特許 7113900 ソマトスタチンモジュレーターを製造するプロセス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-07-28

(45)【発行日】2022-08-05

(54)【発明の名称】ソマトスタチンモジュレーターを製造するプロセス

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20220729BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20220729BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20220729BHJP

   A61P 5/04 20060101ALI20220729BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20220729BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALN20220729BHJP

【ＦＩ】

C07D401/04 CSP

C07D498/04 112T

A61K31/4709

A61P5/04

C07B61/00 300

A61K31/5383

【請求項の数】 22

(21)【出願番号】P 2020538675

(86)(22)【出願日】2019-01-16

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-05-06

(86)【国際出願番号】 US2019013844

(87)【国際公開番号】W WO2019143718

(87)【国際公開日】2019-07-25

【審査請求日】2021-10-21

(31)【優先権主張番号】62/618,538

(32)【優先日】2018-01-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】519006414

【氏名又は名称】クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】100082072

【弁理士】

【氏名又は名称】清原 義博

(72)【発明者】

【氏名】レッディ，ジャヤチャンドラ ピー．

(72)【発明者】

【氏名】ミルメフラビ，マームード

(72)【発明者】

【氏名】コタ，マドゥカー

(72)【発明者】

【氏名】ダッシュ，ウッタム

(72)【発明者】

【氏名】チョウ，チャン

(72)【発明者】

【氏名】シュー，ユンフェイ

【審査官】池上 佳菜子

(56)【参考文献】

【文献】特表２００９－５３０２７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１４／０２２８４１７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２００５－５２３９０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１５／０４６４８２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１４－５１５３７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００５－５１８３６５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４０１／００

Ａ６１Ｋ ３１／４７

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の構造を有する、３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物。

【化1】

【請求項2】

結晶化した３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物。

【請求項3】

Ｃｕ Ｋα１放射線を用いて測定した時、４．５° ２－シータ、９．１° ２－シータ、１０．２° ２－シータ、１６．３° ２－シータ、１８．４° ２－シータ、および１９．１° ２－シータでピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
毎分１０℃の加熱速度で測定した時、２０７°Ｃで開始し、２２０°Ｃでピークを有する吸熱を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
２２２３ｃｍ^－１、１６２０ｃｍ^－１、１５９５ｃｍ^－１、１４５７ｃｍ^－１、１２３８ｃｍ^－１、１２２０ｃｍ^－１、および１１１７ｃｍ^－１でピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトル、
２００°Ｃまで加熱されたとき、２４時間、９０％を超える相対湿度に晒されたとき、あるいは１週間にわたって７５％のＲＨと４０°Ｃに晒されたとき、あるいはこれらの組み合わせのときの変動しないＸＲＰＤ、
あるいは、
これらの組み合わせ、
を有すると特徴付けられる、請求項２に記載の結晶化した３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物。

【請求項4】

Ｃｕ Ｋα１放射線を用いて測定した時、４．５° ２－シータ、９．１° ２－シータ、１０．２° ２－シータ、１６．３° ２－シータ、１８．４° ２－シータ、および１９．１° ２－シータでピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有すると特徴付けられる、請求項２に記載の結晶化した３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物。

【請求項5】

毎分１０℃の加熱速度で測定した時、２０７°Ｃで開始し、２２０°Ｃでピークを有する吸熱を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有すると特徴付けられる、請求項２に記載の結晶化した３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物。

【請求項6】

最大２００°Ｃまで加熱されたときに変動しないＸＲＰＤを有すると特徴付けられる、請求項２に記載の結晶化した３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物。

【請求項7】

２４時間、９０％を超える相対湿度に晒されたとき、および１週間にわたって７５％のＲＨと４０°Ｃに晒されたときに変動しないＸＲＰＤを有すると特徴付けられる、請求項２に記載の結晶化した３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物。

【請求項8】

２２２３ｃｍ^－１、１６２０ｃｍ^－１、１５９５ｃｍ^－１、１４５７ｃｍ^－１、１２３８ｃｍ^－１、１２２０ｃｍ^－１、および１１１７ｃｍ^－１で特徴的なピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトルを有すると特徴付けられる、請求項２に記載の結晶化した３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物。

【請求項9】

以下の構造を有する、３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物、

【化2】

および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項10】

結晶化した３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物を含む医薬組成物。

【請求項11】

結晶化した３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物は、
Ｃｕ Ｋα１放射線を用いて測定した時、４．５° ２－シータ、９．１° ２－シータ、１０．２° ２－シータ、１６．３° ２－シータ、１８．４° ２－シータ、および１９．１° ２－シータでピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、
毎分１０℃の加熱速度で測定した時、２０７°Ｃで開始し、２２０°Ｃでピークを有する吸熱を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、
２２２３ｃｍ ^－１ 、１６２０ｃｍ ^－１ 、１５９５ｃｍ ^－１ 、１４５７ｃｍ ^－１ 、１２３８ｃｍ ^－１ 、１２２０ｃｍ ^－１ 、および１１１７ｃｍ ^－１ でピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトル、
２００°Ｃまで加熱されたとき、２４時間、９０％を超える相対湿度に晒されたとき、あるいは１週間にわたって７５％のＲＨと４０°Ｃに晒されたとき、あるいはこれらの組み合わせのときの変動しないＸＲＰＤ、
あるいは
これらの組み合わせ、
を有すると特徴付けられる、請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

医薬組成物は、固形の医薬組成物の形態である、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項13】

医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態である、請求項１２に記載の医薬組成物。

【請求項14】

結晶性の３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物を製造する方法であって、前記方法は、
（ａ）５容量のイソプロパノール：水（１：１）の混合物中で、３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル二塩酸塩をスラリー化する工程、
（ｉ）（ａ）のスラリーを４５°Ｃに加熱する工程、
（ｉｉ）４．０－６．０のｐＨを達成するために、工程（ａ）（ｉ）の加熱したスラリーに、０．５～１．２当量の水酸化アンモニウム溶液、炭酸水素ナトリウム溶液、あるいは水酸化ナトリウム溶液を添加する工程、
（ｉｉｉ）工程（ａ）（ｉｉ）の混合物に、２時間にわたって水を添加する工程、
および、
（ｉｖ）３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物を得るために、工程（ａ）（ｉｉｉ）のスラリーをろ過する工程、あるいは、
（ｂ）３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリルに、適切な溶媒を添加する工程、
（ｉ）（ｂ）の溶媒と３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリルの混合物に、１当量の塩酸を添加する工程、および、
（ｉｉ）３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物を得るために、工程（ｂ）（ｉｉ）に由来する固形物をろ過する工程、
あるいは、
（ｃ）２０容量～５０容量の水の中で、３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル二塩酸塩を撹拌する工程、および、
（ｉ）３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物を得るために、工程（ｃ）の固形物をろ過する工程、
を含む、方法。

【請求項15】

水酸化アンモニウム溶液が（ａ）（ｉｉ）で使用され、
（ｂ）における適切な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、水、あるいはこれらの組み合わせである、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸の合成のためのプロセスであって、

【化3】

前記プロセスは、
（１）３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル二塩酸塩を得るために、適切な溶媒中の塩酸を用いて、化合物Ａ－ＶＩ

【化4】

を処理する工程、および、
（２）３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩を得るために、水性アンモニアを用いて、３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル二塩酸塩を処理する工程、
を含む、プロセス。

【請求項17】

適切な溶媒は、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、あるいは酢酸イソプロピルである、請求項１６に記載のプロセス。

【請求項18】

化合物Ａ－ＶＩは、
（１）化合物Ａ－Ｖ

【化5】

を得るために、カップリング触媒、適切な塩基の存在下において、および、適切な溶媒中で、化合物Ａ－ＩＶ

【化6】

を、化合物１

【化7】

と反応させる工程であって、式中、Ｂはボロン酸、ボロン酸エステル、あるいはトリフルオロボレートである、工程、および、
（２）化合物Ａ－ＶＩを得るために、カップリング触媒、適切な塩基の存在下において、および、適切な溶媒中で、化合物Ａ－Ｖを、３，５－ジフルオロフェニルボロン酸

【化8】

と反応させる工程、
によって調製される、請求項１７に記載のプロセス。

【請求項19】

Ｂはボロン酸またはトリフルオロボレートであり、
工程（１）のカップリング触媒はパラジウム触媒であり、
工程（１）の適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン、トリブチルアミン、炭酸水素ナトリウム、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、Ｂａ（ＯＨ）_２、Ｎａ_３ＰＯ_４、あるいはＫ_３ＰＯ_４であり、
工程（１）の適切な溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、エタノール、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、１，４－ジオキサン、水、あるいはこれらの組み合わせであり、
工程（２）のカップリング触媒はパラジウム触媒であり、
工程（２）の適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン、トリブチルアミン、炭酸水素ナトリウム、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、Ｂａ（ＯＨ）_２、Ｎａ_３ＰＯ_４、あるいはＫ_３ＰＯ_４であり、および、
工程（２）の適切な溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、エタノール、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、１，４－ジオキサン、水、あるいはこれらの組み合わせである、請求項１８に記載のプロセス。

【請求項20】

化合物Ａ－ＩＶは、
（１）化合物Ａ－ＩＩ

【化9】

を得るために、適切な溶媒中の適切な塩素化剤を用いて化合物Ａ－Ｉ

【化10】

を塩素化する工程、
（２）化合物Ａ－ＩＩＩ

【化11】

を得るために、適切な溶媒中の適切な臭素化剤を用いて化合物Ａ－ＩＩを臭素化する工程、および、
（３）化合物Ａ－ＩＶを得るために、適切な塩基の存在下において、および、適切な溶媒中で、４－（Ｎ－Ｂｏｃアミノ）ピペリジンを化合物Ａ－ＩＩＩと結合させる工程、
あるいは、
（ｉ）化合物４

【化12】

を得るために、適切な塩基の存在下において、および、適切な溶媒中で、４－（Ｎ－Ｂｏｃアミノ）ピペリジンを６－ブロモ－４－クロロ－キノリンと結合させる工程、および、
（ｉｉ）化合物Ａ－ＩＶを得るために、適切な溶媒中で適切な塩素化剤を用いて化合物４を塩素化する工程、
によって調製される、請求項１８に記載のプロセス。

【請求項21】

工程（１）の塩素化剤は、Ｎ－クロロスクシンイミド、トリクロロイソシアヌル酸、塩化スルフリル、塩素、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸、あるいは２，３，４，５，６，６－ヘキサクロロ－２，４－シクロヘキサジエン－１－オンであり、
工程（１）の適切な溶媒は、酢酸、水、エタノール、メタノール、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、あるいはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドであり、
工程（２）の臭素化剤は、三臭化リン、オキシ臭化リン、臭化水素酸、臭素、あるいはジブロモトリフェニルホスホランであり、
工程（２）の適切な溶媒は、アセトニトリル、水、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、酢酸、あるいはアセトンであり、
工程（３）の適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン、１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン、トリブチルアミン、炭酸水素ナトリウム、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、あるいはＣｓ_２ＣＯ_３であり、および、
工程（３）の適切な溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、エタノール、あるいはイソプロパノールである、請求項２０に記載のプロセス。

【請求項22】

工程（ｉｉ）の塩素化剤は、Ｎ－クロロスクシンイミド、トリクロロイソシアヌル酸、塩化スルフリル、塩素、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸、あるいは２，３，４，５，６，６－ヘキサクロロ－２，４－シクロヘキサジエン－１－オンであり、および、
工程（ｉｉ）の適切な溶媒は、酢酸、水、エタノール、メタノール、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、あるいはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである、請求項２０に記載のプロセス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

＜関連出願＞
本出願は、２０１８年１月１７日に出願された米国仮特許出願６２／６１８，５３８号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。

【0002】

本明細書には、ソマトスタチンモジュレーターである化合物、上記化合物を作る方法、上記化合物を含む医薬組成物と製剤、およびソマトスタチン活性を調節することから利益を得ることになる疾病、疾患、または障害の処置において上記化合物を使用する方法が記載されている。

【背景技術】

【0003】

ソマトスタチンは、内分泌系を調節し、かつ、Ｇタンパク質共役ソマトスタチン受容体との相互作用および多くの第２のホルモンの放出の阻害を介して神経伝達と細胞増殖に影響を与える、ペプチドホルモンである。６つのソマトスタチン受容体タンパク質のサブタイプが同定されており（ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２ａ、ＳＳＴＲ２ｂ、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、ＳＳＴＲ５）、５つの様々なソマトスタチン受容体遺伝子によってコードされる。特別のソマトスタチン受容体のサブタイプあるいはその組み合わせの調節は、ソマトスタチン活性の調節から利益を得ることになる疾病、疾患、あるいは障害の処置に魅力的である。

【発明の概要】

【0004】

一態様では、以下の構造を有する、化合物３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物を本明細書に記載される。

【0005】

【化1】

【0006】

別の態様では、結晶性の３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物が本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、結晶性の３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物は、４．５° ２－シータ、９．１° ２－シータ、１０．２° ２－シータ、１６．３° ２－シータ、１８．４° ２－シータ、および１９．１° ２－シータでピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；図１に示されるのとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；約２０７℃で開始し、約２２０℃でピークを有する吸熱を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；図２（ａ）に示されるのとほぼ同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；図２（ｂ）に示されるのとほぼ同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；２２２３ｃｍ^－１、１６２０ｃｍ^－１、１５９５ｃｍ^－１、１４５７ｃｍ^－１、１２３８ｃｍ^－１、１２２０ｃｍ^－１、および１１１７ｃｍ^－１でピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトル；図３に示されるのとほぼ同じ赤外線（ＩＲ）スペクトル；約２００℃まで加熱されたとき、約２４時間、９０％を超える相対湿度に晒されたとき、あるいは１週間にわたって約７５％のＲＨと４０℃に晒されたとき、あるいはこれらの組み合わせのときの変動しないＸＲＰＤ；または、これらの組み合わせ、を有する。

【0007】

いくつかの実施形態において、結晶性の３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物は、４．５° ２－シータ、９．１° ２－シータ、１０．２° ２－シータ、１６．３° ２－シータ、１８．４° ２－シータ、および１９．１° ２－シータでピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶性の３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物は、２０．７° ２－シータ、２３．３° ２－シータ、２３．４° ２－シータ、２３．６° ２－シータ、２７．１° ２－シータ、および２８．０° ２－シータでさらにピークを有するＸＲＰＤパターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶性の３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物は、図１に示されるのとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、結晶性の３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物は、約２０７℃で開始し、約２２０℃でピークを有する吸熱を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶性の３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物は、図２（ａ）に示されるのとほぼ同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、結晶性の３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物は、最大約２００°まで加熱されたときに変動しないＸＲＰＤを有する。いくつかの実施形態において、結晶性の３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物は、２４時間、９０％を超える相対湿度に晒されたとき、あるいは１週間にわたって約７５％のＲＨと４０℃に晒されたときに変動しないＸＲＰＤを有する。いくつかの実施形態において、結晶性の３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物は、２２２３ｃｍ^－１、１６２０ｃｍ^－１、１５９５ｃｍ^－１、１４５７ｃｍ^－１、１２３８ｃｍ^－１、１２２０ｃｍ^－１、および１１１７ｃｍ^－１で特徴的なピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトルを有する。いくつかの実施形態において、結晶性の３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物は、図３に示されるＩＲスペクトルとほぼ同じ赤外線（ＩＲ）スペクトルを有する。

【0008】

別の態様では、結晶性の３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与による哺乳動物への投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、固形の医薬組成物の形態である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、またはカプセルの形態である。

【0009】

別の態様では、結晶性の３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物を製造する方法が本明細書に記載され、上記方法は：
（ａ）５容量のイソプロパノール：水（１：１）の混合物中で、３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル二塩酸塩をスラリー化する工程；
（ｉ）（ａ）のスラリーを約４５℃に加熱する工程；
（ｉｉ）約４．０－６．０のｐＨを達成するために、工程（ａ）（ｉ）の加熱したスラリーに、約０．５～約１．２当量の水酸化アンモニウム溶液、炭酸水素ナトリウム溶液、あるいは水酸化ナトリウム溶液を添加する工程；
（ｉｉｉ）工程（ａ）（ｉｉ）の混合物に、約２時間にわたって水を添加する工程；および、
（ｉｖ）３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物を得るために、工程（ａ）（ｉｉｉ）のスラリーをろ過する工程；あるいは、
（ｂ）３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリルに、適切な溶媒を添加する工程；
（ｉ）（ｂ）の溶媒と３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリルの混合物に、約１当量の塩酸を添加する工程；および、
（ｉｉ）３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物を得るために、工程（ｂ）（ｉｉ）に由来する固形物をろ過する工程；あるいは、
（ｃ）約２０容量～約５０容量の水の中で、３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル二塩酸塩を撹拌する工程；および、
（ｉ）３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル－３－３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩またはその溶媒和物を得るために、工程（ｃ）の固形物をろ過する工程を含む。

【0010】

いくつかの実施形態において、水酸化アンモニウム溶液は、（ａ）（ｉｉ）で使用される。いくつかの実施形態において、（ａ）（ｉｉ）で使用される水酸化アンモニウム溶液の量は約０．８当量であり、達成されたｐＨは約４．５－４．７である。

【0011】

いくつかの実施形態において、（ｂ）における適切な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、水、あるいはこれらの組み合わせである。

【0012】

別の態様では、３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル二塩酸塩の合成のためのプロセスが本明細書に記載され、

【0013】

【化2】

上記プロセスは：適切な溶媒中の塩酸を用いて、化合物Ａ－ＶＩ

【0014】

【化3】

を処理する工程を含む。

【0015】

別の態様では、３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩の合成のためのプロセスが本明細書に記載され、

【0016】

【化4】

上記プロセスは：（１）３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル二塩酸塩を得るために、適切な溶媒中の塩酸を用いて、化合物Ａ－ＶＩ

【0017】

【化5】

を処理する工程；および、（２）３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル一塩酸塩を得るために、水性アンモニアを用いて、３－［４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル二塩酸塩を処理する工程を含む。

【0018】

いくつかの実施形態において、適切な溶媒は、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、あるいは酢酸イソプロピルである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はイソプロピルアルコールである。

【0019】

他の態様では、化合物Ａ－ＶＩ

【0020】

【化6】

の調製のためのプロセスが本明細書に記載され、上記プロセスは：
（１）化合物Ａ－Ｖ

【0021】

【化7】

を得るために、カップリング触媒、適切な塩基の存在下において、および、適切な溶媒中で、化合物Ａ－ＩＶ

【0022】

【化8】

を、化合物１

【0023】

【化9】

と反応させる工程であって、式中、Ｂはボロン酸、ボロン酸エステル、あるいはトリフルオロボレートである、工程；および
（２）化合物Ａ－ＶＩを得るために、カップリング触媒、適切な塩基の存在下において、および、適切な溶媒中で、化合物Ａ－Ｖを、３，５－ジフルオロフェニルボロン酸

【0024】

【化10】

と反応させる工程、を含む。

【0025】

いくつかの実施形態において、Ｂはボロン酸またはトリフルオロボレートである。

【0026】

いくつかの実施形態において、Ｂはボロン酸である。いくつかの実施形態では、Ｂはトリフルオロボレートである。

【0027】

いくつかの実施形態において、工程（１）のカップリング触媒はパラジウム触媒である；工程（１）の適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン、トリブチルアミン、炭酸水素ナトリウム、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、Ｂａ（ＯＨ）_２、Ｎａ_３ＰＯ_４、あるいはＫ_３ＰＯ_４であり；および、工程（１）の適切な溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、エタノール、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、１，４－ジオキサン、水、あるいはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、工程（１）は約８０℃の温度で実施される。いくつかの実施形態において、工程（１）は約８０－８５℃の温度で実施される。

【0028】

いくつかの実施形態において、工程（１）のカップリング触媒はパラジウム触媒であり；工程（１）の適切な塩基はＫ_２ＣＯ_３であり；および、工程（１）の適切な溶媒は１，４－ジオキサンと水の混合物である。

【0029】

いくつかの実施形態において、工程（２）のカップリング触媒はパラジウム触媒であり；工程（２）の適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン、トリブチルアミン、炭酸水素ナトリウム、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、Ｂａ（ＯＨ）_２、Ｎａ_３ＰＯ_４、あるいはＫ_３ＰＯ_４であり；および、工程（２）の適切な溶媒は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、エタノール、テトラヒドロフラン、イソプロピルアルコール、１，４－ジオキサン、水、あるいはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、工程（２）は約９０℃－約１００℃の温度で実施される。いくつかの実施形態において、工程（２）のカップリング触媒はパラジウム触媒であり；工程（２）の適切な塩基はＫ_２ＣＯ_３であり；および、工程（２）の適切な溶媒は１，４－ジオキサンと水の混合物である。

【0030】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ－Ｖは工程（２）の前に単離される。

【0031】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ－Ｖは工程（２）の前には単離されない。

【0032】

いくつかの実施形態において、プロセスはさらに、適切な溶媒から化合物Ａ－ＶＩを再結晶させる工程を含む。いくつかの実施形態において、適切な溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン／石油エーテル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン／水、テトラヒドロフラン／石油エーテル、ジメチルホルムアミド／水、ジクロロメタン／メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メタノール／メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、あるいはトルエンである。いくつかの実施形態において、適切な溶媒は酢酸エチルまたは酢酸イソプロピルである。

【0033】

いくつかの実施形態において、プロセスはさらに、金属捕捉剤を用いる再結晶化合物Ａ－ＶＩの処理を含む。いくつかの実施形態において、金属捕捉剤は、ＳｉＯ_２、木炭、Ｌ－システインの水溶液、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ金属捕捉剤、Ｓｉチオール、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ ＤＭＴ、あるいはＳｉｌｉａＢｏｎｄシステインを含む。

【0034】

他の態様では、化合物Ａ－ＩＶ

【0035】

【化11】

の調製のためのプロセスが本明細書に記載され、上記プロセスは：
（１）化合物Ａ－ＩＩ

【0036】

【化12】

を得るために、適切な溶媒中の適切な塩素化剤を用いて化合物Ａ－Ｉ

【0037】

【化13】

を塩素化する工程；
（２）化合物Ａ－ＩＩＩ

【0038】

【化14】

を得るために、適切な溶媒中の適切な臭素化剤を用いて化合物Ａ－ＩＩを臭素化する工程；および、
（３）化合物Ａ－ＩＶを得るために、適切な塩基の存在下において、および、適切な溶媒中で、４－（Ｎ－Ｂｏｃアミノ）ピペリジンを化合物Ａ－ＩＩＩと結合させる工程；あるいは、
（ｉ）化合物４

【0039】

【化15】

を得るために、適切な塩基の存在下において、および、適切な溶媒中で、４－（Ｎ－Ｂｏｃアミノ）ピペリジンを６－ブロモ－４－クロロ－キノリンと結合させる工程；および、
（ｉｉ）化合物Ａ－ＩＶを得るために、適切な溶媒中で適切な塩素化剤を用いて化合物４を塩素化する工程を含む。

【0040】

いくつかの実施形態において、工程（１）の塩素化剤は、Ｎ－クロロスクシンイミド、トリクロロイソシアヌル酸、塩化スルフリル、塩素、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸、あるいは２，３，４，５，６，６－ヘキサクロロ－２，４－シクロヘキサジエン－１－オンであり；および、工程（１）の適切な溶媒は、酢酸、水、エタノール、メタノール、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、あるいはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。

【0041】

いくつかの実施形態において、工程（１）の塩素化剤は、Ｎ－クロロスクシンイミドであり；および、工程（１）の適切な溶媒は酢酸である。

【0042】

いくつかの実施形態において、工程（２）の臭素化剤は、三臭化リン、オキシ臭化リン、臭化水素酸、臭素、あるいはジブロモトリフェニルホスホランであり；および、工程（２）の適切な溶媒は、アセトニトリル、水、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、酢酸、あるいはアセトンである。

【0043】

いくつかの実施形態において、工程（２）の臭素化剤は、三臭化リンであり；および、工程（２）の適切な溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。

【0044】

いくつかの実施形態において、工程（３）の適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン、１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン、トリブチルアミン、炭酸水素ナトリウム、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、あるいはＣｓ_２ＣＯ_３であり；および、工程（３）の適切な溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、エタノール、あるいはイソプロパノールである。

【0045】

いくつかの実施形態において、工程（３）の塩基はジイソプロピルエチルアミンであり；および、工程（３）の適切な溶媒はジメチルスルホキシドである。

【0046】

いくつかの実施形態において、工程（ｉ）の適切な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン、１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン、トリブチルアミン、炭酸水素ナトリウム、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、あるいはＣｓ_２ＣＯ_３であり；および、工程（ｉ）の適切な溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、エタノール、あるいはイソプロパノールである。

【0047】

いくつかの実施形態において、工程（ｉ）の塩基はＫ_２ＣＯ_３であり；および、工程（ｉ）の適切な溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。

【0048】

いくつかの実施形態において、工程（ｉｉ）の塩素化剤は、Ｎ－クロロスクシンイミド、トリクロロイソシアヌル酸、塩化スルフリル、塩素、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸、あるいは２，３，４，５，６，６－ヘキサクロロ－２，４－シクロヘキサジエン－１－オンであり；および、工程（ｉｉ）の適切な溶媒は、酢酸、水、エタノール、メタノール、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、あるいはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。

【0049】

いくつかの実施形態において、工程（ｉｉ）の塩素化剤は、Ｎ－クロロスクシンイミドであり；および、工程（ｉｉ）の適切な溶媒はトルエンである。

【0050】

他の態様では、化合物１

【0051】

【化16】

の調製のプロセスが本明細書に記載され：式中、Ｂはボロン酸またはボロン酸エステルであり；上記プロセスは：
（１）化合物２ａ

【0052】

【化17】

を得るために、化合物２

【0053】

【化18】

のヒドロキシル基を、適切な保護基（ＰＧ’）で保護する工程；
（２）適切な反応条件下で化合物２ａをホウ素化剤で反応させる工程；および、
（３）化合物１を得るために保護基（ＰＧ’）を除去する工程、を含む。

【0054】

いくつかの実施形態において、Ｂはボロン酸である。

【0055】

いくつかの実施形態において、プロセスはさらに、Ｂをトリフルオロボレートに変換する工程を含む。

【0056】

いくつかの実施形態において、ホウ素化剤は、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリメチル、テトラヒドロキシジボロン、ピナコールボラン、カテコールボラン、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン、ビス（ピナコラート）ジボロン、ビス（ヘキシレングリコラート）ジボロン、ビス（カテコラート）ジボロン、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、４，６，６－トリメチル－１，３，２－ジオキサボリナン、ジイソプロピルアミンボラン、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン、ビス（カテコラート）ジボロン、あるいはビス（ピナコラート）ジボロンである。

【0057】

いくつかの実施形態において、（２）の適切な反応条件は、金属ハロゲン交換試薬の使用を含む。いくつかの実施形態において、（２）の適切な反応条件は、グリニャール試薬とアルキルリチウム試薬から選択された金属ハロゲン交換試薬の使用を含む。いくつかの実施形態において、（２）の適切な反応条件は、テトラヒドロフラン中のイソプロピル塩化マグネシウムの使用を含む。

【0058】

いくつかの実施形態において、ホウ素化剤はホウ酸トリイソプロピルであり、（２）の適切な反応条件は、テトラヒドロフラン中のイソプロピル塩化マグネシウムの使用を含む。

【0059】

いくつかの実施形態において、（２）の適切な反応条件は、遷移金属媒介反応条件の使用を含む。

【0060】

いくつかの実施形態において、（２）の適切な反応条件は、パラジウム金属媒介反応条件の使用を含む。

【0061】

いくつかの実施形態において、適切な保護基（ＰＧ’）は、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、ベンジルオキシメチル、２－メトキシエトキシメチル、ベンジル、パラ－メトキシベンジル、２－ナフチルメチル、メチル、アリル、テトラヒドロピラニル、アセチル、ベンゾイル、２，２，２－トリクロロエチルカルボニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、あるいはｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルである。

【0062】

いくつかの実施形態において、適切な保護基（ＰＧ’）は、メトキシメチル、２－メトキシエトキシメチル、ベンジル、パラ－メトキシベンジル、メチル、アリル、テトラヒドロピラン－２－イル、［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、あるいはｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルである。

【0063】

いくつかの実施形態において、適切な保護基（ＰＧ’）は、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、ベンジルオキシメチル、２－メトキシエトキシメチル、ベンジル、パラ－メトキシベンジル、２－ナフチルメチル、メチル、アリル、あるいはテトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態において、適切な保護基（ＰＧ’）は、メトキシメチル、エトキシエチル、あるいは２－メトキシエトキシメチルである。いくつかの実施形態において、適切な保護基（ＰＧ’）はメトキシメチルである。

【0064】

いくつかの実施形態において、適切な保護基（ＰＧ’）は、アセチル、ベンゾイル、あるいは２，２，２－トリクロロエチルカルボニルである。いくつかの実施形態において、適切な保護基（ＰＧ’）はアセチルである。

【0065】

いくつかの実施形態において、工程（３）中の保護基の除去は、塩酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラ－トルエンスルホン酸、ＺｎＢｒ_２、Ｐｄ／Ｃ上の水素、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、トリメチルシリルヨウ化物、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフッ化物（ＴＢＡＦ）、あるいはＨＦ－ピリジンを用いる処理によって達成される。

【0066】

いくつかの実施形態において、適切な保護基（ＰＧ’）はメトキシメチルであり；および、工程（３）における保護基の除去は、塩酸を用いる処理によって達成される。

【0067】

包装材料と、包装材料内の本明細書に記載されるようなソマトスタチンモジュレーター、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物と、ソマトスタチンモジュレーター、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは溶媒和物が、１つ以上のソマトスタチン受容体タンパク質のサブタイプを調節するために、あるいは、１つ以上のソマトスタチン受容体タンパク質のサブタイプの調節から利益を得ることになる疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、または改善のために使用されることを指示するラベルとを含む製品が提供される。

【0068】

本明細書に記載の化合物、方法、および、組成物の他の目的、特徴、および、利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、本開示の趣旨と範囲内の様々な変化と修飾が詳細な記載から当業者に明らかとなるため、詳細な記載と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも、一例として与えられるものに過ぎないことが、理解されよう。

【図面の簡単な説明】

【0069】

【図1】化合物Ａ、一塩酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン。

【図2a】示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）サーモグラム。

【図2b】化合物Ａ、一塩酸塩の熱重量分析／示差走査熱量測定（ＴＧＡ／ＤＳＣ）サーモグラム。

【図3】化合物Ａ、一塩酸塩（ｍｏｎｏ－ＨＣｌ ｓａｌｔ）の赤外線（ＩＲ）スペクトル。

【図4】化合物Ａ、二塩酸塩（ｄｉ－ＨＣｌ ｓａｌｔ）のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン。

【図5a】化合物Ａ、二塩酸塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム。

【図5b】化合物Ａ、二塩酸塩の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム。

【図6】化合物Ａ、二塩酸塩の赤外線（ＩＲ）スペクトル。

【図7a】化合物Ａ、遊離塩基のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンＡ。

【図7b】化合物Ａ、遊離塩基のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンＢ。

【図7c】化合物Ａ、遊離塩基のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンＣ。

【図8a】化合物Ａ、遊離塩基のパターンＣの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム。

【図8b】化合物Ａ、遊離塩基のパターンＣの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム。

【図9】２～９５％の相対湿度（ＲＨ）間での動的蒸気吸着（ＤＶＳ）試験の前（下のスペクトル）および後（上のスペクトル）の化合物Ａ、一塩酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン

【図10】２～９５％の相対湿度（ＲＨ）間での動的蒸気吸着（ＤＶＳ）試験の前（下のスペクトル）および後（上のスペクトル）の化合物Ａ、二塩酸塩のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン

【発明を実施するための形態】

【0070】

ソマトトロピン放出抑制因子（ＳＲＩＦ）としても知られているソマトスタチン（ＳＳＴ）は当初、ヒツジの視床下部から、１４のアミノ酸ペプタイドとして単離された（Ｂｒａｚｅａｕ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ １７９， ７７－７９， １９７３）。１４のアミノ酸ソマトスタチンと同様の生物学的活性を有するＮ末端伸長した２８のアミノ酸ペプチドがその後、単離された（Ｐｒａｄａｙｒｏｌ ｅｔ， ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ， １０９， ５５－５８， １９８０； Ｅｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． Ｕ Ｓ Ａ， ７７， ６８２７＊６８３１， １９８０）。ＳＳＴは、他の神経ペプチド、神経伝達物質、ホルモン、サイトカイン、および成長因子に応答して複数の細胞型によって産生された調節ペプチドである。ＳＳＴはその標的細胞に影響を与えるために内分泌経路とパラクリン経路の両方によって作用する。これらの効果の多くは、他のホルモン、最も顕著には成長ホルモン（ＧＨ）の分泌の阻害に関連する。それらは、中枢神経系（ＣＮＳ）と腸の多種多様な細胞型によって産生され、抗増殖性の他の多くのホルモンと同様に、成長ホルモン（ＧＨ）、インスリン、グルカゴンの分泌の調節を含む複数の機能を有する。

【0071】

ソマトスタチンのこうした多面的な作用は、６つのソマトスタチン受容体タンパク質（ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２ａ、ＳＳＴＲ２ｂ、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４、ＳＳＴＲ５）によって媒介する。６つのソマトスタチン受容体タンパク質は、５つの様々なソマトスタチン受容体遺伝子によってコードされる（Ｒｅｉｓｉｎｅ ａｎｄ Ｂｅｌｌ， Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ． １６， ４２７－４４２， １９９５； Ｐａｔｅｌ ａｎｄ Ｓｒｉｋａｎｔ， Ｔｒｅｎｄｓ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ８， ３９８－４０５， １９９７）。すべての受容体はＧＰＣＲスーパーファミリーのＡクラスのサブグループのメンバーである。ＳＳＴ２Ａ受容体はヒト腫瘍中で最も広く発現されるサブタイプであり、ＧＨ分泌を抑える支配的な受容体である。特段の定めのない限り、ＳＳＴＲ２との用語はＳＳＴＲ２ａを意味する。

【0072】

ソマトスタチン受容体サブタイプのいずれか１つ、またはその組み合わせを選択的に調節することは可能である。いくつかの実施形態において、他のソマトスタチン受容体サブタイプに対してソマトスタチン受容体サブタイプのいずれか１つ、またはその組み合わせを選択的に調節することは、様々な臨床応用で役立つ。いくつかの実施形態において、他のソマトスタチン受容体サブタイプに対してソマトスタチン受容体サブタイプのいずれか１つを選択的に調節することは、様々な臨床応用で望まれない副作用を減少させる。

【0073】

例えば、ＳＳＴＲ２活性の調節は、下垂体前葉からの成長ホルモン（ＧＨ）の放出と、膵臓からのグルカゴン放出の阻害を媒介する。ＳＳＴＲ２も、限定されないが、細胞増殖、侵害受容、炎症、および血管新生などの他の多くの生物学的機能に関与している。いくつかの実施形態において、選択的なＳＳＴＲ２モジュレーターは、異常な血管成長に起因する網膜症だけでなく、先端巨大症、腸神経内分泌腫瘍、疼痛、神経障害、腎症、および炎症の処置で使用される。他のいくつかの実施形態では、選択的なＳＳＴＲ２モジュレーターは、関節炎、疼痛、癌、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、クッシング病、急性肺傷害、急性呼吸窮迫症候群、および加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、およびグレーブス眼症などの眼の病気の処置で使用される。

【0074】

いくつかの実施形態において、ＳＳＴＲ４アゴニストは、抗炎症性および抗侵害受容性の効果を示す。

【0075】

いくつかの実施形態において、ＳＳＴＲ３アゴニストはインスリン分泌を阻害する。

【0076】

いくつかの実施形態において、ＳＳＴＲ５アゴニストはインスリン分泌を阻害する。加えて、ＳＳＴＲ５は成長ホルモンの放出を調節することにも関与している。

【0077】

ソマトスタチンペプチドおよびその受容体サブタイプは脳でも後半に発現され、その活性の破壊と減少は、複数の精神疾患と神経変性疾患にも関与している可能性がある。例えば、大脳皮質と海馬中のソマトスタチンの濃度は統合失調症患者では減少し、この患者群で最も一貫した神経病理学的発見の１つは、ソマトスタチンを発現する皮質の抑制性介在ニューロンの欠損である。ソマトスタチンは発作に関連する脳の領域でも高度に発現され、てんかんにおいて重要な役割を持っていることも示唆されている。ソマトスタチンレベルは、アルツハイマー病とパーキンソン病の患者の海馬で減少しており、神経変性の潜在的な薬物標的としてそのシグナル伝達の回復が示唆されている。

【0078】

一態様では、本明細書に記載される化合物は、ＳＳＴＲ２のモジュレーターである。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるに化合物は、他のソマトスタチン受容体に対してＳＳＴＲ２の活性を選択的に調節する。

【0079】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、ソマトスタチンモジュレーターを用いる処置を必要とする哺乳動物への経口投与に対応可能である。

【0080】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレーターは、広範囲な治療用途に有用性を備える。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレーターは、精神疾患や神経変性疾患だけではなく、限定されないが、先端巨大症、神経内分泌腫瘍、網膜症、および他の眼の病気、神経障害、腎症、呼吸器疾患、癌、疼痛、神経変性疾患、炎症性疾患などの様々な疾患あるいは疾病の処置で使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレーターは、哺乳動物の先端巨大症の処置で使用される。

【0081】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレーターは、哺乳動物において様々なホルモンおよび栄養因子の分泌を阻害する。いくつかの実施形態において、化合物は、限定されないが、ＧＨ、インスリン、グルカゴン、およびプロラクチンなどの特定の内分泌腺の分泌を抑えるために使用される。特定の内分泌腺の分泌の抑制は、先端巨大症；カルシノイド、ＶＩＰ腺腫、インスリノーマ、およびグルカゴノーマなどの内分泌腺の腫瘍；あるいは、網膜症、神経障害、および腎症を含む糖尿病および糖尿病関連の病状などの病気の処置に役立つ。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレーターは、膵臓、胃、および腸における外分泌腺の分泌を抑えるために、膵臓炎、瘻孔、出血性潰瘍、およびＡＩＤＳまたはコレラのような疾患に関連する下痢などの病気の処置に使用される。本明細書に記載される化合物の投与によって処置され得る、ＩＧＦ－１などの栄養因子（複数の内分泌腺因子と同様に）のオートクリンまたはパラクリンの分泌に関与する病気としては、乳房、前立腺、および肺（小細胞および非小細胞の類表皮の両方）の癌に加え、肝細胞癌、神経芽細胞腫、結腸と膵臓の腺癌（管型）、軟骨肉腫、および黒色腫、糖尿病網膜症、ならびに血管形成術後の人工血管と再狭窄に関連するアテローム動脈硬化症が挙げられる。

【0082】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレーターは、神経原性炎症（例えば、Ｐ物質またはタキキニン）のメディエーターを抑制するために使用され、関節リウマチ；乾癬；日焼け、湿疹、あるいは他の源のかゆみに関連する局所的な炎症；炎症性腸疾患；過敏性腸症候群；喘息および他の呼吸器疾患を含むアレルギーの処置で使用され得る。他のいくつかの実施形態では、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレーターは、中枢神経系において神経調節物質として機能し、アルツハイマー病、および痴呆、疼痛、ならびに頭痛の他の形態の処置に役立つ。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるソマトスタチン受容体モジュレーターは、肝硬変と食道静脈瘤を含む内臓血流を含む障害において細胞保護作用を提供する。

【0083】

化合物Ａは、本明細書に記載される治療方法で役立つソマトスタチンモジュレーターである。

【0084】

化合物Ａ
本明細書で使用されるように、化合物Ａとは、３－（４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル）－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリルを指し、これは、以下に示す化学構造を有する。

【0085】

【化19】

【0086】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは非晶質である。

【0087】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは結晶である。

【0088】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは結晶であり、９．２°２シータ、１２．３°２シータ、１４．４°２シータ、および２４．０°２シータでピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、化合物Ａは結晶であり、図７（ａ）に表示されたＸＲＰＤに実質的に似ているＸ線粉末回折パターンを有する。

【0089】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは結晶であり、５．９°２シータ、１３．９°２シータ、１４．２°２シータ、１７．５°２シータ、および２４．６°２シータでピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する。いくつかの実施形態において、化合物Ａは結晶であり、図７（ｂ）に表示されたＸＲＰＤに実質的に似ているＸ線粉末回折パターンを有する。

【0090】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは結晶であり、７．２°２シータ、８．３°２シータ、１０．９°２シータ、および１２．０°２シータでピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；図７（ｃ）に示されるのとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；約１２８℃で開始し、約１４５℃でピークを有する吸熱を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；図８（ａ）に示されるのとほぼ同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；図８（ａ）に示されるのとほぼ同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；図８（ｂ）に示されるのとほぼ同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；または、これらの組み合わせ、を有すると特徴づけられる。

【0091】

いくつかの実施形態において、化合物Ａは結晶であり、以下の特性の少なくとも１つを有すると特徴づけられる：
ａ）７．２°２シータ、８．３°２シータ、１０．９°２シータ、および１２．０°２シータでピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
ｂ）図７（ｃ）に示されるのとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
ｃ）約１２８℃で開始し、約１４５℃でピークを有する吸熱を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｄ）図８（ａ）に示されるのとほぼ同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム。

【0092】

いくつかの実施形態において、化合物Ａは結晶であり、ａ）～（ｄ）から選択される特性の少なくとも２つを有すると特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物Ａは結晶であり、ａ）～（ｄ）から選択される特性の少なくとも３つを有すると特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物Ａは結晶であり、特性ａ）、ｂ）、ｃ）、およびｄ）を有すると特徴付けられる。

【0093】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは結晶であり、７．２°２シータ、８．３°２シータ、１０．９°２シータ、および１２．０°２シータでピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、化合物Ａは結晶であり、図７（ｃ）に示されるのとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、化合物Ａは結晶であり、約１２８℃で開始し、約１４５℃でピークを有する吸熱を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物Ａは結晶であり、図８（ｃ）に示されるのとほぼ同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。

【0094】

いくつかの実施形態において、化合物Ａの薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、化合物Ａの薬学的に許容可能な塩は、一塩酸塩（化合物Ａ－ＨＣｌ）である：

【0095】

【化20】

【0096】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ－ＨＣｌは非晶質である。

【0097】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ－ＨＣｌは結晶である。

【0098】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＨＣｌは結晶であり、４．５° ２－シータ、９．１° ２－シータ、１０．２° ２－シータ、１６．３° ２－シータ、１８．４° ２－シータ、および１９．１° ２－シータでピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；図１に示されるのとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；約２０７℃で開始し、約２２０℃でピークを有する吸熱を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；図２（ａ）に示されるのとほぼ同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；図２（ｂ）に示されるのとほぼ同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；２２２３ｃｍ^－１、１６２０ｃｍ^－１、１５９５ｃｍ^－１、１４５７ｃｍ^－１、１２３８ｃｍ^－１、１２２０ｃｍ^－１、および１１１７ｃｍ^－１でピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトル；図３に示されるのとほぼ同じ赤外線（ＩＲ）スペクトル；約２００℃まで加熱されたとき、約２４時間、９０％を超える相対湿度に晒されたとき、あるいは１週間にわたって約７５％のＲＨと４０℃に晒されたとき、あるいはこれらの組み合わせのときの変動しないＸＲＰＤ；または、これらの組み合わせ、を有すると特徴づけられる。

【0099】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＨＣｌは結晶であり、以下の特性の少なくとも１つを有すると特徴づけられる：
ａ）４．５° ２－シータ、９．１° ２－シータ、１０．２° ２－シータ、１６．３° ２－シータ、１８．４° ２－シータ、および１９．１° ２－シータでピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
ｂ）図１に示されるのとほぼ同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン；
ｃ）約２０７℃で開始し、約２２０℃でピークを有する吸熱を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｄ）図２（ａ）に示されるのとほぼ同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｅ）２２２３ｃｍ^－１、１６２０ｃｍ^－１、１５９５ｃｍ^－１、１４５７ｃｍ^－１、１２３８ｃｍ^－１、１２２０ｃｍ^－１、および１１１７ｃｍ^－１で特徴的なピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトル；
ｆ）図３に示されるのとほぼ同じ赤外線（ＩＲ）スペクトル；
ｇ）２～９５％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～４．５％ｗ／ｗ）；
ｈ）１５～７５％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～２．３％）；
ｉ）２４時間にわたる、９０％のＲＨおよび室温でのＤＶＳ分析後の変動しないＸＲＰＤ；あるいは、
ｊ）１週間にわたる７５％のＲＨおよび４０℃でのＤＶＳ分析後の変動しないＸＲＰＤ。

【0100】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＨＣｌは結晶であり、ａ）～（ｊ）から選択される特性の少なくとも２つを有すると特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＨＣｌは結晶であり、ａ）～（ｊ）から選択される特性の少なくとも３つを有すると特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＨＣｌは結晶であり、ａ）～（ｊ）から選択される特性の少なくとも４つを有すると特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＨＣｌは結晶であり、ａ）～（ｊ）から選択される特性の少なくとも５つを有すると特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＨＣｌは結晶であり、ａ）～（ｊ）から選択される特性の少なくとも６つを有すると特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＨＣｌは結晶であり、ａ）～（ｊ）から選択される特性の少なくとも７つを有すると特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＨＣｌは結晶であり、ａ）～（ｊ）から選択される特性の少なくとも８つを有すると特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＨＣｌは結晶であり、ａ）～（ｊ）から選択される特性の少なくとも９つを有すると特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＨＣｌは結晶で、特性ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）、およびｊ）を有すると特徴づけられる。

【0101】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ－ＨＣｌは結晶であり、４．５°２シータ、９．１．°２シータ、１０．２°２シータ、１６．３°２シータ、１８．４°２シータ、および１９．１°２シータでピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＨＣｌは結晶であり、図１に示されるのとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＨＣｌは結晶であり、約２０７℃で開始し、約２２０℃でピークを有する吸熱を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＨＣｌは結晶であり、図２（ａ）に示されるのとほぼ同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＨＣｌは結晶であり、２２２３ｃｍ^－１、１６２０ｃｍ^－１、１５９５ｃｍ^－１、１４５７ｃｍ^－１、１２３８ｃｍ^－１、１２２０ｃｍ^－１、および１１１７ｃｍ^－１で特徴的なピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトルを有する。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＨＣｌは結晶であり、図３に示されるのとほぼ同じ赤外線（ＩＲ）スペクトルを有する。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＨＣｌは結晶であり、２～９５％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～４．５％ｗ／ｗ）を有する。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＨＣｌは結晶であり、１５～７５％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～２．３％）を有する。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＨＣｌは結晶であり、２４時間にわたる、９０％のＲＨおよび室温でのＤＶＳ分析後の変動しないＸＲＰＤを有する。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＨＣｌは結晶であり、１週間にわたる、７５％のＲＨおよび４０℃でのＤＶＳ分析後の変動しないＸＲＰＤを有する。

【0102】

いくつかの実施形態において、化合物Ａの薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、化合物Ａの薬学的に許容可能な塩は、二塩酸塩（化合物Ａ－２ＨＣｌ）である：

【0103】

【化21】

【0104】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ－２ＨＣｌは非晶質である。

【0105】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ－２ＨＣｌは結晶である。

【0106】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ－２ＨＣｌは結晶であり、５．４° ２シータおよび７．３° ２シータでピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；図４に示されるのとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；約２３３℃で開始し、約２５２℃でピークを有する吸熱を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；図５（ａ）に示されるのとほぼ同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；図５（ｂ）に示されるのとほぼ同じ熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム；２２２７ｃｍ^－１、１６２０ｃｍ^－１、１５９４ｃｍ^－１、１４５６ｃｍ^－１、１４３９ｃｍ^－１、１３２１ｃｍ^－１、および１１２２ｃｍ^－１で特徴的なピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトル；図６に示されるのとほぼ同じ赤外線（ＩＲ）スペクトル；２～９５％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～１８％ｗ／ｗ）；２～９５％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～９％ｗ／ｗ）；２４時間にわたる、９０％のＲＨおよび室温でのＤＶＳ分析後の変動しないＸＲＰＤ；１週間にわたる、７５％のＲＨおよび４０℃でのＤＶＳ分析後の変動しないＸＲＰＤ；または、これらの組み合わせ、を有すると特徴づけられる。

【0107】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ－２ＨＣｌは結晶性であり、以下の特性の少なくとも１つを有する：
ａ）５．４° ２シータおよび７．３° ２シータでピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン；
ｂ）図４に示されるのとほぼ同じＸ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターン；
ｃ）約２３３℃で開始し、約２５２℃でピークを有する吸熱を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｄ）図５（ａ）に示されるのとほぼ同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム；
ｅ）２２２７ｃｍ^－１、１６２０ｃｍ^－１、１５９４ｃｍ^－１、１４５６ｃｍ^－１、１４３９ｃｍ^－１、１３２１ｃｍ^－１、および１１２２ｃｍ^－１で特徴的なピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトル；
ｆ）図６に示されるのとほぼ同じ赤外線（ＩＲ）スペクトル；
ｇ）２～９５％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～１８％ｗ／ｗ）；
ｈ）２～９５％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～９％ｗ／ｗ）；
ｉ）２４時間にわたる、９０％のＲＨおよび室温でのＤＶＳ分析後の変動しないＸＲＰＤ；あるいは、
ｊ）１週間にわたる７５％のＲＨおよび４０℃でのＤＶＳ分析後の変動しないＸＲＰＤ。

【0108】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ－２ＨＣｌは結晶であり、ａ）～（ｊ）から選択される特性の少なくとも２つを有すると特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－２ＨＣｌは結晶であり、ａ）～（ｊ）から選択される特性の少なくとも３つを有すると特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－２ＨＣｌは結晶であり、ａ）～（ｊ）から選択される特性の少なくとも４つを有すると特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－２ＨＣｌは結晶であり、ａ）～（ｊ）から選択される特性の少なくとも５つを有すると特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－２ＨＣｌは結晶であり、ａ）～（ｊ）から選択される特性の少なくとも６つを有すると特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－２ＨＣｌは結晶であり、ａ）～（ｊ）から選択される特性の少なくとも７つを有すると特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－２ＨＣｌは結晶であり、ａ）～（ｊ）から選択される特性の少なくとも８つを有すると特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－２ＨＣｌは結晶であり、ａ）～（ｊ）から選択される特性の少なくとも９つを有すると特徴付けられる。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－２ＨＣｌは結晶であり、特性ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）、ｇ）、ｈ）、ｉ）、およびｊ）を有すると特徴づけられる。

【0109】

いくつかの実施形態では、化合物Ａ－２ＨＣｌは結晶であり、５．４°２シータおよび７．３°２シータで特徴的なピークを有するＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－２ＨＣｌは結晶であり、図４に示されるのとほぼ同じＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－２ＨＣｌは結晶であり、約２３３℃で開始し、約２５２℃でピークを有する吸熱を備えた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－２ＨＣｌは結晶であり、図５（ａ）に示されるのとほぼ同じ示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－２ＨＣｌは結晶であり、２２２７ｃｍ^－１、１６２０ｃｍ^－１、１５９４ｃｍ^－１、１４５６ｃｍ^－１、１４３９ｃｍ^－１、１３２１ｃｍ^－１、および１１２２ｃｍ^－１で特徴的なピークを有する赤外線（ＩＲ）スペクトルを有する。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－２ＨＣｌは結晶であり、図６に示されるのとほぼ同じ赤外線（ＩＲ）スペクトルを有する。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－２ＨＣｌは結晶であり、２～９５％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～１８％ｗ／ｗ）を有する。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－２ＨＣｌは結晶であり、２～９５％の相対湿度（ＲＨ）の可逆的な水取り込み（～９％ｗ／ｗ）を有する。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－２ＨＣｌは結晶であり、２４時間にわたる、９０％のＲＨおよび室温でのＤＶＳ分析後の変動しないＸＲＰＤを有する。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－２ＨＣｌは結晶であり、１週間にわたる、７５％のＲＨおよび４０℃でのＤＶＳ分析後の変動しないＸＲＰＤを有する。

【0110】

化合物Ａ、化合物Ａ－ＨＣｌ、および化合物Ａ－２ＨＣｌの合成
本明細書に記載される化合物は、標準的な合成技術を使用して、または、本明細書に記載される方法と組み合わせて当該技術分野で知られている方法を使用して、合成される。特段の定めのない限り、質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣの従来の方法が採用される。

【0111】

化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃに記載されるような標準的な有機化学技術を用いて調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変化、および様々な化学試薬や他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が用いられることもある。

【0112】

記載された反応では、反応性官能基（例えば、ヒドロキシまたはアミノ基）が反応中において望ましくない形で参加することを回避するために、これらが最終生成物中で望まれる場合には、これらを保護することが必要なこともある。保護基の生成と除去に適用可能な技術の詳細な記載は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９９， ａｎｄ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ， Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， １９９４（本開示のために参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。

【0113】

スキームＡで概説されるように、化合物Ａ、化合物Ａ－ＨＣｌ、および化合物Ａ－２ＨＣｌの合成のための方法が本明細書で開示される。

【0114】

【化22】

【0115】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ－Ｉの塩素化は、化合物Ａ－ＩＩを生成する。化合物Ａ－ＩＩを臭素化剤または塩素化剤と反応させることで、化合物Ａ－ＩＩＩａを得る（ここで、ＸはＣｌまたはＢｒである）。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＩＩを臭素化剤と反応させることで、化合物Ａ－ＩＩＩａを得て、ここで、ＸはＢｒ（つまり、化合物Ａ－ＩＩＩ）である。Ａ－ＩＩＩａを４－（Ｎ－ＰＧ－アミノ）ピペリジンと結合させることで、化合物Ａ－ＩＶａ（ここで、ＰＧは適切なアミノ保護基である）を得る。化合物Ａ－ＩＶａは、化合物１を用いる鈴木反応を経験して化合物Ａ－Ｖａを生成し、これは、（３，５－ジフルオロフェニル）Ｂ（ここで、Ｂはそれぞれ独立して、ボロン酸、ボロン酸エステル、あるいはトリフルオロボレートである）と第２の鈴木反応を経験して化合物Ａ－ＶＩａを得る。いくつかの実施形態では、環Ｂはそれぞれボロン酸である。いくつかの実施形態において、（３，５－ジフルオロフェニル）Ｂは（３，５－ジフルオロフェニル）ボロン酸である。いくつかの実施形態において、同じＰｄ触媒は両方の鈴木反応で使用される。他の実施形態では、様々なＰｄ触媒はそれぞれの鈴木反応で使用される。いくつかの実施形態において、それぞれの鈴木反応は同じ溶媒中で実施される。他の実施形態では、それぞれの鈴木反応は様々な溶媒中で実施される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－Ｖａは第２の鈴木反応の前に単離される。他の実施形態では、２つの鈴木反応は、化合物Ａ－Ｖａの単離あるいは精製なく、１つの反応容器中で実施される。いくつかの実施形態において、残留するパラジウムは、ＳｉＯ_２、木炭、Ｌ－システイン、ＳｉｌｉｃａＢｏｎｄシステイン、Ｓｉ－チオール、ＳｉｌｉｃａＢｏｎｄ ＤＭＴなどのパラジウム捕捉剤によって化合物Ａ－ＶＩａから取り除かれる。

【0116】

化合物Ａ－ＶＩａのＰＧ基の脱保護とＨＣｌの処理により、化合物Ａ－２ＨＣｌが生成され、これが化合物Ａ－ＨＣｌに変換される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＨＣｌあるいは化合物Ａ－２ＨＣｌは、化合物Ａ（遊離塩基形態）を得るために、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの適切な塩基で処理される。

【0117】

いくつかの実施形態において、ＰＧがｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である場合、化合物Ａ－ＶＩａはＨＣｌで処理されることで、化合物Ａ－２ＨＣｌが得られ、これが化合物Ａ－ＨＣｌに変換される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＨＣｌあるいは化合物Ａ－２ＨＣｌは、化合物Ａ（遊離塩基形態）を得るために、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの適切な塩基で処理される。

【0118】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ、化合物Ａ－ＨＣｌ、あるいは化合物Ａ－２ＨＣｌの結晶形態は、反応混合物から直接単離される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ、化合物Ａ－ＨＣｌ、あるいは化合物Ａ－２ＨＣｌの結晶形態は、適切な溶媒から再結晶化によって形成される。適切な溶媒としては、限定されないが、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、あるいはこれらの組み合わせが挙げられる。

【0119】

６－ブロモ－３－クロロキノリン－４－オール（Ａ－ＩＩ）の合成

【0120】

【化23】

【0121】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＩＩは、Ａ－Ｉの塩素化によって生成される。いくつかの実施形態において、塩素化は、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、トリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＡ）、塩化スルフリル、塩素、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸、あるいは２，３，４，５，６，６－ヘキサクロロ－２，４－シクロヘキサジエン－１－オンなどの塩素化剤でＡ－Ｉを処理することによって達成される。いくつかの実施形態において、塩素化はＮ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）でＡ－Ｉを処理することによって達成される。

【0122】

いくつかの実施形態において、塩素化は、酢酸、水、エタノール、メタノール、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で実施される。

【0123】

いくつかの実施形態において、塩素化は酢酸中で実施される。いくつかの実施形態において、１容量の酢酸とは、反応中の試薬（つまり、Ａ－Ｉおよび／またはＮＣＳ）と同じ容量である量を指す。いくつかの実施形態において、反応は、約５、７．５、１０、１２．５、１５、あるいは２０容量の酢酸中で実施される。いくつかの実施形態において、反応は約１０容量の酢酸中で実施される。いくつかの実施形態において、反応は約１２．５容量の酢酸中で実施される。いくつかの実施形態において、反応は約２０容量の酢酸中で実施される。

【0124】

いくつかの実施形態において、塩素化は高温で実施される。いくつかの実施形態において、反応温度は、約４０℃～約１５０℃の間である。いくつかの実施形態において、反応温度は、約４０℃～約１２０℃の間である。いくつかの実施形態において、反応温度は、約４０℃～約１００℃の間である。いくつかの実施形態において、反応温度は、約４０℃～約８０℃の間である。いくつかの実施形態において、反応温度は、約４０℃～約６０℃の間である。いくつかの実施形態において、反応温度は、約４５℃～約５５℃の間である。いくつかの実施形態において、反応温度は、約４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、あるいは６０℃である。いくつかの実施形態において、反応温度は約５０℃である。

【0125】

４，６－ジブロモ－３－クロロキノリン（Ａ－ＩＩＩ）の合成

【0126】

【化24】

【0127】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＩＩのヒドロキシル基はハロゲン原子（ＸはＢｒまたはＣｌである）に変換される。いくつかの実施形態では、ハロゲン化は臭素化である。いくつかの実施形態では、ハロゲン化は塩素化である。

【0128】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＩＩは、三臭化リン（ＰＢｒ_３）、オキシ臭化リン（ＰＯＢｒ_３）、臭化水素酸、臭素、ジブロモトリフェニルホスホランなどで臭素化される。いくつかの実施形態において、Ａ－ＩＩはＰＢｒ_３で臭素化される。いくつかの実施形態において、Ａ－ＩＩが臭素化され、生成物はＡ－ＩＩＩである。

【0129】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＩＩはＰＯＣｌ_３、塩化チオニルで塩素化される。いくつかの実施形態において、Ａ－ＩＩはＰＯＣｌ_３で塩素化される。

【0130】

いくつかの実施形態において、ハロゲン化反応は適切な溶媒中で行われる。いくつかの実施形態において、適切な溶媒は、アセトニトリル、水、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、酢酸、アセトンなどである。いくつかの実施形態において、ハロゲン化溶媒はＤＭＦである。いくつかの実施形態において、反応温度は、０℃～３０℃の間である。いくつかの実施形態において、反応温度は、０℃～室温の間である。いくつかの実施形態において、反応は０℃で始まり、室温まで暖まる。

【0131】

Ｎ保護された１－（６－ブロモ－３－クロロキノリン－４－イル）ピペリジン（Ａ－ＩＶａ）の合成

【0132】

【化25】

【0133】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＩＶａは化合物Ａ－ＩＩＩから調製される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＩＶａは、適切な溶媒中の塩基の存在下で、化合物Ａ－ＩＩＩを、Ｎ保護された４－アミノピペリジンと反応させることにより、化合物Ａ－ＩＩＩから作られる。

【0134】

いくつかの実施形態において、アミノ保護基は、カルバメート（９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ｔ－ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）など）、アミド（アセチル、トリフルオロアセチルなど）、フタルイミド、ベンジル、トリチル、ベンジリデンアミン（ｂｅｎｚｙｌｉｄｉｎｅａｍｉｎｅ）、トシルなどである。いくつかの実施形態において、アミノ保護基はカルバメートである。いくつかの実施形態において、アミノ保護基はＢｏｃである。いくつかの実施形態において、保護基がＢｏｃである場合、生成物は化合物Ａ－ＩＶである。

【0135】

いくつかの実施形態において、塩基は非求核塩基である。いくつかの実施形態において、塩基はアミン塩基である。いくつかの実施形態において、塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン、トリブチルアミンなどのアミン塩基である。いくつかの実施形態において、塩基はＤＩＰＥＡである。

【0136】

いくつかの実施形態において、塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態において、塩基はカーボネート（ＭＣＯ_３）または重炭酸塩（ＭＨＣＯ_３）塩基であり、ここで、Ｍはナトリウム、カリウム、あるいはセシウムである。いくつかの実施形態において、塩基は、炭酸水素ナトリウム、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの無機塩基である。

【0137】

いくつかの実施形態において、反応に適切な溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロルメタン、クロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノールなどである。いくつかの実施形態において、反応のための溶媒はジメチルスルホキシドである。

【0138】

いくつかの実施形態において、反応温度は、約０℃～約２５０℃、約５０℃～約２００℃、あるいは約１００℃～約１８０℃の間である。いくつかの実施形態において、反応温度は、約１２０℃～約１５０℃の間である。いくつかの実施形態において、反応温度は、約１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、あるいは１８０℃である。

【0139】

Ｎ保護された１－（６－ブロモ－３－クロロキノリン－４－イル）ピペリジン（化合物Ａ－ＩＶａ）の代替的な合成

【0140】

【化26】

【0141】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＩＶａは化合物３から調製される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＩＶａは、化合物４ａを得るために適切な溶媒中の塩基の存在下で化合物３を、Ｎ保護された４－アミノピペリジンと反応させることによって、および、その後、化合物４ａの塩素化によって、化合物３から作られる。いくつかの実施形態において、保護基がＢｏｃである場合、化合物４ａは化合物４である。

【0142】

いくつかの実施形態において、アミノ保護基は、カルバメート（９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、ｔ－ブチルカルバメート（Ｂｏｃ）、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）など）、アミド（アセチル、トリフルオロアセチルなど）、フタルイミド、ベンジル、トリチル、ベンジリデンアミン、トシルなどである。いくつかの実施形態において、アミノ保護基はカルバメートである。いくつかの実施形態において、アミノ保護基はＢｏｃである。いくつかの実施形態において、保護基がＢｏｃである場合、生成物は化合物Ａ－ＩＶである。

【0143】

いくつかの実施形態において、塩基は非求核塩基である。いくつかの実施形態において、塩基はアミン塩基である。いくつかの実施形態において、塩基は、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン、トリブチルアミンなどのアミン塩基である。いくつかの実施形態において、塩基はＤＩＰＥＡである。いくつかの実施形態において、塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態において、塩基はカーボネート（ＭＣＯ_３）または重炭酸塩（ＭＨＣＯ_３）塩基であり、ここで、Ｍはナトリウム、カリウム、あるいはセシウムである。いくつかの実施形態において、塩基は、炭酸水素ナトリウム、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの無機塩基である。いくつかの実施形態において、反応に適切な溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロルメタン、クロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノールなどである。いくつかの実施形態において、反応のための溶媒はＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドである。いくつかの実施形態において、反応温度は、約０℃～約２５０℃、約５０℃～約２００℃、あるいは約１００℃～約１８０℃の間である。いくつかの実施形態において、反応温度は、約１２０℃～約１５０℃の間である。いくつかの実施形態において、反応温度は、約１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、あるいは１８０℃である。

【0144】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＩＶａは、化合物４ａの塩素化によって生成される。いくつかの実施形態において、塩素化は、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、トリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＡ）、塩化スルフリル、塩素、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸、あるいは２，３，４，５，６，６－ヘキサクロロ－２，４－シクロヘキサジエン－１－オンなどの塩素化剤で化合物４ａを処理することによって達成される。いくつかの実施形態において、塩素化はＮ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）で化合物４ａを処理することによって達成される。いくつかの実施形態において、塩素化は、酢酸、水、エタノール、メタノール、トルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で実施される。いくつかの実施形態において、塩素化はトルエン中に実施される。いくつかの実施形態において、塩素化は高温で行われる。いくつかの実施形態において、反応温度は、約４０℃～約１５０℃の間である。いくつかの実施形態において、反応温度は、約４０℃～約１２０℃の間である。いくつかの実施形態において、反応温度は、約４０℃～約１００℃の間である。いくつかの実施形態において、反応温度は、約５０℃～約８０℃の間である。いくつかの実施形態において、反応温度は約７０℃である。

【0145】

（３－シアノ－２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（化合物１）の合成

【0146】

【化27】

【0147】

化合物１の合成のための２工程プロセスがさらに本明細書で開示され、ここで、Ｂはボロン酸またはボロン酸エステルであり；上記プロセスは、（１）化合物２ａを得るために、化合物２のヒドロキシル基を、適切な保護基（ＰＧ’）で保護する工程；（２）適切な反応条件下で化合物２ａをホウ素化剤で反応させる工程；および、（３）化合物１を得るために保護基（ＰＧ’）を除去する工程、を含む。

【0148】

いくつかの実施形態において、適切な保護基（ＰＧ’）は、メトキシメチル（ＭＯＭ）、エトキシエチル（ＥＥ）、メトキシプロピル（ＭＯＰ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ベンジル（Ｂｎ）、パラ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、２－ナフチルメチル（Ｎａｐ）、メチル（Ｍｅ）、アリル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、２，２，２－トリクロロエチルカルボニル（Ｔｒｏｃ）、［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、あるいはｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）である。

【0149】

いくつかの実施形態において、適切な保護基（ＰＧ’）は、メトキシメチル、２－メトキシエトキシメチル、ベンジル、パラ－メトキシベンジル、メチル、アリル、テトラヒドロピラニル、［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、あるいはｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルである。いくつかの実施形態において、適切な保護基（ＰＧ’）は、メトキシメチルあるいは２－メトキシエトキシメチルである。いくつかの実施形態において、適切な保護基（ＰＧ’）はメトキシメチルである。いくつかの実施形態において、適切な保護基（ＰＧ’）はアセチルである。

【0150】

いくつかの実施形態において、工程（３）における保護基の除去は、保護基が何かであるかに依存して、様々な試薬で達成される。いくつかの実施形態において、工程（３）中の保護基の除去は、塩酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トシル酸、ＺｎＢｒ_２、Ｐｄ／Ｃ上の水素、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、トリメチルシリルヨウ化物、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフッ化物（ＴＢＡＦ）、あるいはＨＦ－ピリジンを用いる処理によって達成される。いくつかの実施形態において、工程（３）における保護基の除去は、塩酸、臭化水素酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、あるいはトシル酸を用いる処理によって達成される。いくつかの実施形態において、工程（３）における保護基の除去は、塩酸を用いる処理によって達成される。

【0151】

いくつかの実施形態において、ホウ素化剤は、ピナコールボラン、カテコールボラン、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン、ビス（ピナコラート）ジボロン、ビス（ヘキシレングリコラート）ジボロン、ビス（カテコラート）ジボロン、テトラヒドロキシジボロン、トリメトキシボロン、トリイソプロポキシボロン、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、４，６，６－トリメチル－１，３，２－ジオキサボリナン、ジイソプロピルアミンボラン、ビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン、ビス（カテコラート）ジボロン、あるいはビス（ピナコラート）ジボロンである。いくつかの実施形態において、（２）の適切な反応条件は、金属ハロゲン交換試薬の使用を含む。いくつかの実施形態において、（２）の適切な反応条件は、グリニャール試薬とアルキルリチウム試薬から選択された金属ハロゲン交換試薬の使用を含む。いくつかの実施形態において、（２）の適切な反応条件は、テトラヒドロフラン中のイソプロピル塩化マグネシウムの使用を含む。いくつかの実施形態において、ホウ素化剤はトリイソプロポキシボロンであり、（２）の適切な反応条件は、テトラヒドロフラン中のイソプロピル塩化マグネシウムの使用を含む。いくつかの実施形態において、（２）の適切な反応条件は、遷移金属媒介反応条件の使用を含む。いくつかの実施形態において、（２）の適切な反応条件は、パラジウム金属媒介反応条件の使用を含む。

【0152】

いくつかの実施形態において、Ｂはボロン酸またはボロン酸エステルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、

【0153】

【化28】

である。

【0154】

いくつかの実施形態において、Ｂはボロン酸である。いくつかの実施形態では、Ｂは、

【0155】

【化29】

である。

【0156】

いくつかの実施形態において、Ｂはボロン酸エステルである。いくつかの実施形態では、Ｂは、

【0157】

【化30】

である。

【0158】

いくつかの実施形態において、プロセスはさらに、（４）ボロン酸またはボロン酸エステルをトリフルオロボレートに変換する工程を含む。いくつかの実施形態では実施形態、Ｂは、

【0159】

【化31】

である。いくつかの実施形態において、この変換は、ＫＨＦ_２を用いて、ホウ素含有化合物を処理することにより達成される。ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（３－シアノ－２－ヒドロキシフェニル）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）キノリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（化合物Ａ－ＶＩ）の合成

【0160】

【化32】

【0161】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＩＶａは化合物Ａ－ＩＶａから合成される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＶＩａはＡ－ＩＶａの２つの連続する鈴木反応を実施することにより調製される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＩＶａを、適切な溶媒中で、化合物１、適切なパラジウム触媒、適切なリガンド、および適切な塩基を用いる第１の鈴木反応中で反応させることで、化合物Ａ－Ｖａを生成する。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－Ｖａを、適切な溶媒中で、３，５－ジフルオロフェニルボロン酸、適切なパラジウム触媒、適切なリガンド、および適切な塩基を用いる第２の鈴木反応中で反応させることで、化合物Ａ－ＶＩａを生成する。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－Ｖａは第２の鈴木反応の前に単離される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－Ｖａは第２の鈴木反応の前には単離されない。ＰＧがＢｏｃである場合、化合物Ａ－Ｖａは化合物Ａ－Ｖである。

【0162】

いくつかの実施形態において、鈴木反応中の適切な塩基は、アミン塩基および無機塩基を含む。鈴木反応に適切なアミン塩基としては、限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，２，２，６，６－ペンタメチルピペリジン、トリブチルアミン、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）などが挙げられる。鈴木反応に適切な無機塩基としては、限定されないが、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、Ｂａ（ＯＨ）_２、Ｌｉ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｎａ_３ＰＯ_４、Ｋ_３ＰＯ_４などが挙げられる。いくつかの実施形態において、各鈴木反応中の塩基は同じである。いくつかの実施形態において、各鈴木反応中の塩基は同じではない。いくつかの実施形態において、塩基の約１、２、３、４、５、あるいは６当量は、鈴木反応中で使用される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－Ｖａが第２の鈴木反応の前に単離されない場合、追加の塩基は反応に添加されない。

【0163】

いくつかの実施形態において、各鈴木反応のパラジウムの量は約０．０５当量未満である。いくつかの実施形態において、各鈴木反応のパラジウムの量は約０．０５当量～約０．２当量である。いくつかの実施形態において、各鈴木反応のパラジウムの量は約０．０５、０．１、０．１５、または０．２当量である。いくつかの実施形態において、各鈴木反応のパラジウムの量は同じである。いくつかの実施形態において、各鈴木反応のパラジウムの量は同じではない。

【0164】

いくつかの実施形態において、適切なリガンドはパラジウム触媒に使用される。いくつかの実施形態では、リガンドはホスフィンリガンドである。いくつかの実施形態において、リガンドは、トリメチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチル－ホスフィンなどの脂肪族ホスフィンリガンドである。いくつかの実施形態において、リガンドは、ＸＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ＪｏｈｎＰｈｏｓ、Ａｍｐｈｏｓ、トリフェニルホスフィン、メチルジフェニルホスフィンなどの芳香族ホスフィンである。いくつかの実施形態において、リガンドは、トリメチルホスファイト、トリフェニルホスファイトなどのホスファイトリガンドである。いくつかの実施形態において、リガンドは、ジフェニルホスフィノメタン（ｄｐｐｍ）、ジフェニルホスフィノエタン（ｄｐｐｅ）、１、１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）などのビス－ホスフィンリガンドである。いくつかの実施形態において、各鈴木反応中のリガンドは同じである。いくつかの実施形態において、各鈴木反応中のリガンドは同じではない。

【0165】

いくつかの実施形態において、１つまたは両方の鈴木反応におけるパラジウム源は、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４などのＰｄ（０）源である。いくつかの実施形態において、１つまたは両方の鈴木反応におけるパラジウム源は、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ、ＰｄＣｌ_２（Ａｍｐｈｏｓ）などのＰｄ（ＩＩ）源である。いくつかの実施形態において、各鈴木反応中のパラジウム源は同じである。いくつかの実施形態において、各鈴木反応中のパラジウム源は異なる。

【0166】

いくつかの実施形態において、１つまたは両方の鈴木反応中で使用される溶媒系は単一の溶媒である。いくつかの実施形態において、１つまたは両方の鈴木反応中で使用される溶媒系は共溶媒混合物である。いくつかの実施形態において、１つまたは両方の鈴木反応中で使用される溶媒系は、トルエン、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＴＨＦ、ジオキサン、水、あるいはこれらの混合物である。いくつかの実施形態において、各鈴木反応中で使用される溶媒系は同じである。いくつかの実施形態において、各鈴木反応中で使用される溶媒系は同じではない。

【0167】

いくつかの実施形態において、１つまたは両方の鈴木反応中で使用される温度は、約５０°～１５０℃、好ましくは約６０℃～１２０℃である。いくつかの実施形態において、１つまたは両方の鈴木反応中で使用される温度は、８０℃～８５℃である。いくつかの実施形態において、１つまたは両方の鈴木反応中で使用される温度は、９０℃～１００℃である。いくつかの実施形態において、それぞれの鈴木反応は同じ温度で実施される。いくつかの実施形態において、それぞれの鈴木反応は異なる温度で実施される。

【0168】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ－Ｖａは反応間で単離される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－Ｖａは反応間で単離されない。いくつかの実施形態において、それぞれの鈴木反応は同じ反応容器中で実施される。いくつかの実施形態において、それぞれの鈴木反応は、化合物Ａ－Ｖａの単離なく、同じ反応容器中で実施される。いくつかの実施形態において、それぞれの鈴木反応は同じ溶媒中で実施される。いくつかの実施形態において、それぞれの鈴木反応は同じ塩基を用いて実施される。

【0169】

一態様では、２つの鈴木反応は、中間体Ａ－Ｖａの単離なく、かつ、溶媒の除去なく、同じ反応容器中で連続的に実施され、ここで、第１の反応が完了した後、反応容器は第２のボロン酸の添加の前に冷まされ、その後、反応容器は第２の鈴木反応のために加熱される。いくつかの実施形態において、第２のパラジウム源および／またはリガンドに、第２のボロン酸が添加される。いくつかの実施形態において、いかなる追加のパラジウム源および／またはリガンドにも、第２のボロン酸は添加されない。いくつかの実施形態において、さらなる塩基は第２のボロン酸を用いる反応に添加される。いくつかの実施形態において、さらなる塩基は第２のボロン酸を用いる反応に添加されない。

【0170】

いくつかの実施形態において、１つまたは両方の鈴木反応の進行は、ＨＰＬＣあるいはＴＬＣによってモニタリングされる。

【0171】

いくつかの実施形態において、使用される溶媒系は、１０：１のジオキサン：水である。いくつかの実施形態において、使用される塩基はＫ_２ＣＯ_３であり、塩基の４当量が使用される。いくつかの実施形態において、第１のパラジウム源はＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２である。いくつかの実施形態において、第２のパラジウム源はＰｄＣｌ_２（Ａｍｐｈｏｓ）である。いくつかの実施形態において、第１の鈴木反応は約８０－８５℃で進む。いくつかの実施形態において、第２の鈴木反応は約９０－１００℃で進む。

【0172】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＶＩａは、不純物として検知可能な量の残留パラジウムを含有している。ＰＧがＢｏｃである場合、化合物Ａ－ＶＩａは化合物Ａ－ＶＩである。

【0173】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＶＩの単離された生成物は、検知可能な量の未反応の化合物Ａ－Ｖを含有している。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＶＩのサンプルは、以下から選択された検知可能な量の不純物を含有している：

【0174】

【化33】

【0175】

【化34】

【0176】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＶＩは再結晶化によって精製される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＶＩは、適切な時間、適切な溶媒または溶媒混合物において加熱される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＶＩの純度は、このプロセスによって改善される（以下の表１を参照）。いくつかの実施形態において、再結晶化／スラリー化のこのプロセスは、化合物Ａ－ＶＩのサンプル中の残留パラジウムの量を取り除くか、減少させる。

【0177】

【表1】

【0178】

上記の合成方法が遷移金属触媒を利用するという事実により、精製工程は生成物中のパラジウムの量を減らすために実施される。医薬品有効成分がパラジウム仕様ガイドラインを満たすように、生成物中のパラジウムの量を減らすための精製工程が行われる。（“Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｌｉｍｉｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｏｆ Ｍｅｔａｌ Ｃａｔａｌｙｓｔｓ” Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ Ｐｒｅ－ａｕｔｈｏｒｉｓａｔｉｏｎ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ， Ｌｏｎｄｏｎ， Ｊａｎｕａｒｙ ２００７， Ｄｏｃ． Ｒｅｆ． ＣＰＭＰ／ＳＷＰ／ＱＷＰ／４４４６／００ ｃｏｒｒ．）．いくつかの実施形態において、生成物中のパラジウムの量を減らすための精製工程は、限定されないが、固体トリメルカプトトリアジン（ＴＭＴ）を用いる処理、ポリスチレン結合ＴＭＴ、メルカプト多孔性ポリスチレン結合ＴＭＴ、ポリスチレン結合エチレンジアミン、活性炭、ガラスビーズスポンジ、Ｓｍｏｐｅｘ（商標）、シリカ結合捕捉剤、チオール誘導体化シリカゲル、Ｎ－アセチルシステイン、ｎ－Ｂｕ３Ｐ、結晶化、抽出、ｌ－システイン、ｎ－Ｂｕ３Ｐ／乳酸を含む（Ｇａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ａｄｖ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃａｔａｌ． ２００４， ３４６， ８８９－９００）。いくつかの実施形態において、活性炭は、限定されないが、ＤＡＲＣＯ（登録商標）ＫＢ－Ｇ、ＤＡＲＣＯ（登録商標）ＫＢ－ＷＪを含む。一態様では、シリカ結合捕捉剤は、限定されないが、

【0179】

【化35】

を含み、ここで、

【0180】

【化36】

は、シリカゲルを示す。いくつかの実施形態において、パラジウムの量を減らすための精製工程は、活性炭、誘導体化シリカゲル（例えば、チオール誘導体化シリカゲル）、あるいはこれらの組み合わせの使用を含む。

【0181】

いくつかの実施形態において、Ａ－ＶＩは、残留パラジウムを取り除くために、金属捕捉剤でさらに処理される。いくつかの実施形態において、金属捕捉剤は、ＳｉＯ_２、木炭、Ｌ－システインの水溶液、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ金属捕捉剤、Ｓｉ－チオール、ＳｉｌｉａＢｏｎｄ ＤＭＴ、あるいはＳｉｌｉａＢｏｎｄシステインを含む。いくつかの実施形態において、捕捉剤の充填（ｗ／ｗ）は１：３、１：２、あるいは１：１である。いくつかの実施形態において、金属捕捉剤はＳｉ－チオールである。

【0182】

いくつかの実施形態において、反応から単離されるような粗製のＡ－ＶＩは、金属捕捉剤で処理される。他のいくつかの実施形態では、再結晶化Ａ－ＶＩは、金属捕捉剤で処理される。これらの実施形態のいくつかにおいて、パラジウムレベルは検出不可能となるのに十分なほど低下する。

【0183】

いくつかの実施形態において、残存する重金属（例えば、パラジウム）不純物の存在は、当該技術分野で既知の方法を利用することによって判定される。いくつかの実施形態において、残存する重金属（例えば、パラジウム）不純物の存在は、誘導結合プラズマ質量分析（ＩＣＰ－ＭＳ）の使用によって判定される。いくつかの実施形態において、残存する重金属（例えば、パラジウム）不純物の存在は、米国薬局方のＧｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ ＜２３１＞ Ｈｅａｖｙ Ｍｅｔａｌｓに記載される技術の使用によって決定される。

【0184】

３－（４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル）－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル、二塩酸塩（化合物Ａ－２ＨＣｌ）の合成

【0185】

【化37】

【0186】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＶＩは、化合物Ａ－２ＨＣｌを生成するために、適切な溶媒中で塩酸を用いて処理される。いくつかの実施形態において、適切な溶媒は、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、水、あるいはこれらの混合物である。いくつかの実施形態において、適切な溶媒は、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、あるいは酢酸イソプロピルである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒はＩＰＡである。

【0187】

化合物Ａ－２ＨＣｌからの化合物Ａ－ＨＣｌの調製

【0188】

【化38】

【0189】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ－２ＨＣｌを適切な溶媒中に溶かし、アンモニア水を用いて処理することで、化合物Ａ－ＨＣｌが生成される。いくつかの実施形態において、適切な溶媒は、ＩＰＡ、水、酢酸メチル、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、溶媒は水である。いくつかの実施形態において、溶媒は、９：１、８：２、７：３、６：４、あるいは５：５の比率のＩＰＡ：水である。いくつかの実施形態において、溶媒は、９：１、８：２、７：３、６：４、あるいは５：５の比率の酢酸メチル：水である。いくつかの実施形態において、追加の炭酸水素ナトリウムが反応に添加される。いくつかの実施形態において、溶媒容量は、５、１０、１５、２０、あるいは２０を超える容量である。

【0190】

いくつかの実施形態において、水性アンモニア源は、飽和した塩化アンモニウム（２８－３０％）である。他の実施形態では、水性アンモニア源は２５％である。いくつかの実施形態において、約１当量のアンモニアが添加される。いくつかの実施形態において、１当量未満、例えば０．８当量のアンモニアが添加される。いくつかの実施形態において、１当量未満、例えば１．２５当量のアンモニアが添加される。いくつかの実施形態において、添加されたアンモニアの量は、溶液のｐＨをモニタリングすることにより決定される。いくつかの実施形態において、ｐＨはアンモニア、重炭酸塩、あるいは水酸化物の添加により、約４－６に調整される。いくつかの実施形態において、ｐＨはアンモニアの添加により調整される。いくつかの実施形態において、ｐＨはアンモニアの添加により約４．５～４．７に調整される。

【0191】

いくつかの実施形態において、反応は、約３０、３５、４０、４５、５０、５５、あるいは６０℃に加熱される。いくつかの実施形態において、反応は約４５℃まで加熱される。いくつかの実施形態において、反応はアンモニアの添加前に加熱される。

【0192】

いくつかの実施形態において、水は加熱しながら反応混合物に添加される。いくつかの実施形態において、水は反応の終了時に反応混合物に添加される。いくつかの実施形態において、水は反応混合物に２時間かけて添加される。

【0193】

いくつかの実施形態において、スラリーは、化合物Ａ－ＨＣｌまたはその溶媒和物を単離するためにろ過される。

【0194】

他のいくつかの実施形態では、アンモニアは、化合物Ａ－２ＨＣｌを化合物Ａ－ＨＣｌに変換するためには必要ではない。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－２ＨＣｌは、約１０、約２０、約３０、約４０、あるいは約５０容量の水で撹拌される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－２ＨＣｌは約２０～約５０容量の水で撹拌される。いくつかの実施形態において、炭酸水素ナトリウムはｐＨを調整するために水混合物に添加される。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＨＣｌはこの水混合物から固形物をろ過することで単離される。

【0195】

化合物Ａ－２ＨＣｌからの化合物Ａの調製

【0196】

【化39】

【0197】

いくつかの実施形態において、化合物Ａの遊離塩基は、適切な溶媒中で適切な塩基を用いて化合物Ａ－２ＨＣｌを処理することによって作られる。いくつかの実施形態において、適切な塩基は水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどである。いくつかの実施形態では、適切な溶媒は水である。いくつかの実施形態において、化合物Ａの遊離塩基を単離するために、固形物が混合物からろ過される。

【0198】

化合物Ａからの化合物Ａ－ＨＣｌの調製

【0199】

【化40】

【0200】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＨＣｌは、適切な溶媒中で約１当量のＨＣｌを用いて遊離塩基を処理することにより生成される。いくつかの実施形態において、適切な溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、水、アセトン、あるいはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、ＨＣｌ源は、ＩＰＡ中のＨＣｌ、トルエン中のＨＣｌ、ＭＴＢＥ中のＨＣｌ、あるいは水中のＨＣｌである。いくつかの実施形態において、化合物Ａ－ＨＣｌは、この反応混合物から固形物をろ過することで単離される。

【0201】

追加の化合物
別の態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、ジアステレオマー混合物、またはエナンチオマーが本明細書に記載されており：

【0202】

【化41】

式中、
Ｒ^ａはＦ、Ｃｌ、あるいは－ＣＨ_３であり；
Ｒ^ｂは、水素、Ｆ、Ｃｌ、－ＣＨ_３、－ＣＮ、－ＯＨ、あるいは－ＯＣＨ_３であり；
Ｒ^Ｂは、非置換または置換のフェニルあるいは非置換または置換のピリジニルであり、ここで、Ｒ^Ｂが置換される場合、Ｒ^ＢはＲ^ｃとＲ^ｄで置換され；
Ｒ^ｃは水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ_３、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－Ｃ（＝ＮＯＣＨ_３）Ｈ、あるいは－Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｈであり；
Ｒ^ｄは－ＯＨあるいは－ＮＨ_２であり；および、
Ｒ^ｆはそれぞれ水素またはＦである。

【0203】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、個々のエナンチオマー、またはプロドラッグを有する：

【0204】

【化42】

【0205】

いくつかの実施形態において、Ｒ^Ｂは、表２に記載される通りである。

【0206】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、以下の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、ジアステレオマー混合物、または個々のエナンチオマーを有し：

【0207】

【化43】

ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^Ｂは表２に記載される通りである。

【0208】

いくつかの実施形態では、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、およびＲ^Ｂは表２に記載される通りである。

【0209】

様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。

【0210】

式（Ｉ）の典型的な化合物は、表２に記載される化合物を含む：

【0211】

【表2-1】

【0212】

【表2-2】

【0213】

表２の化合物が命名される：
１－１：２－｛４－［（４ａＳ，８ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－３－（３，５－ジフルオロフェニル）キノリン－６－イル｝－６－［（１Ｅ）－（ヒドロキシイミノ）メチル］フェノール；
１－２：２－｛４－［（４ａＳ，８ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－３－（３－フルオロ－５－メチルフェニル）キノリン－６－イル｝－４－［（１Ｅ）－（メトキシイミノ）メチル］ピリジン－３－アミン；
１－３：２－｛４－［（４ａＳ，８ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－３－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）キノリン－６－イル｝－４－［（１Ｅ）－（メトキシイミノ）メチル］ピリジン－３－アミン；
１－４：２－｛４－［（４ａＳ，８ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－３－（３－フルオロ－５－メチルフェニル）キノリン－６－イル｝－３－アミノピリジン－４－カルボニトリル；
１－５：２－｛４－［（４ａＳ，８ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－３－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）キノリン－６－イル｝－３－アミノピリジン－４－カルボニトリル；
１－６：２－｛４－［（４ａＳ，８ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－３－（３，５－ジフルオロフェニル）キノリン－６－イル｝－４－［（１Ｅ）－（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン－３－アミン；
１－７：２－｛４－［（４ａＳ，８ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－３－（３－フルオロフェニル）キノリン－６－イル｝－３－アミノピリジン－４－カルボニトリル；および、
１－８：２－｛４－［（４ａＳ，８ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－３－（３－フルオロフェニル）キノリン－６－イル｝－４－メチルピリジン－３－アミン。

【0214】

いくつかの実施形態において、表２に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供される。

【0215】

さらに、１－９：３－［４－（４－アミノピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－３－（３－フルオロ－５－メチルフェニル）キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシベンゾニトリル、あるいはその薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供される。

【0216】

【化44】

【0217】

さらに、１－１０：３－［４－（４－アミノピペリジン－１－イル）－７－フルオロ－３－（３－フルオロ－５－メチルフェニル）キノリン－６－イル］－２－ヒドロキシベンゾニトリル、あるいはその薬学的に許容可能な塩が本明細書で提供される。

【0218】

【化45】

【0219】

１つの態様において、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を有するこうした化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を含む溶媒和形態で存在することができる。本明細書に提示の化合物の溶媒和形態は、同様に本明細書で開示されるものとみなされる。

【0220】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、スキームＢに記載されるとおりに調製される。

【0221】

【化46】

【0222】

いくつかの実施形態において、化合物Ｉは、Ｅｔ_３ＮまたはＤＩＥＡの存在下において、クロロ上の対応する環状アミンとの求核交換によって化合物ＩＩに変換される。Ｒ^ＢＢ（ＯＨ）_２あるいはそのボロン酸エステルを用いる選択的な鈴木－宮浦反応は、化合物ＩＶを生成し、これは、ボロン酸エステル（化合物ＩＩＩ）の形成による２段階配列と、その後のＲ^ＢＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、あるいはＩ）を用いる選択的な鈴木－宮浦反応によって調製可能である。ＲＡ（ＯＨ）_２あるいはそのボロン酸エステルを用いる鈴木－宮浦反応、および、その後の酸などの適切な脱保護方法を使用する全保護基の除去によって、化合物Ｖが形成される。

【0223】

いくつかの実施形態において、上記の方法から得られた化合物は、ラセミ体またはジアステレオマーの混合物として調製される。他のいくつかの実施形態では、化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣ、キラル超臨界流体クロマトグラフィー系（ＳＦＣ）、擬似移動床クロマトグラフィー（ＳＭＢ）など一般的なキラル分離方法の使用によって、光学的に純粋な（光学的に富化された）異性体を得るために分離される。

【0224】

他のいくつかの実施形態では、化合物のジアステレオマー混合物は、結晶化方法、あるいは、シリカゲルクロマトグラフィーなどの一般的な非キラルクロマトグラフィー方法、あるいは、キラルＨＰＬＣ、キラル超臨界流体クロマトグラフィー系（ＳＦＣ）、擬似移動床クロマトグラフィー（ＳＭＢ）などのキラルクロマトグラフィー方法の使用によって、光学的に純粋な（光学的に富化された）異性体を得るために分離される。

【0225】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は実施例で概説されるように合成される。

【0226】

「薬学的に許容可能な」とは、本明細書で使用されるように、担体または希釈剤などの材料を指し、これは、化合物の生物学的活性あるいは特性を抑制せず、比較的無毒であり、つまり、この材料は望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、あるいはそれが含まれている組成物の成分のいずれにも有害なやり方で相互作用することなく、個体に投与される。

【0227】

「薬学的に許容可能な塩」との用語は、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオンの形態、あるいは代替的な実施形態では、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオンの形態からなる、治療上有効な薬剤の形態を指す。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ． Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ ２００２． Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， Ｌ．Ｄ． Ｂｉｇｈｌｅｙ， Ｄ．Ｃ． Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １－１９． Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ， ｅｄｉｔｏｒｓ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ， ２００２．薬学的な塩は、典型的には非イオン種よりも溶けやすく、胃液および腸液中では急速に溶けやすく、ゆえに、固体剤形に有用である。さらに、その溶解度がしばしばｐＨに応じたものであるため、消化管の１つまたは別の部分における選択的な溶解が可能であり、こうした能力は遅延放出および徐放の挙動の１つの態様として操作可能である。さらに、塩成形分子が中性の形態と平衡状態にあり得るため、生体膜の通過を調節することができる。

【0228】

いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、本明細書で開示される化合物を酸と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物（つまり、遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応させる。無機酸としては、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸が挙げられる。有機酸は、限定されないが、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸；２，２－ジクロロ酢酸；２－ヒドロキシエタンスルホン酸；２－オキソグルタール酸；４－アセトアミド安息香酸；４－アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；樟脳酸（＋）；カンフル－１０－スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン－１，２－ジスルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチシン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（－Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；ナフタレン－１，５－ジスルホン酸；ナフタレン－２－スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（－Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルホン酸（ｐ）；および、ウンデシレン酸を含む。

【0229】

いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシレート塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、あるいはリン酸塩として調製される。

【0230】

いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、本明細書で開示される化合物を塩基と反応させることにより得られる。こうした状況下で、本明細書で開示される化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えば、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、あるいはアルミニウムイオンと取り替えられる。いくつかの場合、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と協働する。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、アルギニン、リジンなどのアミノ酸とともに塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物とともに塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。

【0231】

薬学的に許容可能な塩に対する言及は、溶媒付加形態を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶媒和物は溶媒の化学量論または非化学量論のいずれかを含み、水、エタノールなどのような薬学的に許容可能な溶媒を用いる結晶化のプロセスの間に形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは溶媒がアルコールの際に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は随意に、溶媒和形態と同様に非溶媒和形態で存在する。

【0232】

ヒトなどの哺乳動物に投与可能な治療薬は、以下の規制ガイドラインに従って調製されなければならない。こうした政府により規制されたガイドラインは医薬品および医薬部外品の製造管理および品質管理規則（ＧＭＰ）と呼ばれる。ＧＭＰガイドラインは、例えば最終生産物中の残留溶媒の量などの活性な治療薬の許容可能な汚染レベルを概説したものである。好ましい溶媒は、ＧＭＰ設備での使用に適しており、産業上の安全性に係る懸念に矛盾しない。溶媒のカテゴリーは、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ （ＩＣＨ），”Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ： Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｒｅｓｉｄｕａｌ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ，Ｑ３Ｃ（Ｒ３），（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００５）で定義されている。

【0233】

溶媒は３つのクラスへ分類される。クラス１の溶媒は毒性であり、避けるべきものとされている。クラス２の溶媒は治療薬の製造中の使用に制限された溶媒である。クラス３の溶媒は潜在的に低毒性あり、ヒトの健康に対するリスクが低い溶媒である。クラス３の溶媒のデータは、それが急性または短期の研究において毒性が低く、遺伝毒性試験でも陰性であることを示す。

【0234】

回避されるべきクラス１の溶媒は次のものを含む：ベンゼン；四塩化炭素；１，２－ジクロロエタン；１，１－ジクロロエテン；および、１，１，１－トリクロロエタン。

【0235】

クラス２の溶媒の例は：アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２－ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、２－エトキシエタノール、エチレングリコール、フォルムアミド、ヘキサン、メタノール、２－メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ－メチルピロリジン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラリン、トルエン、１，１，２－トリクロロエテン、およびキシレンである。

【0236】

低毒性を持つクラス３の溶媒は：酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、イソブチルアセテート、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、酢酸プロピル、およびテトラヒドロフランを含む。

【0237】

医薬品有効成分（ＡＰＩ）中の残留溶媒は、ＡＰＩの製造に由来する。場合によっては、溶媒は実際の製造技術によっては完全には取り除かれない。ＡＰＩの合成のための溶媒の適切な選択により、収率が増強されることもあれば、結晶形、純度、および溶解性のような特性が決定されることもある。したがって、溶媒は合成プロセスでは重大な意味を持つパラメータである。

【0238】

いくつかの実施形態において、化合物Ａあるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、有機溶媒を含む。いくつかの実施形態において、化合物Ａあるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、残留量の有機溶媒を含む。いくつかの実施形態において、化合物Ａあるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、残留量のクラス３の溶媒を含む。いくつかの実施形態では、クラス３の溶媒は、酢酸、アセトン、アニソール、１－ブタノール、２－ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、クメン、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、１－ペンタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、およびテトラヒドロフランからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、クラス３の溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ヘプタン、イソプロパノール、およびエタノールから選択される。

【0239】

いくつかの実施形態において、化合物Ａあるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、検知可能な量の有機溶媒を含む。いくつかの実施形態において、化合物Ａの薬学的に許容可能な塩は、ＨＣｌ塩（つまり、化合物Ａ－ＨＣｌ）である。いくつかの実施形態では、有機溶媒はクラス３の溶媒である。

【0240】

他の実施形態では、化合物Ａあるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物があり、ここで、組成物は、約１％未満である検出が可能な量の溶媒を含み、溶媒はアセトン、１，２－ジメトキシエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、ヘプタン、および２－プロパノールから選択される。さらなる実施形態において、化合物Ａあるいはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物があり、組成物は、約５０００ｐｐｍ未満の検出可能な量の溶媒を含む。さらなる実施形態において、化合物Ａを含む組成物であり、検知可能な量の溶媒は、約５０００ｐｐｍ未満、約４０００ｐｐｍ未満、約３０００ｐｐｍ未満、約２０００ｐｐｍ未満、約１０００ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、または約１００ｐｐｍ未満である。

【0241】

本明細書で記載される方法および製剤は、本明細書で開示される構造を有する化合物のＮ－オキシド（適切である場合）あるいは薬学的に許容可能な塩と、同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用も含む。

【0242】

いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物の有機ラジカル（例えば、アルキル基、芳香族環）の部位は、様々な代謝反応に弱い。有機ラジカルへの適切な置換基の取り込みにより、この代謝経路は減らされ、最小限に抑えられ、または除去される。特定の実施形態では、代謝反応に対する芳香環の感受性を減らすか、または取り除くための適切な置換基は、一例として、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、またはジュウテロアルキル基である。

【0243】

別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、同位体で（例えば、放射性同位体で）、あるいは、限定されないが、発色団あるいは蛍光性部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用を含む他の手段によって、標識される。

【0244】

本明細書で記載される化合物は同位体標識された化合物を含み、これは、１つ以上の原子が自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子と取り替えられるという事実を除けば、本明細書で提示される様々な式と構造において詳述されるものと同一である。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例としては、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^３２Ｐ、および^３３Ｐなどの、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素、ヨウ素、リンなどの同位体が挙げられる。１つの態様では、本明細書に記載される同位体標識された化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物および／または基質組織の分布アッセイに有用である。１つの態様では、重水素などの同位体での置換は、例えば、望ましくない代謝物を減少させるためのインビボ半減期の増加または代謝経路の変更、あるいは投与量要件の減少などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。

【0245】

いくつかの実施形態において、化合物Ａ上の１つ以上の水素原子は、重水素と交換される。いくつかの実施形態において、重水素での置換は、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要件の減少などのより大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点をもたらす。

【0246】

１つの態様において、以下の構造を有する化合物が記載される：

【0247】

【化47】

ここで、Ｒはそれぞれ、水素または重水素、あるいはその薬学的に許容可能な塩から独立して選択される。

【0248】

いくつかの実施形態において、化合物の薬学的に許容可能な塩は、ＨＣｌ塩である。いくつかの実施形態において、化合物の薬学的に許容可能な塩は、ＤＣｌ塩である。

【0249】

いくつかの実施形態において、本明細書で開示される化合物は、１つ以上の立体中心を有し、各立体中心はＲあるいはＳ配置のいずれかで独立して存在する。例えば、いくつかの実施形態では、１つの立体中心が存在する場合、本明細書で開示される化合物はＲ配置で存在する。他の実施形態では、１つの立体中心が存在する場合、本明細書で開示される化合物はＳ配置で存在する。いくつかの実施形態では、２つの立体中心が存在する場合、本明細書で開示される化合物はＲＲ配置で存在する。他の実施形態では、２つの立体中心が存在する場合、本明細書で開示される化合物はＲＳ配置で存在する。他の実施形態では、２つの立体中心が存在する場合、本明細書で開示される化合物はＳＳ配置で存在する。他の実施形態では、２つの立体中心が存在する場合、本明細書で開示される化合物はＳＲ配置で存在する。

【0250】

本明細書で提示される化合物は、すべてのジアステレオマー形態、個々のエナンチオマー、アトロプ異性体、およびエピマー形態と、これらの適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物と方法は、すべてのシス（ｃｉｓ）、トランス（ｔｒａｎｓ）、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）の異性体と、これらの適切な混合物を含む。

【0251】

個々の立体異性体は、立体選択的な合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離、あるいは、非キラルまたはキラルクロマトグラフィーカラムによるジアステレオマーの分離、あるいは、適切な溶媒あるいは溶媒の混合物中での結晶化および再結晶化などの方法によって、望ましい場合に得られる。特定の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、一対のジアステレオマー異性体化合物／塩を形成するために、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させ、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回復させることによって、その個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物の個々のエナンチオマーの分解は、本明細書に記載される化合物の共有結合のジアステレオマー誘導体を用いて実行される。別の実施形態では、本明細書で開示される化合物のジアステレオマーは、溶解度の差に基づいて分離／分解技術によって分離される。他の実施形態では、本明細書で開示される立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩の分離、および再結晶化またはクロマトグラフィーまたはその任意の組み合わせによる分離によって行われる。Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１．いくつかの実施形態では、立体異性体は立体選択的な合成によって得られる。

【0252】

ラセミ混合物の個々のエナンチオマーの分離は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）またはキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の使用によって行うことができる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるエナンチオマーは、キラルＳＦＣまたはキラルＨＰＬＣの使用によって互いから分離される。いくつかの実施形態において、１つ以上のキラル中心（例えば、化合物、本明細書に開示される、トランス－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］モルホリン－６－イルを含む）を含む本明細書で開示される化合物は、キラルＳＦＣあるいはキラルＨＰＬＣを使用して、個々のエナンチオマーへ分離される。様々な条件と適切なカラムが利用可能である。

【0253】

Ｄａｉｃｅｌ多糖キラル固定相（ＣＳＰ）は、キラルのＳＦＣ分離に使用されるカラムの中にある。いくつかの実施形態において、Ｄａｉｃｅｌ分析固定化およびコーティングＣＨＩＲＡＬＰＡＫとＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＨＰＬＣカラムが、ＳＦＣ分析に使用することができる。

【0254】

いくつかの実施形態において、ＳＦＣカラムを使用する適切性のためのスクリーニングは、様々な濃度の有機修飾剤（ｏｒｇａｎｉｃ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）で、４つの主な固定相（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、およびＩＤ）と、４つの主なコーティングされたカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤおよびＡＳと、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤおよびＯＪ）で行われる。限定されないが、ＯＤとＯＪ、ＯＸとＯＺ塩素化相、および、ＯＡ、ＯＢ、ＯＣ、ＯＦ、ＯＧ、ならびにＯＫを含む一連の相補的なセルロースベースのＣＨＩＲＡＬＣＥＬ相を含む様々なカラム相が利用可能である。

【0255】

エナンチオマーの分離で使用するために企図されたキラルセレクタの非限定的な例は、アミロース トリス（３，５－ジメチルフェニルカルバメート）、セルロース トリス（３，５－ジメチルフェニルカルバメート）、セルロース トリス（３，５－ジクロロフェニルカルバメート）、アミロース トリス（３－クロロフェニルカルバメート、アミロース トリス（３，５－ジクロロフェニルカルバメート）、アミロース トリス（３－クロロ，４－メチルフェニルカルバメート）、アミロース トリス（（Ｓ）－アルファ－メチルベンジルカルバメート）、アミロース トリス（５－クロロ－２－メチルフェニルカルバメート）、セルロース トリス（４－安息香酸メチル）、セルロース トリス（４－クロロ－３－メチルフェニルカルバメート）、およびセルロース トリス（３－クロロ－４－メチルフェニルカルバメート）。

【0256】

エナンチオマーの分離で使用するために企図されるキラルカラムの非限定的な例は、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＺ－Ｈ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＹ－Ｈ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ＳＦＣ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＸ－Ｈ ＳＦＣ、およびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＺ－Ｈ ＳＦＣを含む。

【0257】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物上での置換基の同一性と配置は、望ましくない活性を最小限に抑えるのを助ける。例えば、いくつかの実施形態では、望ましくない活性は望ましくないｈＥＲＧ阻害を含む。いくつかの実施形態において、芳香族環上のヒドロキシル基と隣接するシアノ基の存在は、両方の基が存在しないこと、隣接するシアノ基のない水酸基の存在、あるいは隣接する水酸基のないシアノ基の存在と比較して、望ましくないｈＥＲＧ阻害を大幅に減らす。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ^Ｂが置換または非置換の２－ヒドロキシ－３－シアノフェニルであるとき、望ましくないｈＥＲＧ阻害の有意な減少が観察される。

【0258】

追加のまたはさらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、必要に応じて生物体への投与時に代謝されことで代謝物質が精製され、これは所望の治療効果を含む所望の効果をもたらすために使用される。

【0259】

本明細書で開示される化合物の「代謝産物」は、化合物が代謝される際に形成されるその化合物の誘導体である。「活性代謝物」との用語は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。「代謝される（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」との用語は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（限定されないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を含む）の全体を指す。したがって、酵素は、化合物への具体的な構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒する。本明細書で開示される化合物の代謝産物は随意に、宿主への化合物の投与および宿主からの組織サンプルの解析、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーション、およびその結果生じる化合物の解析のいずれかによって特定される。

【0260】

特段の定めのない限り、本出願で使用される以下の用語の定義を下に示す。用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定しない。本明細書に使用される段落の見出しは、組織化するためのものに過ぎず、記載される主題を制限するものと解釈されてはならない。

【0261】

「ハロ」との用語、あるいは代替的に「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、あるいはヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロはフルオロ、クロロ、またはブロモである。

【0262】

「結合」あるいは「単結合」との用語は、結合によって結合された原子がより大きな下部構造の一部であると考えられるときの２つの原子間あるいは２つの部分間の化学結合を指す。１つの態様では、本明細書に記載される基が単結合であるときに、参照された基は存在せず、それによって、残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。

【0263】

「部分」との用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、分子に埋め込まれたまたは付加された化学物質と認識されることが多い。

【0264】

本明細書で使用されるような、製剤、組成物、または成分に関する「許容可能な」との用語は、処置されている被験体の健康状態に対して持続的な有害効果がないことを意味する。

【0265】

本明細書で使用されるような「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」との用語は、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡大することを含み、標的の活性を変更するように、直接または間接に標的と相互作用することを意味する。

【0266】

本明細書で使用されるような「モジュレーター」との用語は、直接または間接に標的と相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、分解剤（ｄｅｇｒａｄｅｒ）、またはそれらの組み合わせの相互作用を含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターはアゴニストである。

【0267】

本明細書で使用されるような「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与すること（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などの用語は、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて使用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。

【0268】

「同時投与」などの用語は、本明細書で使用されるように、一人の患者に対する選択された治療薬の投与を包含することを意味しており、同じあるいは異なる投与経路によって、または同じあるいは異なる時間に、薬剤が投与される治療レジメンを含むことを意図している。

【0269】

「有効な量」あるいは「治療上有効な量」という用語は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている十分な量の薬剤あるいは化合物を指す。結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変化を含む。例えば、治療用途のための「有効な量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々のケースでの適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。

【0270】

「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」あるいは「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」との用語は、本明細書で使用されるように、効能または持続時間のいずれかにおいて所望の効果を増加させるか延長することを意味する。したがって、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強する」は、効能または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増大させるまたは延長する能力を指す。本明細書で使用されるような「増強有効量」は、望ましい系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。

【0271】

本明細書で使用されるような「薬学的な組み合わせ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」との用語は、１つを超える有効成分の混合または併用に起因し、かつ、有効成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせを含む生成物を意味する。「固定された組み合わせ」との用語は、有効成分、例えば、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、単一の実体または用量の形態で同時に患者に両方とも投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」との用語は、有効成分、例えば、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、特定の介在する時間制限なく、同時に、同時発生的に、また連続して、別々の実体として患者に投与されることを意味し、こうした投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者の用語はカクテル療法、例えば、３以上の有効成分の投与にも当てはまる。

【0272】

「製品」および「キット」との用語は、同義語として使用される。

【0273】

「被験体」または「患者」との用語は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバーを含む：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿ならびにサル類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。１つの態様では、哺乳動物はヒトである。

【0274】

「処置する」、「処置すること」、あるいは、「処置」との用語は、本明細書で使用されるように、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和するか、軽減するか、あるいは改善すること、追加の症状を防ぐこと、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の発現を抑えること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を予防的におよび／または治療的に止めることを含む。

【0275】

医薬組成物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へ製剤化される。医薬組成物は、薬学的に使用される調製物への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０、および、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）これらは、そのような開示のために引用によって本明細書に組み込まれる。

【0276】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、単独で、あるいは、医薬組成物において、薬学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて、投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。これらの方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃または十二指腸の栄養管、肛門坐剤および直腸の浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、および局所（上皮、真皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達を含むが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの疾病または障害に左右され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、処置を必要としている領域へと局所的に投与され得る。投与は病変組織または臓器の部位での直接注射によるものでもあり得る。

【0277】

いくつかの実施形態において、経口投与に適した医薬組成物は、各々があらかじめ決められた量の有効成分を含む、カプセル、カシェ、あるいは錠剤などの分散単位として、粉末または顆粒として；水性液または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；あるいは、水中油型エマルションまたは油液中の油中水型エマルションとして提示される。いくつかの実施形態では、有効成分は、ボーラス剤（ｂｏｌｕｓ）、舐剤、あるいはペースト剤として提供される。

【0278】

経口で使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセル、同様に、ゼラチンとグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤とで作られた密封されたソフトカプセルを含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られてもよい。圧縮錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって作られ得る。いくつかの実施形態では、錠剤はコーティングされるかスコア化され、製剤化されることで、その中の有効成分の遅延放出または制御放出をもたらす。経口投与のためのすべての製剤はこうした投与に適した量でなければならない。押し出し型のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定化剤と組み合わせて活性成分を含むことができる。ソフトカプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁され得る。いくつかの実施形態では、安定剤が加えられる。糖衣錠コアは適切なコーティングと共に提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合液を含有し得る。染料または色素は、識別のために、または活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラゼーコーティングに加えられ得る。

【0279】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、例えば、ボーラス注入または持続注入などの注入によって非経口投与のために製剤化される。注入のための製剤は、追加の保存剤とともに、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器で提供されてもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中で懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有し得る。組成物は、単位投与用また複数回投与用の容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、粉末形態で保存されることもあれば、、使用の直前に無菌の液体担体、例えば、生理食塩水または発熱性物質を含まない蒸留水の追加しか必要としない冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存されることもある。即席の注射液および懸濁液は、上に記載された種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製されてよい。

【0280】

非経口投与のための医薬組成物は、製剤を所望のレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および溶質を含み得る、活性化合物の水性および非水性（油性）の無菌注入溶液、および、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌の懸濁液を含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、またはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液は、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤も含んでもよい。

【0281】

医薬組成物はデボー製剤としても製剤化され得る。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、適切な高分子材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化されてもよい。

【0282】

頬側投与または舌下投与については、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、ロゼンジ、パステル剤、あるいはゲル剤の形態をとり得る。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの香味をつけた（ｆｌａｖｏｒｅｄ）主成分中の有効成分を含み得る。

【0283】

医薬組成物は局所的に、すなわち、非全身投与によって投与され得る。これは、化合物が血流に大量に入ることのないように、外部の表皮または頬腔への本発明の化合物の適用、および上記化合物の耳、目、および鼻への滴下を含む。対照的に、全身投与とは経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。

【0284】

局所投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、あるいはペースト剤、および、目、耳、あるいは鼻への投与に適した液滴などの、皮膚を通って炎症部位へ浸透するのに適した液体あるいは半液体の製剤を含む。有効成分は、局所投与のために製剤の０．００１％－１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％－２重量％を含み得る。

【0285】

吸入による投与のための医薬組成物は、注入器、噴霧器、加圧されたパック、あるいはエアロゾルスプレーを送達する他の便利な手段から便利よく送達される。加圧されたパックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含み得る。加圧されたエアロゾルの場合、投与単位は、測定された量を送達するためのバルブを設けることによって決定され得る。代替的に、吸入または通気による投与のために、製剤は、乾燥粉組成物、例えば、化合物の粉末混合物、およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の形態をとり得る。粉末組成物は、粉末が吸入器または注入器を用いて投与され得る単位剤形、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提供され得る。

【0286】

例えば、とりわけ上で言及された成分に加えて、本明細書に記載される化合物と組成物は、問題の製剤のタイプを考慮して当該技術分野で従来の他の薬剤を含むことがあり、例えば、経口投与に適した薬剤は香料を含むことがあることを理解されたい。

【0287】

投薬方法と処置レジメン
１つの実施形態において、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ソマトスタチン活性の調節から利益を得ることになる哺乳動物における疾患または疾病の処置のための薬物の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上有効な量で哺乳動物に投与する工程を含む。

【0288】

特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、予防的および／または治療的な処置のために投与される。特定の治療用途では、組成物は、疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治癒するまたは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、疾患または疾病に既に苦しんでいる患者に投与される疾病。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増および／または投与量決定の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。

【0289】

予防的な用途では、本明細書に記載される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害、あるいは疾病になりやすい、あるいはそのリスクのある患者に投与される。このような量は、「予防上有効な量または投与量」であると定義される。この用途では、正確な量は患者の健康状態、体重などによっても変わる。患者に使用される際、この使用のための有効な量は、疾患、障害、または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。１つの態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験し、現在寛解期にある哺乳動物に、本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。

【0290】

患者の状態が改善しない特定の実施形態において、医師の裁量で、化合物の投与は、患者の疾患または疾病の症状を寛解させるか、あるいは抑制または制限するために、慢性的に、すなわち、患者の一生涯を含む長期間にわたって投与される。

【0291】

いったん患者の状態が改善すると、必要に応じて維持用量が投与される。続いて、具体的な実施形態では、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害、または疾病が保持されるレベルまで減少される。しかしながら、特定の実施形態では、患者は、症状の再発で長期間にわたって断続的な処置を必要とする。

【0292】

そのような量に相当する所定の薬剤の量は、特定の化合物、疾患の状態およびその重症度、治療を必要とする被験体または宿主の独自性（例えば、体重、性別）などの因子に依存して変わるが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特定の薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含むそのケースを取り巻く特別な状況に応じて決定される。

【0293】

しかしながら、一般に、成人のヒトの処置に使用される投与量は典型的には、１日当たり０．０１ｍｇ－２０００ｍｇの範囲である。１つの実施形態では、所望の投与量は、単回投与で、あるいは、同時にまたは適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として、好適に提供される。

【0294】

１つの実施形態において、本明細書で開示される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩に適切な毎日の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．０１－約５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、剤形中の有効成分の毎日の投与量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より少なくなるかまたは高くなる。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および医師の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。

【0295】

こうした治療レジメンの毒性と治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ_５０とＥＤ_５０の決定を含む、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって決定される。毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これは、ＬＤ_５０とＥＤ_５０との間の比率として表される。特定の実施形態では、細胞培養アッセイと動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための治療上有効な毎日の投与量範囲および／または治療上有効な単位用量の製剤で使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の毎日の投与量は、最小限の毒性のＥＤ_５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態では、毎日の投与量範囲および／または単位用量は、使用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変動する。

【0296】

前述の態様のいずれかにおいて、さらなる実施形態では、本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の有効な量は、（ａ）哺乳動物に全身に投与され、および／または、（ｂ）哺乳動物に経口で投与され、および／または、（ｃ）哺乳動物に静脈内投与され、および／または、（ｄ）哺乳動物に注入によって投与される、および／または、（ｅ）哺乳動物に局所的に投与される、および／または、（ｆ）哺乳動物に非全身的または局所的に投与される、さらなる実施形態がある。

【0297】

前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が一日に一度投与される、または、（ｉｉ）化合物が１日にわたって哺乳動物に複数回投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態がある。

【0298】

前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が継続的にあるいは断続的に単回投与でのように投与され；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとであり、（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与される、（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態がある。さらなるまたは代替的な実施形態において、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投与が再開される。１つの実施形態において、休薬期間の長さは２日から１年と様々である。

【0299】

併用療法
特定の例では、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、１つ以上の他の治療薬と組み合わせて投与することが適切である。

【0300】

１つの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバントはそれ自体では最小限の治療的利点しか有していないが、別の治療薬と組み合わせると、患者への全体的な治療上の利点が増強される）。あるいは、いくつかの実施形態では、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する別の薬剤（これは治療レジメンも含む）とともに投与することによって増加する。

【0301】

１つの特定の実施形態において、本明細書で開示される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療薬と同時投与され、ここで、本明細書で開示される化合物あるいはその薬学的に可能な塩と第２の治療薬は、処置されている疾患、障害、または疾病の様々な態様を調節し、それによっていずれかの治療薬のみを投与した場合よりも大きな全体的な利点を与える。

【0302】

どんな場合でも、処置されている疾患、障害、または疾病にかかわらず、患者が経験する全体的な効果は単に２つの治療剤の相加的なものであるか、あるいは患者は相乗的な効果を経験する。

【0303】

本明細書に記載される併用療法に関して、同時投与された化合物の投与量は、使用される特定の共薬、使用された特定の薬物、処置されている疾患または疾病などによって変わる。追加の実施形態では、１つ以上の他の治療剤と同時投与されたときに、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時に、または連続して投与される。

【0304】

併用療法では、複数の治療薬（その１つは本明細書に記載される化合物の１つである）は、任意の順序で、あるいは同時でも投与される。投与が同時である場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の統一した形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として）提供される。

【0305】

本明細書で開示される化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩は、併用療法と同様に、疾患または疾病の発生の前、最中、あるいは後に投与され、化合物を含む組成物を投与するタイミングは変動する。したがって、１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために予防薬として使用され、疾患または疾病にかかる傾向のある被験体に継続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症の間にまたはその後できるだけすぐに被験体に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検知されたまたは疑われた後に実用可能となってすぐに、および疾患の処置に必要な期間にわたって、投与される。いくつかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は各被験体の具体的なニーズに合わせて調節される。

【実施例】

【0306】

略語：
ＢＩＮＡＰ：（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）；
ＤＣＥ：１，２－ジクロロエタン；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩ：脱イオン化した；
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ｅｑｕｉｖ：当量、典型的にはモル当量；
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート；
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール；
ＩＰＡｃ：酢酸イソプロピル；
ＭｅＯＡｃ：酢酸メチル；
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド；
ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド；
ＯＰＡ：オルトリン酸；
ＰＴＳ：ｐ－トルエンスルホン酸；
Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２：ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）；
Ｐｄ_２ｄｂａ_３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２：［１’，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；
（ｐｉｎＢ）_２：ビス（ピナコラート）ジボロン；
ｒｔまたはＲＴ：室温；
ＲＴ：滞留時間；
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー；
ＳＳＴ：ソマトスタチン；
ＳＳＴＲ：ソマトスタチン受容体；
ＴＥＡ：トリメチルアミン；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ｖｏｌ：典型的には溶媒の反応量あるいは比率に使用される容量；
Ｘｐｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル；
ｈｒｓ：時間；
ｈまたはｈｒ：時間。

【0307】

以下の実施例は、例示目的のためのみに提供され、本明細書で提供される請求項の範囲を制限するものではない。

【0308】

実施例１：３－ブロモ－２－（メトキシメトキシ）ベンゾニトリル（化合物２ｂ）の合成

【0309】

【化48】

【0310】

ジイソプロピルエチルアミン（１１４ｍＬ、１．３当量）を、０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２（１Ｌ、１０容量）中のニトリル化合物２（１００ｇ、１当量）の溶液にゆっくり添加し、３０分撹拌した。その後、クロロメチルメチルエーテル（ＭＯＭＣｌ）（４６ｍＬ、１．２当量）を、０～５℃の内部温度を維持しつつ、ゆっくり添加した。その後、ＴＬＣが完全な反応を示すまで、反応を室温まで温め、４時間撹拌した。反応を０℃に冷却して、脱イオン水（３００ｍＬ、３容量）でクエンチし、層を分離させた。水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ、３容量）を用いて抽出し、結合した有機層を水とブラインで洗浄し、ロータバップ（ｒｏｔａｖａｐ）で濃縮することで、褐色油として１１５ｇの粗製生成物を得た。粗製生成物をＳｉＯ_２のプラグ上で精製し、１０％の酢酸エチルとｐｅｔ－エーテル（２０容量）で溶離させた。１つの画分だけを採取し、真空下で蒸発させ、高真空下で乾燥させることで、無色の油として８６ｇの化合物２ｂ（７０％）を得て、これは９９．９６％純粋であった（ＨＰＬＣ－ＡＵＣ）。

【0311】

実施例２：（３－シアノ－２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（化合物１ａ）の合成

【0312】

【化49】

【0313】

ＴＨＦ（ＴＨＦ中の２Ｍ、３４０ｍＬ、２．２当量）中のｉＰｒＭｇＣｌの溶液を、－５℃から５℃の内部温度を維持しながら、ＴＨＦ（１．１２Ｌ、１５容量）中の化合物２ｂ（７５ｇ、１当量）の溶液にゆっくりと添加し、１０分間撹拌した。その後、－５から３℃の内部温度を維持しながら、ホウ酸トリイソプロピル（１８０ｍＬ、２．５当量）を添加した。その後、ＴＬＣが完全な反応を示すまで、反応を室温まで温め、１８時間撹拌した。その後、反応を－１０℃に冷却し、－１０℃で３ＮのＨＣｌ（６２０ｍＬ、６当量）のゆっくりとした添加によってクエンチした。混合物を室温で３時間撹拌し、酢酸エチル（５２５ｍｌ、５容量）で抽出し、水層を、酢酸エチル（２２５ｍＬ、３容量）を用いて抽出した。結合した有機層を脱イオン水（３×３容量）、ブライン（５２５ｍＬ、３容量）で連続して洗浄し、真空下で濃縮することで、粘着性の固形物として粗製材料を得た。粗製物をｐｅｔ－エーテル（５２５ｍＬ、５容量）中で３０分撹拌し、結果として生じた固形物をろ過し、ｐｅｔ－エーテル（１５０ｍＬ、２容量）で洗浄し、真空下で乾燥させることで、オフホワイト固形物として３５ｇのボロン酸化合物１ａ（７０％）を得て、これは９７．９１％純粋（ＨＰＬＣ－ＡＵＣ）であった。

【0314】

実施例３：２－ブロモ－６－シアノフェニルアセテート（化合物２ｃ）の合成

【0315】

【化50】

【0316】

３－ブロモ－２－フルオロ－ベンゾニトリル（２５ｇ、１．０当量）、酢酸カリウム（５当量）をＤＭＳＯ（７容量）で混合し、４８時間９０－９５℃に加熱した。ＩＰＣは０．３８％の３－ブロモ－２－フルオロ－ベンゾニトリルを示し、９６．５％の化合物２を示した。反応混合物を２５－３０℃に冷まし、水（２５容量の水）でクエンチした。その後、６ＮのＨＣｌ溶液を使用して、ｐＨを３－４のｐＨになるように調整した。得られた結果として生じた混合物を、ＭＴＢＥ（１０容量）で希釈した。有機層を分離し、水層を１０容量のＭＴＢＥで抽出した。結合した有機層を水（１０容量×３）で洗浄して、２容量レベルに濃縮し、ＤＣＭ（３容量）で追跡し、ＤＣＭ（８容量）で希釈する前に２容量まで再度濃縮することで、化合物２の粗製溶液を得た。この溶液をそれ以上精製することなくその後のプロセスで使用した。

【0317】

化合物２の粗製溶液を、撹拌しながら２時間、２５－３０℃で無水酢酸（１．３当量）、ＤＭＡＰ（０．１当量）と混合した。ＩＰＣは、０．８％の化合物２と９４．８％の化合物２ｃを示した。反応生成量を精製水（１０容量）で希釈し、３０分間撹拌した。有機層を分離した。水層は２容量のＤＣＭで抽出した。結合した有機層を水（８容量×２）で洗浄した。木炭（１０％）を有機層へ添加し、セライトベッド（ｃｅｌｉｔｅ ｂｅｄ）を通してろ過する前に、１時間撹拌した。その後、室温に冷まして５－１０℃で１時間撹拌する前に、ろ液を２容量のレベルに濃縮して、３容量の、その後、２容量のｎ－ヘプタンで追跡した。生成物を固形物としてろ過により単離した（２５．５ｇ、２工程で８５％の収率、ＨＰＬＣ純度９６．８％）。

【0318】

実施例４：２－ヒドロキシ－３－シアノ－フェニルトリフルオロホウ酸カリウム（化合物１ｃ）の代替的な合成

【0319】

【化51】

【0320】

化合物２ｃ（２０ｇ、１．０当量）を、２－メチルＴＨＦ中でＫＯＡｃ（３．０当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．２当量））と混合した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（０．０２５当量）の添加の前に、混合物を撹拌して、Ｎ２バブリングで脱気した。結果として生じた混合物を８０－８５℃で１６時間加熱した。ＩＰＣは、０．３％の出発物質と９２％の化合物１ｂを示した。反応混合物を２５－３０℃に冷まし、セライト・パッドでろ過した。セライト・パッドをＭＴＢＥ（５容量）で洗浄した。結合したろ液を２容量まで濃縮し、ＭＴＢＥを用いて２容量まで追跡した。結果として生じた溶液を、ＭＴＢＥ（１０容量）で希釈し、周囲温度で１時間撹拌した。懸濁液をセライト・パッドで再びろ過し、セライト・パッドをＭＴＢＥで洗いだ。結合したろ液を水（５００ｍｌ、５容量）で洗浄した。水層をＭＴＢＥで抽出した。結合した有機層を、５％のＮ－アセチル－Ｌ－システイン溶液で２度（各回３００ｍｌ、３溶液）、および、水（３００ｍｌ、３容量）で洗浄した。その後、有機層を分離し、１０％の活性炭で処理し、セライト・パッドでろ過した。セライト・パッドをＭＴＢＥで洗いだ。結合したろ液を、２容量レベルに濃縮し、メタノールで２度３容量まで（２×４容量）追跡し、室温まで冷まし、その後、次の工程で使用した。

【0321】

化合物１ｂの溶液に、ＫＨＦ_２（５．０当量）、純水（２．６容量）、およびＭｅＯＨ（１容量）を加えて、その後、１時間６５℃に加熱した。１０±５℃に冷却する前に、反応混合物をＭＴＢＥ（１５容量）で希釈した。結果として生じた懸濁液を、ろ過の前に１時間撹拌した。固形物を反応フラスコに移し、２０容量のアセトンを添加し、１時間２５±５℃で撹拌し、１０％の木炭で処理し、さらに１時間撹拌した。生じた反応混合物をその後セライトパッドでろ過した。ろ液を２容量レベルに濃縮し、ＭＴＢＥ（３容量×２）で追跡し、２容量レベルに濃縮し、ＭＴＢＥ（４容量）で希釈した。ろ過する前に懸濁液を２５±５℃で１時間撹拌することで、オフホワイト固形物（１１．５ｇ、４９．５％、ＨＰＬＣ純度９７．８％）として所望の生成物化合物１ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２（ｓ，１Ｈ）， ７．４１（ｍ，１Ｈ）， ７．３４（ｍ，１Ｈ）， ６．８０（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：１６１．８， １３８．０， １３８．０， １３０．８， １１９．４， １１８．０， ９６．６．

【0322】

実施例５：６－ブロモ－３－クロロキノリン－４－オール（Ａ－ＩＩ）の合成

【0323】

【化52】

【0324】

Ｎ－クロロスクシンイミド（３７７ｇ、１．０５当量）を、室温で酢酸（１２Ｌ、２０容量）中の６－ブロモキノリン－４（１Ｈ）－オン（化合物Ａ－Ｉ、６００ｇ、１当量）の懸濁液に添加した。反応物をその後５０℃に加熱し、８時間撹拌した。反応を２０℃に冷まし、ろ過し、ＡｃＯＨ（１．８Ｌ、３容量）、水（２．４Ｌ、４容量）、およびＭＴＢＥ（１．２Ｌ、２容量）で連続的に洗浄し、フィルター上の真空下で乾燥させることで、粗製化合物Ａ－ＩＩを得た。粗製材料を２時間ＭＴＢＥ（７．２Ｌ、１２容量）中で撹拌し、ろ過し、ＭＴＢＥ（０．６Ｌ、１容量）で洗浄し、真空下で乾燥させることで、オフホワイト固形物として５４１ｇ（７８％）の化合物Ａ－ＩＩを得て、これは９７．３５％純粋（ＨＰＬＣ－ＡＵＣ）であるとわかった。

【0325】

実施例６：４，６－ジブロモ－３－クロロキノリン（Ａ－ＩＩＩ）の合成

【0326】

【化53】

【0327】

三臭化リン（３１７ｍＬ、１．６当量）を、０－５℃でＤＭＦ（７Ｌ、１３容量）中のＡ－ＩＩ（５４０ｇ、１当量）の溶液にゆっくり添加した。反応を室温に温め、４時間撹拌した。反応を０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ_３の飽和した水溶液でｐＨ～８（１０．８Ｌ、２０容量）までクエンチし、水（５．４Ｌ、１０容量）で希釈した。混合物を室温で２時間撹拌し、固形物をろ過し、水（２．７Ｌ、５容量）で洗浄し、真空下においてフィルター上で乾燥させた。ウェットケーキを２時間水（５．４Ｌ、１０容量）中でスラリー化して、ろ過し、水（９８０ｍＬ、２容量）で洗浄し、真空下のフィルター上で乾燥させることで、固形物として粗製化合物Ａ－ＩＩＩを得た。粗製材料を２時間ＭＴＢＥ（２．７Ｌ、５容量）中で撹拌し、ろ過し、ＭＴＢＥ（９８０ｍＬ、２容量）で洗浄し、真空下で乾燥させることで、オフホワイト固形物として４３４ｇ（６５％）の化合物Ａ－ＩＩＩを得て、これは９７．９５％純粋（ＨＰＬＣ－ＡＵＣ）であるとわかった。

【0328】

実施例７：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－ブロモ－３－クロロキノリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（Ａ－ＩＶ）の合成

【0329】

【化54】

【0330】

ジイソプロピルエチルアミン（９３２ｍＬ、４当量）および４－（Ｎ－Ｂｏｃ－アミノ）ピペリジン（４３０ｇ、１．６当量）を、室温でＤＭＳＯ（４．３Ｌ、１０容量）中の化合物Ａ－ＩＩＩ（４３０ｇ、１当量）の溶液に連続して添加した。懸濁液をその後１４０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応を室温に冷まし、水（１２．９Ｌ、３０容量）で希釈し、２時間撹拌した。結果として生じた固形物をろ過してフィルター上で乾燥させた。ウェットケーキをＤＣＭ（３Ｌ、７容量）に溶かし、水層をＤＣＭ（８６０ｍＬ、２容量）で抽出した。結合した有機層を、水（２×２．１Ｌ、それぞれ５容量）、ブライン（２．１Ｌ、５容量）で洗浄し、真空下で乾燥させることで、固形物として粗製化合物Ａ－ＩＶを得た。粗製材料を１時間ＭＴＢＥ（２．２１Ｌ、５容量）中で撹拌し、ろ過し、ＭＴＢＥ（８６０ｍＬ、２容量）で洗浄し、真空下で乾燥させることで、オフホワイト固形物として４１２ｇ（７０％）の化合物Ａ－ＩＶを得て、これは９８．２６％純粋（ＨＰＬＣ－ＡＵＣ）であるとわかった。

【0331】

実施例８：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－ブロモ－３－クロロキノリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（Ａ－ＩＶ）の代替的な合成

【0332】

【化55】

【0333】

６－ブロモ－４－クロロ－キノリン（２５ｇ、１．０当量）、ＤＭＦ（６．０容量）、４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ カルボニルアミノ）ピペリジン（２．０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．５当量）の混合物を撹拌し、１６時間１０５℃まで加熱した。反応はＩＰＣ－ＨＰＬＣによってモニタリングされ、９３．５％の化合物３と０．１２％の化合物４を示した。その後、反応混合物を２５－３０℃に冷まし、精製した水（３０容量）を加え、２時間撹拌した。固形物をろ過し、精製した水で洗浄した。粗製の固形物をｎ－ヘプタン（５容量）でスラリー化し、ｎ－ヘプタン（２容量）で洗浄した。固形物を５５℃で乾燥させることで、所望の生成物化合物４（３５．３ｇ、８４％の収率）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６９（ｄ，１Ｈ）， ８．０２（ｄ，１Ｈ）， ７．８８（ｍ，１Ｈ）， ７．８０（ｍ，１Ｈ）， ７．０２（ｄ，１Ｈ）， ６．９７（ｄ，１Ｈ）， ３．４４（ｍ，３Ｈ）， ２．８７（ｍ，２Ｈ）， １．９４（ｄ，２Ｈ）， １．６８（ｍ，２Ｈ）， １．３８（ｓ，９Ｈ）．

【0334】

化合物４（２５ｇ、１当量）、ＤＩＰＡ（０．０７８当量）、ＮＣＳ（１．５当量）、トルエン（１０容量）を混合して、４時間７０℃で加熱した。反応混合物を４５±５℃で３容量レベルまで濃縮し、室温に冷まし、ＭＴＢＥ（１０容量）で希釈し、精製した水（１０容量）で洗浄した。層分離の後、水層をＭＴＢＥ（５．０容量）で抽出した。結合した有機層を、精製した水で２回（２ｘ５容量）洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、２容量レベルまで濃縮し、ＭＴＢＥで２回（２ｘ２容量）追跡した。それを冷まして、ＭＴＢＥ（１容量）を加え、その後、５０±５℃に温めて１時間撹拌した。結果として生じた懸濁液を５±５℃に冷却し、１時間撹拌した。固形物をろ過によって集め、あらかじめ冷ましたＭＴＢＥ（１容量）で洗浄した。固形物の上に、ＭＴＢＥ（２容量）が取り込まれ、再度５５±５℃に加熱し、１時間撹拌し、５±５℃に冷却し、さらに１時間撹拌した。固形物をろ過によって集め、あらかじめ冷ましたＭＴＢＥ（１容量）で洗浄した。集めた固形物を８時間４５±５℃において減圧下で乾燥させることで、９８．９％のＨＰＬＣ純度と６６％（１８ｇ）の単離収率を備える生成物化合物Ａ－ＩＶを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６５（ｓ，１Ｈ）， ８．２５（ｄ，１Ｈ）， ７．９２（ｍ，１Ｈ）， ７．７３（ｍ，１Ｈ）， ３．７６（ｓ，１Ｈ）， ３．５１（ｍ，２Ｈ）， ３．３７（ｄ，２Ｈ）， ２．１４（ｄ，２Ｈ）， １．６９（ｍ，２Ｈ）， １．４６（ｓ，９Ｈ）．

【0335】

実施例９：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（３－シアノ－２－ヒドロキシフェニル）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）キノリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（化合物Ａ－ＶＩ）の合成

【0336】

【化56】

【0337】

キノリンＡ－ＩＶ（３５０ｇ、１当量）、（３－シアノ－２－ヒドロキシフェニル）ボロン酸（化合物１ａ）（１５５ｇ、１．２当量）、およびＫ_２ＣＯ_３（４３８ｇ、４当量）を丸底フラスコに負荷した。１，４－ジオキサン（３．５Ｌ、１０容量）と脱イオン水（３５０ｍＬ、１容量）をフラスコに加え、結果として生じた反応混合物を３０分間アルゴンで脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ_２Ｃｌ_２（３２．５ｇ、０．０５当量）をアルゴン下の反応に添加し、混合物を１０分間さらに脱気した。反応を８０－８５℃で撹拌し、ＴＬＣとＨＰＬＣによってモニタリングした。完全な反応（６時間）後、２５－３０℃に冷まし、３，５－ジフルオロフェニルボロン酸（３４６ｇ、３当量）を反応混合物に添加し、その後、１０分のアルゴンで脱気した。ＰｄＣｌ_２（ａｍｐｈｏｓ）（２５．９ｇ、０．０５当量）をアルゴン気圧下でフラスコに添加し、反応混合物を１０分間さらに脱気した。その後、反応を９０－１００℃に加熱し、１９時間撹拌した（ＴＬＣとＨＰＬＣによってモニタリングした）。ＨＰＬＣは、８．２分で１．９５％の未反応化合物Ａ－Ｖと０．９４％の他の不純物と共に、８２．０４％の化合物Ａ－ＶＩを示した。反応を２５－３０℃に冷まし、セライトのパッドを介してろ過し、酢酸エチル（１３５０ｍＬ、３容量）で洗浄した。～１０％の溶媒が残るまでろ液を真空下で濃縮し、結果として生じた残留物を酢酸エチル（６．３Ｌ、１８容量）で希釈し、水（２×３．５Ｌ、それぞれ１０容量）、ブライン（３．５Ｌ、１０容量）で洗浄し、無水のＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。有機層を乾燥するまで真空下で濃縮し、その後、室温で４時間酢酸エチル（２．１Ｌ、６容量）中でスラリー貸した（室温で２．５時間の撹拌後、遊離固形物の形成が観察された）。結果として生じた遊離固形物をろ過し、酢酸エチル（７００ｍＬ、２容量）で洗浄し、一定の重量になるまで真空下で乾燥させることで、オフホワイト固形物として２００ｇ（４５％）の化合物Ａ－ＶＩを得て、これは、約３５００ｐｐｍの微量パラジウムを有する９８．４％純粋（ＨＰＬＣ－ＡＵＣ）であった。

【0338】

実施例１０：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－（３－シアノ－２－ヒドロキシフェニル）－３－（３，５－ジフルオロフェニル）キノリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（化合物Ａ－ＶＩ）の代替的な合成

【0339】

【化57】

【0340】

化合物Ａ－ＩＶ（２５．０ｇ、１当量）、化合物１ｃ（１．２当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（３．０当量）、１，４－ジオキサン（９容量）、および精製した水（０．７５容量）を反応フラスコに添加した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．０１７当量）の添加の前に、混合物をＮ２バブリングで脱気した。反応混合物を８０－８５℃で１２時間加熱した。１２時間のＩＰＣは、化合物Ａ－ＩＶの＜１％を示した。その後、３，５－ジフルオロフェニルボロン酸（２．０当量）、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（０．０３当量）を添加し、反応混合物を再度脱気し、その後、最大で９０－９５℃、６時間加熱した。ＩＰＣは＜２％の残留化合物Ａ－Ｖを示した。純粋な化合物Ａ－Ｖサンプルは、１ＨのＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）によって単離され、特徴づけられた：δ ８．６３（ｓ，１Ｈ）， ８．２７ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９４（ｍ，２Ｈ）， ７．５３（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ）， ７．４７（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ）， ６．９９（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ）， ６．７７ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．５０（ｍ，１Ｈ）， ３．４１（ｍ，２Ｈ）， ３．３４（ｍ，２Ｈ）， １．８７（ｍ，２Ｈ）， １．６５（ｍ，２Ｈ）， １．３９（ｓ，９Ｈ）．

【0341】

ワークアップおよびＰｄ除去：反応混合物を２５－３０℃に冷まし、セライト・パッドでろ過した。セライト・パッドをＩＰＡｃ（２．０容量）で洗浄した。ろ液を組み合わせ、３容量まで濃縮し、ＩＰＡｃ（５容量）で２回、４容量まで追跡した。結果として生じた溶液をＩＰＡｃ（８容量）で希釈し、水（２ｘ１０容量）で洗浄した。有機層を分離させ、１％のＮ－アセチル－Ｌ－システイン（２ｘ１０容量）で洗浄し、その後、６容量まで濃縮した。結果として生じた懸濁液を２時間還流で撹拌し、周囲温度まで冷ました。懸濁液を１０±５℃にさらに冷却し、２時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを１容量のＩＰＡｃで洗浄し、乾燥させることで、淡黄色固形物として所望の粗製生成物を得た。

【0342】

単離した化合物Ａ－ＶＩ粗製固形物を２－メチルＴＨＦ（１５容量）に溶かし、ＳＩＬＩＡＭＥＴ Ｓチオール（０．２５％ｗ／ｗ）を加え、３時間周囲温度で撹拌した。懸濁液をセライト・ベッドでろ過し、２－メチルＴＨＦ（２容量）で洗浄した。上記のプロセスを再度繰り返した。最終的なろ液を２容量まで濃縮し、ｎ－ヘプタンで２回（２ｘ３容量）追跡した。結果として生じた懸濁液をろ過した。固形物を４５±５℃にて真空下で乾燥させることで、固形物として精製された化合物Ａ－ＶＩを得た（１３ｐｐｍのＰｄレベルでＨＰＬＣ純度９６％）。

【0343】

実施例１１：Ａ－ＶＩのさらなる精製

【0344】

化合物Ａ－ＶＩ（２００ｇ、９８．４０％純粋）をＩＰＡｃ（１Ｌ、５容量）に取り込み、１時間還流させた。その後、混合物を室温に冷まし、それから１５℃に冷却し、ろ過し、ＩＰＡｃ（６００ｍＬ、３容量）で洗浄し、乾燥させることで、オフホワイト固形物として１７０ｇの化合物Ａ－ＶＩを得て、これは、およそ５０ｐｐｍの微量のパラジウムを有する９８．７１％純粋（ＨＰＬＣ－ＡＵＣ）であった。

【0345】

実施例１２：Ａ－ＶＩからの残留パラジウムの除去

【0346】

化合物Ａ－ＶＩ（１５０ｇ、９８．７１％純粋）をＴＨＦ（３．４Ｌ、２０容量）に溶かした。Ｓｉ－チオール（２４０ｇ）を添加し、溶液を室温で夜通し撹拌した。混合物を、セライト・ベッドを通してろ過し、ＴＨＦ（５１０ｍＬ、３容量）で洗浄し、真空下で濃縮することで、固形物を得た。その後、粗製の固形物をＩＰＡｃ（１Ｌ、５容量）で希釈し、スラリーを２時間還流させた。その後、混合物を室温に冷まし、それから１５℃に冷却し、ろ過し、ＩＰＡｃ（５１０ｍＬ、３容量）で洗浄し、乾燥させることで、オフホワイト固形物として１５０ｇの化合物Ａ－ＶＩを得て、これは、検出不可能な残留パラジウムしか有していない１００％純粋（ＨＰＬＣ－ＡＵＣ）であった。

【0347】

実施例１３：３－（４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル）－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル、二塩酸塩（化合物Ａ－２ＨＣｌ）

【0348】

【化58】

【0349】

６ＭのＨＣｌ－ＩＰＡ（１．４５Ｌ、１０容量）中の化合物Ａ－ＶＩ（１５０ｇ、２６９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を４時間室温で撹拌した。ＴＬＣは完全な反応を示した（厚い懸濁液が観察された）。反応をＭＴＢＥ（２．１７Ｌ、１５容量）で希釈し、２時間撹拌し、結果として生じた固形物をろ過し、ＭＴＢＥ（２９０ｍＬ、２容量）で洗浄し、真空下で乾燥させることで、淡黄色固形物として１３０ｇ（９１％）の化合物Ａ－２ＨＣｌ塩を得て、これは検出可能な残留パラジウムを含まず１００％純粋であった（ＨＰＬＣ－ＡＵＣ）。塩化物滴定は１５．８ｗｔ％の塩化物を示した。

【0350】

実施例１４：３－（４－（４－アミノ－ピペリジン－１－イル）－３－（３，５－ジフルオロ－フェニル）－キノリン－６－イル）－２－ヒドロキシ－ベンゾニトリル、一塩酸塩（化合物Ａ－ＨＣｌ）

【0351】

【化59】

【0352】

ＩＰＡｃ（５容量）中の化合物Ａ－ＶＩ（１２０．０ｇ）の懸濁液に、室温で酢酸イソプロピル（１０容量）中の６ＭのＨＣｌを添加した。結果として生じた混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後（化合物Ａ－ＶＩ内容物は、ＨＰＬＣによって＜１．０％であると分かった）、厚い懸濁液をＩＰＡｃ（０．６Ｌ、５容量）で希釈し、１時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキをＩＰＡｃ（２４０．０ｍＬ、２容量）で洗浄し、２時間真空下で吸引乾燥させることで、黄色固形物として化合物Ａ－２ＨＣｌを得た。粗製物収率：１１０．０ｇ（９６％）

【0353】

精製した水（１８容量）中の化合物Ａ－２ＨＣｌ（１１０．０ｇ）の溶液を４５±５℃に加熱し、その後、ＮＨ３水溶液（２５％、２．４当量）をゆっくり添加し、４５±５℃で１時間撹拌した。最終反応混合物のｐＨは５－５．５であった。その後、精製した水（５５０．０ｍＬ、５容量）を、２時間かけて同じ温度でゆっくり添加した。結果として生じた懸濁液を室温に冷まし、その後、１０±５℃に冷却し、１時間撹拌した。混合物をろ過し、冷たい精製した水（２容量）（１０±５℃）で洗浄した。ウェットケーキを１時間吸引乾燥させ、真空下で２４時間５５±５℃で乾燥させることで、山吹色～金色の固形物として化合物Ａ－ＨＣｌを得た（８８．０ｇ、９９．４％のＨＰＬＣ純度を有する８３％の単離収率）。

【0354】

実施例１５：化合物Ａ－２ＨＣｌからの化合物Ａ－ＨＣｌの調製

【0355】

【化60】

【0356】

脱イオン水（２．４Ｌ、２０容量）中の化合物Ａ－２ＨＣｌ（１１８ｇ）の懸濁液を、４０－４５℃で撹拌した。アンモニア水（２５％、３５．４ｍＬ、０．３ｍＬ／ｇ）を熱い懸濁液にゆっくり添加してｐＨ～５－６に調整し、１時間撹拌した。脱イオン水（５９０ｍＬ、５容量）を２時間かけて同じ温度で添加し、懸濁液を室温～２５℃に冷まし、その後、氷水を使用して、５－１０℃に冷却した。その後、遊離固形物をろ過し、脱イオン水（３×５００ｍＬ）で洗浄した。ウェットケーキを５５℃で真空オーブン中において１８時間乾燥させることで、淡黄色粉末として一定量の１０１ｇの化合物Ａ－ＨＣｌ（９２％）を得て、これは、検出可能な残留パラジウムがなく１００％純粋であった（ＨＰＬＣ－ＡＵＣ）。塩化物滴定は８．１ｗｔ％の塩化物を示した。

【0357】

実施例１６：化合物Ａ－２ＨＣｌからの化合物Ａ－ＨＣｌの代替的な調製

【0358】

【化61】

【0359】

１：１のＩＰＡ：水（１０ｍＬ、５容量）における化合物Ａ－２ＨＣｌ（２．１ｇ）の懸濁液を４５℃で撹拌した。濃縮された水酸化アンモニウム（２８－３０％、０．８当量）をゆっくり添加し、熱い懸濁液を１時間撹拌した。脱イオン水（２０ｍＬ、１０容量）を２時間同じ温度で添加し、懸濁液を２時間かけて１０℃まで冷却した。その後、結果として生じた流動性のスラリーをろ過し、１５：８５のＩＰＡ：水（２×３容量）で洗浄した。ウェットケーキを１８時間４５℃で真空下において乾燥させることで、淡黄色粉末として一定量の１．４２ｇの化合物Ａ－ＨＣｌ（７８％）を得た。塩化物滴定は８．０ｗｔ％の塩化物を示した。

【0360】

実施例１７：塩基を使用しない、化合物Ａ－２ＨＣｌからの化合物Ａ－ＨＣｌの代替的な調製

【0361】

【化62】

【0362】

約８０ｍｇの化合物Ａ－２ＨＣｌ塩を様々な溶媒に溶かした（以下の表を参照）。反応を３０分間５０℃に加熱し、室温まで２時間かけて冷まし、１時間室温で維持し、その後、固形物をろ過して５０℃で真空下において乾燥させた。溶媒を蒸発させることで化合物Ａ－ＨＣｌを得て、結果として生じたＸＲＰＤパターンを評価した。９：１の酢酸メチル：水を除く各溶媒系で、図１のようなＸＲＰＤパターンが得られた。

【0363】

【表3】

【0364】

実施例１８：化合物Ａ－２ＨＣｌからの化合物Ａの調製

【0365】

【化63】

【0366】

約１．２ｇの化合物Ａ－２ＨＣｌを３０分間、１５容量の飽和した炭酸水素ナトリウム溶液中でスラリー化した。固形物をろ過して真空下にて４０－４５℃で乾燥させることで、遊離塩基として７３０ｍｇの化合物Ａ（７７％）を得た。

【0367】

実施例１９：化合物Ａからの化合物Ａ－ＨＣｌの調製

【0368】

【化64】

【0369】

約１７ｍｇの化合物Ａ、遊離塩基を様々な溶媒（それぞれ５００ｕＬ、以下の表を参照）に溶かし、その後、１．０当量の３Ｍ ＨＣｌ／ＩＰＡ溶液を添加した。固形物をろ過することで、化合物Ａ－ＨＣｌを得て、結果として生じたＸＲＰＤパターンを評価した。ＭＴＢＥを除いて、各溶媒を図１のようなＸＲＰＤパターンを生成した。

【0370】

【表4】

【0371】

実施例２０．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）

【0372】

Ｘ線粉体回折はＲｉｇａｋｕ ＭｉｎｉＦｌｅｘ ６００を使用して行われた。サンプルはＳｉゼロ－リターンウエハー上で調製された。典型的な走査は、４０ｋＶと１５ｍＡで５分間にわたって０．０５度のステップサイズで、４～３０度の２θからである。ＸＲＰＤのための典型的なパラメータは以下に列挙される。

【0373】

【表5】

【0374】

結晶化合物Ａ－ＨＣｌの特徴づけ

【0375】

化合物Ａ－ＨＣｌのためのＸ線粉末回折パターンが図１に表示される。このＸＲＰＤパターンは、化合物Ａ－ＨＣｌの結晶形態を示す。ピークは、以下の表で表記されたピークを含む：

【0376】

【表6】

【0377】

結晶化合物Ａ－２ＨＣｌの特徴づけ

【0378】

化合物Ａ－２ＨＣｌのためのＸ線粉末回折パターンが図４に表示される。このＸＲＰＤパターンは、化合物Ａ－２ＨＣｌの結晶形態を示す。ピークは、以下の表で表記されたピークを含む：

【0379】

【表7】

【0380】

結晶化合物ＡのパターンＡの特徴づけ

【0381】

化合物ＡのパターンＡのためのＸ線粉末回折パターンは、図７（ａ）で表示される。このＸＲＰＤパターンは、化合物Ａの結晶形態を示す。ピークは、以下の表で表記されたピークを含む：

【0382】

【表8】

【0383】

結晶化合物ＡのパターンＢの特徴づけ

【0384】

化合物ＡのパターンＡのためのＸ線粉末回折パターンは、図７（ｂ）で表示される。このＸＲＰＤパターンは、化合物Ａの結晶形態を示す。ピークは、以下の表で表記されたピークを含む：

【0385】

【表9】

【0386】

結晶化合物ＡのパターンＣの特徴づけ

【0387】

化合物ＡのパターンＣのためのＸ線粉末回折パターンは、図７（ｃ）で表示される。このＸＲＰＤパターンは、化合物Ａの結晶形態を示す。ピークは、以下の表で表記されたピークを含む：

【0388】

【表10】

【0389】

実施例２１．水、ＦａＳＳＧＦ、およびＦａＳＳＩＦ中の溶解度

【0390】

塩形態を２日間、３７℃における水、絶食状態の模擬胃液（ＦａＳＳＧＦ）、および絶食状態の模擬腸液で腸液（ＦａＳＳＩＦ）中でスラリー化した。溶解性測定用の上清を回収するために０．４ｕＭシリンジフィルターを使用して、スラリーの一部をろ過し、ＸＲＰＤ分析用の残留固形物を回収するために残りをろ過した。

【0391】

ＨＰＬＣによって濃度を測定するために較正曲線を展開させた。化合物Ａを１００ｍＬの容量フラスコに添加し、その後、ＨＰＬＣグレードのエタノールを用いて、その容量まで充填した。表３は較正濃度と対応するＡＵＣを示す。０．１％のＴＦＡを有する水としての溶媒Ａと、メタノール：アセトニトリル（１：１）としての溶媒Ｂとを用いる３０分間の勾配方法が使用された。

【0392】

【表11】

【0393】

較正相関は塩形態の溶解度を測定するために使用された。透明な飽和溶液から、０．１ｍＬの液体を１０ｍＬのバイアルへ移し、その後、メタノールを用いてその容量まで充填した。その後、溶液をＨＰＬＣに直接注入した。

【0394】

溶解度試験の結果が表４にある。

【0395】

【表12】

【0396】

溶解度は明らかにｐＨの関数である。胃液をシミュレートするＦａＳＳＧＦ中で化合物がＨＣｌ塩として残ったことがさらに分かった。

【0397】

実施例２２：動的蒸気吸着（ＤＶＳ）

【0398】

動的蒸気吸着（ＤＶＳ）は、ＤＶＳ内因性１（ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ １）を用いて行われた。サンプルはサンプルパンにロードされ、微量天秤から懸濁される。ＤＶＳ測定のための典型的なサンプル質量は２５ｍｇである。蒸留水によって泡立てられた窒素ガスは所望の相対湿度をもたらす。

【0399】

典型的な測定は以下の工程を含む：１－ ５０％のＲＨで平衡化する２－ ５０％～２％。（５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、および２％）ａ．各湿度で最低５分および最大６０分保持する。合格基準は０．００２％未満の変化である。３－ ２％～９５％（２％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％）ａ．各湿度で最低５分および最大６０分保持する。合格基準は０．００２％未満の変化である。４－ ９５％～２％（９５％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、２％）ａ．各湿度で最低５分および最大６０分保持する。合格基準は０．００２％未満の変化である。５－ ２％～５０％（２％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％）ａ．各湿度で最低５分および最大６０分保持する。合格基準は０．００２％未満の変化である。

【0400】

以下に記載されるように、化合物Ａ－ＨＣｌは、化合物Ａ－２ＨＣｌよりも、集めた湿気が非常に少なかった。

【0401】

化合物Ａ－ＨＣｌ

【0402】

化合物Ａ（化合物Ａ－ＨＣｌ）の一塩酸塩を試験することにより、（２～９５％のＲＨ間での可逆的な水の取り込み（～４．５％ｗ／ｗ）；および、１５～７５％のＲＨ間での可逆的な水の取り込み（～２．３％ｗ／ｗ）を示した。ＸＲＰＤはＤＶＳ分析後に変化しなかった（図９）。

【0403】

化合物Ａ－２ＨＣｌ

【0404】

化合物Ａ（化合物Ａ－２ＨＣｌ）の二塩酸塩を試験することにより、（２～９５％のＲＨ間での可逆的な水の取り込み（～１８％ｗ／ｗ）；および、１５～７５％のＲＨ間での可逆的な水の取り込み（～９％ｗ／ｗ）を示した。ＸＲＰＤはＤＶＳ分析後に変化しなかった（図１０）。

【0405】

実施例２３：化合物Ａ－ＨＣｌの熱研究

【0406】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、メトラー・トレドのＤＳＣ３＋を使用して行われた。締め金で締めるピン留め式のフタ（ｃｒａｍｐｅｄ ｐｉｎｎｅｄ ｌｉｄ）を備えたアルミニウム製のルツボが使用された。加熱速度は通常、３０～２５０℃までで毎分１０℃である。

【0407】

熱重量分析（ＴＧＡ）は、メトラー・トレドのＴＧＡ／ＤＳＣ３＋を使用して行われた。締め金で締めるピン留め式のフタ（ｃｒａｍｐｅｄ ｐｉｎｎｅｄ ｌｉｄ）を備えたアルミニウム製のルツボが使用された。加熱速度は通常、３０～２５０℃までで毎分１０℃である。

【0408】

保護ガスおよびパージガスは窒素（２０－３０ｍＬ／分および５０－１００ｍＬ／分）である。ＤＳＣ／ＴＧＡのための典型的なパラメータは以下に列挙される。

【0409】

【表13】

【0410】

化合物Ａ－ＨＣｌ

【0411】

図２（ａ）と図２（ｂ）で示されるように、化合物Ａ－ＨＣｌはそのサーモグラムで複数のピークを示す。これらのピークは熱分析およびＸＲＰＤ技術を使用して評価された。化合物Ａ－ＨＣｌはＴＧＡ／ＤＳＣを使用して、様々な温度に加熱され、その後、室温に冷まされ、ＸＲＰＤを使用する分析にかけられた。固形物をカールフィッシャー滴定によって分析し、サンプル中で５．９％の水を示した。以下の熱処理が実施された：

【0412】

サンプル１：塩を１００℃まで加熱し、室温に冷まし、その後、ＸＲＰＤ；

【0413】

サンプル２：塩を１５０℃まで加熱し、室温に冷まし、その後、ＸＲＰＤ；

【0414】

サンプル３：塩を２００℃まで加熱し、室温に冷まし、その後、ＸＲＰＤ；

【0415】

サンプル４：塩を２５０℃まで加熱し、室温に冷まし、その後、ＸＲＰＤ；および、

【0416】

サンプル５：塩を２９５℃まで加熱し、室温に冷まし、その後、ＸＲＰＤ。

【0417】

固形物は最大で２００℃まで変化せず、２２０℃で溶解し、その時点で、化合物はその化学的および結晶の完全性を失うことが分かった。したがって、２２０℃よりも上のピークは関連しない。

【0418】

固形物が約５．９％の水を含有しているので、当初の吸熱ピークは水分損失によるものである。

【0419】

化合物Ａ－２ＨＣｌのＤＳＣサーモグラムは図５（ａ）に示される。

【0420】

化合物Ａ－２ＨＣｌのＴＧＡサーモグラムは図５（ｂ）に示される。

【0421】

パターンＣ 化合物Ａの遊離塩基のＤＳＣサーモグラムは図８（ａ）に示される。

【0422】

パターンＣ 化合物Ａの遊離塩基のＴＧＡサーモグラムは図８（ｂ）に示される。

【0423】

実施例２４：赤外線（ＩＲ）分光法

【0424】

２００ｍｇの新鮮な乾燥させた臭化カリウムの重さを計り、鉢へ移し、粉砕させて細粉にした。これに、２．０ｍｇの試験化合物を添加し、固形物を徹底的に混合した。少量の粉末を薄い半透明なペレットに形作った。島津製作所のＩＲ Ｐｒｅｓｔｉｇｅ ２１を使用して、４０００ｃｍ^－１から４００ｃｍ^－１まで６０回の走査で、試験化合物のＩＲスペクトルを得た。空気を基準として使用した。結晶形態Ａ－ＨＣｌの結晶形態の特徴づけ

【0425】

化合物Ａ－ＨＣｌのためのＩＲスペクトルが図３に表示される。特徴的なピークは、２２２３ｃｍ^－１、１６２０ｃｍ^－１、１５９５ｃｍ^－１、１４５７ｃｍ^－１、１２３８ｃｍ^－１、１２２０ｃｍ^－１、および１１１７ｃｍ^－１でのピークを含む。

【0426】

結晶形態Ａ－２ＨＣｌの結晶形態の特徴づけ

【0427】

化合物Ａ－２ＨＣｌのためのＩＲスペクトルが図６に表示される。特徴的なピークは、２２２７ｃｍ^－１、１６２０ｃｍ^－１、１５９４ｃｍ^－１、１４５６ｃｍ^－１、１４３９ｃｍ^－１、１３２１ｃｍ^－１、および１１２２ｃｍ^－１でのピークを含む。

【0428】

実施例２５：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）方法

【0429】

方法Ａ。

【0430】

ＤＡＤ検出器を装備した日立のＨＰＬＣが、溶解度と純度試験に使用された。使用されたＨＰＬＣカラムは、Ｃ１８ ５μ １００Ａ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍであった。クロマトグラフィー条件は以下の表のとおりであった：

【0431】

【表14】

【0432】

方法Ｂ．

【0433】

ＤＡＤ検出器を装備したウォーターズのＡｌｌｉａｎｃｅ ＨＰＬＣ（あるいは同等物）が、純度試験に使用された。使用されたＨＰＬＣカラムは、Ｃ１８ ５μ １１０Ａ ４．６ｍｍ×２５０ｍｍであった。クロマトグラフィー条件は以下の表のとおりであった：

【0434】

【表15】

【0435】

実施例２６：２－｛４－［（４ａＳ，８ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－３－（３－フルオロフェニル）キノリン－６－イル｝－４－メチルピリジン－３－アミン（１－８）

【0436】

【化65】

【0437】

工程１－１。ベンジル（４ａＳ，８ａＳ）－６－［３－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－４－イル］－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレートの調製：ベンジル（４ａＳ，８ａＳ）－６－（６－ブロモ－３－クロロキノリン－４－イル）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１．０当量、０．２９ｍｍｏｌ、１５０ｍｇ）のジオキサン溶液（３．０ｍＬ）に対して、大気のＮ_２下において、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．０当量、０．５８ｍｍｏｌ、１４７ｍｇ）、ＫＯＡｃ（３．０当量、０．８７ｍｍｏｌ、８５ｍｇ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．０６当量、０．０２ｍｍｏｌ、１２ｍｇ）を添加した。結果として生じた混合物を９０℃で１時間加熱し、その後、周囲温度に冷ました。反応溶液を真空下で濃縮することで、１７０ｍｇの粗製生成物を得た。これを、それ以上精製することなく次の工程で使用した。

【0438】

工程１－２。ベンジル（４ａＳ，８ａＳ）－６－［６－（３－アミノ－４－メチルピリジン－２－イル）－３－クロロキノリン－４－イル］－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレートの調製：粗製ベンジル（４ａＳ，８ａＳ）－６－［３－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－４－イル］－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１．０当量、０．２９ｍｍｏｌ、１７０ｍｇ）のジオキサン溶液（４．０ｍＬ）に対して、大気のＮ_２下において、２－ブロモ－４－メチルピリジン－３－アミン（１．０当量、０．２９ｍｍｏｌ、５６ｍｇ）、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（０．１０当量、０．０２９ｍｍｏｌ、２１ｍｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３．０当量、０．９０ｍｍｏｌ、１２５ｍｇ）、および水（０．４ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を２時間９０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷まし、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３：１）で溶離するシリカゲルクロマドグラフィーによって精製することで、黄色油として７０ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝５４４．２。

【0439】

工程１－３。ベンジル（４ａＳ，８ａＳ）－６－［６－（３－アミノ－４－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－フルオロフェニル）キノリン－４－イル］－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレートの調製：ベンジル（４ａＳ，８ａＳ）－６－［－６－（３－アミノ－４－メチルピリジン－２－イル）－３－クロロキノリン－４－イル］－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１．０当量、０．１３ｍｍｏｌ、７０ｍｇ）のトルエン溶液（３．０ｍＬ）に対して、大気のＮ_２下において、（３－フルオロフェニル）ボロン酸（２．０当量、０．２６ｍｍｏｌ、３６ｍｇ）、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ（０．１０当量、０．０１３ｍｍｏｌ、９ｍｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３．０当量、０．３８ｍｍｏｌ、５３ｍｇ）、および水（０．３ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を１時間１１０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度に冷まし、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルクロマドグラフィーによって精製することで、黄色油として５０ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６０４．３。

【0440】

工程１－４。２－｛４－［（４ａＳ，８ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－３－（３－フルオロフェニル）キノリン－６－イル｝－４－メチルピリジン－３－アミンの調製：ベンジル（４ａＳ，８ａＳ）－６－［６－（３－アミノ－４－メチルピリジン－２－イル）－３－（３－フルオロフェニル）キノリン－４－イル］－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－１－カルボキシレート（１．０当量、０．０８ｍｍｏｌ、５０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）と組み合わせて、結果として生じた混合物を２時間間８０℃で加熱した。反応溶液を周囲温度に冷まし、真空下で濃縮した。得られた残留物を、以下の条件（分取ＨＰＬＣ－００７）を用いて分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ分取Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ、１０ｎｍ；移動相、水（０．１％ＴＦＡ）およびＡＣＮ（２．０％ＡＣＮ ６分で最大２０．０％、１分間９５％で保持、１分で２．０％まで低下、１分間２．０％で保持）；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。これにより、黄色固形物として、２－｛４－［（４ａＳ，８ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル］－３－（３－フルオロフェニル）キノリン－６－イル｝－４－メチルピリジン－３－アミンの１１．４ｍｇのギ酸塩（２７％）が生成された。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７０．２。

【0441】

様々な工程での試薬と気質の適切な置換と、必要に応じて適切な試薬を用いる周知の化学によるさらなる官能基修飾とによって、以下の化合物を実施例２５と同様に調製した。ＨＣｌまたはギ酸などの様々な塩が従来の方法によって得られ得る。

【0442】

【表16】

【0443】

実施例Ａ－１：非経口医薬組成物

【0444】

注入（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書で開示される１－１００ｍｇの化合物の水溶性塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、滅菌水中に溶解させ、その後、０．９％の無菌食塩水１０ｍＬと混合する。適切な緩衝液を、随意の酸または塩基とともに随意に加えて、ｐＨを調整した。混合物を、注射による投与に適した単位剤形に組み込む。

【0445】

実施例Ａ－２：経口溶液

【0446】

経口送達用の医薬組成物を調製するために、十分な量の本明細書で開示される化合物、あるいはその薬学的に許容な塩を、（随意の可溶化剤、随意の緩衝液、および味を隠す賦形剤と共に）水に加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を得る。

【0447】

実施例Ａ－３：経口錠剤

【0448】

２０－５０重量％の本明細書で開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、２０－５０重量％の微結晶性セルロース、１－１０重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および１－１０重量％のステアリン酸マグネシウム、または他の適切な賦形剤を混合することによって、錠剤を調製する。錠剤は直接の圧縮によって調製される。圧縮錠剤の全重量を１００－５００ｍｇで維持する。

【0449】

実施例Ａ－４：経口カプセル

【0450】

経口送達用の医薬組成物を調製するために、１０－５００ｍｇの本明細書で開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末混合物と随意に混合する。混合物を、経口投与に適した、ハードゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。

【0451】

別の実施形態において、１０－５００ｍｇの本明細書で開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたはハードゼラチン）に入れ、カプセルを閉じる。

【0452】

実施例Ａ－５：局所ゲル組成物

【0453】

医薬用の局所ゲル組成物を調製するために、本明細書で開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、および精製アルコールＵＳＰと混合する。結果として生じたゲル混合物を、その後、局所投与に適した、例えば、チューブなどの容器に組み込む。

【0454】

実施例Ｂ－１：ＳＳＴＲアッセイ

【0455】

ＳＳＴＲ２アゴニストのための機能アッセイ
一般的な概観：５つのＳＳＴＲサブタイプはすべて、アゴニストによって活性化されると細胞内のサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）を減少させる、Ｇｉ共役Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）である。したがって、細胞内ｃＡＭＰレベルの測定は、本発明の化合物がＳＳＴＲサブタイプのアゴニストであるかどうかを評価するために使用することができる（Ｊｏｈｎ Ｋｅｌｌｙ， Ｔｒｏｙ Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｗ． Ｊｏｓｅｐｈ Ｔｈｏｍｐｓｏｎ， ａｎｄ Ｒｏｌａｎｄ Ｓｅｉｆｅｒｔ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２００５，２．２．１－２．２）。ヒトのＳＳＴＲ２細胞内ｃＡＭＰアッセイが以下に記載される。ヒトＳＳＴＲ１、３、４、および５のアッセイが、ＳＳＴＲ２の同じプロトコルに従う。

【0456】

ｃＡＭＰアッセイプロトコル：
アッセイの４日前に、１０％のドナーウシ血清（Ｇｅｍｉｎｉ Ｂｉｏ－Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ＃１００－５０６）；１００Ｕ／ｍＬのペニシリン；１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン；２ｍＭのＬ－グルタミン（Ｇｅｍｉｎｉ Ｂｉｏ－Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ＃４００－１１０）、および０．２ｍｇ／ｍＬのヒグロマイシンＢ（ＧｏｌｄＢｉｏ ＃３１２８２－０４－９）を補充したＨａｍのＦ１２成長培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＃１０－０８０－ＣＭ）中の９６ウェルの組織培養処置プレートの各ウェルに、ヒトＳＳＴＲ２を安定して発現する５，０００のチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ－Ｋ１、ＡＴＣＣ ＃ＣＣＬ－６１）を蒔いた。細胞を、３７℃、５％ＣＯ_２、および９５％の湿度で培養する。アッセイの日に、培地を吸引し、５０μＬの１．６μＭのＮＫＨ４７７（Ｓｉｇｍａ ＃Ｎ３２９０）とアッセイ緩衝液中の本発明の化合物の様々な希釈物で細胞を処理した［１ｘハンクス液（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ ＃ＳＨ３０５８８０２）、０．５ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ ７．４、０．１％のウシ血清アルブミン、０．２ｍＭの３－イソブチル－１－メチルキサンチン（ＩＢＭＸ、ＶＷＲ ＃２００００２－７９０）］。細胞を３７℃で２０分間インキュベートする（本発明の化合物の最終濃度は通常、０－１０，０００ｎＭである）細胞を５０μＬの溶解バッファ（ＨＲＴＦ ｃＡＭＰキット、Ｃｉｓｂｉｏ）で処理する。ライセートを３８４ウェルのプレートに移し、ｃＡＭＰ検出および可視化用の抗体を添加し、室温で１－２４時間インキュベートする。Ｔｅｃａｎ Ｍ１０００Ｐｒｏマルチプレートリーダを用いて、時間分解された蛍光シグナルが読み取られる。細胞内のｃＡＭＰ濃度は標準曲線への回帰によって計算され、本発明の化合物の濃度対してプロット化され、化合物のＥＣ_５０は標準的な方法を使用して計算される。すべてのデータ操作はＧｒａｐｈＰａｄプリズムｖ６にある。

【0457】

化合物の例示的な生物学的活性は、ヒトＳＳＴ２ＲによってｃＡＭＰ活性の阻害を評価することにより、以下の表を実証され、ここでＡは＜１０ｎＭを意味し；Ｂは≧１０ｎＭかつ＜１００ｎＭを意味し；Ｃは≧１００ｎＭかつ＜１０００ｎＭを意味し；Ｄは≧１０００ｎＭを意味する。

【0458】

【表17】

【0459】

本明細書に記載される実施例と実施形態は説明の目的のためのものに過ぎず、当業者に示唆される様々な修飾や変化は、本明細書の精神と範囲、および添付の請求項の範囲内に含まれるものとする。

【図1】

【図2a】

【図2b】

【図3】

【図4】

【図5a】

【図5b】

【図6】

【図7a】

【図7b】

【図7c】

【図8a】

【図8b】

【図9】

【図10】