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特許7125714抗ウイルス活性を有する２’－デオキシ－７－デアザプリンヌクレオシド誘導体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-08-17
(45)【発行日】2022-08-25
(54)【発明の名称】抗ウイルス活性を有する２’－デオキシ－７－デアザプリンヌクレオシド誘導体
(51)【国際特許分類】
A61K 31/7064 20060101AFI20220818BHJP
A61P 31/20 20060101ALI20220818BHJP
【ＦＩ】
A61K31/7064
A61P31/20
【請求項の数】
3
(21)【出願番号】P 2018556715
(86)(22)【出願日】2017-12-13
(86)【国際出願番号】 JP2017044684
(87)【国際公開番号】W WO2018110591
(87)【国際公開日】2018-06-21
【審査請求日】2020-10-01
(31)【優先権主張番号】P 2016240973
(32)【優先日】2016-12-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
【国等の委託研究の成果に係る記載事項】（出願人による申告）平成２７年度、国立研究開発法人日本医療研究開発機構、「感染症実用化研究事業 肝炎等克服実用化研究事業ｉｉ」委託研究開発、産業技術力強化法第１９条の適用を受ける特許出願
(73)【特許権者】
【識別番号】000006770
【氏名又は名称】ヤマサ醤油株式会社
(73)【特許権者】
【識別番号】510192802
【氏名又は名称】国立研究開発法人国立国際医療研究センター
(73)【特許権者】
【識別番号】504159235
【氏名又は名称】国立大学法人 熊本大学
(74)【代理人】
【識別番号】110001047
【氏名又は名称】弁理士法人セントクレスト国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】満屋 裕明
(72)【発明者】
【氏名】山田 浩平
(72)【発明者】
【氏名】苫谷 晃太
(72)【発明者】
【氏名】大野 裕太郎
【審査官】伊佐地 公美
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１５／１４８７４６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１６／１００５６９（ＷＯ，Ａ１）
【文献】米国特許第０５１９２７４９（ＵＳ，Ａ）
【文献】TAKAMATSU, Y. et al.，Hepatology，2015年，Vol. 62, No. 4，pp. 1024-1036
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ
Ａ６１Ｐ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記一般式（１）で表されるヌクレオシド誘導体を有効成分とする、抗Ｂ型肝炎ウイルス剤。【化1】
【請求項2】
前記ヌクレオシド誘導体が、
前記一般式（１）中、Ｒ １ はアミノ基であり、Ｒ ２ は水素原子であり、Ｒ ３ はモノフルオロメチル基であり、Ｒ ４ は水素原子である、ヌクレオシド誘導体、
前記一般式（１）中、Ｒ １ はアミノ基であり、Ｒ ２ は水素原子であり、Ｒ ３ はシアノ基であり、Ｒ ４ はヨウ素原子である、ヌクレオシド誘導体、
前記一般式（１）中、Ｒ １ はアミノ基であり、Ｒ ２ は水素原子であり、Ｒ ３ はシアノ基であり、Ｒ ４ はフッ素原子である、ヌクレオシド誘導体、
前記一般式（１）中、Ｒ １ はアミノ基であり、Ｒ ２ は水素原子であり、Ｒ ３ はシアノ基であり、Ｒ ４ はエチニル基である、ヌクレオシド誘導体、
前記一般式（１）中、Ｒ １ はアミノ基であり、Ｒ ２ はアミノ基であり、Ｒ ３ はシアノ基であり、Ｒ ４ は水素原子である、ヌクレオシド誘導体、
前記一般式（１）中、Ｒ １ はアミノ基であり、Ｒ ２ は水素原子であり、Ｒ ３ はシアノ基であり、Ｒ ４ は塩素原子である、ヌクレオシド誘導体、
前記一般式（１）中、Ｒ １ はアミノ基であり、Ｒ ２ は水素原子であり、Ｒ ３ はアジド基であり、Ｒ ４ はフッ素原子である、ヌクレオシド誘導体、又は、
前記一般式（１）中、Ｒ １ はヒドロキシ基であり、Ｒ ２ はアミノ基であり、Ｒ ３ はシアノ基であり、Ｒ ４ は水素原子である、ヌクレオシド誘導体である、請求項１に記載の抗Ｂ型肝炎ウイルス剤。
【請求項3】
前記ヌクレオシド誘導体が、
前記一般式（１）中、Ｒ １ はアミノ基であり、Ｒ ２ は水素原子であり、Ｒ ３ はモノフルオロメチル基であり、Ｒ ４ は水素原子である、ヌクレオシド誘導体、
前記一般式（１）中、Ｒ １ はアミノ基であり、Ｒ ２ は水素原子であり、Ｒ ３ はシアノ基であり、Ｒ ４ はヨウ素原子である、ヌクレオシド誘導体、
前記一般式（１）中、Ｒ １ はアミノ基であり、Ｒ ２ は水素原子であり、Ｒ ３ はシアノ基であり、Ｒ ４ はフッ素原子である、ヌクレオシド誘導体、又は、
前記一般式（１）中、Ｒ １ はアミノ基であり、Ｒ ２ は水素原子であり、Ｒ ３ はシアノ基であり、Ｒ ４ はエチニル基である、ヌクレオシド誘導体である、請求項１に記載の抗Ｂ型肝炎ウイルス剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、抗ウイルス活性を有する２’－デオキシ－７－デアザプリンヌクレオシド誘導体に関し、より詳しくは、少なくともＢ型肝炎ウイルスに対して抗ウイルス活性を有する、２’－デオキシ－７－デアザプリンヌクレオシド誘導体、及び該誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤に関する。
【背景技術】
【0002】
Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）が感染すると、急性又は劇症的に肝炎が生じ、時に死に至ることがある。また、慢性的に肝炎を発症させ、肝硬変、そして肝細胞癌へと進行する場合もある。その感染者数は全世界で約４億人いると推定され、東南アジアを中心として罹患率は非常に高く、その有効な治療方法の開発が世界的に希求されている。
【0003】
ＨＢＶは、不完全２本鎖ＤＮＡウイルスであり、その生活環においてＲＮＡからＤＮＡを合成する逆転写を行うことが知られている。一方、宿主となるヒトにおいては、逆転写は行われないので、この段階を阻害することにより、ＨＢＶの複製のみを阻止できることが可能となる。そして、このような観点からのＨＢＶ感染症の治療薬として、ヌクレオシド誘導体製剤が開発されている（特許文献１、２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【文献】特開２００４－２４４４２２号公報
【文献】特開２００８－２７３９６０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
現状のヌクレオシド誘導体製剤において、その多くが宿主細胞、すなわち服用するヒトの細胞に対しても毒性を有しており、中長期の服用による副作用が問題となっている。そのため、ＨＢＶ等のウイルス感染症に対する有効な治療方法は確立されていないのが現状である。
【0006】
本発明は、このような状況に鑑みてなされたものであり、その目的は、少なくともＨＢＶに対して抗ウイルス活性を有し、宿主細胞に対する毒性が低いヌクレオシド誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、２’－デオキシ－７－デアザプリンヌクレオシドにおいて、プリン塩基の２位、６位及び７位、並びにリボース糖の４位を、各々特定の官能基に置換したヌクレオシド誘導体が、ＨＢＶに対して優れた抗ウイルス活性を発揮しつつも、概して、細胞毒性が低いことを見出し、本発明を完成するに至った。
【0008】
すなわち、本発明は、少なくともＢ型肝炎ウイルスに対して抗ウイルス活性を有するヌクレオシド誘導体、及び該誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤に関し、より詳しくは、以下を提供するものである。
＜１＞ 下記一般式（１）で表されるヌクレオシド誘導体。
＜１＞ 下記一般式（１）で表されるヌクレオシド誘導体。
【0009】
【化1】
【0010】
［前記式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を示す。Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はアミノ基を示す。Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基、シアノ基、アジド基又は水素原子を示す。Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキニル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を示す。］
＜２＞ ＜１＞に記載のヌクレオシド誘導体を有効成分とする、抗ウイルス剤。
＜３＞ 抗Ｂ型肝炎ウイルス剤である、＜２＞に記載の抗ウイルス剤。
＜２＞ ＜１＞に記載のヌクレオシド誘導体を有効成分とする、抗ウイルス剤。
＜３＞ 抗Ｂ型肝炎ウイルス剤である、＜２＞に記載の抗ウイルス剤。
【発明の効果】
【0011】
本発明によれば、少なくともＨＢＶに対して抗ウイルス活性を有し、宿主細胞に対して毒性が低いヌクレオシド誘導体を提供することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【0012】
（ヌクレオシド誘導体）
後述の実施例において示す通り、下記式で表されるヌクレオシド誘導体は、Ｂ型肝炎ウイルスに対して抗ウイルス活性を有することが明らかになった。したがって、本発明は、抗ウイルス活性を示すヌクレオシド誘導体に関し、より詳しくは、少なくともＢ型肝炎ウイルスに対して抗ウイルス活性を有する、下記一般式（１）で表されるヌクレオシド誘導体を提供するものである。
後述の実施例において示す通り、下記式で表されるヌクレオシド誘導体は、Ｂ型肝炎ウイルスに対して抗ウイルス活性を有することが明らかになった。したがって、本発明は、抗ウイルス活性を示すヌクレオシド誘導体に関し、より詳しくは、少なくともＢ型肝炎ウイルスに対して抗ウイルス活性を有する、下記一般式（１）で表されるヌクレオシド誘導体を提供するものである。
【0013】
【化2】
【0014】
［前記式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、又は置換基を有していてもよいアミノ基を示す。Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はアミノ基を示す。Ｒ３は、置換基を有していてもよいアルキル基、シアノ基、又は水素原子を示す。Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキニル基、又は置換基を有していてもよい複素環基を示す。］。
【0015】
本発明のヌクレオシド誘導体は、少なくともＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に対して抗ウイルス活性を有する。本発明において「ＨＢＶ」は、Ｂ型肝炎を発症させる能力を有するウイルスを意味する。ＨＢＶとしては、Ａ（Ａ２／Ａｅ、Ａ１／Ａａ）、Ｂ（Ｂａ、Ｂ１／Ｂｊ）、Ｃ（Ｃｓ、Ｃｅ）、Ｄ～Ｈ及びＪの遺伝子型が知られているが、本発明のヌクレオシド誘導体は、少なくとも１つの遺伝子型のＨＢＶに対して抗ウイルス活性を有するものであればよい。
【0016】
本発明において「抗ウイルス活性」とは、ＨＢＶ等のウイルスが感染した細胞（宿主細胞）において、当該ウイルスを消滅させる又はその増殖を抑制する活性を意味し、例えば、宿主細胞におけるウイルス複製を抑制する活性が挙げられる。また、かかる抑制等の対象がゲノムとしてＤＮＡを有するウイルス（ＤＮＡウイルス）である場合には、「抗ＤＮＡウイルス活性」と称する。さらに、かかる活性は、後述の実施例に示すように、宿主細胞におけるウイルスのコピー数等を指標として算出されるＥＣ５０値にて評価することができる。本発明のヌクレオシド誘導体は、抗ウイルス活性のＥＣ５０値が１μＭ未満であることが好ましく、０．５μＭ以下であることがより好ましく、０．１μＭ以下であることがさらに好ましく、０．０５μＭ以下（例えば、０．０４μＭ以下、０．０３μＭ以下、０．０２μＭ以下、０．０１μＭ以下）であることがより好ましい。
【0017】
また、本発明のヌクレオシド誘導体は、細胞毒性が低いことが好ましい。本発明において「細胞毒性」とは、細胞を殺傷する、その機能を阻害する、またはその増殖を抑制する活性を意味する。かかる活性は、後述の実施例に示すように、細胞の生存数等を指標として算出されるＣＣ５０値にて評価することができる。本発明のヌクレオシド誘導体は、ＣＣ５０値が１０μＭ以上であることが好ましく、ＣＣ５０値が２５μＭ以上であることがより好ましく、ＣＣ５０値が５０μＭ以上であることがさらに好ましく、１００μＭ以上であることがより好ましい。
【0018】
本発明のヌクレオシド誘導体に少なくともＨＢＶに対する抗ウイルス活性を発揮させつつ、当該誘導体の細胞毒性を低下させることができるという観点から、各置換基は、以下に示す通り選択することが好ましい。
【0019】
「置換基を有していてもよいアミノ基」における置換基としては、炭素数１以上のアルキル基が好ましく、炭素数１～６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基がより好ましく、炭素数１～４の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基がさらに好ましく、メチル基がより好ましい。「置換基を有していてもよいアミノ基」は、より具体的に、アミノ基又はメチルアミノ基が好ましい。
【0020】
「置換基を有していてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては特に制限はないが、炭素数１～６の直鎖状、分岐状又は環状のアルキル基が好ましく、メチル基又はエチル基がより好ましい。「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基としては特に制限はなく、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基が挙げられるが、ハロゲン原子が好ましく、フッ素原子がより好ましい。より具体的には、「置換基を有していてもよいアルキル基」は、モノフルオロメチル基が好ましい。
【0021】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味するが、フッ素原子、塩素原子又はヨウ素原子が好ましく、塩素原子又はフッ素原子がより好ましい。
【0022】
「置換基を有していてもよいアルキニル基」におけるアルキニル基としては特に制限はないが、炭素数２以上の直鎖状、分岐状、又は環状のアルキニル基が好ましく、炭素数２～６の直鎖状、分岐状、又は環状のアルキニル基がより好ましく、エチニル基がさらに好ましい。「置換基を有していてもよいアルキニル基」における置換基としては特に制限はなく、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基が挙げられる。
【0023】
「置換基を有していてもよい複素環基」における複素環基としては特に制限はなく、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含む、芳香族又は脂肪族の複素環が挙げられる。これらの中で、窒素を含有する複素環基が好ましく、例えば、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、（１，３，５－）トリアジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンズチアゾリル基、テトラゾリル基、テトラジニル基、トリアゾリル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、キノキサリル基、キナゾリル基が挙げられるが、これらの中でピラゾリル基が好ましい。「置換基を有していてもよい複素環基」における置換基としては特に制限はなく、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基が挙げられる。
【0024】
好適な官能基を有するヌクレオシド誘導体の例としては、Ｒ１がアミノ基であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ3がシアノ基であり、かつＲ4がフッ素又はエチニル基である前記一般式（１）で表されるヌクレオシド誘導体が挙げられる。
【0025】
本発明のヌクレオシド誘導体には、薬理学上許容される塩、水和物又は溶媒和物も含まれる。このような薬理学上許容される塩としては、特に制限はなく、ヌクレオシド誘導体の構造等に応じて適宜選択することができ、例えば、酸付加塩（塩酸塩、硫酸塩、臭化水素塩、硝酸塩、硫酸水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、樟脳スルホン酸塩、スルファミン酸塩、マンデル酸塩、プロピオン酸塩、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、パモン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、２－アセトキシ安息香酸塩、エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、イセチオン酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、アスパラギン酸塩、アジピン酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩等）、塩基付加塩（ナトリウム塩、カリウム塩、亜鉛塩、カルシウム塩、ビスマス塩、バリウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、銅塩、コバルト塩、ニッケル塩、カドミウム塩、アンモニウム塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン塩）が挙げられる。また、水和物又は溶媒和物としては、特に制限はなく、例えば、ヌクレオシド誘導体又はその塩１分子に対し、０．１～３分子の水又は溶媒が付加したものが挙げられる。
【0026】
本発明のヌクレオシド誘導体には、互変異性体、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体等の総ての異性体及び異性体混合物が含まれる。さらに、本発明のヌクレオシド誘導体が生体内で酸化、還元、加水分解、アミノ化、脱アミノ化、水酸化、リン酸化、脱水酸化、アルキル化、脱アルキル化、抱合等の代謝を受けてなお所望の活性を示す化合物をも包含し、また本発明は生体内で酸化、還元、加水分解等の代謝を受けて本発明のヌクレオシド誘導体を生成する化合物（所謂、プロドラッグの形態）をも包含する。さらに、本発明のヌクレオシド誘導体は、後述の通り、公知の製剤学的方法により製剤化することができる。
【0027】
また、本発明のヌクレオシド誘導体の合成は、たとえば、リボース糖（ヒドロキシ基がアセチル基、ベンジル基等によって置換されることにより保護されたＤ－リボフラノース）と、プリン塩基（７－デアザアデニン）とを、シリル体経由で反応させ、さらにフェノキシチオカルボニル誘導体経由で還元してリボース糖の２位をデオキシ化し、また必要に応じ、公知の手法により、リボース糖及び/又はプリン塩基の目的の位置に置換基を導入することによって行うことができる。このような本発明のヌクレオシド誘導体の合成方法は後述の実施例において詳細に示されているので、当業者であれば、実施例の記載を参照しつつ、反応原料、反応試薬、反応条件（例えば、溶媒、反応温度、触媒、反応時間）等を適宜選択しつつ、必要に応じてこれらの方法に適宜、修飾ないし改変を加えることにより、本発明のヌクレオシド誘導体を合成することは可能である。また、このようにして合成されたヌクレオシド誘導体は、一般のヌクレオシド、ヌクレオチドの単離・精製に使用されている方法（逆相クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、吸着クロマトグラフィー、再結晶法）を適宜単独又は組み合わせて用いることにより、分離、精製することができる。
【0028】
（抗ウイルス剤、ウイルス感染症の予防方法、治療方法）
後述の実施例において示す通り、本発明のヌクレオシド誘導体は、少なくともＢ型肝炎ウイルスに対して抗ウイルス活性を有する。したがって、本発明のヌクレオシド誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤を提供することができる。
後述の実施例において示す通り、本発明のヌクレオシド誘導体は、少なくともＢ型肝炎ウイルスに対して抗ウイルス活性を有する。したがって、本発明のヌクレオシド誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤を提供することができる。
【0029】
本発明の抗ウイルス剤並びに後述の予防方法、治療方法が対象とする感染症としては特に制限はなく、例えば、ＨＢＶ感染症が挙げられ、より具体的には、Ｂ型肝炎（慢性肝炎、急性肝炎、劇症肝炎）、肝硬変、肝繊維化、肝細胞癌が挙げられる。
【0030】
本発明の抗ウイルス剤は、公知の製剤学的方法により製剤化することができる。例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、液剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、フィルムコーティング剤、ペレット剤、トローチ剤、舌下剤、咀嚼剤、バッカル剤、ペースト剤、シロップ剤、懸濁剤、エリキシル剤、乳剤、塗布剤、軟膏剤、硬膏剤、パップ剤、経皮吸収型製剤、ローション剤、吸引剤、エアゾール剤、注射剤、坐剤等として、経口的又は非経口的に使用することができる。
【0031】
これら製剤化においては、薬理学上許容される担体又は媒体、具体的には、滅菌水や生理食塩水、植物油、溶剤、基剤、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、芳香剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤、希釈剤、等張化剤、無痛化剤、増量剤、崩壊剤、緩衝剤、コーティング剤、滑沢剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、あるいはその他の添加剤等と適宜組み合わせることができる。より具体的には、担体として、乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等の固体状担体、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水等の液状担体も挙げられる。
【0032】
また、本発明の抗ウイルス剤は、公知の他の抗ウイルス剤と併用してもよい。このような公知の抗ウイルス剤としては、対象疾患がＨＢＶ感染症である場合には、例えば、エンテカビル、３ＴＣ（ラミブジン）、アデフォビル等の公知のヌクレオシドアナログ製剤、インターフェロン（ＩＦＮ）が挙げられる。また、このような薬剤を用いた抗ウイルス療法の他、免疫療法（副腎皮質ステロイドホルモン離脱療法、プロパゲルニウム製剤内服等）、肝庇護療法（グリチルリチン製剤の静注、胆汁酸製剤の内服等）との併用療法に、本発明の抗ウイルス剤を用いることもできる。
【0033】
本発明の抗ウイルス剤の好ましい投与形態としては特に制限はなく、経口投与又は非経口投与、より具体的には、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、皮内投与、気道内投与、直腸投与及び筋肉内投与、輸液による投与が挙げられる。
【0034】
本発明の抗ウイルス剤は、主にヒトを対象として使用することができるが、実験用動物等のヒト以外の動物も対象とすることができる。
【0035】
本発明の抗ウイルス剤を投与する場合、その投与量は、対象の年齢、体重、症状、健康状態、重篤状態、薬物に対する忍容性、投与形態等に応じて、適宜選択される。１日当たりの本発明の抗ウイルス剤の投与量は、有効成分であるヌクレオシド誘導体の量として、通常０．００００１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０００１～１００ｍｇ／ｋｇ体重であり、１回又は複数回に分けて対象に投与される。
【0036】
本発明の抗ウイルス剤の製品又はその説明書は、ウイルス感染症を治療又は予防するために用いられる旨の表示を付したものであり得る。ここで「製品又は説明書に表示を付した」とは、製品の本体、容器、包装等に表示を付したこと、又は製品の情報を開示する説明書、添付文書、宣伝物、その他の印刷物等に表示を付したことを意味する。また、ウイルス感染症を治療するために用いられる旨の表示においては、本発明のヌクレオシド誘導体を投与することにより、ウイルスの逆転写酵素反応を阻害し、当該ウイルスの複製を抑制できることも本発明の抗ウイルス剤の作用機序に関する情報として含むことができる。
【0037】
このように本発明は、本発明の抗ウイルス剤を対象に投与することによって、感染症を予防又は治療することができる。したがって、本発明は、本発明のヌクレオシド誘導体を投与することを特徴とする、ウイルス感染症を予防又は治療するための方法をも提供するものである。
【0038】
本発明のヌクレオシド誘導体を投与する対象としては特に制限はなく、例えば、ＨＢＶ等のウイルス感染症患者、感染症が発症する前のウイルス保有者、感染する前の者が挙げられる。
【実施例】
【0039】
抗ウイルス活性を有するヌクレオシド誘導体を得るために、下記表１に示す組み合わせにて官能基を有する下記一般式（１）で表されるヌクレオシド誘導体を、以下に示す方法にて合成した。なお、表中の番号は、以下に示す化合物の番号を示す。
【0040】
【化3】
【0041】
【表1】
【0042】
さらに、このようにして合成された化合物が、所望の構造を有する化合物であることは、１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを測定することにより確認した。それらの結果も併せて以下に示す。
【0043】
合成例１：４－アミノ－７－（２－デオキシ－４－Ｃ－フルオロメチル－β－Ｄ－リボフラノシル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの合成
４－アミノ－７－（２－デオキシ－４－Ｃ－フルオロメチル－β－Ｄ－リボフラノシル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物８）を、以下に示す反応工程にて合成した。
４－アミノ－７－（２－デオキシ－４－Ｃ－フルオロメチル－β－Ｄ－リボフラノシル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物８）を、以下に示す反応工程にて合成した。
【0044】
【化4】
【0045】
すなわち先ず、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９９，６３，７３６－７４２（上記 Ｒｅｆ．１）に記載の方法に沿って、１，２：５，６－ジ－Ｏ－イソプロピリデン－α－Ｄ－アロフラノース（化合物１）から、１，２－Ｏ－イソプロピリデン－３－Ｏ－ｐ－メトキシベンジル－α－Ｄ－アロフラノース（化合物２）を合成した。
【0046】
次に、このようにして得られた化合物２から、化合物３（３，５－ジ－Ｏ－ベンジル－４－Ｃ－フルオロメチル－１，２－Ｏ－イソピリデン－α－Ｄ－リボフラノース）を合成した。すなわち、化合物２（１０．５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解させた後、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノサルファートリフルオリド（６．９μＬ，０．０５２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。続いて、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノサルファートリフルオリド（６．９μＬ，０．０５２ｍｍｏｌ）を追加し、６０℃で４時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水でクエンチを行った後、酢酸エチルによる抽出を行った。硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行った後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／５）で精製を行い、化合物３を得た（６．１ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，５８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ７．３４－７．２５（１０Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），４．９１－４．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４８．５，１０．０Ｈｚ），４．７４－４．６０（３Ｈ，ｍ），４．５７－４．４８（３Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．５Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ），１．６３（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ７．３４－７．２５（１０Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），４．９１－４．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４８．５，１０．０Ｈｚ），４．７４－４．６０（３Ｈ，ｍ），４．５７－４．４８（３Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．５Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．０Ｈｚ），１．６３（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｓ）。
【0047】
次に、このようにして得られた化合物３から、化合物４（１，２－ジ－Ｏ－アセチル－３，５－ジ－Ｏ－ベンジル－４－Ｃ－フルオロメチル－Ｄ－リボフラノース）を合成した。すなわち、化合物３（２６９ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を酢酸（４．２ｍＬ）に溶解させた後、水（１．３ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（０．４２ｍＬ）を順次加え、５．５時間攪拌した。反応終了後、溶媒の留去を行い、粗精製の脱アセトナイド体（０．６７ｍｍｏｌ）を得た。粗精製の脱アセトナイド体（０．６７ｍｍｏｌ）をトルエンで３回共沸した。得られた残渣をピリジン（３．５ｍＬ）に溶解させた後、無水酢酸（０．１９ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）と４－ジメチルアミノピリジン（８．１５ｍｇ，６７μｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルによる抽出を行った。硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行った後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／４）で精製を行い、化合物４を得た（２９３ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，９８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ７．３６－７．２４（１０Ｈ，ｍ），６．４２－６．１７（１Ｈ，ｍ），５．３５－５．２２（１Ｈ，ｍ），４．７０－４．６４（１Ｈ，ｄｄ），４．６１－４．４８（５Ｈ，ｍ），４．４３－４．３４（１Ｈ，ｍ），３．７０－３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ），３．５１－３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．０４－１．９０（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ７．３６－７．２４（１０Ｈ，ｍ），６．４２－６．１７（１Ｈ，ｍ），５．３５－５．２２（１Ｈ，ｍ），４．７０－４．６４（１Ｈ，ｄｄ），４．６１－４．４８（５Ｈ，ｍ），４．４３－４．３４（１Ｈ，ｍ），３．７０－３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ），３．５１－３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．０４－１．９０（３Ｈ，ｓ）。
【0048】
次に、このようにして得られた化合物４から、化合物５（７－（２－Ｏ－アセチル－３，５－ジ－Ｏ－ベンジル－４－Ｃ－フルオロメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－クロロ－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、６－クロロ－７－ヨード－７－デアザプリン（１５．１ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（０．２ｍＬ）を加えた後、Ｎ，Ｏ－ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１５．９μＬ，０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分攪拌した。続いて、アセトニトリル（０．３ｍＬ）に溶解させた化合物４（１５．４ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１２．５μＬ，０．０６９ｍｍｏｌ）を順次加え、室温下で１０分攪拌した後、加熱還流下で２１時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水でクエンチを行った後、酢酸エチルによる抽出を行った。硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行った後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／６）で精製を行い、化合物５を得た（９．８ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，４３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ８．５８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．４４－７．３２（１０Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．７１－４．４８（８Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．５Ｈｚ），２．０２（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ８．５８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．４４－７．３２（１０Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．７１－４．４８（８Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．５Ｈｚ），２．０２（３Ｈ，ｓ）。
【0049】
次に、このようにして得られた化合物５から、化合物６（４－アミノ－７－（３，５－ジ－Ｏ－ベンジル－４－Ｃ－フルオロメチル－２－Ｏ－フェニルチオノホルミル－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物５（９．８ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）に溶解させた後、アンモニア水（１ｍＬ）を加え、１２０℃で２０時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルによる抽出を行った。続いて硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行い、粗精製の６－アミノ化体（９．５ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を得た。粗精製の６－アミノ化体（９．５ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解させた後、４－ジメチルアミノピリジン（３．０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）とクロロチオノぎ酸フェニル（２．３μＬ，０．０１６ｍｍｏｌ）を順次加え、０℃で１時間攪拌した。続いてクロロチオノぎ酸フェニル（１．０μＬ，７．１μｍｏｌ）を加えて０℃で１時間攪拌した後、クロロチオノぎ酸フェニル（１．０μＬ，７．１μｍｏｌ）を加えて室温下で１時間攪拌した。さらに４－ジメチルアミノピリジン（２．２ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）とクロロチオノぎ酸フェニル（２．０μＬ，０．０１４ｍｍｏｌ）を順次加え、室温下で１時間攪拌した。反応終了後、水でクエンチを行った後、酢酸エチルによる抽出を行った。硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行った後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ－ヘキサン＝１／１）で精製を行い、化合物６を得た（８．２ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ，２工程７５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ８．２４（１Ｈ，ｓ），７．４０－７．２６（１３Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．５Ｈｚ），５．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８６－４．４６（８Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ８．２４（１Ｈ，ｓ），７．４０－７．２６（１３Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．５Ｈｚ），５．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８６－４．４６（８Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｍ）。
【0050】
次に、このようにして得られた化合物６から、化合物７（４－アミノ－７－（３，５－ジ－Ｏ－ベンジル－２－デオキシ－４－Ｃ－フルオロメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物６（１３３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ）に溶解させた後、水素化トリブチルスズ（０．２４ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）とアゾビスイソブチロニトリル（７．４ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を順次加え、８０℃で３５分間攪拌した。続いて溶媒の減圧留去を行った後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製を行い、化合物７を得た（４２．３ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ，５１％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ８．２９（１Ｈ，ｓ），７．３８－７．２８（１０Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．７７－４．４９（８Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．５Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ），２．６９－２．６４（１Ｈ，ｍ），２．６１－２．５６（１Ｈ，ｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ８．２９（１Ｈ，ｓ），７．３８－７．２８（１０Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．７７－４．４９（８Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．５Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ），２．６９－２．６４（１Ｈ，ｍ），２．６１－２．５６（１Ｈ，ｍ）。
【0051】
次に、このようにして得られた化合物７から、化合物８（４－アミノ－７－（２－デオキシ－４－Ｃ－フルオロメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物７（２５．６ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させた後、－７８℃下で三塩化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液，０．２８ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、同温下で３時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水によるクエンチと溶媒の減圧留去を行った。メタノールによる共沸を行った後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／６）で精製を行い、化合物８を得た（１３．４ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ，７７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）；δ８．０６（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．０Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３３．５，１０．０Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３４．０，１０．０Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｍ），２．８９－２．８３（１Ｈ，ｍ），２．３９－２．３４（１Ｈ，ｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）；δ８．０６（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．０Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３３．５，１０．０Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．０Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３４．０，１０．０Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｍ），２．８９－２．８３（１Ｈ，ｍ），２．３９－２．３４（１Ｈ，ｍ）。
【0052】
合成例２：４－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン及び７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－メチルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの合成
４－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１８）及び７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－メチルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１９）を、以下に示す反応工程にて合成した。
４－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１８）及び７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－メチルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物１９）を、以下に示す反応工程にて合成した。
【0053】
【化5】
【0054】
先ず、化合物９（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８８（９）：６７０－６７４ 参照）から、化合物１０（７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物９（３．６５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６４ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（１．３０ｇ，１９ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下にてｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１．４４ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１９．５時間撹拌した。飽和重曹水を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム（１５０ｍＬ）に溶解し、－１５℃にてトシル酸一水和物（２．４３ｇ，１３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（６０ｍＬ）を１０分かけて滴下し、５分間撹拌した。飽和重曹水を加え反応停止後分配し、クロロホルムで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９：１－４：１）にて精製し、化合物１０を得た（２．３２ｇ，２工程９５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，９．３Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），３．９７－３．９３（１Ｈ，ｍ），３．８０－３．７４（１Ｈ，ｍ），３．０４－２．９９（１Ｈ，ｍ），２．２４－２．２０（１Ｈ，ｍ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．１２（６Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，９．３Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），３．９７－３．９３（１Ｈ，ｍ），３．８０－３．７４（１Ｈ，ｍ），３．０４－２．９９（１Ｈ，ｍ），２．２４－２．２０（１Ｈ，ｍ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．１２（６Ｈ，ｓ）。
【0055】
次に、このようにして得られた化合物１０から、化合物１１（７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－２－デオキシ－４－Ｃ－ヒドロキシメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物１０（２．２５ｇ，５．９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１８ｍＬ）、トルエン（１２ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４．４９ｇ，２３ｍｍｏｌ）、ピリジン（６３０μＬ，７．８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２９２μＬ，３．９ｍｍｏｌ）を加え５時間撹拌した。水を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を１，４－ジオキサン（１８ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて３７％ホルムアルデヒド水溶液（３．３ｍＬ，４１ｍｍｏｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６．２ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）を加え２２時間撹拌した。酢酸を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（２２６ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。酢酸を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９：１－１：１）にて精製し、化合物１１を得た（１．０２ｇ，３工程４２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，３．７Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，８．５Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６．４Ｈｚ），３．８５－３．８０（２Ｈ，ｍ），３．７１－３．６６（２Ｈ，ｍ），３．２０－３．１４（１Ｈ，ｍ），２．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３７－２．３３（１Ｈ，ｍ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．１８（３Ｈ，ｓ），０．１７（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６３（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，３．７Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，８．５Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，６．４Ｈｚ），３．８５－３．８０（２Ｈ，ｍ），３．７１－３．６６（２Ｈ，ｍ），３．２０－３．１４（１Ｈ，ｍ），２．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３７－２．３３（１Ｈ，ｍ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．１８（３Ｈ，ｓ），０．１７（３Ｈ，ｓ）。
【0056】
次に、このようにして得られた化合物１１から、化合物１２（７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－２－デオキシ－４－Ｃ－ジメトキシトリチルオキシメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物１１（１．０２ｇ，２．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５１５μＬ，３．７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にて４，４’－ジメトキシトリチルクロリド（９１８ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を２０分間かけて滴下した後４時間撹拌し、４，４’－ジメトキシトリチルクロリド（８３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を追加してさらに２時間撹拌した。メタノールを加え反応停止後、クロロホルム、水を加え分配し、有機層を飽和重曹水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を中圧分取装置（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４：１－２：１）にて精製した後、再度シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）にて精製し、化合物１２を得た（１．４４ｇ，８２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６７（１Ｈ，ｓ），７．４７－７．１９（１０Ｈ，ｍ），６．８３－６．８０（４Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，８．３Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６．１Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１０．７Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１２．３Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１２．３Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．０５－３．０３（２Ｈ，ｍ），２．２４－２．２９（１Ｈ，ｍ），０．７６（９Ｈ，ｓ），－０．０３（３Ｈ，ｓ），－０．１２（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６７（１Ｈ，ｓ），７．４７－７．１９（１０Ｈ，ｍ），６．８３－６．８０（４Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，８．３Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６．１Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１０．７Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１２．３Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１２．３Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），３．０５－３．０３（２Ｈ，ｍ），２．２４－２．２９（１Ｈ，ｍ），０．７６（９Ｈ，ｓ），－０．０３（３Ｈ，ｓ），－０．１２（３Ｈ，ｓ）。
【0057】
次に、このようにして得られた化合物１２から、化合物１３（７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－５－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－２－デオキシ－４－Ｃ－ヒドロキシメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物１２（１．４１ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４０８ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下にてｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（７６８μＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２４時間撹拌し、イミダゾール（１３６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（２５６μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を追加してさらに３時間撹拌した。飽和重曹水を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム（４０ｍＬ）に溶解し、－１５℃にてトシル酸一水和物（７６１ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）を１５分かけて滴下し１０分間撹拌した。飽和重曹水を加え反応停止後分配し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝７：１－１：１）にて精製し、化合物１３を得た（１．２５ｇ，２工程９６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（１Ｈ，ｓ），７．６５－７．２８（１１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６．５Ｈｚ），３．９０－３．７４（４Ｈ，ｍ）２．７５－２．７０（１Ｈ，ｍ），２．４８－２．４３（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，８．７Ｈｚ），１．０８（９Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（１Ｈ，ｓ），７．６５－７．２８（１１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６．５Ｈｚ），３．９０－３．７４（４Ｈ，ｍ）２．７５－２．７０（１Ｈ，ｍ），２．４８－２．４３（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，８．７Ｈｚ），１．０８（９Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ）。
【0058】
次に、このようにして得られた化合物１３から、化合物１４（７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－５－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物１３（３２６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）、トルエン（１．０ｍＬ）に溶解し、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２８８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（４０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１９μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え２３時間撹拌した。水を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をピリジン（２．５ｍＬ）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（５２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え１．５時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し酢酸エチルと水で分配し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１３９μＬ，１．０ｍｍｏｌ）、メシルクロリド（５８μＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。水を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）にて精製し、化合物１４を得た（２６６ｍｇ，３工程８２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（１Ｈ，ｓ），７．６２－７．２９（１１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．００－２．９５（１Ｈ，ｍ），２．５６－２．５１（１Ｈ，ｍ），１．０５（９Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．１８（３Ｈ，ｓ），０．１６（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．５０（１Ｈ，ｓ），７．６２－７．２９（１１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．００－２．９５（１Ｈ，ｍ），２．５６－２．５１（１Ｈ，ｍ），１．０５（９Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．１８（３Ｈ，ｓ），０．１６（３Ｈ，ｓ）。
【0059】
次に、このようにして得られた化合物１４から、化合物１５（ピリジニウム塩）を合成した。すなわち、化合物１４（１９１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をピリジン（４．５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）に溶解し、５０℃にて６５時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、粗精製物として化合物１５を得た（０．３０ｍｍｏｌ）。
【0060】
次に、このようにして得られた化合物１５から、化合物１６（４－アミノ－７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－５－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、粗精製の化合物１５（０．１５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解し、アンモニア水（３ｍＬ）を加え４８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５：１－１：２）にて精製し、化合物１６を得た（３４ｍｇ，３６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１６（１Ｈ，ｓ），７．６４－７．３２（１０Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．４１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．９９－２．９４（１Ｈ，ｍ），２．５１－２．４６（１Ｈ，ｍ），１．０６（９Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），０．１７（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１６（１Ｈ，ｓ），７．６４－７．３２（１０Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．４１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．９９－２．９４（１Ｈ，ｍ），２．５１－２．４６（１Ｈ，ｍ），１．０６（９Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），０．１７（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ）。
【0061】
次に、このようにして得られた化合物１６から、化合物１８（４－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。
【0062】
化合物１６（４２ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１５０μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４５分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝５－７％）にて精製し、化合物１８を得た（１６ｍｇ，８６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０７（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６．１Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１１．８Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１１．８Ｈｚ），２．８０－２．７５（１Ｈ，ｍ），２．３８－２．３４（１Ｈ，ｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０７（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６．１Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１１．８Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１１．８Ｈｚ），２．８０－２．７５（１Ｈ，ｍ），２．３８－２．３４（１Ｈ，ｍ）。
【0063】
また、上記の通りにして得られた化合物１５から、化合物１７（７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－５－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－メチルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、粗精製の化合物１５（０．１５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解し、メチルアミン水溶液（３ｍＬ）を加え３時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２：１－１：２）にて精製した後、再度シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３：１－１：２）にて精製し、化合物１７を得た（５０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ，５２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（１Ｈ，ｓ），７．６４－７．２８（１０Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．９９－２．９４（１Ｈ，ｍ），２．４９－２．４４（１Ｈ，ｍ），１．０７（９Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），０．１７（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（１Ｈ，ｓ），７．６４－７．２８（１０Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．９９－２．９４（１Ｈ，ｍ），２．４９－２．４４（１Ｈ，ｍ），１．０７（９Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），０．１７（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ）。
【0064】
次に、このようにして得られた化合物１７から、化合物１９（７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－メチルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物１７（５０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１７１μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５０分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝３－７％）にて精製し、化合物１９を得た（１９ｍｇ，８５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１６（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．０Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１１．７Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１１．７Ｈｚ），２．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．８１－２．７５（１Ｈ，ｍ），２．３９－２．３４（１Ｈ，ｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１６（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．０Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１１．７Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１１．７Ｈｚ），２．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．８１－２．７５（１Ｈ，ｍ），２．３９－２．３４（１Ｈ，ｍ）。
【0065】
合成例３：７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－２，４－ジアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの合成
７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－２，４－ジアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物３０）を、以下に示す反応工程にて合成した。
７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－２，４－ジアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物３０）を、以下に示す反応工程にて合成した。
【0066】
【化6】
【0067】
先ず、化合物２０（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７，２７，３５０５－３５１１ 参照）と化合物２１（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，７７８６－７７９５ 参照）から、化合物２２（４－クロロ－７－（２－デオキシ－３，５－ジ－Ｏ－ｐ－トルオイル－β－Ｄ－リボフラノシル）－２－ピバロイルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物２１（３．４１ｇ，１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１．０８ｇ，２７ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下にて化合物２０（５．５２ｇ，１４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（７０ｍＬ）を１５分間かけて滴下し、氷冷下にて１時間撹拌した後、水素化ナトリウム（５４０ｍｇ，１４ｍｍｏｌ）を追加し室温にて１．５時間撹拌し、さらに水素化ナトリウム（２７０ｍｇ，７．１ｍｍｏｌ）を追加し室温にて１時間撹拌した。氷冷下にて塩化アンモニウム水溶液を加え反応停止後、反応液を減圧下で半分ほど濃縮し、酢酸エチル、水で分配した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９：１－２：１）にて精製し、化合物２２を得た（４．７６ｇ，５８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．００－７．２２（９Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），５．８１－５．７９（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．９Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１１．９Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，７．１Ｈｚ），３．０５－３．００（１Ｈ，ｍ），２．８１－２．７７（１Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），１．３５（９Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．００－７．２２（９Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），５．８１－５．７９（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１１．９Ｈｚ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１１．９Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，７．１Ｈｚ），３．０５－３．００（１Ｈ，ｍ），２．８１－２．７７（１Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），１．３５（９Ｈ，ｓ）。
【0068】
次に、このようにして得られた化合物２２から、化合物２３（４－クロロ－７－（２－デオキシ－５－Ｏ－ジメトキシトリチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－２－ピバロイルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物２２（１８２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、－１０℃にてナトリウムメトキシド（１６２ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下にて４時間撹拌した。１Ｍ塩酸を加え反応停止後、反応液を減圧下で濃縮し、クロロホルム、水で分配し、水層をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をピリジンで共沸した後、ピリジン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下にてジメトキシトリチルクロリド（１２２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え室温にて７時間撹拌した。ジメトキシトリチルクロリド（３１ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）を追加し、さらに１６時間撹拌した。メタノールを加え反応停止後、反応液を減圧下で濃縮した後、酢酸エチルと水で分配し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３：１－２：１）にて精製し、化合物２３を得た（９２ｍｇ，２工程４６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４３－７．１７（９Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），６．８０－６．７７（４Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，５．９Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，７．５Ｈｚ），４．０８（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），３．３６－３．３４（１Ｈ，ｍ），２．５９－２．５７（１Ｈ，ｍ），２．５４－２．５２（１Ｈ，ｍ），１．３０（９Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４３－７．１７（９Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，７．３Ｈｚ），６．８０－６．７７（４Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，５．９Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，７．５Ｈｚ），４．０８（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），３．３６－３．３４（１Ｈ，ｍ），２．５９－２．５７（１Ｈ，ｍ），２．５４－２．５２（１Ｈ，ｍ），１．３０（９Ｈ，ｓ）。
【0069】
次に、このようにして得られた化合物２３から、化合物２４（７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－クロロ－２－ピバロイルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物２３（２８２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（８６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下にてｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（９５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した後、イミダゾール（８６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（９５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を追加し１７時間撹拌した。飽和重曹水を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム（８ｍＬ）に溶解し、－１５℃にてトシル酸一水和物（１６０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４ｍＬ）を１０分かけて滴下し、１時間撹拌した。飽和重曹水を加え反応停止後クロロホルムを加え分配し、有機層を飽和重曹水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝６：１－３：１）にて精製し、化合物２４を得た（１８９ｍｇ，２工程９３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，３．７Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．８８－４．８５（１Ｈ，ｍ），４．２２－４．２０（１Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１２．５Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１２．５Ｈｚ），２．９７－２．９２（１Ｈ，ｍ），２．３０－２．２５（１Ｈ，ｍ），１．３４（９Ｈ，ｓ），０．９２（９Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，３．７Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．８８－４．８５（１Ｈ，ｍ），４．２２－４．２０（１Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１２．５Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１２．５Ｈｚ），２．９７－２．９２（１Ｈ，ｍ），２．３０－２．２５（１Ｈ，ｍ），１．３４（９Ｈ，ｓ），０．９２（９Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ）。
【0070】
次に、このようにして得られた化合物２４から、化合物２５（７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－２－デオキシ－４－Ｃ－ヒドロキシメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－クロロ－２－ピバロイルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物２４（４１８ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）、トルエン（３．５ｍＬ）に溶解し、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９９５ｍｇ，５．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１４１μＬ，１．７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（９７μＬ，１．３ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。水を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて３７％ホルムアルデヒド水溶液（４９５μＬ，６．１ｍｍｏｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９１０μＬ，０．９１ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（３４ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３ｍＬ）を加え１０分間撹拌した。酢酸を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５：１－２：１）にて精製し、化合物２５を得た（２２０ｍｇ，２工程４９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，３．７Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，７．５Ｈｚ），３．８７－３．６４（５Ｈ，ｍ），３．０９－３．０６（１Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５０－２．４６（１Ｈ，ｍ），１．３４（９Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），０．２１（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，３．７Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，７．５Ｈｚ），３．８７－３．６４（５Ｈ，ｍ），３．０９－３．０６（１Ｈ，ｍ），２．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５０－２．４６（１Ｈ，ｍ），１．３４（９Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），０．２１（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ）。
【0071】
次に、このようにして得られた化合物２５から、化合物２６（７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－５－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－２－デオキシ－４－Ｃ－ヒドロキシメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－クロロ－２－ピバロイルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物２５（７１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３９μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にて４，４’－ジメトキシトリチルクロリド（５６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌し、４，４’－ジメトキシトリチルクロリド（９ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を追加してさらに２時間撹拌した。飽和重曹水を加え反応停止後、酢酸エチルで分配し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（２９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にてｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（５５μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて７時間撹拌し、イミダゾール（２９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（５５μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を追加して２時間撹拌した後、さらにイミダゾール（２９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（５５μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を追加して１４．５時間撹拌した。氷冷下にて飽和重曹水を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、－１５℃にてトシル酸一水和物（５３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．５ｍＬ）を５分かけて滴下し５分間撹拌した。飽和重曹水を加え反応停止後分配し、酢酸エチルで分配し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）にて精製し、化合物２６を得た（７６ｍｇ，３工程７２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１－７．２０（１１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．４Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，７．４Ｈｚ），３．９２－３．７７（４Ｈ，ｍ），２．７０－２．６４（１Ｈ，ｍ），２．５８－２．５１（１Ｈ，ｍ），１．２６（９Ｈ，ｓ），１．０５（９Ｈ，ｓ），０．９２（９Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．００（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１－７．２０（１１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．４Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，７．４Ｈｚ），３．９２－３．７７（４Ｈ，ｍ），２．７０－２．６４（１Ｈ，ｍ），２．５８－２．５１（１Ｈ，ｍ），１．２６（９Ｈ，ｓ），１．０５（９Ｈ，ｓ），０．９２（９Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ）。
【0072】
次に、このようにして得られた化合物２６から、化合物２７（７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－５－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－クロロ－２－ピバロイルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を、合成した。すなわち、化合物２６（１１３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）、トルエン（０．５ｍＬ）に溶解し、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１７３ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、ピリジン（２４μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１１μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。水を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（１６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し酢酸エチルと水で分配し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４２μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）、メシルクロリド（１７μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。水を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９：１）にて精製し、化合物２７を得た（８６ｍｇ，３工程７７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０－７．１４（１１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，３．７Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．８３－２．８０（１Ｈ，ｍ），２．６３－２．５９（１Ｈ，ｍ），１．２０（９Ｈ，ｓ），１．０４（９Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．１４（３Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０－７．１４（１１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，３．７Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８．２Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．８３－２．８０（１Ｈ，ｍ），２．６３－２．５９（１Ｈ，ｍ），１．２０（９Ｈ，ｓ），１．０４（９Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．１４（３Ｈ，ｓ），０．０９（３Ｈ，ｓ）。
【0073】
次に、このようにして得られた化合物２７から、化合物２８（４－アミノ－７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－５－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－２－ピバロイルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を、合成した。すなわち、化合物２７（８０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）、水（１ｍＬ）に溶解し、５０℃にて６２．５時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、メチルアミン水溶液（１ｍＬ）を加え１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３：１－２：１）にて精製し、化合物２８を得た（５３ｍｇ，２工程６８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１－７．２６（１０Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．７２－２．６８（１Ｈ，ｍ），２．５６－２．５２（１Ｈ，ｍ），１．２６（９Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１－７．２６（１０Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，７．６Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．２４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．７２－２．６８（１Ｈ，ｍ），２．５６－２．５２（１Ｈ，ｍ），１．２６（９Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ）。
【0074】
次に、このようにして得られた化合物２８から、化合物２９（７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－５－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－２，４－ジアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を、合成した。すなわち、化合物２８（４４ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化アンモニウム（８．７ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１ｍＬ）、ヒドラジン一水和物（２ｍＬ）に溶解し、６０℃にて１９．５時間撹拌した。水を加え反応停止後、クロロホルムで３回抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１：１－１：３）にて精製し、化合物２９を得た（１９ｍｇ，５０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６６－７．３４（１０Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，５．７Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．９０－２．８５（１Ｈ，ｍ），２．４２－２．３７（１Ｈ，ｍ），１．０８（９Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．１８（３Ｈ，ｓ），０．１６（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６６－７．３４（１０Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，５．７Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．９０－２．８５（１Ｈ，ｍ），２．４２－２．３７（１Ｈ，ｍ），１．０８（９Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．１８（３Ｈ，ｓ），０．１６（３Ｈ，ｓ）。
【0075】
次に、このようにして得られた化合物２９から、化合物３０（７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－２，４－ジアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を、合成した。すなわち、化合物２９（２９ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ テトラヒドロフラン溶液（９９μＬ，０．０９９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝３－７％）にて精製し、化合物３０を得た（１１．５ｍｇ，８８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１１．７Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１１．７Ｈｚ），２．６４－２．６０（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．２３（１Ｈ，ｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１１．７Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１１．７Ｈｚ），２．６４－２．６０（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．２３（１Ｈ，ｍ）。
【0076】
合成例４：２－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）-３Ｈ-ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンの合成
２－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）-３Ｈ-ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（化合物３４）を、以下に示す反応工程にて合成した。
２－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）-３Ｈ-ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（化合物３４）を、以下に示す反応工程にて合成した。
【0077】
【化7】
【0078】
先ず、合成例３にて得られた化合物２７から、化合物３１（７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－５－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－メトキシ－２－ピバロイルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を、合成した。すなわち、化合物２７（１００ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をピリジン（１．５ｍＬ）、水（１ｍＬ）に溶解し、６０℃にて４８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をメタノール（１．９ｍＬ）に懸濁し、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（０．１ｍＬ）を加え８時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応停止後、減圧下で濃縮した。酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝９：１－８：１）にて精製し、化合物３１を得た（２９ｍｇ，２工程３３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ７．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０－７．２２（１０Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，７．７Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１０（３Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．７７－２．７２（１Ｈ，ｍ），２．５９－２．５３（１Ｈ，ｍ），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．０５（９Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ７．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０－７．２２（１０Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，７．７Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．１０（３Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．７７－２．７２（１Ｈ，ｍ），２．５９－２．５３（１Ｈ，ｍ），１．２７（９Ｈ，ｓ），１．０５（９Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ）。
【0079】
次に、このようにして得られた化合物３１から、化合物３２（７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－５－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－２－ピバロイルアミノ-３Ｈ-ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン）を、合成した。すなわち、化合物３１（２８ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）をピリジン（０．５ｍＬ）に溶解し、ピリジン塩酸塩（１３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃にて２時間撹拌し、ピリジン塩酸塩（３０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．５ｍＬ）を加えさらに１５時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル、水で分配し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３：１－１：２）にて精製し、化合物３２を得た（１６ｍｇ，５８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ１１．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６４－７．２６（１０Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．６０－６．５７（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８９－３．８６（２Ｈ，ｍ），２．４９－２．４５（２Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．０８（９Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．１７（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ１１．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６４－７．２６（１０Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．６０－６．５７（２Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８９－３．８６（２Ｈ，ｍ），２．４９－２．４５（２Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．０８（９Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．１７（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ）。
【0080】
次に、このようにして得られた化合物３２から、化合物３３（２－アミノ－７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－５－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）-３Ｈ-ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン）を、合成した。すなわち、化合物３２（１６ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、ヨウ化アンモニウム（３ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（１ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（５００μＬ）を加え、室温にて７０分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１：１－１：２）にて精製し、化合物３３を得た（１４ｍｇ，ｑｕａｎｔ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ１１．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６７－７．３５（１０Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．７６－２．７１（１Ｈ，ｍ），２．４２－２．３７（１Ｈ，ｍ），１．０９（９Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．１８（９Ｈ，ｓ），０．１６（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ１１．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６７－７．３５（１０Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．７６－２．７１（１Ｈ，ｍ），２．４２－２．３７（１Ｈ，ｍ），１．０９（９Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．１８（９Ｈ，ｓ），０．１６（３Ｈ，ｓ）。
【0081】
次に、このようにして得られた化合物３３から、化合物３４（２－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン）を、合成した。すなわち、化合物３３（１４ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（４８μＬ，０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝５－７％）にて精製し、アセトニトリルと水から結晶化を行い、化合物３４を得た（３．９ｍｇ，６１％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）；δ１０．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．３５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，５．７Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１１．７Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１１．７Ｈｚ），２．６４－２．５８（１Ｈ，ｍ），２．３１－２．２６（１Ｈ，ｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，５００ＭＨｚ）；δ１０．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．３５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，５．７Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１１．７Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１１．７Ｈｚ），２．６４－２．５８（１Ｈ，ｍ），２．３１－２．２６（１Ｈ，ｍ）。
【0082】
合成例５：２－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－メチルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの合成
２－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－メチルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物３７）を、以下に示す反応工程にて合成した。
２－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－メチルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物３７）を、以下に示す反応工程にて合成した。
【0083】
【化8】
【0084】
先ず、合成例３にて得られた化合物２７から、化合物３５（７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－５－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－メチルアミノ－２－ピバロイルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物２７（４６ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、メチルアミン水溶液（１ｍＬ）を加え３．５時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４：１－３：１）にて精製し、化合物３５を得た（４５ｍｇ，９８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ７．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０－７．２５（１１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．７Ｈｚ），５．１７－５．１４（２Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．７３－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．５７－２．５１（１Ｈ，ｍ），１．２６（９Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），０．１４（３Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ７．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０－７．２５（１１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．７Ｈｚ），５．１７－５．１４（２Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．７３－２．６９（１Ｈ，ｍ），２．５７－２．５１（１Ｈ，ｍ），１．２６（９Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），０．１４（３Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ）。
【0085】
次に、このようにして得られた化合物３５から、化合物３６（２－アミノ－７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－５－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－メチルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物３５（４１ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化アンモニウム（８ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（０．５ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ）を加え、５０℃にて１時間撹拌した後、７０℃に昇温しさらに４．５時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２：１－１：１）にて精製し、化合物３６を得た（２０ｍｇ，５６％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ７．６６－７．３４（１０Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｂｒｓ）３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．８８－２．８５（１Ｈ，ｍ），２．４１－２．３７（１Ｈ，ｍ），１．０８（９Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．１８（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ７．６６－７．３４（１０Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｂｒｓ）３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．８８－２．８５（１Ｈ，ｍ），２．４１－２．３７（１Ｈ，ｍ），１．０８（９Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．１８（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ）。
【0086】
次に、このようにして得られた化合物３６から、化合物３７（２－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－メチルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物３６（２０ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（６７μＬ，０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝５％）にて精製した後、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝５％）にて精製し、化合物３７を得た（８．９ｍｇ，９７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）；δ６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６．４Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．９８（３Ｈ，ｂｒｓ），２．８２－２．７７（１Ｈ，ｍ），２．４３－２．３８（１Ｈ，ｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）；δ６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６．４Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．９８（３Ｈ，ｂｒｓ），２．８２－２．７７（１Ｈ，ｍ），２．４３－２．３８（１Ｈ，ｍ）。
【0087】
合成例６：２－アミノ－７－（２－デオキシ－４－Ｃ－フルオロメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－１，７－ジヒドロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンの合成
２－アミノ－７－（２－デオキシ－４－Ｃ－フルオロメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－１，７－ジヒドロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（化合物４７）を、以下の反応工程にて合成した。
２－アミノ－７－（２－デオキシ－４－Ｃ－フルオロメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－１，７－ジヒドロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン（化合物４７）を、以下の反応工程にて合成した。
【0088】
【化9】
【0089】
先ず、合成例３にて得られた化合物２２から、化合物３８（７－（２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－メトキシ－２－ピバロイルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物２２（７．８７ｇ，１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６３ｍＬ）、メタノール（３２ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて５Ｍナトリウムメトキシドメタノール溶液（３１ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、化合物３８を得た（３．６９ｇ，７８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ８．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４），６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６．０Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７９（１Ｈ，ｓ），4．１２（３Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．９０－２．８４（１Ｈ，ｍ），２．３５－２．３１（１Ｈ，ｍ）１．３４（９Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ８．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４），６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６．０Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７９（１Ｈ，ｓ），4．１２（３Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），２．９０－２．８４（１Ｈ，ｍ），２．３５－２．３１（１Ｈ，ｍ）１．３４（９Ｈ，ｓ）。
【0090】
次に、このようにして得られた化合物３８から、化合物３９（７－（５－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－メトキシ－２－ピバロイルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物３８（１００ｍｇ，０.２７ｍｍｏｌ）をピリジン（２．７ｍＬ）に溶解し、氷冷下にてｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（２１０μＬ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。飽和重曹水を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）にて精製し、化合物３９を得た（１５０ｍｇ，９１％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ７．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６４－７．３０（１０Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｓ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４．３Ｈｚ），２．５６－２．５１（２Ｈ，ｍ），１．３３（９Ｈ，ｓ），１．０８（９Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ７．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６４－７．３０（１０Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｓ），４．０９（３Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４．３Ｈｚ），２．５６－２．５１（２Ｈ，ｍ），１．３３（９Ｈ，ｓ），１．０８（９Ｈ，ｓ）。
【0091】
次に、このようにして得られた化合物３９から、化合物４０（７－（３－Ｏ－ベンジル－５－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－メトキシ－２－ピバロイルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物３９（４９１ｍｇ，０.８２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブ ５Å（４９１ｍｇ）、２，４，６－トリス（ベンジルオキシ）－１，３，５－トリアジン（１６３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸（７２μＬ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え２４時間撹拌した。飽和重曹水を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）にて精製し、化合物４０を得た（３６１ｍｇ，６４％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ７．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１－７．２０（１０Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４.５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．４５－４．４３（１Ｈ，ｍ），４.１９－４．１７（１Ｈ，ｍ）４．１２（３Ｈ，ｓ），３．８３－３．７８（２Ｈ，ｍ），２．５６－２．４４（１Ｈ，ｍ），１．３４（９Ｈ，ｓ），１．０７（９Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ７．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１－７．２０（１０Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４.５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．４５－４．４３（１Ｈ，ｍ），４.１９－４．１７（１Ｈ，ｍ）４．１２（３Ｈ，ｓ），３．８３－３．７８（２Ｈ，ｍ），２．５６－２．４４（１Ｈ，ｍ），１．３４（９Ｈ，ｓ），１．０７（９Ｈ，ｓ）。
【0092】
次に、このようにして得られた化合物４０から、化合物４１（７－（３－Ｏ－ベンジル－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－メトキシ－２－ピバロイルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物４０（１．３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１９ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ テトラヒドロフラン溶液（２．１ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３.５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２：１－１：１）にて精製し、化合物４１を得た（７１４ｍｇ，８４％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ８．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３８－７．３１（１０Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．８８（1Ｈ，ｂｒｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４.５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．４５－４．４３（１Ｈ，ｍ），４.１９－４．１７（１Ｈ，ｍ）４．１２（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１０．８），２．９９－２．９４（１Ｈ，ｍ），２．４３－２．４０（１Ｈ，ｓ），１．３４（９Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ８．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３８－７．３１（１０Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．８８（1Ｈ，ｂｒｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４.５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），４．４５－４．４３（１Ｈ，ｍ），４.１９－４．１７（１Ｈ，ｍ）４．１２（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１０．８），２．９９－２．９４（１Ｈ，ｍ），２．４３－２．４０（１Ｈ，ｓ），１．３４（９Ｈ，ｓ）。
【0093】
次に、このようにして得られた化合物４１から、化合物４２（７－（３－Ｏ－ベンジル－２－デオキシ－４－Ｃ－ヒドロキシメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－メトキシ－ピバロイルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物４１（７１４ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（４．５ｍＬ）、トルエン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．８ｇ，９．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（２５３μＬ，３．１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２０μＬ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。水を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて３７％ホルムアルデヒド水溶液（５８５μＬ，３．１ｍｍｏｌ）、１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をエタノール（７．７ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１１９ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）をエタノール（８．０ｍＬ）に溶解して氷冷下にて滴下し、室温で１０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２：１－１：１－１：２）にて精製し、化合物４２を得た（５２５ｍｇ，３工程６８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ８．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４０－７．３３（１０Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．２３（1Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，６．４Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），４.８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２．７Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４.１３（３Ｈ，ｓ），３．８１－３．７４（２Ｈ，ｍ），３．１０－３．０５（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５５－２．５１（１Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ８．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４０－７．３３（１０Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．２３（1Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，６．４Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），４.８７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２．７Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），４.１３（３Ｈ，ｓ），３．８１－３．７４（２Ｈ，ｍ），３．１０－３．０５（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５５－２．５１（１Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ）。
【0094】
次に、このようにして得られた化合物４２から、化合物４３（７－（３，５－ジ－Ｏ－ベンジル－２－デオキシ－４－Ｃ－ヒドロキシメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－メトキシ－２－ピバロイルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物４２（３０ｍｇ，０.０６１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．６ｍＬ）に溶解し、モレキュラーシーブ ５Å（３０ｍｇ）、２，４，６－トリス（ベンジルオキシ）－１，３，５－トリアジン（１２．３ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸（５．４μＬ，０．０６１ｍｍｏｌ）を加え２４時間撹拌した。飽和重曹水を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）にて精製し、化合物４３を得た（７．４ｍｇ，２１％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ８．０４（１Ｈ，ｓ），７．３４－７．２７（１０Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．１７（1Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，６．０Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．６６－４．５２（５Ｈ，ｍ）４.１４（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．０５－２．９９（１Ｈ，ｍ），２．４８－２．４４（１Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ８．０４（１Ｈ，ｓ），７．３４－７．２７（１０Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．１７（1Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，６．０Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．６６－４．５２（５Ｈ，ｍ）４.１４（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．０５－２．９９（１Ｈ，ｍ），２．４８－２．４４（１Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ）。
【0095】
次に、このようにして得られた化合物４３から、化合物４４（７－（３，５－ジ－Ｏ－ベンジル－２－デオキシ－４－Ｃ－フルオロメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－メトキシ－２－ピバロイルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物４３（１０．３ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．１５ｍＬ）に溶解させた後、Ｄｅｏｘｏ Ｆｌｕｏｒ（登録商標、８．８ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、－７８℃で１時間攪拌した後、０℃に昇温して１時間撹拌し、室温に昇温して３０分撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）にて精製し、化合物４４を得た（５.１ｍｇ，４９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ７．９３（１Ｈ，ｓ），７．４７－７．２８（１０Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．７７－４．５３（７Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），２．７７－２．７１（１Ｈ，ｍ），２．６４－２．５９（１Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ７．９３（１Ｈ，ｓ），７．４７－７．２８（１０Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），４．７７－４．５３（７Ｈ，ｍ），４．０９（３Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），２．７７－２．７１（１Ｈ，ｍ），２．６４－２．５９（１Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ）。
【0096】
次に、このようにして得られた化合物４４から、化合物４５（７－（３，５－ジ－Ｏ－ベンジル－２－デオキシ－４－Ｃ－フルオロメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－２－ピバロイルアミノ-３Ｈ-ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン-４-オン）を合成した。すなわち、化合物４４（１１．７ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）をピリジン（０．４ｍＬ）に溶解させた後、ピリジン塩酸塩（７．０ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）にて精製し、化合物４５を得た（１０．７ｍｇ，９４％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ１１．７１（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．３８－７．２９（１０Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，７．１Ｈｚ），４．７４－４．４９（６Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２．６Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．５４－２．４８（２Ｈ，ｍ），１．３１（９Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ１１．７１（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．３８－７．２９（１０Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，７．１Ｈｚ），４．７４－４．４９（６Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２．６Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．５４－２．４８（２Ｈ，ｍ），１．３１（９Ｈ，ｓ）。
【0097】
次に、このようにして得られた化合物４５から、化合物４６（２－アミノ－７－（３，５－ジ－Ｏ－ベンジル－２－デオキシ－４－Ｃ－フルオロメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－３Ｈ-ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン）を合成した。すなわち、化合物４５（１０．７ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）、メタノール（０．２ｍＬ）に溶解させ、８０℃で８０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応停止後、クロロホルムで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、化合物４６を得た（６．２ｍｇ，７０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ１１．８４（１Ｈ，ｓ），７．３６－７．２７（１０Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，７．１Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），４．７３－４．５０（６Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４．２Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），２．５４－２．５０（２Ｈ，ｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ１１．８４（１Ｈ，ｓ），７．３６－７．２７（１０Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，７．１Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），４．７３－４．５０（６Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４．２Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），２．５４－２．５０（２Ｈ，ｍ）。
【0098】
次に、このようにして得られた化合物４６から、化合物４７（２－アミノ－７－（２－デオキシ－４－Ｃ－フルオロメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－３Ｈ-ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン）を合成した。すなわち、化合物４６（６．２ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０.３ｍＬ）に溶解させた後、－７８℃下で三塩化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液，１３０μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分攪拌した。メタノールを加え反応停止後、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１：３）にて精製した後、ＳＰ２０７ 樹脂を用いて脱塩し、化合物４７を得た（３．３ｍｇ，８８％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）；δ６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．５８－４．５７（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４３．９Ｈｚ，９．８Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４３．５Ｈｚ，９．８Ｈｚ），３．７５－３．７３（２Ｈ，ｍ），２．６０－２．５７（１Ｈ，ｍ），２．３５－２．３２（１Ｈ，ｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）；δ６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．５８－４．５７（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４３．９Ｈｚ，９．８Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４３．５Ｈｚ，９．８Ｈｚ），３．７５－３．７３（２Ｈ，ｍ），２．６０－２．５７（１Ｈ，ｍ），２．３５－２．３２（１Ｈ，ｍ）。
【0099】
合成例７：２，４－ジアミノ－７－（２－デオキシ－４－Ｃ－フルオロメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの合成
２，４－ジアミノ－７－（２－デオキシ－４－Ｃ－フルオロメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物５１）を、以下の反応工程にて合成した。
２，４－ジアミノ－７－（２－デオキシ－４－Ｃ－フルオロメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物５１）を、以下の反応工程にて合成した。
【0100】
【化10】
【0101】
先ず、合成例６にて得られた化合物４５から、化合物４８（７－（３，５－ジ－Ｏ－ベンジル－２－デオキシ－４－Ｃ－フルオロメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－（２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシ）－２－ピバロイルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物４５（２９．０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．６ｍＬ）に溶解させた後、トリエチルアミン（１７μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）、２，４，６－トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（２７．５ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ），４－ジメチルアミノピリジン（７．４ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応停止後、クロロホルムで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）にて精製し、化合物４８を得た（４４．９ｍｇ，７５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ８．１６（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．０Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１１．７Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１１．７Ｈｚ），２．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．８１－２．７５（１Ｈ，ｍ），２．３９－２．３４（１Ｈ，ｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ８．１６（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１１．０Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１１．７Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１１．７Ｈｚ），２．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．８１－２．７５（１Ｈ，ｍ），２．３９－２．３４（１Ｈ，ｍ）。
【0102】
次に、このようにして得られた化合物４８から、化合物４９（４－アミノ－７－（３，５－ジ－Ｏ－ベンジル－２－デオキシ－４－Ｃ－フルオロメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－２－ピバロイルアミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物４８（５６．９ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させた後、アンモニア水（３ｍＬ）を加え、９０℃で２４時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１：２）にて精製し、化合物４９を得た（２２．９ｍｇ，５９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ７．７１（１Ｈ，ｓ），７．３４－７．２０（１１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．７２－４．５５（７Ｈ，ｍ），４．２４－４．１１（２Ｈ，ｍ），３．８０－３．７１（２Ｈ，ｍ），１．２８－１．２３（２７Ｈ，ｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ７．７１（１Ｈ，ｓ），７．３４－７．２０（１１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．７２－４．５５（７Ｈ，ｍ），４．２４－４．１１（２Ｈ，ｍ），３．８０－３．７１（２Ｈ，ｍ），１．２８－１．２３（２７Ｈ，ｍ）。
【0103】
次に、このようにして得られた化合物４９から、化合物５０（２，４－ジアミノ－７－（３，５－ジ－Ｏ－ベンジル－２－デオキシ－４－Ｃ－フルオロメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物４９（１５．７ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）に溶解させ、９０℃で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応停止後、クロロホルムで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、化合物５０を得た（４．５ｍｇ，７０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ７．３６－７．２７（１０Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），５．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．７３－４．５１（６Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２．５Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１．７Ｈｚ），２．５５－２．５２（２Ｈ，ｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ７．３６－７．２７（１０Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），５．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．７３－４．５１（６Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２．５Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１．７Ｈｚ），２．５５－２．５２（２Ｈ，ｍ）。
【0104】
次に、このようにして得られた化合物５０から、化合物５１（２，４－ジアミノ－７－（２－デオキシ－４－Ｃ－フルオロメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物５０（４．５ｍｇ，９.４μｍｏｌ）をジクロロメタン（０.１ｍＬ）に溶解させた後、－７８℃下で三塩化ホウ素（１．０Ｍジクロロメタン溶液，９４μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分攪拌した。メタノールを加え反応停止後、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１：３）にて精製した後、ＳＰ２０７樹脂を用いて脱塩し、化合物５１を得た（２．３ｍｇ，８２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）；δ６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．６１－４．６０（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５１．０Ｈｚ，９．７Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ，９．７Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２．５Ｈｚ），２．６６－２．６０（１Ｈ，ｍ），２．３８－２．３３（１Ｈ，ｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）；δ６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），４．６１－４．６０（１Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５１．０Ｈｚ，９．７Ｈｚ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ，９．７Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２．５Ｈｚ），２．６６－２．６０（１Ｈ，ｍ），２．３８－２．３３（１Ｈ，ｍ）。
【0105】
合成例８：４－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの合成
４－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物６０）を、以下に示す反応工程にて合成した。
４－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物６０）を、以下に示す反応工程にて合成した。
【0106】
【化11】
【0107】
先ず、化合物５２（Ｅｕｒ．Ｐａｔ．Ａｐｐｌ．,７１０６６７）から、化合物５３（４－ベンジルアミノ－７－（２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物５２（２．２７ｇ，６．０ｍｍｏｌ）をピリジン（１５ｍＬ）に溶解し、氷冷下にてクロロトリメチルシラン（７．６６ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した後、ベンゾイルクロリド（７１４μＬ，６．２ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。氷冷下にて水を加え２０分間撹拌した後、アンモニア水（１２ｍＬ）を加えさらに１時間室温にて撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、メタノール、水から結晶化し、化合物５３を得た（１．８３ｇ，６３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．６９（１Ｈ，ｓ），８．１０－７．５４（６Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｓ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），３．６０－３．５２（２Ｈ，ｍ），２．５６－２．５４（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．２６（１Ｈ，ｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．６９（１Ｈ，ｓ），８．１０－７．５４（６Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｓ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），３．６０－３．５２（２Ｈ，ｍ），２．５６－２．５４（１Ｈ，ｍ），２．２８－２．２６（１Ｈ，ｍ）。
【0108】
次に、このようにして得られた化合物５３から、化合物５４（４－ベンジルアミノ－７－（２－デオキシ－５－Ｏ－ジメトキシトリチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物５３（１．７９ｇ，３．７ｍｍｏｌ）をピリジンで共沸した後、ピリジン（２０ｍＬ）に溶解し、４，４’－ジメトキシトリチルクロリド（１．５２ｇ，４．５ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（２０ｍＬ）を氷冷下にて３０分間かけて滴下し、室温にて１７時間撹拌した。飽和重曹水を加え反応停止後、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１－１：４）にて精製し、化合物５４を得た（２．８８ｇ，９９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．０９－６．８３（１９Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，５．８Ｈｚ），４．１３－４．１０（１Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．４６－３．３８（２Ｈ，ｍ），２．６６－２．６２（１Ｈ，ｍ），２．５５－２．５１（１Ｈ，ｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．０９－６．８３（１９Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，５．８Ｈｚ），４．１３－４．１０（１Ｈ，ｍ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．４６－３．３８（２Ｈ，ｍ），２．６６－２．６２（１Ｈ，ｍ），２．５５－２．５１（１Ｈ，ｍ）。
【0109】
次に、このようにして得られた化合物５４から、化合物５５（４－ベンゾイルアミノ－７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物５４（２．７９ｇ，３．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（９６９ｍｇ，１４ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下にてｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１．０７ｇ，７．１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２１時間撹拌した。飽和重曹水を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム（４０ｍＬ）に溶解し、－１５℃にてトシル酸一水和物（１．３６ｇ，７．１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（８０ｍＬ）を１５分かけて滴下し、１．５時間撹拌した。飽和重曹水を加え反応停止後分配し、クロロホルムで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３：１－１：１）にて精製し、化合物５５を得た（１．９９ｇ，２工程９４％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．０９－７．５３（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，９．３Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，７．３Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．７８－３．７３（１Ｈ，ｍ），３．０３－２．９７（１Ｈ，ｍ），２．２３－２．１９（１Ｈ，ｍ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．１２（６Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．０９－７．５３（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，９．３Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，７．３Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．７８－３．７３（１Ｈ，ｍ），３．０３－２．９７（１Ｈ，ｍ），２．２３－２．１９（１Ｈ，ｍ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．１２（６Ｈ，ｓ）。
【0110】
次に、このようにして得られた化合物５５から、化合物５６（４－ベンゾイルアミノ－７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－２－デオキシ－４－Ｃ－ヒドロキシメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物５５（１１５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．２ｍＬ）、トルエン（０．７ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２２２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（３１．５μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２１．５μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。水を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて３７％ホルムアルデヒド水溶液（１０８μＬ，１．３ｍｍｏｌ）、１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（２００μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え７．５時間撹拌した。氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。酢酸を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２：１－１：１）にて精製し、化合物５６を得た（８５ｍｇ，２工程７２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．０９－７．５３（５Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、８．４Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．２Ｈｚ），３．８４－３．８０（２Ｈ，ｍ），３．７１－３．６４（２Ｈ，ｍ），３．１９－３．１６（１Ｈ，ｍ），２．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．３５－２．３１（１Ｈ，ｍ），０．９５（９Ｈ，ｓ），０．１８（３Ｈ，ｓ），０．１６（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．０９－７．５３（５Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、８．４Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．２Ｈｚ），３．８４－３．８０（２Ｈ，ｍ），３．７１－３．６４（２Ｈ，ｍ），３．１９－３．１６（１Ｈ，ｍ），２．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．３５－２．３１（１Ｈ，ｍ），０．９５（９Ｈ，ｓ），０．１８（３Ｈ，ｓ），０．１６（３Ｈ，ｓ）。
【0111】
次に、このようにして得られた化合物５６から、化合物５７（４－ベンゾイルアミノ－７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－５－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－２－デオキシ－４－Ｃ－ヒドロキシメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物５６（８５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３８μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にて４，４’－ジメトキシトリチルクロリド（５５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え室温にて２時間撹拌し、トリエチルアミン（１９μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）、４，４’－ジメトキシトリチルクロリド（１４ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）を追加してさらに２時間撹拌した。氷を加え反応停止後、酢酸エチル、飽和重曹水を加え分配し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）に溶解し、氷冷下にてイミダゾール（３７ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（７１μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１７時間撹拌した。飽和重曹水を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、－１５℃にてトシル酸一水和物（５２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１．５ｍＬ）を５分かけて滴下し１時間撹拌した。飽和重曹水を加え反応停止後クロロホルムで抽出し、有機層を飽和重曹水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３：１－１：１）にて精製し、化合物５７を得た（６５ｍｇ，３工程５５％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），８．０９－７．３５（１６Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，６．０Ｈｚ），３．８７－３．７２（４Ｈ，ｍ）２．７１－２．６５（１Ｈ，ｍ），２．４９－２．４５（１Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），１．１１（９Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），８．０９－７．３５（１６Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，６．０Ｈｚ），３．８７－３．７２（４Ｈ，ｍ）２．７１－２．６５（１Ｈ，ｍ），２．４９－２．４５（１Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），１．１１（９Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ）。
【0112】
次に、このようにして得られた化合物５７から、化合物５８（４－ベンジルアミノ－７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－５－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物５７（６３ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．４５ｍＬ）、トルエン（０．２５ｍＬ）に溶解し、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１１．８μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（５．４μＬ，０．０７３ｍｍｏｌ）を加え１．５時間撹拌した。水を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（７．６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し酢酸エチルと水で分配し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２０．３μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）、メシルクロリド（８．５μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え氷冷下にて２．５時間撹拌した。水を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５：１－２：１）にて精製し、化合物５８を得た（４７ｍｇ，３工程７４％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．０８－７．３５（１１６Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．９３－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．５５－２．５０（１Ｈ，ｍ），１．０９（９Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．１６（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．０８－７．３５（１１６Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．９３－２．８７（１Ｈ，ｍ），２．５５－２．５０（１Ｈ，ｍ），１．０９（９Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．１６（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ）。
【0113】
次に、このようにして得られた化合物５８から、化合物５９（４－アミノ－７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－５－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物５８（４４ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、アンモニア水（１ｍＬ）を加え４８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３：１－１：１）にて精製し、化合物５９を得た（３６ｍｇ，９４％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（１Ｈ，ｓ），７．６４－７．３４（１０Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．８７－２．８１（１Ｈ，ｍ），２．５０－２．４５（１Ｈ，ｍ），１．０８（９Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ），０．１４（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１５（１Ｈ，ｓ），７．６４－７．３４（１０Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．８７－２．８１（１Ｈ，ｍ），２．５０－２．４５（１Ｈ，ｍ），１．０８（９Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ），０．１４（３Ｈ，ｓ）。
【0114】
次に、このようにして得られた化合物５９から、化合物６０（４－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－ヨードピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。化合物５９（３６ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１０３μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝３－５％）にて精製し、化合物６０を得た（１９ｍｇ，９７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１３（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），６．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１０．９Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１１．８Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１１．８Ｈｚ），２．７７－２．７２（１Ｈ，ｍ），２．３８－２．３３（１Ｈ，ｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１３（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），６．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１０．９Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１１．８Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１１．８Ｈｚ），２．７７－２．７２（１Ｈ，ｍ），２．３８－２．３３（１Ｈ，ｍ）。
【0115】
合成例９：４－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの合成
４－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物６９）を、以下に示す反応工程にて合成した。
４－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物６９）を、以下に示す反応工程にて合成した。
【0116】
【化12】
【0117】
先ず、化合物６１（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００６，１２，２００５ 参照）から、化合物６２（４ｙ－ベンジルアミノ－７－（２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物６１（３８３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下にてクロロトリメチルシラン（１．８１ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した後、ベンゾイルクロリド（１７４μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え４．５時間撹拌した。氷冷下にて水を加え１５分間撹拌した後、アンモニア水（３ｍＬ）を加えさらに１．５時間室温にて撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、メタノール、水から結晶化し、化合物６２を得た（４３６ｍｇ，８２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．０５－７．５４（６Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．８５－３．８３（１Ｈ，ｍ），３．５８－３．５０（２Ｈ，ｍ），２．５３－２．２４（２Ｈ，ｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１１．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．０５－７．５４（６Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．８５－３．８３（１Ｈ，ｍ），３．５８－３．５０（２Ｈ，ｍ），２．５３－２．２４（２Ｈ，ｍ）。
【0118】
次に、このようにして得られた化合物６２から、化合物６３（４－ベンジルアミノ－７－（２－デオキシ－５－Ｏ－ジメトキシトリチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物６２（４２１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をピリジンで共沸した後、ピリジン（２６ｍＬ）に溶解し、４，４’－ジメトキシトリチルクロリド（４６０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（６ｍＬ）を氷冷下にて１５分間かけて滴下し、室温にて２４時間撹拌した。飽和重曹水を加え反応停止後、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１－１：４）にて精製し、化合物６３を得た（７６２ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６２－６．８２（２１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，８．１Ｈｚ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．４３－３．３５（２Ｈ，ｍ），２．５７－２．４４（２Ｈ，ｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６２－６．８２（２１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，８．１Ｈｚ），３．７９（６Ｈ，ｓ），３．４３－３．３５（２Ｈ，ｍ），２．５７－２．４４（２Ｈ，ｍ）。
【0119】
次に、このようにして得られた化合物６３から、化合物６４（４－ベンゾイルアミノ－７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物６３（７４４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（３００ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷下にてｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（３３２ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５．５時間撹拌した。飽和重曹水を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム（１２ｍＬ）に溶解し、－１５℃にてトシル酸一水和物（８３７ｇ，４．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２４ｍＬ）を５分かけて滴下し、３０分間撹拌した。飽和重曹水を加え反応停止後分配し、クロロホルムで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３：１－１：１）にて精製し、化合物６４を得た（５０４ｍｇ，２工程９４％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ，８．６３（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），７．９９－７．０６（６Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，９．０Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．７６－３．７１（１Ｈ，ｍ），２．９９－２．９４（１Ｈ，ｍ），２．２５－２．２１（１Ｈ，ｍ），０．９５（９Ｈ，ｓ），０．１２（６Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ，８．６３（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），７．９９－７．０６（６Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，９．０Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．７６－３．７１（１Ｈ，ｍ），２．９９－２．９４（１Ｈ，ｍ），２．２５－２．２１（１Ｈ，ｍ），０．９５（９Ｈ，ｓ），０．１２（６Ｈ，ｓ）。
【0120】
次に、このようにして得られた化合物６４から、化合物６５（４－ベンゾイルアミノ－７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－２－デオキシ－４－Ｃ－ヒドロキシメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物６４（４７０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（６ｍＬ）、トルエン（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．１１ｇ，５．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１５７μＬ，１．９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１０８μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間撹拌した。氷を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて３７％ホルムアルデヒド水溶液（５５２μＬ，６．８ｍｍｏｌ）、１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１．９４ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を加え６．５時間撹拌した。氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。酢酸を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２：１－１：１）にて精製し、化合物６５を得た（３１０ｍｇ，２工程６２％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９９－７．５２（５Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６．５Ｈｚ），３．８４－３．７９（２Ｈ，ｍ），３．７２－３．６６（２Ｈ，ｍ），３．１３－３．０７（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．３９－２．３５（１Ｈ，ｍ），０．９５（９Ｈ，ｓ），０．１７（３Ｈ，ｓ），０．１６（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９９－７．５２（５Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６．５Ｈｚ），３．８４－３．７９（２Ｈ，ｍ），３．７２－３．６６（２Ｈ，ｍ），３．１３－３．０７（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．３９－２．３５（１Ｈ，ｍ），０．９５（９Ｈ，ｓ），０．１７（３Ｈ，ｓ），０．１６（３Ｈ，ｓ）。
【0121】
次に、このようにして得られた化合物６５から、化合物６６（４－ベンゾイルアミノ－７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－５－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－２－デオキシ－４－Ｃ－ヒドロキシメチル－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物６５（３０５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１６４μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にて４，４’－ジメトキシトリチルクロリド（２４０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（３ｍL）を１時間かけて滴下し、室温にて４時間撹拌し、トリエチルアミン（８２μＬ，０．５９ｍｍｏｌ）、４，４’－ジメトキシトリチルクロリド（６０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を追加してさらに１６時間撹拌した。飽和重曹水を加え反応停止後、酢酸エチル、飽和重曹水を加え分配し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、氷冷下にてイミダゾール（１６１ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（３０７μＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。飽和重曹水を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホルム（１２ｍＬ）に溶解し、－１５℃にてトシル酸一水和物（２２４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（６ｍＬ）を５分かけて滴下し１時間撹拌した。飽和重曹水を加え反応停止後クロロホルムで抽出し、有機層を飽和重曹水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３：１－１：１）にて精製し、化合物６６を得た（３１１ｍｇ，３工程７０％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），７．９７－７．３５（１５Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６．３Ｈｚ），３．８９－３．７２（４Ｈ，ｍ）２．６０－２．５４（１Ｈ，ｍ），２．４５－２．４０（２Ｈ，ｍ），１．１０（９Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），７．９７－７．３５（１５Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，６．３Ｈｚ），３．８９－３．７２（４Ｈ，ｍ）２．６０－２．５４（１Ｈ，ｍ），２．４５－２．４０（２Ｈ，ｍ），１．１０（９Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．１３（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ）。
【0122】
次に、このようにして得られた化合物６６から、化合物６７（４－ベンジルアミノ－７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－５－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物６６（２７５ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）、トルエン（２ｍＬ）に溶解し、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４２０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（５８μＬ，０．７２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２７μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え１．５時間撹拌した。飽和重曹水を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をピリジン（４ｍＬ）に溶解し、塩酸ヒドロキシルアミン（３８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え４５分間撹拌した。水を加えて反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１００μＬ，０．７２ｍｍｏｌ）、メシルクロリド（４２μＬ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え氷冷下にて２．５時間撹拌した。水を加え反応停止後、酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝５：１－３：１）にて精製し、化合物６７を得た（２１３ｍｇ，３工程７９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５７（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），７．９８－７．３５（１５Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．８１－２．７６（１Ｈ，ｍ），２．５４－２．４９（１Ｈ，ｍ），１．０８（９Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．１７（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．５７（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），７．９８－７．３５（１５Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．８１－２．７６（１Ｈ，ｍ），２．５４－２．４９（１Ｈ，ｍ），１．０８（９Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．１７（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ）。
【0123】
次に、このようにして得られた化合物６７から、化合物６８（４－アミノ－７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－５－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物６７（７５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、アンモニア水（３ｍＬ）を加え４０時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）にて精製し、化合物６８を得た（４７ｍｇ，７３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（１Ｈ，ｓ），７．６５－７．３４（１０Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．８３－２．７８（１Ｈ，ｍ），２．５０－２．４５（１Ｈ，ｍ），１．０７（９Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），０．１６（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（１Ｈ，ｓ），７．６５－７．３４（１０Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．８３－２．７８（１Ｈ，ｍ），２．５０－２．４５（１Ｈ，ｍ），１．０７（９Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），０．１６（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ）。
【0124】
次に、このようにして得られた化合物６８から、化合物６９（４－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。化合物６８（４５ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１５３μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝３－５％）にて精製し、化合物６９を得た（１７ｍｇ，８３％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１０（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６．６Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１０．９Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１１．８Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１１．８Ｈｚ），２．７０－２．６５（１Ｈ，ｍ），２．３８－２．３３（１Ｈ，ｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１０（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６．６Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１０．９Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１１．８Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１１．８Ｈｚ），２．７０－２．６５（１Ｈ，ｍ），２．３８－２．３３（１Ｈ，ｍ）。
【0125】
合成例１０：４－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの合成
４－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物７１）を、以下に示す反応工程にて合成した。
４－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物７１）を、以下に示す反応工程にて合成した。
【0126】
【化13】
【0127】
先ず、合成例２にて得た化合物１６から、化合物７０（４－アミノ－７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－５－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物１６（２４ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ－クロロスクシンイミド（５．１ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）を氷冷下で滴下し、１時間撹拌した後、室温にて２時間撹拌した。メタノールを加えて反応停止後、反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝３：１－１：１）にて精製し、化合物７０を得た（７．４ｍｇ，２９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１６（１Ｈ，ｓ），７．６４－７．３４（１０Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．８５－２．８１（１Ｈ，ｍ），２．５２－２．４８（１Ｈ，ｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１６（１Ｈ，ｓ），７．６４－７．３４（１０Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．８５－２．８１（１Ｈ，ｍ），２．５２－２．４８（１Ｈ，ｍ）。
【0128】
次に、このようにして得られた化合物７０から、化合物７１（４－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－クロロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。化合物７０（７．４ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（２５μＬ，０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝３％）にて精製し、化合物７１を得た（３．５ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１１（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６．５Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．７９－２．７４（１Ｈ，ｍ），２．５３－２．４８（１Ｈ，ｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１１（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６．５Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．７９－２．７４（１Ｈ，ｍ），２．５３－２．４８（１Ｈ，ｍ）。
【0129】
合成例１１：４－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－エチニルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの合成
４－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－エチニルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物７２）を、以下に示す反応工程にて合成した。
４－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－エチニルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物７２）を、以下に示す反応工程にて合成した。
【0130】
【化14】
【0131】
合成例８にて得た化合物５９（１５ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．７０ｍｇ，０．００１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．４０ｍｇ，０．００２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルアセチレン（２８μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８μＬ，０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。飽和重曹水を加え反応停止後、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（６６μＬ，０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝０－４％）にて精製し、化合物７２（４－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－エチニルピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を得た（５．９ｍｇ，２工程９９％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１３（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６．４Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．８３－２．７８（１Ｈ，ｍ），２．５５－２．５０（１Ｈ，ｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．１３（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６．４Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．８３－２．７８（１Ｈ，ｍ），２．５５－２．５０（１Ｈ，ｍ）。
【0132】
合成例１２：４－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンの合成
４－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物７４）を、以下に示す反応工程にて合成した。
４－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物７４）を、以下に示す反応工程にて合成した。
【0133】
【化15】
【0134】
先ず、合成例８にて得た化合物５９から、化合物７３（４－アミノ－７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－５－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物５９（３０ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－３－イルボロン酸（７ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．７０ｍｇ，０．００１０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．４ｍＬ）に溶解し、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて４時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝０－５％）にて精製し、化合物７３を得た（９．３ｍｇ，３４％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（１Ｈ，ｓ），７．６９－７．３２（１２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．９６－４．９３（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．００－２．９４（１Ｈ，ｍ），２．５１－２．４６（１Ｈ，ｍ），１．０７（９Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．１７（３Ｈ，ｓ），０．１６（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１２（１Ｈ，ｓ），７．６９－７．３２（１２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．９６－４．９３（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．００－２．９４（１Ｈ，ｍ），２．５１－２．４６（１Ｈ，ｍ），１．０７（９Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），０．１７（３Ｈ，ｓ），０．１６（３Ｈ，ｓ）。
【0135】
次に、このようにして得られた化合物７３から、化合物７４（４－アミノ－７－（４－Ｃ－シアノ－２－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）を合成した。すなわち、化合物７３（８．９ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、フッ化水素アンモニウム（９．５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、３０時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝０－６％）にて精製し、化合物７４を得た（２．５ｍｇ，５７％）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄｂ）：δ８．０６（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６．５Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．８９－２．８４（１Ｈ，ｍ），２．５５－２．５０（１Ｈ，ｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄｂ）：δ８．０６（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，６．５Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．８９－２．８４（１Ｈ，ｍ），２．５５－２．５０（１Ｈ，ｍ）。
【0136】
合成例１３：４－アミノ－７－（４－Ｃ－アジド－２－Ｏ－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリジンの合成
４－アミノ－７－（４－Ｃ－アジド－２－Ｏ－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物８５）を、以下に示す反応工程にて合成した。
４－アミノ－７－（４－Ｃ－アジド－２－Ｏ－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（化合物８５）を、以下に示す反応工程にて合成した。
【0137】
【化16】
【0138】
先ず、化合物７５（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００６，１２，２００５ 参照）２．４４ｇ（４．６６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解させた後、アンモニア水（２０ｍＬ）を加え、８５℃で２２時間攪拌した（シールド管を使用）。反応終了後、溶媒の減圧留去を行った後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／４）で精製を行い、粗精製の化合物７６（１．０６ｇ，＜３．９５ｍｍｏｌ）を得た。
【0139】
次に、粗精製の化合物７６（１．０６ｇ，＜３．９５ｍｍｏｌ）をピリジン（１１ｍＬ）に溶解させた後、０℃でクロロトリメチルシラン（５．０ｍＬ，３９．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。続いて、ベンゾイルクロリド（０．４８ｍＬ，４．１５ｍｍｏｌ）を加えて３時間撹拌した後、更にベンゾイルクロリド（０．１４ｍＬ，１．１９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応終了後、０℃で水を加えて２０分撹拌した後、アンモニア水（８ｍＬ）を加え１時間撹拌した。反応終了後、溶媒の減圧留去を行った後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／４）で精製を行い、粗精製の化合物７７（＜３．９５ｍｍｏｌ）を得た。
【0140】
次に、ピリジンによる共沸脱水を行った粗精製の化合物７７（＜３．９５ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶解させた後、０℃で４，４’－ジメトキシトリチルクロリド（１．６１ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応終了後、０℃でメタノールによるクエンチを行った。その後、溶媒の減圧留去を行い、粗精製の化合物７８（＜３．９５ｍｍｏｌ）を得た。
【0141】
次に、粗精製の化合物７８（＜３．９５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した後、０℃でイミダゾール（０．８１ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシランＴＢＳＣｌ（１．２０ｇ，７．９０ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で１３．５時間撹拌した。反応終了後、０℃で飽和重曹水によるクエンチを行った。続いて酢酸エチルによる抽出と溶媒の減圧留去を行い、粗精製の化合物７９（＜３．９５ｍｍｏｌ）を得た。
【0142】
次に、粗精製の化合物７９（＜３．９５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１１ｍＬ）に溶解させた後、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２．３０ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を溶解させたメタノール（２２ｍＬ）を－１５℃で滴下した。同温で２時間撹拌した後、１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液で中和を行った。続いて酢酸エチルによる抽出を行った。硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行った後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝１／２→１／１）で精製を行い、粗精製の化合物８０（９４３ｍｇ，＜１．９４ｍｍｏｌ）を得た。
【0143】
次に、粗精製の化合物８０（４２９ｍｇ，＜０．８８２ｍｏｌ）をピリジン（４．４ｍＬ）に溶解した後、トリフェニルホスフィン（１．１６ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）とヨウ素（１．１２ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温で３．５時間撹拌した。反応終了後、０℃でチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液によるクエンチを行った。続いて酢酸エチルによる抽出を行った。硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行った後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝１／３）で精製を行い、化合物８１（４－ベンジルアミノ－７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－２，５－ジ－Ｏ－デオキシ－ヨード－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、２６１ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ，２４％ ｆｏｒ ６ｓｔｅｐｓ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ８．７２（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９９（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｍ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．１６（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ８．７２（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９９（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．４５（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｍ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．１６（３Ｈ，ｓ），０．１５（３Ｈ，ｓ）。
【0144】
次に、化合物８１（２１３ｍｇ，０．３５７ｍｍｏｌ）をピリジン（１．８ｍＬ）に溶解させた後、カリウム ｔｅｒｔ－ブトキシド（１２０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、溶媒の減圧留去を行った後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝１／２）で精製を行い、化合物８２（４－ベンジルアミノ－７－（３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－２，５－ジ－Ｏ－デオキシ－β－Ｄ－エリトロ－ペント－エノフラノシル）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、１５５ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ，９３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；８．６９（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｍ），０．９４（９Ｈ，ｓ），０．１６（６Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；８．６９（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｍ），０．９４（９Ｈ，ｓ），０．１６（６Ｈ，ｓ）。
【0145】
次に、化合物８２（８６．０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させた後、アジ化ナトリウム（５９．７ｍｇ，０．９１８ｍｍｏｌ）と塩化ヨウ素（１．０Ｍ ｉｎ ジクロロメタン，０．４６ｍＬ，０．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応終了後、０℃で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液によるクエンチを行った。続いて酢酸エチルによる抽出を行った。硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行った後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製を行い、化合物８３（７－（４－Ｃ－アジド－３－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル－２，５－ジ－Ｏ－デオキシ－５－Ｏ－ヨード－β－Ｄ－リボフラノシル）－４－ベンジルアミノ－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、５０．１ｍｇ，０．０７８６ｍｍｏｌ，４３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ８．６９（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ），０．９８（９Ｈ，ｓ），０．２５（３Ｈ，ｓ），０．２０（３Ｈ，ｓ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）；δ８．６９（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｍ），０．９８（９Ｈ，ｓ），０．２５（３Ｈ，ｓ），０．２０（３Ｈ，ｓ）。
【0146】
次に、化合物８３（５０．１ｍｇ，０．０７８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解させた後、安息香酸ナトリウム（１１３ｍｇ，０．７８６ｍｍｏｌ）と１５－クラウン－５（０．１６ｍＬ，０．７８６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２４時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルによる抽出を行った。硫酸マグネシウムによる有機層の乾燥と溶媒の減圧留去を行った後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝１／２→１／１→２／１）で精製を行い、粗精製の化合物８４（１０．５ｍｇ，＜０．０２０２ｍｍｏｌ）を得た。
【0147】
粗精製の化合物８４（１０．５ｍｇ，＜０．０２０２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解した後、アンモニア水（１ｍＬ）を加え、室温で８０時間撹拌した。反応終了後、溶媒の減圧留去を行った後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／２０）で精製を行い、化合物８５（４－アミノ－７－（４－Ｃ－アジド－２－Ｏ－デオキシ－β－Ｄ－リボフラノシル）－５－フルオロピロロ［２，３－ｄ］ピリジン、２．６ｍｇ，８．４１μｍｏｌ，１１％ ｆｏｒ ２ ｓｔｅｐｓ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）；δ８．０９（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ）。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）；δ８．０９（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｍ），４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ）。
【0148】
また、上述の通りに合成して得られたヌクレオシド誘導体に関し、以下に示す方法にて、抗ウイルス活性及び細胞毒性を評価した。
【0149】
試験例１：抗ＨＢＶ活性の評価 １
供試細胞として、ＨｅｐＧ２ ２．２．１５．７細胞を用いた。なお、ＨｅｐＧ２ ２．２．１５．７細胞は、ヒト肝ガン由来細胞株（ＨｅｐＧ２細胞）にＨＢＶ遺伝子を導入することにより持続的にＨＢＶを産生するように調製されたＨｅｐＧ２ ２．２．１５細胞を親株とする、また、ＨｅｐＧ２ ２．２．１５．７細胞は、１０％胎児ウシ血清、Ｇ４１８（５００μｇ／ｍｌ）及び抗生剤（ペニシリンとカナマイシン）含有ＤＭＥＭにおける継続培養にて維持した。
供試細胞として、ＨｅｐＧ２ ２．２．１５．７細胞を用いた。なお、ＨｅｐＧ２ ２．２．１５．７細胞は、ヒト肝ガン由来細胞株（ＨｅｐＧ２細胞）にＨＢＶ遺伝子を導入することにより持続的にＨＢＶを産生するように調製されたＨｅｐＧ２ ２．２．１５細胞を親株とする、また、ＨｅｐＧ２ ２．２．１５．７細胞は、１０％胎児ウシ血清、Ｇ４１８（５００μｇ／ｍｌ）及び抗生剤（ペニシリンとカナマイシン）含有ＤＭＥＭにおける継続培養にて維持した。
【0150】
ＨｅｐＧ２ ２．２．１５．７細胞は、ゲノムに統合されたＤＮＡだけでなくエピソームとして産生されるＨＢＶ遺伝子を保持するＨＢＶ持続産生細胞である。そこで、各ヌクレオシド誘導体と共培養し、培養上清に放出されるウイルスのＤＮＡコピー数及びＨｅｐＧ２ ２．２．１５．７細胞中に存在するウイルスのＤＮＡコピー数を定量し、その減少度を抗ＨＢＶ活性の評価の指標とした。
【0151】
より具体的には、コラーゲンコートされた９６穴細胞培養皿に細胞生存性９０％以上のＨｅｐＧ２ ２．２．１５．７細胞を２×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌの濃度で播種し、細胞播種同日に、様々な濃度にて各ヌクレオシド誘導体を添加した。３７℃、５％ＣＯ２の標準培養条件で３日培養した後、さらに各ヌクレオシド誘導体を含むｆｒｅｓｈな培地に交換し、交換後３日目の培養上清から１Ｗアッセイ（培養開始から７日目のアッセイ）のために、ＨＢＶ ＤＮＡを回収した。加えて、その上清回収後の細胞プレートに更に各ヌクレオシド誘導体を含むｆｒｅｓｈな培地を添加して更に７日間培養及び１４日間培養を続け、各々２Ｗアッセイ（培養開始から１４日目のアッセイ）及び３Ｗアッセイ（培養開始から２１日目のアッセイ）のために、ＨｅｐＧ２ ２．２．１５．７細胞から細胞内 ＨＢＶ ＤＮＡを回収した。そして、これらのＤＮＡを鋳型とし、定量的ＰＣＲを行い検量線からウイルスコピー数を求め、ヌクレオシド誘導体ごとの５０％効果（ＥＣ５０）を算出した。得られた結果を表２及び３に示す。
【0152】
なお、ＨｅｐＧ２ ２．２．１５．７細胞上清及び細胞内からのＤＮＡ抽出は、ＱＩＡａｍｐ ＭｉｎｉＥｌｕｔｅ ｖｉｒｕｓ Ｓｐｉｎ Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ社製）を用いて行い、抽出ＤＮＡのうち５μＬをｑＰＣＲに使用した。ＰＣＲ反応には、ＨＢＶコア蛋白領域を検出するＰｒｉｍｅｒＤｅｓｉｇｎ社の特異的ＴａｑＭａｎ ｐｒｏｂｅプライマーを用いた。ＰＣＲ反応は、９５℃で１５分後、９５℃で１０秒と６０℃で６０秒を５０サイクル行った。得られたＣＴは、既知濃度のＨＢＶ ＤＮＡ断片を１０倍ごとに希釈（２０から２×１０８コピー）した反応から得られた検量線を用いて、ＨＢＶコピー数へと変換した。
【0153】
試験例２：細胞毒性試験 １
上記ヌクレオシド誘導体に関し、ＨｅｐＧ２細胞に対する細胞毒性試験も行った。なお、ＨｅｐＧ２細胞は、１０％胎児ウシ血清及び抗生剤（ペニシリンとカナマイシン）含有ＤＭＥＭにおける継続培養にて維持した。
上記ヌクレオシド誘導体に関し、ＨｅｐＧ２細胞に対する細胞毒性試験も行った。なお、ＨｅｐＧ２細胞は、１０％胎児ウシ血清及び抗生剤（ペニシリンとカナマイシン）含有ＤＭＥＭにおける継続培養にて維持した。
【0154】
細胞毒性試験を行う上で、段階希釈後の各濃度の各ヌクレオシド誘導体を添加した培地と共に、ＨｅｐＧ２細胞を１×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍｌの濃度になるよう播種した。このようにして様々な濃度の各ヌクレオシド誘導体の存在下、３７℃、５％ＣＯ２の標準培養条件で７日間、これら細胞を培養した後、各ウェルの生存細胞数をＭＴＴアッセイで定量化した。そして、得られた生存細胞数に基づき、各ヌクレオシド誘導体に関し、ＣＣ５０を算出した。得られた結果を表２及び３に示す。
【0155】
試験例３：細胞毒性試験 ２
供試細胞として、ＰＸＢ細胞を用いた。なお、ＰＸＢ細胞は、ヒト肝細胞キメラマウス由来新鮮ヒト肝細胞であり、ＰＸＢ細胞用ｄＨＣＧＭ培地にて維持した。なお、細胞及び培地は共に株式会社フェニックスバイオ製である。
供試細胞として、ＰＸＢ細胞を用いた。なお、ＰＸＢ細胞は、ヒト肝細胞キメラマウス由来新鮮ヒト肝細胞であり、ＰＸＢ細胞用ｄＨＣＧＭ培地にて維持した。なお、細胞及び培地は共に株式会社フェニックスバイオ製である。
【0156】
コラーゲンコートされた９６ｗｅｌｌプレートに、ＰＸＢ細胞を３×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌで播種し、段階希釈後の各濃度の化合物と３７℃、５％ＣＯ２の標準培養条件で７日間培養した後、各ウェルの生存細胞数をＭＴＴアッセイで定量化した。そして、得られた値に基づき、細胞傷害の程度を判定し、各化合物の細胞毒性としてＣＣ５０値を算出した。得られた結果を表２及び３に示す。
【0157】
なお、下記表２及び３において、抗ウイルス活性に関する項目にて「＊（アスタリスク）」が付されている項目は、ＥＣ５０値が１μＭ超であることを示し、細胞毒性に関する項目にて「＊（アスタリスク）」が付されている項目は、ＣＣ５０値が１０μＭ未満であることを示し、「―」が付されている項目は、未試験であることを示す。
【0158】
【表2】
【0159】
【表3】
【0160】
表２及び３に示す通り、上述の通りに合成して試験したヌクレオシド誘導体は、いずれもＨＢＶに対する優れた抗ウイルス活性を有することが明らかになった。また２Ｗアッセイの結果から、その効果は持続されることも確認された（なお、表には示していないが、化合物６９について３Ｗアッセイを行った結果、ＥＣ５０は０．０６０と高い抗ウイルス活性が維持されていることを確認している）。さらに、表２及び３に示す通り、これらヌクレオシド誘導体の細胞毒性は、概して低いことも明らかになった。
【産業上の利用可能性】
【0161】
以上説明したように、本発明によれば、少なくともＨＢＶに対して優れた抗ウイルス活性を有し、宿主細胞に対する毒性が低いヌクレオシド誘導体を提供することが可能となる。したがって、本発明は、ウイルス感染症の予防又は治療において極めて有用である。