特許 7121986 アルコキシフラボン誘導体の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-08-10

(45)【発行日】2022-08-19

(54)【発明の名称】アルコキシフラボン誘導体の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 311/30 20060101AFI20220812BHJP

【ＦＩ】

C07D311/30

【請求項の数】 2

(21)【出願番号】P 2018153086

(22)【出願日】2018-08-16

(65)【公開番号】P2020026415

(43)【公開日】2020-02-20

【審査請求日】2021-03-24

(73)【特許権者】

【識別番号】595132360

【氏名又は名称】株式会社常磐植物化学研究所

(74)【代理人】

【識別番号】100121658

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 昌義

(72)【発明者】

【氏名】立崎 仁

(72)【発明者】

【氏名】石川 勉

【審査官】小路 杏

(56)【参考文献】

【文献】中国特許出願公開第１０１１８６５６２（ＣＮ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０１２８４８００（ＣＮ，Ａ）

【文献】特表２００７－５０４２１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】Shi, Zhi-Hao et al.，Metabolism-based synthesis, biologic evaluation and SARs analysis of O-methylated analogs of quercetin as thrombin inhibitors，European Journal of Medicinal Chemistry，2012年，Vol.54，p.210-222

【文献】Kim, Mihyang et al.，Synthesis of alkyl quercetin derivatives，Journal of the Korean Society for Applied Biological Chemistry ，2015年，Vol.58, No.3，p.343-348

【文献】Wu, Jian Bo et al.，Design, synthesis and multidrug resistance reversal activity evaluation of 8-oxocoptisine derivatives，Medicinal Chemistry ，2012年，Vol.8, No.4，p.742-748

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ケルセチンを、ジメチルスルホキシド及び水酸化アルカリの存在下においてジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジプロピル硫酸、ジブチル硫酸及びジペンチル硫酸の少なくともいずれかと反応させることにより、３，５，７，３’，４’－ペンタアルコキシフラボンを製造する方法。

【請求項2】

前記水酸化アルカリは、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、及び水酸化カリウムの少なくともいずれかを含む請求項１の３，５，７，３’，４’－ペンタアルコキシフラボンを製造する方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アルコキシフラボン誘導体の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ヒドロキシ基が結合したフラボン骨格を備えるヒドロキシフラボン誘導体は植物中に広く分布し、様々な生理活性を示すことが知られている。例えば、ヒドロキシフラボン誘導体の一例としてケルセチン（３，５，７，３’，４’－ペンタヒドロキシフラボン）は、タマネギの主成分として知られている。

【0003】

また一方、ヒドロキシフラボン誘導体のヒドロキシ基がアルコキシ化されたアルコキシフラボン誘導体も植物中に広く存在し、様々な生理活性を示すことが知られている。例えば、黒ウコンでは、ケルセチン中に存在する５個のヒドロキシル基が全てアルコキシ化された３，５，７，３’，４’－ペンタアルコキシフラボンが存在し、これが加齢原因の一つとされる糖化に対する抗糖化作用を示すことが知られている。

【0004】

ところで、現在、ヒドロキシフラボン誘導体からアルコキシフラボン誘導体を合成しようとする試みがなされており、例えば下記非特許文献１、２にその記載がある。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【文献】Ｓｈｉ，Ｚ．－Ｈ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１２，５４，２１０－２２２．

【文献】Ｋｉｍ，Ｍ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｋｏｒｅａｎ Ｓｏｃ． Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１５，５８，３４３－２４８．

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

しかしながら、上記非特許文献１においては、ヒドロキシフラボン誘導体のヒドロキシ基すべてがアルコキシ化できず、一部ヒドロキシル基が残った副生成物が生じてしまうといった課題がある。

【0007】

これに対し上記非特許文献２においては、ヒドロキシフラボン誘導体のヒドロキシ基全てがアルコキシ化できていることを報告しているが、その収率が低いといった課題がある。

【0008】

そこで、本発明は上記課題に鑑み、高い収率で、ヒドロキシフラボン誘導体中のヒドロキシ基すべてをアルコキシ化するアルコキシフラボン誘導体の製造方法を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0009】

上記課題を解決する本発明の一観点に係るアルコキシフラボン誘導体を製造する方法は、下記式で示されるヒドロキシフラボン誘導体を、ジメチルスルホキシド及び水酸化アルカリ存在下においてフラボン誘導体をアルコキシ化するものである。

【化1】

【0010】

なお上記式中、Ｒ_１１～Ｒ_１４、Ｒ_２１～Ｒ_２５、及びＲ_３は、それぞれ独立に水素、水酸基、エステル基、アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、スルホニル基、又はアルキル基のいずれかである。ただし、Ｒ_１１～Ｒ_１４、Ｒ_２１～Ｒ_２５、及びＲ_３のうち少なくとも二以上は水酸基である。

【発明の効果】

【0011】

以上、本発明によって、高い収率で、ヒドロキシフラボン誘導体中のヒドロキシ基すべてをアルコキシ化するアルコキシフラボン誘導体の製造方法を提供することができる。

【発明を実施するための最良の形態】

【0012】

以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は多くの異なる形態による実施が可能であり、以下に示す実施形態、実施例に記載の具体的な例示にのみ限定されるわけではない。

【0013】

まず、本実施形態に係るアルコキシフラボン誘導体を製造する方法（以下「本製造方法という。）は、下記一般式で示されるヒドロキシフラボン誘導体を、ジメチルスルホキシド及び水酸化アルカリ存在下においてジアルコキシ硫酸と反応させることによってフラボン誘導体をアルコキシ化するものである。

【化2】

【0014】

なお上記式中、Ｒ_１１～Ｒ_１４、Ｒ_２１～Ｒ_２５、及びＲ_３は、それぞれ独立に水素、水酸基、エステル基、アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、スルホニル基、又はアルキル基のいずれかである。ただし、Ｒ_１１～Ｒ_１４、Ｒ_２１～Ｒ_２５、及びＲ_３のうち少なくとも二以上は水酸基である。

【0015】

本製造方法においてヒドロキシフラボン誘導体は、上記の通り、ヒドロキシ基が結合したフラボン骨格を備える化合物を意味する。これらヒドロキシフラボン誘導体は、植物中に多く存在し、それぞれ特徴的に生理活性を備えているものが多い。本製造方法で用いられるヒドロキシフラボン誘導体は、植物から精製・抽出されたものであってもよく、人工的に合成されたものであってもよい。

【0016】

本製造方法において用いられる「ヒドロキシフラボン誘導体」において、上記Ｒ_１１～Ｒ_１４、Ｒ_２１～Ｒ_２５、及びＲ_３で表現される置換基において、アルコキシ基である場合、含まれる炭素数としては１以上５以下のものであることが好ましく、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、又はベンジルオキシ基を例示することができる。また、アルキル基の場合も炭素数としては１以上５以下のものであることが好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、又はペンチル基等であることが好ましい。また、カルボキシ基の場合も、含まれる炭素数が１以上５以下であることが好ましい。また、エステル基及びスルホニル基の場合、末端の官能基に含まれる炭素数としては１以上５以下のものであることが好ましく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、又はベンジル基等を例示することができる。また、アルキレンジオキシ基の場合、隣接する上記官能基の二つが酸素原子に結合され更にこれらの間に炭素数１以上２以下のアルキレン基を有するものであるものが好ましく、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等を例示することができる。

【0017】

また、上記の構造を備える限りにおいて限定されるわけではないが、ヒドロキシフラボン誘導体としては、３－ヒドロキシフラボン、５，７，４’－トリヒドロキシフラボン（アピゲニン）５，７，３’，４’－テトラヒドロキシフラボン（ルテオリン）、３，５，７，４’－テトラヒドロキシフラボン（ケンフェロール）、３，５，７，３’，４’－ペンタヒドロキシフラボン（ケルセチン）、３，５，７，３’，４’，５’－ヘキサヒドロキシフラボン（ミリセチン）等を例示することができるがこれに限定されない。

【0018】

また、本製造方法において用いられるジメチルスルホキシド（Ｃ_２Ｈ_６ＳＯ、ＤＭＳＯ）は、ヒドロキシフラボン誘導体、ジアルキル硫酸を溶解させることができる溶媒として機能するものである。

【0019】

また、本製造方法において用いられるＤＭＳＯの量としては、上記機能を有するものである限りにおいて限定されず、例えばヒドロキシフラボン誘導体１モルに対し、５００ｍＬ以上５０００ｍＬ以下の範囲であることが好ましく、より好ましくは７５０ｍＬ以上３５００ｍＬ以下であり、更に好ましくは１２００ｍＬ以上２４００ｍＬ以下である。

【0020】

また、本製造方法において用いられるジアルキル硫酸は、本製造方法におけるアルキル基の供給源として用いられるものである。ここで、「ジアルキル硫酸」のアルキル基は、限定されるわけではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又はペンチルの何れかであることが好ましく、具体的にはジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジプロピル硫酸、ジブチル硫酸、ジペンチル硫酸の何れかであることが好ましい。

【0021】

本製造方法において、用いられるジアルキル硫酸の量は、ヒドロキシフラボン誘導体におけるヒドロキシ基をアルキル基に置換させることができるだけの量を含んでいる限りにおいて限定されず、適宜調整可能である。例えば、用いるヒドロキシフラボン誘導体のヒドロキシル基を１モルとした場合、１モル以上含むことが好ましく、より好ましくは１モル以上３モル以下であり、更に好ましくは１．５モル以上２モル以下である。

【0022】

また、本製造方法において用いられる水酸化アルカリは、塩基として作用するものであり、この機能を有するものである限りにおいて限定されるわけではないが、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムの少なくともいずれかを例示することができるがこれに限定されない。

【0023】

また、本製造方法において用いられる水酸化アルカリの量は、十分に反応を進行させることができる限りにおいて限定されない。例えば、上記ヒドロキシフラボン誘導体のヒドロキシ基を１モルとした場合、１モル以上であることが好ましく、より好ましくは１モル以上３モル以下であり、更に好ましくは１．５モル以上２モル以下である。

【0024】

また、本製造方法において、反応時の温度としては、特に限定されず、例えば１０℃以上５０℃以下であることが好ましく、より好ましくは２０℃以上４０℃以下である。

【0025】

また、本製造方法において、反応時間としても、ヒドロキシ基をメトキシ基に置換することができる限りにおいて限定されず、例えば１時間以上６時間以下であることが好ましい。２時間以上とすることで十分にヒドロキシ基をアルコキシ基に置換することができる一方、３時間以下とすることで不必要な時間確保を不要とする。

【0026】

また、本製造方法では、上記の反応後、分離・精製処理を行うことも好ましい。分離精製処理としては、例えばろ過、水や有機溶媒を用いた分配等を用いることができるがこれに限定されない。

【0027】

また、本製造方法によって製造されるアルコキシフラボン誘導体は、上記ヒドロキシフラボン誘導体における全てのヒドロキシ基がアルコキシ化されたもので、メチル化の場合メトキシ基（－ＯＭｅ）となった化合物であり、例えば下記一般式で示される。なお、下記一般式においてメトキシ基（－ＯＭｅ）は、アルコキシフラボン誘導体における水酸基が変化したものであり、２個に限定されるわけではない。

【化3】

【0028】

また、本製造方法におけるアルコキシフラボン誘導体の具体的な化合物としては、例えば、３－アルコキシフラボン、５，７，４’－トリアルコキシフラボン、５，７，３’，４’－テトラアルコキシフラボン、３，５，７，４’－テトラアルコキシフラボン、３，５，７，３’，４’－ペンタアルコキシフラボン、３，５，７，３’，４’，５’－ヘキサアルコキシフラボン等を例示することができるがこれに限定されない。

【0029】

以上、本製造方法によると、高い収率で、ヒドロキシフラボン誘導体中のヒドロキシ基すべてをアルコキシ化するアルコキシフラボン誘導体の製造方法を提供することができる。そしてさらに、本製造方法では、反応時間も、従来技術に比べ、大幅に低減することができ、更に、用いる水酸化アルカリや溶媒の量も低減することができる。これらの確認については後述の実施例から明らかとなる。

【実施例】

【0030】

以下、上記製造法による効果について実際に確認を行った。この確認について具体的に説明する。

【0031】

（実施例１）
粉末化した粒状の水酸化カリウム（１．６６ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（８ｍＬ）を加え室温にて撹拌した。その縣濁液に１０℃以下にてケルセチン（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）とジメチル硫酸（２．５ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温にて２時間撹拌した。なおこの反応が進行するにあたり、暗褐色の溶液は淡褐色の懸濁液へと変化した。

【0032】

そして反応終了後、水（８０ｍＬ）を加え、酢酸エチルにて３回抽出した（各５０ｍＬ／２０ｍＬ／２０ｍＬ）。また、酢酸エチル抽出液は５％水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ×４）、水（１０ｍＬ×３）、そして飽和食塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下において溶媒を除去することで、淡褐色の固体（１．０５ｇ）を得た。そしてこの個体は、薄層クロマトグラフィー上で単一スポットを示し、メタノールにより再結晶することで無色プリズム晶を示した。このものは、融点（１４７－１４９℃）が文献値（１３６－１３７℃：本明細書中０００５非特許文献１）と一致し、別途測定した下記ＮＭＲデータより、ケルセチン中のヒドロキシ基が全てメトキシ化されていることを確認した。

【0033】

^１Ｈ-ＮＭＲ δ ３．８８ （３Ｈ， ｓ， ＯＭｅ）， ３．９０ （３Ｈ， ｓ， ＯＭｅ）， ３．９５ （９Ｈ， ｓ， ＯＭｅ×３）， ６．３４ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ６- ｏｒ ８-Ｈ）， ６．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ６- ｏｒ ８-Ｈ）， ６．９７ （１Ｈ， ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ５'-Ｈ）， ７．７１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， ６'-Ｈ）， ７．７２ （１Ｈ， ｓ-ｌｉｋｅ， ２'-Ｈ）； ^１３Ｃ-ＮＭＲ δ ５５．９， ５６．１， ５６．３， ５６．６， ６０．１， ９２．７， ９６．０， １０９．８， １１１．２， １１１．８， １２１．８， １２３．８， １４１．４， １４９．０， １５１．２， １５２．６， １５９．０， １６１．３， １６４．１， １７４．１．

【0034】

そして、本反応の結果、収率は８５％であることを確認し、本方法の有効性が確認できた。

【0035】

（実施例２）
粉末化した粒状の水酸化ナトリウム（０．２２１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１ｍＬ）を加え室温にて撹拌した。その縣濁液に室温にてケルセチン（０．２０３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）とジメチル硫酸（０．６ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温にて２時間撹拌した。反応終了後、水（１０ｍＬ）を加え、１時間攪拌した後、不溶物を濾過し、固体（０．１６６ｇ、６６％）を得た。このものは、実施例１で得た生成物と一致した。

【0036】

（比較例１）
上記非特許文献１や２を参考に、ケルセチン（０．４９８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．３ｍＬ）に溶解し、室温にて炭酸カリウム（３．４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）およびジメチル硫酸（０．９ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）を順次加えた。その縣濁液を７０℃に加温して５時間攪拌した。その後、水を加え反応を中止し、２０％硫酸にて反応液を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣（０．５９０ｇ）を分取クロマトグラフィーで精製することで、ペンタメトキシ体（０．３０ｇ、４９％）、テトラメトキシ体（０．１０ｇ、１８％）、そしてトリメトキシ体（０．０５ｇ、１２％）を得た。この結果、この条件では反応は不十分であり、十分な収率を得ることはできなかった。

【0037】

（比較例２）
また、上記比較例１と同様に、ケルセチン（０．２０２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．６ｍＬ）に溶解し、室温にて炭酸カリウム（０．８０８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびジメチル硫酸（０．５５ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）を順次加えた。その縣濁液を室温にて２４時間攪拌した。その後、水を加え反応を中止し、２０％硫酸にて反応液を酸性化し、不溶物を濾過し、残渣（０．１９１ｇ）を得た。このものは薄層クロマトグラフィーにてテトラメトキシ体とトリメトキシ体を含む３つ以上のスポットを示し、かつペンタメトキシ体は認められなかったため、これ以上の精製を中止した。この結果、この条件でも反応は不十分であった。

【0038】

（比較例３）
粉末化した粒状の水酸化カリウム（０．８３ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（４ｍＬ）を加え室温にて撹拌した。その縣濁液に１０℃以下にてケルセチン（０．５１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．９ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温にて１．５時間撹拌した。その後、水を加え反応を中止し、２０％硫酸にて反応液を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出液は硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣（０．４９２ｇ）をアセトンで洗浄し、ペンタメトキシ体（０．３９４ｇ）を得た。アセトン洗浄液は減圧下留去し得られた残渣を分取クロマトグラフィーで精製することで、さらにペンタメトキシ体を０．０２ｇ（合計０．４１８ｇ、６７％）得た。なお、この分取クロマトグラフィーから６－メチルペンタメトキシ体（０．００７ｇ、１％）を副生成物として得た。この結果、ヨウ化メチルでは反応が複雑化した。

【0039】

（比較例４）
粉末化した粒状の水酸化カリウム（０．３４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（０．８ｍＬ）を加え室温にて撹拌した。その縣濁液に室温にてケルセチン（０．２０３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）とジメチル硫酸（０．５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温にて２４時間撹拌した。その後、水を加え反応を中止し、２０％硫酸にて反応液を酸性化した後、不溶物を濾過し、繰返し水洗した。得られた固体（０．１８１ｇ）を分取クロマトグラフィーで精製することで、ペンタメトキシ体（０．０２２ｇ、８．９％）、テトラメトキシ体（０．０７１ｇ、２９％）、そしてトリメトキシ体（０．０５６ｇ、２５％）を得た。この結果、本溶媒を用いた場合において、反応は不十分であり、十分な収率を得ることはできなかった。

【産業上の利用可能性】

【0040】

本発明は、アルコキシフラボン誘導体の製造方法として産業上の利用可能性がある。