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特許7117796化合物並びにブリバラセタム（Ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）の中間体及び原薬の合成におけるその用途
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-08-04
(45)【発行日】2022-08-15
(54)【発明の名称】化合物並びにブリバラセタム（Ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）の中間体及び原薬の合成におけるその用途
(51)【国際特許分類】
C07D 307/33 20060101AFI20220805BHJP
C07D 405/12 20060101ALI20220805BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20220805BHJP
【ＦＩ】
C07D307/33 300
C07D405/12
C07B61/00 300
【請求項の数】
15
(21)【出願番号】P 2020571581
(86)(22)【出願日】2019-06-20
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-10-21
(86)【国際出願番号】 CN2019092105
(87)【国際公開番号】W WO2019242692
(87)【国際公開日】2019-12-26
【審査請求日】2020-12-17
(31)【優先権主張番号】201810651559.9
(32)【優先日】2018-06-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】520498310
【氏名又は名称】福建▲海▼西新▲薬▼▲創▼制有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】▲馮▼ 岩
(72)【発明者】
【氏名】王 如勇
(72)【発明者】
【氏名】叶 一章
(72)【発明者】
【氏名】▲張▼ ▲風▼森
(72)【発明者】
【氏名】▲ゴン▼ ▲軒▼
(72)【発明者】
【氏名】王 中▲紅▼
(72)【発明者】
【氏名】康 心汕
【審査官】東 裕子
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１８－５２３６３３（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０２０／１４３６７４（ＷＯ，Ａ１）
【文献】中国特許出願公開第１０５６４６３１９（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０６４３２０３０（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０７６５２２５４（ＣＮ，Ａ）
【文献】NAKADA, Kazuaki，Bioorg.Med.Chem.，2013年，21，4938-4950
【文献】KAZUTA, Yuji，J.Org.Chem.，2002年，67，1669-1677
【文献】KONRADOVA, Daniela，J.Org.Chem.，2018年，83(19)，12229-12238
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
【化1】
式中、Ｒはハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、シアノ基から選ばれる１つ又は複数によって、所望により置換されたＣ１－Ｃ５アルキル基、Ｃ６－Ｃ１２アリール基又は５～１２員のヘテロアリール基を表す化合物。
【請求項2】
【化2】
式中、Ｒは、
【化3】
【請求項3】
【化4】
【請求項4】
【化5】
【請求項5】
【化6】
【請求項6】
式Ｉの化合物からの式ＩＩの化合物の製造では、塩基（ａ）の作用で、式Ｉの化合物とＲ－エピクロロヒドリンが溶媒において反応した後、酸又は塩基（ｂ）で処理することによって式ＩＩの化合物を製造する請求項３に記載の方法。
【請求項7】
前記塩基（ａ）はナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、マグネシウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムのうちの１つ又は複数であり、前記酸は酢酸、プロピオン酸、クエン酸、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸のうちの１つ又は複数から選ばれ、
前記塩基（ｂ）は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのうちの１つ又は複数である請求項６に記載の方法。
【請求項8】
前記溶媒は水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンのうちの１つ又は複数から選ばれる請求項７に記載の方法。
【請求項9】
式Ｉの化合物からの式ＩＩの化合物の製造では、塩基（ａ）の作用で、式Ｉの化合物とＲ－エピクロロヒドリンが溶媒において反応した後、酸又は塩基（ｂ）で処理することによって式ＩＩの化合物を製造し、前記塩基（ａ）はナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、マグネシウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムのうちの１つ又は複数であり、前記塩基（ａ）の当量は１～１０であり、Ｒ－エピクロロヒドリンの当量は０．１～５であり、前記溶媒は水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのうちの１つ又は複数から選ばれ、前記酸は酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸のうちの１つ又は複数から選ばれ、前記塩基（ｂ）は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのうちの１つ又は複数である請求項３に記載の方法。
【請求項10】
式ＩＩの化合物からの式ＩＩＩの化合物の製造では、非プロトン性有機溶媒で、式ＩＩの化合物とエチル化金属試薬が反応することによって式ＩＩＩの化合物を製造する請求項４に記載の方法。
【請求項11】
前記エチル化金属試薬は臭化エチルマグネシウム、エチルマグネシウムブロミド、ジエチル亜鉛、エチルリチウム、ジエチル鉛を含む請求項１０に記載の方法。
【請求項12】
前記エチル化金属試薬はヨウ化第一銅、シアン化第一銅又は無水塩化亜鉛と組み合わせて使用される請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記非プロトン性有機溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含む請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
式ＩＩの化合物からの式ＩＩＩの化合物の製造では、非プロトン性有機溶媒で、式ＩＩの化合物とエチル化金属試薬及びヨウ化第一銅、シアン化第一銅又は無水塩化亜鉛の組み合わせが反応することによって式ＩＩＩの化合物を製造し、ただし、非プロトン性有機溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含み、エチル化金属試薬は臭化エチルマグネシウム、エチルマグネシウムブロミド、ジエチル亜鉛、エチルリチウム、ジエチル鉛を含み、その使用モル当量は１～５であり、ヨウ化第一銅、シアン化第一銅又は無水塩化亜鉛の使用モル当量は０．０１～２である請求項４に記載の方法。
【請求項15】
【化7】
有機溶媒で、還元剤によって式ＩＩＩの化合物からスルホニル基を除去することによって式ＩＶの化合物を製造するステップを含み、
式ＩＩＩの化合物において、Ｒは
【化8】
前記有機溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルのうちの１つ又は複数、又は水との混合溶媒であり、前記還元剤はＭｇであり、その使用モル当量は１～３０であり、且つ当該還元剤は塩酸、クロロトリメチルシラン、塩化ニッケル、臭化ニッケル、ヨウ化ニッケル、酢酸、プロピオン酸、臭化メチルマグネシウム、テトラメチルエチレンジアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのうちの１つ又は複数と組み合わせて使用される請求項２に記載の化合物を用いるブリバラセタム（Ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）の中間体の式ＩＶの化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は医薬中間体合成の分野に関し、具体的には、スルホニル基置換化合物及びその合成、並びにブリバラセタム（Ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）の中間体及び原薬の合成におけるその用途に関する。開示される情報は、理解を助けることのみを目的とする。開示される情報及び引用される参考文献は、本発明の先行技術を承認するものではない。引用される各参考文献は、任意の目的で全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
ブリバラセタム（Ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）は第３世代の抗てんかん薬で、新規なシナプス小胞タンパク質２Ａ（ＳＶ２Ａ）高親和性リガンドであり、電位依存性ナトリウムイオンチャネルに一定の抑制効果がある。２０１６年に、てんかん発作の治療薬としてアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認され、関連の研究結果でブリバラセタムは全身性てんかん発作に良好な効果があることが判明した。
【0003】
関連の文献及び特許ではブリバラセタムの複数の合成経路が報告され、そのうち（Ｒ）－４－プロピル－ジヒドロフラン－２－オンを重要なキラル中間体とするものが多い。資料を調べると、産業化が期待できる経路として次のいくつかが特定された。
【0004】
ＷＯ２０１６１９１４３５及びＣＮ１０５６４６３１９では、それぞれ安価なＲ－エピクロロヒドリンをキラル源として、マロン酸ジエステルと反応させてシクロプロピル基化合物を生成し、臭化エチルマグネシウムの作用でこれを開環させた後、脱炭酸により（Ｒ）－４－プロピル－ジヒドロフラン－２－オンを得るという経路が開示された。反応経路は次のとおりである。
【化1】
【0005】
ＷＯ２０１６１９１４３５ではマロン酸ジエチルを原料として用い、安価で入手しやすい一方、複数回の減圧蒸留が必要であるため、高度な設備が求められる。ＣＮ１０５６４６３１９では、マロン酸ジフェニルを原料に用いて、前記欠点を解消しており、中間体は結晶化により精製でき、紫外線を吸收できるためＨＰＬＣにより検出できるが、原料コストが高かった。
【0006】
ＣＮ１０５８０１５３０では、Ｒ－２－アミノ吉草酸（Ｄ－ノルバリン）から出発し、ジアゾの臭素化及びカルボニル還元によりアルコールを得、シリル基で保護してマロン酸ジエチルと反応させた後、酸性条件下で脱炭酸による閉環で目的生成物を得る。経路は以下のとおりである。
当該経路では、カラムクロマトグラフィーを複数回行う必要があり、しかもＲ－２－アミノ吉草酸は非天然アミノ酸であるため、コストが高かった。
【化2】
【0007】
文献［Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１６，２０，１５６６－１５７５］では酵素分解法が報告され、経路は以下のとおりである。
当該方法は中間体の収率が高く、精製が不要である一方、酵素分解を用いることで、総収率が理想的ではなく、生産能率が低かった。
【化3】
【0008】
ＣＮ１０５８３７５３５及びＣＮ１０６００８４１１では、それぞれキラルなオキサゾロンをキラル補助試薬として（Ｒ）－４－プロピル－ジヒドロフラン－２－オンを合成する方法が開示された。経路は以下のとおりである。
当該経路では、超低温反応が必要で、高度な設備が求められ、しかも多段階反応の中間体が油状物であるため、結晶化による精製が不可能で、カラムクロマトグラフィーによる精製が必要である。
【化4】
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【文献】ＰＣＴ国際出願第ＷＯ２０１６１９１４３５Ａ１号
【文献】中国公開特許第ＣＮ１０５６４６３１９Ａ号
【文献】中国公開特許第ＣＮ１０５８０１５３０号
【文献】中国公開特許第ＣＮ１０５８３７５３５号
【文献】中国公開特許第ＣＮ１０６００８４１１号
【非特許文献】
【0010】
【文献】Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２０１６，２０，１５６６－１５７５．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
上述したように、従来の合成方法では、含まれるのが紫外線を吸收しない液体の中間体がほとんどで、精製しにくく、検出及び品質管理が難しく、あるいは合成コストが高く、特殊な設備を使用するカラムクロマトグラフィーにより、異性体の分離及び精製を行う必要があるので、いずれも大規模な工業生産に向かない。本発明は、従来の経路に存在する問題を克服するために、３－スルホニル基置換４－プロピル－ジヒドロフラン－２－オンの製造方法、ブリバラセタム（Ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）の中間体（Ｒ）－４－プロピル－ジヒドロフラン－２－オン及び原薬の合成におけるその用途を提供することを目的とする。当該方法は新規性を有し、合成経路が短く、原料が入手しやすく、プロセスがシンプルで、中間体の検出及び品質管理が行いやすく、従来の合成プロセスと比べ、コストの面でもプロセスの面でも優位性を有し、特にブリバラセタム（Ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）原薬の工業生産に適する。
【課題を解決するための手段】
【0012】
本発明は式ＩＩＩの化合物を提供し、当該化合物をブリバラセタム（Ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）原薬の製造に用いることができる。
の構造を有する化合物であって、
式中、Ｒは所望により置換されたもしくは非置換のＣ１－Ｃ５アルキル基、所望により置換されたもしくは非置換のＣ６－Ｃ１２アリール基又は所望により置換されたもしくは非置換の５～１２員のヘテロアリール基から選ばれる化合物である。
【化5】
式中、Ｒは所望により置換されたもしくは非置換のＣ１－Ｃ５アルキル基、所望により置換されたもしくは非置換のＣ６－Ｃ１２アリール基又は所望により置換されたもしくは非置換の５～１２員のヘテロアリール基から選ばれる化合物である。
【0013】
任意の実施形態又は全ての実施形態では、置換基は選択対象として示されるものの一部から選ばれてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒは所望により置換された又は非置換のフェニル基、所望により置換された又は非置換のナフチル基、所望により置換された又は非置換のピリジル基もしくはキノリニル基から選ばれ、いくつかの更なる実施形態では、Ｒは所望により置換された又は非置換のフェニル基から選ばれる。
【0014】
いくつかの実施形態では、Ｒは所望により置換された又は非置換のフェニル基、所望により置換された又は非置換のナフチル基、所望により置換された又は非置換のピリジル基もしくはキノリニル基から選ばれ、Ｒの水素は１つ以上のＲ３によって置換されてもよく、Ｒ３はハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、シアノ基から選ばれる。いくつかの更なる実施形態では、Ｒは所望により置換された又は非置換のフェニル基から選ばれ、Ｒの水素は１つ以上のＲ３によって置換されてもよく、Ｒ３はハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、シアノ基から選ばれる。
【0015】
具体的には、本発明の化合物は、
であって、
式中、Ｒは、
である化合物から選ばれる任意の１つであることが好ましい。
【化6】
式中、Ｒは、
【化7】
【0016】
本願は、
であって、
ただし、Ｒは所望により置換されたもしくは非置換のＣ１－Ｃ５アルキル基、所望により置換されたもしくは非置換のＣ６－Ｃ１２アリール基又は所望により置換されたもしくは非置換の５～１２員のヘテロアリール基から選ばれ、Ｒ２はシアノ基、エステル基から選ばれるステップを含む式ＩＩＩの化合物の製造方法を提供する。
【化8】
ただし、Ｒは所望により置換されたもしくは非置換のＣ１－Ｃ５アルキル基、所望により置換されたもしくは非置換のＣ６－Ｃ１２アリール基又は所望により置換されたもしくは非置換の５～１２員のヘテロアリール基から選ばれ、Ｒ２はシアノ基、エステル基から選ばれるステップを含む式ＩＩＩの化合物の製造方法を提供する。
【0017】
いくつかの具体的な実施形態では、Ｒは所望により置換されたもしくは非置換のＣ１－Ｃ５アルキル基、所望により置換されたもしくは非置換のＣ６－Ｃ１２アリール基又は所望により置換されたもしくは非置換の５～１２員のヘテロアリール基から選ばれ、Ｒ２はシアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３から選ばれる。いくつかのより具体的な実施形態では、Ｒは置換されたもしくは非置換のＣ１－Ｃ５アルキル基、所望により置換されたもしくは非置換のＣ６－Ｃ１２アリール基又は所望により置換されたもしくは非置換の５～１２員のヘテロアリール基から選ばれ、Ｒ２はシアノ基に選ばれる。
いくつかの具体的な実施形態では、Ｒは所望により置換された又は非置換のフェニル基、所望により置換された又は非置換のナフチル基、所望により置換された又は非置換のピリジル基もしくはキノリニル基から選ばれ、Ｒ２はシアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３から選ばれる。いくつかのより具体的な実施形態では、Ｒは所望により置換された又は非置換のフェニル基、所望により置換された又は非置換のナフチル基、所望により置換された又は非置換のピリジル基もしくはキノリニル基から選ばれ、Ｒ２はシアノ基に選ばれる。
いくつかの具体的な実施形態では、Ｒは所望により置換された又は非置換のフェニル基、所望により置換された又は非置換のナフチル基、所望により置換された又は非置換のピリジル基もしくはキノリニル基から選ばれ、Ｒ２はシアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３から選ばれる。いくつかのより具体的な実施形態では、Ｒは所望により置換された又は非置換のフェニル基、所望により置換された又は非置換のナフチル基、所望により置換された又は非置換のピリジル基もしくはキノリニル基から選ばれ、Ｒ２はシアノ基に選ばれる。
【0018】
いくつかの具体的な実施形態では、Ｒは所望により置換された又は非置換のフェニル基から選ばれ、Ｒ２はシアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３から選ばれ、いくつかのより具体的な実施形態では、Ｒは所望により置換された又は非置換のフェニル基から選ばれ、Ｒ２はシアノ基に選ばれる。
【0019】
いくつかの実施形態では、Ｒは所望により置換された又は非置換のフェニル基、所望により置換された又は非置換のナフチル基、所望により置換された又は非置換のピリジル基もしくはキノリニル基から選ばれ、Ｒの水素は１つ以上のＲ３によって置換されてもよく、Ｒ３はハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、シアノ基から選ばれ、Ｒ２はシアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３から選ばれる。いくつかの更なる実施形態では、Ｒは所望により置換された又は非置換のフェニル基、所望により置換された又は非置換のナフチル基、所望により置換された又は非置換のピリジル基もしくはキノリニル基から選ばれ、Ｒの水素は１つ以上のＲ３によって置換されてもよく、Ｒ３はハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、シアノ基から選ばれ、Ｒ２はシアノ基に選ばれる。
【0020】
いくつかのより具体的な実施形態では、Ｒは所望により置換された又は非置換のフェニル基から選ばれ、且つＲは１つ以上のＲ３によって置換されてもよく、ただし、Ｒ３はハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、シアノ基から選ばれ、Ｒ２はシアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３から選ばれる。いくつかの一層具体的な実施形態では、Ｒは所望により置換された又は非置換のフェニル基から選ばれ、且つＲは１つ以上のＲ３によって置換されてもよく、ただし、Ｒ３はハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、シアノ基から選ばれ、Ｒ２はシアノ基に選ばれる。
【0021】
具体的には、本発明に係る式ＩＩＩの化合物の製造方法において、Ｒは、
から選ばれる任意の１つであることが好ましく、
Ｒ２はシアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３から選ばれ、シアノ基に選ばれることが好ましい。これに応じて、いくつかの具体的な実施形態では、好ましい式ＩＩＩの化合物の合成方法は、
のステップを含む。
【化9】
Ｒ２はシアノ基、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３から選ばれ、シアノ基に選ばれることが好ましい。これに応じて、いくつかの具体的な実施形態では、好ましい式ＩＩＩの化合物の合成方法は、
【化10】
【0022】
これに応じて、別のいくつかの具体的な実施形態では、好ましい式ＩＩＩの化合物の合成方法は、
のステップを含む。
【化11】
【0023】
これに応じて、具体的には、いくつかの具体的な実施形態では、好ましい式ＩＩＩの化合物の合成方法は、
のステップを含む。
【化12】
【0024】
当業者に理解されるように、当業者であれば、前記合成経路を踏まえ、常識及び通常の技術的手段を利用して、本分野で既知の原料及び合成方法を適切に選択して所望の生成物を得ることができる。
【0025】
具体的な一実施形態では、各反応ステップの反応条件は以下に記載されるとおりであってもよい。
式Ｉの化合物からの式ＩＩの化合物の製造では、
塩基（ａ）の作用で、式Ｉの化合物とＲ－エピクロロヒドリンが溶媒において反応した後、酸又は塩基（ｂ）で処理することによって式ＩＩの化合物を製造する。
式Ｉの化合物からの式ＩＩの化合物の製造では、
塩基（ａ）の作用で、式Ｉの化合物とＲ－エピクロロヒドリンが溶媒において反応した後、酸又は塩基（ｂ）で処理することによって式ＩＩの化合物を製造する。
【0026】
具体的には、いくつかの実施形態では、塩基（ａ）はナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、マグネシウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムのうちの１つ又は複数である。
【0027】
いくつかの実施形態では、塩基（ａ）はナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、マグネシウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムのうちの１つ又は複数であり、酸は酢酸、プロピオン酸、クエン酸、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸のうちの１つ又は複数から選ばれる。
【0028】
いくつかの更なる実施形態では、塩基（ａ）はナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、マグネシウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムのうちの１つ又は複数であり、酸は酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸のうちの１つ又は複数から選ばれる。
【0029】
いくつかの一層更なる実施形態では、塩基（ａ）はナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、マグネシウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムのうちの１つ又は複数であり、酸は酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸のうちの１つ又は複数から選ばれ、塩基（ｂ）は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのうちの１つ又は複数である。
【0030】
いくつかのより一層更なる実施形態では、塩基（ａ）はナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、マグネシウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムのうちの１つ又は複数であり、酸は酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸のうちの１つ又は複数から選ばれ、塩基（ｂ）は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのうちの１つ又は複数であり、溶媒は水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンのうちの１つ又は複数から選ばれる。
【0031】
いくつかの好ましい具体的な実施形態では、塩基（ａ）はナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、マグネシウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムのうちの１つ又は複数であり、塩基（ａ）の当量は１～１０であり、酸は酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸のうちの１つ又は複数から選ばれ、塩基（ｂ）は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのうちの１つ又は複数であり、溶媒は水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンのうちの１つ又は複数から選ばれる。
【0032】
いくつかのより好ましい具体的な実施形態では、塩基（ａ）はナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、マグネシウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムのうちの１つ又は複数であり、塩基（ａ）の当量は１～１０であり、Ｒ－エピクロロヒドリンの当量は０．１～５であり、酸は酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸のうちの１つ又は複数から選ばれ、塩基（ｂ）は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのうちの１つ又は複数であり、溶媒は水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンのうちの１つ又は複数から選ばれる。
【0033】
いくつかのより具体的な実施形態では、式Ｉの化合物からの好ましい式ＩＩＩの化合物の製造では、
塩基（ａ）の作用で、式Ｉの化合物とＲ－エピクロロヒドリンが溶媒において反応した後、酸又は塩基（ｂ）で処理することによって式ＩＩの化合物を製造する。前記塩基（ａ）はナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、マグネシウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムのうちの１つ又は複数であり、塩基（ａ）の当量は１～１０であり、Ｒ－エピクロロヒドリンの当量は０．１～５であり、前記溶媒は水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのうちの１つ又は複数から選ばれ、前記酸は酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸のうちの１つ又は複数から選ばれ、前記塩基（ｂ）は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのうちの１つ又は複数である。
塩基（ａ）の作用で、式Ｉの化合物とＲ－エピクロロヒドリンが溶媒において反応した後、酸又は塩基（ｂ）で処理することによって式ＩＩの化合物を製造する。前記塩基（ａ）はナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、マグネシウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムのうちの１つ又は複数であり、塩基（ａ）の当量は１～１０であり、Ｒ－エピクロロヒドリンの当量は０．１～５であり、前記溶媒は水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ブタノール、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのうちの１つ又は複数から選ばれ、前記酸は酢酸、プロピオン酸、塩酸、硫酸のうちの１つ又は複数から選ばれ、前記塩基（ｂ）は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのうちの１つ又は複数である。
【0034】
式ＩＩの化合物からの式ＩＩＩの化合物の製造では、
非プロトン性有機溶媒で、式ＩＩの化合物とエチル化金属試薬が反応することによって式ＩＩＩの化合物を製造する。
非プロトン性有機溶媒で、式ＩＩの化合物とエチル化金属試薬が反応することによって式ＩＩＩの化合物を製造する。
【0035】
いくつかの実施形態では、エチル化金属試薬は臭化エチルマグネシウム、エチルマグネシウムブロミド、ジエチル亜鉛、エチルリチウム、ジエチル鉛を含む。
【0036】
いくつかの更なる実施形態では、エチル化金属試薬は臭化エチルマグネシウム、エチルマグネシウムブロミド、ジエチル亜鉛、エチルリチウム、ジエチル鉛を含み、エチル化金属試薬はヨウ化第一銅、シアン化第一銅又は無水塩化亜鉛と組み合わせて使用される。
【0037】
いくつかの一層更なる実施形態では、エチル化金属試薬は臭化エチルマグネシウム、エチルマグネシウムブロミド、ジエチル亜鉛、エチルリチウム、ジエチル鉛を含み、エチル化金属試薬はヨウ化第一銅、シアン化第一銅又は無水塩化亜鉛と組み合わせて使用され、非プロトン性有機溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含む。
【0038】
いくつかのまた一層更なる実施形態では、エチル化金属試薬は臭化エチルマグネシウム、エチルマグネシウムブロミド、ジエチル亜鉛、エチルリチウム、ジエチル鉛を含み、その使用モル当量は１～５であり、エチル化金属試薬はヨウ化第一銅、シアン化第一銅又は無水塩化亜鉛と組み合わせて使用され、非プロトン性有機溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含む。
【0039】
いくつかの好ましい具体的な実施形態では、エチル化金属試薬は臭化エチルマグネシウム、エチルマグネシウムブロミド、ジエチル亜鉛、エチルリチウム、ジエチル鉛を含み、その使用モル当量は１～５であり、エチル化金属試薬はヨウ化第一銅、シアン化第一銅又は無水塩化亜鉛と組み合わせて使用され、且つその使用モル当量は０．０１～２であり、非プロトン性有機溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含む。
【0040】
更なる具体的な実施形態では、式ＩＩの化合物からの好ましい式ＩＩＩの化合物の製造では、
非プロトン性有機溶媒で、式ＩＩの化合物とエチル化金属試薬及びヨウ化第一銅、シアン化第一銅又は無水塩化亜鉛の組み合わせが反応することによって式ＩＩＩの化合物を製造し、ただし、非プロトン性有機溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含み、エチル化金属試薬は臭化エチルマグネシウム、エチルマグネシウムブロミド、ジエチル亜鉛、エチルリチウム、ジエチル鉛を含み、その使用モル当量は１～５であり、ヨウ化第一銅、シアン化第一銅又は無水塩化亜鉛の使用モル当量は０．０１～２である。
非プロトン性有機溶媒で、式ＩＩの化合物とエチル化金属試薬及びヨウ化第一銅、シアン化第一銅又は無水塩化亜鉛の組み合わせが反応することによって式ＩＩＩの化合物を製造し、ただし、非プロトン性有機溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含み、エチル化金属試薬は臭化エチルマグネシウム、エチルマグネシウムブロミド、ジエチル亜鉛、エチルリチウム、ジエチル鉛を含み、その使用モル当量は１～５であり、ヨウ化第一銅、シアン化第一銅又は無水塩化亜鉛の使用モル当量は０．０１～２である。
【0041】
式ＩＩＩの化合物をブリバラセタム（Ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）の重要な中間体、式ＩＶの化合物の製造に用いることができる。反応経路は以下のとおりである。
【化13】
【0042】
具体的な一実施形態では、当該反応ステップの反応条件は、有機溶媒で、還元剤によって式ＩＩＩの化合物からスルホニル基を除去することによって式ＩＶの化合物を製造することであってもよい。
【0043】
いくつかの実施形態では、有機溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルのうちの１つ又は複数、又は水との混合溶媒である。
【0044】
いくつかの更なる実施形態では、有機溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルのうちの１つ又は複数、又は水との混合溶媒であり、還元剤は活性金属又はその塩、水素化スズ、遷移金属から選ばれる。
【0045】
いくつかの一層更なる実施形態では、有機溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルのうちの１つ又は複数、又は水との混合溶媒であり、還元剤はＭｇ、Ｃａ、Ａｌ、Ｚｎ、Ｎｉ、Ｓｍ、ＳｍＩ２から選ばれる。
【0046】
いくつかの具体的な実施形態では、有機溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルのうちの１つ又は複数、又は水との混合溶媒であり、還元剤は活性金属又はその塩、水素化スズ、遷移金属から選ばれ、還元剤はＨｇ、Ｉ２、ルイス酸もしくはルイス塩基のうちの１つ又は複数と組み合わせて使用される。
【0047】
いくつかのより具体的な実施形態では、有機溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルのうちの１つ又は複数、又は水との混合溶媒であり、還元剤はＭｇ、Ｃａ、Ａｌ、Ｚｎ、Ｎｉ、Ｓｍ、ＳｍＩ２から選ばれ、還元剤はＨｇ、Ｉ２、ルイス酸もしくはルイス塩基のうちの１つ又は複数と組み合わせて使用される。
【0048】
いくつかの一層具体的な実施形態では、有機溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルのうちの１つ又は複数、又は水との混合溶媒であり、還元剤は活性金属又はその塩、水素化スズ、遷移金属から選ばれ、還元剤はＨｇ、Ｉ２、ルイス酸もしくはルイス塩基のうちの１つ又は複数と組み合わせて使用され、ただし、前記ルイス酸は塩酸、塩化アンモニウム、クロロトリメチルシラン、四塩化チタン、塩化ニッケル、臭化ニッケル、ヨウ化ニッケル、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、クエン酸等から選ばれる。
【0049】
いくつかのより一層具体的な実施形態では、有機溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルのうちの１つ又は複数、又は水との混合溶媒であり、還元剤はＭｇ、Ｃａ、Ａｌ、Ｚｎ、Ｎｉ、Ｓｍ、ＳｍＩ２から選ばれ、還元剤はＨｇ、Ｉ２、ルイス酸もしくはルイス塩基のうちの１つ又は複数と組み合わせて使用され、ただし、前記ルイス酸は塩酸、塩化アンモニウム、クロロトリメチルシラン、四塩化チタン、塩化ニッケル、臭化ニッケル、ヨウ化ニッケル、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、クエン酸等から選ばれる。
【0050】
いくつかの更なる具体的な実施形態では、有機溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルのうちの１つ又は複数、又は水との混合溶媒であり、還元剤は活性金属又はその塩、水素化スズ、遷移金属から選ばれ、還元剤はＨｇ、Ｉ２、ルイス酸もしくはルイス塩基のうちの１つ又は複数と組み合わせて使用され、ただし、前記ルイス酸は塩酸、塩化アンモニウム、クロロトリメチルシラン、四塩化チタン、塩化ニッケル、臭化ニッケル、ヨウ化ニッケル、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、クエン酸等から選ばれ、前記ルイス塩基はアンモニア、臭化メチルマグネシウム、テトラメチルエチレンジアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等を含む。
【0051】
いくつかのより一層更なる具体的な実施形態では、有機溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルのうちの１つ又は複数、又は水との混合溶媒であり、還元剤はＭｇ、Ｃａ、Ａｌ、Ｚｎ、Ｎｉ、Ｓｍ、ＳｍＩ２から選ばれ、還元剤はＨｇ、Ｉ２、ルイス酸もしくはルイス塩基のうちの１つ又は複数と組み合わせて使用され、ただし、前記ルイス酸は塩酸、塩化アンモニウム、クロロトリメチルシラン、四塩化チタン、塩化ニッケル、臭化ニッケル、ヨウ化ニッケル、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、クエン酸等から選ばれ、前記ルイス塩基はアンモニア、臭化メチルマグネシウム、テトラメチルエチレンジアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等を含む。
【0052】
いくつかの更なる具体的な実施形態では、有機溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルのうちの１つ又は複数、又は水との混合溶媒であり、還元剤は活性金属又はその塩、水素化スズ、遷移金属から選ばれ、その使用モル当量は１～３０であり、還元剤はＨｇ、Ｉ２、ルイス酸もしくはルイス塩基のうちの１つ又は複数と組み合わせて使用され、ただし、前記ルイス酸は塩酸、塩化アンモニウム、クロロトリメチルシラン、四塩化チタン、塩化ニッケル、臭化ニッケル、ヨウ化ニッケル、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、クエン酸等から選ばれ、前記ルイス塩基はアンモニア、臭化メチルマグネシウム、テトラメチルエチレンジアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等を含む。
【0053】
いくつかの一層更なる具体的な実施形態では、有機溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルのうちの１つ又は複数、又は水との混合溶媒であり、還元剤はＭｇ、Ｃａ、Ａｌ、Ｚｎ、Ｎｉ、Ｓｍ、ＳｍＩ２から選ばれ、その使用モル当量は１～３０であり、還元剤はＨｇ、Ｉ２、ルイス酸もしくはルイス塩基のうちの１つ又は複数と組み合わせて使用され、ただし、前記ルイス酸は塩酸、塩化アンモニウム、クロロトリメチルシラン、四塩化チタン、塩化ニッケル、臭化ニッケル、ヨウ化ニッケル、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、クエン酸等から選ばれ、前記ルイス塩基はアンモニア、臭化メチルマグネシウム、テトラメチルエチレンジアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等を含む。
【0054】
具体的には、いくつかの好ましい具体的な実施形態では、式ＩＩＩの化合物からの式ＩＶの化合物の製造では、
有機溶媒で、還元剤によって式ＩＩＩの化合物からスルホニル基を除去することによって式ＩＶの化合物を製造し、ただし、有機溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルのうちの１つ又は複数、又は水との混合溶媒であり、前記還元剤はＭｇであり、その使用モル当量は１～３０であり、且つ当該還元剤は塩酸、クロロトリメチルシラン、塩化ニッケル、臭化ニッケル、ヨウ化ニッケル、酢酸、プロピオン酸、臭化メチルマグネシウム、テトラメチルエチレンジアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのうちの１つ又は複数と組み合わせて使用される。
有機溶媒で、還元剤によって式ＩＩＩの化合物からスルホニル基を除去することによって式ＩＶの化合物を製造し、ただし、有機溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルのうちの１つ又は複数、又は水との混合溶媒であり、前記還元剤はＭｇであり、その使用モル当量は１～３０であり、且つ当該還元剤は塩酸、クロロトリメチルシラン、塩化ニッケル、臭化ニッケル、ヨウ化ニッケル、酢酸、プロピオン酸、臭化メチルマグネシウム、テトラメチルエチレンジアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのうちの１つ又は複数と組み合わせて使用される。
【0055】
具体的には、いくつかのより好ましい具体的な実施形態では、好ましい式ＩＩＩの化合物から式ＩＶの化合物を製造する。
【化14】
【0056】
有機溶媒で、還元剤によって式ＩＩＩの化合物からスルホニル基を除去することによって式ＩＶの化合物を製造し、ただし、前記有機溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルのうちの１つ又は複数、又は水との混合溶媒であり、前記還元剤はＭｇであり、その使用モル当量は１～３０であり、且つ当該還元剤は塩酸、クロロトリメチルシラン、塩化ニッケル、臭化ニッケル、ヨウ化ニッケル、酢酸、プロピオン酸、臭化メチルマグネシウム、テトラメチルエチレンジアミン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのうちの１つ又は複数と組み合わせて使用される。
【0057】
上述した内容から、従来技術と比べ、本発明が次の利点を有することがわかる。本発明は３－スルホニル基置換４－プロピル－ジヒドロフラン－２－オンの製造方法を提供し、ブリバラセタム（Ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）の中間体、（Ｒ）－４－プロピル－ジヒドロフラン－２－オン及び原薬の合成に用いる。当該方法は合成経路が短く、原料が入手しやすく、中間体の結晶化が可能で、プロセスがシンプルで、操作しやすいため、工業生産に適する。
【0058】
（関連の定義及び用語）
特段の説明がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される次の用語は次に記載の意味を有する。ここで定義される変数（例えば、Ｒ）は、その使用範囲が本明細書に限定され、本明細書と異なる意味での使用を認めるものではない。なお、ここで定義された基の多くは選択的に置換されてもよい。定義の部分で示される典型的な置換基は、あくまでも例示的なものに過ぎず、本明細書及び特許請求の範囲で他に定義された置換基を限定するものではない。
特段の説明がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される次の用語は次に記載の意味を有する。ここで定義される変数（例えば、Ｒ）は、その使用範囲が本明細書に限定され、本明細書と異なる意味での使用を認めるものではない。なお、ここで定義された基の多くは選択的に置換されてもよい。定義の部分で示される典型的な置換基は、あくまでも例示的なものに過ぎず、本明細書及び特許請求の範囲で他に定義された置換基を限定するものではない。
【0059】
【化15】
【0060】
Ｃｍ－Ｃｎとは、ｍ～ｎ個の炭素原子を含むことである。
【0061】
「アルキル基」とは、１から２０個の炭素原子、好ましくは１から１２個の炭素原子、より好ましくは１から８個の炭素原子を含み、又は１から６個の炭素原子、もしくは１から４個の炭素原子からなる直鎖基及び分岐基である、飽和脂肪族炭化水素基である。特に、「低級アルキル基」とは、１から４個の炭素原子を有するアルキル基である。アルキル基の例は、メチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基等を含む。アルキル基は置換されてもよいし、置換されなくてもよい。典型的な置換基はシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基、ハロ基、カルボニル基、チオカルボニル基、Ｏ－カルバモイル基、Ｎ－カルバモイル基、Ｏ－チオカルバモイル基、Ｎ－チオカルバモイル基、Ｃ－アミド基、Ｎ－アミド基、Ｃ－カルボキシル基、Ｏ－カルボキシル基、ニトロ基、シリル基、アミノ基、－ＮＲｘＲｙを含み、ただし、Ｒｘ、Ｒｙは独立的に、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、カルボニル基、アセチル基、スルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基及びこれらの組み合わせを含む５員又は６員の複数環式基から選ばれる。
【0062】
「アリール基」とは、完全に共役したπ電子系を有する、６から１２個の炭素原子からなる全炭素単環式基又は縮合多環式基である。アリール基の非限定的な例は、フェニル基、ナフチル基、アントリル基である。アリール基は置換されてもよいし、置換されなくてもよい。典型的な置換基にはハロ基、トリハロメチル基、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基、ニトロ基、カルボニル基、チオカルボニル基、Ｃ－カルボキシル基、Ｏ－カルバモイル基、Ｎ－カルバモイル基、Ｏ－チオカルバモイル基、Ｎ－チオカルバモイル基、Ｃ－アミド基、Ｎ－アミド基、スルフィニル基、スルホニル基、アミノ基、－ＮＲｘＲｙを含む。
【0063】
「ヘテロアリール基」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれる１個、２個、３個又は４個の環上ヘテロ原子を有し、他の環上原子がＣである５から１２個の環上原子を有し、且つ完全に共役したπ電子系を有する単環又は縮合環である。非置換ヘテロアリール基の非限定的な例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、テトラゾール，トリアジン、カルバゾールである。ヘテロアリール基は置換されてもよいし置換されなくてもよい。典型的な置換基にはハロ基、トリハロメチル基、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、シアノ基、ニトロ基、カルボニル基、チオカルボニル基、Ｃ－カルボキシル基、Ｏ－カルバモイル基、Ｎ－カルバモイル基、Ｏ－チオカルバモイル基、Ｎ－チオカルバモイル基、Ｃ－アミド基、Ｎ－アミド基、スルフィニル基、スルホニル基、アミノ基、－ＮＲｘＲｙを含む。
【0064】
「シアノ基」とは、－Ｃ≡Ｎである。
【0065】
「ニトロ基」とは、－ＮＯ２である。
【0066】
用語「ヘテロ原子」とは、炭素、水素以外の原子である。一般に、ヘテロ原子は独立的に、酸素、硫黄、窒素、ケイ素、リンから選ばれるが、これらに限定されない。２つ以上のヘテロ原子が存在する実施形態では、当該２つ以上のヘテロ原子は全てが同じでもよいし、一部又は全てが異なってもよい。
【0067】
用語「所望により置換された」又は「置換された」とは、対象となる基は１つ以上の基によって置換されてもよいことであり、前記基はそれぞれ独立的に、アルキル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ基、ハロゲン、カルボキシル基、ニトロ基、ハロアルキル基、ハロアルキル基、アミノ基（モノアミノ基、二置換アミノ基及びこれによって保護された誘導体を含む）から選ばれる。
【0068】
本明細書では、化合物の化学名称が化学構造式と一意でない場合に、当該化合物が化学構造式によって定義される。本明細書で説明される化合物は１つ以上のキラル中心、及び／又は二重結合あるいは類似の構造を含む場合があり、立体異性体（二重結合を含む異性体（例えば幾何異性体）、エナンチオマー及びジアステレオマー）が存在する場合もある。これに応じて、本明細書で説明される任意の化学構造では、部分的に又は全体に前記構造が含まれる場合に、対象化合物の全ての可能なエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれ、また任意の単純な立体異性体（例えば、単純な幾何異性体、単純なエナンチオマー又は単純なジアステレオマー）及びこれらの異性体の任意の混合物も含まれる。当業者が異なる分離手法又はキラル分子合成方法を用いて、ラセミ体及び前記立体異性体の混合物をその成分エナンチオマー又は立体異性体に分割することができる。
【0069】
式ＩＩＩの化合物には、非限定的に当該化合物の光学異性体、ラセミ体及び／又は他の混合物が含まれる。この場合に、その中の単一のエナンチオマー又はジアステレオマー（例えば、光学的特性を有する異性体）は、不斉合成又はラセミ体分割によって得られる。ラセミ体の分割は、通常の分割補助試薬による再結晶、又はクロマトグラフィー（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ））により実現できる。また、式ＩＩＩの化合物には、二重結合を有するシス及び／又はトランス異性体が含まれる。式ＩＩＩに示す化合物で、互変異性体（ｔａｕｔｏｍｅｒｓ）が存在する場合に、当該化合物の全ての互変異性体の形態（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍｓ）も本発明に含まれる。
【発明を実施するための形態】
【0070】
次に、非限定的にいくつかの実施例を用いて、本発明の化合物の製造方法を更に説明する。
【0071】
下記実施例は、当業者が本発明を深く理解できるように、本発明の具体的な実施形態を説明するものであり、何らかの形で本発明を限定するものではない。本発明の具体的な実施形態では、特に説明が付されない技術的手段又は方法等は本分野の通常の技術的手段又は方法等である。
【0072】
次の実施例で、使用される化学試薬はいずれも市販製品である。
【0073】
本発明の例示的な実施形態では、式ＩＩＩの化合物の合成及びそれを用いるブリバラセタム（Ｂｒｉｖａｒａｃｅｔａｍ）の重要な中間体、（Ｒ）－４－プロピル－ジヒドロフラン－２－オンの製造の経路は以下のとおりである。
前記合成経路では、例えば、ニーズに応じて具体的な反応条件を変更し、又は特定の１つのステップもしくは複数のステップを調整するなど、当業者が前記合成経路に対して変更することができ、本発明の趣旨から逸脱せずに行った変更であれば、いずれも本願の保護範囲に含まれる。
【化16】
【0074】
実施例１：式ＩＩの化合物の製造
機械的攪拌機能を備える１００ｍＬ三つ口フラスコに式Ｉの化合物（５．１ｍｍｏｌ）、メタノール３０ｍＬを加え、室温下で攪拌する。ナトリウムメトキシド（１．１０ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、温度を３５～４０℃に上げて、１０分間攪拌する。温度を２０～２５℃に下げて、約１０分間でＲ－エピクロロヒドリン（０．７１ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を加える。内部温度を５０～５５℃に上げて、４時間攪拌する。水５ｍＬと酢酸５ｍＬの混合溶媒を加え、１５時間攪拌する。反応液に水２０ｍＬ及びジクロロメタン３０ｍＬを加えて抽出し、ジクロロメタンで水相を抽出し（３０ｍＬ×２）、有機相を合わせる。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し（１５ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、溶媒のほとんどを減圧除去した後、エタノールによる結晶化又はカラムクロマトグラフィーにより精製して、表１に示す式ＩＩの化合物を得る。
機械的攪拌機能を備える１００ｍＬ三つ口フラスコに式Ｉの化合物（５．１ｍｍｏｌ）、メタノール３０ｍＬを加え、室温下で攪拌する。ナトリウムメトキシド（１．１０ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、温度を３５～４０℃に上げて、１０分間攪拌する。温度を２０～２５℃に下げて、約１０分間でＲ－エピクロロヒドリン（０．７１ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）を加える。内部温度を５０～５５℃に上げて、４時間攪拌する。水５ｍＬと酢酸５ｍＬの混合溶媒を加え、１５時間攪拌する。反応液に水２０ｍＬ及びジクロロメタン３０ｍＬを加えて抽出し、ジクロロメタンで水相を抽出し（３０ｍＬ×２）、有機相を合わせる。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し（１５ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、溶媒のほとんどを減圧除去した後、エタノールによる結晶化又はカラムクロマトグラフィーにより精製して、表１に示す式ＩＩの化合物を得る。
【0075】
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【0076】
実施例２：式ＩＩＩの化合物の製造
機械的攪拌機能を備える１００ｍＬ三つ口フラスコにテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びヨウ化第一銅（２２４ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、温度を－４５～５０℃に下げて、約１時間でエチルマグネシウムブロミド（２．１ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を滴加する。次に、温度を－５℃に上げて引き続き１時間攪拌した後、式ＩＩの化合物（１．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、温度を－５～－１０℃に保持して、４５分間で滴加する。１５分間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を徐々に加え、さらにＭＴＢＥ（５ｍＬ）を加え、２．５時間攪拌する。静置して層化後、有機相を回収し、ＭＴＢＥ １０ｍＬで水相を抽出して、有機相を合わせ、水で洗浄し（１０ｍＬ×２）、飽和食塩水で洗浄し（１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、濃縮して、適量の体積のエタノールを加えて均一に混合し、再び濃縮する。粗生成物はエタノールによるパルプ化又はカラムクロマトグラフィーにより精製する。重量が変わらないまで真空乾燥して、表２に示す式ＩＩＩの化合物を得る。
機械的攪拌機能を備える１００ｍＬ三つ口フラスコにテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びヨウ化第一銅（２２４ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加え、温度を－４５～５０℃に下げて、約１時間でエチルマグネシウムブロミド（２．１ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を滴加する。次に、温度を－５℃に上げて引き続き１時間攪拌した後、式ＩＩの化合物（１．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を、温度を－５～－１０℃に保持して、４５分間で滴加する。１５分間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を徐々に加え、さらにＭＴＢＥ（５ｍＬ）を加え、２．５時間攪拌する。静置して層化後、有機相を回収し、ＭＴＢＥ １０ｍＬで水相を抽出して、有機相を合わせ、水で洗浄し（１０ｍＬ×２）、飽和食塩水で洗浄し（１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、濃縮して、適量の体積のエタノールを加えて均一に混合し、再び濃縮する。粗生成物はエタノールによるパルプ化又はカラムクロマトグラフィーにより精製する。重量が変わらないまで真空乾燥して、表２に示す式ＩＩＩの化合物を得る。
【0077】
【表2-1】
【表2-2】
【表2-3】
【表2-4】
【0078】
実施例３：式ＩＩ－２の化合物の製造
反応フラスコにおいて、フェニルスルホニルアセトニトリル（５００ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２７６ｍｇ，６．９ｍｍｏｌ）、テトラｎ－ブチルアンモニウム硫酸水素塩（５０ｍｇ）をトルエン／水（ｖ／ｖ，５／５ｍＬ）に加え、１５分間攪拌した後、Ｒ－エピクロロヒドリン（３８１ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間攪拌する。その後、濃塩酸１ｍＬを加えて引き続き３時間攪拌し、ジクロロメタン１０ｍＬを加えて希釈し、有機層を分離して、乾燥、濃縮する。カラムクロマトグラフィーによって生成物を精製して白色固体を得る。収率は２５．７％である。
反応フラスコにおいて、フェニルスルホニルアセトニトリル（５００ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２７６ｍｇ，６．９ｍｍｏｌ）、テトラｎ－ブチルアンモニウム硫酸水素塩（５０ｍｇ）をトルエン／水（ｖ／ｖ，５／５ｍＬ）に加え、１５分間攪拌した後、Ｒ－エピクロロヒドリン（３８１ｍｇ，４．１ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間攪拌する。その後、濃塩酸１ｍＬを加えて引き続き３時間攪拌し、ジクロロメタン１０ｍＬを加えて希釈し、有機層を分離して、乾燥、濃縮する。カラムクロマトグラフィーによって生成物を精製して白色固体を得る。収率は２５．７％である。
【0079】
実施例４：式ＩＩ－２の化合物の製造
機械的攪拌機能を備える５．０Ｌ三つ口フラスコにフェニルスルホニルアセトニトリル（９２．４ｇ，０．５１ｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（４３６．０ｇ，２０％エタノール溶液）を加え、１５～２０℃下で３０分間攪拌する。約１０分間でＲ－エピクロロヒドリン（７０．７ｇ，０．９７ｍｏｌ）を滴加する。内部温度を５０～５５℃に上げて、約１時間反応させ、濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル１．０Ｌ、水０．５Ｌ、水酸化ナトリウム５１ｇを加え、１時間攪拌して層化後、水相を回収する。濃酸で水相をｐＨ約１に調整して、５０℃で１５時間攪拌する。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで水相を抽出し（３００ｍＬ×３）、有機相を回収する。飽和炭酸水素ナトリウム０．５Ｌ、水０．５Ｌをこの順に使用して有機相を洗浄する。濃縮して、残留物にエタノール４００ｍＬを加えて結晶化させ、吸引ろ過して式ＩＩ－２の化合物として固体５６．７ｇを得る。収率は４６．７％である。
機械的攪拌機能を備える５．０Ｌ三つ口フラスコにフェニルスルホニルアセトニトリル（９２．４ｇ，０．５１ｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（４３６．０ｇ，２０％エタノール溶液）を加え、１５～２０℃下で３０分間攪拌する。約１０分間でＲ－エピクロロヒドリン（７０．７ｇ，０．９７ｍｏｌ）を滴加する。内部温度を５０～５５℃に上げて、約１時間反応させ、濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル１．０Ｌ、水０．５Ｌ、水酸化ナトリウム５１ｇを加え、１時間攪拌して層化後、水相を回収する。濃酸で水相をｐＨ約１に調整して、５０℃で１５時間攪拌する。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで水相を抽出し（３００ｍＬ×３）、有機相を回収する。飽和炭酸水素ナトリウム０．５Ｌ、水０．５Ｌをこの順に使用して有機相を洗浄する。濃縮して、残留物にエタノール４００ｍＬを加えて結晶化させ、吸引ろ過して式ＩＩ－２の化合物として固体５６．７ｇを得る。収率は４６．７％である。
【0080】
実施例５：式ＩＩ－３の化合物の製造
機械的攪拌機能を備える２．０Ｌ三つ口フラスコにｐ－トルエンスルホニルアセトニトリル（１００．０ｇ，０．５１ｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（４３６．０ｇ，２０％エタノール溶液）を加え、２０℃下で３０分間攪拌する。約１０分間でＲ－エピクロロヒドリン（７０．７ｇ，０．９７ｍｏｌ）を加える。内部温度を５０～５５℃に上げて、１時間反応させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル１．０Ｌ、水０．５Ｌ、水酸化ナトリウム５１ｇを加え、１時間攪拌して層化後、水相を回収する。濃酸で水相をｐＨ約１に調整し、５０℃で６時間攪拌する。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで水相を抽出し（３００ｍＬ×３）、有機相を回収する。飽和炭酸水素ナトリウム０．５Ｌ、水０．５Ｌをこの順に使用して有機相を洗浄する。濃縮して、残留物にメタノール４００ｍＬを加えて結晶化させ、吸引ろ過して式ＩＩ－３の化合物として固体６４．５ｇを得る。収率は５０．２％である。
機械的攪拌機能を備える２．０Ｌ三つ口フラスコにｐ－トルエンスルホニルアセトニトリル（１００．０ｇ，０．５１ｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド（４３６．０ｇ，２０％エタノール溶液）を加え、２０℃下で３０分間攪拌する。約１０分間でＲ－エピクロロヒドリン（７０．７ｇ，０．９７ｍｏｌ）を加える。内部温度を５０～５５℃に上げて、１時間反応させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル１．０Ｌ、水０．５Ｌ、水酸化ナトリウム５１ｇを加え、１時間攪拌して層化後、水相を回収する。濃酸で水相をｐＨ約１に調整し、５０℃で６時間攪拌する。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで水相を抽出し（３００ｍＬ×３）、有機相を回収する。飽和炭酸水素ナトリウム０．５Ｌ、水０．５Ｌをこの順に使用して有機相を洗浄する。濃縮して、残留物にメタノール４００ｍＬを加えて結晶化させ、吸引ろ過して式ＩＩ－３の化合物として固体６４．５ｇを得る。収率は５０．２％である。
【0081】
実施例６：式ＩＩＩ－２の化合物の製造
機械的攪拌機能を備える２．０Ｌ三つ口フラスコにテトラヒドロフラン１００ｍＬ、ヨウ化第一銅（２２．４ｇ，１１７．８ｍｍｏｌ）を加え、温度を－４５～５０℃に下げて、約１時間で臭化エチルマグネシウム（１８５ｍＬ，３７０．０ｍｍｏｌ）を滴加する。引き続き１時間攪拌し、温度を－１５℃に上げて、約１時間で式ＩＩ－２の化合物のテトラヒドロフラン溶液（テトラヒドロフラン２４０ｍＬ中３９．９ｇ）を滴加する。温度を－１５℃に保持して２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、２時間攪拌する。静置して層化後、有機相を回収し、酢酸エチル２００ｍＬで水相を抽出して、有機相を合わせ、水で洗浄し（２００ｍＬ×２）、飽和食塩水で洗浄し（２００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、濃縮して、イソプロパノールを加え結晶化させて、白色固体２７．４ｇを得る。収率は６１．０％である。
機械的攪拌機能を備える２．０Ｌ三つ口フラスコにテトラヒドロフラン１００ｍＬ、ヨウ化第一銅（２２．４ｇ，１１７．８ｍｍｏｌ）を加え、温度を－４５～５０℃に下げて、約１時間で臭化エチルマグネシウム（１８５ｍＬ，３７０．０ｍｍｏｌ）を滴加する。引き続き１時間攪拌し、温度を－１５℃に上げて、約１時間で式ＩＩ－２の化合物のテトラヒドロフラン溶液（テトラヒドロフラン２４０ｍＬ中３９．９ｇ）を滴加する。温度を－１５℃に保持して２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、２時間攪拌する。静置して層化後、有機相を回収し、酢酸エチル２００ｍＬで水相を抽出して、有機相を合わせ、水で洗浄し（２００ｍＬ×２）、飽和食塩水で洗浄し（２００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、濃縮して、イソプロパノールを加え結晶化させて、白色固体２７．４ｇを得る。収率は６１．０％である。
【0082】
実施例７：式ＩＩＩ－３の化合物の製造
機械的攪拌機能を備える２．０Ｌ三つ口フラスコにテトラヒドロフラン１００ｍＬ、シアン化第一銅（１０．６ｇ，１１７．８ｍｍｏｌ）を加え、温度を－４５～５０℃に下げて、約１時間で臭化エチルマグネシウム（１８５ｍＬ，３７０．０ｍｍｏｌ）を滴加する。引き続き１時間攪拌して、式ＩＩ－３の化合物のテトラヒドロフラン溶液（テトラヒドロフラン２４０ｍＬ中４２．２ｇ）を、温度を－４５～５０℃に保持して、約１時間で滴加する。温度を－１５℃に上げて２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、２時間攪拌する。静置して層化後、有機相を回収し、酢酸エチル２００ｍＬで水相を抽出して、有機相を合わせ、水で洗浄し（２００ｍＬ×２）、飽和食塩水で洗浄し（２００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、濃縮して、イソプロパノールを加え結晶化させて、白色固体２３．８ｇを得る。収率は５０．４％である。
機械的攪拌機能を備える２．０Ｌ三つ口フラスコにテトラヒドロフラン１００ｍＬ、シアン化第一銅（１０．６ｇ，１１７．８ｍｍｏｌ）を加え、温度を－４５～５０℃に下げて、約１時間で臭化エチルマグネシウム（１８５ｍＬ，３７０．０ｍｍｏｌ）を滴加する。引き続き１時間攪拌して、式ＩＩ－３の化合物のテトラヒドロフラン溶液（テトラヒドロフラン２４０ｍＬ中４２．２ｇ）を、温度を－４５～５０℃に保持して、約１時間で滴加する。温度を－１５℃に上げて２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）を加え、さらに酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、２時間攪拌する。静置して層化後、有機相を回収し、酢酸エチル２００ｍＬで水相を抽出して、有機相を合わせ、水で洗浄し（２００ｍＬ×２）、飽和食塩水で洗浄し（２００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、濃縮して、イソプロパノールを加え結晶化させて、白色固体２３．８ｇを得る。収率は５０．４％である。
【0083】
実施例８：式ＩＩＩ－３の化合物の製造
機械的攪拌機能を備える２０．０Ｌ反応ケトルにテトラヒドロフラン２．８Ｌ、ヨウ化第一銅（１５２．４ｇ，０．８ｍｏｌ）を加え、温度を－５０～－４０℃に下げて、約１時間でエチルマグネシウムブロミド（２．０Ｌ，４．０ｍｍｏｌ）を滴加する。引き続き１時間攪拌して、式ＩＩ－３の化合物のテトラヒドロフラン溶液（テトラヒドロフラン３．２Ｌ中４００．０ｇ）を、温度を－５０～－４０℃に保持して、約１時間で滴加し、－５℃に保持して２時間攪拌して、飽和塩化アンモニウム水溶液（４Ｌ）を加え、さらにｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（４Ｌ）を加え、２時間攪拌する。静置して層化後、有機相を回収し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル４Ｌで水相を抽出して、有機相を合わせ、水で洗浄し（２Ｌ×２）、飽和食塩水で洗浄し（４Ｌ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、濃縮して、エタノール１．５Ｌを加えてパルプ化し、吸引ろ過して白色固体２９３．１ｇを得る。収率は６５．５％である。
機械的攪拌機能を備える２０．０Ｌ反応ケトルにテトラヒドロフラン２．８Ｌ、ヨウ化第一銅（１５２．４ｇ，０．８ｍｏｌ）を加え、温度を－５０～－４０℃に下げて、約１時間でエチルマグネシウムブロミド（２．０Ｌ，４．０ｍｍｏｌ）を滴加する。引き続き１時間攪拌して、式ＩＩ－３の化合物のテトラヒドロフラン溶液（テトラヒドロフラン３．２Ｌ中４００．０ｇ）を、温度を－５０～－４０℃に保持して、約１時間で滴加し、－５℃に保持して２時間攪拌して、飽和塩化アンモニウム水溶液（４Ｌ）を加え、さらにｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（４Ｌ）を加え、２時間攪拌する。静置して層化後、有機相を回収し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル４Ｌで水相を抽出して、有機相を合わせ、水で洗浄し（２Ｌ×２）、飽和食塩水で洗浄し（４Ｌ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過、濃縮して、エタノール１．５Ｌを加えてパルプ化し、吸引ろ過して白色固体２９３．１ｇを得る。収率は６５．５％である。
【0084】
実施例９：式ＩＶの化合物の製造
機械的攪拌機能を備える１００ｍＬ三つ口フラスコに式ＩＩＩ－２の化合物（２．６８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、マグネシウム小片（４．８ｇ，２００．０ｍｍｏｌ）、メタノール１００ｍＬを加え、真空引き後に窒素ガス充填によって保護する。温度を５０℃に上げて、４８時間攪拌する。反応液を塩酸水溶液にデカントし、ジクロロメタンを加えて２回抽出し（１００ｍＬ×２）、ジクロロメタン相を回収して、水で２回（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水で１回（１００ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過し、濾液を回転蒸発して粗生成物１．２１ｇを得、減圧蒸留して白色油状物８６５ｍｇを得る。収率は６７．５％である。
機械的攪拌機能を備える１００ｍＬ三つ口フラスコに式ＩＩＩ－２の化合物（２．６８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、マグネシウム小片（４．８ｇ，２００．０ｍｍｏｌ）、メタノール１００ｍＬを加え、真空引き後に窒素ガス充填によって保護する。温度を５０℃に上げて、４８時間攪拌する。反応液を塩酸水溶液にデカントし、ジクロロメタンを加えて２回抽出し（１００ｍＬ×２）、ジクロロメタン相を回収して、水で２回（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水で１回（１００ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過し、濾液を回転蒸発して粗生成物１．２１ｇを得、減圧蒸留して白色油状物８６５ｍｇを得る。収率は６７．５％である。
【0085】
実施例１０：式ＩＶの化合物の製造
機械的攪拌機能を備える１００ｍＬ三つ口フラスコに式ＩＩＩ－３の化合物（２．８２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、マグネシウム小片（２．４ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）、メタノール１００ｍＬを加え、真空引き後に窒素ガス充填によって保護する。温度を５０℃に上げて、４８時間攪拌する。反応液を塩酸水溶液にデカントし、ジクロロメタンを加えて２回抽出し（１００ｍＬ×２）、ジクロロメタン相を回収して、水で２回（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水で１回（１００ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過し、濾液を回転蒸発して粗生成物１．２１ｇを得、減圧蒸留して白色油状物７２０ｍｇを得る。収率は５６．６％である。
機械的攪拌機能を備える１００ｍＬ三つ口フラスコに式ＩＩＩ－３の化合物（２．８２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、マグネシウム小片（２．４ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）、メタノール１００ｍＬを加え、真空引き後に窒素ガス充填によって保護する。温度を５０℃に上げて、４８時間攪拌する。反応液を塩酸水溶液にデカントし、ジクロロメタンを加えて２回抽出し（１００ｍＬ×２）、ジクロロメタン相を回収して、水で２回（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水で１回（１００ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過し、濾液を回転蒸発して粗生成物１．２１ｇを得、減圧蒸留して白色油状物７２０ｍｇを得る。収率は５６．６％である。
【0086】
実施例１１：式ＩＶの化合物の製造
機械的攪拌機能を備える１００ｍＬ三つ口フラスコに式ＩＩＩ－３の化合物（２．８２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、マグネシウム小片（２．４ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１００ｍＬを加え、真空引き後に窒素ガス充填によって保護する。温度を５０℃に上げて、４８時間攪拌する。反応液を塩酸水溶液にデカントし、ジクロロメタンを加えて２回抽出し（１００ｍＬ×２）、ジクロロメタン相を回収して、水で２回（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水で１回（１００ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過し、濾液を回転蒸発して粗生成物１．１８ｇを得、減圧蒸留して白色油状物６０２ｍｇを得る。収率は４７．２％である。
機械的攪拌機能を備える１００ｍＬ三つ口フラスコに式ＩＩＩ－３の化合物（２．８２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、マグネシウム小片（２．４ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１００ｍＬを加え、真空引き後に窒素ガス充填によって保護する。温度を５０℃に上げて、４８時間攪拌する。反応液を塩酸水溶液にデカントし、ジクロロメタンを加えて２回抽出し（１００ｍＬ×２）、ジクロロメタン相を回収して、水で２回（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水で１回（１００ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過し、濾液を回転蒸発して粗生成物１．１８ｇを得、減圧蒸留して白色油状物６０２ｍｇを得る。収率は４７．２％である。
【0087】
実施例１２：式ＩＶの化合物の製造
機械的攪拌機能を備える１００ｍＬ三つ口フラスコに式ＩＩＩ－３の化合物（２．８２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、マグネシウム小片（２．４ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１００ｍＬを加え、真空引き後に窒素ガス充填によって保護する。室温下でＴＭＳＣｌ ０．２ｍＬを加え、その後、反応液の温度を５０℃に上げて、２４時間攪拌する。反応液を塩酸水溶液にデカントし、ジクロロメタンを加えて２回抽出し（１００ｍＬ×２）、ジクロロメタン相を回収して、水で２回（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水で１回（１００ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過し、濾液を回転蒸発して粗生成物１．３５ｇを得、減圧蒸留して白色油状物８４５ｍｇを得る。収率は６６．０％である。
機械的攪拌機能を備える１００ｍＬ三つ口フラスコに式ＩＩＩ－３の化合物（２．８２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、マグネシウム小片（２．４ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１００ｍＬを加え、真空引き後に窒素ガス充填によって保護する。室温下でＴＭＳＣｌ ０．２ｍＬを加え、その後、反応液の温度を５０℃に上げて、２４時間攪拌する。反応液を塩酸水溶液にデカントし、ジクロロメタンを加えて２回抽出し（１００ｍＬ×２）、ジクロロメタン相を回収して、水で２回（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水で１回（１００ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過し、濾液を回転蒸発して粗生成物１．３５ｇを得、減圧蒸留して白色油状物８４５ｍｇを得る。収率は６６．０％である。
【0088】
実施例１３：式ＩＶの化合物の製造
機械的攪拌機能を備える１００ｍＬ三つ口フラスコに式ＩＩＩ－３の化合物（２．８２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、マグネシウム小片（２．４ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１００ｍＬを加え、真空引き後に窒素ガス充填によって保護する。室温下で攪拌しながら塩酸（６Ｎ）０．５ｍＬを加え、その後、反応液の温度を５０℃に上げて、４８時間攪拌する。反応液を水溶液にデカントし、ジクロロメタンを加えて２回抽出し（１００ｍＬ×２）、ジクロロメタン相を回収して、水で２回（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水で１回（１００ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過し、濾液を回転蒸発して粗生成物１．２８ｇを得、メタノールを加えて再結晶させ、吸引ろ過し、乾燥して、白色固体７５１ｍｇを得る。収率は５８．７％である。
機械的攪拌機能を備える１００ｍＬ三つ口フラスコに式ＩＩＩ－３の化合物（２．８２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、マグネシウム小片（２．４ｇ，１００．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ１００ｍＬを加え、真空引き後に窒素ガス充填によって保護する。室温下で攪拌しながら塩酸（６Ｎ）０．５ｍＬを加え、その後、反応液の温度を５０℃に上げて、４８時間攪拌する。反応液を水溶液にデカントし、ジクロロメタンを加えて２回抽出し（１００ｍＬ×２）、ジクロロメタン相を回収して、水で２回（１００ｍＬ×２）、飽和食塩水で１回（１００ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過し、濾液を回転蒸発して粗生成物１．２８ｇを得、メタノールを加えて再結晶させ、吸引ろ過し、乾燥して、白色固体７５１ｍｇを得る。収率は５８．７％である。
【0089】
実施例１４：式ＩＶの化合物の製造
機械的攪拌機能を備える２Ｌ三つ口フラスコに式ＩＩＩ－３の化合物（５６．４ｇ，０．２ｍｏｌ）、活性化したマグネシウム小片（４８ｇ，２．０ｍｏｌ）、ＤＭＦ １．０Ｌを加え、真空引き後に窒素ガス充填によって保護する。室温下で攪拌しながら塩酸（６Ｎ）０．５ｍＬを加える。温度を５０℃に上げて、４８時間攪拌する。反応液を塩酸水溶液にデカントし、ジクロロメタンを加えて２回抽出し（５００ｍＬ×２）、ジクロロメタン相を回収して、水で２回（５００ｍＬ×２）、飽和食塩水で１回（５００ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過して、濾液を回転蒸発して粗生成物２２．０ｇを得、減圧蒸留して白色油状物１５．５ｇを得る。収率は６０．５％である。
機械的攪拌機能を備える２Ｌ三つ口フラスコに式ＩＩＩ－３の化合物（５６．４ｇ，０．２ｍｏｌ）、活性化したマグネシウム小片（４８ｇ，２．０ｍｏｌ）、ＤＭＦ １．０Ｌを加え、真空引き後に窒素ガス充填によって保護する。室温下で攪拌しながら塩酸（６Ｎ）０．５ｍＬを加える。温度を５０℃に上げて、４８時間攪拌する。反応液を塩酸水溶液にデカントし、ジクロロメタンを加えて２回抽出し（５００ｍＬ×２）、ジクロロメタン相を回収して、水で２回（５００ｍＬ×２）、飽和食塩水で１回（５００ｍＬ）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。吸引ろ過して、濾液を回転蒸発して粗生成物２２．０ｇを得、減圧蒸留して白色油状物１５．５ｇを得る。収率は６０．５％である。
【0090】
前記実施例は本発明を説明するために挙げた具体的な実施例に過ぎず、本発明の保護範囲はこれらの具体的な実施形態に限定されず、特許請求の範囲に準じる。本明細書に開示されている全ての内容（要約、図面、及び開示されている全ての方法とステップを含む）は、いずれも任意に組み合わせることができるが、これらの特徴及び／又はステップの組み合わせが互いに矛盾する場合は除く。本明細書で開示されている各技術的特徴（要約及び図面を含む）は、特段の説明がない限り、同一の、同等な又は類似する目的を達成する技術的特徴によって置き換えられてもよい。したがって、特段の説明がない限り、本発明で開示されている各技術的特徴は同等な又は類似する技術的特徴の一例に過ぎない。当業者が本発明を踏まえ、本発明の趣旨から逸脱せずに行った同等な置換又は変更も、本発明の保護範囲に含まれる。本願で引用される参考文献はいずれも全体で引用される。