特許 7123225 抗Ｉ型インターフェロン受容体（ＩＦＮＡＲ）抗体のための固定用量レジメン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-08-12

(45)【発行日】2022-08-22

(54)【発明の名称】抗Ｉ型インターフェロン受容体（ＩＦＮＡＲ）抗体のための固定用量レジメン

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20220815BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220815BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20220815BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20220815BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 U ZMD

A61P29/00 101

A61P37/02

C07K16/28 ZNA

【請求項の数】 12

(21)【出願番号】P 2021112707

(22)【出願日】2021-07-07

(62)【分割の表示】P 2020174325の分割

【原出願日】2013-06-12

(65)【公開番号】P2021167336

(43)【公開日】2021-10-21

【審査請求日】2021-08-04

(31)【優先権主張番号】61/659,138

(32)【優先日】2012-06-13

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】504333972

【氏名又は名称】メディミューン，エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】110002572

【氏名又は名称】特許業務法人平木国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ヒッグズ，ブランドン

(72)【発明者】

【氏名】ヤオ，イホン

(72)【発明者】

【氏名】ワン，ビン

(72)【発明者】

【氏名】ロスコス，ローリン

(72)【発明者】

【氏名】チャン，リンダ

【審査官】伊藤 基章

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１１－５１４１５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１１／０２８９３３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】WANG, D.D. et al.，J Clin Pharmacol，2009年，Vol.49, No.9，p.1012-24

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３９／３９５

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を有する患者を治療する方法において使用するための医薬組成物であって、ＩＦＮＡＲ１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片を含み、該患者に３００ｍｇ～１０００ｍｇの範囲の固定用量の抗体またはその抗原結合断片を提供するように投与され、該抗体またはその抗原結合断片が疾患組織、末梢血またはその組合せにおけるＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャを抑制するものであり、抗体が配列番号１および配列番号２のアミノ酸配列を含み、4週間毎に1回、単回投与で投与される、上記医薬組成物。

【請求項2】

前記Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャが、ＩＦＩ６、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＭＸ１、ＩＦＩＴ１、ＨＥＲＣ５、ＩＳＧ１５、ＬＡＭＰ３、ＯＡＳ３、ＯＡＳ１、ＥＰＳＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ２、ＰＬＳＣＲ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＵＳＰ１８、ＲＴＰ４、およびＤＮＡＰＴＰ６からなる群から選択される少なくとも４つの薬力学（ＰＤ）マーカー遺伝子の上方制御された発現または活性を含んでなる、請求項１に記載の方法において使用するための医薬組成物。

【請求項3】

前記Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャが、遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、およびＲＳＡＤ２の上方制御された発現または活性を含んでなる、請求項１に記載の方法において使用するための医薬組成物。

【請求項4】

前記Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャが、遺伝子ＩＦＩ６の上方制御された発現または活性をさらに含んでなる、請求項３に記載の方法において使用するための医薬組成物。

【請求項5】

前記固定用量が、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、および１０００ｍｇからなる群から選択される、請求項１に記載の方法において使用するための医薬組成物。

【請求項6】

前記疾患組織が皮膚である、請求項１に記載の方法において使用するための医薬組成物。

【請求項7】

前記抑制が、完全抑制である、請求項１に記載の方法において使用するための医薬組成物。

【請求項8】

前記抑制が、部分的抑制である、請求項１に記載の方法において使用するための医薬組成物。

【請求項9】

前記抗体またはその抗原結合断片が、静脈内、筋肉内、皮下、またはそれらの組み合わせで投与される、請求項１に記載の方法において使用するための医薬組成物。

【請求項10】

前記抗体またはその抗原結合断片が、前記固定用量の抗体またはその抗原結合断片の投与に先だつ対象のＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャと比較して、前記Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャを少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％または少なくとも４０％抑制する、請求項１に記載の方法において使用するための医薬組成物。

【請求項11】

前記抗体またはその抗原結合断片が、集団中の平均Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャと比較して、前記Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャを少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％または少なくとも４０％抑制する、請求項１に記載の方法において使用するための医薬組成物。

【請求項12】

抗体がＭＥＤＩ－５４６またはその抗原結合断片を含む、請求項１に記載の方法において使用するための医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、固定用量の抗インターフェロン受容体抗体によって、全身性エリテマトーデス、強皮症、狼瘡性腎炎、および筋炎などの自己免疫疾患を治療する方法を提供する。

【背景技術】

【0002】

Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）は、１４ＩＦＮ－αサブタイプ、ＩＦＮ－β、－ω、および－κをはじめとする一群のサイトカインであり、それらは全て、抗ウイルスまたは抗腫瘍機能に関与する。全身性硬化症（ＳＳｃ、強皮症）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、原発性シェーグレン、関節リウマチ、ならびに筋炎をはじめとする、いくつかの自己免疫障害の病因におけるＩ型ＩＦＮの潜在的役割。

【0003】

ＳＬＥは、炎症、組織および臓器障害をもたらす、多様な自己抗原を標的にする自己反応性抗体によって特徴付けられる、慢性リウマチ性疾患である。Ｉ型ＩＦＮの役割は、ＳＬＥ発症に関係があるとされている。ＳＳｃは、皮膚、筋肉、および内臓器官をはじめとする複数の系に影響を及ぼす、結合組織のリウマチ性疾患である。ＳＬＥ同様、Ｉ型ＩＦＮ誘導性遺伝子の過剰発現と、ＳＳｃ患者の皮膚および／または血液中の形質細胞様樹状細胞富化によって確認される、増大したＩ型ＩＦＮ活性は、ＳＳｃの病因において役割を果たす（Ｆｌｅｍｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ３：ｅ１４５２（２００８）；Ｃｏｅｌｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．２９９：２５９－２６２（２００７）；Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）４５：６９４－７０２（２００６）；Ｄｕａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．５８：１４６５－１４７４（２００８））。これらの観察は、動物モデル研究を含めたその他のデータと共に、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達が、ＳＬＥおよびＳＳｃの双方における実現可能な治療標的であることを示唆している（Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）４５：６９４－７０２（２００６）；２８．Ｃｒｏｗ，Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．３６：１７３－１８６（２０１０）；Ｙｏｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．５６：１０１０－１０２０（２００７））。

【0004】

血清または血漿中のＩ型ＩＦＮは、測定が容易でない。他方、Ｉ型ＩＦＮ誘導性遺伝子は、改善された感受性および特異性で、好都合に測定し得る（Ｂｅｎｇｔｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌｕｐｕｓ ９：６６４－６７１（２０００）；Ｄａｌｌ’ｅｒａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．６４：１６９２－１６９７（２００５）；Ｋｉｒｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．５０：３９５８－３９６７（２００４））。いくつかの明確に定義されたＩ型ＩＦＮシグネチャを使用して、Ｉ型ＩＦＮ活性と、ＳＬＥまたはＳＳｃ病因（Ｅｌｏｒａｎｔａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．６９：１３９６－１４０２（２０１０））、疾患活動性（Ｂｉｌｇｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６０：３４３６－３４４６（２００９））が関連づけられており、ならびにＳＬＥにおける抗ＩＦＮ－α治療法の薬物－標的相互作用（すなわち薬物動力学、ＰＤ）が評価されている（Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６０：１７８５－１７９６（２００９）；Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ２００９：３７４３１２（２００９）；Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．１２（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ６（２０１０））。ＳＬＥおよびＳＳｃの双方で、末梢血と罹患組織間のＩ型ＩＦＮ経路の活性化および一致を示す部分母集団を同定する、Ｉ型ＩＦＮシグネチャの開発（Ｈｉｇｇｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７０：２０２９－２０３６（２０１１））は、双方の疾患におけるＰＤマーカーとしての、Ｉ型ＩＦＮシグネチャ使用の可能な効用を実証している。

【0005】

新薬の臨床開発は、成功確率が低い長期にわたる高価なプロセスであり、一般的印象に反して、生物学的薬物、特にモノクローナル抗体の臨床開発は、小分子治療薬に比べて迅速でもなく、また安価でもない（ＤｉＭａｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．８７：２７２－２７７（２０１０））。生物学的薬物の初期臨床開発、特に第Ｉ相は、小型分子よりもはるかにより長期にわたる。患者における初期研究からの不在の決定的効能シグナル、高感度で疾患に妥当な堅固な生物マーカーは、臨床結果の解釈を大幅に助け得る。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【文献】Ｆｌｅｍｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ３：ｅ１４５２（２００８）

【文献】Ｃｏｅｌｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．２９９：２５９－２６２（２００７）

【文献】Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）４５：６９４－７０２（２００６）

【文献】Ｄｕａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．５８：１４６５－１４７４（２００８）

【文献】Ｔａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）４５：６９４－７０２（２００６）

【文献】２８．Ｃｒｏｗ，Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．３６：１７３－１８６（２０１０）

【文献】Ｙｏｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．５６：１０１０－１０２０（２００７）

【文献】Ｂｅｎｇｔｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌｕｐｕｓ ９：６６４－６７１（２０００）

【文献】Ｄａｌｌ’ｅｒａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．６４：１６９２－１６９７（２００５）

【文献】Ｋｉｒｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．５０：３９５８－３９６７（２００４）

【文献】Ｅｌｏｒａｎｔａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．６９：１３９６－１４０２（２０１０）

【文献】Ｂｉｌｇｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６０：３４３６－３４４６（２００９）

【文献】Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６０：１７８５－１７９６（２００９）

【文献】Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ２００９：３７４３１２（２００９）

【文献】Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．１２（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ６（２０１０）

【文献】Ｈｉｇｇｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７０：２０２９－２０３６（２０１１）

【文献】ＤｉＭａｓｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．８７：２７２－２７７（２０１０）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

ＳＬＥなどのＩ型ＩＦＮ媒介疾患は、多様な疾患症状発現と、極めて変わりやすい疾患進行、再燃、および寛解を呈する。この不均一性のために、同様の経路活性化パラメータがある患者を同定して、異なる患者サブセットについて、最も適切な治療法を指定することが重要である。臨床開発を促進し、成功確率を改善するために、患者において容易に追跡またはモニターし得る、妥当で高感度の堅調なＰＤマーカーのセットは、初期臨床開発段階における用量設定のために非常に価値がある。このＰＤマーカーセットを適用する方法は、異なる疾患における標的発現と経路活性化の違いを考慮して、異なる適応症において臨床試験間の橋渡しを促進する、高度に価値あるツールになり得る。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本開示は、固定用量の抗インターフェロンα受容体抗体を投与するステップを含んでなる、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する対象を治療する方法を提供する。本開示はまた、対象中で、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）遺伝子シグネチャ（ＧＳ）を抑制する方法も提供する。さらに本開示は、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する対象において、疾患進行を予後診断およびモニターする方法、投薬計画を予測する方法、候補治療薬を同定する方法、治療薬の候補として患者を同定する方法、および個別化治療法をデザインする方法を提供する。これらの方法に従った、投薬計画および個別化治療法の選択もまた開示されている。

【0009】

いくつかの態様では、本開示は、（ａ）ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者から採取されたサンプル中のＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャ（Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ）スコアを測定するステップと；（ｂ）患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を患者に投与するステップとを含んでなり、固定用量の抗体またはその断片が疾患または障害を効果的に治療する、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法を提供する。

【0010】

その他の態様では、本開示は、（ａ）Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片をＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者に投与するステップと；（ｂ）ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップと；（ｃ）患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、引き続く固定用量の量または頻度を増大させるステップとを含んでなり、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳの抑制が治効を示唆する、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法を提供する。

【0011】

特定の態様では、本開示は、（ａ）Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害がある患者から採取されたサンプルをＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの測定にかけるステップと；（ｂ）ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇しているかどうかを測定結果から判定するステップと；（ｃ）患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を患者に投与するステップとを含んでなり、固定用量の抗体またはその断片が疾患または障害を効果的に治療する、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法を提供する。

【0012】

いくつかの態様では、本開示は、（ａ）Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片をＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者に投与するステップと；（ｂ）患者から採取されたサンプルをＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの測定にかけるステップと；（ｃ）ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇しているかどうかを測定結果から判定するステップと；（ｄ）患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、引き続く固定用量の量または頻度を増大させるステップとを含んでなり、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳの抑制が治効を示唆する、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法を提供する。

【0013】

その他の態様では、本開示は、（ａ）Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害がある患者から採取されたサンプルをＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの測定およびベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアとの比較にかけるステップと；（ｂ）患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を患者に投与するステップとを含んでなり、固定用量の抗体またはその断片が疾患または障害を効果的に治療する、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法を提供する。

【0014】

特定の態様では、本開示は、（ａ）Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片をＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者に投与するステップと；（ｂ）患者から採取されたサンプルをＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの測定およびベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアとの比較にかけるステップと；（ｃ）患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、引き続く固定用量の量または頻度を増大させるステップとを含んでなり、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳの抑制が治効を示唆する、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法を提供する。

【0015】

いくつかの態様では、本開示は、（ａ）Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者から採取されたサンプルから、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップと；（ｂ）ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇しているかどうかを判定するステップと；（ｃ）患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を投与するように、保健医療提供者に指示するステップとを含んでなり、固定用量の抗体またはその断片が疾患または障害を効果的に治療する、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法を提供する。

【0016】

その他の態様では、本開示は、（ａ）Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を投与されている、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者からサンプルを得るステップと；（ｂ）サンプルからＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップと；（ｃ）ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇しているかどうかを判定するステップと；（ｄ）患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、引き続く固定用量の量または頻度を増大させるように、保健医療提供者に指示するステップを含んでなり、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳの抑制が治効を示唆する、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法を提供する。

【0017】

特定の態様では、本開示は、（ａ）ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者から採取されたサンプル中のＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップと；（ｂ）患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を患者に投与するステップとを含んでなり、抗体またはその抗原結合断片の投与が患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する、患者においてＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する方法を提供する。

【0018】

いくつかの態様では、本開示は、（ａ）Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片をＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者に投与するステップと；（ｂ）ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップと；（ｃ）患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、引き続く固定用量の量または頻度を増大させるステップとを含んでなり、抗体またはその抗原結合断片の投与が患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する、患者においてＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する方法を提供する。

【0019】

別の態様では、本開示は、（ａ）Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害がある患者から採取されたサンプルをＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの測定にかけるステップと；（ｂ）ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇しているかどうかを測定結果から判定するステップと；（ｃ）患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を患者に投与するステップとを含んでなり、抗体またはその抗原結合断片の投与が患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する、患者においてＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する方法を提供する。

【0020】

特定の態様では、本開示は、（ａ）Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片をＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者に投与するステップと；（ｂ）患者から採取されたサンプルをＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの測定にかけるステップと；（ｃ）ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇しているかどうかを測定結果から判定するステップと；（ｄ）患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、引き続く固定用量の量または頻度を増大させるステップとを含んでなり、抗体またはその抗原結合断片の投与が患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する、患者においてＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する方法を提供する。

【0021】

いくつかの態様では、本開示は、（ａ）Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害がある患者から採取されたサンプルをＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの測定およびベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアとの比較にかけるステップと；（ｂ）患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を患者に投与するステップとを含んでなり、抗体またはその抗原結合断片の投与が患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する、患者においてＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する方法を提供する。

【0022】

別の態様では、本開示は、（ａ）Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者に投与するステップと；（ｂ）患者から採取されたサンプルをＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの測定およびベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアとの比較にかけるステップと；（ｃ）患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、引き続く固定用量の量または頻度を増大させるステップとを含んでなり、抗体またはその抗原結合断片の投与が患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する、患者においてＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する方法を提供する。

【0023】

特定の態様では、本開示は、（ａ）Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者から採取されたサンプルから、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップと；（ｂ）ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇しているかどうかを判定するステップと；（ｃ）患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を投与するように、保健医療提供者に指示するステップとを含んでなる、患者においてＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する方法であって、抗体またはその抗原結合断片の投与が患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する方法を提供する。

【0024】

いくつかの態様では、本開示は、（ａ）Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を投与されている、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者からサンプルを得るステップと；（ｂ）サンプルからＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップと；（ｃ）ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇しているかどうかを判定するステップと；（ｄ）患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、引き続く固定用量の量または頻度を増大させるように、保健医療提供者に指示するステップとを含んでなり、抗体またはその抗原結合断片の投与が患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する、患者においてＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する方法を提供する。

【0025】

その他の態様では、本開示は、（ａ）Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者から採取されたサンプル中の第１のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップと；（ｂ）Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を患者に投与するステップと；（ｃ）抗体投与に続いて患者から採取されたサンプル中の第２のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップと；（ｄ）第２のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを第１のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較するステップとを含んでなり、第１および第２のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの間の低下が効能または優れた予後を示唆する、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者において、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片の治療効果をモニターする方法を提供する。

【0026】

特定の態様では、本開示は、（ａ）Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害がある患者から採取されたサンプルを第１のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの測定にかけるステップと；（ｂ）Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を患者に投与するステップと；（ｃ）Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害がある患者から採取されたサンプルを第２のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの測定にかけるステップと；（ｄ）第２のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを第１のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較するステップとを含んでなり、第１および第２のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの間の低下が効能または優れた予後を示唆する、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者において、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片の治療効果をモニターする方法を提供する。

【0027】

いくつかの態様では、本開示は、（ａ）Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者から採取されたサンプルから、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップと；（ｂ）Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を投与するように、保健医療提供者に指示するステップと；（ｃ）抗体投与に続いて患者から採取されたサンプル中の第２のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップと；（ｄ）第２のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを第１のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較するステップとを含んでなり、第１および第２のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの間の低下が効能または優れた予後を示唆する、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者において、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片の治療効果をモニターする方法を提供する。

【0028】

その他の態様では、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法、および患者においてＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する方法は、固定用量投与後に、ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のより初期のＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、またはその双方と比較して、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップをさらに含んでなる。いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法、および患者においてＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する方法は、引き続く固定用量投与後に、ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のより初期のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、または双方と比較して、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップをさらに含んでなる。

【0029】

特定の態様では、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法、および患者においてＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する方法は、固定用量投与後に、ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のより初期のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、または双方と比較して、患者からのサンプルを患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの測定にかけるステップをさらに含んでなる。いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法、および患者においてＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する方法は、引き続く固定用量投与後に、ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のより初期のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、または双方と比較して、患者からのサンプルを患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの測定にかけるステップをさらに含んでなる。

【0030】

いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法、および患者においてＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する方法は、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇したままであれば、引き続く固定用量の量または頻度を増大させるステップをさらに含んでなる。その他の態様では、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法、および患者においてＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する方法は、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇したままであれば、引き続く固定用量の量または頻度を増大させるように、保健医療提供者に指示するステップをさらに含んでなる。なおも別の態様では、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法、および患者においてＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する方法は、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇したままであれば、引き続く固定用量の量または頻度を増大させるステップをさらに含んでなる。

【0031】

本開示は、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を投与するステップを含んでなり、固定用量が障害を治療するのに効果的である、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法もまた提供する。

【0032】

いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ活性はＩＦＮ－アルファ活性である。いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳは、ＩＦＩ６、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＭＸ１、ＩＦＩＴ１、ＨＥＲＣ５、ＩＳＧ１５、ＬＡＭＰ３、ＯＡＳ３、ＯＡＳ１、ＥＰＳＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ２、ＰＬＳＣＲ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＵＳＰ１８、ＲＴＰ４、およびＤＮＡＰＴＰ６からなる群から選択される、少なくとも４つの薬力学（ＰＤ）マーカー遺伝子の上方制御された発現または活性を含んでなる。その他の態様では、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳは、遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、およびＲＳＡＤ２の上方制御された発現または活性を含んでなる。いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳは、遺伝子ＩＦＩ６の上方制御された発現または活性をさらに含んでなる。

【0033】

いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片は、ＩＦＮ受容体に特異的に結合する。その他の態様では、ＩＦＮ受容体はＩＦＮアルファ受容体である。いくつかの態様では、ＩＦＮアルファ受容体はＩＦＮＡＲ１である。その他の態様では、抗体またはその抗原結合断片は、ＩＦＮＡＲ１のサブユニット１に特異的に結合する。いくつかの態様では、抗体またはその抗原結合断片は、モノクローナルである。その他の態様では、抗体またはその抗原結合断片は、免疫グロブリンＩｇＧＦｃ領域を含んでなる。特定の態様では、抗体は、ＭＥＤＩ－５４６またはその抗原結合断片である。いくつかの態様では、抗体またはその抗原結合断片は、疾患組織中のＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する。

【0034】

いくつかの態様では、固定用量は、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲である。その他の態様では、固定用量は、約３００ｍｇよりも低い。その他の態様では、固定用量は、約１００ｍｇである。特定の態様では、固定用量は、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００、約９００ｍｇ、および約１０００ｍｇからなる群から選択される。

【0035】

いくつかの態様では、疾患組織は皮膚である。いくつかの態様では、抗体またはその抗原結合断片は、末梢血中のＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する。その他の態様では、抑制は完全抑制である。特定の態様では、抑制は部分的抑制である。

【0036】

いくつかの態様では、抗体またはその抗原結合断片は、２つ以上の用量で投与される。いくつかの態様では、治療薬は毎月投与される。いくつかの態様では、治療薬は、静脈内、筋肉内、皮下、またはそれらの組み合わせで投与される。いくつかの態様では、疾患は、自己免疫疾患である。いくつかの態様では、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症（ＳＳｃ）、筋炎、または狼瘡性腎炎である。

【0037】

いくつかの態様では、抗体またはその抗原結合断片は、固定用量の抗体またはその抗原結合断片の投与に先だつ対象のＩ型ＩＦＮ ＧＳと比較して、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳを少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％または少なくとも４０％抑制する。いくつかの態様では、治療薬は、母集団の平均Ｉ型ＩＦＮ ＧＳシグネチャと比較して、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳを少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％または少なくとも４０％抑制する。

【0038】

本開示は、患者サンプル中において、差次的に調節される力学（ＰＤ）マーカー遺伝子を測定できる診断アッセイのセットを含んでなる、その発病がＩ型ＩＦＮによって媒介される２つの疾患に共通する、Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャ（ＩＦＮ ＧＳ）を検出するキットであって、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片の投与によってＩ型ＩＦＮ ＧＳが抑制されるキットもまた提供する。いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳは、ＩＦＩ６、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＭＸ１、ＩＦＩＴ１、ＨＥＲＣ５、ＩＳＧ１５、ＬＡＭＰ３、ＯＡＳ３、ＯＡＳ１、ＥＰＳＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ２、ＰＬＳＣＲ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＵＳＰ１８、ＲＴＰ４、およびＤＮＡＰＴＰ６からなる群から選択される、少なくとも４つのＰＤマーカー遺伝子の上方制御された発現または活性を含んでなる。その他の態様では、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳは、少なくとも５個のＰＤマーカー遺伝子の上方制御された発現または活性を含んでなる。いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳは、遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、およびＲＳＡＤ２の上方制御された発現または活性を含んでなる。いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳは、遺伝子ＩＦＩ６の上方制御された発現または活性をさらに含んでなる。いくつかの態様では、患者サンプルは、血液またはその画分、筋肉、皮膚、またはそれらの組み合わせである。その他の態様では、診断アッセイは、患者サンプル中のｍＲＮＡとハイブリダイズする核酸プローブを含んでなる。

【0039】

本開示は、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片による最適投薬計画を予測する、コンピュータにより実現される方法もまた提供する。この方法は、（ａ）第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からのＰＫ／ＰＤデータを、第１のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害に対応するＰＫ／ＰＤデータに基づく薬物動態－薬力学（ＰＫ／ＰＤ）確率モデルを含んでなるコンピュータシステムに入力し、入力された第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からのＰＫ／ＰＤデータを使用して、ＰＫ／ＰＤ確率モデルを補正するステップと；（ｂ）補正ＰＫ／ＰＤ確率モデルを第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からの入力されたＰＫ／ＰＤデータに適用するステップと；（ｃ）補正ＰＫ／ＰＤ確率モデルの結果から、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害のために、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片の最適用量を同定するステップとを含んでなる。

【0040】

本開示は、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を治療する候補治療薬として、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を同定する、コンピュータにより実現される方法もまた提供する。この方法は、（ａ）第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からのＰＤ／ＰＫデータを、第１のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害に対応するＰＫ／ＰＤ値に基づくＰＫ／ＰＤ確率モデルを含んでなるコンピュータシステムに入力し、入力された第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からのＰＤ／ＰＫデータを使用して、ＰＫ／ＰＤ確率モデルを補正するステップと；（ｂ）補正ＰＫ／ＰＤ確率モデルを第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からの入力されたＰＫ／ＰＤデータに適用するステップと；（ｃ）補正ＰＫ／ＰＤ確率モデルの結果から、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を治療する候補治療薬として、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を同定するステップとを含んでなる。

【0041】

本開示は、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片による治療法の候補として患者を同定する、コンピュータにより実現される方法もまた提供する。この方法は、（ａ）第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からのＰＤ／ＰＫデータを、第１のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害に対応するＰＫ／ＰＤデータに基づくＰＫ／ＰＤ確率モデルを含んでなるコンピュータシステムに入力し、入力された第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患からのＰＤ／ＰＫデータを使用して、ＰＫ／ＰＤ確率モデルを補正するステップと；（ｂ）補正ＰＫ／ＰＤ確率モデルを第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からの入力されたＰＤ／ＰＫデータに適用するステップと；（ｃ）補正ＰＫ／ＰＤ確率モデルの結果から、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患について、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片による治療法の候補として、第２の疾患がある患者を同定するステップとを含んでなる。

【0042】

本開示は、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片によって、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を治療する個別化治療法をデザインする、コンピュータにより実現される方法もまた提供する。この方法は、（ａ）第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からのＰＤ／ＰＫデータを、第１のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害に対応するＰＫ／ＰＤデータに基づくＰＫ／ＰＤ確率モデルを含んでなるコンピュータシステムに入力し、入力された第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からのデータを使用して、ＰＫ／ＰＤ確率モデルを補正するステップと；（ｂ）補正ＰＫ／ＰＤ確率モデルを第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からの入力されたＰＤ／ＰＫデータに適用するステップと；（ｃ）補正ＰＫ／ＰＤ確率モデルの結果から、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害について、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片によって、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を治療する個別化治療法を同定するステップを含んでなる。

【0043】

いくつかの態様では、コンピュータにより実現される方法中のＩ型ＩＦＮ活性は、ＩＦＮ－α活性である。いくつかの態様では、コンピュータにより実現される方法中の第１および第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害は、共通Ｉ型ＩＦＮ ＧＳを共有する。いくつかの態様では、コンピュータにより実現される方法中のＩ型ＩＦＮ ＧＳは、差次的に調節される。

【0044】

いくつかの態様では、コンピュータにより実現される方法中のＩ型ＩＦＮ ＧＳは、ＩＦＩ６、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＭＸ１、ＩＦＩＴ１、ＨＥＲＣ５、ＩＳＧ１５、ＬＡＭＰ３、ＯＡＳ３、ＯＡＳ１、ＥＰＳＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ２、ＰＬＳＣＲ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＵＳＰ１８、ＲＴＰ４、およびＤＮＡＰＴＰ６からなる群から選択される、少なくとも４つのＰＤマーカー遺伝子の上方制御された発現または活性を含んでなる。いくつかの態様では、コンピュータにより実現される方法中のＩ型ＩＦＮ ＧＳは、ＩＦＩ６、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＭＸ１、ＩＦＩＴ１、ＨＥＲＣ５、ＩＳＧ１５、ＬＡＭＰ３、ＯＡＳ３、ＯＡＳ１、ＥＰＳＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ２、ＰＬＳＣＲ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＵＳＰ１８、ＲＴＰ５、およびＤＮＡＰＴＰ６からなる群から選択される、少なくとも４つのＰＤマーカー遺伝子の上方制御された発現または活性を含んでなる。いくつかの態様では、コンピュータにより実現される方法中のＩ型ＩＦＮ ＧＳは、遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、およびＲＳＡＤ２の上方制御された発現または活性を含んでなる。いくつかの態様では、コンピュータにより実現される方法中のＩ型ＩＦＮ ＧＳは、遺伝子ＩＦＩ６の上方制御された発現または活性をさらに含んでなる。

【0045】

いくつかの態様では、コンピュータにより実現される方法中の抗体またはその抗原結合断片は、ＩＦＮ受容体に特異的に結合する。その他の態様では、コンピュータにより実現される方法ＩＦＮ受容体は、ＩＦＮアルファ受容体である。その他の態様では、コンピュータにより実現される方法中のＩＦＮアルファ受容体は、ＩＦＮＡＲ１である。その他の態様では、コンピュータにより実現される方法中の抗体またはその抗原結合断片は、ＩＦＮＡＲ１のサブユニット１に特異的に結合する。その他の態様では、コンピュータにより実現される方法中の抗体またはその抗原結合断片は、モノクローナルである。

【0046】

いくつかの態様では、コンピュータにより実現される方法中の抗体またはその抗原結合断片は、免疫グロブリンＩｇＧＦｃ領域を含んでなる。その他の態様では、コンピュータにより実現される方法中の抗体は、ＭＥＤＩ－５４６である。いくつかの態様では、コンピュータにより実現される方法中の第１および第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害は、自己免疫疾患である。別の態様では、コンピュータにより実現される方法中の自己免疫疾患は、リウマチ性疾患である。いくつかの態様では、コンピュータにより実現される方法中のリウマチ性疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症（ＳＳｃ）、筋炎、および狼瘡性腎炎からなる群から選択される。

【0047】

いくつかの態様では、コンピュータにより実現される方法中の第１のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害はＳＳｃであり、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害はＳＬＥである。いくつかの態様では、コンピュータにより実現される方法中の第１のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害はＳＳｃであり、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害は筋炎である。いくつかの態様では、コンピュータにより実現される方法中の第１のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害はＳＳｃであり、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害は狼瘡性腎炎である。

【0048】

その他の態様では、コンピュータにより実現される方法中の第１のまたは第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害に対応するＰＫ／ＰＤデータは、結合親和性データを含んでなる。いくつかの態様では、データコンピュータにより実現される方法中の結合親和性は、抗体またはその抗原結合断片とＩＦＮ受容体の結合に対応する。その他の態様では、コンピュータにより実現される方法中の抗体またはその抗原結合断片は、ＭＥＤＩ－５４６である。いくつかの態様では、コンピュータにより実現される方法中のＩＦＮ受容体は、ＩＦＮＡＲ１である。

【0049】

いくつかの態様では、コンピュータにより実現される方法中の第１または第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害に対応するＰＫ／ＰＤデータは、動態データを含んでなる。その他の態様では、動態データは、細胞による抗原－抗体複合体の内部移行動態に対応する。いくつかの態様では、コンピュータにより実現される方法中の抗原は、ＩＦＮＡＲ１である。その他の態様では、コンピュータにより実現される方法中の抗体は、ＭＥＤＩ－５４６である。いくつかの態様では、コンピュータにより実現される方法中の細胞は、ＴＨＰ－１細胞である。

【0050】

いくつかの態様では、コンピュータにより実現される方法中の第１または第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害に対応するＰＫ／ＰＤデータは、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ抑制データを含んでなる。いくつかの態様では、コンピュータにより実現される方法中のＩ型ＩＦＮ ＧＳ抑制は、完全抑制である。いくつかの態様では、コンピュータにより実現される方法中のＩ型ＩＦＮ ＧＳ抑制は、部分的抑制である。いくつかの態様では、コンピュータにより実現される方法中のＩ型ＩＦＮ ＧＳは、遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＲＳＡＤ２、およびＩＦＩ６の上方制御された発現または活性を含んでなる。

【0051】

いくつかの態様では、ＰＫ／ＰＤ確率モデルは、２つのコンパートメントを含んでなる。いくつかの態様では、ＰＫ／ＰＤ確率モデル中の２つのコンパートメントは、中心コンパートメントおよび末梢コンパートメントである。いくつかの態様では、ＰＫ／ＰＤ確率モデルは、皮膚コンパートメントをさらに含んでなる。いくつかの態様では、ＰＫ／ＰＤ確率モデルは、２つの排出経路を含んでなる。いくつかの態様では、２つの排出経路は、クリアランス経路および標的媒介処理経路である。１つの特定の態様では、ＰＫ／ＰＤ確率モデル中のクリアランス経路は、細網内皮系経路である。

【0052】

本開示は、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片による最適投薬計画を予測するプログラム命令を含むコンピュータ可読媒体であって、コンピュータシステムの１つまたは複数のプロセッサによるプログラム命令の実行が、１つまたは複数のプロセッサに、（ａ）第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からの入力されたＰＫ／ＰＤデータをプロセッシングするステップと；（ｂ）第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からのプロセシングされたＰＫ／ＰＤデータによって、第１のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害に対応するＰＫ／ＰＤデータに基づくＰＫ／ＰＤ確率モデルを補正するステップと；（ｃ）確率論的シミュレーションを実行して、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からの入力されたＰＫ／ＰＤデータに、補正ＰＫ／ＰＤ確率モデルを適用するステップとを実行させる可読媒体もまた提供し、シミュレーション結果は、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害においてＩ型ＩＦＮ活性を調節する、抗体またはその抗原結合断片の最適用量を同定する。

【0053】

本開示は、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を治療する候補治療薬として、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を同定するプログラム命令を含有するコンピュータ可読媒体もまた提供し、コンピュータシステムの１つまたは複数のプロセッサによるプログラム命令の実行は、１つまたは複数のプロセッサに、（ａ）第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からの入力されたＰＫ／ＰＤデータをプロセッシングするステップと；（ｂ）第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からのプロセシングされたＰＫ／ＰＤデータによって、第１のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害に対応するＰＫ／ＰＤデータに基づくＰＫ／ＰＤ確率モデルを補正するステップと；（ｃ）確率論的シミュレーションを実行して、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からの入力されたＰＫ／ＰＤデータに、補正ＰＫ／ＰＤ確率モデルを適用するステップとを実行させ、シミュレーション結果は、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を治療する候補治療薬として、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を同定する。

【0054】

本開示は、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片による治療法の候補として患者を同定するプログラム命令を含有するコンピュータ可読媒体であって、コンピュータシステムの１つまたは複数のプロセッサによるプログラム命令の実行が、１つまたは複数のプロセッサに、（ａ）第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からの入力されたＰＫ／ＰＤデータをプロセッシングするステップと；（ｂ）第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からのプロセシングされたＰＫ／ＰＤデータによって、第１のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害に対応するＰＫ／ＰＤデータに基づくＰＫ／ＰＤ確率モデルを補正するステップと；（ｃ）確率論的シミュレーションを実行して、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からの入力されたＰＫ／ＰＤデータに、補正ＰＫ／ＰＤ確率モデルを適用するステップとを実行させる可読媒体もまた提供し、シミュレーション結果は、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片による治療法の候補として、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患がある患者を同定する。

【0055】

本開示は、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片によって、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を治療する個別化治療法をデザインするプログラム命令を含むコンピュータ可読媒体もまた提供し、コンピュータシステムの１つまたは複数のプロセッサによるプログラム命令実行は、１つまたは複数のプロセッサに、（ａ）第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からの入力されたＰＫ／ＰＤデータをプロセッシングするステップと；（ｂ）第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からのプロセシングされたＰＫ／ＰＤデータによって、第１のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害に対応するＰＫ／ＰＤデータに基づくＰＫ／ＰＤ確率モデルを補正するステップと；（ｃ）確率論的シミュレーションを実行して、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からの入力されたＰＫ／ＰＤデータに、補正ＰＫ／ＰＤ確率モデルを適用するステップとを実行させ、シミュレーション結果は、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片によって、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を治療する個別化治療法を同定する。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ活性は、ＩＦＮ－α活性である。コンピュータ可読媒体のその他の態様では、第１および第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害は、共通ＩＦＮ ＧＳを共有する。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳは、差次的に調節される。

【0056】

コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳは、ＩＦＩ６、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＭＸ１、ＩＦＩＴ１、ＨＥＲＣ５、ＩＳＧ１５、ＬＡＭＰ３、ＯＡＳ３、ＯＡＳ１、ＥＰＳＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ２、ＰＬＳＣＲ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＵＳＰ１８、ＲＴＰ４、およびＤＮＡＰＴＰ６からなる群から選択される、少なくとも４つのＰＤマーカー遺伝子の上方制御された発現または活性を含んでなる。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳは、ＩＦＩ６、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＭＸ１、ＩＦＩＴ１、ＨＥＲＣ５、ＩＳＧ１５、ＬＡＭＰ３、ＯＡＳ３、ＯＡＳ１、ＥＰＳＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ２、ＰＬＳＣＲ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＵＳＰ１８、ＲＴＰ５、およびＤＮＡＰＴＰ６からなる群から選択される、少なくとも４つのＰＤマーカー遺伝子の上方制御された発現または活性を含んでなる。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳは、遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、およびＲＳＡＤ２の上方制御された発現または活性を含んでなる。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳは、遺伝子ＩＦＩ６の上方制御された発現または活性をさらに含んでなる。

【0057】

コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、抗体またはその抗原結合断片は、ＩＦＮ受容体に特異的に結合する。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、ＩＦＮ受容体は、ＩＦＮアルファ受容体である。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、ＩＦＮアルファ受容体は、ＩＦＮＡＲ１である。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、抗体またはその抗原結合断片は、ＩＦＮＡＲ１のサブユニット１に特異的に結合する。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、抗体またはその抗原結合断片は、モノクローナルである。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、抗体またはその抗原結合断片は、免疫グロブリンＩｇＧＦｃ領域を含んでなる。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、抗体は、ＭＥＤＩ－５４６である。

【0058】

コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、第１および第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害は、自己免疫疾患である。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、自己免疫疾は、リウマチ性疾患である。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、リウマチ性疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症（ＳＳｃ）、筋炎、および狼瘡性腎炎からなる群から選択される。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、第１のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害はＳＳｃであり、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害はＳＬＥである。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、第１のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害はＳＳｃであり、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害は筋炎である。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、第１のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害はＳＳｃであり、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害は狼瘡性腎炎である。

【0059】

コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、第１または第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害に対応するＰＫ／ＰＤデータは、結合親和性データを含んでなる。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、結合親和性データは、抗体またはその抗原結合断片とＩＦＮ受容体の結合に対応する。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、抗体またはその抗原結合断片は、ＭＥＤＩ－５４６である。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、ＩＦＮ受容体は、ＩＦＮＡＲ１である。

【0060】

コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、第１または第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害に対応するＰＫ／ＰＤデータは、動態データを含んでなる。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、動態データは、細胞による抗原－抗体複合体の内部移行動態に対応する。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、抗原はＩＦＮＡＲ１である。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、抗体はＭＥＤＩ－５４６である。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、細胞はＴＨＰ－１細胞である。

【0061】

コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、第１または第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害に対応するＰＫ／ＰＤデータは、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ抑制データを含んでなる。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ抑制は、完全抑制である。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ抑制は、部分的抑制である。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、ＩＦＮ ＧＳは、遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＲＳＡＤ２、およびＩＦＩ６の上方制御された発現または活性を含んでなる。

【0062】

コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、ＰＫ／ＰＤ確率モデルは、２つのコンパートメントを含んでなる。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、ＰＫ／ＰＤ確率モデル中の２つのコンパートメントは、中心コンパートメントおよび末梢コンパートメントである。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、ＰＫ／ＰＤ確率モデルは、皮膚コンパートメントをさらに含んでなる。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、ＰＫ／ＰＤ確率モデルは、２つの排出経路を含んでなる。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、ＰＫ／ＰＤ確率モデル中の２つの排出経路は、クリアランス経路および標的媒介処理経路である。コンピュータ可読媒体のいくつかの態様では、ＰＫ／ＰＤ確率モデル中のクリアランス経路は、細網内皮系経路である。

【図面の簡単な説明】

【0063】

【図1】血液および皮膚標本双方における、ＳＬＥ（全血、ＷＢ：２６２、皮膚：１７）、ＳＳｃ（全血、ＷＢ：２８、皮膚：１６）、および健常対照患者（全血、ＷＢ：５４、皮膚：３０）のベースラインＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャ（Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ）スコアを示す。水平の要約線は、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアの各分布の平均と標準誤差を示す。

【図2A-2B】ＭＩ－ＣＰ１８０試験からの全血標本（図Ａ）または皮膚標本（図２Ｂ）中の、ＭＥＤＩ－５４６の単回または複数回ＩＶ投与に続く、びまん性ＳＳｃ患者における、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳプロファイル中央値（図２Ａおよび図２Ｂ）を示す。各プロット対について、単回および複数回投与治療コホートが、それらのそれぞれのグラフに分けられる。Ｘ軸は試験開始からの日数を表し、０日目は治療前である。各使用量コホートの標的調節は、１００％の開始値からの百分率として報告されるので、各コホートについて治療後の各時点は、残留ＧＳの百分率中央値を示す。ベースライン陽性ＧＳ_０スコアＳＳｃ患者のみをプロットした。正常な健常対照プール中の最小および平均ＧＳスコアは、それぞれ黒色の破線および灰色の破線として示される（図２Ａおよび図２Ｂ）。

【図2C-2D】ＭＩ－ＣＰ１８０試験からの全血標本（図２Ｃ）または皮膚標本（図２Ｄ）中の、ＭＥＤＩ－５４６の単回または複数回ＩＶ投与に続く、びまん性ＳＳｃ患者における、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳの残留百分率（図２Ｃおよび図２Ｄ）を示す。各プロット対について、単回および複数回投与治療コホートが、それらのそれぞれのグラフに分けられる。Ｘ軸は試験開始からの日数を表し、０日目は治療前である。各使用量コホートの標的調節は、１００％の開始値からの百分率として報告されるので、各コホートについて治療後の各時点は、残留ＧＳの百分率中央値を示す。ベースライン陽性ＧＳ_０スコアＳＳｃ患者のみをプロットした。

【図3】共焦点蛍光画像診断試験による、ＴＨＰ－１細胞中のＭＥＤＩ－５４６内部移行速度の測定を示す。細胞は、ＣＦＳＥ（細胞質ゾル）およびＭＥＤＩ－５４６－Ａｌｅｘａ６４７によって染色された。内部移行は、細胞を氷から３７℃に移すことで開始された。内部移行開始前（図３Ａ）および４０分後（図３Ｂ）における、ＣＦＳＥおよびＭＥＤＩ－５４６－Ａｌｅｘａ６４７蛍光画像の重ね合わせが示される。細胞質中のＭＥＤＩ－５４６－Ａｌｅｘａ６４７蛍光シグナルを総蛍光について正規化し、時間と対比してプロットした（図３Ｃ）。各データ点は、実験における三重反復試験の平均を表す。グラフは、４回の独立した実験から得られたデータを組み合わせた。

【図4】ＭＥＤＩ－５４６ ＰＫ－ＰＤモデル構造を示す。Ａｂ、Ａｂ_ｐ、およびＡｂ_ｓｋｉｎは、それぞれ中心、末梢、および皮膚コンパートメント中のＭＥＤＩ－５４６である。Ｑは、コンパートメント間クリアランスである。血液（血清）から皮膚へのＭＥＤＩ－５４６の分配は、ｋ_ｂｓおよびｋ_ｓｂによって表される。ＣＬ_ＲＥＳは、細網内皮系によるクリアランスを表す。ＭＥＤＩ－５４６（Ａｂ）はＩＦＮＡＲ１（Ｒ）に結合し、複合体（Ａｂ．Ｒ）は引き続いて細胞内部に取り入れられて、分解される。ＧＳ_{ＩＦＮ，ｗｂ}、およびＧＳ_{ＩＦＮ，ｓｋｉｎ}は、それぞれ全血および皮膚中のＩ型ＩＦＮ ＧＳを表す。Ｉ_ｍａｘは、ＭＥＤＩ－５４６によるＩ型ＩＦＮ ＧＳ生成の最大相対阻害度であり、ＩＣ_５０は、効力（Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ生成の半数最大阻害に対応するＭＥＤＩ－５４６濃度）である。ｋ_ｉｎおよびｋ_ｏｕｔは、ＩＦＮ遺伝子の生成速度および排出速度定度である。皮膚コンパートメントの包含は、シミュレーションのみを目的とする。皮膚組織への分配に起因する、中心コンパートメントからのＭＥＤＩ－５４６質量の損失はない。

【図5A】ＭＩ－ＣＰ１８０臨床試験からのびまん性ＳＳｃ患者における、典型的な個々のＭＥＤＩ－５４６ＰＫおよびＩ型ＩＦＮ ＧＳプロファイルを示す。図５Ａは、単回投与期のＰＫに相当する。各用量期について、より低い用量群と別の高用量群から１人ずつ、２人の患者を選択した。複数回投与コホート中の患者は、ＭＥＤＩ－５４６の毎週の静脈内投与を４回受け；最終用量は２８日目に与えられた。白丸は、末梢血中で観察されたＭＥＤＩ－５４６のまたはＩ型ＧＳ血清濃度を表す。灰色の線が母集団予測である一方、黒色の線は母集団ＰＫ－ＰＤモデルによる個々の予測である。ＳＤ：単回投与レジメン、ＭＤ：複数回投与レジメン、ＳＩＤ：対象ＩＤ。

【図5B】ＭＩ－ＣＰ１８０臨床試験からのびまん性ＳＳｃ患者における、典型的な個々のＭＥＤＩ－５４６ＰＫおよびＩ型ＩＦＮ ＧＳプロファイルを示す。図５Ｂは、単回投与期のＰＤに相当する。各用量期について、より低い用量群と別の高用量群から１人ずつ、２人の患者を選択した。複数回投与コホート中の患者は、ＭＥＤＩ－５４６の毎週の静脈内投与を４回受け；最終用量は２８日目に与えられた。白丸は、末梢血中で観察されたＭＥＤＩ－５４６のまたはＩ型ＧＳ血清濃度を表す。灰色の線が母集団予測である一方、黒色の線は母集団ＰＫ－ＰＤモデルによる個々の予測である。ＳＤ：単回投与レジメン、ＭＤ：複数回投与レジメン、ＳＩＤ：対象ＩＤ。

【図5C】ＭＩ－ＣＰ１８０臨床試験からのびまん性ＳＳｃ患者における、典型的な個々のＭＥＤＩ－５４６ＰＫおよびＩ型ＩＦＮ ＧＳプロファイルを示す。図５Ｃは、複数回投与期のＰＫに相当する。各用量期について、より低い用量群と別の高用量群から１人ずつ、２人の患者を選択した。複数回投与コホート中の患者は、ＭＥＤＩ－５４６の毎週の静脈内投与を４回受け；最終用量は２８日目に与えられた。白丸は、末梢血中で観察されたＭＥＤＩ－５４６のまたはＩ型ＧＳ血清濃度を表す。灰色の線が母集団予測である一方、黒色の線は母集団ＰＫ－ＰＤモデルによる個々の予測である。ＳＤ：単回投与レジメン、ＭＤ：複数回投与レジメン、ＳＩＤ：対象ＩＤ。

【図5D】ＭＩ－ＣＰ１８０臨床試験からのびまん性ＳＳｃ患者における、典型的な個々のＭＥＤＩ－５４６ＰＫおよびＩ型ＩＦＮ ＧＳプロファイルを示す。図５Ｄは、複数回投与期のＰＤに相当する。各用量期について、より低い用量群と別の高用量群から１人ずつ、２人の患者を選択した。複数回投与コホート中の患者は、ＭＥＤＩ－５４６の毎週の静脈内投与を４回受け；最終用量は２８日目に与えられた。白丸は、末梢血中で観察されたＭＥＤＩ－５４６のまたはＩ型ＧＳ血清濃度を表す。灰色の線が母集団予測である一方、黒色の線は母集団ＰＫ－ＰＤモデルによる個々の予測である。ＳＤ：単回投与レジメン、ＭＤ：複数回投与レジメン、ＳＩＤ：対象ＩＤ。

【図6A】４週間毎のＭＥＤＩ－５４６（固定用量）の複数回ＩＶ投与時における、ＳＬＥ患者の末梢血（図６Ａ）中のシミュレートされたＩ型ＩＦＮ ＧＳプロファイルを示す。実線が１，０００回のシミュレートされたプロファイルの中央値を表す一方で、点線は下位または上位四分位点を表す。健康なドナーの血液および皮膚中で観察されたＩ型ＩＦＮ ＧＳの上方限界（平均＋２標準偏差）は、それぞれ２．９および１．８であった。

【図6B】４週間毎のＭＥＤＩ－５４６（固定用量）の複数回ＩＶ投与時における、ＳＬＥ患者の皮膚組織（図６Ｂ）中のシミュレートされたＩ型ＩＦＮ ＧＳプロファイルを示す。実線が１，０００回のシミュレートされたプロファイルの中央値を表す一方で、点線は下位または上位四分位点を表す。健康なドナーの血液および皮膚中で観察されたＩ型ＩＦＮ ＧＳの上方限界（平均＋２標準偏差）は、それぞれ２．９および１．８であった。

【図7】ＭＩ－ＣＰ１８０臨床試験からの、ベースラインＧＳ_０＞１３である７人のＳＳｃ患者の血液中の標的調節プロファイルを示す。黒色および灰色の線は、それぞれ単回投与（０．３、１、１０または２０ｍｇ／ｋｇ）または複数回投与（１ｍｇ／ｋｇ）レジメンを表し；灰色の破線は、正常な健常対照プールのＩ型ＩＦＮ ＧＳスコア（１．１）の平均値を表す。Ｍｐｋ＝ｍｇ／ｋｇ。

【図8】ＴＨＰ－１細胞に対するＭＥＤＩ－５４６の特異的結合を示す。細胞は、ＣＦＳＥ（細胞質ゾル）と、ＩｇＧ－Ａｌｅｘａ６４７（Ａ）またはＭＥＤＩ－５４６－Ａｌｅｘａ６４７（Ｂ）のいずれかとで染色された。典型的な実験からのＣＦＳＥおよびＡｌｅｘａ６４７蛍光画像の重ね合わせが示される。

【図9A】びまん性ＳＳｃ患者における、観察されたおよびモデル予測されたＭＥＤＩ－５４６ＰＫプロファイルを示す。複数回投与コホートに登録した患者は、ＭＥＤＩ－５４６の毎週のＩＶ投与を４回受けた。記号は、観察された値を表す。灰色の実線は母集団予測であり、黒色の実線は個々の予測である。ＳＤ：単回投与、ＭＤ：複数回投与、ＳＩＤ：対象ＩＤ。Ｘ軸は、日数を表す。Ｙ軸は、ＭＥＤＩ－５４６濃度（μｇ／ｍＬ）を表す。

【図9B】びまん性ＳＳｃ患者における、観察されたおよびモデル予測されたＭＥＤＩ－５４６ＰＫプロファイルを示す。複数回投与コホートに登録した患者は、ＭＥＤＩ－５４６の毎週のＩＶ投与を４回受けた。記号は、観察された値を表す。灰色の実線は母集団予測であり、黒色の実線は個々の予測である。ＳＤ：単回投与、ＭＤ：複数回投与、ＳＩＤ：対象ＩＤ。Ｘ軸は、日数を表す。Ｙ軸は、ＭＥＤＩ－５４６濃度（μｇ／ｍＬ）を表す。

【図10A】びまん性ＳＳｃ患者における、観察されたおよびモデル予測された血液Ｉ型ＩＦＮ ＧＳプロファイルを示す。複数回投与コホートに登録した患者は、ＭＥＤＩ－５４６の毎週のＩＶ投与を４回受けた。記号は、観察された値を表す。灰色の実線は母集団予測であり、黒色の実線は個々の予測である。ＳＤ：単回投与、ＭＤ：複数回投与、ＳＩＤ：対象ＩＤ。Ｘ軸は、日数を表す。Ｙ軸は、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアを表す。

【図10B】びまん性ＳＳｃ患者における、観察されたおよびモデル予測された血液Ｉ型ＩＦＮ ＧＳプロファイルを示す。複数回投与コホートに登録した患者は、ＭＥＤＩ－５４６の毎週のＩＶ投与を４回受けた。記号は、観察された値を表す。灰色の実線は母集団予測であり、黒色の実線は個々の予測である。ＳＤ：単回投与、ＭＤ：複数回投与、ＳＩＤ：対象ＩＤ。Ｘ軸は、日数を表す。Ｙ軸は、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアを表す。

【図11A】びまん性ＳＳｃ患者からの末梢血中で観察された、およびモデル予測された標的調節を示す。複数回投与コホートに登録した患者は、ＭＥＤＩ－５４６の毎週のＩＶ投与を４回受けた。記号は、観察された値を表す。灰色の実線は母集団予測であり、黒色の実線は個々の予測である。ＳＤ：単回投与、ＭＤ：複数回投与、ＳＩＤ：対象ＩＤ。Ｘ軸は、日数を表す。Ｙ軸は、（１００％－標的調節）（％）を表す。

【図11B】びまん性ＳＳｃ患者からの末梢血中で観察された、およびモデル予測された標的調節を示す。複数回投与コホートに登録した患者は、ＭＥＤＩ－５４６の毎週のＩＶ投与を４回受けた。記号は、観察された値を表す。灰色の実線は母集団予測であり、黒色の実線は個々の予測である。ＳＤ：単回投与、ＭＤ：複数回投与、ＳＩＤ：対象ＩＤ。Ｘ軸は、日数を表す。Ｙ軸は、（１００％－標的調節）（％）を表す。

【図12】成人ＳＳｃ患者における、ＭＥＤＩ－５４６ ＰＫプロファイルの視覚的前兆チェックを示す。記号は、観察されたＭＥＤＩ－５４６の血清濃度を表す。実線は、１，０００個のシミュレートされた複製の中央値である。破線は、母集団ＰＫ－ＰＤモデルを使用した１，０００個のシミュレーションからの、５位／９５位または１０位／９０位パーセンタイル値を表す。

【図13】成人ＳＳｃ患者における、ＭＥＤＩ－５４６投与に続く、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ応答の視覚的前兆チェックを示す。記号は、末梢血中で観察されたＩ型ＩＦＮ ＧＳを表す。実線は、１，０００個のシミュレートされた複製の中央値である。破線は、母集団ＰＫ－ＰＤモデルを使用した１，０００個のシミュレーションからの、５位／９５位または１０位／９０位パーセンタイル値を表す。

【図14】ＭＥＤＩ－５４６のＦＴＩＨ試験に登録したＳＳｃ患者からの皮膚組織中で観察された、およびシミュレートされたＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを示す。ベースライン（図１４Ａ）および投与後スコア（図１４Ｂ）が示される。皮膚Ｉ型ＩＦＮ ＧＳデータは、モデル化しなかった（曲線適合は実施しなかった）。

【発明を実施するための形態】

【0064】

本開示は、患者において疾患進行を同定、診断、治療およびモニターする方法を提供する。びまん性全身性硬化症（ＳＳｃ）のヒト初回投与試験（ＦＴＩＨ）において、全てのＩ型ＩＦＮをブロックするＩＦＮＡＲ１のサブユニット１に対する完全ヒトＩｇＧ_１κモノクローナル抗体であるＭＥＤＩ－５４６（その内容全体を参照によって本明細書に援用する、米国特許出願公開第２０１１－００５９０７８号明細書を参照されたい）を試験した。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）およびＳＳｃに共通のＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャ（Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ）を開発して、薬物動力学を評価し、ＭＥＤＩ－５４６の臨床上の便益を潜在的に予測した。

【0065】

定義
本明細書および添付の特許請求範囲の用法では、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上例外が明記されていない限り、複数形指示対象を含むことに留意すべきである。「ａ」（または「ａｎ」）という用語、ならびに「１つまたは複数」および「少なくとも１つ」という用語は、本明細書で同義的に使用され得る。

【0066】

さらに本明細書で使用される「および／または」は、他方の有無にかかわらず、２つの指定された特徴または成分のそれぞれの特定の開示と見なされるべきである。したがって本明細書において、「Ａおよび／またはＢ」などの語句で使用される「および／または」という用語は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、および「Ｂ」（単独）を含むことが意図される。同様に、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの語句で使用される「および／または」という用語は、以下の実施形態のそれぞれを包含することが意図される：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；およびＣ（単独）。

【0067】

本明細書で実施形態が、「～を含んでなる」という言葉で記述される場合は、「～からなる」および／または「～から本質的になる」によって記述される、その他の点では類似した実施形態もまた、提供されるものと理解される。

【0068】

特に断りのない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。例えばＣｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ，２ｎｄ ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；およびＯｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓは、本開示で使用される用語の多くの一般的辞書を当業者に提供する。

【0069】

単位、接頭辞、および記号は、それらの国際単位系（ＳＩ）で認められた形式で示される。数値範囲は、範囲を規定する数を包含する。特に断りのない限り、アミノ酸配列は、アミノからカルボキシ方向に向けて左から右に書かれる。本明細書で提供される見出しは、明細書全体を参照して得られ得る、本開示の様々な態様または実施形態を制限しない。したがってすぐ下で定義される用語は、明細書の内容全体を参照して、より完全に定義される。アミノ酸は、それらの一般に知られている三文字記号、またはＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ生化学命名委員会によって推奨される一文字記号のいずれかによって、本明細書で言及される。同様にヌクレオチドは、それらの通常認められた一文字コードによって参照される。

【0070】

本明細書の用法では、「自己免疫疾患」という用語は、患者自身の細胞と反応して抗原抗体複合体を形成する、自己抗体の形成に付随する、障害、病態または状態を指す。「自己免疫疾患」という用語は、例えば全身性エリテマトーデスなどの病状、ならびに例えば急性リウマチ熱などの特定の外部作用物質によって引き起こされる障害を含む。自己免疫障害の例としては、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、ベルジェ病、慢性疲労症候群、クローン病、皮膚筋炎、線維筋痛症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少症紫斑病、扁平苔癬、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、リウマチ熱、関節リウマチ、強皮症、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、および白斑が挙げられるが、これに限定されるものではない。特定の態様では、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症（ＳＳｃ）、筋炎、または狼瘡性腎炎である。

【0071】

「インターフェロンα受容体－１」、「ＩＦＮＡＲ１」、および「ＩＦＮＡＲ」という用語は同義的に使用され、ヒトＩＦＮＡＲ１の変種、イソ型、種同族体を含み、ＩＦＮＡＲ１に共通する少なくとも１つのエピトープを有する類似体を含む。例えばｄｅ Ｗｅｅｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２：２００５３－２００５７（２００７）を参照されたい。したがって特定例では、ヒトＩＦＮＡＲ１に対して特異的なヒト抗体は、ヒト以外の種からのＦＮＡＲ１と、またはヒトＩＦＮＡＲ１と構造的に関連するその他のタンパク質（例えばヒトＩＦＮＡＲ１同族体）と、交差反応する。他の事例では、抗体はヒトＩＦＮＡＲ１に対して完全に特異的であり得て、種交差反応またはその他の各種交差反応性を示さない。ヒトＩＦＮＡＲ１の完全なｅＤＮＡの配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿０００６２９を有する。

【0072】

「Ｉ型インターフェロン」または「Ｉ型ＩＦＮ」という用語は、本明細書の用法では、ＩＦＮＡＲ１のリガンドである、Ｉ型インターフェロン分子ファミリーのメンバー（すなわちＩＦＮＡＲ１に結合できるＩ型インターフェロン分子ファミリーのメンバー）を指す。Ｉ型インターフェロンリガンドの例は、インターフェロンα１、２ａ、２ｂ、４、５、６、７、Ｓ、１０、１４、１６、１７、２１、インターフェロンβ、およびインターフェロンωである。

【0073】

「Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害」という用語は、Ｉ型ＩＦＮＰＤマーカー発現プロファイルまたは遺伝子シグネチャ（Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ）を呈示する、あらゆるＩ型ＩＦＮまたはＩＦＮα誘導性疾患、障害、または病状を指す。ＰＤマーカー発現プロファイルおよび遺伝子シグネチャは、同等物であると理解される。これらの疾患、障害、または病状としては、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症、狼瘡性腎炎、筋炎などの自己免疫要素があるものが挙げられる。Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害は、例えば抗体またはその抗原結合断片である、小分子または生物剤の投与によって治療し得る。治療薬が生物剤である場合、それはＩ型ＩＦＮまたはＩＦＮαのあらゆるサブタイプに対して特異的な抗体であってもよい。例えば抗体は、ＩＦＮα１、ＩＦＮα２、ＩＦＮα４、ＩＦＮα５、ＩＦＮα６、ＩＦＮα７、ＩＦＮα８、ＩＦＮα１Ｏ、ＩＦＮαｌ４、ＩＦＮα１７、ＩＦＮα２１、ＩＦＮβ、またはＩＦＮωのいずれか１つに対して特異的であってもよい。代案としては、抗体は、あらゆる２、あらゆる３、あらゆる４、あらゆる５、あらゆる６、あらゆる７、あらゆる８、あらゆる９、あらゆる１０、あらゆる１１、あらゆる１２のＩ型ＩＦＮ ＩＦＮαサブタイプに対して特異的であってもよい。抗体が、２つ以上のＩ型ＩＦＮサブタイプに対して特異的である場合、抗体は、ＩＦＮα１、ＩＦＮα２、ＩＦＮα４、ＩＦＮα５、ＩＦＮα８、ＩＦＮα１０、およびＩＦＮα２１に対して特異的であってもよく；またはそれは、ＩＦＮα１、ＩＦＮα２、ＩＦＮα４、ＩＦＮα５、ＩＦＮα８、およびＩＦＮα１０に対して特異的であってもよく；またはそれは、ＩＦＮα１、ＩＦＮα２、ＩＦＮα４、ＩＦＮα５、ＩＦＮα８、およびＩＦＮα２１に対して特異的であってもよい；またはそれは、ＩＦＮα１、ＩＦＮα２、ＩＦＮα４、ＩＦＮα５、ＩＦＮα１０、およびＩＦＮα２１に対して特異的であってもよい。ＩＦＮα活性を調節する治療薬は、ＩＦＮα活性を中和してもよい。Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害はまた、例えばＩＦＮＡＲ１などのＩ型ＩＦＮ受容体に対して特異的な抗体で治療し得る。いくつかの態様では、抗ＩＦＮＡＲ１抗体は、ヒト以外の種からのＩＦＮＡＲ１と交差反応し得る。その他の態様では、抗ＩＦＮＡＲ１抗体は、ＩＦＮＡＲ１のみに対して特異的であり得て、種交差反応またはその他の各種交差反応性を示さない。いくつかの態様では、抗ＩＦＮＡＲ１抗体は、未修飾抗体と比較して、ＦＣリガンドに対する結合親和性の低下を示し、エフェクター機能（ＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣ）の低下または低減、Ｆｃリガンドに対する結合の低下または低減、または毒性の低下または低減を有する。

【0074】

「ＭＥＤＩ－５４６」という用語は、米国特許第７，６６２，３８１号明細書に記載される抗ＩＦＮＡＲ９Ｄ４抗体のＦｃ修飾バージョンを指す。ＭＥＤＩ－５４６の配列は、米国特許第２０１１－００５９０７８号明細書に記載される。ＭＥＤＩ－５４６は、ヒトＩｇＧ１の下側ヒンジおよびＣＨ２ドメインに導入された、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、およびＰ３３１Ｓの３つの変異の組み合わせを含んでなり、それらは、ヒトＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２Ａ）、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）、およびＣ１ｑに対するそれらの結合低下を引き起こし、番号付与はＫａｂａｔに記載されるＥＵ指標に従った。例えばその内容全体を参照によって本明細書に援用する、米国特許第２０１１／００５９０７８号明細書およびＯｇａｎｅｓｙａｎ ｅｔ ａｌ．Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃａ Ｄ６４：７００－７０４（２００８）を参照されたい。ＭＥＤＩ－５４６のＶＨおよびＶｋ配列は、表１に示される。

【0075】

【表1】

【0076】

「Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片」という用語は、患者においてＩ型ＩＦＮ活性を調節できる、その最も広い意味での抗体を指す（後述参照）。「調節」という用語は、本明細書の用法では、Ｉ型ＩＦＮ活性の阻害または抑制、ならびにＩ型ＩＦＮ活性の誘導または増強を含む。特定の態様では、Ｉ型ＩＦＮ活性は、ＩＦＮα活性である。いくつかの態様では、型ＩＦＮ ＧＳの抑制は、Ｉ型ＩＦＮ活性の抑制である。いくつかの態様では、抗体またはその抗原結合断片は、モノクロナ－ルである。特定の態様では、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片は、ＩＦＮＡＲ１などのＩ型ＩＦＮ受容体に特異的に結合する。いくつかの特定の態様では、抗体またはその抗原結合断片は、ＩＦＮＡＲ１のサブユニット１に特異的に結合する。

【0077】

「抗体」という用語は、本明細書では、その最も広い意味で使用され、例えばモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多価の抗体、多特異性抗体、キメラ抗体、およびヒト化抗体を含む。「抗体」という用語は、全抗体を含む。「抗体」という用語はまた、ジスルフィド結合またはその抗原結合部分によって相互連結する、少なくとも２本の免疫グロブリン重（Ｈ）鎖および２本の免疫グロブリン軽（Ｌ）鎖を含んでなるタンパク質も指す。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書でＶＨと略記される）および重鎖定常領域を含んでなる。重鎖定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３の３つのドメインを含んでなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書でＶＬと略記される）および軽鎖定常領域を含んでなる。軽鎖定常領域は、ＣＬの１つのドメインを含んでなる。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより保存的な領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性領域にさらに細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順で、アミノ末端からカルボキシ末端に配置される、３つのＣＤＲと４つのＦＲから構成される。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合領域を含有する。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えばエフェクター細胞）、および古典的補体系の最初の構成要素（Ｃ１ｑ）をはじめとする、宿主組織または要素への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。

【0078】

「抗原結合断片」、という用語は、本明細書において同義的に使用され、抗原（例えばＩＦＮＡＲ）と特異的に結合する能力を保つ、１つまたは複数の抗体断片を指す。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって発揮され得ることが示されている。「抗原結合断片」という用語に包含される結合性断片の例は、（ｉ）ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ、およびＣＨ１ドメインからなる一価の断片である、Ｆａｂ断片；（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結する、２つのＦａｂ断片を含んでなる二価の断片である、Ｆ（ａｂ’）_２断片；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなる、Ｆｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなる、Ｆｖ断片；（ｖ）ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ ３４１：５４４－５４６）；および（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）をはじめとする抗体である。さらにＦｖ断片の２つのドメインであるＶＬおよびＶＨは、別個の遺伝子によってコードされるが、それらは、それらがその中でＶＬおよびＶＨ領域が対合して一価の分子を形成する、単一タンパク質鎖（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られている；例えばＢｉｒｄ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６；およびＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８５：５８７９－５８８３を参照されたい）を形成するようにする、合成リンカーによる組換え法を使用して連結され得る。このような一本鎖抗体はまた、抗体の「抗原結合断片」という用語に包含されることが意図される。これらの抗体断片は、当業者に知られている従来の技術を使用して得られ、断片は、無傷の抗体と同一様式で、効用についてスクリーニングされる。

【0079】

「単離抗体」は、本明細書の用法では、異なる抗原特異性を有するその他の抗体を実質的に含まない抗体を指すことが意図される（例えばＩＦＮ－αと特異的に結合する単離抗体は、ＩＦＮＡＲ以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしＩＦＮＡＲと特異的に結合する単離抗体は、その他の種からのＩＦＮＡＲ分子などのその他の抗原との交差反応性を有し得る。さらに単離抗体は、その他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含まなくあり得る。

【0080】

「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書の用法では単一分子組成の抗体分子の調製品を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一結合特異性と親和性を示す。

【0081】

「ヒト抗体」という用語は、本明細書の用法では、その中で、フレームワークおよびＣＤＲ領域の双方がヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する、可変領域を有する、抗体を含むことが意図される。さらに抗体が定常領域を含有する場合、定常領域もまた、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する。本開示のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば生体外ランダムまたは部位特異的変異誘発によって、または生体内体細胞変異によって、導入された変異）を含み得る。しかし「ヒト抗体」という用語は、本明細書の用法では、その中で、マウスなどの別の哺乳類種の生殖細胞系に由来するＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列上にグラフトされている抗体を含むことは、意図しない。

【0082】

「ヒトモノクローナル抗体」という用語は、その中で、フレームワークおよびＣＤＲ領域の双方がヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する、可変領域を有する、単一結合特異性を示す抗体を指す。一実施形態では、ヒトモノクローナル抗体は、例えば遺伝子組換えマウスなどの遺伝子組換え非ヒト動物から得られるＢ細胞を含み、不死化細胞に融合されたヒト重鎖導入遺伝子と軽鎖導入遺伝子とを含んでなるゲノムを有する、ハイブリドーマによって生成される。

【0083】

「組換えヒト抗体」という用語は、本明細書の用法では、（ａ）ヒト免疫グロブリン遺伝子またはそれから調製されたハイブリドーマ（下でさらに詳しく説明する）について、遺伝子組換えまたは染色体導入である動物（例えばマウス）から単離された抗体、（ｂ）例えばトランスフェクトーマからなど、ヒト抗体を発現するように形質転換された宿主細胞から単離された抗体、（ｃ）組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体、および（ｄ）ヒト免疫グロブリン遺伝子配列をその他のＤＮＡ配列にスプライシングするステップを伴う、あらゆる別の手段によって、調製され、発現され、作り出され、または単離された抗体などの組換え手段によって、調製され、発現され、作り出され、または単離された、全てのヒト抗体を含む。このような組換えヒト抗体は、その中でフレームワークおよびＣＤＲ領域が、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する、可変領域を有する。しかし特定の実施形態では、このような組換えヒト抗体は、生体外変異誘発（またはヒトＩｇ配列について遺伝子組換えである動物が使用される場合は、生体内体細胞変異誘発）の対象となり得て、したがって組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系ＶＨおよびＶＬ配列に由来し関連しながらも、生体内では、ヒト抗体生殖細胞系レパートリー内に天然で存在しなくてもよい配列である。

【0084】

「抗体」という用語は、本明細書の用法では、それらが所望の生物学的活性を示しさえすれば、その中で重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種に由来する、または特定の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一または相同的である一方、鎖の残部が、別の種に由来する、または別の抗体クラスまたはサブクラスに属する抗体中の対応する配列ならびにこのような抗体の断片と同一または相同的である、「キメラ」抗体もまた含む（米国特許第４，８１６，５６７号明細書；およびＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：６８５１－６８５５（１９８４））。

【0085】

脊椎動物系中の基本的抗体構造は、比較的良く知られている。例えばＨａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（２ｎｄ ｅｄ．；Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ）を参照されたい。

【0086】

用語に、当該技術分野内で使用されおよび／または認められる２つ以上の定義がある場合、明示的に別段の定めがある場合を除いて、本明細書で使用される用語の定義は、全てのこのような意味を含むことが意図される。具体例は、重鎖および軽鎖ポリペプチドの双方の可変領域内に見られる、非隣接抗原結合位置を記述するための、「相補性決定領域」（「ＣＤＲ」）という用語の使用である。この特定領域については、参照によって本明細書に援用する、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９８３）Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，“Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”；およびＣｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７）によって記載され、定義は、互いに比較した場合のアミノ酸残基の重複またはサブセットを含む。それでもなお、抗体またはその変異体のＣＤＲに言及するいずれの定義の適用も、本明細書で定義され使用される用語の範囲内にあることが意図される。上記の参考文献のそれぞれによって定義される、ＣＤＲを包含する適切なアミノ酸残基を、比較のために下の表２に記載する。特定のＣＤＲを包含する正確な残基数は、ＣＤＲの配列およびサイズ次第で変動する。当業者は、抗体の可変領域アミノ酸配列を所与として、いずれの残基が特定のＣＤＲを含んでなるかを慣例的に判定し得る。

【0087】

【表2】

【0088】

Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．はまた、あらゆる抗体に適用できる、可変領域配列のための番号付与体系を定義した。当業者は、配列それ自体以外のいかなる実験データにも依存することなく、あらゆる可変領域配列に、この「Ｋａｂａｔ番号付与」体系を明白に割り当て得る。本明細書の用法では、「Ｋａｂａｔ番号付与」は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９８３）Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，“Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ”によって記載される番号付与体系を指す。特に断りのない限り、本開示の抗ＩＦＮＡＲ抗体または抗原結合断片、変異体、またはその誘導体中の特定のアミノ酸残基位置への番号付与への言及は、Ｋａｂａｔ番号付与体系に従う。

【0089】

本明細書の用法では、「治療する」または「治療」という用語は、目的が、リウマチの状態など自己免疫状態の進行などの望ましくない生理学的変化または障害を阻止または遅延（低下）させることである、治療処置および予防または防止手段の双方を指す。有益なまたは所望の臨床結果としては、検出可能または検出不能を問わない、症状の緩和、疾患の程度の縮小、疾患状態の安定化（すなわち非悪化）、疾患進行の遅延または減速、病態の回復または一時的緩和、および寛解（部分的または完全を問わない）が挙げられるが、これに限定されるものではない。「治療」はまた、治療を受けない場合の予測生存期間と比較した、生存期間の長期化を意味し得る。治療を必要とする者としては、既に病状または障害がある者、ならびに病状または障害を有しやすい者、またはその中で病状または障害が予防される者が挙げられる。

【0090】

「有効量」または「～に効果的な量」または「治療有効量」という用語は、所望の結果を生じるのに十分な治療薬の用量への言及を含む。

【0091】

「対象」または「患者」は、診断、予後診断、または治療法が所望される、あらゆる対象、特に哺乳類対象を意味する。本明細書の用法では、「対象」または「患者」という用語は、あらゆるヒトまたは非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」という用語は、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、クマ、ニワトリ、両生類爬虫類などの哺乳類および非哺乳類などの全ての脊椎動物を含む。本明細書の用法では、「Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者」などの語句は、例えば検出、画像診断、またはその他の診断手順のための、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片の投与から、および／またはこのような抗体またはその抗原結合による治療、すなわち疾患の一時的緩和または予防から、利益を受ける、哺乳類対象などの対象を含む。

【0092】

「治療」または「治療」または「治療する」などの用語は、（１）症状を治癒、遅延、低下させ、および／または診断された病的状態または障害の進行を食い止める治療手段、および（２）標的病的状態または障害の進行を阻止しおよび／または遅延させる予防または防止手段の双方を指す。したがって治療を必要とする対象としては、既に障害がある対象；障害を起こしやすい対象；その中で障害が予防される対象が挙げられる。

【0093】

薬物動態モデルおよび橋渡し応用
第Ｉ相治験（ＭＩ－ＣＰ１８０；ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ００９３０６８３）では、ＭＥＤＩ－５４６による治療が、ＳＳｃ患者からの末梢血および皮膚生検中において、用量依存的様式でＩ型ＩＦＮ ＧＳの完全な中和をもたらした。我々の知る限りでは、これはＩ型ＩＦＮが疾患の病因に関与する、末梢血および疾患組織中における、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳの正常化を示す最初の研究である。

【0094】

第２相試験のために、ＳＬＥの臨床適応症に迅速に橋渡しするために、（１）ＳＳｃ患者におけるＭＥＤＩ－５４６の薬物動態（ＰＫ）および薬物動力学（ＰＤ）、（２）共焦点画像診断試験から判定されたＭＥＤＩ－５４６／ＩＦＮＡＲ複合体の内部移行動態、および（３）ＳＳｃおよびＳＬＥ患者間における血液および皮膚中のＩ型ＩＦＮ ＧＳの差の大きさを組み込んだ、橋渡しモデルが開発された。このモデルを最初に使用して、臨床データが入手できるＳＳｃ患者において、ＭＥＤＩ－５４６の処理特性およびＩ型ＩＦＮシグネチャの抑制を特性解析した。その後、ＰＫ／ＰＤモデルを補正して、ＳＳｃとＳＬＥ患者間のＩ型ＩＦＮ ＧＳの差の大きさを考慮に入れて、確率論的ＰＫ－ＰＤシミュレーションを実施して、仮想ＳＬＥ患者において、複数回ＭＥＤＩ－５４６投与時の血液および皮膚標本中のＩ型ＩＦＮ ＧＳ応答を予測した。このアプローチは、ＭＥＤＩ－５４６臨床開発の迅速な進展と、ＳＬＥにおける第２相試験の最適デザインを容易にした。確率シミュレーションは、１００ｍｇ、３００ｍｇまたは１０００ｍｇの固定用量のＭＥＤＩ－５４６の４週間毎の単回静脈内投与が、ＳＬＥ患者の血液中のＩ型ＩＦＮ ＧＳを健常対象のレベル（平均±２標準）にまで抑制し得ることを予測した。

【0095】

したがって本開示は、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害の薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）確率モデルを提供する。いくつかの態様では、ＰＫ／ＰＤ確率モデルは、２つのコンパートメントを含んでなる。これらの２つのコンパートメントは、中心コンパートメントおよび末梢コンパートメントであり得る。特定の態様では、ＰＫ／ＰＤ確率モデルは、例えば皮膚コンパートメントなどの追加的なコンパートメントを含んでなり得る。ＰＫ／ＰＤ確率モデルは、少なくとも１つの排出経路もまた含んでなる。いくつかの態様では、ＰＫ／ＰＤ確率モデルは、２つの排出経路を含んでなり得る。いくつかの態様では、２つの排出経路は、クリアランス経路および標的媒介処理経路である。いくつかの態様では、ＰＫ／ＰＤ確率モデル中のクリアランス経路は、細網内皮系経路である。

【0096】

ＰＫ／ＰＤ確率モデルは、例えば橋渡し目的で使用し得る。この点において、第１のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害に対応するＰＫ／ＰＤデータを使用して、ＰＫ／ＰＤ確率モデルを作成し得て、次に入力された第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からのＰＫ／ＰＤデータを使用して、ＰＫ／ＰＤ確率モデルを補正し得る。次にこの補正モデルを使用して、シミュレーションを実施し、最適投薬計画の判定、患者を治療するために候補治療薬を選択すべきかどうかの判定、治療法の候補患者の選択、または個別化治療法デザインなどの第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害に対応する情報を推測し得る。いくつかの態様では、補正モデルを使用して、例えば臨床試験の候補対象を選択し得る。

【0097】

第１または第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害のＰＫ／ＰＤデータは、結合親和性データを含んでなり得る。例えば結合親和性データは、抗体またはその抗原結合断片のＩ型ＩＦＮ受容体への結合に対応し得る。いくつかの態様では、抗体またはその抗原結合断片はＭＥＤＩ－５４６である。いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ受容体はＩＦＮＡＲ１である。

【0098】

いくつかの態様では、第１のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害はＳＳｃであり、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害はＳＬＥである。いくつかの別の態様では、第１のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害はＳＳｃであり、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害は筋炎である。いくつかの態様では、第１のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害はＳＳｃであり、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害は狼瘡性腎炎である。一般に、第１および第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害は、リウマチ性疾患であり得る。当業者は、その他のＩ型ＩＦＮ媒介関連疾患または障害の組を使用し得ることを理解するであろう。

【0099】

いくつかの態様では、第１のまたは第２のＩ型ＩＦＮ－媒介疾患または障害に対応するＰＫ／ＰＤデータは、例えば細胞による抗原－抗体複合体の内部移行動態などの動態データを含んでなる。いくつかの態様では、抗原はＩＦＮＡＲ１である。その他の態様では、抗体はＭＥＤＩ－５４６である。いくつかの態様では、細胞はＴＨＰ－１細胞である。当業者は、異なる抗体、抗原、および細胞系を使用し得ることを認識するであろう。

【0100】

いくつかの態様では、第１または第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害に対応するＰＫ／ＰＤデータは、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ抑制データ（例えば完全抑制または部分的抑制）を含んでなる。いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳは、遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、およびＲＳＡＤ２の上方制御された発現または活性を含んでなる。いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳは、ＩＦＩ６をさらに含んでなる。当業者は、下で考察されるように、その他のＩ型ＩＦＮ ＧＳを使用し得ることを認識するであろう。

【0101】

固定用量投与
本開示は、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗体断片を投与するステップを含んでなり、用量が障害を治療するのに効果的である、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法もまた提供する。いくつかの態様では、抗体は抗ＩＦＮＡＲ抗体である。いくつかの特定の態様では、抗体は、例えばＭＥＤＩ－５４６などの抗ＩＦＮＡＲ１抗体である。

【0102】

「固定用量」は、本明細書の用法では、患者の体重（ＷＴ）または体表面積（ＢＳＡ）に関わりなく、患者に投与される用量を指す。したがって例えばＭＥＤＩ－５４６Ｉ型などのＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体または抗体その断片は、ｍｇ／ｋｇ用量またはｍｇ／ｍ２用量で提供されず、絶対量の治療薬で提供される。

【0103】

いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体または抗体その断片は、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲の固定用量として投与される。その他の態様では、固定用量は、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇである。いくつかの態様では、固定用量は、約３００ｍｇよりも低い。いくつかの特定の態様では、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗体断片は、ＭＥＤＩ－５４６である。

【0104】

いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体または抗体その断片は、約１０ｍｇ、または約２０ｍｇ、または約３０ｍｇ、または約４０ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約６０ｍｇ、または約７０ｍｇ、または約８０ｍｇ、または約９０ｍｇ、または約１００ｍｇの固定用量で投与される。その他の態様では、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体または抗体その断片は、約１００ｍｇ、または約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約４００ｍｇ、または約５００ｍｇ、または約６００ｍｇ、または約７００ｍｇ、または約８００ｍｇ、または約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇ、または約１１００ｍｇ、または約１２００ｍｇ、または約１３００ｍｇ、または約１４００ｍｇ、または約１５００ｍｇ、または約１６００ｍｇ、または約１７００ｍｇ、または約１８００ｍｇ、または約１９００ｍｇ、または約２０００ｍｇの固定用量で投与される。特定の態様では、固定用量は約１００ｍｇである。その他の特定の態様では、固定用量は約３００ｍｇである。さらに別の態様では、固定用量は約１０００ｍｇである。

【0105】

いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体または抗体その断片は、静脈内、筋肉内、皮下、またはそれらの組み合わせで投与し得る。Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体または抗体その断片はまた、当該技術分野で公知の任意の手段によって投与し得る。特定の態様では、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗体断片は、約１００ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約１０００ｍｇの固定用量で静脈内投与される。特定の態様では、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体または抗体その断片は、約１００ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約１０００ｍｇの固定用量で皮下投与される。

【0106】

いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗体断片の負荷用量が投与される。特定の態様では、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗体断片は、約１００ｍｇ、または約３００ｍｇ、または約１０００ｍｇの固定用量で毎月１回静脈内投与される。いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗体断片は、皮下投与し得る。

【0107】

Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する一連の固定用量の抗体または抗体その断片が投与される場合、これらの用量は、例えばほぼ毎週、ほぼ２週間毎、約３週間毎、または約４週間毎に投与し得る。いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗体断片は、ほぼ毎日、ほぼ２日毎、ほぼ３日毎、ほぼ４日毎、ほぼ５日毎、ほぼ６日毎、ほぼ７日毎に投与される。

【0108】

特定の態様では、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗体断片は、１００ｍｇの用量で毎月投与される。別の特異的態様では、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体または抗体その断片は、３００ｍｇの用量で毎月投与される。特定の態様では、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗体断片は、１０００ｍｇの用量で毎月投与される。特定の態様では、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体または抗体その断片は、毎月１００ｍｇ、３００ｍｇ、または１０００ｍｇの用量のＭＥＤＩ－５４６である。

【0109】

特定の態様では、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗体断片を毎月投与し得る。続く数ヶ月間、連続用量を投与し得る。これらの固定用量は、例えば約１ヶ月、または約２ヶ月、または約３ヶ月、または約４ヶ月、または約５ヶ月、または約６ヶ月間投与し得る。例えばこのような固定用量は、保健医療提供者による判定で、例えばＩ型ＩＦＮ ＧＳの抑制または抑制欠如などの疾患進行、有害事象、またはその他のパラメータが生じるまで投与を継続し得る。

【0110】

いくつかの実施形態では、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４または少なくとも１５の固定用量のＩ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗体断片を患者に投与し得る。いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗体断片は、等時間間隔で投与される。その他の実施形態では、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗体断片は、変動する時間間隔で投与される。いくつかの態様では、全ての投与される固定用量は、本質的に同一である。その他の態様では、少なくとも１つの固定用量が、例えば容積、濃度、投与経路、配合などに関してその他の用量と異なる。

【0111】

例えばＳＬＥ、ＳＳｃ、筋炎、または狼瘡性腎炎などの自己免疫疾患を予防または治療するために、例えばＭＥＤＩ－５４６などのＩ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗体断片の固定用量は、例えば上で定義される治療される疾患タイプ、疾患重症度および経過、抗体が予防または治療目的で投与されるかどうか、以前の治療法、患者の病歴と抗体応答、および主治医の自由裁量に左右される。

【0112】

特定の実施形態では、本開示は、ＭＥＤＩ－５４６などの少なくとも１つの静脈内または皮下固定用量の抗ＩＦＮＡＲ抗体を患者に投与するステップを含んでなる、患者において自己免疫障害（例えばＳＬＥ、ＳＳｃ、狼瘡性腎炎、筋炎）などのＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を治療する方法を提供し、固定用量は約１００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約１０００ｍｇである。

【0113】

Ｉ型インターフェロン遺伝子シグネチャ（ＩＦＮ ＧＳ）
本開示は、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害に罹患している患者を、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片で治療した場合、特異的に抑制され得るＩ型インターフェロン遺伝子シグネチャ（Ｉ型 ＩＦＮ ＧＳ）もまた提供する。

【0114】

一態様では、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片で抑制され得るＩ型ＩＦＮ ＧＳは、既述のＳＬＥにおける抗ＩＦＮ－αモノクローナル療法であるシファリムマブのための薬物動力学（ＰＤ）マーカーとして使用される、２１個の遺伝子のサブセットである（Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６０：１７８５－１７９６（２００９）；Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ２００９：３７４３１２（２００９）；Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．１２（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ６（２０１０））。

【0115】

いくつかの態様では、これらの２１遺伝子（表３を参照されたい）は、ＩＦＩ２７（インターフェロンα誘導性タンパク質２７）（配列番号３）、ＩＦＩ４４（インターフェロン誘導性タンパク質４４）（配列番号４）、ＩＦＩ４４Ｌ（インターフェロン誘導性タンパク質４４様）（配列番号５）、ＲＳＡＤ２（遊離基Ｓ－アデノシルメチオニンドメイン含有２）（配列番号６）、ＩＦＩ６（インターフェロン、アルファ誘導性タンパク質６）（配列番号７）、ＭＸ１（ミクソウイルス（インフルエンザウイルス）耐性１、インターフェロン誘導性タンパク質ｐ７８）（配列番号８）、ＩＦＩＴ１（テトラトリコペプチド反復があるインターフェロン誘導性タンパク質１）（配列番号９）、ＨＥＲＣ５（ｈｅｃｔドメインおよびＲＬＤ５）（配列番号１０）、ＩＳＧ１５（ＩＳＧ１５ユビキチン様修飾剤）（配列番号１１）、ＬＡＭＰ３（リソソーム結合膜タンパク質３）（配列番号１２）、ＯＡＳ３（２’－５’－オリゴアデニル酸シンセターゼ３、１００ｋＤａ）（配列番号１３）、ＯＡＳ１（２’－５’－オリゴアデニル酸シンセターゼ１、４０／６０ｋＤａ）（配列番号１４）、ＥＰＳＴ１（上皮間質相互作用１（乳房））（配列番号１５）、ＩＦＩＴ３（テトラトリコペプチド反復があるインターフェロン誘導性タンパク質３）（配列番号１６）、ＬＹ６Ｅ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｅ）（配列番号１７）、ＯＡＳ２（２’－５’－オリゴアデニル酸シンセターゼ２、６９／７１ｋＤａ）（配列番号１８）、ＰＬＳＣＲ１（リン脂質スクランブラーゼ１）（配列番号１９）、ＳＩＧＬＥＣ１（シアル酸結合Ｉｇ様レクチン１、シアロアドヘシン）（配列番号２０）、ＵＳＰ１８（ユビキチン特異的ペプチダーゼ１８）（配列番号２１）、ＲＴＰ４（受容体（化学感覚）輸送体タンパク質４）（配列番号２２）、およびＤＮＡＰＴＰ６（ＤＮＡポリメラーゼ－トランス活性化タンパク質６）（配列番号２３）である。その内容全体を参照によって本明細書に援用する、国際公開第２００８／０７０１３７号パンフレットを参照されたい。

【0116】

【表3-1】

【0117】

【表3-2】

【0118】

【表3-3】

【0119】

【表3-4】

【0120】

【表3-5】

【0121】

【表3-6】

【0122】

いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片によって抑制され得るＩ型ＩＦＮ ＧＳは、少なくとも４つのＰＤマーカーの上方制御された発現または活性を含んでなる。いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳは、少なくとも５つのＰＤマーカーの上方制御された発現または活性を含んでなる。いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳは、遺伝子ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、およびＲＳＡＤ２の上方制御された発現または活性を含んでなる。いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳは、遺伝子ＩＦＩ６の上方制御された発現または活性をさらに含んでなる。

【0123】

いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ中の遺伝子は、（ｉ）健常対照と比較した患者における過剰発現の蔓延および規模；（ｉｉ）Ｉ型ＩＦＮによる生体外における健康なドナーからの全血中の誘導能力；および（ｉｉｉ）ＳＬＥ血清による刺激後、例えばＭＥＤＩ－５４６などのＩ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片によって、健康なドナー末梢血単核細胞中において、生体外で実質的に抑制される能力の主要３基準に基づいて選択される、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片で、抑制され得る（例えばＹａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．ＧｅｎｏｍｉｃｓＰｒｏｔｅｏｍｉｃｓ２００９：３７４３１２（２００９）を参照されたい）。

【0124】

いくつかの態様では、患者の血液および病変皮膚中の上方制御されたＩ型ＩＦＮ ＧＳの発現に対応するＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアは、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ中の遺伝子発現レベルから計算し得る。治療後のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアおよびその抑制は、例えば患者からの全血（例えば末梢血）または皮膚サンプル中で測定し得る。

【0125】

Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片の固定用量は、本開示のＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑止または中和し得る。この抑制は、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０または少なくとも２１個の上方制御された遺伝子の発現レベル低下であり得る。いくつかの特定の態様では、抑制は、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ中の４つの上方制御された遺伝子の発現レベル低下である。その他の特定の態様では、抑制は、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ中の５つの上方制御された遺伝子の発現レベルの低下である。抑制は、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ中の遺伝子発現の部分的抑制または完全抑制であり得る。

【0126】

上方制御されたＩ型ＩＦＮ ＧＳの発現抑制は、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも５、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０または少なくとも２１個の上方制御された遺伝子のいずれかの、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％の低下であり得る。

【0127】

代案としては、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ中の上方制御された発現の抑制は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０または少なくとも２１個の遺伝子の、対照または参照中のこれらの遺伝子の発現レベルの最大５０％、最大４５％、最大４０％、最大３５％、最大３０％、最大２５％、最大２０％、最大１５％、最大１０％、最大５％、最大４％、最大３％、最大２％、または最大１％の発現レベルの低下を指す。いくつかの態様では、例えばＭＥＤＩ－５４６などの抗ＩＦＮＡＲ抗体などのＩ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片は、約１００ｍｇ、約３００ｍｇ、または約１０００ｍｇなどの固定用量で、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳを中和し得る。

【0128】

いくつかの対照または基準サンプルを使用して、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片による治療前または治療後のＩ型ＩＦＮ ＧＳの抑制の程度を判定し得る。例えばＩ型ＩＦＮ ＧＳをＩ型ＩＦＮ活性物質を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片による治療後に、固定用量投与に先だつ対象のＩ型ＩＦＮ ＧＳと比較し得る。その他の態様では、一連の治療投与中に、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片による治療後のＩ型ＩＦＮ ＧＳを、固定用量投与に先だって分析された患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳと比較し得る。その他の態様では、母集団の平均Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ、非応答性患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳ、または再発性患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳなどのその他の参照を、比較のために使用し得る。

【0129】

Ｉ型ＩＦＮ ＧＳにおけるＰＤマーカーの遺伝子発現または活性の上方または下方制御は、当該技術分野で公知の任意の手段によって測定し得る。例えば遺伝子発現の上方または下方制御は、ｍＲＮＡレベルを測定することで検出し得る。ｍＲＮＡ発現は、例えばノーザンブロット法、スロットブロッティング、定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応、または遺伝子チップハイブリダイゼーション技術によって判定してもよい。遺伝子チップハイブリダイゼーション技術のための核酸アレイ作成の例については、例えば米国特許第５，７４４，３０５号明細書および米国特許第５，１４３，８５４号明細書を参照されたい。１：遺伝子発現を測定するためのＴＡＱＭＡＮ（登録商標）法の使用例については、Ｈｒｏｖａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｌｅｔｔ．１：５５－６９（２０１０），Ｓｖｅｃ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．１：４４－５３（２０１０）、およびＫｕｒｏｋａｗａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３：４２７－４３６（２０１０）もまた参照されたい。

【0130】

ポリメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）において標的と選択的に結合するプライマーは、ＰＣＲ反応中でハイブリダイズして、背景上で標的を検出するのに十分なシグナルを生成するプライマーを経験的に判定することに基づいて選択し得て、またはＭａｎｉａｔｉｓ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｅｃｔｉｏｎ １１．４６（１９８９）に記載されるような、プライマー：標的二本鎖の融解温度を使用して予測し得る。同様にＴＡＱＭＡＮ（登録商標）中でＰＣＲ産物を検出するための核酸プローブ または関連方法は、経験的に選択または予測し得る。このような核酸プライマーおよびプローブ（集合的に「オリゴヌクレオチド」）は、１０～３０ヌクレオチド以上の長さであってもよい。

【0131】

Ｉ型 ＩＦＮ ＧＳ中のＰＤマーカーの遺伝子発現または活性の上方または下方制御はまた、タンパク質レベルの検出によっても判定し得る。タンパク質発現レベルを検出する方法としては、例えばＥＬＩＳＡ法、ウエスタンブロット法、タンパク質アレイ、および銀染色などの免疫ベースのアッセイが挙げられる。Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ中のＰＤマーカーの遺伝子発現または活性の上方または下方制御はまた、検出可能なリン酸化活性、脱リン酸化活性、または切断活性をはじめとするが、これに限定されるものではない、タンパク質の活性の検出によっても判定し得る。さらにＩ型ＩＦＮ ＧＳ中のＰＤマーカーの遺伝子発現または活性の上方または下方制御は、これらの遺伝子発現レベルまたは活性のあらゆる組み合わせの検出によって測定してもよい。Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ中におけるＰＤマーカー数の減少とレベル低下のあらゆる組み合わせが、効能を示し得る。

【0132】

本開示は、患者においてＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する特定の方法を提供する。例えばＩ型ＩＦＮ ＧＳは、ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者から採取されたサンプル中のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを、測定するステップと；引き続いて患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を患者に投与するステップとによって抑制し得て、抗体またはその抗原結合断片の投与は、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する。

【0133】

Ｉ型ＩＦＮ ＧＳはまた、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者に投与するステップと；ベースラインＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップと；次に患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、引き続く固定用量の量または頻度を増大させるステップとによって抑制し得て、抗体またはその抗原結合断片の投与は、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する。

【0134】

いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳは、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害がある患者から採取されたサンプルをＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの測定にかけるステップと；ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇しているかどうかを測定結果から判定するステップと；患者のＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を患者に投与するステップとによって抑制し得て、抗体またはその抗原結合断片の投与は、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する。

【0135】

患者においてＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する別の方法は、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者に投与するステップと；患者から採取されたサンプルをＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの測定にかけるステップと；ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇しているかどうかを測定結果から判定するステップと；患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、引き続く固定用量の量または頻度を増大させるステップとを含んでなり、抗体またはその抗原結合断片の投与は、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する。

【0136】

別の態様では、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳは、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害がある患者から採取されたサンプルをＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの測定およびベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアとの比較にかけるステップと；患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を患者に投与するステップとによって抑制し得て、抗体またはその抗原結合断片の投与は、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する。

【0137】

特定の態様では、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳは、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者に投与するステップと；患者から採取されたサンプルをＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの測定およびベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアとの比較にかけるステップと；患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、引き続く固定用量の量または頻度を増大させるステップとによって抑制し得て、抗体またはその抗原結合断片の投与は、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する。

【0138】

別の態様では、患者においてＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する方法は、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者から採取されたサンプルから、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップと；ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇しているかどうかを判定するステップと；患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を投与するように、保健医療提供者に指示するステップとを含んでなり、抗体またはその抗原結合断片の投与は、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する。特定の態様では、患者においてＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する方法は、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を投与されている、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者からサンプルを得るステップと；サンプルからＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップと；ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇しているかどうかを判定するステップと；患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、引き続く固定用量の量または頻度を増大させるように、保健医療提供者に指示するステップとを含んでなり、抗体またはその抗原結合断片の投与は、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制する。

【0139】

例えば当業者は、以下のセクションで考察されるように、サンプルが当該技術分野で公知の異なる方法によって得られ得ること、サンプルが異なる組織から得られ得ること、サンプルが異なる時点で得られ得ること、異なる個人と事業体が上で開示された方法と異なる手順を実施し得ることを理解するであろう。

【0140】

治療、モニター、および予後診断の方法
本開示は、固定用量でＩ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片による治療法もまた提供し、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳを抑制し得て、したがってＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害の１つまたは複数の症状の低下がもたらされる。

【0141】

Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片による治療は、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害に関連した急激な増悪を低下させ、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者の予後を改善し、患者により高い生活の質を提供して、第２の治療薬（例えばステロイド）を同時投与する必要性を軽減し、患者への第２の薬剤の投与量を低下させ、またはＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害に関連した患者の入院回数を低下させ得る。

【0142】

患者を治療するために、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片の投与前または後に、サンプルが患者から得られ得る。場合によっては、治療開始後または治療停止後に、連続サンプルが患者から得られ得る。サンプルは、例えば保健医療提供者（例えば医師）または医療費給付提供者によって要望されて、同一または異なる保健医療提供者（例えば看護師、病院）または臨床検査室によって入手および／または処理され得て、処理後、結果は、さらに別の保健医療提供者、医療費給付提供者または患者に送付され得る。同様に、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアの測定／判定、型ＩＦＮ ＧＳスコア間の比較は、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアの評価であり得て、治療法の決定は、１つまたは複数の保健医療提供者、医療費給付提供者および／または臨床検査室によって実施され得る。

【0143】

本明細書の用法では、「保健医療提供者」という用語は、例えばヒト患者などの生きている対象と相互に連絡を取りあい管理する、個人または機関を指す。保健医療提供者の非限定的例としては、一般医学的、専門医学的、外科的、および／またはあらゆるその他のタイプの治療、評価、維持、治療法、薬剤および／または助言をはじめとするが、これに限定されるものではない患者の健康状態の全てまたは任意の部分に関する、一般および／または専門療法、評価、維持、治療法、薬剤、および／または助言を提供する、医師、看護師、技術者、技術者、薬剤師、カウンセラー、代替医療施術者、医学的設備、医院、病院、救急処置室、診療所、応急処置センター、代替医療診療所／設備、およびあらゆるその他の事業体が挙げられる。

【0144】

本明細書の用法では、「臨床検査室」という用語は、例えばヒトなどの生きている対象に由来する物質を検査または処理する設備を指す。処理の非限定的例としては、例えばヒトなどの生きている対象のあらゆる疾患または障害の診断、予防、または治療のための情報、または健康評価を提供するために、人体に由来する物質の生物学的、生化学的、血清学的、化学的、免疫血液学、血液学的、生物物理学的、細胞学的、病理学的、遺伝的、またはその他を検査することが挙げられる。これらの検査はまた、サンプルを採取し、または別の方法で得て、調製し、例えばヒトなどの生きている対象の体内で、または例えばヒトなどの生きている対象の身体から得られるサンプル中で、様々な物質の存在または不在を判定し、測定し、または別の方法で説明する手順も含み得る。

【0145】

本明細書の用法では、「医療費給付提供者」という用語は、全体または一部の支払いを提供し、提示し、提案し、または別の方法で、患者に、１つまたは複数の医療費給付、福利厚生計画、健康保健、および／または保健医療費アカウントプログラムへのアクセスを与えることに関与する、個々の団体、組織、またはグループを包含する。

【0146】

いくつかの態様では、保健医療提供者は、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を投与し得て、または投与するように別の保健医療提供者に指示し得る。保健医療提供者は、以下の措置を実行し得て、または別の保健医療提供者または患者に実行するように指示し得る：サンプルを入手する、サンプルを処理する、サンプルを提出する、サンプルを受領する、サンプルを移送する、サンプルを分析または測定する、サンプルを定量化する、サンプルの分析／測定／定量後に得られた結果を提供する、サンプルの分析／測定／定量後に得られた結果を受領する、１つまたは複数のサンプルの分析／測定／定量後に得られた結果を比較／格付けする、１つまたは複数のサンプルからの比較／スコアを提供する、１つまたは複数のサンプルからの比較／スコアを入手する、治療薬を投与する（例えばＩ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片）、治療薬の投与を開始する、治療薬の投与を休止する、治療薬の投与を継続する、治療薬の投与を一時的に中断する、投与される治療薬の量を増大させる、投与される治療薬の量を低下させる、一定量の治療薬の投与を継続する、治療薬の投与頻度を増大させる、治療薬の投与頻度を低下させる、治療薬の投与頻度を同一に維持する、治療薬を少なくとも別の治療薬で置き換える、治療薬を少なくとも別の治療または追加的な治療薬と組み合わせる。

【0147】

いくつかの態様では、医療費給付提供者は、例えば、サンプルの採取、サンプルの処理、サンプルの提出、サンプルの受領、サンプルの移送、サンプルの分析または測定、サンプルの定量化、サンプルの分析／測定／定量後に得られた結果の提供、サンプルの分析／測定／定量後に得られた結果の移送、１つまたは複数のサンプルを分析／測定／定量した後に得られた結果の比較／格付け、１つまたは複数のサンプルからの比較／スコアの移送、治療薬の投与、治療薬の投与の開始、治療薬の投与の休止、治療薬の投与の継続、治療薬の投与の一時的な中断、投与される治療薬の量の増大、投与される治療薬の量の低下、一定量の治療薬の投与の継続、治療薬の投与頻度の増大、治療薬の投与頻度の低下、治療薬の同一投与頻度の維持、治療薬を少なくとも別の治療薬で置き換えること、または治療薬を少なくとも別の治療または追加的な治療薬と組み合わせることを許可または拒否し得る。さらに、医療費給付提供者は、例えば、治療法の処方を許可または拒否し、治療への保健適用を許可または拒否し、治療費の払い戻しを許可または拒否し、治療適格性を決定または拒否し得る。

【0148】

いくつかの態様では、臨床検査室は、例えば、サンプルを採取または入手し、サンプルを処理し、サンプルを提し、サンプルを受領し、サンプルを移送し、サンプルを分析または測定し、サンプルを定量化し、サンプルの分析／測定／定量後に得られた結果を提供し、サンプルの分析／測定／定量後に得られた結果を受領し、１つまたは複数のサンプルの分析／測定／定量後に得られた結果を比較／格付し、１つまたは複数のサンプルからの比較／スコアを提供し、１つまたは複数のサンプルからの比較／スコアを入手し得る。

【0149】

上に列挙した措置は、コンピュータにより実現される方法を使用して（例えばウェブサービスまたは独立型コンピュータシステムによって）、自動的に、保健医療提供者、医療費給付提供者、または患者によって実施され得る。

【0150】

患者サンプルとしては、全血、血清、筋肉、唾液などのあらゆる生体液または組織が挙げられる。サンプルとしては、全血、血清、筋肉、唾液、尿、滑液、骨髄、脳脊髄液、経鼻分泌物、痰、羊水、気管支肺胞洗浄液、末梢血単核細胞、全白血球細胞、リンパ節細胞、脾臓細胞、扁桃細胞、または皮膚などのあらゆる生体液または組織が挙げられる。いくつかの特定の態様では、患者サンプルは、血液またはその一部、筋肉、皮膚、またはそれらの組み合わせである。患者サンプルは、当該技術分野で公知の任意の手段によって得られ得る。

【0151】

したがって、本開示は、ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者から採取されたサンプル中のＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップと；患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を患者に投与するステップとを含んでなり、固定用量の抗体またはその断片が疾患または障害を効果的に治療する、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法を提供する。Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者に投与するステップと；ベースラインＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップと；患者のＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、引き続く固定用量の量または頻度を増大させるステップとを含んでなり、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳの抑制が治効を示唆する、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法もまた、提供される。

【0152】

いくつかの態様では、本開示は、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害がある患者から採取されたサンプルをＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの測定にかけるステップと；ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇しているかどうかを測定結果から判定するステップと；患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を患者に投与するステップとを含んでなり、固定用量の抗体またはその断片が疾患または障害を効果的に治療する、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法を提供する。

【0153】

その他の態様では、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法は、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者に投与するステップと；患者から採取されたサンプルをＩＦＮ ＧＳスコアの測定にかけるステップと；ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇しているかどうかを測定結果から判定するステップと；患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、引き続く固定用量の量または頻度を増大させるステップとを含んでなり、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳの抑制は治効を示唆する。

【0154】

いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法は、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害がある患者から採取されたサンプルをＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの測定およびベースラインＩＦＮ ＧＳスコアとの比較にかけるステップと；患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を患者に投与するステップとを含んでなり、固定用量の抗体またはその断片は、疾患または障害を効果的に治療する。別の態様では、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法は、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者に投与するステップと；患者から採取されたサンプルをＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの測定およびベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアとの比較にかけるステップと；患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、引き続く固定用量の量または頻度を増大させるステップとを含んでなり、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳの抑制は治効を示唆する。

【0155】

いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法は、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者から採取されたサンプルから、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップと；ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇しているかどうかを判定するステップと；患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を投与するように、保健医療提供者に指示するステップとを含んでなり、固定用量の抗体またはその断片は、疾患または障害を効果的に治療する。いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者を治療する方法は、固定用量のＩ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を投与されている、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者からサンプルを得るステップと；サンプルからＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップと；ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇しているかどうかを判定するステップと；患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが上昇していれば、引き続く固定用量の量または頻度を増大させるように、保健医療提供者に指示するステップとを含んでなり、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳの抑制は治効を示唆する。

【0156】

Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者の疾患進行をモニターまたは予後診断する方法では、治療薬の投与前または後に、サンプルを患者から得てもよい。場合によっては、治療薬は、異なる抗体またはその他の生物製剤（例えば融合タンパク質または抱合体）または小分子であり得る。この点において、本開示で提供される方法は、第１の治療法を受ける患者に適用し得て、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアを判定し、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアによって、第１の治療法を継続または中断するかどうかを決定する。本開示で提供される方法は、第１の治療法を受ける患者に適用し得て、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアを判定し、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアによって、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片または小分子投与で第１の治療法を置き換え、またはそれと組み合わせるかどうかを決定する。

【0157】

患者から得られるサンプルは、例えばＩ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片または小分子などの第１の治療薬の投与に先だって得られてもよい。この状況では、患者は、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片に未感作である。代案としては、患者から得られるサンプルは、治療過程で、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片の投与後に生じ得る。例えば治療薬は、モニタープロトコルの開始に先だって投与し得る。Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片の投与に続いて、追加的なサンプルを患者から得て、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ測定を比較し得る。サンプルは、同じタイプまたは異なるタイプであり得る。例えば得られる各サンプルは血液サンプルであり得て、または得られる各サンプルは皮膚または筋肉サンプルであり得る。各サンプル中で検出されるＩ型ＩＦＮ ＧＳは、同一であり得て、実質的に重複し得て、または類似し得る。

【0158】

サンプルは、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片の投与の前または後のあらゆる時点で得られ得る。Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片の投与後に得られるサンプルは、投与の少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、または少なくとも１４日後に得られ得る。

【0159】

Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片の投与後に得られるサンプルは、投与の少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、または少なくとも８週間後に得られ得る。Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片の投与後に得られるサンプルは、投与に続いて、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、または少なくとも６ヶ月目に得られ得る。

【0160】

追加的なサンプルは、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片の投与に続いて、患者から得られ得る。少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１２、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５個のサンプルを患者から得て、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害の進行または後退を経時的にモニターし得る。Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害の進行は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間、少なくとも４年間、少なくとも５年間、少なくとも１０年間にわたり、または患者寿命にわたってモニターし得る。

【0161】

追加的なサンプルが、毎月、月２回、四半期毎、年２回、または毎年の間隔などで、定期的に患者から得られ得る。定期的に、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片の投与に続いて、サンプルが患者から得られ得る。例えばＩ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片の各投与に続いて、１週間目、または２週間目、または３週間目、または１ヶ月目、または２ヶ月目に、サンプルが患者から得られ得る。代案としては、各投与に続いて、複数サンプルを患者から得てもよい。

【0162】

患者における疾患進行は、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片の投与不在下で、同様にモニターし得る。サンプルは、疾患または障害を有する患者から定期的に得られ得る。より初期に得られたサンプルと比較して、後から得られたサンプル中でＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが増大した場合、疾患進行を同定し得る。Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアは、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０増大し得る。疾患進行は、型ＩＦＮ ＧＳスコアが少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％増大すれば、同定し得る。疾患進行は、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ中のあらゆる所与のＰＤマーカーのレベルが、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％増大すれば、同定してもよい。Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ中のレベルが増大した上方制御されたＰＤマーカーの数は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５、または少なくとも２０であってもよい。Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ中の上方制御されたものの増大した数および増大したレベルの任意の組み合わせは、疾患進行を示し得る。

【0163】

疾患退縮はまた、治療薬で治療されない疾患または障害を有する患者においても同定し得る。この場合、退縮は、後に得られたサンプル中のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが、より初期の得られたサンプルと比較して低下すれば、同定し得る。疾患退縮は、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ中のあらゆる所与の上方制御されたＰＤマーカーのレベルが、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下すれば、同定し得る。Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ中のレベルが低下した上方制御されたＰＤマーカーの数は、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５、または少なくとも２０であってもよい。疾患進行または疾患退縮は、任意の間隔で任意の期間にわたってサンプルを得ることで、モニターし得る。

【0164】

疾患進行または疾患退縮は、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間、少なくとも４年間、少なくとも５年間、少なくとも１０年間、または患者の寿命にわたってサンプルを得ることでモニターし得る。疾患進行または疾患退縮は、少なくとも毎月、月２回、四半期毎、年２回、または毎年サンプルを得ることでモニターし得る。サンプルは、厳密な間隔で得られなくてもよい。

【0165】

Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片の投与後のサンプル間のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの不一致は、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害の治療ストラテジーの指針となり得る。治療ストラテジーは、例えば特定治療薬の用量の増大または低下、特定治療薬の投与頻度の増大または低下、患者に投与される特定治療薬の廃止または追加、治療の開始または中止などであり得る。したがって本開示は、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者において、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片の治療効果をモニターする特定の方法を提供する。いくつかの態様では、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者において、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片の治療効果をモニターする方法は、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者から採取されたサンプル中の第１のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップと；Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を患者に投与するステップと；抗体投与に続いて患者から採取されたサンプル中の第２のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップと；第２のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを第１のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較するステップとを含んでなり、第１および第２のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの間の低下は、効能または優れた予後を示唆する。

【0166】

一態様では、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者において、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片の治療効果をモニターする方法は、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害がある患者から採取されたサンプルを第１のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの測定にかけるステップと；Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を患者に投与するステップと；Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害がある患者から採取されたサンプルを第２のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの測定にかけるステップと；第２のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを第１のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較するステップとを含んでなり、第１および第２のＩＦＮ ＧＳスコアの間の低下は、効能または優れた予後を示唆する。別の態様では、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者において、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片の治療効果をモニターする方法は、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を有する患者から採取されたサンプルから第１のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップと；Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片を投与するように、保健医療提供者に指示するステップと；抗体投与に続いて患者から採取されたサンプル中の第２のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップと；第２のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを第１のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較するステップとを含んでなり、第１および第２のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの間の低下は、効能または優れた予後を示唆する。

【0167】

いくつかの特定の態様では、治療効果をモニターする方法は、例えば、
（ａ）固定用量投与後に、ベースラインＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のより初期のＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、または双方と比較して、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップと；
（ｂ）引き続く固定用量投与後に、ベースラインＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のより初期のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、または双方と比較して、患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを測定するステップと；
（ｃ）固定用量投与後に、ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のより初期のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、または双方と比較して、患者からのサンプルを患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの測定にかけるステップと；
（ｄ）引き続く固定用量投与後に、ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、患者のより初期のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアと比較して、または双方と比較して、患者からのサンプルを患者のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの測定にかけるステップと；
（ｅ）上の２つ以上の手順の組み合わせ
をさらに含んでなる。

【0168】

その他の態様では、治療効果をモニターする方法は、例えば、
（ａ）患者のＩＦＮ ＧＳスコアが上昇したままであれば、引き続く固定用量の量または頻度を増大／低下させるステップと；
（ｂ）患者のＩＦＮ ＧＳスコアが上昇したままであれば、引き続く固定用量の量または頻度を増大／低下させるステップと；
（ｃ）患者のＩＦＮ ＧＳスコアが上昇したままであれば、引き続く固定用量の量または頻度を増大／低下させるステップと；
（ｄ）上の２つ以上の手順の組み合わせ
をさらに含んでなる。

【0169】

キット
本開示ではまた、発病がＩ型ＩＦＮによって媒介される、２つの疾患に共通のＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャ（ＩＦＮ ＧＳ）を検出するキットも提供される。キットは、本明細書で開示されるＰＤマーカーをコードする核酸（例えばｍＲＮＡ）またはその断片とハイブリダイズできる核酸プローブ（例えばオリゴヌクレオチド）が充填された容器を含んでなり得る。具体的には本開示は、患者サンプル中において、差次的に調節される薬力学（ＰＤ）マーカー遺伝子を測定できる診断アッセイのセットを含んでなる、例えばＳＳｃおよびＳＬＥなどのその発病がＩ型ＩＦＮによって媒介される２つの疾患に共通するＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャ（Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ）を検出するキットであって、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する固定用量の抗体またはその抗原結合断片の投与によってＩ型ＩＦＮ ＧＳが抑制されるキットもまた提供する。

【0170】

いくつかの態様では、キットは、ＩＦＩ６、ＲＳＡＤ２、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ２７、ＭＸ１、ＩＦＩＴ１、ＨＥＲＣ５、ＩＳＧ１５、ＬＡＭＰ３、ＯＡＳ３、ＯＡＳ１、ＥＰＳＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ２、ＰＬＳＣＲ１、ＳＩＧＬＥＣ１、ＵＳＰ１８、ＲＴＰ４、およびＤＮＡＰＴＰ６からなる群から選択される、少なくとも１つのＰＤマーカー遺伝子のためのオリゴヌクレオチドプローブを含んでなる。その他の態様では、キットは、上述のＰＤマーカー遺伝子を検出できる２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１個のオリゴヌクレオチドプローブを含んでなり得る。いくつかの態様では、ＰＤマーカー遺伝子は、２つ以上のオリゴヌクレオチドプローブによって検出し得る。オリゴヌクレオチドプローブは、例えば蛍光性のまたは放射性の標識を使用するなど、当該技術分野で公知のあらゆる方法によってラベルし得る。キット中のオリゴヌクレオチドプローブは、未標識であり得る。いくつかの態様では、キットはまた、対照および／または較正基準も含有する。

【0171】

その他の態様では、キットは、例えばＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、およびＲＳＡＤ２などの少なくとも５個のＰＤマーカー遺伝子のためのオリゴヌクレオチドプローブを含んでなる。いくつかの態様では、キットは、ＩＦＩ６のためのオリゴヌクレオチドプローブもまた含んでなる。

【0172】

いくつかの態様では、血液またはその一部、筋肉、皮膚、またはそれらの組み合わせなどの患者サンプルの診断または研究目的のために、キットを使用し得る。キットは、ＤＮＡおよび／またはＲＮＡとハイブリダイズできる、オリゴヌクレオチドを含んでなり得る。このようなＤＮＡおよび／またはＲＮＡは、完全な遺伝子核酸、または対応する断片または分解産物であり得る。いくつかの態様では、キットは、好ましくは、精製形態において、本明細書で開示されるＰＤマーカーまたはその断片について使用し得る。

【0173】

キットの容器には、医薬品または生物学的製剤の製造、使用または販売を規制する行政機関によって規定される形式の注意書きが任意選択的に付随し得て、その注意書きは、機関による、ヒト投与のための製造、使用または販売の認可を反映する。

【0174】

コンピュータ実装方法およびコンピュータ可読媒体
本開示は、コンピュータにより実現される、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片による最適投薬計画を予測する方法、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を治療する治療薬候補として、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を同定する方法、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片による治療法の候補として、患者を同定する方法、およびＩ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片による、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を治療するための個別化治療法をデザインする方法もまた提供する。

【0175】

これらの方法では、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からのＰＫ／ＰＤデータを、第１のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害に対応するＰＫ／ＰＤデータに基づく薬物動態－薬力学（ＰＫ／ＰＤ）確率モデルを含んでなるコンピュータシステムに入力し、入力された第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からのＰＫ／ＰＤデータを使用して、ＰＫ／ＰＤ確率モデルを補正する。補正ＰＫ／ＰＤ確率モデルは、入力された第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からのＰＫ／ＰＤデータに適用し得る。入力された第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からのＰＫ／ＰＤデータへの補正ＰＫ／ＰＤ確率モデルの適用に基づいて、最適投薬計画、候補治療薬、治療法の候補患者、または個別化治療法を同定し得る。

【0176】

本開示は、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片による最適投薬計画を予測するプログラム命令、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を治療するための治療薬候補として、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片を同定するプログラム命令、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片による治療法の候補として患者を同定する命令、およびＩ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片によって、Ｉ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を治療するための、個別化治療法をデザインする命令を含む、コンピュータ可読媒体もまた提供する。コンピュータシステムの１つまたは複数のプロセッサによるプログラム命令の実行は、１つまたは複数のプロセッサに、（ａ）第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からの入力されたＰＫ／ＰＤデータをプロセッシングするステップと；（ｂ）第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からのプロセシングされたＰＫ／ＰＤデータによって、第１のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害に対応するＰＫ／ＰＤデータに基づくＰＫ／ＰＤ確率モデルを補正するステップと；（ｃ）確率論的シミュレーションを実行して、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害からの入力されたＰＫ／ＰＤデータに、補正ＰＫ／ＰＤ確率モデルを適用するステップとを実行させる。シミュレーション結果は、例えば、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害におけるＩ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片の最適用量、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を治療するための治療薬候補として、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片、Ｉ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片による治療法の候補としての、第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患がある患者、またはＩ型ＩＦＮ活性を調節する抗体またはその抗原結合断片によって第２のＩ型ＩＦＮ媒介疾患または障害を治療するための個別化治療法を同定する。

【0177】

本明細書で開示されるコンピュータ実装方法およびコンピュータ可読媒体は、独立型ツールとしてまたはサーバーを介してのいずれかで、保健医療提供者が使用するためのツールとして実装し得る。ツールは、コンピュータ可読の構成要素、入力／出力系、および１つまたは複数のプロセッシングユニットを含み得る。入力／出力系は、データおよびその他の情報を入力および出するための、そして１つまたは複数のプロセッシングユニットによる実施可能な相互作用のための、ユーザーとコンピュータシステム間のあらゆる適切なインターフェースであり得る。一態様では、ツールに入力されるデータは、試験管内または生体内起源に由来し得る。いくつかの態様では、ユーザーは、システムパラメータの定数の１つまたは複数を変更することで、代案を評価し得る。順方向操作では、ユーザーは、比較的少数の入力変数から、化合物の吸収、個々の吸収パラメータ、ならびに１つまたは複数のその他の生物学的利用能パラメータを予測し得る。さらにユーザーは、システムのパラメータおよび定数のいずれかを変化させて、全てのその他のパラメータに対する、１つまたは複数のパラメータの変化の波及効果を観察することで、代案を評価し得る。例えばユーザーは、任意のシステムパラメータで「Ｗｈａｔ ｉｆ」分析を使用して、代案の吸収プロファイルを評価し得る。

【0178】

逆方向操作では、ユーザーは、興味深い調合物の１つまたは複数の目的パラメータを指定して、本開示のツールおよび方法が、目的を満たす代案を作成し得る。ユーザーはまた、「Ｗｈａｔ ｉｆ」分析のために、入力用量および調合物パラメータを変動させ得る。次に適切な製剤および／または投薬計画を作成するために、シミュレートされた吸収プロファイルを利用し得る。溶解度、透過度、生物学的利用能、用量などもまた、逆方向操作で推定してもよい。

【0179】

いくつかの態様では、入力／出力系が、直接入力形態測定機器を提供してもよい。入力／出力系は、好ましくは、データプロセッサ、記憶、およびディスプレイを有する、独立型コンピュータまたは統合マルチコンポーネントコンピュータシステムのためのインターフェースを提供する。データは、数学的表現として、または生理学的または薬物動態パラメータを表すグラフとして、数値的に入力されてもよい。

【0180】

本明細書で言及される全ての特許および刊行物は、その内容全体を明示的に参照によって援用する。

【実施例】

【0181】

材料と方法
患者集団および研究デザイン
Ｄｅｃｌａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｅｌｓｉｎｋｉ（１９９６）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ（Ｔｏｐｉｃ Ｅ６）、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄｓ（２１ ＣＦＲ Ｐａｒｔ ５６）、およびＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ（２１ ＣＦＲ Ｐａｒｔ ３１２）に従って、びまん性強皮症（ＳＳｃ）がある成人患者における非盲検コホート用量漸増第Ｉ相試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ ＮＣＴ００９３０６８３）を実施して、Ｉ型インターフェロン受容体のサブユニット１に対する完全ヒトモノクローナル抗体であるＭＥＤＩ－５４６の単回および複数静脈内投与の安全、耐容性、薬物動態（ＰＫ）、免疫原性、および薬物動力学（ＰＤ）を評価した。プロトコルは、試験開始に先だって、施設内審査委員会または各参加センターの独立した倫理委員会によってレビューされ、認可された。あらゆるプロトコル固有行動の実施または研究参加前に、書面によるインフォームドコンセントが、各参加者から得られた。

【0182】

反復生検に適した領域に皮膚肥厚を有する、合計３４人の成人びまん性ＳＳｃ患者が登録されて、少なくとも３０分間にわたる静脈内（ＩＶ）点と賭して投与される、ＭＥＤＩ－５４６の単回（０．１、０．３、１．０、３．０、１０．０、または２０．０ｍｇ／ｋｇ）、または複数回投与（０．３、１．０、または５．０ｍｇ／ｋｇ毎週×４）を受けた。０．１ｍｇ／ｋｇの開始用量は、霊長類薬理学的活性用量（ＰＡＤ）のヒト相当用量（ＨＥＤ）と、橋渡しシミュレーションからのヒトにおけるＭＥＤＩ－５４６のＩＦＮＡＲ占有の短い予測持続時間とに基づいた。コホート名称、患者統計、およびベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳ状態は、表４に要約される。

【0183】

【表4】

【0184】

ＰＫ試料採取および生物分析アッセイ
メソスケールディスカバリー（ＭＳＤ）プラットフォーム上の検証済み電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイを使用したＭＥＤＩ－５４６濃度の測定のために、投与前と、８４日目まで（単回投与コホート）または１０５日目まで（複数回投与コホート）の所定の時点で、全ての患者から血清ＰＫサンプルを得た。手短に述べると、ＭＥＤＩ－５４６は、ストレプトアビジン被覆ＭＳＤプレートに結合した、ビオチン化可溶性インターフェロンα受容体（ｓＩＦＮＡＲ１）によって捕捉された。捕捉ＭＥＤＩ－５４６は、変異して抗体依存性細胞媒介性細胞毒性（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）が排除された、ＭＥＤＩ－５４６のＦｃ領域内の特徴的なアミノ酸を特異的に標的にする、スルホＴＡＧ標識モノクローナル抗体によって検出された。ＥＣＬシグナルの生成と測定のために、ＭＳＤ読み取り緩衝液を添加して、ＭＳＤ Ｓｅｃｔｏｒ（商標）画像装置モデル６０００読み取り装置上に載せた。アッセイは、ヒト血清中で、２０～１，２８０ｎｇ／ｍＬのＭＥＤＩ－５４６測定範囲を有した。

【0185】

全ＲＮＡ抽出物およびマイクロアレイ処理
スクリーニング時および所定のＰＫ来院時に、全血サンプルを全ての患者から採取して、Ｉ型ＩＦＮ誘導遺伝子のｍＲＮＡレベルを測定した。皮膚生検もまた、投与前（０日目）および７日目（単回投与）または２８日目（複数回投与）に採取した。ヒトゲノムＵ１３３ Ｐｌｕｓ ２．０アレイプラットフォーム（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）を使用して、皮膚生検サンプルを採取した、マッチさせたＳＳｃ患者標本からの全血中および病変皮膚中のＭＥＤＩ－５４６の効果を評価した。サンプル処理の一般手順およびマイクロアレイ試験のデータ解析については、先に記載されている（Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ２００９：３７４３１２（２００９）；Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ３：ｅ２７３７（２００８））。

【0186】

Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）遺伝子シグネチャ（ＧＳ）の計算
個人に存在するＩ型ＩＦＮ活性の量を発現するために使用された量である、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアは、全血または皮膚中で測定された。Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアは、各対象毎に、５個の遺伝子（ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＲＳＡＤ２、およびＩＦＩ６）の組を使用して計算された。２４個の正常対照サンプルの組の中の各遺伝子について、ｌｏｇ２スケール上で算術平均を計算し、個々の疾患対象と、正常対照サンプルの平均ベクターの間で、各遺伝子の差を計算した。

【0187】

５個のＩ型ＩＦＮ誘導遺伝子を使用して、上で計算された倍数変化（ＦＣ）データマトリックスのサブセットを作成した（寸法＝Ｘ＊ｎ、式中、ｎは全対象サンプル数である）。各対象の５個の遺伝子の中央値をＦＣスコアとして計算した。次に式２^ＦＣを使用して、ＦＣ値を均等目盛に転置し、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアと命名した。各対象について、ベースラインおよび投与後の各時点の双方で、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアを計算した。次に各用量コホートのＩ型ＩＦＮ ＧＳスコア中央値を経時的にプロットし、異なる用量レベルにおけるＩ型ＩＦＮ活性の抑制度を示した。

【0188】

次に標的調節を 投与後Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコア（ＧＳ_０）と、投与前Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアの比率として計算した。この量は百分率として表され、各使用量コホートについて、ＧＳ_０値に調整した。次にこの量を１００％から差し引いて、０日目における（投与前）全ての患者が１００％標的調節から開始するように、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳの残りの百分率を示した。

【0189】

ベースラインで好ましいＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアがある患者のみについて、上述の方法の双方を使用してＰＤデータが計算された。ベースラインにおけるＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの分布は、異なる疾患適応症および標本起源で異なった。例えばＳＬＥ患者血液標本のベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコア中央値は、ＳＳｃ患者のものよりも高かった（図１）。この同一パターンは、これらの２つの疾患の皮膚標本中で強化された。ＳＬＥ患者では、皮膚中のベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳスコア中央値は、血液標本中よりもわずかに高かった。ＳＳｃ患者では、血中のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコア中央値は、皮膚標本のものよりも高かった。正常な健常対照と比較して、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアは、疾患および標本起源分布の双方でより高かった。

【0190】

受容体内部移行動態
ＩＦＮＡＲ１の結合時のＭＥＤＩ－５４６の内部移行は、生きた細胞の共焦点蛍光性画像診断技術を使用して評価された。ＭＥＤＩ－５４６およびアイソタイプ対照ＩｇＧは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）からの染料コンジュゲーションキット（Ａ－２０１８６）を使用して、Ａｌｅｘａ６４７で蛍光標識された。反応混合物は、キットで提供されるサイズ排除ミニカラムを使用して、組み込まれていない蛍光性の分子から精製した。１０％ＦＢＳを含有するＲＰＭＩ増殖培地を使用して、ＩＦＮＡＲ１を発現するＴＨＰ－１細胞を懸濁状態で維持し、実験に先だって一晩、新鮮増殖培地中に２×１０５細胞／ｍＬで播種した。実験日にはＴＨＰ－１細胞を洗浄し、３×１０^６細胞／ｍＬの濃度に再懸濁した。

【0191】

細胞懸濁液を最初に、３７℃のＣＯ_２インキュベーター内で、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｏｒｐ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）からの細胞質ゾル染料ＣＦＳＥで１０～２０分間染色した。１×ＰＢＳで２回洗浄して、過剰なＣＦＳＥを除去した。次に細胞を予冷し、ＦｃＲブロッカーでブロックしてＦｃＲ媒介結合を阻止し、１μｇ／ｍＬのＭＥＤＩ－５４６－Ａｌｅｘａ６４７またはＩｇＧ－Ａｌｅｘａ６４７により、氷上で１～２時間染色した。遠心分離による組み込まれていない抗体の除去に続いて、細胞を最初の容積に再懸濁し、３８４ウェルイメージング用プレート内に分注した。

【0192】

次に細胞を共焦点蛍光画像装置Ｏｐｅｒａ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）の環境調節チャンバー（３７℃、５％ＣＯ２および７０％湿度）に移し、開口数が０．９の４０倍対物レンズを使用して所定の時点で蛍光画像を撮影し、ＭＥＤＩ－５４６－Ａｌｅｘａ６４７の内部移行の動態をモニターした。得られた動態画像は、細胞の膜および原形質コンパートメント中の蛍光強度を定量化する、社内開発されたアルゴリズムを使用して分析した。細胞質領域内のＭＥＤＩ－５４６－Ａｌｅｘａ６４７蛍光の経時的蓄積は、全蛍光（膜と細胞質）によって正規化し、内部移行速度の評価のために、正規化データを使用した。

【0193】

ＰＫ－ＰＤモデル構造
並列一次およびＩＦＮＡＲ媒介排出経路がある２コンパートメントＰＫモデルを開発して、ＳＳｃ患者において観察された、ＭＥＤＩ－５４６の血清濃度プロファイルを説明した（図４）。一次排出経路は、内在性ＩｇＧの場合と同じように、細網内皮系（ＣＬｒｅｓ）によるＭＥＤＩ－５４６のクリアランスに相当する。非線形排出経路は、おそらくＩＦＮＡＲ媒介クリアランス（抗原シンク効果）と関連する。Ｒは標的受容体（ＩＦＮＡＲ１）を表し、ＡｂＲは抗体－受容体複合体である。

【0194】

ＭＥＤＩ－５４６は、受容体（ｋ_ｏｎ、ｋ_ｏｆｆ）に結合し、引き続いて抗体－受容体複合体が内部に取り入れられ、細胞内で分解される（ｋ_ｉｎｔ）。パラメータｋ_ｓｙｎおよびｋ_ｄｅｇは、それぞれＩＦＮＡＲ１の内在性生成および分解に相当する。

【0195】

準定常状態近似である、一次排出および標的媒介薬物処理がある２コンパートメントＰＫモデルは、以下の微分方程式の組によって記述された：

【数1】

式中、
Ａ_{Ｔｉｓｓｕｅ}＝末梢組織コンパートメント内のＭＥＤＩ－５４６の量；
Ｃ＝中心コンパートメント内の遊離（非結合ＭＥＤＩ－５４６）の濃度；
Ｃ_ｔｏｔ＝中心コンパートメント内の全（遊離および結合）ＭＥＤＩ－５４６；
ＲＣ＝薬物－受容体複合体（Ａｂ・Ｒ）の濃度；
Ｒ_ｔｏｔ＝全（遊離および結合）受容体濃度、Ｒ＋Ａｂ・Ｒ；
ｋ_ｅｌ＝一次排出定数；
ｋ_ｉｎｔ＝内部移行（複合体排出）速度定数；
ｋ_ｄｅｇ＝分解（遊離受容体排出）速度定数；
ｋ_ｓｙｎ＝受容体生成速度；
ｋ_ｏｎ＝結合速度定数；
ｋ_ｏｆｆ＝解離速度定数；
Ｋ_ｓ＝定常状態速度定数；
ｋ_{ＳｅｒｕｍＴｉｓｓｕｅ}、ｋ_{ＴｉｓｓｕｅＳｅｒｕｍ}＝中心血清コンパートメントと末梢組織コンパートメント間のコンパートメント間移送の速度定数；
入力＝静脈内輸液速度；および
Ｖ＝ＭＥＤＩ－５４６の中心分布容積。

【0196】

中心および末梢コンパートメント内の遊離薬物濃度の経時的変化は、方程式６および７によって表された。式８は、遊離薬物およびＲ_ｔｏｔに関して、全受容体濃度の経時的変化を表した。

【0197】

モデルの過剰なパラメータ化を回避するために、速度定数ｋ_ｄｅｇおよびｋ_ｉｎｔは、同一であり、共焦点画像診断によって実験的に測定される値に固定していると仮定した。

【0198】

各コンパートメントの初期状態は、次のとおりであった：
Ｃ（０）＝Ｄ／Ｖ；
Ａ_{Ｔｉｓｓｕｅ}（０）＝０
ＲＣ（Ｃ）＝０
Ｒ（０）＝ｋ_ｓｙｎ／ｋ_ｄｅｇ；および
ＧＳ（０）＝ｋ_ｉｎ／ｋ_ｏｕｔ

【0199】

橋渡しシミュレーションの目的で、皮膚組織を表す追加的なコンパートメントをＰＫ－ＰＤモデルに含めた（図４）。ＭＥＤＩ－５４６の皮膚コンパートメントへの分配は、以下の式によって記載される。

【数2】

【0200】

中心コンパートメントから皮膚へのＭＥＤＩ－５４６の分配は、０．２７ｄ^－１の皮膚から血液への速度定数（ｋ_ｓｂ）によって特徴付けられ、それは、健康なボランティアにおけるＩＬ－１３に対するモノクローナル抗体であるＣＡＴ－３５４の推定吸収速度（Ｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６９：６４５－６５５（２０１０））、および０．２５・ｋ_ｓｂの分布速度定数（血液から皮膚への、ｋ_ｂｓ）に対応する。ｋ_ｂｓ速度定数は、平衡状態における０．２５の皮膚：血清ＭＥＤＩ－５４６濃度比を反映するようにスケールされる。このモデルでは、皮膚へのＭＥＤＩ－５４６分配のために、中心コンパートメント内の質量は失われないと仮定される。

【0201】

ＭＥＤＩ－５４６は、インターフェロンとＩＦＮＡＲ１との相互作用をブロックし、以下の式に従って、Ｉ型ＩＦＮ遺伝子の生成を阻害した（ｋ_ｉｎ）：

【数3】

式中、
ＧＳ＝Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャスコア；
Ｉ_ｍａｘ＝最大阻害割合；
ＩＣ_５０＝効力、ＧＳ生成の最大阻害半量に相当するＭＥＤＩ－５４６濃度；
ｋ_ｉｎ＝内在性ＧＳ生成速度；および
ｋ_ｏｕｔ＝ＧＳ排出速度定数。

【0202】

ＰＤコンパートメント（末梢血中ＧＳ）の０時における初期条件は、次のとおりであった：
ＧＳ（０）＝ｋ_ｉｎ／ｋ_ｏｕｔ

【0203】

皮膚組織中でＩ型ＩＦＮ ＧＳ応答をシミュレートするために、Ｉ型ＩＦＮ遺伝子が局所的に生成されて、ＭＥＤＩ－５４６によって同様に抑制されると仮定した。皮膚ＩＦＮ遺伝子シグネチャ（ｋ_ｉｎ，_ｓｋｉｎ）の生成速度は、全血中のＩ型ＩＦＮ ＧＳ以下の基線値を反映するように補正した。

【0204】

ＳＳｃ患者におけるＭＥＤＩ－５４６の母集団ＰＫ－ＰＤモデル化
薬物統計学ソフトウェアパッケージＮＯＮＭＥＭ（バージョン７．１、ＩＣＯＮ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｅｌｌｉｏｔｔ Ｃｉｔｙ，Ｍａｒｙｌａｎｄ）を使用して、データ解析を実施した。モデル開発は、ＮＯＮＭＥＭ目的関数値（可能性の対数の－２倍）および重み付き残差の偶発性に基づいた。モデル開発のために、相互作用（ＦＯＣＥＩ）法による一次条件付き評価を使用した。

【0205】

対象の体重ベース用量（ｍｇ／ｋｇ）および記録体重によって、各対象が投与された（ｍｇ）総用量を計算した。個人間の変動は、乗法変量効果としてモデル化した：θ・ｅｘｐ（η）、式中、θは、構造パラメータの基準値に相当し、ηは個体特異的正規分布変量効果であった。残差変動性は、以下のようにモデル化される：
Ｙ＝Ｆ＋Ｆ＊ε_{ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ}＋ε_{ａｄｄｉｔｉｖｅ}、
式中、ＹはＰＫまたはＰＤ観察値であり、Ｆは対応するモデル予測値であった。

【0206】

残差εは正規分布し、平均が０で、推定される未知の分散があると仮定された。予備的共変量解析を実施して、ＣＬ_ｒｅｓおよびＶ_ｃに対する体重の効果を評価した。双方のパラメータは、典型的な体重である７０ｋｇに相対的にスケールし、（体重／７０）^θ、式中、θは、出力係数を表した。

【0207】

ＰｓＮ－Ｔｏｏｌｋｉｔ（Ｌｉｎｄｂｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｕｔ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｒｏｇｒａｍｓ Ｂｉｏｍｅｄ．７９：２４１－２５７（２００５））を使用して、視覚予測検査手順（Ｈｏｌｆｏｒｄ，ｉｎ １４ｔｈ ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ Ａｐｐｒｏａｃｈ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｅｕｒｏｐｅ．（Ｐａｍｐｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ，２００５））、およびブートストラップ再サンプリング法（Ｅｔｔｅ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７：４８６－４９５（１９９７））によって、モデル安定性および性能を評価した。ＶＰＣでは、シミュレーションテンプレートとしてのオリジナルデータセットと共に、最終固定効果およびランダム効果モデルパラメータを使用して、９０％間隔の１，０００個のシミュレートされたプロファイルを作成した。各時点でシミュレートされた濃度の中央値、５位、１０位、９０位、および９５位パーセンタイル値を計算してプロットした。

【0208】

シミュレートされたプロファイルに由来する、観察されたデータおよび予測間隔の間でグラフの比較をした。ブートストラップ再サンプリング法を使用して、パラメータ推定値を検証した。このモデル評価は、データセットの１，０００個のブートストラップ複製に、モデルを繰り返し適合させることからなった。オリジナルデータセット中の患者の総数まで復元抽出して、患者データを無作為にサンプリングすることで、データセットを複製した。１，０００個のパラメータ推定値の中央値を、オリジナルデータセットによって得られた推定値と比較した。各パラメータの９５％信頼区間（ＣＩ）は、ブートストラップパラメータ推定値の２．５～９７．５パーセンタイル値範囲と計算された。

【0209】

ＳＬＥ患者におけるＭＥＤＩ－５４６の確率シミュレーション
ＳＳｃのＰＫ－ＰＤモデル開発を引き続いて使用して、複数のＭＥＤＩ－５４６投与時のＳＬＥ患者におけるＩ型ＩＦＮ ＧＳおよび標的調節プロファイルをシミュレートした。皮膚組織を表す追加的なコンパートメントを、ＰＫ－ＰＤモデルに追加した。ＳＬＥ患者におけるＭＥＤＩ－５４６のＰＫは、ＳＳｃ患者と同一であると仮定された。ＳＳｃ患者よりも高い基線値を反映して、ＩＦＮ関連ＧＳスコアの生成速度（ｋｉｎ）は、ＳＬＥ患者で増大した。先行する抗ＩＦＮαｍＡｂ臨床試験に登録されたＳＬＥ患者の、再サンプリングされた実測ベースラインＧＳスコアと体重を使用して、確率シミュレーションを実施した（Ｈｉｇｇｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７０：２０２９－２０３６（２０１１）；Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６０：１７８５－１７９６（２００９）；Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ３：ｅ２７３７（２００８）；Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ２００９：３７４３１２（２００９）；Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．１２（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ６（２０１０）；Ｍｅｒｒｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７０：１９０５－１９１３（２０１１））。皮膚組織ＧＳスコアをシミュレートするために、血清から組織へのＭＥＤＩ－５４６の分配は２５％と仮定された（Ｐａｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１５：３８１－３８６（２００６））。

【0210】

[実施例１]
ＰＤマーカーとしてのＩ型ＩＦＮシグネチャ
ＳＬＥおよびＳＳｃにより共有される、５個の遺伝子Ｉ型ＩＦＮ ＧＳを使用して、血中および疾患組織（皮膚）中の双方で、複合ＰＤ生物マーカーを開発した。５個の遺伝子Ｉ型ＩＦＮ ＧＳは、血液中のＩ型ＩＦＮ活性の信頼できるサロゲートであり、ならびにＳＬＥおよびＳＳｃのベースライン疾患活動性と相関する。ＳＬＥまたはＳＳｃ患者からの血液および皮膚標本間のこのＧＳスコアはまた、強力に一致して（Ｈｉｇｇｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７０：２０２９－２０３６（２０１１）、ＭＥＤＩ－５４６の薬理学的効果を測定するためのＰＤ生物マーカーとして、血中のこのＩ型ＩＦＮシグネチャを使用できるようにする。

【0211】

ＭＥＤＩ－５４６のＰＤを測定するために使用された５個のＩ型ＩＦＮ－誘導性遺伝子（ＩＦＩ２７、ＩＦＩ４４、ＩＦＩ４４Ｌ、ＲＳＡＤ２、およびＩＦＩ６）は、既述のＳＬＥにおける抗ＩＦＮ－αｍＡｂ療法であるシファリムマブのためのＰＤマーカーとして使用される２１個の遺伝子の一部である（Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６０：１７８５－１７９６（２００９）；Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ２００９：３７４３１２（２００９）；Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．１２（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ６（２０１０））。これらの２１個の遺伝子は：ＩＦＩ６（インターフェロン、アルファ誘導タンパク質６）、ＲＳＡＤ２（遊離基Ｓ－アデノシルメチオニンドメインを含有する２）、ＩＦＩ４４（インターフェロン誘導性タンパク質４４）、ＩＦＩ４４Ｌ（インターフェロン誘導タンパク質４４、ｌｉｋｅ）、ＩＦＩ２７（インターフェロンα誘導性タンパク質２７）、ＭＸ１（ミクソウイルス（インフルエンザウイルス）耐性１、インターフェロン誘導性タンパク質ｐ７８）、ＩＦＩＴ１（テトラトリコペプチド反復があるインターフェロン誘導性タンパク質１）、ＨＥＲＣ５（ｈｅｃｔドメインおよびＲＬＤ５）、ＩＳＧ１５（ＩＳＧ１５ユビキチン様修飾剤）、ＬＡＭＰ３（リソソーム結合膜タンパク質３）、ＯＡＳ３（２’－５’－オリゴアデニル酸シンセターゼ３、１００ｋＤａ）、ＯＡＳ１（２’－５’－オリゴアデニル酸シンセターゼ１、４０／６０ｋＤａ）、ＥＰＳＴ１（上皮間質相互作用１（乳房））、ＩＦＩＴ３（インターフェロン誘導性タンパク質ｗｉｔｈテトラトリコペプチド反復３）、ＬＹ６Ｅ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｅ）、ＯＡＳ２（２’－５’－オリゴアデニル酸シンセターゼ２、６９／７１ｋＤａ）、ＰＬＳＣＲ１（リン脂質スクランブラーゼ１）、ＳＩＧＬＥＣ１（シアル酸結合Ｉｇ様レクチン１、シアロアドヘシン）、ＵＳＰ１８（ユビキチン特異的ペプチダーゼ１８）、ＲＴＰ４（受容体（化学感覚）輸送体タンパク質４）、およびＤＮＡＰＴＰ６（ＤＮＡポリメラーゼ－トランス活性化タンパク質６）である（その内容全体を参照によって本明細書に援用する、国際公開第２００８／０７０１３７号パンフレットを参照されたい）。

【0212】

２１個のＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャ（ＧＳ）は、第Ｉａ相臨床試験で、軽度から中等度のＳＬＥ患者において、シファリムマブでの治療に続いて、用量依存的様式で中和されることが示された（Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６０：１７８５－１７９６（２００９）；Ｍｅｒｒｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７０：１９０５－１９１３（２０１１））。ＳＬＥにおいて、５および２１個の遺伝子Ｉ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャの間には、強力な相関があった（Ｈｉｇｇｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７０：２０２９－２０３６（２０１１））。ＳＬＥでは、双方のＩ型ＩＦＮ遺伝子シグネチャがＭＥＤＩ－５４６の適切なＰＤマーカーであったが、ＳＳｃにおけるＭＥＤＩ－５４６治験では、５個の遺伝子ＰＤマーカーを使用した。

【0213】

簡単に述べると、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ中の５個の遺伝子は、３つの主要基準に基づいて選択された：
（１）健常対照と比較した、ＳＳｃおよびＳＬＥ患者における過剰発現の蔓延および規模；
（２）生体外において健康なドナーからの全血中で、Ｉ型ＩＦＮによって誘導される能力；および
（３）生体外において健康なドナー末梢血単核細胞中で、ＳＬＥ血清による刺激後に、ＭＥＤＩ－５４６によって実質的に抑制される能力（Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ ２００９：３７４３１２（２００９））。

【0214】

ＳＬＥおよびＳＳｃ患者の血液および病変皮膚中における、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアの過剰発現は、記載される５個の遺伝子の発現レベルによって計算された（全例で統計学的に有意）（図１）。Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアのベースラインレベルは、ＳＳｃおよびＳＬＥ患者の双方において、血液および病変皮膚間で一致した（例えばＨｉｇｇｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７０：２０２９－２０３６（２０１１）を参照されたい）。

【0215】

[実施例２]
ＭＥＤＩ－５４６はＳＳｃ患者中においてＩ型ＩＦＮシグネチャを用量依存的様式で完全に抑制した
ＳＳｃにおけるＭＥＤＩ－５４６のＦＴＩＨ試験で、上述のＩ型ＩＦＮ ＧＳを使用した。投薬依存的ＰＤ効果の観察に加えて、この研究は、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達経路を標的とする抗が、Ｉ型ＩＦＮが病因において役割を果たしているかもしれない疾患において、血液および疾患組織の双方で、Ｉ型ＩＦＮシグネチャを正常化する能力を有することを初めて示した。さらに、ＳＬＥにおけるのと同レベルのＩ型ＩＦＮシグネチャを有する幾人かのＳＳｃ患者では、ＭＥＤＩ－５４６治療に続いて、Ｉ型ＩＦＮシグネチャのほぼ完全な抑制が観察された（抑制持続期間は用量の違いに応じて変動した）。

【0216】

前出の表４は、ＭＥＤＩ－５４６治療を受ける前に、ＦＴＩＨ試験（ＭＩ－ＣＰ１８０）に登録したＳＳｃ患者について、ベースライン統計と、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコア測定によるＩ型ＩＦＮ ＧＳ状態の要約を示す（ＧＳ_０；ベースライン；治療前）。ＳＳｃ患者の血液および皮膚中のＩ型ＩＦＮ ＧＳ陽性のカットオフは、それぞれＧＳ_０＞２．９ａｎｄＧＳ_０＞１．８であった。これらのＩ型ＩＦＮ ＧＳ閾値は、５４人および３０人の健康なドナーの血液および皮膚中のＩ型ＩＦＮ ＧＳの分布の平均±２標準偏差の上方限界に相当した（血中１．２±１．７、皮膚中１．０±０．８；図１）。血液および皮膚の双方においてベースラインでＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアについて陽性だった全てのＳＳｃ患者について、各単回または複数回投与コホートのＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアの観察された中央値を計算し、経時的にプロットした（図２）。研究期間中に、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳが、健康なドナーにおける血液および皮膚の各平均値未満に調節された、これらの用量コホートは、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳの完全な抑制を達成した。

【0217】

ＳＳｃ患者におけるＩ型ＩＦＮ ＧＳの持続性およびほぼ完全な調節は、２０．０ｍｇ／ｋｇの単回投与、１．０ｍｇ／ｋｇおよび５．０ｍｇ／ｋｇの複数回投与の３つの高度曝露コホートの血中で観察された。皮膚中のＩ型ＩＦＮ ＧＳの完全な抑制は、２０．０ｍｇ／ｋｇの単回投与および１．０ｍｇ／ｋｇの複数回投与の２つのコホートで観察された。５．０ｍｇ／ｋｇの複数回投与コホートは、１人のＧＳ_０陽性患者のみを含んだ。このコホートの小規模なサンプルサイズは、おそらくＰＤ効果の正確な評価を提供できなかったが、この患者について図２Ｄに示されるＩ型ＩＦＮ ＧＳ抑制の百分率は、全体的傾向に一致した。

【0218】

破線（図２Ａおよび２Ｂ）として示される、この健常対照プール中の最低Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアは、健常対照集団中のＩ型ＩＦＮ ＧＳ値の最低限界を示し、ＭＥＤＩ－５４６治療コホート中のＩ型ＩＦＮ ＧＳ陽性患者は、いずれもそれを下回らなかった。全体的には、ＳＳｃ患者におけるＭＥＤＩ－５４６によるＩ型ＩＦＮ ＧＳの用量依存的標的調節（前出の方法を参照されたい）（すなわちＰＤ効果）は、全血および皮膚の双方で観察された。

【0219】

０．３ｍｇ／ｋｇ（単回および複数回投与の双方）コホートを除いて、全てのその他のコホートの血中で、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳの正常化が最高２週間まで観察された。上述したように、３つの最大曝露用量コホートが、より持続性のあるＰＤ効果を提供した。治験中の幾人かのＳＳｃ患者は、ＳＬＥ患者と同等の高いＩ型ＩＦＮ ＧＳベースラインを有したことに留意すべきである。ＭＥＤＩ－５４６治療に続くほぼ完全な標的調節は、これらの患者で最初の投薬に続いて観察され、応答持続期間は投薬スケジュールに基づいて変動した（図７）。

【0220】

[実施例３]
受容体内部移行動態
生きた細胞の共焦点蛍光イメージング技術を使用して、ＩＦＮＡＲ１を発現するＴＨＰ－１細胞中のＭＥＤＩ－５４６内部移行の動態を定量的に評価した（図３）。蛍光標識ＭＥＤＩ－５４６（ＭＥＤＩ－５４６－Ａｌｅｘａ６４７）がＴＨＰ－１細胞に結合した一方で、ＭＥＤＩ－５４６のアイソタイプ対照であるＩｇＧ－Ａｌｅｘａ６４７の結合は観察されなかった。この結果は、ＭＥＤＩ－５４６によるＴＨＰ－１細胞の特異的結合を実証した（図８）。共焦点蛍光画像装置を使用して、細胞表面から細胞質へのＭＥＤＩ－５４６－Ａｌｅｘａ６４７の移行を経時的にモニターした。ＭＥＤＩ－５４６－Ａｌｅｘａ６４７の内部移行の前と後における、細胞質（ＣＦＳＥ）および抗体（Ａｌｅｘａ６４７）シグナルの蛍光画像の重ね合わせは、それぞれ図３Ａおよび３Ｂに示される。

【0221】

最初は、ＭＥＤＩ－５４６関連蛍光の大部分が細胞表面に局在化した一方で（図３Ａ）、４０分目には、ＭＥＤＩ－５４６－Ａｌｅｘａ６４７シグナルは、細胞質中に位置する断続スポットに見られた（図３Ｂ）。経時的に記録された動態画像は、定量的アルゴリズムを使用して解析した。ＭＥＤＩ－５４６－Ａｌｅｘａ６４７の細胞質への内部移行の経時変化は、４つの独立した実験から得られるデータから構築された（図３Ｃ）。内部移行半減期は、１２．９±１．２（標準偏差）分間と推定された。

【0222】

[実施例４]
ＳＳｃ患者におけるＭＥＤＩ－５４６の母集団ＰＫ－ＰＤモデル化
ＳＬＥ中で抗ＩＦＮ－αｍＡｂを評価する先の臨床試験（Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．６０：１７８５－１７９６（２００９）； Ｍｅｒｒｉｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．７０：１９０５－１９１３（２０１１））からの以前の知識と共に、共焦点画像診断から判定されたＰＤ生物マーカーデータおよび標的受容体内部移行動態を、ＭＥＤＩ－５４６ＳＳｃデータの母集団解析と、ＳＬＥの確率シミュレーションのためのＰＫ－ＰＤモデルに組み込んだ。

【0223】

ＭＥＤＩ－５４６のための機構的ＰＫ－ＰＤモデルを作成した（図４を参照されたい）。このモデルによると、静脈内（ＩＶ）投与に続いて、ＩＦＮＡＲ１（Ｒ）に結合したＭＥＤＩ－５４６（Ａｂ）および抗体－受容体複合体は、引き続いて細胞内部に取り込まれて分解された（ｋ_ｉｎｔ）。ＭＥＤＩ－５４６（Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコア）のＰＤは、その中でＩ型ＩＦＮ誘導性遺伝子生成がＭＥＤＩ－５４６によって阻害される、間接的応答モデルによって最も良く説明される。ＭＥＤＩ－５４６投与された全ての３４人の患者からの合計２０２の数量化可能ＰＫ観察、および２２人のＩ型ＩＦＮ ＧＳ陽性患者からの末梢血中で観察された１４７のＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアが、モデル化データセットに含まれた。モデル開発中に同定された、体重残差値が誇張されている（５を超える絶対値）、異なる患者からの４つの外れ値ＰＤ観察は、最後の解析から除外された。

【0224】

推定ＰＫ－ＰＤ構造および分散パラメータは、表５に要約される。

【0225】

【表5】

【0226】

表に含まれるパラメータは、次のとおり：ＣＬ_ＲＥＳ＝一次排出経路に対応するＭＥＤＩ－５４６クリアランス；Ｖ_ｃ＝中心分布容積；Ｑ＝中心血清コンパートメントと末梢組織コンパートメントの間のマブリリムマブ移送に対応するコンパートメント間クリアランス；Ｖ_ｐ＝末梢分布容積；Ｋ_ｓｓ＝定常状態定数、見かけの平衡解離定数；Ｒ_０＝ベースラインＩＦＮＡＲ１レベル；ｋ_ｉｎｔ＝内部移行速度定数；Ｉ_ｍａｘ＝最大阻害割合；ＩＣ_５０＝効力、ＧＳ生成の最大阻害半量に対応するＭＥＤＩ－５４６濃度；ＧＳ_０＝ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳ；ｋ_ＧＳ＝ＧＳ排出（分解）速度定数；およびＧＳ_{ＦＬＯＯＲ}＝ＧＳ測定値の理論的下限。

【0227】

一次クリアランス（ＣＬ_ＲＥＳ，０．１９８Ｌ／ｄ）は、抗原シンク効果の対象でない内在性ＩｇＧに近かった。中心分布容積（Ｖ_ｃ、３．４６Ｌ）がヒトにおける血清容積よりもわずかに大きかった一方で、より小さな末梢分布容積（Ｖ_ｐ、２．５２Ｌ）は、モノクローナル抗体について予測されたように、ＭＥＤＩ－５４６の限定的な血液外分布を示唆した。ＭＥＤＩ－５４６／ＩＦＮＡＲ１複合体（ｋ_ｉｎｔ）の内部移行速度は、試験管内共焦点イメージング実験から判定された値に固定した。末梢血中の母集団ベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳ、ＧＳ_０は７．３０であり、ＩＣ_５０ （効力）は０．９７８ｎＭであった。Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアの排出定数（ｋ_ｏｕｔ）は１．９２ｄ^－１であり、全血中のＩＦＮＡＲ結合ｍＲＮＡの８．７時間の半減期に対応した。最低パラメータｆ_ＧＳ （０．７６４）は、ＰＤアッセイの下方限界の理論的解析下方限界に相当する。

【0228】

ＩＶ投与に続いて、個人間のＰＫ変動性は、ＳＳｃ患者では中等度であった。ＣＬ_ＲＥＳおよびＶ_ｃのどちらも体重と共に増大した。薬物統計学評価から、ＰＫに対する体重の共変量効果は、ＩｇＧの基準値と有意に異ならず、したがって最終ＰＫモデル中では、体重効果に対応する指数は、０．７５（ＣＬ_ＲＥＳ）および１．０（Ｖ_ｃ）のデフォルト値に固定された。体重効果が組み込まれた場合、個人間の変動性は、ＣＬ_ＲＥＳでは５４．１％から２９．１％に、Ｖ_ｃでは３５．１％から１９．６％に低下した。ＭＥＤＩ－５４６濃度に関する比例的誤差の推定分散は、０．０２４２であり、それは１５．６％ＣＶのアッセイ精度に相当する。相加的残差成分の推定標準誤差は０．０２６３μｇ／ｍＬであり、アッセイ定量下限（０．０２μｇ／ｍＬ）に近い。

【0229】

ＭＥＤＩ－５４６ＰＫと比較して、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳデータはより変動する。個人間の変動性（％ＣＶ）は、ＩＣ５０では９３．８％であり、ベースラインＧＳスコアでは５５．８％である。ＰＤアッセイの推定比例的残差は、４０．５％ＣＶであった。

【0230】

４人の典型的な患者（単回投与コホートから２人および複数回投与コホートから２人）からのＰＫおよびＰＤプロファイルは、図５に提示される。黒丸が、末梢血中で観察されたＰＫまたはＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアを表す一方、実線は、それぞれ母集団（灰色の線）および個人（黒色の線）モデル予測を表す。全ての観察されたおよびモデル予測された、個々のＰＫおよびＰＤプロファイルは、図９Ａ、９Ｂ、１０Ａ、および１０Ｂに示される。標的調節はモデル予測されたＩ型ＩＦＮ ＧＳスコアから計算され、観察値と比較された（図１１Ａおよび１１Ｂ）。１．０ｍｇ／ｋｇ以上の用量は、ＳＳｃ患者において完全な標的調節を達成した。標的調節応答の持続期間は、用量依存的であり：より高い用量は、完全な標的調節の持続期間を長期化した。

【0231】

ＰＫ－ＰＤモデルの性能は、その中で観察が、１，０００個の複製からのシミュレートされたプロファイルと重ね合わされる、視覚予測検査によって評価した（図１２および１３）。ほとんどの観測は、シミュレートされたプロファイルの中央値に集中し、５位と９５位のパーセンタイル値内にカプセル化されて、薬物統計学モデルが、ＭＥＤＩ－５４６のＰＫおよびＰＤの特性と、個体間変動性を十分に捉えていることを実証した。

【0232】

ＭＩ－ＣＰ１８０臨床試験では、皮膚生検は、投与前と、投与後の１時点（単回投与コホートでは７日目、複数回投与コホートでは２８日目）のでのみ採取した。皮膚中のＩ型ＩＦＮシグネチャの情報が限定的であることを考慮して、ＳＳｃ患者におけるこの第Ｉ相試験では、ＧＳスコアをモデル化しなかった。これらのデータを使用して、ＭＥＤＩ－５４６治療後の皮膚組織中のＧＳ応答の予測における、ＰＫ－ＰＤモデルの効用を評価した。皮膚ＧＳ予測は、ＩｇＧの組織：血清分布比（Ｐａｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１５：３８１－３８６（２００６））、２５％と、皮下投与されたＩｇＧの投薬部位からの吸収に典型的な皮膚から血液への速度定数、０．２７ｄ^－１（Ｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６９：６４５－６５５（２０１０））を仮定して行った。

【0233】

中毒性表皮壊死症がある患者では、皮膚水疱液中のＩｇＧ濃度中央値は、血清の約２４％であった（Ｐａｑｕｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１５：３８１－３８６（２００６））。ＩｇＧの皮下吸収速度は、徹底的なＰＫサンプリングスケジュールを伴う、健常ボランティアにおける第Ｉ相試験でよく特徴付けられている（Ｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６９：６４５－６５５（２０１０））。双方の仮定を機構的モデルに組み込んだ場合、ＭＥＤＩ－５４６投与後にＳＳｃ患者で観察された皮膚ＧＳ応答の傾向および規模は、モデルによって適切に捉えられている。

【0234】

回帰または曲線適合は実施せず、主要な関心は、ＰＫ－ＰＤモデルが、皮膚組織中のＩ型ＧＳ応答の傾向および範囲を十分に捉えているかどうかを評価することであった（図１４）。

【0235】

ベースライン皮膚ＧＳデータは、ＭＥＤＩ－５４６治療に続いて極めて変わりやすいが、皮膚中のシミュレートされたＩ型ＧＳは、特にＳＳｃ患者に対する投入量≧１ｍｇ／ｋｇで、実際の観察に近かった。コホート２（０．３ｍｇ／ｋｇ、ＳＩＤ＝２）中の１人の対象は、末梢血中に比較的高いベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳを有し、この対象におけるより高い予想皮膚Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアがもたらされた。ＭＥＤＩ－５４６投与に続く、ＳＳｃ患者における皮膚Ｉ型ＩＦＮ ＧＳ応答の傾向および程度は、ＰＫ－ＰＤモデルによって、特に投入量≧１ｍｇ／ｋｇ（ＳＩＤ／≧６）で、適切に推定された。これは、複数ＭＥＤＩ－５４６投与に際する、ＳＬＥ患者における皮膚ＩＦＮ ＧＳ応答をシミュレートおよび予測するための、ＰＫ－ＰＤモデルの適用性の追加的な証拠を提供した。したがって薬物統計学モデルを引き続き使用して、ＳＬＥにおけるＭＥＤＩ－５４６のＰＫおよびＰＤプロファイルをシミュレートした。健康なドナー（ｎ＝３０）では、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳの観察された上方限界（平均＋２標準偏差）は、皮膚中で１．８であった。

【0236】

ＭＥＤＩ－５４６の抗原は細胞－膜結合受容体（ＩＦＮＡＲ１）であり、それはほとんどの有核細胞で幅広く発現する。試験管内共焦点画像診断から、抗体－受容体複合体は、ＩＦＮＡＲ１へのＭＥＤＩ－５４６結合時に、１２．９分間の典型的な半減期で、迅速に内部に取り入れられる（図３）。したがってＭＥＤＩ－５４６のＰＫは、標的－受容体媒介性クリアランス、または抗原－シンク効果（より低い濃度レベルでのより迅速な薬物クリアランス）の対象となった。推定分布容積および細網内皮系による一次クリアランスは、抗原シンク効果の対象とならないＩｇＧに典型的であった（Ｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６９：６４５－６５５（２０１０）；Ｔａｂｒｉｚｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ９：２２９－２３７（２０１０））。

【0237】

この第Ｉ相試験の小さなサンプルサイズにもかかわらず、ＣＬ_ＲＥＳおよびＶｃのどちらも、その他のＩｇＧで観察されたように、体重と共に増大することが分かった。ＳＳｃ患者におけるＩＦＮＡＲ１の全身性の発現レベルは、８８ｐＭであった。ＰＫパラメータ推定値は、表５に示されるブートストラップ複製の中央値に近かったので、全体的にはモデルは堅固なようであった。

【0238】

[実施例５]
ＳＬＥ患者の確率シミュレーション
ＳＳｃ患者におけるＦＴＩＨ試験から、ＳＬＥにおける概念実証（ＰｏＣ）試験へのプログラム移行をサポートするために、我々は、ＳＬＥにおける追加的な第Ｉ相試験に代えて橋渡しシミュレーションを使用し、２つの患者集団を橋渡しした。シファリムマブ臨床試験からの、記録されたＳＬＥ患者の体重およびベースラインＩ型ＩＦＮ ＧＳを、仮想ＳＬＥ患者における複数ＭＥＤＩ－５４６投与時のＩ型ＩＦＮ ＧＳ応答シミュレーションの基準として使用した。

【0239】

調剤を容易にして、ＳＬＥ患者におけるＰｏＣ研究の理論的な投薬誤差を低下させるために、橋渡しシミュレーションに基づいて、ＭＥＤＩ－５４６投薬を体重ベース（ｍｇ／ｋｇ）から固定用量（ｍｇ）に切り替えた。確率シミュレーションから、毎月３００ｍｇの固定用量が、典型的なＳＬＥ対象において、末梢血液ＧＳの正常レベル（≦２．９）への抑制を維持し得たが（図６Ａ、中央値）、ＰｏＣ治験では、特にベースラインでＩ型ＩＦＮ ＧＳが実質的に上昇しているＳＬＥ患者において、皮膚中の適切な薬物曝露とＧＳ抑制を確実にするために、より高い用量（１０００ｍｇ）もまた推奨された。

【0240】

さらに１０００ｍｇの用量は、ＳＬＥシミュレーション仮定の可能な多様性（例えばＳＬＥにおけるＭＥＤＩ－５４６の効力および効能がＳＳｃと異なる）に対する保証を提供した。臨床上の便益を観察するにはかなりの標的調節が必須であると仮定すれば、３００ｍｇよりも低い最適以下の用量は、ＳＬＥ患者が多大なＭＥＤＩ－５４６治療の恩恵を被ることはありそうにないので、ＰｏＣ治験では推奨されなかった。他方、１０００ｍｇを超える用量では、効能の改善が漸増的であることが予測された。上記考察に基づいて、ＳＬＥにおけるＰｏＣ治験では、毎月３００および１０００ｍｇの双方の用量が推奨された。

【0241】

したがって全血（図６Ａ）および皮膚組織（図６Ｂ）中のＩ型ＩＦＮ ＧＳの調節は、３００または１，０００ｍｇ固定用量レベルでのＭＥＤＩ－５４６の４週間毎の反復ＩＶ投与に続いて、仮想ＳＬＥ患者（各使用量についてｎ＝１，２００）においてシミュレートされた。

【0242】

仮想ＳＬＥ患者は、抗ＩＦＮαｍＡｂであるシファリムマブの試験に以前登録した、ＳＬＥ患者のベースラインで記録されたＩ型ＩＦＮ ＧＳおよび体重からの反復サンプリングによって作成された。ベースライン全血ＧＳスコア中央値は、ＳＬＥ患者では３７であった（ＧＳ_０範囲：３～８６；図１）。ＳＬＥ患者の体重中央値は７４ｋｇであり、範囲は３９．４～１４１ｋｇであった。図６Ａおよび６Ｂは、これらの患者における、シミュレートされたＩ型ＩＦＮ ＧＳ応答の中央値（実線）、下位および上位四分位点（点線）を示す。

【0243】

シミュレーションによると、ＳＬＥ患者における全血Ｉ型ＩＦＮ ＧＳスコアは、毎月のＭＥＤＩ－５４６投薬によって、１～５（中央値２～３）の範囲に中和し得た。これは、Ｉ型ＩＦＮシグネチャの、ＭＥＤＩ－５４６治療の定常状態における基線レベルからのおよそ９４％の抑制に相当した。より高い用量（１，０００ｍｇ）は、ＭＥＤＩ－５４６組織曝露を増大させ、皮膚組織中でより低い用量（３００ｍｇ）よりもさらに高いＩ型ＩＦＮ ＧＳ抑制をもたらす。さらに全血および皮膚組織双方の中のシミュレートされたＩ型ＩＦＮ ＧＳ応答は、毎月３００ｍｇの投与量では変動した一方で、１０００ｍｇ用量では、治療期間中、比較的平坦なままであった。

【0244】

ＭＥＤＩ－５４６治療の６ヶ月後における全体的な標的調節を計算するために、より多くのＳＬＥ患者をシミュレートした（各用量レベルにつきｎ＝１２，０００人）。末梢血中では、１０００ｍｇを投与されたシミュレートされたＳＬＥ患者の６８％（３００ｍｇレベルでは５３％）において、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳを健康な正常な患者のレベル（≦２．９、上述した５４人の正常対照からの平均±２標準偏差の上方限界）に抑制した。皮膚組織中では、９０％超えるＩＦＮ ＧＳ抑制があるＳＬＥ患者の推定百分率は、３００および１０００ｍｇの用量レベルでそれぞれ２０％および３０％であった。

【0245】

[実施例６]
橋渡しシミュレーションを使用して決定された固定投薬計画によるＳＬＥ、筋炎、および狼瘡性腎炎患者の治療
橋渡しシミュレーショを使用して、ＳＳｃ臨床データに基づいて有効投与量を同定し、ＳＬＥ、筋炎または狼瘡性腎炎患者を治療する投薬計画をデザインする。ＳＳｃおよびＳＬＥ、ＳＳｃおよび筋炎、またはＳＳｃおよび狼瘡性腎炎に共通する、Ｉ型ＩＦＮ ＧＳシグネチャを同定する。上述されたＳＳｃデータに基づくＰＫ／ＰＤモデルを作成して、ＳＬＥ、筋炎、または狼瘡性腎炎に対応するＰＫ／ＰＤデータに基づいて補正する。仮想患者における確率シミュレーションを実施して、ＳＳｃ／ＳＬＥ、ＳＳｃ／筋炎、またはＳＳｃ／狼瘡性腎炎ＰＫ／ＰＤモデルを補正する。

【0246】

シミュレーションを通じて、仮想患者においてＩ型ＩＦＮ ＧＳを抑制すると予測される固定用量を同定する。シミュレーションで同定された固定用量の治療薬を、実際のＳＬＥ、筋炎、または狼瘡性腎炎患者に投与する。固定用量の治療薬の投与は、実際の患者におけるＩ型ＩＦＮ ＧＳを効果的に抑制して、ＳＬＥ、筋炎、または狼瘡性腎炎を効果的に治療する。

【0247】

前述の特定の態様の説明は、本開示の一般的性質を完全に明らかにするので、他の人々も当該技術分野の技術範囲内も知識を適用することで、過度の実験を実施することなく、提供される一般概念から逸脱することなく、このような特定の態様を様々な用途のために容易に改変および／または適応させ得る。したがってこのような適応形態および修飾形態は、本明細書で提示される教示および指標に基づいて、開示された態様の均等物の意味および範囲内であることが意図される。本明細書の専門語または用語法は、説明を目的とし、教示および指標に照らして、当業者によって、本明細書の用語法または専門語が解釈されることを制限しないものと理解される。

【0248】

本開示の広さおよび範囲は、上記の例示的な態様のいずれによっても限定されるべきではなく、特許請求の範囲およびそれらの均等物によってのみ定義されるべきである。

【図1】

【図2A-2B】

【図2C-2D】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図6A】

【図6B】

【図7】

【図8】

【図9A】

【図9B】

【図10A】

【図10B】

【図11A】

【図11B】

【図12】

【図13】

【図14】

【配列表】

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