特許 7125156 ベンズインデンプロスタグランジン中間体の結晶及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-08-16

(45)【発行日】2022-08-24

(54)【発明の名称】ベンズインデンプロスタグランジン中間体の結晶及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 255/16 20060101AFI20220817BHJP

   C07C 253/34 20060101ALI20220817BHJP

【ＦＩ】

C07C255/16 CSP

C07C253/34

【請求項の数】 10

(21)【出願番号】P 2020162261

(22)【出願日】2020-09-28

(65)【公開番号】P2021176830

(43)【公開日】2021-11-11

【審査請求日】2020-10-01

(31)【優先権主張番号】16/868,624

(32)【優先日】2020-05-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512213583

【氏名又は名称】チャイロゲート インターナショナル インク．

【氏名又は名称原語表記】ＣＨＩＲＯＧＡＴＥ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000084

【氏名又は名称】特許業務法人アルガ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ウェイ，シ－イ

(72)【発明者】

【氏名】ジェン，ジアン－バン

【審査官】高森 ひとみ

(56)【参考文献】

【文献】特開２０１３－０４７２２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０３８８０８０１（ＣＮ，Ａ）

【文献】特表２０１１－５０６５９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】MORIARTY,R.M. et al.，The Intramolecular Asymmetric Pauson-Khand Cyclization as a Novel and General Stereoselective Route to Benzindene Prostacyclins: Synthesis of UT-15 (Treprostinil)，Journal of Organic Chemistry，2004年，Vol.69, No.6，pp.1890-1902，DOI:10.1021/jo0347720

【文献】芦澤 一英、他，医薬品の多形現象と晶析の科学，丸善プラネット株式会社，2002年09月20日，第３０５－３１７頁

【文献】平山令明，有機化合物結晶作製ハンドブック －原理とノウハウ－，2008年07月25日，pp.36-43

【文献】芦澤一英，塩・結晶形の最適化と結晶化技術，Pharm Tech Japan，2002年，Vol.18, No.10，pp.81-96

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｃ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の２θ反射角：４．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．６±０．２°、１８．１±０．２°、２０．０±０．２°及び２１．３±０．２°においてその６つの最も強い特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有することを特徴とする化合物（Ｉ）のＩ型結晶。

【化1】

【請求項2】

前記ＸＲＰＤパターンが、さらに以下の２θ反射角：９．７±０．２°、１５．０±０．２°、１６．６±０．２°、１８．９±０．２°、１９．７±０．２°、２０．３±０．２°、２２．２±０．２°、２３．４±０．２°及び２５．７±０．２°において特徴的なピークを含む、請求項１に記載の化合物（Ｉ）のＩ型結晶。

【請求項3】

さらにピーク開始温度が５５．３±１℃であり、最大ピークが５８．３±１℃である吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱記録パターンを有する、請求項１に記載の化合物（Ｉ）のＩ型結晶。

【請求項4】

エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、及びそれらの混合物からなる群から選択される第１の溶媒中に化合物（Ｉ）を溶解して、均一溶液を形成する工程；
温度を下げる工程及び／又はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン及びそれらの混合物からなる群から選択される第２の溶媒を前記均一溶液に加える工程；並びに
沈殿物が形成されるまで撹拌する工程
を含む、請求項１に記載のＩ型結晶を製造する方法（ただし、第１の溶媒としてメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを使用する場合、第１の溶媒の体積は、粗化合物（Ｉ）１ｇ当たり２０ｍＬ未満である）。

【請求項5】

第２の溶媒又は第１の溶媒と第２の溶媒との混合物を添加して沈殿をすすぐ工程；
沈殿物を濾別して化合物（Ｉ）のＩ型結晶を単離する工程；及び
任意に化合物（Ｉ）のＩ型結晶を乾燥する工程
をさらに含む、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

以下の２θ反射角：４．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．７±０．２°、１６．６±０．２°、１８．２±０．２°及び２５．８±０．２°においてその６つの最も強い特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶。

【化2】

【請求項7】

前記ＸＲＰＤパターンが、さらに以下の２θ反射角：９．０±０．２°、９．８±０．２°、１５．１±０．２°、１７．７±０．２°、１９．０±０．２°、２０．１±０．２°、２０．４±０．２°、２１．４±０．２°及び２２．２±０．２°において特徴的なピークを含む、請求項６に記載の化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶。

【請求項8】

５５．６±１℃のピーク開始温度及び６１．８±１℃の最大ピークを有する吸熱ピークを含むＤＳＣ熱記録パターンをさらに有する、請求項６に記載の化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶。

【請求項9】

第３の溶媒メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルに化合物（Ｉ）を溶解して均一溶液を形成する工程であって、第３の溶媒の体積は化合物（Ｉ）１ｇ当たり約２０ｍＬ以上である工程；
温度を下げる工程及び／又はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン及びそれらの混合物からなる群から選択される第４の溶媒を前記均一溶液に加える工程；並びに
沈殿物が形成されるまで撹拌する工程
を含む、請求項６に記載の化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶を製造する方法。

【請求項10】

第４の溶媒又は第３の溶媒と第４の溶媒との混合物を添加して沈殿物をすすぐ工程；
沈殿物を濾別し、それによって化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶を単離する工程；
任意に化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶を乾燥する工程
を更に含む、請求項９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、概して、ベンズインデンプロスタグランジン類のための中間体の固体形状に関し、特に、結晶形の２－（（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）－２－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシオクチル）－２，３，３ａ，４，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ナフタレン－５－イル）オキシ）アセトニトリル及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

２－（（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）－２－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシオクチル）－２，３ａ，３ａ，４，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ナフタレン－５－イル）オキシ）アセトニトリル（以下、化合物（Ｉ））は、次のスキームＡに示すように、トレプロスチニル、トレプロスチニルナトリウム、トレプロスチニルジエタノラミン、ヘキサデシルトレプロスチニル等のベンジンプロスタグランジン類を合成する重要な中間体である。

【0003】

【化1】

【0004】

スキームＡの化合物（Ｉ）の合成プロセスは、特許文献１～３及び非特許文献１等に開示されている。しかしながら、先行文献によれば、製造中に化合物（Ｉ）の粘性液体のみが得られる。粘性液体は、有機化合物の非晶質形態であることがよく知られている。結晶性化合物と比較して、非晶性化合物の熱安定性、純度及び均一性は満足できるものではない。さらに、非晶質化合物は、その高粘性のために容器への粘着からの損失を回避するために、商業的取扱いが困難である。

【0005】

その結果、ベンズインデンプロスタグランジン類の合成中間体として使用するための安定な結晶形の化合物（Ｉ）の製造が緊急に求められている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【文献】中国特許出願公開第１０３８８０８０１号明細書

【文献】米国特許出願公開第２０１３／００５３５８１号明細書

【文献】米国特許第８４９７３９３号明細書（（（形式）））

【非特許文献】

【0007】

【文献】Ｊ． Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００４，６９，１８９０－１９０２

【発明の概要】

【0008】

本発明者は、研究の上、化合物（Ｉ）の結晶形を製造するための結晶化方法を見出した。得られた化合物（Ｉ）の非晶質のものと比較してより高い純度を有する安定な結晶形は、一定の操作パラメーター、例えば、規則的な合成プロセスのための溶解度を提供することができる。さらに、化合物（Ｉ）の安定な結晶形はまた、貯蔵、製剤化、取り扱い及び輸送において、ならびに商業的考慮において利点を提示し得る。

【0009】

一態様において、本発明は、化合物（Ｉ）の結晶、及びその製造方法を提供する

【0010】

【化2】

【0011】

以上のような背景から、本発明の発明者は一連の研究を行い、驚くべきことに、エーテル系溶媒を用いることにより、化合物（Ｉ）の新規な結晶形を得ることができることを見出した。一方、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、アセトン、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、及びそれらの混合物などの商業的用途のための一般的な溶媒を使用する化合物（Ｉ）の結晶を得ることは非常に困難である。本発明は、少なくとも部分的には、化合物（Ｉ）の２つの結晶形に関する。結晶形の１つは、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、またはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶液から沈殿され、化合物（Ｉ）のＩ型結晶と呼ばれる。Ｉ型結晶の製造にメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを使用する場合、容量は、好ましくは、粗化合物（Ｉ）１ｇ当たり約２０ｍＬ未満である。他の結晶形は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル溶液のみから沈殿し、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶と名付けられ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルの体積は、好ましくは、粗化合物（Ｉ）１ｇ当たり約２０ｍＬ以上である。

【0012】

一実施形態において、本発明は、以下の２θ反射角：４．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．６±０．２°、１８．１±０．２°、２０．０±０．２°及び２１．３±０．２°においてその６つの最も強い特徴的なピークを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する化合物（Ｉ）のＩ型結晶を提供する。

【0013】

一実施形態において、本発明は、５５．３±１℃のピーク開始温度及び５８．３±１℃最大ピークを有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱記録パターンを有する化合物（Ｉ）のＩ型結晶を提供する。

【0014】

一実施形態において、本発明は、以下の２θ反射角：４．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．７±０．２°、１６．６±０．２°、１８．２±０．２°及び２５．８±０．２°においてその６つの最も強い特徴的ピークを示すＸＲＰＤパターンを有する化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶を提供する。

【0015】

一実施形態において、本発明は、５５．６±１℃のピーク開始温度及び６１．８±１℃の最大ピークを有する吸熱ピークを含むＤＳＣ熱記録パターンを有する化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶を提供する。

【0016】

本発明は、化合物（Ｉ）のＩ型結晶及びＩＩ型結晶を提供し、これは、商業的取扱いにあたり、結晶形の変換なしに室温で貯蔵された場合に安定な状態を保つ。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】化合物（Ｉ）のＩ型結晶のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【図2】化合物（Ｉ）のＩ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱記録パターンを示す。

【図3】化合物（Ｉ）のＩ型結晶のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを示す。

【図4】化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【図5】化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱記録パターンを示す。

【図6】化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶のフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）スペクトルを示す。

【発明の詳細な説明】

【0018】

化合物（Ｉ）のＩ型結晶及びその製造

【0019】

本発明の実施形態において、化合物（Ｉ）のＩ型結晶の製造方法は、以下の：

【0020】

【化3】

【0021】

（ａ）粗化合物（Ｉ）を、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル及びそれらの混合物からなる群から選択される第一の溶媒に溶解して、均一な溶液を形成する工程；
（ｂ）温度を下げる及び／又はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン及びそれらの混合物からなる群から選択される第４の溶媒を前記均一溶液に加える工程；
（ｃ）沈殿が形成されるまで撹拌する工程；
（ｄ）必要に応じて、第２の溶媒又は第１の溶媒と第２の溶媒との混合物を添加して沈殿物をすすぐ工程；
（ｅ）任意に沈殿物を濾別して化合物（Ｉ）のＩ型結晶を単離する工程；
（ｆ）任意に化合物（Ｉ）のＩ型結晶を乾燥する工程
を含む。

【0022】

第１の溶媒の選択は、化合物（Ｉ）のＩ型結晶が形成することができるか否かを決定するための重要な因子である。本発明者は、第１の溶媒として、メチルイソブチルケトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、キシレン、アセトン、ジクロロメタン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド及びそれらの混合物などの商業的用途のための一般的な溶媒を使用する化合物（Ｉ）の結晶を得ることが非常に困難であることを見出した。本発明において、粗化合物（Ｉ）を溶解するために使用される第１の溶媒は、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、及びそれらの混合物からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、第１の溶媒の体積は、粗化合物（Ｉ）１ｇ当たり約０．５ｍＬ～約１００ｍＬ、好ましくは約１ｍＬ～約５０ｍＬ、より好ましくは約２ｍＬ～約２０ｍＬであり得る。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルが第１の溶媒として使用される場合、体積は好ましくは約２０ｍＬ未満、約１５ｍＬ未満または約１０ｍＬ未満である。いくつかの実施形態において、粗化合物（Ｉ）は、約０℃～約６０℃、好ましくは約１０℃～約５０℃、より好ましくは室温～約４０℃の範囲の温度で第１の溶媒に溶解することができる。

【0023】

本発明の一実施形態において、均一溶液の温度は、約－３０℃～約５０℃、好ましくは約－２０℃～約４０℃、より好ましくは約－１０℃～約３０℃の範囲の温度に下げられる。

【0024】

好ましい実施形態において、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン及びそれらの混合物からなる群から選択される第２の溶媒の体積は、第１の溶媒１ｍＬ当たり約０．１ｍＬ～約５０ｍＬ、好ましくは約０．５ｍＬ～約２０ｍＬ、より好ましくは約２ｍＬ～約１０ｍＬであり得る。いくつかの実施形態において、第２の溶媒は、約－３０℃～約５０℃、好ましくは約－２０℃～約４０℃、より好ましくは約－１０℃～約３０℃の範囲の温度で添加することができる。

【0025】

本発明の一実施形態において、結晶析出は、約－３０℃～約５０℃、好ましくは約－２０℃～約４０℃、より好ましくは約－１０℃～約３０℃の範囲の温度で行うことができる。

【0026】

本発明の一実施形態において、沈殿物を濾別する工程は、第２の溶媒、又は第１の溶媒と第２の溶媒との混合物を使用して沈殿物を洗浄する工程を含む。溶媒の混合において、第１の溶媒と第２の溶媒との比は、約１：１～約１：１００、好ましくは約１：１０～約１：５０とすることができる。

【0027】

本発明の一実施形態において、化合物（Ｉ）のＩ型結晶は、以下の２θ反射角：４．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．６±０．２°、１８．１±０．２°、２０．０±０．２°、及び２１．３±０．２°においてその６つの最も強い特徴的ピークを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する。好ましい実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、以下の２θ反射角：９．７±０．２°、１５．０±０．２°、１６．６±０．２°、１８．９±０．２°、１９．７±０．２°、２０．３±０．２°、２２．２±０．２°、２３．４±０．２°及び２５．７±０．２°において特徴的なピークをさらに含む。より好ましくは、化合物（Ｉ）のＩ型結晶のＸＲＰＤパターンは、図１と一致する。化合物（Ｉ）のＩ型結晶の具体的なデータを表１に示す。

【0028】

【表1】

【0029】

一実施形態において、本発明は、実質的に図１に示すようなＸＲＰＤパターンを有する化合物（Ｉ）のＩ型結晶を提供する。

【0030】

一実施形態において、本発明は、５５．３±１℃のピーク開始温度及び５８．３±１℃のピーク最大値を有する吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）熱記録パターンを有する化合物（Ｉ）のＩ型結晶を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、実質的に図２に示されるようなＤＳＣ熱記録パターンを有する化合物（Ｉ）のＩ型結晶を提供する。

【0031】

本発明の方法において、有機溶媒系を用いることにより、化合物（Ｉ）の析出したＩ型結晶は、緻密な固体状の特徴を有するため、濾別が容易である。さらに、残留溶媒は、室温、高真空下で容易に除去することができる。粒状又は粉末状の特徴を有する化合物（Ｉ）の乾燥Ｉ型結晶は、高粘度を有する化合物（Ｉ）の液状形態と比較して、商業的に取り扱うにあたり、はるかに秤量が容易である。

【0032】

一実施形態において、本発明は、ｃｍ^-1で、３２５５±４ｃｍ^-1、３０３５±４ｃｍ^-1、２９６３±４ｃｍ^-1、２９４９±４ｃｍ^-1、２９２７±４ｃｍ^-1、２９１３±４ｃｍ^-1、２８５６±４ｃｍ^-1、１６０８±４ｃｍ^-1、１５８２±４ｃｍ^-1、１４７１±４ｃｍ^-1、１４５６±４ｃｍ^-1、１４４０±４ｃｍ^-1、１３７３±４ｃｍ^-1、１３５４±４ｃｍ^-1、１３１７±４ｃｍ^-1、１３０４±４ｃｍ^-1、１２８９±４ｃｍ^-1、１２７７±４ｃｍ^-1、１２５７±４ｃｍ^-1、１２３６±４ｃｍ^-1、１２１０±４ｃｍ^-1、１１８４±４ｃｍ^-1、１１６９±４ｃｍ^-1、１１４８±４ｃｍ^-1、１１３４±４ｃｍ^-1、１１０６±４ｃｍ^-1、１０９２±４ｃｍ^-1、１０８０±４ｃｍ^-1、１０４９±４ｃｍ^-1、１０２７±４ｃｍ^-1、９６８±４ｃｍ^-1、９３３±４ｃｍ^-1、８９１±４ｃｍ^-1、７７９±４ｃｍ^-1、７７５±４ｃｍ^-1、７３７±４ｃｍ^-1及び７０２±４ｃｍ^-1にピークを含む化合物（Ｉ）のＩ型結晶を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、実質的に図３に示すような１％ ＫＢｒ ＦＴＩＲスペクトルを有する化合物（Ｉ）のＩ型結晶を提供する。

【0033】

化合物（Ｉ）については、３３５９ｃｍ^-1、３３５９ｃｍ^-1、２９３１ｃｍ^-1、２８６０ｃｍ^-1、２２４９ｃｍ^-1、９２９ｃｍ^-1、７４５ｃｍ^-1の、それぞれのピークからなる情報が非特許文献１に開示されている（これは、化合物（Ｉ）のＩ型結晶のＦＴＩＲ特徴と明らかに異なる）。

【0034】

化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶及びその製造

【0035】

本発明の実施形態において、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の製造方法は、以下の工程：

【0036】

【化4】

（ａ）粗化合物（Ｉ）を第３の溶媒メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルに溶解して、均一溶液を形成する工程；
（ｂ）温度を下げる及び／又はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン及びそれらの混合物からなる群から選択される第４の溶媒を前記均一溶液に加える工程；
（ｃ）沈殿が形成されるまで撹拌する工程；
（ｄ）必要に応じて、沈殿物をすすぐための第４の溶媒又は第３の溶媒と第４の溶媒との混合物を添加する工程；
（ｅ）任意に沈殿物を濾別して化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶を単離する工程；
（ｆ）任意に化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶を乾燥する工程
を含む。

【0037】

本発明において、粗化合物（Ｉ）を溶解するために使用される第３の溶媒は、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルである。化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶は、第３の溶媒としてエチルエーテル及びイソプロピルエーテルのような他の溶媒を使用して得ることができない。いくつかの実施形態において、第３の溶媒の体積は、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶が形成され得るかどうかを決定するための重要な因子である。いくつかの実施形態において、第３の溶媒の容量は、粗化合物（Ｉ）１ｇ当たり、約２０ｍＬ以上、約２０ｍＬ～約２００ｍＬ、約２５ｍＬ～約１００ｍＬ、または約３０ｍＬ～約５０ｍＬであり得る。いくつかの実施形態において、粗化合物（Ｉ）は、約０℃～約６０℃、好ましくは約１０℃～約５０℃、及びより好ましくは室温～約４０℃の範囲の温度で第３の溶媒に溶解することができる。

【0038】

本発明の一実施形態において、均一溶液の温度は、約－３０℃～約５０℃、好ましくは約－２０℃～約４０℃、より好ましくは約－１０℃～約３０℃の範囲の温度に低下させることができる。

【0039】

好ましい実施形態において、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、及びそれらの混合物からなる群から選択される第４の溶媒の体積は、第３の溶媒１ｍＬ当たり約１０ｍＬ～約２００ｍＬ、好ましくは約２０ｍＬ～約１５０ｍＬ、より好ましくは約３０ｍＬ～約１００ｍＬであり得る。いくつかの実施形態において、第４の溶媒は、約－３０℃～約５０℃、好ましくは約－２０℃～約４０℃、より好ましくは約－１０℃～約３０℃の範囲の温度で添加することができる。

【0040】

本発明の一実施形態において、結晶析出は、約－３０℃～約５０℃、好ましくは約－２０℃～約４０℃、より好ましくは約－１０℃～約３０℃の範囲の温度で行うことができる。

【0041】

本発明の一実施形態において、沈殿物を濾別する工程は、第４の溶媒、又は第３の溶媒と第４の溶媒との混合物を使用して沈殿物を洗浄することを含む。溶媒の混合において、第３の溶媒と第４の溶媒との比は、約１：１～約１：１００、好ましくは約１：１０～約１：５０とすることができる。

【0042】

本発明の一実施形態において、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶は、以下の２θ反射角：４．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．７±０．２°、１６．６±０．２°、１８．２±０．２°及び２５．８±０．２°においてその６つの最も強い特徴的ピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。好ましい実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、以下の２θ反射角：９．０±０．２°、９．８±０．２°、１５．１±０．２°、１７．７±０．２°、１９．０±０．２°、２０．１±０．２°、２０．４±０．２°、２１．４±０．２°、及び２２．２±０．２°において特徴的なピークをさらに含む。より好ましくは、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶のＸＲＰＤパターンは、図４と一致する。化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の具体的なデータを表２に示す。

【0043】

【表2】

【0044】

一実施形態において、本発明は、実質的に図４に示されるようなＸＲＰＤパターンを有する化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶を提供する。

【0045】

一実施形態において、本発明は、５５．６±１℃のピーク開始温度及び６１．８±１℃のピーク最大値を有する吸熱ピークを含むＤＳＣ熱記録パターンを有する化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、実質的に図５に示すようなＤＳＣ熱記録パターンを有する化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶を提供する。

【0046】

本発明の方法に有機溶媒系を用いることにより、化合物（Ｉ）の析出したＩＩ型結晶は、緻密な固体状の特徴を有するため、濾別が容易である。さらに残留溶媒は、室温、高真空下で容易に除去することができる。粒状又は粉末状特性を有する化合物（Ｉ）の乾燥ＩＩ型結晶は、高粘度を有する化合物（Ｉ）の液状形態と比較して、商業的に取り扱うにあたり、はるかに秤量が容易である。

【0047】

一実施形態において、本発明は、ｃｍ^-1で、３２５５±４ｃｍ^-1、３０３５±４ｃｍ^-1、２９６３±４ｃｍ^-1、２９４９±４ｃｍ^-1、２９２７±４ｃｍ^-1、２９１３±４ｃｍ^-1、２８５６±４ｃｍ^-1、１６０８±４ｃｍ^-1、１５８２±４ｃｍ^-1、１４７１±４ｃｍ^-1、１４５６±４ｃｍ^-1、１４４０±４ｃｍ^-1、１３７３±４ｃｍ^-1、１３５４±４ｃｍ^-1、１３１７±４ｃｍ^-1、１３０４±４ｃｍ^-1、１２８９±４ｃｍ^-1、１２７７±４ｃｍ^-1、１２５７±４ｃｍ^-1、１２３６±４ｃｍ^-1、１２１０±４ｃｍ^-1、１１８４±４ｃｍ^-1、１１６９±４ｃｍ^-1、１１４８±４ｃｍ^-1、１１３４±４ｃｍ^-1、１１０６±４ｃｍ^-1、１０９２±４ｃｍ^-1、１０８０±４ｃｍ^-1、１０４９±４ｃｍ^-1、１０２７±４ｃｍ^-1、９６８±４ｃｍ^-1、９３３±４ｃｍ^-1、８９１±４ｃｍ^-1、７７９±４ｃｍ^-1、７７５±４ｃｍ^-1、７３７±４ｃｍ^-1及び７０２±４ｃｍ^-1のピークを含む化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、実質的に図６に示すような１％ ＫＢｒ ＦＴＩＲスペクトルを有する化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶を提供する。

【0048】

粘性液体である化合物（Ｉ）については、ｃｍ^-1で、３３５９ｃｍ、２９３１ｃｍ、２８６０ｃｍ^-1、２２４９ｃｍ^-1、９２９ｃｍ^-1及び７４５ｃｍ^-1におけるピークを含むＦＴＩＲの結果は、非特許文献１に開示されているが、これは化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶のＦＴＩＲの特徴と明らかに異なる。

【0049】

本開示によれば、化合物（Ｉ）のＩ型結晶についてのＸＲＰＤパターンの６つの最も強い特徴的ピークは、以下の２θ反射角：４．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．７±０．２°、１６．６±０．２°、１８．２±０．２°及び２５．８±０．２°に位置し、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶についてのＸＲＰＤパターンの６つの最も強い特徴的ピークは、以下の２θ反射角：４．５±０．２°、８．３±０．２°、１１．６±０．２°、１８．１±０．２°、２０．０±０．２°及び２１．３±０．２°に位置する。化合物（Ｉ）のＩ型結晶についてのＸＲＰＤパターンの特徴的ピークの位置は、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶についてのものと類似しているが、化合物（Ｉ）のＩ型結晶及びＩＩ型結晶についての特徴的ピークの相対強度は、明らかに互いに異なる。さらに、ＸＲＰＤパターンの特徴的なピークの相対強度は、化合物（Ｉ）のＩ型結晶及びＩＩ型結晶について、１５～２５°付近（ｄ値約６．５～３Åは分子内秩序化の距離に属する）で差を示し、図１及び図４に示すように、化合物（Ｉ）のＩ型結晶及びＩＩ型結晶の分子内配置が異なることを示す。一方、ＤＳＣ熱記録パターンの融点（最大ピーク）は、化合物（Ｉ）のＩ型結晶では５８．３±１℃、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶では６１．８±１℃であり、化合物（Ｉ）のＩ型結晶とＩＩ型結晶の結晶構造が異なることを示している。上記の議論によれば、本発明者は、化合物（Ｉ）のＩ型結晶及びＩＩ型結晶は、２つの異なる結晶形であることを同定した。

【0050】

さらに、化合物（Ｉ）のＩ型結晶及びＩＩ型結晶の結晶は、両方とも安定な結晶形であり、良好な安定性を示し、他の結晶形または不純物の分解生成物を室温で６ヶ月間伴わない。さらに、化合物（Ｉ）のＩ型結晶及びＩＩ型結晶のアッセイは、通常の貯蔵温度（５℃及び－２０℃）下で６ヶ月の貯蔵後であっても、９８．０％～１０２．０％の間を維持することができる。しかしながら、化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶は、単に室温で約１０分間粉砕することによって、Ｉ型結晶に変換される。

【0051】

本明細書中に記載される特定の実施形態は、例示として示され、本発明の限定として示されないことが理解されるであろう。本発明の主な特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な実施形態で使用することができる。当業者は、日常的な実験を用いて、本明細書中に記載される特定の手順に対する多数の等価物を認識するか、または確認することができる。このような均等物は、本発明の範囲内であると考えられ、特許請求の範囲によってカバーされる。

【0052】

明細書において言及された全ての刊行物及び特許出願は、本発明が関係する当業者の技能レベルを示すものである。全ての刊行物及び特許出願は、各個々の刊行物又は特許出願が、参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

【0053】

用語「ａ」又は「ａｎ」の使用は、特許請求の範囲及び／又は明細書において「含む」という用語と併せて使用される場合、「１」を意味することができるが、「１以上」、「少なくとも１」及び「１又はそれ以上」の意味とも一致する。特許請求の範囲中の用語「又は」は、選択肢のみを指すことが明示的に示されていない限り、或いは選択肢が相互に排他的でない限り、「及び／又は」を意味する。ただし、本開示は、選択肢及び「及び／又は」のみを指す定義を裏付ける。本出願全体を通じて、用語「約」は、装置の内在的な誤差の変動を含む値を表すのに用いられ、その方法は試験対象間に存在する値又は変動を決定するために使用される。

【0054】

本明細書及び特許請求の範囲で使用されるように、用語「含んでいる」（及び「含む」及び「含む」などのいかなる活用形も）、「有している」（及び「有する」及び「有する」などのいかなる活用形も）、「含有している」（及び「含有する」及び「含有する」などのいかなる活用形も）又は「含んでいる」（及び「含む」及び「含む」などのいかなる活用形も）は、包含的又は開放的であり、追加の、非記載の要素又は方法ステップを除外するものではない。

【0055】

本明細書に開示及び特許請求される化合物及び／又は方法の全ては、本開示に照らして過度の実験を行うことなく作製及び実行することができる。本発明の化合物及び方法を好ましい実施形態に関して説明したが、本発明の概念、精神及び範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される方法の組成物及び／又は方法並びに工程又は工程の順序に変形を適用することができることは、当業者には明らかであろう。当業者に明らかな全てのそのような同様な置換及び修飾は、添付の請求の範囲によって定義される本発明の精神、範囲及び概念内にあるとみなされる。

【実施例1】

【0056】

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）解析：ＸＲＰＤパターンを、固定発散スリット及び１Ｄ ＬＹＮＸＥＹＥ検出器を有するＢｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ回折計で収集した。試料（約１００ｍｇ）を試料台上に平らに置いた。製造した試料を、１０ｍＡ及び３０ｋＶの電力でＣｕＫα照射を使用して、０．０２度のステップサイズ及び１秒のステップ時間で、２°～５０°の２θ範囲にわたって分析した。ＣｕＫβ照射は発散ビームニッケルフィルターにより除去した。

【0057】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析：ＤＳＣ熱記録パターンをＴＡ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＤＳＣ２５装置で収集した。試料（約５ｍｇ）を、クリンプ閉鎖アルミニウム蓋を有するアルミニウムパン中に秤量した。製造した試料を、窒素流下（約５０ｍＬ／分）、１０℃／分の走査速度で１０℃～１００℃で分析した。融解温度及び融解熱は、測定前にインジウム（Ｉｎ）によって較正した。

【0058】

フーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分析：ＦＴＩＲスペクトルをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＳＰＥＣＴＲＵＭ １００装置で収集した。試料を、メノウ乳鉢及び乳棒を用いて約１：１００の割合（ｗ／ｗ）で臭化カリウム（ＫＢｒ）と混合した。混合物をペレットダイ中で約１０～１３トンの圧力で２分間圧縮した。得られたディスクは、４ｃｍの解像度で４０００ｃｍ^-1から６５０ｃｍ^-1まで収集したバックグラウンドに対して、４回スキャンした。データをベースライン補正し、正規化した。

【0059】

実施例１ 粗化合物（Ｉ）の製造

【0060】

乾燥アセトン（２００ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシオクチル）－２，３，３ａ，４，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ナフタレン－２，５－ジオール（２０．００ｇ、０．０６モル）を、炭酸カリウム（２０．７０ｇ、０．１５モル）、クロロアセトニトリル（６．４０ｍＬ、０．１０モル）及び臭化テトラブチル（３．２０ｇ、０．０１ミリモル）で処理した。混合物を３０℃で終夜加熱した。次に、反応混合物をセライトパッドで濾取した。濾取物を真空下で蒸発させた。粗生成物を、勾配溶離剤としてヘキサンと酢酸エチルの混合物を使用してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、１６．４ｇの粘稠な液体（粗化合物（Ｉ））を得た。

【0061】

実施例２ 化合物（Ｉ）のＩ型結晶の製造

【0062】

粗化合物（Ｉ）（１．００ｇ、実施例１より）及びイソプロピルエーテル（１５ｍＬ）を、４０℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。ｎ－ヘプタン（１７ｍＬ）を徐々に滴下し、混合物を氷水浴中で２０時間撹拌し、固体沈殿が生じた。その後、得られた懸濁液を濾別し、すすいだ後、室温、高真空下で２４時間乾燥することにより、０．９０ｇの化合物（Ｉ）のＩ型結晶を得た。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＦＴＩＲの結果は、図１、図２及び図３と同様である。

【0063】

実施例３ 化合物（Ｉ）のＩ型結晶の製造

【0064】

粗化合物（Ｉ）（１．０１ｇ、実施例１より）及びエチルエーテル（１０ｍＬ）を、４０℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。ｎ－ペンタン（１１ｍＬ）を徐々に滴下し、混合物を氷水浴中で２４時間撹拌し、固体沈殿が生じた。その後、得られた懸濁液を濾別し、すすいだ後、室温、高真空下で２４時間乾燥することにより、０．９１ｇの化合物（Ｉ）のＩ型結晶を得た。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＦＴＩＲの結果は、図１、図２及び図３と同様である。

【0065】

実施例４ 化合物（Ｉ）のＩ型結晶の製造

【0066】

粗化合物（Ｉ）（１．００ｇ、実施例１より）及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）を、４０℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。ｎ－ヘキサン（１０ｍＬ）を徐々に滴下し、混合物を氷水浴中で２４時間撹拌し、固体沈殿が生じた。その後、得られた懸濁液を濾別し、すすいだ後、室温、高真空下で２４時間乾燥し、０．９０ｇの化合物（Ｉ）のＩ型結晶を得た。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＦＴＩＲの結果は、図１、図２及び図３と同様である。

【0067】

実施例５ 化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の製造

【0068】

粗化合物（Ｉ）（１．００ｇ、実施例１より）及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）を、４０℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。ｎ－ヘキサン（２５ｍＬ）を徐々に滴下し、混合物を氷水浴中で２４時間撹拌し、固体沈殿が生じた。その後、得られた懸濁液を濾別し、すすいだ後、室温、高真空下で２４時間乾燥し、０．５３ｇの化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶を得た。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＦＴＩＲの結果は、図４、図５及び図６と同様である。

【0069】

実施例６ 化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶の製造

【0070】

粗化合物（Ｉ）（１．００ｇ、実施例１より）及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ）を、４０℃に加熱して溶解し、次いで室温に冷却した。ｎ－ヘプタン（４０ｍＬ）を徐々に滴下し、混合物を氷水浴中で２４時間撹拌し、固体沈殿が生じた。その後、得られた懸濁液を濾別し、すすいだ後、室温、高真空下で２４時間乾燥し、０．５１ｇの化合物（Ｉ）のＩＩ型結晶を得た。ＸＲＰＤ、ＤＳＣ及びＦＴＩＲの結果は、図４、図５及び図６と同様である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】