攪拌した。触媒を濾過し、濾液を留去して、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ６－メトキシインドリン－１，２－ジカルボキシレート（１．４５ｇ、収率９７％）を無色の油状物として得た。MS(ESI) m/z: 252.1 (M+H－tBu)⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.58 (br. s., 0.6H), 7.15 (br. s., 0.25H), 6.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 4.88 (br. s., 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.43 (dd, J=16.0, 11.6 Hz, 1H), 3.03 (dd, J=16.1, 4.4 Hz, 1H), 1.69 － 1.43 (m, 9H).

【0128】

実施例４Ｃ．１－Ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－アリル－６－メトキシインドリン－１，２－ジカルボキシレート

【化33】

１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル インドリン－１，２－ジカルボキシレート、実施例１Ｂを、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ６－メトキシインドリン－１，２－ジカルボキシレートに置き換え、ＮａＨＭＤＳをＬｉＨＭＤＳに置き換えたこと以外は、実施例１Ｃと同様の方法を用いて合成し、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－アリル－６－メトキシインドリン－１，２－ジカルボキシレート（１．０６ｇ、収率６５％）を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.63 － 7.45 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 5.64 (ddt, J=17.1, 9.9, 7.4 Hz, 1H), 5.23 － 4.91 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.34 － 3.00 (m, 3H), 2.70 (dd, J=14.4, 7.6 Hz, 1H), 1.66 － 1.43 (m, 9H). MS(ESI) m/z: 248.1 (M+H－Boc)⁺.

【0129】

実施例４Ｄ．１－Ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ６－メトキシ－２－（２－オキソエチル）インドリン－１，２－ジカルボキシレート

【化34】

１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－アリルインドリン－１，２－ジカルボキシレート、実施例１Ｃを、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－アリル－６－メトキシインドリン－１，２－ジカルボキシレートに置き換えること以外は、実施例１Ｄと同様の方法を用いて合成し、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ６－メトキシ－２－（２－オキソエチル）インドリン－１，２－ジカルボキシレート（０．７２ｇ、収率６８％）を透明な油状物として得た。MS(ESI) m/z: 250.1 (M+H－Boc)⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.80 (br. s., 1H), 7.66 － 7.43 (m, 0.52H), 7.21 － 7.05 (m, 0.29H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.51 － 3.23 (m, 2H), 3.19 (dd, J=15.3, 3.2 Hz, 1H), 3.01 (br. s., 1H), 1.69 － 1.36 (m,9H)

【0130】

実施例４Ｅ．１－Ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－（２－（（４－ブロモフェニル）アミノ）エチル）－６－メトキシインドリン－１，２－ジカルボキシレート

【化35】

１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ６－メトキシ－２－（２－オキソエチル）インドリン－１，２－ジカルボキシレート（０．５４ｇ、１．５４６ｍｍｏｌ）および４－ブロモアニリン（０．３１９ｇ、１．８５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混合物を、室温で２０分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．５５７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．０８８ｍＬ、１．５４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間後、反応液を４日間冷凍庫に入れ、次いで室温で６時間置いた。反応液を１Ｎ ＮａＯＨで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、順相クロマトグラフィー、次いで逆相クロマトグラフィーで精製した。目的の生成物の画分を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ_３でわずかに塩基性にし、濃縮して、大部分のメタノールを留去した。残留した水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－（２－（（４－ブロモフェニル）アミノ）エチル）－６－メトキシインドリン－１，２－ジカルボキシレート（１８６ｍｇ、収率２４％）を帯褐色の油状物として得た。MS(ESI) m/z: 505.3 (M+H)⁺.

【0131】

実施例４Ｆ．Ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－６－メトキシ－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート

【化36】

１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－（２－（（４－ブロモフェニル）アミノ）エチル）インドリン－１，２－ジカルボキシレート、実施例１Ｅを１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－（２－（（４－ブロモフェニル）アミノ）エチル）－６－メトキシインドリン－１，２－ジカルボキシレートに置き換えたこと以外は、実施例１Ｆと同様の方法を用いて合成し、ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－６－メトキシ－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート（１３４ｍｇ、収率７７％）を得た。MS(ESI) m/z: 417.2 (M+H－tBu)⁺.

【0132】

実施例４．１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－６－メトキシスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化37】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、実施例１Ｆをｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－６－メトキシ－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレートに置き換えたこと以外は、実施例１と同様の方法を用いて合成し、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－６－メトキシスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、ＴＦＡ（７ｍｇ、収率１１％）を白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 361.0 (M+H)⁺. ¹H NMR (400MHz, DMSO－d₆) δ 8.04 (br. s., 2H), 7.75 － 7.59 (m, 4H), 6.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.11 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1H), 6.07 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.89 － 3.72 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.03 － 2.95 (m, 1H), 2.32 － 2.13 (m, 2H). HPLC: 方法A、RT = 6.20 分、純度99.1% ; 方法B、RT =7.84 分、純度98.4%。

【0133】

実施例５．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－６－メトキシスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（エナンチオマー１）および
実施例６．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－６－メトキシスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（エナンチオマー２）

【化38】

Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロンを用いて；３５％ＭｅＯＨ／６５％ＣＯ_２．流速４５ｍＬ／分、１５０Ｂａｒ、４０℃で溶出し、ラセミ体、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－６－メトキシスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、実施例４のキラル分割によって、２つのエナンチオマーを得た。
実施例５．１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－６－メトキシスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（エナンチオマー１）．第１のピーク（１０ｍｇ）を青色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 361.3 (M+H)⁺. ¹H NMR (400MHz, DMSO－d₆) δ 8.05 (br. s., 2H), 7.78 － 7.69 (m, 2H), 7.67 － 7.59 (m, 2H), 6.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.12 (dd, J=8.0, 2.3 Hz, 1H), 6.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.91 － 3.75 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.20 － 2.94 (m, 2H), 2.32 － 2.14 (m, 2H). HPLC: 方法 A、RT 6.39 分、純度96%; 方法 B、RT 8.15 分、純度96%。エナンチオマー過剰率 >99.0 %、RT 11.05 分。分析キラルクロマトグラフィー条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン。移動相：３５％ＭｅＯＨ／６５％ＣＯ_２。流速：２．０ｍＬ／分、１５０Ｂａｒ、４０℃。

【0134】

実施例７．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－フルオロスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、ＴＦＡ、ラセミ体

【化39】

メチル ６－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート、実施例４Ａを、エチル ５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートに置き換えること以外は、実施例４と類似の方法を用いて合成し、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－フルオロスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、ＴＦＡ（１７ｍｇ、収率２５％）を得た。HPLC: 方法 A、RT = 6.37 分、純度99.3 % ; 方法 B RT =8.04 分、純度98.7%。MS(ESI) m/z: 349.0 (M+H)⁺. ¹H NMR (400MHz, DMSO－d₆) δ 12.92 (br. s., 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 － 7.68 (m, 2H), 7.69 － 7.59 (m, 2H), 6.89 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.81 － 6.69 (m, 1H), 6.43 (dd, J=8.6, 4.4 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.98 － 3.70 (m, 2H), 3.29 － 3.01 (m, 2H), 2.35 － 2.13 (m, 2H)

【0135】

実施例８．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－フルオロスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー１、および
実施例９．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－フルオロスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー２

【化40】

Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロンを用いて；３５％ＭｅＯＨ／６５％ＣＯ_２．流速４５ｍＬ／分、１５０Ｂａｒ、４０℃で溶出し、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－フルオロスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、実施例７のキラル分割によって、個々のエナンチオマーを得た。

【0136】

実施例８、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－フルオロスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、ＴＦＡ（エナンチオマー１）。灰白色固体。MS(ESI) m/z: 349.3 [M+H]⁺. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 12.91 (br. s., 1H), 8.15 (br. s., 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.76 － 7.67 (m, 2H), 7.67 － 7.60 (m, 2H), 6.94 － 6.84 (m, 1H), 6.80 － 6.69 (m, 1H), 6.53 (s, 2H), 6.43 (dd, J=8.4, 4.5 Hz, 1H), 6.23 (br. s., 1H), 3.94 － 3.72 (m, 2H), 3.25 (d, J=16.5 Hz, 1H), 3.09 (d, J=16.5 Hz, 1H), 2.34 － 2.14 (m, 2H), ¹⁹F NMR (471MHz, DMSO－d₆) δ －78.50 (s, 3F), －133.23 (s, 1F). HPLC: 方法 A、RT 6.24 分、純度97.9% ; 方法 B、RT 8.02 分、純度98.0%。エナンチオマー過剰率 97.8 %、RT 6.19 分。分析キラルクロマトグラフィー条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン。移動相：３５％ＭｅＯＨ／６５％ＣＯ_２。流速：２．０ｍＬ／分、１５０Ｂａｒ、４０℃。
実施例９．１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－フルオロスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、ＴＦＡ（エナンチオマー２）。灰白色固体。MS(ESI) m/z: 349.0 [M+H]⁺. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.04 (br. s., 2H), 7.74 － 7.67 (m, 2H), 7.67 － 7.60 (m, 2H), 6.87 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.79 － 6.70 (m, 1H), 6.42 (dd, J=8.4, 4.5 Hz, 1H), 3.88 － 3.75 (m, 2H), 3.24 (d, J=16.5 Hz, 1H), 3.08 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.32 － 2.23 (m, 1H), 2.24 － 2.15 (m, 1H), ¹⁹F NMR (471MHz, DMSO－d₆) δ －73.85 (br. s., 3F), －128.18 (s, 1F). HPLC: 方法 A、RT 6.19 分、純度92% ; 方法 B、RT 7.98 分、純度94%。エナンチオマー過剰率 93.6 %、RT 8.50 分。分析キラルクロマトグラフィー条件: Chiralpak IB、4.6 x 250 mm、5ミクロン。移動相: 35% MeOH / 65% CO₂、流量: 2.0 mL/分、150 Bar、40 ℃。

【0137】

実施例１０．
１’－（６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、ＴＦＡ

【化41】

実施例１０Ａ．５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－アミン

【化42】

６－メトキシピリジン－２－アミン（０．８７３ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（０．６２６ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．２５時間攪拌した。さらにＮ－ブロモスクシンイミド（０．６２６ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、濃縮し、順相クロマトグラフィーで精製し、５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－アミン（３５４ｍｇ、収率２５％）を橙色の油状物として得て、これを放置して凝固させた。MS(ESI) m/z: 202.9 (M+H)⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.31 (br. s., 2H), 3.91 (s, 3H).

【0138】

実施例１０．１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－フルオロスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、ＴＦＡ

【化43】

実施例１Ｅにおいて、ＭｅＯＨ中の４－ブロモアニリンおよびＮａＢＨ_３ＣＮを、ＴＨＦ中の５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－アミン、実施例１０ＡおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、酢酸に置き換えること以外は、実施例１と同様の方法を用いて合成し、１’－（６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、ＴＦＡ（２１ｍｇ、収率４２％）を得た。HPLC: 方法 A、RT = 10.91 分、純度98.6 % ; 方法 B、RT =13.86 分、純度100%。MS(ESI) m/z: 362.3 (M+H)⁺. ¹H NMR (400MHz, DMSO－d₆) δ 8.16 － 8.03 (m, 1H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.57 (td, J=7.4, 0.9 Hz, 1H), 6.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.18 － 4.09 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.00 － 3.92 (m, 1H), 3.30 － 3.06 (m, 2H), 2.32 － 2.15 (m, 2H).

【0139】

実施例１１．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、ＴＦＡ

【化44】

実施例１１Ａ．１’－（４－ブロモフェニル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化45】

１－（４－ブロモフェニル）ピロリジン－２－オン（２００ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２．４９９ｍＬ、２．４９９ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下して加えた。反応液を－３０℃で３０分間攪拌し、次いで－７８℃に再度冷却した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，２－ビス（ブロモメチル）ベンゼン（２６４ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応液を室温で一晩攪拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、次いで順相クロマトグラフィーで精製し、１’－（４－ブロモフェニル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（５７ｍｇ、収率２０％）を帯褐色の油状物として得た。MS(ESI) m/z: 341.95/343.95 (M+H)⁺.

【0140】

実施例１１．１’－（４－ブロモフェニル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、ＴＦＡ

【化46】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、実施例１Ｆを１’－（４－ブロモフェニル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オンに置き換えたこと以外は、実施例１と類似の方法を用いて合成し、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、ＴＦＡ（４ｍｇ、収率５％）を得た。MS(ESI) m/z: 330.3 (M+H)⁺. HPLC : 方法 A、RT = 11.33 分、純度96.5 % ; 方法 B、RT =14.29 分、純度97.9%。¹H NMR (400MHz, DMSO－d₆) δ 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 － 7.69 (m, 2H), 7.67 － 7.59 (m, 2H), 7.29 － 7.21 (m, 2H), 7.20 － 7.13 (m, 2H), 3.89 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.30 － 3.21 (m, 3H), 3.00 (d, J=15.8 Hz, 2H), 2.13 (t, J=6.7 Hz, 2H)

【0141】

実施例１２．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－メトキシスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化47】

メチル ６－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートをエチル ５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートに置き換え、還元的アミノ化において、ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ_３ＣＮを用いたこと以外は、実施例４と類似の方法を用いて合成し、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－メトキシスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（４５ｍｇ、収率５０％）を灰色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 361.05 (M+H)⁺. ¹H NMR (400MHz, DMSO－d₆) δ 8.05 (br. s., 2H), 7.77 － 7.67 (m, 2H), 7.66 － 7.60 (m, 2H), 6.70 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 3.93 － 3.75 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.35 (br. s., 1H), 3.26 － 3.00 (m, 2H), 2.32 － 2.12 (m, 2H). HPLC : 方法 A、RT = 5.13 分、純度97.1 % ; 方法 B、RT = 6.98 分、純度96.8%。

【0142】

実施例１３．
１’－（４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化48】

ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートをｔｅｒｔ－ブチル ５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレートに置き換えたこと以外は、実施例１と類似の方法を用いて合成し、１’－（４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（１．２ｍｇ、収率７％）を得た。MS(ESI) m/z: 381.1 (M+H)⁺. HPLC: 方法 C、RT 1.61 分。¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.15 － 8.10 (m, 1H), 8.06 － 8.01 (m, 1H), 7.86 － 7.81 (m, 2H), 7.78 － 7.73 (m, 2H), 7.71 － 7.66 (m, 1H), 7.64 － 7.59 (m, 1H), 7.03 － 6.99 (m, 1H), 6.98 － 6.91 (m, 1H), 6.60 － 6.53 (m, 1H), 6.51 － 6.46 (m, 1H), 6.38 － 6.32 (m, 1H), 3.94 － 3.79 (m, 2H), 3.28 － 3.06 (m, 2H), 2.34 － 2.14 (m, 2H).

【0143】

実施例１４．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－６－メトキシ－１－メチルスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化49】

実施例１４Ａ．１’－（４－ブロモフェニル）－６－メトキシ－１－メチルスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化50】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－６－メトキシ－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、実施例４Ｆ（５７ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（９．２８μｌ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で０．５時間攪拌し、次いで濃縮した。残留物にＥｔＯＡｃ、および飽和ＮａＨＣＯ_３を加えた。ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥するまで濃縮した。残留物にアセトニトリル（２ｍＬ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４９．９ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）、次いでヨードメタン（０．０１１ｍＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、さらにヨードメタン（０．０３ｍＬ）を加え、バイアルに栓をし、６５℃で一晩加熱した。水を加え、反応液をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、次いで順相クロマトグラフィーで精製し、１’－（４－ブロモフェニル）－６－メトキシ－１－メチルスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（４５ｍｇ、収率７５％）を得た。MS(ESI) m/z: 389.0 (M+H)⁺.

【0144】

実施例１４．１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－６－メトキシ－１－メチルスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化51】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、実施例１Ｆを、１’－（４－ブロモフェニル）－６－メトキシ－１－メチルスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オンに置き換えたこと以外は、実施例１と類似の方法を用いて合成し、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－６－メトキシ－１－メチルスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（８．２ｍｇ、収率３３％）を得た。MS(ESI) m/z: 375.3 (M+H)⁺. HPLC: 方法 C、RT = 1.54 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.03 (br. s., 2H), 7.74 － 7.56 (m, 4H), 6.85 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.10 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.88 － 3.76 (m, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.56 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.07 (q, J=15.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.51 (br. s., 9H), 2.45 － 2.34 (m, 1H), 2.12 (d, J=12.8 Hz, 1H)

【0145】

実施例１５．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー１

【化52】

実施例１５Ａ．メチル ６－フルオロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート

【化53】

無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水素化ナトリウム６０％の油（０．８４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、室温で炭酸ジメチル（１．１７９ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応液を７０℃で０．５時間加熱し、次いで０℃に冷却し、６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（１．０５ｇ、７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を７０℃に加熱した。攪拌を補助するために、トルエン（１０ｍＬ）を加えた。７０℃で一晩加熱した後、反応液を氷浴で冷却し、水および１Ｎ ＨＣｌで反応を停止させた（酸性）。ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、濃縮し、次いで順相クロマトグラフィーで精製し、メチル ６－フルオロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート（１．１６ｇ、収率８０％）を橙色の油状物として得て、これを放置して凝固させた。MS(ESI) m/z: 209.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.78 (dd, J=8.6, 5.3 Hz, 1H), 7.17 (dt, J=8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.10 (td, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (dd, J=8.1, 4.0 Hz, 1H), 3.61 － 3.53 (m, 1H), 3.42 － 3.31 (m, 1H).

【0146】

実施例１５Ｂ．メチル ５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート

【化54】

メチル ６－フルオロ－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート（０．６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（８ｍＬ）中の褐色の溶液に、Ｎ_２下０℃で、トリエチルシラン（１．３８１ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）で滴下して加えた。反応液を０℃で０．５時間、次いで室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせて濃縮し、次いで順相クロマトグラフィーで精製し、メチル ５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート（４５３ｍｇ、収率８１％）を橙色の油状物として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.12 (dd, J=7.9, 5.3 Hz, 1H), 6.92 － 6.79 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.44 － 3.31 (m, 1H), 3.30 － 3.11 (m, 4H)

【0147】

実施例１５Ｃ．メチル ２－アリル－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート

【化55】

１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル インドリン－１，２－ジカルボキシレート、実施例１Ｂを、メチル ５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレートに置き換えたこと以外は、実施例１Ｃと類似の方法を用いて合成し、メチル ２－アリル－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート（４６５ｍｇ、収率８５％）を黄色の油状物として得た。MS(ESI) m/z: 235.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.09 (dd, J=8.0, 5.2 Hz, 1H), 6.91 － 6.76 (m, 2H), 5.76 － 5.61 (m, 1H), 5.12 － 4.98 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.40 (dd, J=18.3, 17.2 Hz, 2H), 2.91 (dd, J=16.3, 11.0 Hz, 2H), 2.46 (dq, J=7.3, 1.2 Hz, 2H)

【0148】

実施例１５Ｄ．メチル ５－フルオロ－２－（２－オキソエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート

【化56】

１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－アリルインドリン－１，２－ジカルボキシレート、実施例１Ｃを、メチル ２－アリル－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレートで置き換えたこと以外は、実施例１Ｄと類似の方法を用いて合成し、メチル ５－フルオロ－２－（２－オキソエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート（３３０ｍｇ、収率７０％）を褐色の油状物として得た。MS(ESI) m/z: 237.1 (M+H)⁺.
¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.73 (t, J=1.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=7.7, 5.3 Hz, 1H), 6.92 － 6.80 (m, 2H), 3.75 － 3.70 (m, 3H), 3.62 － 3.44 (m, 2H), 2.99 － 2.86 (m, 4H).

【0149】

実施例１５Ｅ．１’－（４－ブロモフェニル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化57】

１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－（２－オキソエチル）インドリン－１，２－ジカルボキシレート、実施例１Ｄを、メチル ５－フルオロ－２－（２－オキソエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレートに置き換えたこと以外は、実施例１Ｄから実施例１Ｆと同様の方法を用いて合成し、１’－（４－ブロモフェニル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（１０３ｍｇ、収率７１％）を白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 360.2/362 (M+H)⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.65 － 7.55 (m, 1H), 7.53 － 7.46 (m, 1H), 7.14 (dd, J=8.1, 5.1 Hz, 1H), 6.90 (t, J=9.2 Hz, 2H), 3.82 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.55 － 3.35 (m, 2H), 2.89 (dd, J=15.7, 6.3 Hz, 2H), 2.18 (t, J=6.7 Hz, 2H).

【0150】

エナンチオマーを分離した。１０３ｍｇのラセミ混合物から、エナンチオマー１（４４．５ｍｇ、収率４３％）を白色の固形物、ＲＴ １２．０７、＞９９．０％エナンチオマー過剰率として、エナンチオマー２（４４．５ｍｇ、収率４３％）を白色の固形物、ＲＴ１７．８３、９０．２％エナンチオマー過剰率として得た。
分析キラルクロマトグラフィー条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン。移動相：２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ_２。流量：２．０ｍＬ／分、１５０Ｂａｒ、４０℃。
分取キラルクロマトグラフィー条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン。移動相：２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ_２。流量：４５ｍＬ／分、１００Ｂａｒ、４０℃。

【0151】

実施例１５．１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー１

【化58】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、１Ｆを、１’－（４－ブロモフェニル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（実施例１５Ｅ、エナンチオマー１）に置き換えたこと以外は、実施例１と類似の方法を用いて合成し、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（２．２ｍｇ、収率１１％）を得た。MS(ESI) m/z: 348.1 (M+H)⁺. HPLC: 方法 C、RT 1.76 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.14 (br. s., 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.73 － 7.57 (m, 4H), 7.27 － 7.19 (m, 1H), 7.07 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.97 (t, J=8.2 Hz, 1H), 3.86 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.30 － 3.12 (m, 2H), 3.04 － 2.89 (m, 2H), 2.12 (t, J=6.6 Hz, 2H)

【0152】

実施例１６．
１’－（４（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン－２’－オン］、エナンチオマー２

【化59】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、１Ｆを、１’－（４－ブロモフェニル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（実施例１５Ｅ、エナンチオマー２）に置き換えたこと以外は、実施例１と類似の方法を用いて合成し、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（４．２ｍｇ、収率４２％）を得た。MS(ESI) m/z: 348.2 (M+H)⁺. HPLC: 方法 C、RT 1.68 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.16 (br. s., 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.73 － 7.66 (m, 2H), 7.66 － 7.58 (m, 2H), 7.29 － 7.19 (m, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.90 － 3.81 (m, 2H), 3.30 － 3.14 (m, 2H), 2.97 (t, J=15.6 Hz, 2H), 2.12 (t, J=6.5 Hz, 2H).

【0153】

実施例１７．
５－フルオロ－１’－（６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー１

【化60】

実施例１７Ａ．５－フルオロ－１’－（６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化61】

１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－（２－オキソエチル）インドリン－１，２－ジカルボキシレート、実施例１Ｄおよび４－ブロモアニリンを、メチル ５－フルオロ－２－（２－オキソエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート、実施例１５Ｄおよび５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－アミン、実施例１０Ａで置き換えたこと以外は、実施例１Ｅから１Ｆと類似の方法を用いて合成し、１’－（５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（７６ｍｇ、収率７３％）を白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 391.2/393.2 (M+H)⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.1, 5.3 Hz, 1H), 6.95 － 6.81 (m, 2H), 4.08 (td, J=6.8, 1.5 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.58 － 3.32 (m, 2H), 2.91 (dd, J=15.8, 6.2 Hz, 2H), 2.15 (dd, J=7.5, 6.4 Hz, 2H).
エナンチオマーを、実施例９Ｃに記載される条件で分離した。
エナンチオマー１ ＲＴ ７．７９、＞９９．０％ エナンチオマー過剰率。
エナンチオマー２ ＲＴ ９．１２、＞９９．０％ エナンチオマー過剰率。

【0154】

実施例１７．５－フルオロ－１’－（６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（エナンチオマー１）

【化62】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、１Ｆを、１’－（５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（ピーク１）に置き換えたこと以外は、実施例１と類似の方法を用いて合成し、５－フルオロ－１’－（６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（エナンチオマー１）（３．２ｍｇ、収率２６％）を得た。MS(ESI) m/z: 479.20 (M+H)⁺. HPLC: 方法 C, RT 1.95 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.20 － 7.80 (m, 4H), 7.33 － 7.18 (m, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.07 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.32 － 3.11 (m, 2H), 3.05 － 2.90 (m, 2H), 2.11 (t, J=6.6 Hz, 2H)

【0155】

実施例１８．
５－フルオロ－１’－（６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー２

【化63】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、１Ｆを、１’－（５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イル）－５－フルオロ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（ピーク２、エナンチオマー２）に置き換えたこと以外は、実施例１と同様の方法を用いて合成し、５－フルオロ－１’－（６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（エナンチオマー２）（５ｍｇ、収率４９％）を得た。MS(ESI) m/z: 379.3 (M+H)⁺. HPLC: 方法 C、RT 1.92 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.20 － 7.95 (m, 3H), 7.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.27 － 7.19 (m, 1H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J=8.6 Hz, 1H), 4.06 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.31 － 3.13 (m, 2H), 2.99 (t, J=15.7 Hz, 2H), 2.11 (t, J=6.6 Hz, 2H)

【0156】

実施例１９
５－メトキシ－１’－（６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー１

【化64】

実施例１９Ａ．メチル ５－メトキシ－２－（２－オキソエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート

【化65】

６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンを６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オンに置き換えたこと以外は、実施例１５Ａ～１５Ｄと類似の方法を用いて合成し、メチル ５－メトキシ－２－（２－オキソエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート（２３９ｍｇ、収率６７％）を褐色の油状物として得た。MS(ESI) m/z: 249.2 (M+H)⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.72 (t, J=1.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.77 － 6.67 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 － 3.68 (m, 3H), 3.62 － 3.43 (m, 2H), 2.94 － 2.83 (m, 4H)

【0157】

実施例１９Ｂ．５－メトキシ－１’－（６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化66】

１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－（２－オキソエチル）インドリン－１，２－ジカルボキシレート、実施例１Ｄを、メチル ５－メトキシ－２－（２－オキソエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレートで置き換え、ブロモアニリンを、５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－アミンで置き換えたこと以外は、実施例１Ｄから実施例１Ｆと類似の方法を用いて合成し、１’－（５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イル）－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（２７ｍｇ、収率３２％）を白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 403.2/405.2 (M+H)⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.83 － 6.68 (m, 2H), 4.12 － 4.03 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.53 － 3.34 (m, 2H), 2.88 (dd, J=15.6, 5.9 Hz, 2H), 2.20 － 2.09 (m, 2H).
移動相：２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ_２以外は、実施例１５Ｅに記載される条件を用いて、エナンチオマーを分離した。
エナンチオマー 1 RT 7.990、>99.0 % エナンチオマー過剰率
エナンチオマー 2 RT 10.816、>99.0 % エナンチオマー過剰率

【0158】

実施例１９．５－メトキシ－１’－（６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー１

【化67】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、１Ｆを１’－（５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イル）－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（エナンチオマー１）で置き換えたこと以外は、実施例１と類似の方法を用いて合成し、５－メトキシ－１’－（６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー１（６．５ｍｇ、収率５３％）を得た。MS(ESI) m/z: 391.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (400MHz, DMSO－d₆) δ 8.09 (d, J=8.4 Hz, 3H), 7.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.76 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 4.09 (t, J=7.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.30 － 3.16 (m, 4H), 3.05 － 2.87 (m, 2H), 2.12 (t, J=6.8 Hz, 2H). HPLC 方法 A、RT = 5.09 分、純度 97 % ; 方法 B、RT = 6.99 分、純度 95 % 。

【0159】

実施例２０
５－メトキシ－１’－（６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー２

【化68】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、１Ｆを１’－（５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－イル）－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（エナンチオマー２）で置き換えたこと以外は、実施例１と類似の方法を用いて合成し、５－メトキシ－１’－（６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー２（３．１ｍｇ、収率２６％）を得た。MS(ESI) m/z: 391.3 (M+H)⁺. HPLC: 方法 C、純度 98 %、RT 1.85 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.14 (br. s., 1H), 8.06 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.99 (br. s., 1H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.06 (br. s., 2H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.29 － 3.10 (m, 2H), 2.93 (t, J=16.8 Hz, 2H), 2.09 (t, J=6.6 Hz, 2H).

【0160】

実施例２１．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー１

【化69】

実施例２１Ａ．１’－（４－ブロモフェニル）－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化70】

１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－（２－オキソエチル）インドリン－１，２－ジカルボキシレート、実施例１Ｄを、メチル ５－メトキシ－２－（２－オキソエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボキシレート、実施例１９Ａに置き換え、ブロモアニリンを、５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－アミン、実施例１０Ａに置き換えたこと以外は、実施例１Ｅから実施例１Ｆと類似の方法を用いて合成し、１’－（４－ブロモフェニル）－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（７８ｍｇ、収率８６％）を白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 372/374.2 (M+H)⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.68 － 7.54 (m, 2H), 7.54 － 7.43 (m, 2H), 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.84 － 6.69 (m, 2H), 3.87 － 3.75 (m, 5H), 3.54 － 3.34 (m, 2H), 2.86 (dd, J=15.4, 6.4 Hz, 2H), 2.25 － 2.11 (m, 2H).

【0161】

エナンチオマーをキラルクロマトグラフィーで精製した。
分析キラルクロマトグラフィー条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン。移動相：２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ_２。流速：２．０ｍＬ／分、１５０Ｂａｒ、４０℃。
分取キラルクロマトグラフィー条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン。移動相：２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ_２。流速：４５ｍＬ／分、１００Ｂａｒ、４０℃。
エナンチオマー１ ＲＴ ８．９７分、＞９９．０％エナンチオマー過剰率、１’－（４－ブロモフェニル）－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、ピーク１（３９．２ｍｇ、収率５０％）を白色の固形物として単離した。MS(ESI) m/z: 372.0/374.0 (M+H)⁺.
エナンチオマー２ ＲＴ １１．４４分、９８．０％エナンチオマー過剰率、１’－（４－ブロモフェニル）－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、ピーク２（３２．６ｍｇ、収率４２％）を白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 372.0/374.1 (M+H)⁺.

【0162】

実施例２１．１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー１

【化71】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、１Ｆを１’－（４－ブロモフェニル）－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、ピーク１に置き換えたこと以外は、実施例１と類似の方法を用いて合成し、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー１（６．７ｍｇ、収率３２％）を得た。MS(ESI) m/z: 360.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (400MHz, DMSO－d₆) δ 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 － 7.60 (m, 4H), 7.14 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.79 － 6.70 (m, 1H), 3.88 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.29 － 3.12 (m, 2H), 3.02 － 2.84 (m, 2H), 2.13 (t, J=6.7 Hz, 2H). HPLC: 方法 A、RT = 4.74 分、純度 93 % ; 方法 B、RT = 6.83 分、純度 95 %.

【0163】

実施例２２．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー２

【化72】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、実施例１Ｆを、１’－（４－ブロモフェニル）－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、ピーク２で置き換えたこと以外は、実施例１と類似の方法を用いて合成し、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－メトキシ－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー２（３．６ｍｇ、収率３７％）を得た。MS(ESI) m/z: 360.3 (M+H)⁺. HPLC: 方法 C、純度 99 %、RT 1.61 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.03 (br. s., 2H), 7.73 － 7.65 (m, 2H), 7.65 － 7.58 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.73 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.85 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.25 － 3.09 (m, 2H), 2.91 (t, J=16.8 Hz, 2H), 2.10 (t, J=6.2 Hz, 2H).

【0164】

実施例２３．
１’－（６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化73】

メチル インドリン－２－カルボキシレート、実施例１Ａの合成において、インドリン－２－カルボン酸を２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸で置き換え、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－（２－（（４－ブロモフェニル）アミノ）エチル）インドリン－１，２－ジカルボキシレート、実施例１Ｅの合成において、ブロモアニリンを５－ブロモ－６－メトキシピリジン－２－アミン、実施例１０Ａで置き換えたこと以外は、実施例１と類似の方法を用いて合成し、１’－（６－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（１．９ｍｇ、収率１５％）を得た。MS(ESI) m/z: 360.9 (M+H)⁺. HPLC: 方法 C、RT 1.82 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.21 － 7.97 (m, 3H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=3.4 Hz, 2H), 7.20 － 7.13 (m, 2H), 4.07 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.26 (d, J=15.9 Hz, 2H), 3.00 (d, J=15.9 Hz, 2H), 2.10 (t, J=6.7 Hz, 2H)

【0165】

実施例２４．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－メトキシ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化74】

実施例２４Ａ．メチル ５－メトキシベンゾフラン－２－カルボキシレート

【化75】

５－メトキシベンゾフラン－２－カルボン酸（２０００ｍｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中の溶液に、氷浴において、２Ｍ ＴＭＳ－ジアゾメタン（６．７６ｍＬ、１３．５３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を０℃で０．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、ベージュ色の固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、メチル ５－メトキシベンゾフラン－２－カルボキシレート（１．９６ｇ、収率９１％）を得た。MS(ESI) m/z: 207.0 (M+H)⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.59 － 7.40 (m, 2H), 7.14 － 7.00 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).

【0166】

実施例２４Ｂ．メチル ５－メトキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボキシレート

【化76】

水素化フラスコにおいて、メチル ５－メトキシベンゾフラン－２－カルボキシレート（１．９８ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）中に溶解させた。溶液をＮ_２で５分間バブリングし、次いでパラジウム／炭素（１０％）（０．３４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５５ｐｓｉの水素で一晩水素化した。混合物を濾過し、ＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、さらに５００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。５００ｍｇ Ｐｄ／Ｃによって、５５ｐｓｉのＨ_２下で、６日間水素化した。混合物をセライトを介して濾過し、濃縮して、メチル ５－メトキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボキシレート（１．９ｇ、収率９５％）を透明な黄色の油状物として得た。MS(ESI) m/z: 209.0 (M+H)⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.77 － 6.73 (m, 1H), 6.72 － 6.65 (m, 1H), 5.20 (dd, J=10.6, 6.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 － 3.72 (m, 3H), 3.54 (dd, J=16.1, 10.3 Hz, 1H), 3.42 － 3.31 (m, 1H)

【0167】

実施例２４．１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－メトキシ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化77】

１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル インドリン－１，２－ジカルボキシレート、実施例１Ｂを、メチル ５－メトキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボキシレートに置き換えたこと以外は、実施例１と類似の方法を用いて合成し、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－メトキシ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（２．７ｍｇ、収率５４％）を得た。MS(ESI) m/z: 362.0 (M+H)⁺.
HPLC: 方法 C、RT 1.39 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.18 (br. s., 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.75 － 7.68 (m, 2H), 7.68 － 7.61 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.95 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.86 (br. s., 1H), 3.69 (s, 3H), 3.28 (d, J=16.4 Hz, 1H), 2.44 (dd, J=15.5, 7.4 Hz, 2H).

【0168】

実施例２５．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－メトキシ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー１

【化78】

１’－（４－ブロモフェニル）－５－メトキシ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オンを、１’－（４－ブロモフェニル）－５－メトキシ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー１に置き換えて、実施例２４と同様に合成した。
１’－（４－ブロモフェニル）－５－メトキシ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オンのキラル分割は、以下の条件を用いて行った、
分取：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン。４５ｍＬ／分において２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ_２、１５０Ｂａｒ、４０℃
分析：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン。２ｍＬ／分において、２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ_２、１５０Ｂａｒ、４０℃
エナンチオマー 1, RT 11.33 分, エナンチオマー過剰率 >99.0%
エナンチオマー 2, RT 15.26 分, エナンチオマー過剰率 >96.6%
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－メトキシ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー１（１３ｍｇ、収率４３％）を、白色の固形物として単離した。MS(ESI) m/z: 362.1 (M+H)⁺. HPLC : 方法 A、RT = 7.13 分、純度 95.4% ; 方法 B、RT = 8.83 分、純度 98.6%. ¹H NMR (400MHz, DMSO－d₆) δ 8.09 (br. s., 2H), 7.81 － 7.72 (m, 2H), 7.71 － 7.61 (m, 2H), 6.89 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.76 － 6.64 (m, 2H), 4.05 － 3.93 (m, 1H), 3.91 － 3.81 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (d, J=16.7 Hz, 1H), 3.29 － 3.12 (m, 1H), 2.48 － 2.38 (m, 2H)

【0169】

実施例２６．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－メトキシ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー２

【化79】

１’－（４－ブロモフェニル）－５－メトキシ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オンを、１’－（４－ブロモフェニル）－５－メトキシ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー２に置き換えて、実施例２４と同様に合成した。１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－５－メトキシ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー２（１２ｍｇ、収率４０％）を白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 362.1 (M+H)⁺. HPLC : 方法 A、RT = 7.14 分、純度96.4% ; 方法 B、RT = 8.83 分、純度97.4 %. ¹H NMR (400MHz, DMSO－d₆) δ 8.09 (br. s., 2H), 7.79 － 7.71 (m, 2H), 7.70 － 7.61 (m, 2H), 6.89 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.76 － 6.66 (m, 2H), 4.04 － 3.92 (m, 1H), 3.91 － 3.83 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (d, J=16.9 Hz, 1H), 3.32 － 3.24 (m, 1H), 2.50 － 2.35 (m, 2H).

【0170】

実施例２７．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４－メチルスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化80】

実施例２７Ａ．メチル ４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート

【化81】

４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（０．５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、硫酸（０．２５ｍｌ、４．６９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、６５℃で一晩加熱した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ Ｋ_２ＨＰＯ_４で中性化し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、メチル ４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートを褐色の固形物として得て、これをさらに精製を行わずに用いた。MS(ESI) m/z: 190.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.36 － 7.18 (m, 4H), 6.95 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).

【0171】

実施例２７．実施例４Ａにおいて、メチル ６－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートをメチル ４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートに置き換え、還元的アミノ化において、ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ_３ＣＮを用いたこと以外は、実施例４と類似の方法を用いて、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４－メチルスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オンを合成し、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４－メチルスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（３．３ｍｇ、収率２１％）を得た。MS(ESI) m/z: 345.0 (M+H)⁺. HPLC: 方法 C RT 1.33 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.13 (br. s., 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.74 － 7.55 (m, 4H), 6.84 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.47 － 6.25 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 3.81 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.73 － 3.52 (m, 1H), 3.21 － 2.91 (m, 2H), 2.32 － 2.13 (m, 2H), 2.10 (s, 3H).

【0172】

実施例２８．
１－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－１’，３’－ジヒドロスピロ［ピロリジン－３，２’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－２－オン

【化82】

メチル ６－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレートをメチル １Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボキシレートに置き換え、実施例１Ｅのように、還元的アミノ化においてＭｅＯＨ中のＮａＢＨ_３ＣＮを用いたこと以外は、実施例４と類似の方法を用いて合成し、１－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－１’，３’－ジヒドロスピロ［ピロリジン－３，２’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－２－オン（０．９ｍｇ、１３％）を得た。MS(ESI) m/z: 332.1 (M+H)⁺. HPLC: 方法 C、RT 0.58 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.04 (br. s., 2H), 7.81 － 7.57 (m, 5H), 6.99 － 6.87 (m, 1H), 6.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.97 － 3.74 (m, 2H), 3.41 － 3.09 (m, 2H), 2.42 － 2.32 (m, 1H), 2.29 － 2.15 (m, 1H)

【0173】

実施例２９．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン ラセミ体

【化83】

メチル ５－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボキシレートを、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－カルボン酸に置き換えたこと以外は、実施例２４と同様の方法を用いて合成し、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（３ｍｇ、収率２０％）を白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 332.1 (M+H)⁺. HPLC: 方法 A、RT = 7.43 分、純度94.8 % ; 方法 B、RT = 9.12 分、純度100 %. ¹H NMR (400MHz, DMSO－d₆) δ 8.21 (br. s., 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.77 － 7.71 (m, 2H), 7.70 － 7.64 (m, 2H), 7.27 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.00 (dt, J=9.9, 6.8 Hz, 1H), 3.94 － 3.85 (m, 1H), 3.54 (d, J=16.5 Hz, 1H)

【0174】

実施例３０．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン エナンチオマー１

【化84】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、エナンチオマー１を、１’－（４－ブロモフェニル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー１に置き換えて、実施例１と同様に合成した。１’－（４－ブロモフェニル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オンのキラル分割は、移動相：２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ_２以外は、実施例１Ｆに記載される条件を用いて行った。１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー１（１７ｍｇ、収率４９％）を白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 332.1 (M+H)⁺. HPLC: 方法 A、RT = 7.34 分、純度97.3 % ; 方法 B、RT = 9.04 分、純度97.7%. ¹H NMR (400MHz, DMSO－d₆) δ 8.08 (br. s., 2H), 7.80 － 7.71 (m, 2H), 7.71 － 7.62 (m, 2H), 7.32 － 7.19 (m, 1H), 7.17 － 7.07 (m, 1H), 6.90 (td, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.04 － 3.95 (m, 1H), 3.93 － 3.82 (m, 1H), 3.53 (d, J=16.1 Hz, 2H), 3.37 － 3.26 (m, 2H), 2.50 － 2.39 (m, 2H)

【0175】

実施例３１．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン エナンチオマー２

【化85】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、エナンチオマー１を、１’－（４－ブロモフェニル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー２で置き換えて、実施例１と同様に合成し、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー２（１５ｍｇ、収率４３％）を白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 332.1 (M+H)⁺. HPLC: 方法 A、RT = 7.36 分、純度96.8% ; 方法 B、RT = 9.05 分、純度96.8%. ¹H NMR (400MHz, DMSO－d₆) δ 8.08 (br. s., 2H), 7.79 － 7.72 (m, 2H), 7.72 － 7.63 (m, 2H), 7.33 － 7.23 (m, 1H), 7.18 － 7.07 (m, 1H), 6.90 (td, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.04 － 3.95 (m, 1H), 3.93 － 3.83 (m, 1H), 3.53 (d, J=16.3 Hz, 1H), 3.35 － 3.27 (m, 1H), 2.50 － 2.39 (m, 2H)

【0176】

実施例３２．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、ラセミ体

【化86】

ステップ１Ｅにおいて、4－ブロモアニリンを4－ブロモ－3－メトキシアニリンに置き換えたこと以外は、実施例１と類似の方法を用いて合成し、１’－（３－メトキシ－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（６ｍｇ、収率３９％）を灰白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 361.1 (M+H)⁺. HPLC: 方法 A、RT = 6.67 分、純度98.9 % ; 方法 B、RT = 8.43 分、純度98.9 %. ¹H NMR (400MHz, DMSO－d₆) δ 8.04 (br. s., 2H), 7.70 － 7.62 (m, 2H), 7.21 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.61 － 6.54 (m, 1H), 6.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.33 (br. s., 1H), 3.97 － 3.78 (m, 5H), 3.29 － 3.03 (m, 2H), 2.37 － 2.15 (m, 2H)

【0177】

実施例３３．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー１

【化87】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、実施例１Ｇ エナンチオマー１を、１’－（４－ブロモフェニル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー１に置き換えて、実施例１と同様に合成した。移動相：２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ_２以外は、実施例１Ｇに記載される条件を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモ－３－メトキシフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレートのキラル分割を行った。
ピーク１ ＲＴ １１．２３分、＞９９．０％ エナンチオマー過剰率
ピーク２ ＲＴ １５．６４分、＞９９．０％ エナンチオマー過剰率
１’－（３－メトキシ－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー１（１０ｍｇ、収率４３％）を、ベージュ色の固形物として単離した。MS(ESI) m/z: 361.1 (M+H)⁺. HPLC: 方法 A、RT = 6.52 分、純度98.0% ; 方法 B、RT =8.32 分、純度98.0 %. ¹H NMR (400MHz, DMSO－d₆) δ 8.12 (br. s., 1H), 7.97 (br. s., 1H), 7.70 － 7.60 (m, 2H), 7.21 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.57 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.96 － 3.79 (m, 5H), 3.25 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.14 － 3.04 (m, 1H), 2.38 － 2.16 (m, 2H)

【0178】

実施例３４．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー２

【化88】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、実施例１Ｇ エナンチオマー１を、１’－（４－ブロモフェニル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー２に置き換えて、実施例１と同様に合成した。１’－（３－メトキシ－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（１０ｍｇ、収率４３％）を、ベージュ色の固形物として単離した。MS(ESI) m/z: 361.1 (M+H)⁺. HPLC: 方法 A、RT = 6.55 分、純度97.3 % ; 方法 B、RT = 8.32 分、純度97.6 %. ¹H NMR (400MHz, DMSO－d₆) δ 8.19 － 7.90 (m, 2H), 7.72 － 7.61 (m, 2H), 7.21 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.57 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 3.96 － 3.78 (m, 5H), 3.28 － 3.04 (m, 2H), 2.37 － 2.16 (m, 2H).

【0179】

実施例３５．
１’－（３－メトキシ－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化89】

実施例１Ａにおいて、インドリン－２－カルボン酸を２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－カルボン酸に置き換えて、実施例１Ｅにおいて、４－ブロモアニリンを４－ブロモ－３－メトキシアニリンに置き換えたこと以外は、実施例１と類似の方法を用いて合成し、１’－（３－メトキシ－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－１，３－ジヒドロスピロ［インデン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（７．２ｍｇ、収率３７％）を得た。MS(ESI) m/z: 360.0 (M+H)⁺. HPLC: 方法 C、RT 1.63 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.19 － 7.84 (m, 2H), 7.69 － 7.57 (m, 2H), 7.23 (d, J=3.5 Hz, 2H), 7.17 (d, J=3.9 Hz, 3H), 3.94 － 3.79 (m, 5H), 3.25 (d, J=15.8 Hz, 2H), 2.99 (d, J=15.9 Hz, 2H), 2.12 (t, J=6.6 Hz, 2H).

【0180】

実施例３６
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－６－ヒドロキシスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化90】

実施例３７．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化91】

実施例３６Ａ．１’－（４－ブロモフェニル）－６－ヒドロキシスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化92】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－６－メトキシ－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、２Ｅ（１．０８ｇ、２．２８２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中の溶液に、０℃で、ヘプタン中の１ＭのＢＢｒ_３（６．８４ｍｌ、６．８４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温にゆっくりと昇温させ、室温で一晩攪拌した。反応液を氷浴で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３で反応を停止させた。ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、１’－（４－ブロモフェニル）－６－ヒドロキシスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（０．８２ｇ、収率１００％）を灰白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 360.9 (M+H)⁺.

【0181】

実施例３６Ｂ．Ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－６－ヒドロキシ－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート

【化93】

１’－（４－ブロモフェニル）－６－ヒドロキシスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（１．１３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（０．６６ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３８ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ無水物（０．８７６ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水を反応混合物に加えて、ＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、濃縮し、次いで順相クロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－６－ヒドロキシ－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート（５３０ｍｇ、収率３７％）を白色の固形物として得た。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.65 － 7.57 (m, 2H), 7.50 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.81 － 3.75 (m, 2H), 3.40 (dd, J=15.5, 1.0 Hz, 1H), 3.07 (d, J=15.7 Hz, 1H), 2.43 (dt, J=12.7, 4.8 Hz, 1H), 2.24 (dt, J=12.9, 8.4 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H).
キラル分割は、以下の条件を用いて行った：
分析キラルクロマトグラフィー条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン。移動相：３５％ＭｅＯＨ／６５％ＣＯ_２。流速：２．０ｍＬ／分、１５０Ｂａｒ、４０℃。
エナンチオマー１ ＲＴ ７．２６分
エナンチオマー２ ＲＴ ８．７１分
分取キラルクロマトグラフィー条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン。移動相：３５％ＭｅＯＨ／６５％ＣＯ_２。流速：４５ｍＬ／分、１００Ｂａｒ、４０℃。

【0182】

実施例３６Ｃ．Ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート

【化94】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－６－ヒドロキシ－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）および水（０．１３ｍＬ）中の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６０．２ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）および２，２－ジメチルオキシラン（０．１４７ｍＬ、１．６３３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を１２０℃で３０分間、マイクロ波照射した。MS(ESI) m/z: 373/375.0 (M+H－tBu)⁺. 反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１．０Ｎ ＨＣｌで酸性にし、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－６－ヒドロキシ－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレートを含む粗製混合物を得て、これをさらに精製を行わずに次のステップでそのまま用いた。

【0183】

実施例３６．１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オンおよび実施例３７．１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－６－ヒドロキシスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化95】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、１Ｆを、ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－６－ヒドロキシ－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレートを含む粗製混合物に置き換えたこと以外は、実施例１と類似の方法を用いて合成し、実施例３６、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（０．４ｍｇ、１％）を得た。MS(ESI) m/z: 419.1 (M+H)⁺. HPLC: 方法 C、RT 1.28 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.12 (br. s., 2H), 7.77 － 7.67 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.17 － 6.04 (m, 2H), 3.89 － 3.67 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.16 － 2.94 (m, 2H), 2.33 － 2.14 (m, 2H), 1.18 (s, 6H)
実施例37、1’－(4－(1H－ピラゾール－4－イル)フェニル)－6－ヒドロキシスピロ[インドリン－2,3’－ピロリジン]－2’－オン、(12.2 mg、23%). MS(ESI) m/z: 346.8 (M+H)⁺. HPLC: 方法 C、RT 0.97 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.03 (br. s., 2H), 7.73 － 7.66 (m, 2H), 7.65 － 7.59 (m, 2H), 6.74 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.02 － 5.91 (m, 2H), 3.90 － 3.70 (m, 2H), 3.13 － 2.83 (m, 2H), 2.27 － 2.09 (m, 2H)

【0184】

実施例３８．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４－フルオロ－６－メトキシスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、ラセミ体

【化96】

実施例３８Ａ．（Ｚ）－メチル ２－アジド－３－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）アクリレート

【化97】

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、ナトリウムメトキシド２５％／ＭｅＯＨ（１１．８７ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）の溶液を－１０℃に冷却した。この溶液に、２－フルオロ－４－メトキシベンズアルデヒド（２．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびエチル アジドアセテート（６．７０ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液を、滴下漏斗を介して０．５時間にわたり滴下して加えた。濃黄色になった反応液を、さらに１．５時間、－１０℃で攪拌した。水を加えて、混合物をエーテル（３×）で抽出した。有機層を合わせて、水で洗浄し、濃縮し、次いで順相クロマトグラフィーで精製し、（Ｚ）－メチル ２－アジド－３－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）アクリレート（１．９６ｇ、収率６０％）を淡黄色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 224.0 (M+H－N₂)⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.28 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.73 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=12.4, 2.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)

【0185】

実施例３８Ｂ．メチル ４－フルオロ－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート

【化98】

（Ｚ）－メチル ２－アジド－３－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）アクリレート（８００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のキシレン（１０ｍｌ）中の溶液を、還流したキシレン（１０ｍＬ）に、Ｎ_２下１３８℃で滴下して加え、次いで１３８℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物をさらに精製を行わずに用いて、メチル ４－フルオロ－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（０．５７ｇ、収率８０％）を黄色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 224.1 (M+H)⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.21 (dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=2.0, 0.9 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=11.6, 1.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)

【0186】

実施例３８Ｃ．１－Ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－フルオロ－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボキシレート

【化99】

メチル ４－フルオロ－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（０．５７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、Ｅｔ_３Ｎ（０．５３４ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０３１ｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ無水物（０．７１ｍＬ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。水を反応混合物に加えて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、順相クロマトグラフィーで精製し、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－フルオロ－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボキシレート（７６２ｍｇ、収率９２％）を得た。MS(ESI) m/z: 224.0(M+H－Boc)⁺. ¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=0.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=11.0, 2.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)

【0187】

実施例３８Ｄ．１－Ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－フルオロ－６－メトキシインドリン－１，２－ジカルボキシレート

【化100】

水素化フラスコにおいて、１－Ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－フルオロ－６－メトキシ－１Ｈ－インドール－１，２－ジカルボキシレート（７６０ｍｇ、２．３５１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、次いで１０Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５５ｐｓｉのＨ_２で一晩水素化した。混合物をセライトを介して濾過し、濃縮して、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－フルオロ－６－メトキシインドリン－１，２－ジカルボキシレート（０．７１ｇ、収率９３％）を無色透明な油状物として得て、これを放置して凝固させた。MS(ESI) m/z: 326.1 (M+H)⁺.

【0188】

実施例３８．１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４－フルオロ－６－メトキシスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、ラセミ体

【化101】

実施例４Ｅにおいて、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ６－メトキシインドリン－１，２－ジカルボキシレートを、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ４－フルオロ－６－メトキシインドリン－１，２－ジカルボキシレートに置き換え、還元的アミノ化において、ＮａＢＨ_３ＣＮおよびＭｅＯＨを用いたこと以外は、実施例４と同様の方法を用いて合成し、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４－フルオロ－６－メトキシスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（３．９ｍｇ、収率２５％）を得た。MS(ESI) m/z: 379.0 (M+H)⁺. HPLC: 方法 C、RT 1.44 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.17 (br. s., 1H), 7.94 (br. s., 1H), 7.74 － 7.59 (m, 5H), 6.71 (s, 1H), 5.96 (d, J=10.9 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.88 － 3.76 (m, 2H), 3.68 － 3.68 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.19 － 3.02 (m, 2H), 2.36 － 2.14 (m, 2H)

【0189】

実施例３９．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４－フルオロ－６－メトキシスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー１

【化102】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、実施例１Ｆを、ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－４－フルオロ－６－メトキシ－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、エナンチオマー１に置き換えて、実施例１と同様に合成した。
ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－４－フルオロ－６－メトキシ－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレートのキラル分割は、以下の条件を用いて行った：
分析キラルクロマトグラフィー条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン。移動相：３５％ＩＰＡ／６５％ＣＯ_２。流速：２．０ｍＬ／分、１５０Ｂａｒ、４０℃。
分取キラルクロマトグラフィー条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２１ｘ２５０ｍｍ、５ミクロン。移動相：２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ_２。流速：４５ｍＬ／分、１００Ｂａｒ、４０℃。
エナンチオマー 1 RT 2.98、>99.0% エナンチオマー過剰率
エナンチオマー 2 RT 4.34、>99.0% エナンチオマー過剰率

【0190】

１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４－フルオロ－６－メトキシスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー１（１９ｍｇ、収率６０％）を灰白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 379.1 (M+H)⁺. HPLC: 方法 A、RT = 7.21 分、純度96.6 % ; 方法 B、RT =8.86 分、純度98.9 %. ¹H NMR (400MHz, DMSO－d₆) δ 8.06 (br. s., 2H), 7.81 － 7.69 (m, 2H), 7.69 － 7.61 (m, 2H), 6.71 (br. s., 1H), 6.04 － 5.86 (m, 2H), 3.93 － 3.78 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.22 － 2.97 (m, 2H), 2.42 － 2.12 (m, 2H)

【0191】

実施例４０．１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４－フルオロ－６－メトキシスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー２

【化103】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、実施例１Ｆを、ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－４－フルオロ－６－メトキシ－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、エナンチオマー２に置き換えて、実施例１と同様に合成した。
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４－フルオロ－６－メトキシスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー２（２２ｍｇ、収率７１％）を、灰白色の固形物として単離した。MS(ESI) m/z: 379.1 (M+H)⁺. HPLC: 方法 A、RT = 7.20 分、純度98.5 % ; 方法 B、RT =8.85 分、純度99.6 %. ¹H NMR (400MHz, DMSO－d₆) δ 8.05 (br. s., 2H), 7.79 － 7.56 (m, 4H), 6.71 (br. s., 1H), 6.05 － 5.85 (m, 2H), 3.94 － 3.76 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.21 － 3.01 (m, 2H), 2.38 － 2.14 (m, 2H)

【0192】

実施例４１
１’－（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化104】

１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－（２－（（４－ブロモフェニル）アミノ）エチル）インドリン－１，２－ジカルボキシレート、実施例１Ｅの合成において、４－ブロモアニリンを５－ブロモピリジン－２－アミンに置き換えたこと以外は、実施例１と同様の方法を用いて合成し、（６ｍｇ、収率５０％）を得た。MS(ESI) m/z: 332.2 (M+H)⁺. HPLC: 方法 C、RT 1.16 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.71 (s, 1H), 8.41 － 8.15 (m, 2H), 8.11 － 7.91 (m, 2H), 7.11 － 6.87 (m, 2H), 6.66 － 6.41 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.13 － 3.98 (m, 1H), 3.91 (dt, J=10.9, 7.0 Hz, 1H), 3.28 － 3.18 (m, 1H), 3.09 (d, J=16.2 Hz, 1H), 2.33 － 2.09 (m, 2H)

【0193】

実施例４２．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－６－（シクロプロピルメトキシ）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー１

【化105】

実施例４２Ａ．Ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－６－（シクロプロピルメトキシ）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、エナンチオマー１

【化106】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－６－ヒドロキシ－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、実施例３６Ｂ エナンチオマー１（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（３６．１ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、次いで（ヨードメチル）シクロプロパン（３５μｌ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、主に出発物質が観察された。ＮａＨ（５．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロプロパン（２０μｌ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５時間攪拌し、次いで濃縮し、順相クロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－６－（シクロプロピルメトキシ）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、エナンチオマー１（１７ｍｇ、収率５１％）を透明なガラス状物質として得た。MS(ESI) m/z: 412.9/414.9 (M+H－Boc)⁺.

【0194】

実施例４２．１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－６－（シクロプロピルメトキシ）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー１

【化107】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－６－メトキシ－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、実施例４Ｆを、ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－６－（シクロプロピルメトキシ）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、エナンチオマー１に置き換えたこと以外は、実施例４と同様の方法を用いて合成し、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－６－（シクロプロピルメトキシ）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー１（４．２ｍｇ、収率３０％）を得た。MS(ESI) m/z: 401.1 (M+H)⁺. HPLC: 方法 C、RT 1.59 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.17 (br. s., 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.76 － 7.68 (m, 2H), 7.63 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 6.14 － 5.99 (m, 2H), 3.97 － 3.74 (m, 2H), 3.71 (d, J=6.7 Hz, 2H), 3.19 － 2.88 (m, 2H), 2.33 － 2.10 (m, 2H), 1.18 (br. s., 1H), 0.55 (d, J=7.3 Hz, 2H), 0.29 (d, J=4.6 Hz, 2H)

【0195】

実施例４３．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－６－（シクロプロピルメトキシ）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー２

【化108】

ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－６－（シクロプロピルメトキシ）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、エナンチオマー１を、ｔｅｒｔ－ブチル １’－（４－ブロモフェニル）－６－（シクロプロピルメトキシ）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－１－カルボキシレート、エナンチオマー２に置き換えたこと以外は、実施例４２と類似の方法を用いて合成し、１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－６－（シクロプロピルメトキシ）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン、エナンチオマー２（５．１ｍｇ、収率３１％）を得た。MS(ESI) m/z: 401.1 (M+H)⁺. HPLC: 方法 C、RT 1.59 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.17 (br. s., 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.77 － 7.54 (m, 4H), 6.84 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.29 (br. s., 1H), 6.16 － 5.97 (m, 2H), 3.92 － 3.75 (m, 2H), 3.71 (d, J=6.7 Hz, 2H), 3.18 － 2.88 (m, 2H), 2.32 － 2.08 (m, 2H), 1.18 (br. s., 1H), 0.55 (d, J=7.3 Hz, 2H), 0.30 (br. s., 2H)

【0196】

実施例４４．
１’－（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化109】

１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－（２－（（４－ブロモフェニル）アミノ）エチル）インドリン－１，２－ジカルボキシレート、実施例１Ｅの合成において、４－ブロモアニリンを５－ブロモピラジン－２－アミンに置き換えたこと以外は、実施例１と類似の方法を用いて合成し、（９ｍｇ、収率４３％）を得た。MS(ESI) m/z: 333.1 (M+H)⁺. HPLC: 方法 C、RT 1.25 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 9.49 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.41 (br. s., 1H), 8.12 (br. s., 1H), 7.11 － 6.89 (m, 2H), 6.68 － 6.44 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.03 (br. s., 1H), 3.94 － 3.77 (m, 1H), 3.30 (d, J=16.2 Hz, 1H), 3.12 (d, J=16.2 Hz, 1H), 2.37 － 2.13 (m, 2H)

【0197】

実施例４５．
１’－（４－（ピリジン－４－イル）フェニル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化110】

ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートを、ピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステルに置き換えて、実施例２と同様に合成して、１’－（４－（ピリジン－４－イル）フェニル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（８．２ｍｇ、収率６９％）を得た。MS(ESI) m/z: 342.0 (M+H)⁺. HPLC: 方法 C、RT 1.07 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.59 (br. s., 2H), 7.87 (s, 4H), 7.73 (d, J=4.5 Hz, 2H), 7.04 － 6.87 (m, 2H), 6.61 － 6.42 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.86 (d, J=16.1 Hz, 1H), 3.31 － 2.98 (m, 3H), 2.35 － 2.14 (m, 2H)

【0198】

実施例４６．
１’－（４－（ピリジン－４－イル）フェニル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化111】

ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートを、ピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステルに置き換えて、実施例３１と同様に合成して、１’－（４－（ピリジン－４－イル）フェニル）－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン（７．２ｍｇ、収率７２％）を得た。MS(ESI) m/z: 343.1 (M+H)⁺. HPLC: 方法 C RT 1.26 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.64 (br. s., 2H), 7.96 － 7.79 (m, 7H), 7.35 － 7.01 (m, 5H), 6.94 － 6.73 (m, 2H), 4.07 － 3.88 (m, 2H), 3.53 － 3.27 (m, 2H), 2.94 － 2.68 (m, 2H)

【0199】

実施例４７．
１－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピロリジン－３，２’－キノリン］－２－オン

【化112】

１Ｂを１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－メチル ３，４－ジヒドロキノリン－１，２（２Ｈ）－ジカルボキシレートに置き換えることによって、実施例１と類似の方法を用いて合成した。MS(ESI) m/z: 345.1 (M+H)⁺. HPLC: 方法 A、RT = 10.19 分、純度99 % ; 方法 B、RT =8.57 分、純度99 %. ¹H NMR (400MHz, DMSO－d₆) δ 8.06 (br. s., 2H), 7.75 － 7.69 (m, 2H), 7.68 － 7.62 (m, 2H), 6.96 － 6.85 (m, 2H), 6.59 － 6.42 (m, 2H), 3.93 － 3.76 (m, 2H), 2.94 － 2.80 (m, 1H), 2.65 (dt, J=16.1, 5.8 Hz, 1H), 2.25 － 2.10 (m, 2H), 2.07 － 1.90 (m, 1H), 1.88 － 1.73 (m, 1H), 1.33 － 1.18 (m, 3H)

【0200】

実施例４８．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化113】

１Ｂを２－（ｔｅｒｔ－ブチル） ３－メチル ３，４－ジヒドロイソキノリン－２，３（１Ｈ）－ジカルボキシレートで置き換えることによって、実施例１と類似の方法を用いて合成した。MS(ESI) m/z: 344.9 (M+H)⁺. HPLC: 方法 C、RT 1.06 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 7.75 － 7.60 (m, 4H), 7.25 － 7.11 (m, 4H), 4.25 － 4.04 (m, 2H), 3.99 － 3.84 (m, 2H), 3.02 － 2.90 (m, 2H), 2.29 － 2.16 (m, 1H), 2.08 － 1.97 (m, 1H)

【0201】

実施例４９．
１’－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）フェニル）－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［イソキノリン－３，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化114】

１Ｂを２－（ｔｅｒｔ－ブチル） ３－メチル ３，４－ジヒドロイソキノリン－２，３（１Ｈ）－ジカルボキシレートで置き換えて、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートを４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンで置き換えることによって、実施例１と類似の方法を用いて合成した。MS(ESI) m/z: 395.2 (M+H)⁺. HPLC: 方法 C, RT 0.87 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.32 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.98 － 7.86 (m, 4H), 7.59 (br. s., 1H), 7.32 (d, J=3.7 Hz, 3H), 7.30 － 7.23 (m, 3H), 6.67 (br. s., 1H), 4.53 － 4.39 (m, 2H), 4.18 － 4.04 (m, 2H), 3.35 － 3.12 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.18 (dd, J=12.6, 5.9 Hz, 1H)

【0202】

実施例５０．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）スピロ［クロマン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化115】

１Ｂをメチル クロマン－２－カルボキシレートで置き換えることによって、実施例１と類似の方法を用いて合成した。MS(ESI) m/z: 346.1 (M+H)⁺. HPLC: 方法 A、RT = 9.39 分、純度96 % ; 方法 B、RT = 7.88 分、純度96 %. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.24 － 8.14 (m, 1H), 7.98 － 7.88 (m, 1H), 7.75 － 7.69 (m, 2H), 7.68 － 7.63 (m, 2H), 7.15 － 7.07 (m, 2H), 6.89 － 6.84 (m, 1H), 6.82 － 6.78 (m, 1H), 3.96 － 3.84 (m, 2H), 2.98 － 2.88 (m, 1H), 2.87 － 2.76 (m, 1H), 2.40 － 2.25 (m, 2H), 2.22 － 2.12 (m, 1H), 2.06 － 1.96 (m, 1H)

【0203】

実施例５１．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－３，３－ジメチルスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化116】

実施例５１Ａ．エチル ３，３－ジメチルインドリン－２－カルボキシレート

【化117】

エチル ３－メチル－２－オキソブタノエート（６．６７ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン（６ｍＬ、６１．０ｍｍｏｌ）を無用媒で４０ｍＬバイアル中で混合し、穏やかな窒素気流下で７５℃に加熱し、水を追い出した。濃橙色の溶液が濁っていたところから透明になり、目に見える水滴がなくなった後、反応液を室温に冷却した。粘性の固形物が生成した。この固形物質をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および１２Ｎ ＨＣｌ（１１．５７ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）で希釈した。７５℃で一晩加熱した。反応混合物を次いで、１５０ｍＬのＭｅＯＨを含む１Ｌの三角フラスコに移した。ＮａＢＨ_４（４．９７ｇ、１３９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、激しいバブリングを制御した。ＮａＢＨ_４を加えた後、反応液を１時間攪拌した。反応液をついで水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて濃縮し、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線的勾配で溶出することによって、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。このように、エチル ３，３－ジメチルインドリン－２－カルボキシレート（８．２ｇ、収率７４％）を淡黄色の油状物として単離した。MS(ESI) m/z: 220.1 (M+H)⁺.

【0204】

実施例５１Ｂ．１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－エチル ３，３－ジメチルインドリン－１，２－ジカルボキシレート

【化118】

エチル ３，３－ジメチルインドリン－２－カルボキシレート（１．７５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、次いでＢｏｃ_２Ｏ（１．８５ｍｌ、７．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を８時間攪拌した。反応液を次いで濃縮し、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線的勾配で溶出しながら、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチル ３，３－ジメチルインドリン－１，２－ジカルボキシレート（２．４ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、収率９４％）を琥珀色の油状物として単離した。MS(ESI) m/z: 264.0 (M－tBu+2H)⁺.

【0205】

実施例５１Ｃ．１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，３－ジメチルインドリン－２－カルボン酸

【化119】

ＮａＯＨ（０．５ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解させ、１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－エチル ６－メトキシ－３，３－ジメチルインドリン－１，２－ジカルボキシレート（０．３５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に加えた。反応液を８０℃で１時間加熱し、この時点で乾燥するまで濃縮させた。エーテル（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えて、反応液を１Ｎ ＨＣｌで中性化した。層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、次のステップで単離して用いた。１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，３－ジメチルインドリン－２－カルボン酸（０．２５ｇ、収率７８％）を褐色の固形物として単離した。MS(ESI) m/z: 292.2 (M+H)⁺.

【0206】

実施例５１Ｄ．２－アリル １－（ｔｅｒｔ－ブチル） ３，３－ジメチルインドリン－１，２－ジカルボキシレート １－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，３－ジメチルインドリン－２－カルボキシレート

【化120】

１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，３－ジメチルインドリン－２－カルボン酸（０．９ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．００ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＤＭＦ（６ｍＬ）を加えた。アリルブロマイド（０．２６７ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃で１時間加熱した。反応液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて濃縮し、０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線的勾配で溶出しながら、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。２－アリル １－ｔｅｒｔ－ブチル ３，３－ジメチルインドリン－１，２－ジカルボキシレート（０．９５ｇ、収率９３％）を白色の固形物として単離した。MS(ESI) m/z: 332.1 (M+H)⁺.

【0207】

実施例５１Ｅ．１－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－メチル ２－アリル－３，３－ジメチルインドリン－１，２－ジカルボキシレート

【化121】

２－アリル １－ｔｅｒｔ－ブチル ３，３－ジメチルインドリン－１，２－ジカルボキシレート（０．８４ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を超脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、－７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を３分間ゆっくりと加えた。色がわずかに橙色に変化した。反応温度を室温に昇温させ、次いで４時間還流した。ＬＣＭＳ（同じＭＷを有するさらに極性の生成物の観測）によって反応が完了した後、反応液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ濃縮した。残留物を６０ｍＬの４：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨに溶解させ、ＴＭＳ－ジアゾメタン（２．５ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。これを室温で３０分間攪拌した。反応液をＨＯＡｃで反応を停止させ、濃縮した。０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの直線的勾配で溶出しながら、生成物を精製した。１－ｔｅｒｔ－ブチル ２－メチル ２－アリル－３，３－ジメチルインドリン－１，２－ジカルボキシレート（０．５８ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率６５．７％）を透明な油状物として得た。MS(ESI) m/z: 346.1 (M+H)⁺.

【0208】

実施例５１．１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－３，３－ジメチルスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン
１Ｄを５１Ｅで置き換えることによって、実施例１と類似の方法を用いて合成した。MS(ESI) m/z: 359.1 (M+H)⁺. HPLC: 方法 A、RT = 8.58 分、純度94 % ; 方法 B、RT = 7.26 分、純度94 %. ¹H NMR (400MHz, メタノール－d₄) δ 8.01 － 7.85 (m, 2H), 7.60 (d, J=10.3 Hz, 5H), 6.96 (s, 2H), 6.73 － 6.64 (m, 1H), 6.65 － 6.57 (m, 1H), 3.90 － 3.81 (m, 2H), 2.75 － 2.62 (m, 1H), 2.34 － 2.16 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.34 － 1.28 (m, 3H), 0.97 － 0.78 (m, 2H)

【0209】

実施例５２．
１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４’－（ヒドロキシメチル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化122】

実施例５２Ａ．１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４’－（（ベンジルオキシ）メチル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化123】

５１Ｃを１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）インドリン－２－カルボン酸に、アリルブロマイドを（Ｅ）－（（（４－ブロモブト－２－イン－１－イル）オキシ）メチル）ベンゼンに置き換えることによって、実施例５１と類似の方法を用いて合成した。

【0210】

実施例５２．１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４’－（ヒドロキシメチル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化124】

５２Ａ（０．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（Ｃ）（５７ｍｇの１０％Ｐｄ／炭素）を加えた。５５ｐｓｉのＨ_２下で３時間攪拌し、セライト（登録商標）を介して濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣで残留物を精製し、実施例５２（０．０４ｇ、収率２０％）を白色の固形物として得た。MS(ESI) m/z: 361.1 (M+H)⁺. HPLC: 方法 A、RT = 6.60 分、純度94 % ; XBridge、RT = 5.08 分、純度94 %. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.22 － 8.11 (m, 1H), 7.96 － 7.87 (m, 1H), 7.74 － 7.69 (m, 2H), 7.66 － 7.62 (m, 2H), 7.01 － 6.96 (m, 1H), 6.96 － 6.90 (m, 1H), 6.58 － 6.50 (m, 1H), 6.50 － 6.46 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.82 － 4.75 (m, 1H), 3.99 － 3.92 (m, 1H), 3.71 － 3.61 (m, 2H), 3.61 － 3.52 (m, 1H), 2.96 － 2.90 (m, 1H), 2.49 － 2.44 (m, 1H)

【0211】

実施例５３．１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４’－（アミノメチル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化125】

実施例５３Ａ．２－（（１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－２’－オキソスピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－４’－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン

【化126】

５１Ｃを１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）インドリン－２－カルボン酸に置き換え、アリルブロマイドを（Ｅ）－２－（４－ブロモブト－２－イン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオンに置き換えることによって、実施例５１と類似の方法を用いて合成した。

【0212】

実施例５３．１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４’－（アミノメチル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン
実施例５３Ａ（０．１６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン水和物（０．１ｍＬ）を加え、６０℃で１時間加熱した。橙色の残留物に濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、実施例５３を合成した。MS(ESI) m/z: 360.1 (M+H)⁺. HPLC: 方法 A、RT = 5.70 分、純度99 % ; 方法 B、RT = 3.47 分、純度99 %. ¹H NMR (500MHz, メタノール－d₄) δ 7.98 (s, 2H), 7.72 － 7.63 (m, 4H), 7.05 (s, 2H), 6.70 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.07 － 3.99 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.30 － 3.22 (m, 2H), 3.11 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.88 (d, J=0.6 Hz, 1H), 2.81 － 2.72 (m, 1H)

【0213】

実施例５４．
（２Ｓ）－１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４’－（ヒドロキシメチル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン
実施例５５．
（２Ｒ）－１’－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４’－（ヒドロキシメチル）スピロ［インドリン－２，３’－ピロリジン］－２’－オン

【化127】

実施例５４および５５を、実施例５２のキラル分割によって得た。
Chiralpak IB、21 x 250 mm、5ミクロン、移動相: 40% MeOH / 60% CO₂、流量条件: 45 mL/分、150 Bar、40 ℃、検出波長: 275 nm.

【化128】

MS(ESI) m/z: 361.1 (M+H)⁺. HPLC: 方法 A、RT = 5.08 分; 方法 B、RT = 6.60 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.22 － 8.11 (m, 1H), 7.96 － 7.87 (m, 1H), 7.74 － 7.69 (m, 2H), 7.66 － 7.62 (m, 2H), 7.01 － 6.96 (m, 1H), 6.96 － 6.90 (m, 1H), 6.58 － 6.50 (m, 1H), 6.50 － 6.46 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.82 － 4.75 (m, 1H), 3.99 － 3.92 (m, 1H), 3.71 － 3.61 (m, 2H), 3.61 － 3.52 (m, 1H), 2.96 － 2.90 (m, 1H), 2.49 － 2.44 (m, 1H)

【化129】

MS(ESI) m/z: 361.1 (M+H)⁺. 15分間のHPLC: HPLC: 方法 A、RT = 5.08 分; 方法 B、RT = 6.60 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.22 － 8.11 (m, 1H), 7.96 － 7.87 (m, 1H), 7.74 － 7.69 (m, 2H), 7.66 － 7.62 (m, 2H), 7.01 － 6.96 (m, 1H), 6.96 － 6.90 (m, 1H), 6.58 － 6.50 (m, 1H), 6.50 － 6.46 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.82 － 4.75 (m, 1H), 3.99 － 3.92 (m, 1H), 3.71 － 3.61 (m, 2H), 3.61 － 3.52 (m, 1H), 2.96 － 2.90 (m, 1H), 2.49 － 2.44 (m, 1H)

【0214】

実施例５６．
１－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－４－（ヒドロキシメチル）－３’，４’－ジヒドロ－１’Ｈ－スピロ［ピロリジン－３，２’－キノリン］－２－オン

【化130】

５１Ｃを１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－２－カルボン酸で置き換えることによって、実施例５１と類似の方法を用いて合成した。MS(ESI) m/z: 375.2 (M+H)⁺. HPLC: 方法 C、RT 1.25 分. ¹H NMR (500MHz, DMSO－d₆) δ 8.11 － 7.96 (m, 1H), 7.70 － 7.57 (m, 4H), 6.83 (br. s., 2H), 6.55 － 6.41 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 3.93 － 3.85 (m, 1H), 3.69 (br. s., 1H), 3.48 (d, J=16.7 Hz, 3H), 2.89 － 2.75 (m, 1H), 1.97 － 1.86 (m, 1H), 1.71 － 1.58 (m, 1H), 0.90 － 0.80 (m, 1H)

【配列表】

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