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特許7125790ダビガトランエテキシレートを含む医薬組成物およびその調製方法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-08-17

(45)【発行日】2022-08-25

(54)【発明の名称】ダビガトランエテキシレートを含む医薬組成物およびその調製方法

(51)【国際特許分類】

A61K 31/4439 20060101AFI20220818BHJP

A61K 47/34 20170101ALI20220818BHJP

A61P 7/02 20060101ALI20220818BHJP

A61P 9/00 20060101ALI20220818BHJP

A61K 47/32 20060101ALI20220818BHJP

A61K 47/38 20060101ALI20220818BHJP

A61K 47/36 20060101ALI20220818BHJP

A61K 47/10 20060101ALI20220818BHJP

A61K 47/04 20060101ALI20220818BHJP

A61K 47/18 20060101ALI20220818BHJP

A61K 47/14 20060101ALI20220818BHJP

A61K 47/12 20060101ALI20220818BHJP

A61K 47/26 20060101ALI20220818BHJP

A61K 9/14 20060101ALI20220818BHJP

A61K 9/16 20060101ALI20220818BHJP

A61K 9/48 20060101ALI20220818BHJP

A61K 9/20 20060101ALI20220818BHJP

A61K 9/32 20060101ALI20220818BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4439

A61K47/34

A61P7/02

A61P9/00

A61K47/32

A61K47/38

A61K47/36

A61K47/10

A61K47/04

A61K47/18

A61K47/14

A61K47/12

A61K47/26

A61K9/14

A61K9/16

A61K9/48

A61K9/20

A61K9/32

【請求項の数】 16

(21)【出願番号】P 2020554215

(86)(22)【出願日】2018-11-27

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-07-15

(86)【国際出願番号】 CN2018117619

(87)【国際公開番号】W WO2019192195

(87)【国際公開日】2019-10-10

【審査請求日】2020-10-23

(31)【優先権主張番号】201810300259.6

(32)【優先日】2018-04-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】520255676

【氏名又は名称】シャンハイダブリュディーファーマシューティカルカンパニー，リミティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島勝

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100197169

【弁理士】

【氏名又は名称】柴田潤二

(72)【発明者】

【氏名】リャンチャントン

(72)【発明者】

【氏名】チャンシーチョン

(72)【発明者】

【氏名】チアオイェン

(72)【発明者】

【氏名】チャンタンヨン

(72)【発明者】

【氏名】チャオウェンファン

(72)【発明者】

【氏名】シーチンミン

【審査官】参鍋祐子

(56)【参考文献】

【文献】中国特許出願公開第１０６８８０８４５（ＣＮ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０４６４４５４３（ＣＮ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１４／０３２２３３８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１４／０３０２１５０（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ３１／００

Ａ６１Ｋ４７／００

Ａ６１Ｋ９／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ダビガトランエテキシレートおよび／またはダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩である医薬活性成分と、ポリエチレンカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体である両性ポリマーとを含み、且つ、前記医薬活性成分と前記両性ポリマーの質量比は１：０．２３～１：３であるダビガトランエテキシレートを含む医薬組成物であって、
前記医薬組成物が親水性ポリマーをさらに含み、前記親水性ポリマーが、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルブロック共重合体であり；
前記医薬組成物における前記医薬活性成分の質量百分率は、５ｗｔ％～６０ｗｔ％であり；前記医薬組成物における前記両性ポリマーの質量百分率は、３ｗｔ％～４０ｗｔ％であり；前記医薬組成物における前記親水性ポリマーの質量百分率は、１０ｗｔ％～９０ｗｔ％であり；
前記医薬組成物において、前記医薬活性成分、前記両性ポリマー及び前記親水性ポリマーが固体分散体を形成することを特徴とする、医薬組成物。

【請求項2】

前記医薬活性成分は、ダビガトランエテキシレートまたはダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩であり；
及び／または、前記医薬組成物における前記医薬活性成分の質量は、３０～１８０ｍｇであり；
及び／または、前記両性ポリマーにおけるビニルカプロラクタムの繰り返し単位の数は、５７以下であり；前記両性ポリマーのモノマーは、ポリエチレングリコール６０００、ビニルカプロラクタム、および酢酸ビニルであり、前記両性ポリマーにおけるポリエチレングリコール６０００、ビニルカプロラクタム、および酢酸ビニルとの前記３つのモノマーのモル比は、１３：５７：３０であり；前記両性ポリマーの分子量は、９００００～１４００００ｇ／ｍｏｌであり；前記両性ポリマーのガラス転移温度は、６９～７１℃であり；
及び／または、前記医薬活性成分および前記両性ポリマーの質量比は、１：０．２４～１：３、１：０．３～１：３、１：０．５～１：３、１：１．５～１：３または１：１．５～１：２．３であることを特徴とする請求項１に記載のダビガトランエテキシレートを含む医薬組成物。

【請求項3】

前記医薬組成物における前記医薬活性成分の質量は、３９．１～１７３ｍｇであり；
及び／または、前記両性ポリマーは、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）であり；
及び／または、前記医薬活性成分および前記両性ポリマーの質量比は、１：０．２４、１：０．２５、１：０．３３、１：０．７７、１：１、１：１．２、１：１．５、１：１．６、１：２または１：２．３であり；
及び／または、前記ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルブロック共重合体は、Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ１８８および／またはＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ４０７であり；
及び／または、前記医薬組成物における前記医薬活性成分の質量百分率は、１０ｗｔ％～５５ｗｔ％であることを特徴とする請求項１または２に記載のダビガトランエテキシレートを含む医薬組成物。

【請求項4】

前記医薬組成物における前記医薬活性成分の質量百分率が、２０ｗｔ％～４５ｗｔ％であり；
及び／または、前記医薬組成物における前記親水性ポリマーの質量百分率は、４０ｗｔ％～６０ｗｔ％であること
を特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載のダビガトランエテキシレートを含む医薬組成物。

【請求項5】

前記医薬組成物は、崩壊剤をさらに含み、前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスポビドンのうちの一種又は複数種であり；ここで、前記医薬組成物における前記崩壊剤の質量百分率は、０ｗｔ％～５ｗｔ％（０ｗｔ％が排除される）であり；
及び／または、前記医薬組成物は、帯電防止剤をさらに含み、前記帯電防止剤が長鎖アルキルフェノール、エトキシル化アミン、グリセリドおよびシリカのうちの一種又は複数種であり；ここで、前記医薬組成物における前記帯電防止剤の質量百分率は、０ｗｔ％～５ｗｔ％（０ｗｔ％が排除される）であり；
及び／または、前記医薬組成物は、潤滑剤をさらに含み、前記潤滑剤がステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、コロイド状シリカ、ケイ酸マグネシウムおよびケイ酸カルシウムのうちの一種又は複数種であり；ここで、前記医薬組成物における前記潤滑剤の質量百分率は、０ｗｔ％～５ｗｔ％（０ｗｔ％が排除される）であり；
及び／または、前記医薬組成物は、希釈剤をさらに含み、前記希釈剤がマンニトールおよび／またはラクトース一水和物であり；ここで、前記医薬組成物における前記希釈剤の質量百分率は、０ｗｔ％～４０ｗｔ％（０ｗｔ％が排除される）であることを特徴とする請求項１～４のいずれか１項に記載のダビガトランエテキシレートを含む医薬組成物。

【請求項6】

前記医薬組成物は、質量分率で、９％～４８％の前記医薬活性成分、９％～４４％の前記両性ポリマー、１０％～５３％の親水性ポリマー、０％～９０％の希釈剤、０％～２０％の崩壊剤、０％～５％の帯電防止剤、及び０％～２％の潤滑剤を含み；
または、前記医薬組成物は、質量分率で、９％～４８％のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、９％～４４％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、０％～３０％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ４０７、０％～２３％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ１８８、０％～５８％ラクトース一水和物、０％～３２％のマンニトール、０％～２０％のクロスカルメロースナトリウム、０％～５％シリカ及び０％～３％ステアリン酸マグネシウムを含み、ここでＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ４０７の質量分率とＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ１８８の質量分率が、同時に０％ではないことを特徴とする請求項１～５のいずれか１項に記載のダビガトランエテキシレートを含む医薬組成物。

【請求項7】

前記医薬組成物は、質量分率で、１３％～４４％の前記医薬活性成分、６％～３９％の前記両性ポリマー、１６％～３６％の親水性ポリマー、９％～３９％の希釈剤、５％～２３％の崩壊剤及び０．４％～０．５％の潤滑剤を含み
或いは、前記医薬組成物は、質量分率で、１６％～１８％の前記医薬活性成分、２６％～４４％の前記両性ポリマー、１７％～２３％の親水性ポリマー、０％～３２％の希釈剤、５％～２０％の崩壊剤、および０％～２％の潤滑剤を含み；
或いは、前記医薬組成物は、質量分率で、１６％～１８％のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、２６％～４４％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、１７％～２３％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ１８８、０％～３２％のマンニトール、５％～２０％のクロスカルメロースナトリウムおよび０％～２％のステアリン酸マグネシウムを含み；
或いは、前記医薬組成物は、質量分率で、１６．９％のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、３８．８％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、１９．９％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ１８８、１８．９％のマンニトール、５．０％のクロスカルメロースナトリウムおよび０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり；
或いは、前記医薬組成物は、質量分率で、４３．３５％のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、１０％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、２２．１５％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ４０７、９％のマンニトール、１５．０％のクロスカルメロースナトリウムおよび０．５％のマグネシウムステアリン酸からなり；
或いは、前記医薬組成物は、質量分率で、４３．３５％のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、１０％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、２２．１５％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ４０７、９％のマンニトール、１５．０％の低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび０．５％ステアリン酸マグネシウムからなり；
或いは、前記医薬組成物は、質量分率で、３９．１％のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、９．２％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、１９．２％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ１８８、９．２％のマンニトール、２３．０％のクロスカルメロースナトリウムおよび０．４％のステアリン酸マグネシウムからなる、ことを特徴とする請求項１～６のいずれか１項に記載のダビガトランエテキシレートを含む医薬組成物。

【請求項8】

前記医薬組成物は、粉末、ペレット、顆粒、カプセル、または錠剤の形態で存在し；前記ペレットは中性コアペレット又は酸性コアペレットに分けられることを特徴とする請求項１～７にいずれか１項に記載のダビガトランエテキシレートを含む医薬組成物。

【請求項9】

前記医薬組成物が粉末の形態で存在する場合、前記粉末において、前記医薬活性成分の総質量に対する、分子分散形態および／または非定型形態で存在する医薬活性成分の百分率は、１５ｗｔ％～１００ｗｔ％であり；
前記医薬組成物が中性コアペレットの形態で存在する場合、前記中性コアペレットは中性コアと前記中性コアを覆う薬物層を有し、前記中性コアペレットは、質量分率で、９％～３０％の前記医薬活性成分、２％～２４％の前記両性ポリマー、１１％～４２％の親水性ポリマー、及び３３％～７７％の前記中性コアを含み；
前記医薬組成物が酸性コアペレットの形態で存在する場合、前記酸性コアペレットは酸性コア、バリア層、および薬物層を含み、前記バリア層は酸性コアの表面を覆い、前記薬物層は前記バリア層の表面を覆い；前記バリア層にＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）とＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ４０７を含む
請求項８に記載のダビガトランエテキシレートを含む医薬組成物。

【請求項10】

前記医薬組成物が中性コアペレットの形態で存在する場合、
前記中性コアペレットは、質量分率で、１２％～３０％の前記医薬活性成分、６％～２４％の前記両性ポリマー、１５％～４２％の前記親水性ポリマーおよび３３％～５０％の前記中性コアを含み；
或いは、前記中性コアペレットは、質量分率で、９％～２０％の前記医薬活性成分、２％～５％の前記両性ポリマー、１１％～２５％の前記親水性ポリマーおよび５０％～７７％の前記中性コアを含み；
或いは、前記中性コアペレットは、質量分率で、１３．３％～２４％の前記医薬活性成分、３．３３％～２８．２７％の前記両性ポリマー、１６．７％～３６％の前記親水性ポリマーおよび４０％～６６．７％の前記中性コアを含み；
或いは、前記医薬組成物は、質量分率で、１８％のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、６％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、３６％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ４０７および４０％の糖コアからなり；
或いは、前記医薬組成物は、質量分率で、２４％のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、６％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、３０％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ４０７および４０％の糖コアからなり；
或いは、前記医薬組成物は、質量分率で、１３．３％のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、３．３３％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、１６．７％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ４０７および６６．７％の糖コアからなる、
請求項９に記載のダビガトランエテキシレートを含む医薬組成物。

【請求項11】

前記医薬組成物が中性コアペレットの形態で存在する場合、
前記医薬活性成分の総質量に対する分子分散形態および／または非定型形態で存在する医薬活性成分の百分率は、１５ｗｔ％～１００ｗｔ％であり；
及び／または、前記中性コアは、微結晶セルロースコアおよび／または糖コアである、
請求項９または１０に記載のダビガトランエテキシレートを含む医薬組成物。

【請求項12】

前記医薬組成物が酸性コアペレットの形態で存在する場合、
前記酸性コアは、酒石酸コアであり；
及び／または、前記酸性コアが前記酸性コアペレットにおける質量百分率は、１７％～３６％であり；
及び／または、前記バリア層中のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）が前記酸性コアペレットにおける質量百分率は９％～１３％であり；前記バリア層中のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ４０７が前記酸性コアペレットにおける質量百分率は、４％～６％であり；
及び／または、前記薬物層に前記薬物活性成分、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ４０７が含まれ、且つ、前記薬物層中の前記薬物活性成分が前記酸性コアペレットにおける質量百分率は１４％～１９％であり、前記薬物層中のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）が前記酸性コアペレットにおける質量百分率が１２％～１７％であり、前記薬物層中のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ４０７が前記酸性コアペレットにおける質量百分率が２２％～２９％である、
請求項９に記載のダビガトランエテキシレートを含む医薬組成物。

【請求項13】

前記酸性コアが前記酸性コアペレットにおける質量百分率は１７％～３６％であり；前記バリア層中のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）が前記酸性コアペレットにおける質量百分率は９％～１３％であり、前記バリア層中のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ４０７が前記酸性コアペレットにおける質量百分率は４％～６％であり；前記薬物層には、前記医薬活性成分、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ４０７が含まれ、且つ前記薬物層中の前記医薬活性成分が前記酸性コアペレットにおける質量百分率は１４％～１９％であり、前記薬物層中のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）が前記酸性コアペレットにおける質量百分率は１２％～１７％であり、前記薬物層中のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ４０７が前記酸性コアペレットにおける質量百分率は２２％～２９％であり；
或いは、前記酸性コアが前記酸性コアペレットにおける質量百分率は３５．７％であり；前記バリア層中のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）が前記酸性コアペレットにおける質量百分率は９．６％であり、前記バリア層中のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ４０７が前記酸性コアペレットにおける質量百分率は４．７％であり；前記薬物層には、前記医薬活性成分、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ４０７が含まれ、且つ前記薬物層中の前記医薬活性成分が前記酸性コアペレットにおける質量百分率は１４．４％であり、前記薬剤層中のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）が前記酸性コアペレットにおける質量百分率は１２．９％であり、前記薬物層中のＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）Ｐ４０７が前記酸性コアペレットにおける質量百分率は２２．６％である、
請求項１２に記載のダビガトランエテキシレートを含む医薬組成物。

【請求項14】

前記医薬組成物は、粉末、ペレット、顆粒、カプセルまたは錠剤の形態で存在し、且つ前記医薬組成物における前記両性ポリマー及び前記親水性ポリマーは、以下の２つの存在形態で共存し、第１の存在形態は、前記医薬活性成分と固体分散体を形成することであり、第２の存在形態は、固体顆粒の形態で存在することである、
請求項８に記載のダビガトランエテキシレートを含む医薬組成物。

【請求項15】

請求項１～７のいずれかに記載のダビガトランエテキシレートを含む医薬組成物の調製方法であって、前記方法が、以下の工程：
工程（１）：前記医薬組成物が中性コアを含まず、且つ前記医薬組成物が粉末の形態で存在し、前記粉末の調製方法は、前記医薬組成物の各成分をエタノール水溶液に溶解させ、噴霧乾燥するステップを含み；
工程（２）：前記医薬組成物が中性コアを含まず、且つ前記医薬組成物が顆粒の形態で存在し、前記顆粒の調製方法は、造粒溶媒としてイソプロパノールを使用し、前記医薬組成物における各成分の混合物を湿式造粒して、湿顆粒を得；さらに、前記湿顆粒を２０メッシュの篩に通過させ、乾燥するステップを含み；
工程（３）：前記医薬組成物が中性コアを含み、且つ前記医薬組成物が中性コアペレットの形態で存在し、前記中性コアペレットを調製する方法は、前記医薬組成物における前記中性コア以外の他の成分を有機溶媒に溶解して得られたコーティング液を前記中性コアにスプレーするステップを含み、ここで、前記中性コアとは、予備乾燥後の中性コアであり；
工程（４）：前記医薬組成物が酸性コアを含み、且つ前記医薬組成物が酸性コアペレットの形態で存在し、前記酸性コアペレットの調製方法は、
（１）バリア層の各成分を有機溶媒に溶解して形成されたコーティング液を前記酸性コアにスプレーして、酸性顆粒を得；（２）薬剤層の各成分を有機溶媒に溶解して形成されたコーティング液を前記酸性顆粒にコーティングするステップを含み；
ステップ（１）において、前記酸性コアは、予備乾燥後の酸性コアであり、前記予備乾燥後の酸性コアの水分含有量は、１．０ｗｔ％未満である、
の中の１つである、方法。

【請求項16】

工程（１）において、前記エタノール水溶液中のエタノールの質量分率は９０％～９５％であり；
工程（３）において、前記予備乾燥後の中性コアの水分含有量は、１．０ｗｔ％未満であり；
工程（３）において、前記有機溶媒は、エタノール溶液であり；任意に前記エタノール水溶液におけるエタノールの質量分率は、９０％～９５％であり；
工程（３）において、前記コーティング液における医薬組成物の質量百分率は、２０％～２４％であり；
工程（３）において、前記スプレー過程において、空気入口の温度は、４５～６０℃；任意に３０～５０℃であり；
工程（３）において、前記スプレーが完了した後、前記顆粒は水分含有量が１．０ｗｔ％未満になるまで乾燥されるものであり；
工程（４）における、ステップ（１）において、前記有機溶媒は、エタノール溶液であり；任意に、前記エタノール水溶液におけるエタノールの質量分率は、９０％～９５％であり；
工程（４）における、ステップ（１）において、前記コーティング液における前記医薬組成物の質量百分率は、２０％～２６％であり；
工程（４）における、ステップ（１）において、前記スプレー過程において、空気入口の温度は４５～６０℃、任意に３０～３２℃であり；
工程（４）における、ステップ（１）において、前記スプレーが完了した後、前記酸性顆粒は、水分含有量が１．０ｗｔ％未満になるまで乾燥されるものであり；
工程（４）における、ステップ（２）において、前記有機溶媒はエタノール溶液であり；任意に前記エタノール水溶液におけるエタノールの質量分率は、９０％～９５％であり；
工程（４）における、ステップ（２）において、前記コーティング液における前記医薬組成物の質量百分率は、２０％～２４％であり；
工程（４）における、ステップ（２）では、前記スプレー過程において、空気入口温度は４５～６０℃であり；
工程（４）における、ステップ（２）では、前記スプレー過程において、前記酸性コアペレットの温度は３０～３２℃であり；
工程（４）における、ステップ（２）において、前記スプレーが完了した後、前記酸性コアペレットは、水分含有量が１．０ｗｔ％未満になるまで乾燥される、
請求項１５に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、出願日が２０１８年４月４日である中国特許出願ＣＮ２０１８１０３００２５９．６の優先権を主張する。この出願の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、ダビガトランエテキシレートを含む医薬組成物およびその調製方法に関する。

【背景技術】

【0003】

ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩（ＤＥＭ）の化学名は、β－アラニン、Ｎ－［［２－［［［４－［［（（ヘキシロキシ）カルボニル］アミノ］イミノメチル］ベンゼン［アミノ］メチル］－１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－５－イル］カルボニル］－Ｎ－２－ピリジル－エチルエステルメタンスルホネートであり、経験式はＣ_３４Ｈ_４１Ｎ_７Ｏ_５・ＣＨ_４Ｏ_３Ｓであり、分子量は７２３．８６であり、ＣＡＳ＃は８７２７２８－８１－９である。ＤＥＭの構造式は次のとおりである：

【0004】

【化1】

【0005】

ＤＥＭは、市販品であるＰｒａｄａｘａカプセルの医薬活性成分（ＡＰＩ）である。ＤＥＭはダビガトランのプロドラッグの１つであり、トロンビンの直接阻害剤である。Ｐｒａｄａｘａカプセルはベーリンガーインゲルハイムによって販売されており、心臓弁以外の問題によって引き起こされる心房細動を有する患者の脳卒中及び血栓症のリスクを減らすために使用されており、また、深部静脈血栓症や肺塞栓症の治療にも使用されている。

【0006】

ＤＥＭは白色から淡黄色の粉末である。これはメタノールに溶け易く、イソプロパノールにやや溶けにくい、エタノールに溶けにくい。純水におけるＤＥＭ飽和溶液の溶解度は１．８ｍｇ／ｍＬである。ＤＥＭはｐＨ依存の溶解度分布を有し、ｐＨ１での最大溶解度は８０ｍｇ／ｍＬを超えるが、中性ｐＨでは溶けない。中性ｐＨでＤＥＭの低い溶解度は、その低い経口吸収と不安定の原因になる。

【0007】

従来技術では、ＤＥＭの溶出度を改善することを目的とした様々な方法が開示されている。

【0008】

米国特許出願２０１３００５２２６２および２０１５０３６６８０７は、ＤＥＭおよび無機酸から構成される医薬製剤を開示した。当該製剤中の無機酸は胃液への溶解度を高めることができるが、中性媒体でのＤＥＭ沈殿問題はまだ解決することはできなかった。

【0009】

米国特許出願２０１５００３０６８０に開示されている医薬組成物は２つのタイプの顆粒を含み、１つの顆粒はＤＥＭを有し、もう一つの顆粒は有機酸を有する。当該製剤中の有機酸は胃液への溶解度を高めることができるが、中性媒体でのＤＥＭ沈殿問題はまだ解決することはできなかった。

【0010】

米国特許出願２０１５０３６６８１３は親油性医薬組成物を開示し、当該医薬組成物は、例えばＤＥＭのような容易に加水分解できるＡＰＩを含み、且つ、当該ＡＰＩは、水分と接触するのを防ぎ、その溶出度を増加させるために、ＡＰＩを医薬組成物に懸濁する。しかしながら、この特許出願に開示されている医薬組成物は、中性媒体におけるＤＥＭ沈殿問題を依然として解決することはできなかった。

【0011】

米国特許出願２０１３０１４９３４６Ａ１は、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールグリセリド、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンを固体溶媒として使用したＤＥＭ固溶体組成物を開示した。この特許出願には、中性ｐＨでの溶出曲線がどうなるかが示されていないため、これらの固溶体のＤＥＭ溶出が改善されるかどうかを確認することはできなかった。

【0012】

ＷＯ０３／０７４０５６には、酒石酸を使用してＤＥＭの即時放出を達成し、それにより、胃腸管でのその溶出度を促進する製剤が開示されている。前述のように、この方法は、プロトンポンプ阻害剤パントプラゾールの事前投与によって胃液のｐＨを人為的に上昇させる場合に適する。このような医薬組成物は市販製品のＰｒａｄａｘａと言われ、酒石酸コアの表面にシーラント層組成物をスプレーし、次いで密封された酒石酸コアにＤＥＭと皮膜形成剤の懸濁液をスプレーすることにより調製される。シーラント層は、ＤＥＭと酒石酸との相互作用を防ぐために使用される。ＡＰＩとポリマー皮膜形成剤との比率が高いため、ＤＥＭは主に結晶の形で存在し、したがって、その溶出曲線はｐＨに強く依存することを招く。酒石酸を含まない製剤と比較すると、その経口バイオアベイラビリティが改善されているにもかかわらず、それはまだ低く、約３～７％である。これ以外に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセルシェルを使わない丸剤を経口服用する場合、Ｐｒａｄａｘａの経口バイオアベイラビリティは７５％増加し、これはＨＰＭＣカプセルの緩慢な溶解が胃液に溶解したＤＥＭの百分比を減らすため、ＤＥＭのバイオアベイラビリティを低下させることを表明する。

【0013】

ＤＥＭは酒石酸の作用により胃液に溶解しやすくても、溶解したＤＭＥは胃から小腸に排出された後沈殿する可能性があるため、その吸収を低下させる。これ以外に、Ｄａｂｉｇａｔｒａｎ：ｈｏｗｔｈｅｄｒｕｇｃｏｍｐａｎｙｗｉｔｈｈｅｌｄｉｍｐｏｒｔａｎｔａｎａｌｙｓｅｓ（ＤｅｂｏｒａｈＣｏｈｅｎ，ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓｅｄｉｔｏｒ，ＴｈｅＢＭＪ，ＢＭＪ２０１４；３４９）には、酒石酸だけを使用して胃腸液におけるＤＥＭの溶出度を増加させることは、ＤＥＭ吸収の大きな変化を引き起こし、それが胃腸液における最大濃度（Ｃｍａｘ）の範囲は５倍まで達することが示された。ＤＥＭの治療指数が低いため、変化の範囲が広すぎるＣｍａｘのほうが、さらに、大出血などの有害な副作用を引き起こす可能性が高くなる。高い血漿ＤＥＭ濃度によって引き起こされる潜在的な大出血を緩和するために、米国特許８．９６２，５７４に、１５０ｍｇの代わりに、１１０ｍｇのより低い用量強度を使用することが開示されていた。

【発明の概要】

【0014】

発明内容
本発明が解決しようとする技術的課題は、従来技術におけるダビガトランエテキシレートを含む製剤の腸液に沈殿しやすいという欠点を克服し、ダビガトランエテキシレートを含む医薬組成物およびその調製方法を提供することである。当該医薬組成物の溶出曲線は、胃腸液のｐＨによる影響が少なく、中性ｐＨでＤＥＭが腸液内に沈殿することを防ぐこともできるため、当該医薬組成物は、ダビガトランエテキシレートまたはその薬学的に許容される塩の経口吸収を増強することができ、医薬活性成分のバイオアベイラビリティを改善することができ、さらに吸収の変動性を低減することができ、同時に、より安定的な血漿におけるダビガトランの濃度を提供することができ、それにより有害な副作用を減らし、ＧＩＴ出血の可能性を減らす；それ以外に、吸収が増加し、胃腸管での非吸収ＤＥＭが大幅に減少するので、ＧＩＴ大出血をさらに軽減できる。医薬活性成分が医薬組成物の他の組分と共同に固体分散体を形成する場合、すべてのＤＥＭは担体に事前に溶解される（担体は医薬活性成分以外の他の組分を指す）ので、薬物の溶出を心配する必要がなく；また、担体は水性媒体および酸性ｐＨの条件下で迅速に溶出できるため、ＤＥＭの再結晶の可能性を低減ひいては排除することができるため、ＤＥＭの吸収をさらに促進することができる。

【0015】

本発明は、以下の技術案により上記の技術的問題を解決する。

【0016】

本発明は、医薬活性成分と両性ポリマーとを含むダビガトランエテキシレートを含む医薬組成物を提供し、ここで、上記医薬活性成分がダビガトランエテキシレートおよび／またはダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩であり、上記両性ポリマーがポリエチレンカプロラクタム－ポリビニルアセテート－ポリエチレングリコールグラフト共重合体であり；且つ、上記医薬活性成分と上記両性ポリマーの質量比は１：０．２３～１：３である。

【0017】

本発明において、好ましくは、上記医薬活性成分は、ダビガトランエテキシレートまたはダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩である。

【0018】

本発明において、上記医薬組成物における医薬活性成分の質量は、好ましくは３０～１８０ｍｇであり、より好ましくは３９．１～１７３ｍｇである。

【0019】

本発明において、上記両性ポリマーにおけるビニルカプロラクタムの繰り返し単位の数は、５７以下であることが好ましい。上記両性ポリマーにおける酢酸ビニルの繰り返し単位の数は、３０以下であることが好ましい。上記両性ポリマーにおけるポリエチレングリコールの繰り返し単位の数は、１３以上であることが好ましい。上記両性ポリマーにおいて、ビニルカプロラクタム単位の割合は好ましくは５７％であり、酢酸ビニル単位の割合は好ましくは３０％であり、ポリエチレングリコール単位の割合は好ましくは１３％であり、パーセントはモルパーセントである。上記ポリエチレングリコールは、好ましくはポリエチレングリコール６０００である。上記両性ポリマーのモノマーは、好ましくはポリエチレングリコール６０００、ビニルカプロラクタム、および酢酸ビニルである。上記両性ポリマーにおけるポリエチレングリコール６０００、ビニルカプロラクタムおよび酢酸ビニルの３つのモノマーのモル比は、好ましくは１３：５７：３０である。上記両性ポリマーの分子量は、好ましくは９００００～１４００００ｇ／ｍｏｌである。上記両性ポリマーのガラス転移温度は、好ましくは６９～７１℃である。上記両性ポリマーは、より好ましくは市販で入手できるＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）であり、その製造元はＢＡＳＦＡＧである。上記Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）は、ポリエチレンカプロラクタム－ポリ酢酸ビニル－ポリエチレングリコールグラフト共重合体であり；上記Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）におけるビニルカプロラクタムの繰り返し単位の数は５７以下であり、上記Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）における酢酸ビニルの繰り返し単位の数は３０以下であり、上記Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）におけるポリエチレングリコールの繰り返し単位の数は１３以上であり；上記両性ポリマーの繰り返し単位は、ポリエチレングリコール６０００、ビニルカプロラクタムおよび酢酸ビニルであり、且つ、ポリエチレングリコール６０００、ビニルカプロラクタムおよび酢酸ビニルとの上記３つの単位のモル比は１３：５７：３０であり、上記Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）の分子量は９００００～１４００００ｇ／ｍｏｌ（例えば１１８０００ｇ／ｍｏｌ）であり、上記Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）のガラス転移温度は約７０℃である。

【0020】

本発明において、上記医薬活性成分および上記両性ポリマーの質量比は、好ましくは１：０．２４～１：３、１：０．３～１：３、１：０．５～１：３、１：１．５～１：３または１：１．５～１：２．３であり、例えば１：０．２４、１：０．２５、１：０．３３、１：０．７７、１：１、１：１．２、１：１．５、１：１．６、１：２または１：２．３である。

【0021】

本発明において、上記医薬組成物は、親水性ポリマーをさらに含んでもよく、上記親水性ポリマーは、当該技術分野で通常的に使用されている水溶性材料であってもよい。

【0022】

ここで、上記医薬活性成分および上記親水性ポリマーの質量比は、好ましくは１：０．４５～１：４であり、より好ましくは１：０．５～１：３であり、例えば１：１．２、１：１．２５、１：１．９、１：２、１：２．５または１：２．８５。

【0023】

ここで、上記親水性ポリマーは、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルブロック共重合体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリアクリレートのうちの一つ又は複数であることが好ましい。ここで、説明する必要があるのは、上記ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルブロック共重合体は、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールで形成された共重合体である。上記ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルブロック共重合体は、好ましくはＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ１８８および／またはＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７である。上記ポリビニルピロリドンは、好ましくはＰＶＰＫ１２である。上記ポリビニルピロリドン－酢酸ビニル共重合体は、好ましくはＫｏｌｌｉｐｈｏｒＶＡ６４である。上記ヒドロキシプロピルセルロースは、好ましくはＫｌｕｃｅｌＥＦである。上記ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、好ましくはＨＰＭＣＥ５および／またはＨＰＭＣＶＬＶである。上記ポリアクリレートは、好ましくはＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００である。

【0024】

親水性ポリマーが上記医薬組成物に含まれる場合、上記医薬組成物における上記医薬活性成分の質量百分率は、当該技術分野で通常のものであり得、例えば、５ｗｔ％～６０ｗｔ％、好ましくは１０ｗｔ％～５５ｗｔ％、より好ましくは２０～４５ｗｔ％であり、例えば１３．３ｗｔ％、１４．４ｗｔ％、１６．９ｗｔ％、１７．０ｗｔ％、１８．０ｗｔ％、２４．０ｗｔ％、３９．１ｗｔ％、または４３．４ｗｔ％である。

【0025】

親水性ポリマーが上記医薬組成物に含まれる場合、上記医薬組成物における上記両性ポリマーの質量百分率は、好ましくは３ｗｔ％～４０ｗｔ％であり、例えば３．３ｗｔ％、６．０ｗｔ％、９．２ｗｔ％、１０．０ｗｔ％、１２．８ｗｔ％、１２．９ｗｔ％、１８．６ｗｔ％、２１．３ｗｔ％、２２．５ｗｔ％、２２．８ｗｔ％、２４．３ｗｔ％、２８．３ｗｔ％、３８．８ｗｔ％、または３９．２ｗｔ％である。

【0026】

親水性ポリマーが上記医薬組成物に含まれる場合、上記医薬組成物における上記親水性ポリマーの質量百分率は、当該技術分野で通常のものであり得、例えば、１０ｗｔ％～９０ｗｔ％、好ましくは２０ｗｔ％～８０ｗｔ％、さらに好ましくは、４０ｗｔ％～６０ｗｔ％であり、例えば、１６．７ｗｔ％、１９．２ｗｔ％、１９．９ｗｔ％、２２．２ｗｔ％、２６．１ｗｔ％、２７．４ｗｔ％、２７．４ｗｔ％、２９．６ｗｔ％、３１．０ｗｔ％、３３．３ｗｔ％、３５．９ｗｔ％、３０．０ｗｔ％または３６．０ｗｔ％である。

【0027】

上記親水性ポリマーは、医薬組成物における医薬活性成分が酸性ｐＨでの溶出を促進し、それにより医薬組成物における分子形態で分散した医薬活性成分の潜在的な再結晶化を最小限に抑える。

【0028】

本発明において、上記医薬組成物は、当該技術分野で通常的に使用される崩壊剤をさらに含んでもよく、好ましくはクロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスポビドンの一種又は複数種であり、より好ましくはクロスカルメロースナトリウムおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。

【0029】

ここで、上記医薬組成物における上記崩壊剤の質量百分率は、当該技術分野で通常のものであり得、例えば、０ｗｔ％～５ｗｔ％あり得るが、０ｗｔ％ではなく；好ましくは３ｗｔ％～５ｗｔ％である。

【0030】

本発明において、上記医薬組成物は、当該技術分野で通常的に使用される帯電防止剤をさらに含んでもよく、好ましくは長鎖アルキルフェノール、エトキシル化アミン、グリセリド、およびシリカのうちの一種又は複数種であり、より好ましくはシリカである。

【0031】

ここで、上記医薬組成物における上記帯電防止剤の質量百分率は、当該技術分野で通常のものであってよく、例えば、０ｗｔ％～５ｗｔ％であるが、０ｗｔ％ではなく、好ましくは０．０１ｗｔ％～３ｗｔ％、より好ましくは、０．５ｗｔ％～２ｗｔ％である。帯電防止剤の添加は、上記医薬組成物のスプレーおよび封入を促進する。

【0032】

本発明において、上記医薬組成物は、当該技術分野で通常的に使用されている潤滑剤（「流動促進剤」とも呼ばれる）をさらに含んでもよく、好ましくはステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、コロイド状シリカ、ケイ酸マグネシウムおよびケイ酸カルシウムのうちの一種又は複数種であり、より好ましくはステアリン酸マグネシウムである。

【0033】

ここで、上記医薬組成物における上記潤滑剤の質量百分率は、当該技術分野で通常のものであってよく、例えば、０ｗｔ％～５ｗｔ％であるが、０ｗｔ％ではなく、好ましくは０．０１ｗｔ％～３ｗｔ％、より好ましくは０．５ｗｔ％～２ｗｔ％である。潤滑剤の添加は、上記医薬組成物の噴霧乾燥またはスプレー、及び上記医薬組成物を含む固体顆粒またはペレットがカプセルに充填されること促進する。

【0034】

本発明において、上記医薬組成物は、当該技術分野で通常的に使用されている希釈剤をさらに含んでもよく、好ましくはマンニトールおよび／またはラクトース一水和物である。

【0035】

ここで、上記医薬組成物における上記希釈剤の質量百分率は、当該技術分野で通常のものであってよく、例えば、０ｗｔ％～４０ｗｔ％であるが、０ｗｔ％ではなく、好ましくは、９ｗｔ％～３８．３ｗｔ％である。

【0036】

本発明において、好ましくは、上記医薬組成物は、以下の質量分率の各組分を含む：９％～４８％の上記医薬活性成分、９％～４４％の上記両性ポリマー、０％～５３％の上記親水性ポリマー、０％～９０％の上記希釈剤、０％～２０％の上記崩壊剤、０％～５％の上記帯電防止剤、０％～２％の上記潤滑剤。より好ましくは、上記医薬組成物は、以下の質量分率の各組分を含む：９％～４８％のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、９％～４４％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、０％～３０％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７、０％～２３％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ１８８、０％～５８％ラクトース一水和物、０％～３２％のマンニトール、０％～２０％のクロスカルメロースナトリウム、０％～５％シリカおよび０％～３％ステアリン酸マグネシウム。

【0037】

本発明において、好ましくは、上記医薬組成物は、以下の質量分率の各組分を含む：１３％～４４％の上記医薬活性成分、６％～３９％の上記両性ポリマー、１６％～３６％の上記親水性ポリマー、９％～３９％の上記希釈剤、５％～２３％の上記崩壊剤及び０．４％～０．５％の上記潤滑剤。上記医薬活性成分は、好ましくはダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩である。上記両性ポリマーは、好ましくはＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）である。上記親水性ポリマーは、好ましくはＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７および／またはＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ１８８である。上記希釈剤は、好ましくはラクトース一水和物および／またはマンニトールである。上記崩壊剤は、好ましくはクロスカルメロースナトリウムおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。上記潤滑剤は、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。

【0038】

本発明において、好ましくは、上記医薬組成物は、以下の質量分率の各組分を含む：１６％～１９％の上記医薬活性成分、２１％～４３％の上記両性ポリマー、３２％～５８％の上記希釈剤、５％～２０％の上記崩壊剤、および０％～２％の上記潤滑剤。より好ましくは、上記医薬組成物は、以下の質量分率の各成分を含む：１６％～１９％のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、２１％～４３％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、３２％～５８％のラクトース一水和物、５％～２０％クロスカルメロースナトリウムおよび０％～２％のステアリン酸マグネシウム。

【0039】

本発明において、好ましくは、上記医薬組成物は、以下の質量分率の各組分を含む：１６％～１８％の上記医薬活性成分、２６％～４４％の上記両性ポリマー、１７％～２３％の上記親水性ポリマー、０％～３２％の上記希釈剤、５％～２０％の上記崩壊剤、および０％～２％の上記潤滑剤。より好ましくは、上記医薬組成物は以下の質量分率の各組分を含む：１６％～１８％のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、２６％～４４％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、０％～３２％のマンニトール、１７％～２３％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ１８８、５％～２０％のクロスカルメロースナトリウムおよび０％～２％のステアリン酸マグネシウム。

【0040】

本発明の１つの好ましい実施形態では、上記医薬組成物は、以下の質量分率の各組分からなる：１７％のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、３９．２％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、３８．３％のラクトース水和物、５．０％のクロスカルメロースナトリウムおよび０．５％のステアリン酸マグネシウム。

【0041】

本発明の１つの好ましい実施形態では、上記医薬組成物は、以下の質量分率の各組分からなる：１６．９％のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、３８．８％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、１８．９％のマンニトール、１９．９％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ１８８、５．０％のクロスカルメロースナトリウムおよび０．５％のステアリン酸マグネシウム。

【0042】

本発明の１つの好ましい実施形態では、上記医薬組成物は、以下の質量分率の各組分からなる：４３．３５％のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、１０％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、９％のマンニトール、２２．１５％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７、１５．０％のクロスカルメロースナトリウムおよび０．５％のマグネシウムステアリン酸。

【0043】

本発明の１つの好ましい実施形態では、上記医薬組成物は、以下の質量分率の各組分からなる：４３．３５％のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、１０％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、９％のマンニトール、２２．１５％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７、１５．０％の低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび０．５％ステアリン酸マグネシウム。

【0044】

本発明の１つの好ましい実施形態では、上記医薬組成物は、以下の質量分率の各組分からなる：３９．１％のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、９．２％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、９．２％のマンニトール、１９．２％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ１８８、２３．０％のクロスカルメロースナトリウムおよび０．４％のステアリン酸マグネシウム。

【0045】

本発明において、上記医薬組成物は、一般に以下の形態で存在する：粉末、ペレット、顆粒、カプセル、または錠剤、で上記剤形では、医薬活性成分は、医薬組成物における他の組分と共同に固体分散体を形成することができ、医薬活性成分は、医薬組成物における他の組分と物理的に混合した後、均一に混合されたシステムを形成することもできる。

【0046】

上記医薬組成物が粉末の形態で存在する場合、上記医薬活性成分は上記医薬組成物における他の組分と共同に固体分散体を形成し、上記粉末の調製方法は当該技術分野で通常の調製方法であり得、例えば、上記医薬組成物における各組分を有機溶媒に溶解し、噴霧乾燥すればよい。好ましくは、上記粉末の調製方法は以下のステップを含む：上記医薬組成物における各組分をエタノール水溶液に溶解し、噴霧乾燥すればよく、ここで、上記エタノール水溶液におけるエタノールの質量分率は９０％～９５％である。上記粉末において、分子分散形態および／または非定型形態で存在する医薬活性成分が上記医薬活性成分の総質量で占めす百分率は、１５ｗｔ％～１００ｗｔ％であってもよく、好ましくは４０ｗｔ％～１００ｗｔ％であり、より好ましくは、６０ｗｔ％～１００ｗｔ％である。

【0047】

ペレットはコアと上記コアを覆う薬物層を有し、上記薬物層とは、上記医薬組成物における各組分が共同に形成された、上記コアを覆う固体分散層を指し、且つ、そのコアで形成された溶液のｐＨの相違により、中性コアペレットと酸性コアペレットに分けられることができる。

【0048】

上記医薬組成物が中性コアペレットの形態で存在する場合、上記中性コアペレットは中性コアと上記中性コアを覆う薬物層を有し、上記薬物層とは上記薬物組成物における各組分が共同に形成した、上記中性コアを覆う固体分散層を指し、上記中性コアペレットは、以下の質量分率の各組分を含む：９％～３０％の上記医薬活性成分、２％～２４％の上記両性ポリマー、１１％～４２％の上記親水性ポリマー、３３％～７７％の上記中性コア。

【0049】

ここで、上記医薬活性成分の総質量に対して、分子分散形態および／または非定型形態で存在する医薬活性成分の百分率は１５ｗｔ％～１００ｗｔ％であってもよく、好ましくは４０ｗｔ％～１００ｗｔ％であり、より好ましくは６０ｗｔ％～１００ｗｔ％である。

【0050】

ここで、上記中性コアは、当該技術分野で中性コアペレットの調製に通常的に使用される中性コアであってもよく、例えば、微結晶セルロースコアおよび／または糖コアであってもよい。好ましくは、上記中性コアは糖コアである。

【0051】

ここで、好ましくは、上記中性コアペレットは、以下の質量分率の各組分を含む：１２％～３０％の上記医薬活性成分、６％～２４％の上記両性ポリマー、１５％～４２％の上記親水性ポリマーおよび３３％～５０％の上記中性コア。より好ましくは、上記中性コアペレットは、以下の質量分率の各組分を含む：１２％～３０％のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、６％～２４％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、１５％～４２％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７、％および３３％～５０％の糖コア。

【0052】

ここで、好ましくは、上記中性コアペレットは、以下の質量分率の各組分を含む：９％～２０％の上記医薬活性成分、２％～５％の上記両性ポリマー、１１％～２５％の上記親水性ポリマーおよび５０％～７７％の上記中性コア。より好ましくは、上記中性コアペレットは、以下の質量分率の各組分を含む：９％～２０％のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、２％～５％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、１１％～２５％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７、および５０％～７７％の糖コア。

【0053】

ここで、好ましくは、上記中性コアペレットは、以下の質量分率の各組分を含む：１３．３％～２４％の上記医薬活性成分、３．３３％～２８．２７％の上記両性ポリマー、１６．７％～３６％の上記親水性ポリマーおよび４０％～６６．７％の上記中性コア。上記医薬活性成分は、好ましくはダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩である。上記両性ポリマーは、好ましくはＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）である。上記親水性ポリマーは、好ましくはＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７および／またはＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ１８８である。上記中性コアは、糖コアおよび／または微結晶セルロースコアである。

【0054】

本発明の１つの好ましい実施形態では、上記医薬組成物は、以下の質量分率の各組分からなる：１８％のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、６％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、３６％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７および４０％の糖コア。

【0055】

本発明の１つの好ましい実施形態では、上記医薬組成物は、以下の質量分率の各組分からなる：２４％のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、６％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、３０％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７および４０％の糖コア。

【0056】

本発明の１つの好ましい実施形態では、上記医薬組成物は、以下の質量分率の各組分からなる：１３．３％のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩、３．３３％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、１６．７％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７および６６．７％の糖コア。

【0057】

ここで、上記中性コアペレットを調製する方法は、当該技術分野で通常のものであり得、例えば、上記医薬組成物における各組分を有機溶媒に溶解し中性核にスプレーすればよい。好ましくは、上記中性コアペレットを調製する方法は、上記医薬組成物における各組分をエタノール水溶液に溶解し、中性コアにスプレーするステップを含めばよく、ここで、上記エタノール水溶液におけるエタノールの質量分率は９０％～９５％である。

【0058】

上記医薬組成物が酸性コアペレットの形態で存在する場合、上記酸性コアペレットは酸性コア、バリア層、および薬物層を含み、上記バリア層は酸性コアの表面を覆い、上記薬物層は上記バリア層の表面を覆い；上記バリア層にＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）とＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７が含まれる。

【0059】

ここで、上記酸性コアは、当該技術分野で通常的に使用される酸性コアであり得、例えば、酒石酸コアであってもよい。

【0060】

ここで、上記酸性コアが上記酸性コアペレットにおける質量百分率は、当該技術分野で通常のものであり得、好ましくは１７％～３６％である。

【0061】

ここで、上記バリア層が上記酸性コアの表面を覆うことは、上記バリア層の各組分が均一に混合された状態で上記酸性コアの表面にコーティングされることを意味する。上記バリア層中のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）が上記酸性コアペレットにおける質量百分率は、９％～１３％であることが好ましい。上記バリア層中のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７が上記酸性コアペレットにおける質量百分率は、好ましくは４％～６％である。

【0062】

ここで、上記薬物層が上記バリア層の表面を覆うことは、上記薬物層の各組分が固体分散体の形態で上記バリア層の表面にコーティングされることを意味する。好ましくは、上記薬物層に上記薬物活性成分、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７が含まれ、且つ、上記薬物層中の上記薬物活性成分が上記酸性コアペレットにおける質量百分率は１４％～１９％であり、上記薬物層中のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）が上記酸性コアペレットにおける質量百分率が１２％～１７％であり、上記薬物層中のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７が上記酸性コアペレットにおける質量百分率が２２％～２９％である。

【0063】

ここで、好ましくは、上記酸性コアが上記酸性コアペレットにおける質量百分率は１７％～３６％である。上記バリア層中のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）が上記酸性コアペレットにおける質量百分率は９％～１３％であり、上記バリア層中のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７が上記酸性コアペレットにおける質量百分率は４％～６％であり、上記薬物層には、上記医薬活性成分、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７が含まれ、且つ上記薬物層中の上記医薬活性成分が上記酸性コアペレットにおける質量百分率は１４％～１９％であり、上記薬物層中のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）が上記酸性コアペレットにおける質量百分率は１２％～１７％であり、上記薬物層中のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７が上記酸性コアペレットにおける質量百分率は２２％～２９％である。

【0064】

本発明の１つの好ましい実施形態では、上記酸性コアが上記酸性コアペレットにおける質量百分率は３５．７％であり；上記バリア層中のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）が上記酸性コアペレットにおける質量百分率は９．６％であり、上記バリア層中のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７が上記酸性コアペレットにおける質量百分率は４．７％であり；上記薬物層には、上記医薬活性成分、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７が含まれ、且つ上記薬物層中の上記医薬活性成分が上記酸性コアペレットにおける質量百分率は１４．４％であり、上記薬剤層中のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）が上記酸性コアペレットにおける質量百分率は１２．９％であり、上記薬物層中のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７が上記酸性コアペレットにおける質量百分率は２２．６％である。

【0065】

上記医薬組成物が顆粒の形態で存在する場合、上記顆粒の調製方法は、例えば、湿式造粒（ここで、上記湿式造粒に使用される溶媒は好ましくはイソプロパノールである）、ロール造粒、流動層造粒またはホットメルト造粒など当該技術分野で通常の造粒方法であり得る。上記造粒法により調製された顆粒において、医薬活性成分及び医薬組成物における他の組分は、物理的に混合することを経って均一に混合された系を形成する。もちろん、上記医薬組成物を顆粒の形態で存在させるために、当該技術分野における通常の造粒方法を採用することにより、医薬活性成分が医薬組成物における他の組分と共同に固体分散体を形成してもよい。

【0066】

ここで、顆粒の調製方法は、ホットメルト造粒であることが好ましく、上記医薬組成物が潤滑剤を含まない場合、上記顆粒を調製する方法は、以下のステップを含むことが好ましい：Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末を上記医薬組成物における他の組分と混合して均一な顆粒を形成すればよい。上記Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末の粒子径は１２０メッシュ未満であることが望ましい。好ましくは、上記混合の温度は７０～７５℃である。

【0067】

ここで、上記顆粒の調製方法は、ホットメルト造粒であることが好ましく、上記医薬組成物が潤滑剤を含む場合、上記顆粒を調製する方法は、好ましくは以下のステップを含む：上記医薬組成物中のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を粉砕した後得られたＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末を上記医薬組成物における他の組分と混合して均一な顆粒を形成した後、さらに潤滑剤と混合すればよい。上記Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末の粒子径は１２０メッシュ未満であることが望ましい。好ましくは、上記混合の温度は７０～７５℃である。

【0068】

上記ホットメルト造粒を採用する場合、好ましくは、上記医薬組成物は、以下の質量分率の各組分を含む：１６％～４５％の上記医薬活性成分、９％～４０％の上記両性ポリマー、１９％～２３％の上記親水性ポリマー、９％～２０％の上記希釈剤、４％～２３％の上記崩壊剤および０．４％～０．５％の上記潤滑剤。上記医薬活性成分は、好ましくはダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩である。上記両性ポリマーは、好ましくはＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）である。上記親水性ポリマーは、ＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７および／またはＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ１８８であることが好ましい。上記希釈剤は、好ましくはラクトース一水和物および／またはマンニトールである。上記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであることが好ましい。上記潤滑剤は、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。

【0069】

前述のように、上記医薬組成物は、粉末、ペレット、顆粒、カプセルまたは錠剤の形態で存在し得る。好ましくは、上記医薬活性成分は、上記医薬組成物における他の組分と共同に固体分散体を形成する。より好ましくは、上記医薬組成物における上記両性ポリマーは、以下の２つ存在形態で共存し、第１の存在形態は、上記医薬活性成分と固体分散体を形成することであり、第２の存在形態は、固体顆粒の形態で存在することである。

【0070】

ここで、好ましくは、第１の形態で存在する両性ポリマーの質量分率は、上記両性ポリマーの総質量の１０％～１００％を占めるが、１００％ではない。

【0071】

ここで、上記固体顆粒は上記両性ポリマーの粉末であってもよく、以下の質量分率の各組分を含んでもよい：４０％～１００％の上記両性ポリマー、０％～５５％の上記希釈剤、０％～５５％の上記親水性ポリマー、０％～２０％の上記崩壊剤、０％～５％の上記帯電防止剤および０％～２％の上記潤滑剤。具体的には、上記固体顆粒には以下の質量分率の各組分が含まれる：４０％～１００％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、０％～５５％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７および／またはＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ１８８、０％～５５％のラクトース一水和物および／またはマンニトール、０％～２０％のクロスカルメロースナトリウム、０％～５％のシリカ及び０％～２％のステアリン酸マグネシウム。

【0072】

好ましくは、上記固体顆粒は、以下の質量分率の各組分を含む：４０％～５８％の上記両性ポリマー、０％～５５％の上記希釈剤、０％～５５％の上記親水性ポリマー、５％～２０％の上記崩壊剤、０％～５％の上記帯電防止剤、および０％～２％の上記潤滑剤。

【0073】

より好ましくは、上記固体顆粒は、以下の質量分率の各組分を含む：４０％～５０％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、０％～５５％のラクトース、５％～２０％のクロスカルメロースナトリウム、０％～５％のシリカおよび０％～２％のステアリン酸マグネシウム。

【0074】

より好ましくは、上記固体顆粒は、以下の質量分率の各組分を含む：４０％～５０％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、０％～５５％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７、５％～２０％のクロスカルメロースナトリウム、０％～５％のシリカおよび０％～２％のステアリン酸マグネシウム。

【0075】

より好ましくは、上記固体顆粒は以下の質量分率の各組分を含む：４１％～５８％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、３％～３３％のマンニトール、１３％～２６％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７、５％～２０％のクロスカルメロースナトリウム、０％～５％のシリカおよび０％～２％のステアリン酸マグネシウム。

【0076】

より好ましくは、上記固体顆粒は、以下の質量分率の各組分を含む：４１．９％～５０％の上記両性ポリマー、２４．７％～５１．９％の上記希釈剤、１９．８％～５１．９％の上記親水性ポリマー、５．０％～５．２５％の上記崩壊剤、０．１％～１％の上記潤滑剤および０．１％～１％の上記帯電防止剤。上記医薬活性成分は、好ましくはダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩である。上記両性ポリマーは、好ましくはＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）である。上記親水性ポリマーは、ＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７および／またはＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ１８８であることが好ましい。上記希釈剤は、好ましくはラクトース一水和物および／またはマンニトールである。上記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムおよび／または低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであることが好ましい。上記潤滑剤は、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。上記帯電防止剤は、シリカであることが好ましい。

【0077】

ここで、好ましくは、上記医薬組成物の総質量で占める上記固体顆粒の質量百分率は９％～３５％である。

【0078】

本発明の一つの好ましい実施形態において、上記固体顆粒は、以下の質量分率の各組分からなる：４１．８８％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、５１．８７％のラクトース一水和物、５．２５％のクロスカルメロースナトリウム、０．５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．５％のシリカ。

【0079】

本発明の一つの好ましい実施形態において、上記固体顆粒は、以下の質量分率の各組分からなる：４１．８８％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、５１．８７％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７、５．２５％のクロスカルメロースナトリウム、０．５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．５％のシリカ。

【0080】

本発明の一つの好ましい実施形態において、上記固体顆粒は、以下の質量分率の各組分からなる：４９．５％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、２４．７％のマンニトール、１９．８％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７、５．０％のクロスカルメロースナトリウム、０．５％のステアリン酸マグネシウムおよび０．５％のシリカ。

【0081】

ここで、上記固体顆粒が補助材料を含む場合（ここで、補助材料はＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）以外の他の組分を指す）、上記固体顆粒の調製方法は、例えば、湿式造粒（ここで、上記湿式造粒で使用される溶媒は好ましくはイソプロパノールである）、ロール造粒、流動層造粒、またはホットメルト造粒など当該技術分野で通常の造粒方法であり得る。

【0082】

ここで、好ましくは、上記固体顆粒を調製する方法はホットメルト造粒である。上記固体顆粒が潤滑剤を含まない場合、上記固体顆粒を調製する方法は、以下のステップを含むことが好ましい：Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末を上記固体顆粒の原料における他の組成と混合して、均一な顆粒を形成すればよい。上記Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末の粒子径は１２０メッシュ未満であることが望ましい。好ましくは、上記混合の温度は７０～７５℃である。

【0083】

ここで、上記固体顆粒の調製方法は、ホットメルト造粒であることが好ましく、上記固体顆粒が潤滑剤を含まない場合、上記固体顆粒を調製する方法は、好ましくは以下のステップを含む：Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末を上記固体顆粒の原料における他の組分と混合して均一な顆粒を形成した後、さらに潤滑剤と混合すればよい。上記Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末の粒子径は１２０メッシュ未満であることが望ましい。好ましくは、上記混合の温度は７０～７５℃である。

【0084】

上記医薬組成物がカプセルの形態で存在する場合、上記カプセルのカプセルシェルに、前述の粉末、前述のペレット、および前述の顆粒の一種又は複数種を含む。好ましくは、上記カプセルのカプセルシェルは、上記粉末、上記ペレットまたは上記顆粒を含む。ここで、上記カプセルシェルは、当該技術分野で通常的に使用されるカプセルシェルであってもよい。

【0085】

上記医薬組成物が錠剤の形態で存在する場合、上記錠剤は、前述の粉末、前述のペレット、および前述の顆粒の一種又は複数種を含む。好ましくは、上記錠剤は、上記粉末、上記ペレット、または上記顆粒を含む。

【0086】

本発明において、患者へ、溶液または懸濁液の形態で経口投与することができ、且つ、上記溶液または上記懸濁液は、前述の粉末、前述のペレット、および前述の顆粒の一種又は複数種を分散させることによって得られる。好ましくは、上記溶液または上記懸濁液は、前述のペレットを分散させることにより得られる。ここで、上記溶液または上記懸濁液における水の体積は、例えば、１０～５０ｍＬであってもよい。

【0087】

本発明において、好ましくは、患者へ、カプセルまたは錠剤の形態で経口投与し、且つ上記カプセルまたは上記錠剤における医薬活性成分の含有量は、４０～２００ｎｇ／ｍＬのダビガトランの最大血漿濃度を生成できなければならない。より好ましくは、上記カプセルまたは上記錠剤における医薬活性成分の含有量は、７０～１７５ｎｇ／ｍＬのダビガトランの最大血漿濃度を生成できなければならない。さらに好ましくは、上記カプセルまたは上記錠剤における医薬活性成分の含有量は、１００～１５０ｎｇ／ｍＬのダビガトランの最大血漿濃度を生成できなければならない。上記ダビガトランの最大血漿濃度は、健康なボランティアまたは患者を対象とした単回投与の空腹時試験に基づいて確定することができる。

【0088】

本発明は、医薬組成物を調製する方法も提供する。

【0089】

上記医薬組成物が中性コアを含まず、且つ上記医薬組成物が粉末の形態で存在する場合、上記粉末の調製方法は好ましくは以下のステップを含む：上記医薬組成物の各組分をエタノール水溶液に溶解され、噴霧乾燥すればよい。

【0090】

ここで、好ましくは、上記エタノール水溶液中のエタノールの質量分率は９０％～９５％であり；
上記医薬組成物が中性コアを含まず、且つ上記医薬組成物が顆粒の形態で存在する場合、上記顆粒の調製方法は、以下のステップを含むことが好ましい：造粒溶媒としてイソプロパノールを使用して、上記医薬組成物における各組分の混合物を湿式造粒し、湿顆粒を得；さらに、上記湿顆粒を２０メッシュの篩に通過させた後、乾燥させればよい。

【0091】

上記医薬組成物が中性コアを含まず、かつ上記医薬組成物が顆粒の形態で存在する場合、上記医薬組成物はより好ましくはホットメルトにより造粒され、上記ホットメルト造粒の方法は好ましくは以下のステップを含む：
上記医薬組成物が潤滑剤を含まない場合、上記顆粒を調製する方法は、以下のステップを含む：Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末を上記医薬組成物における他の組分と混合して均一な顆粒を形成すればよい。好ましくは、上記Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末の粒子径は１２０メッシュ未満であることが望ましい。より好ましくは、上記混合温度は７０～７５℃である。

【0092】

上記医薬組成物が潤滑剤を含む場合、上記顆粒を調製する方法は、以下のステップを含む：Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末を上記医薬組成物における他の組分と混合して均一な顆粒を形成させた後、さらに、上記潤滑剤と混合すればよい。好ましくは、上記Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末の粒子径は１２０メッシュ未満である。より好ましくは、上記混合の温度は７０～７５℃である。

【0093】

上記医薬組成物が中性コアを含み、且つ上記医薬組成物が中性コアペレットの形態で存在する場合、上記中性コアペレットを調製する方法は、好ましくは以下のステップを含む：上記医薬組成物における上記中性コア以外の他の組分を有機溶媒に溶解して得られたコーティング液を上記中性コアにスプレーすればよい。

【0094】

ここで、上記中性コアとは、予備乾燥後の中性コアを指し、上記予備乾燥後の中性コアの水分含有量は、好ましくは１．０ｗｔ％未満である。

【0095】

ここで、上記有機溶媒はエタノール溶液であることが好ましい。上記エタノール水溶液におけるエタノールの質量分率は、好ましくは９０％～９５％である。

【0096】

ここで、上記コーティング液における医薬組成物の質量百分率は、好ましくは２０％～２４％である。

【0097】

ここで、上記スプレー過程において、空気入口の温度は、好ましくは４５～６０℃である。

【0098】

ここで、上記スプレー過程において、上記顆粒の温度は３０～５０℃であることが好ましい。

【0099】

ここで、上記スプレーが完了した後、上記顆粒を水分含有量が１．０ｗｔ％未満になるまで乾燥させることが好ましい。

【0100】

上記医薬組成物が酸性コアを含み、且つ上記医薬組成物が酸性コアペレットの形態で存在する場合、上記酸性コアペレットの調製方法は、好ましくは以下のステップを含む：
（１）上記バリア層の各組分を有機溶媒に溶解して形成されたコーティング液を上記酸性コアにスプレーして、酸性顆粒を得；
（２）上記薬剤層の各組分を有機溶媒に溶解して形成されたコーティング液を上記酸性顆粒にコーティングすればよい。

【0101】

ステップ（１）において、上記酸性コアは、予備乾燥後の酸性コアを指し、上記予備乾燥後の酸性コアの水分含有量は、好ましくは１．０ｗｔ％未満である。

【0102】

ステップ（１）において、上記有機溶媒はエタノール溶液であることが好ましい。上記エタノール水溶液におけるエタノールの質量分率は、好ましくは９０％～９５％である。

【0103】

ステップ（１）において、上記コーティング液における医薬組成物の質量百分率は、好ましくは２０％～２６％である。

【0104】

ステップ（１）において、上記スプレー過程において、空気入口の温度は４５～６０℃が好ましい。

【0105】

ステップ（１）において、上記スプレー過程において、上記酸性顆粒の温度は３０～３２℃が好ましい。

【0106】

ステップ（１）において、上記スプレーが完了した後、上記酸性顆粒は、水分含有量が１．０ｗｔ％未満になるまで乾燥されることが好ましい。

【0107】

ステップ（２）において、上記有機溶媒は好ましくはエタノール溶液である。上記エタノール水溶液におけるエタノールの質量分率は、好ましくは９０％～９５％である。

【0108】

ステップ（２）において、上記コーティング液における上記医薬組成物の質量百分率は、好ましくは２０％～２４％である。

【0109】

ステップ（２）では、上記スプレー過程において、空気入口の温度は４５～６０℃であることが好ましい。

【0110】

ステップ（２）では、上記スプレー過程において、上記酸性コアペレットの温度は３０～３２℃であることが好ましい。

【0111】

ステップ（２）において、上記スプレーが完了した後、上記酸性コアペレットは、水分含有量が１．０ｗｔ％未満になるまで乾燥されることが好ましい。

【0112】

本発明はまた、心臓弁以外の問題によって引き起こされる心房細動を有する患者の脳卒中および／または心臓弁以外の問題によって引き起こされる心房細動を有する患者の血栓症を治療するための医薬の調製における前述の医薬組成物の使用を提供する。

【0113】

本発明は、さらに深部静脈血栓症および／または肺塞栓症を治療するための医薬の調製における前述の医薬組成物の使用を提供する。

【0114】

本発明の医薬組成物によって調製される固体剤形は、製造および貯蔵期間に安定であるべきである。製造および通常の保管（２５℃／６０％ＲＨ）および加速保管（４０℃／７５％ＲＨ）の期間で、医薬不純物の増加を防ぐべきである。約２５℃の温度及び約６０％の相対湿度で少なくとも６か月間、好ましくは少なくとも１年間、最も好ましくは少なくとも２年間保管し、または約４０℃の温度及び約７５％の相対湿度で３ヶ月、最も好ましくは６ヶ月保管する。本発明の固体剤形における不純物は、以下の品質指標を超えてはならない：不純物１≦０．２％、不純物２≦０．５％、不純物３≦０．５％、不純物４≦０．１％、不純物５≦０．６％、不純物６≦０．５％、不純物７≦０．１％、不純物８≦０．２５％、不純物９≦０．１５％、不純物１０≦２．５％、単一の未知の不純物≦０．２％、総不純物≦ ３．６％。本発明の固体剤形が乾燥剤含有容器（例えば、プラスチックボトル）に保存される場合、約４０℃および約７５％の相対湿度の条件で６ヶ月間保存し、固体剤形における各分解生成物および／または不純物のレベルのいずれも上記の品質指標の要件を満たさなければならない。単独および総体の分解生成物および／または不純物は、固体剤形中のＤＥＭの総量に基づく。不純物の種類および含有量は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）など製薬分野で通常に使用される方法により確定することができる。

【0115】

本発明において、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００のメーカーは、エボニックスペシャルティケミカルズ（上海）株式会社

であり；ＫｌｕｃｅｌＥＦのメーカーはＡｓｈｌａｎｄであり；ＫｏｌｌｉｃｏａｔＩＲのメーカーはＢＡＳＦであり；ＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４のメーカーはＢＡＳＦであり；ＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ１８８のメーカーはＢＡＳＦであり；ＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７のメーカーはＢＡＳＦであり；ＨＰＭＣＥ５のメーカーはＤＯＷであり；ＨＰＭＣＶＬＶのメーカーはＤＯＷであり；ＨＰＭＣＰＨＰ５５のメーカーはＳａｍｓｕｎｇＰｒｅｃｉｓｉｏｎＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄであり；ＨＰＭＣＡＳＭＧのメーカーはＳｈｉｎ／Ｅｔｓｕであり；ＰＶＰＫ１２のメーカーはＡｓｈｌａｎｄであり；ＰＶＰＫ３０のメーカーはＡｓｈｌａｎｄであり；Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）のメーカーはＢＡＳＦであり；クロスカルメロースナトリウムのメーカーはＦＭＣであり；低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのメーカーはＳｈｉｎ／Ｅｔｓｕである。

【0116】

本発明において、「……を含む」という用語は、「からなる」と表現してもよい。

【0117】

例えば、上記固体顆粒には、以下の質量分率の各組分が含まれる：４１％～５８％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、３％～３３％のマンニトール、１３％～２６％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７、５％～２０％のクロスカルボキシメチルセルロースナトリウム、０％～５％のシリカ及び０％～２％のステアリン酸マグネシウム。

【0118】

以上のことは、以下のように表現してもよい：上記固体顆粒は、以下の質量分率の各組分からなる：４１％～５８％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、３％～３３％のマンニトール、１３％～２６％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７、５％～２０％のクロスカルボキシメチルセルロースナトリウム、０％～５％のシリカ及び０％～２％のステアリン酸マグネシウム。

【0119】

当該技術分野の常識に違反しない限り、上記の様々な好ましい条件を任意に組み合わせて、本発明の好ましい実施形態が得られる。

【0120】

本発明で使用される試薬および原料のいずれも市販から入手できる。

【0121】

本発明の積極的な進歩効果は、本発明がダビガトランエテキシレートを含む医薬組成物およびその調製方法を提供することにある。当該医薬組成物の溶出曲線は、受ける胃腸液のｐＨの影響が少なく、中性ｐＨでＤＥＭが腸液内に沈殿することを防ぐこともできるため、当該医薬組成物は、ダビガトランエテキシレートまたはその薬学的に許容される塩の経口吸収を増強することができ、医薬活性成分のバイオアベイラビリティを改善することができ、さらに吸収の変動性を低減することができ、同時に、より安定したダビガトランの血漿中の濃度を提供することができ、これにより有害な副作用を減らし、ＧＩＴ出血の可能性を減らす；さらに、吸収が増加したため、胃腸管での未吸収ＤＥＭが大幅に減少するので、ＧＩＴ大出血をさらに軽減できる。当該医薬活性成分が医薬組成物の他の組分と共同に固体分散体を形成する場合、すべてのＤＥＭは担体に事前に溶解される（担体は医薬活性成分以外の他の組分を指す）ので、薬物の溶出に関する心配が要らなく；また、担体は水性媒体および酸性ｐＨの条件下で迅速に溶出できるため、ＤＥＭ再結晶の可能性を低減ひいては排除することもできるため、ＤＥＭの吸収をさらに促進することができる。

【図面の簡単な説明】

【0122】

【図1】図１で表されるのは、実施例１のポリマーがＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）である医薬組成物及び対照グループの医薬組成物の医薬活性成分がｐＨ６．８及び２５℃のリン酸塩緩衝液での経時的な溶解度変化のグラフである。

【図2】図２で表されるのは、実施例１のポリマーＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００及びＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７の医薬組成物及び対照グループの医薬組成物の医薬活性成分がｐＨ６．８、２５℃のリン酸塩緩衝液での経時的な溶解度変化のグラフである。

【図3】図３で表されるのは、実施例１の残存ポリマーを含む医薬組成物及び対照グループの医薬組成物にの医薬活性成分がｐＨ６．８及び２５℃のリン酸塩緩衝液での経時的な溶解度変化のグラフである。

【図4】図４で表されるのは、実施例２の各ＳＤＦおよび対照グループにおける医薬活性成分がｐＨ６．８及び３７℃のリン酸塩緩衝液での６０分間時の溶解度である。

【図5】図５で表されるのは、実施例３の各ＳＤＦおよび対照グループにおける医薬活性成分がｐＨ４．５及び３７℃の酢酸緩衝液での経時的な溶出変化のグラフである。

【図6】図６で表されるのは、実施例３の各ＳＤＦおよび対照グループにおける医薬活性成分がｐＨ６．８及び３７℃のリン酸塩緩衝液での経時的な溶出変化のグラフである。

【図7】図７で表されるのは、実施例４の各医薬組成物における医薬活性成分が３７℃及びｐＨ４．５の酢酸緩衝液→ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液での２段階溶出実験における経時的な溶出変化のグラフである。

【図8】図８で表されるのは、実施例４の各医薬組成物における医薬活性成分が３７℃及びｐＨ４．５の酢酸緩衝液→ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液での２段階溶出実験における経時的な溶出変化のグラフである。

【図9】図９で表されるのは、実施例４の各医薬組成物における医薬活性成分が３７℃及びｐＨ４．５の酢酸緩衝液→ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液での２段階溶出実験における経時的な溶出変化のグラフである。

【図10】図１０は、実施例５のペレット（Ｆ１）が異なる濃度の両性ポリマーを含む溶液での溶出曲線であり、ここで、エラーバーは、ｎ＝３の標準偏差を表す。

【図11】図１１は、実施例５のペレット（Ｆ１）、実施例５のペレット＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）の粉末（すなわち、実施例６のペレット）、およびＰｒａｄａｘＰｅｌｌｅｔｓの溶出曲線であり、ここで、ＰｒａｄａｘａＰｅｌｌｅｔｓペレットはＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓのカプセル内容物であり、且つＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓの中国語商品名は：

【0123】

プラザキサ（登録商標）、仕様：１５０ｍｇ、製造元：ベーリンガーインゲルハイムファーマシューティカルズ（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）で；ここで、エラーバーは、ｎ＝３の標準偏差を表す。

【図12】図１２は、実施例７のカプセル（Ｆ２－Ａ、Ｆ２－Ｂ、Ｆ２＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末）および実施例６のペレットの溶出曲線であり；ここで、エラーバーは、ｎ＝３の標準偏差を表す。

【図13】図１３は、実施例８のカプセル（Ｆ３）、実施例７のカプセル（Ｆ２－Ａ）およびＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓがｐＨ１．２→ｐＨ６．８での２段階溶出実験における溶出曲線であり、ここで、ＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓの中国語商品名は：プラザキサ（登録商標）、仕様：１５０ｍｇ、製造元：ベーリンガーインゲルハイムファーマシューティカルズ（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）で；ここで、エラーバーは、ｎ＝３の標準偏差を表す。

【図14】図１４は、実施例８のカプセル（Ｆ３）、実施例７のカプセル（Ｆ２－Ａ）、およびＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓがｐＨ２．０→ｐＨ６．８での２段階溶出実験における溶出曲線であり；ここで、ＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓの中国語商品名は：プラザキサ（登録商標）、仕様：１５０ｍｇ、製造元：ベーリンガーインゲルハイムファーマシューティカルズ（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）で；ここで、エラーバーは、ｎ＝３の標準偏差を表す。

【図15】図１５は、実施例８のカプセル（Ｆ３）、実施例７のカプセル（Ｆ２－Ａ）、およびＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓがｐＨ３．０→ｐＨ６．８での２段階溶出実験における溶出曲線であり、ここで、ＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓの中国語商品名は：プラザキサ（登録商標）、仕様：１５０ｍｇ、製造元：ベーリンガーインゲルハイムファーマシューティカルズ（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）で；ここで、エラーバーは、ｎ＝３の標準偏差を表す。

【図16】図１６は、実施例８のカプセル（Ｆ４、Ｆ５）およびＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓがｐＨ２．０→ｐＨ６．８の２段階溶出実験における溶出曲線であり、ここで、ＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓの中国語商品名は：プラザキサ（登録商標）、仕様：１５０ｍｇ、製造元：ベーリンガーインゲルハイムファーマシューティカルズ（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）で；ここで、エラーバーは、ｎ＝３の標準偏差を表す。

【図17】図１７は、実施例１０のそれぞれに２つの崩壊剤を含むカプセル（Ｆ１０、Ｆ１１）がｐＨ２．０塩酸溶液での溶出曲線であり、ここで、エラーバーは、ｎ＝３の標準偏差を表す。

【図18】図１８は、実施例１１のペレット（Ｆ６）、ペレットＦ６が分散された溶液または懸濁液（Ｆ６溶液と表示）、およびＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓがｐＨ２．０→ｐＨ６．８での２段階溶出実験における溶出曲線であり、ここで、ＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓの中国語商品名は：プラザキサ（登録商標）、仕様：１５０ｍｇ、製造元：ベーリンガーインゲルハイムファーマシューティカルズ（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）で；ここで、エラーバーは、ｎ＝３の標準偏差を表す。

【図19】図１９は、実施例１１のペレット（Ｆ６）、ペレットＦ６が分散された溶液または懸濁液（Ｆ６溶液と表示）、およびＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓがｐＨ２．０→ｐＨ６．８での２段階溶出実験における溶出曲線であり、ここで、ＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓの中国語商品名は：プラザキサ（登録商標）、仕様：１５０ｍｇ、製造元：ベーリンガーインゲルハイムファーマシューティカルズ（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）で；ここで、エラーバーは、ｎ＝３の標準偏差を表す。

【図20】図２０は、実施例１２の酸性コアペレット（Ｆ７）およびＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓがｐＨ２．０→ｐＨ６．８での２段階溶出実験における溶出曲線であり、ここで、ＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓの中国語商品名は：プラザキサ（登録商標）、仕様：１５０ｍｇ、製造元：ベーリンガーインゲルハイムファーマシューティカルズ（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）で；ここで、エラーバーは、ｎ＝３の標準偏差を表す。

【図21】図２１は、実施例１２の酸性コアペレット（Ｆ７）およびＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓがｐＨ６．０→ｐＨ６．８での２段階溶出実験における溶出曲線であり、ここで、ＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓの中国語商品名は：プラザキサ（登録商標）、仕様：１５０ｍｇ、製造元：ベーリンガーインゲルハイムファーマシューティカルズ（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）で；ここで、エラーバーは、ｎ＝３の標準偏差を表す。

【図22】図２２は、実施例１３および比較例１のカプセル（Ｆ８、Ｆ９）およびＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓがｐＨ２．０→ｐＨ６．８での２段階溶出実験における溶出曲線であり、ここで、ＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓの中国語商品名は：プラザキサ（登録商標）、仕様：１５０ｍｇ、製造元：ベーリンガーインゲルハイムファーマシューティカルズ（ＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒＩｎｇｅｌｈｅｉｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）で；ここで、エラーバーは、ｎ＝３の標準偏差を表す。

【発明を実施するための形態】

【0124】

具体的な実施形態
以下、実施例の形態により本発明をさらに説明するが、本発明は実施例の範囲に限定されるものではない。以下の実施例で説明されていない具体的な実験方法は、通常の方法と条件、または商品の説明書に従って選択される。

【0125】

以下の実施例では、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００のメーカーは、エボニックスペシャルティケミカルズ（上海）株式会社

【0126】

以下の実施例では、溶出測定実験において、使われたｐＨ１．２の溶液は０．０８５Ｎ塩酸溶液であり、使われたｐＨ２．０の溶液は０．０１Ｎ塩酸溶液であり、使われたｐＨ３．０の溶液は０．００１Ｎ塩酸溶液であり、使われたｐＨ６．０溶液は０．０００００１Ｎ塩酸溶液であり、使われたｐＨ４．５溶液は５０ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液であり、使われたｐＨ６．８溶液は５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液であり、使われたるアルカリ性溶液はであり、水酸化ナトリウムとリン酸ナトリウムの混合溶液であった。

【0127】

実施例１
実施例１で実施されたことはスクリーニング実験であり、中性ｐＨでＤＥＭ沈殿を阻害できるポリマーを見出すことを目的としており、以下は、スクリーニング実験用のポリマーであった。

【0128】

ＥｕｄｒａｇｉｔＬ１００ＫｌｕｃｅｌＥＦＫｏｌｌｉｃｏａｔＩＲＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４ＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ１８８ＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７ＨＰＭＣＥ５ＨＰＭＣＶＬＶＨＰＭＣＰＨＰ５５ＨＰＭＣＡＳＭＧＰＶＰＫ１２ＰＶＰＫ３０Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）

【0129】

スクリーニング実験には次のステップが含まれた。

【0130】

１．０．１ＮＨＣｌにおいて、５０ｍｇ／ｍＬの薬物濃度でＤＥＭストック溶液を調製した。

【0131】

２．上記ポリマー４０ｍｇを５ｍＬバイアルに入れ、ｐＨ６．８のリン酸ナトリウム緩衝液３．６ｍＬを添加してポリマーを溶解し、ポリマー溶液を得た。

【0132】

３．ステップ１で得たストック溶液０．４ｍＬをステップ２で得たポリマー溶液に添加し、同時に対照グループとしてストック溶液０．４ｍＬをポリマーを含まないｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液に添加した。

【0133】

４．バイアルを室温条件下で２５０ｒｐｍで振盪した。

【0134】

５．１０分、２０分、３０分、４５分、６０分、１２０分の各時点で０．４ｍＬのアリコートを採取した。

【0135】

６．これらのアリコートを１２０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上澄み液を得た。

【0136】

７．メタノールと水の混合溶液（メタノールと水の体積比は１：１）で上澄み液を２０倍に希釈した。

【0137】

８．ステップ７から得たＤＥＭ溶液をＨＰＬＣ方法を使用して分析した。

【0138】

スクリーニング結果を表１に示し、結果を図１、図２、及び図３にプロットした。表１および図１、図２及び図３から、中性ｐＨ６．８でのＤＥＭ沈殿を抑制する効果に関して、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）は、スクリーニングされたすべてのポリマーの中で最高であることが分かった。

【0139】

ここで、ＤＥＭが上記のポリマーを含むｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液に完全に溶解すると仮定すれば、得られたＤＥＭ溶液においてＤＥＭの理論的な濃度は約５ｍｇ／ｍＬであることをさらに説明する必要がある。これから、ＤＥＭがＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）と配合した後、ＤＥＭを完全溶解の状態に接させることができることが分かった。

【0140】

【表1】

【0141】

実施例２
実施例２はマイクロ溶出実験であり、ＤＥＭ固体分散フィルム（ＳＤＦ）の溶出挙動を評価することを目的とした。次の表は、マイクロ溶出実験で評価されようとしたＳＤＦの構成であり、且つ各百分率は質量百分率であった。

【0142】

【表2】

【0143】

この実施例では、溶媒蒸発法を使用し、２０ｍＬのガラス瓶に３ｍｇのＤＥＭを含むＤＥＭＳＤＦを調製し、その後、溶出媒体を添加し３７℃で溶出試験を行い、具体的な実験ステップは次のとおりであった：

【0144】

１．ボリュームフラクションが９５％であるエタノール溶液において、１００ｍｇ／ｍＬの薬物濃度で、ＤＥＭストック溶液を調製した。

【0145】

２．ボリュームフラクションが９５％であるエタノール溶液において、１００ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度で、ポリマーストック溶液を調製した。

【0146】

３．次の表に示された体積に従って、ステップ１および２のストック溶液を２０ｍＬバイアルに添加し、十分に混合して混合溶液を取得し；
ここで、ＢＮ－００９０５８－Ｅは、ステップ１の溶液をボリュームフラクションが９５％であるエタノール溶液に添加し、十分に混合し、即ち得られた混合溶液で；ＢＮ－００９０７９－Ｉは、このステップで何の処理も実行しなかった。

【0147】

【表3】

【0148】

４．各混合溶液１５０μＬまたはＤＥＭ粉末３ｍｇを２０ｍＬバイアルに添加した。

【0149】

５．上記混合溶液と３ｍｇＤＥＭ粉末を周囲条件（煙道）で３０分間乾燥させ、次にフィルムを迅速且つ完全に乾燥するように、さらに真空乾燥ボックス（乾燥条件：５０℃、１０ｍｂａｒ、３０分間）で乾燥させて、上記表における各番号のＳＤＦを取得した。

【0150】

６．ｐＨ６．８のリン酸ナトリウム緩衝液１８ｍＬをステップ５のバイアルに添加し、ＤＥＭ粉末のみを含有するバイアルも含んだ。

【0151】

７．バイアルを３７℃、２００ｒｐｍで振盪した。

【0152】

８．６０分の時点でサンプルを採取した。

【0153】

９．ステップ８のサンプルを１２０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上澄み液を得た。

【0154】

１０．上澄み液をメタノールと水の混合溶液（メタノールと水の体積比は１：１）で２０倍に希釈した。

【0155】

１１．ＨＰＬＣ方法を使用してステップ１０のＤＥＭ溶液を分析した。

【0156】

スクリーニング結果を表２に示し、結果を図４にプロットした。表２と図４から、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）／ＰＶＰＫ１２及びＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）／ＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ１８８の組み合わせが、中性ｐＨ条件下での溶出促進において最良の結果を示したことがわかった。

【0157】

ここで、ＤＥＭが上記のポリマーを含むｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液に完全に溶解すると仮定すれば、得られたＤＥＭ溶液において、ＤＥＭの理論的な濃度は約１５０μｇ／ｍＬであることをさらに説明する必要があった。

【0158】

【表4】

【0159】

実施例３
実施例３は、マイクロ溶出実験であり、ｐＨ４．５の酢酸ナトリウム緩衝液およびｐＨ６．８のリン酸ナトリウム緩衝液におけるＤＥＭ固体分散フィルム（ＳＤＦ）の溶出挙動を評価することを目的とした。具体的な実験ステップは実施例２と同じであった。具体的な実験ステップは以下のとおりであった。

【0160】

１．９５％エタノール溶液において、１００ｍｇ／ｍＬの薬物濃度でＤＥＭストック溶液を調製した。

【0161】

２．９５％エタノール溶液において、１００ｍｇ／ｍＬのポリマー濃度で、ポリマーストック溶液を調製した。

【0162】

３．次の表に示された体積に従って、ステップ１および２のストック溶液を２０ｍＬバイアルに添加し、十分に混合して混合溶液を取得し；
ここで、ＤＥＭＦはステップ１の溶液をボリュームフラクションが９５％であるエタノール溶液に添加し、十分に混合し、即ち得られた混合溶液で；ＤＥＭＰはこのステップで何の処理も実行しなかった。番号がＤＥＭＦおよびＤＥＭＰであるのは対照グループであった。

【0163】

【表5】

【0164】

４．各混合溶液１５０μＬまたはＤＥＭ粉末３ｍｇを２０ｍＬバイアルに添加した。

【0165】

５．上記混合溶液と３ｍｇＤＥＭ粉末を周囲条件（煙道）で３０分間乾燥させ、フィルムを迅速且つ完全に乾燥するように、さらに真空乾燥ボックス（乾燥条件：５０℃、１０ｍｂａｒ、３０分間）で乾燥させ、上記表における各番号のＳＤＦを取得し、且つ各構成に２つのフィルムを準備した。

【0166】

６．ｐＨ４．５の酢酸塩緩衝液１８ｍＬをステップ５の１つフィルムに添加した（ＤＥＭ粉末だけを含有するバイアルを含む）。

【0167】

ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液１８ｍＬをステップ５のもう一つの膜に添加した（ＤＥＭ粉末だけを含有するバイアルを含む）。

【0168】

７．バイアルを３７℃、２００ｒｐｍで振盪した。

【0169】

８．１０、２０、３０、４５、６０、１２０分の時点でサンプルを採取した。

【0170】

９．ステップ８のサンプルを１２０００ｒｐｍで５分間遠心分離して、上澄み液を得た。

【0171】

１０．上澄み液をメタノールと水の混合溶液（ここで、メタノールと水の体積比は１：１）で２０倍に希釈した。

【0172】

１１．ＨＰＬＣ方法を使用してステップ１０のＤＥＭ溶液を分析した。

【0173】

スクリーニング結果を表３および４に示し、結果を図５および図６にプロットした。表３、表４、図５および図６から、Ｄ／Ｋ１２（２：８）およびＤ／Ｓ／Ｐ４０７（２：４：４）のＳＤＦはｐＨ４．５で急速な溶出を示したのに対し、Ｄ／Ｓ／Ｋ１２（２：４：４）、Ｄ／Ｐ４０７（２：８）およびＤ／Ｓ／Ｐ４０７（２：４：４）は、ｐＨ６．８でより良い溶出を示した。

【0174】

【0175】

【表6】

【0176】

【表7】

【0177】

実施例４
実施例４は、固体分散フィルム内および固体分散フィルム外のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）の量が溶出度に対する影響、特にｐＨ６．８の中性媒体において、薬物沈殿に対する影響を評価することを目的とした。

【0178】

この実施例では、実施例２のステップを繰り返してＳＤＦの調製を行い、相違点はＳＤＦの溶出測定は２段階溶出法を用いて行われることであり、ここで、第１段階はｐＨ４．５の溶液であり、第２段階は溶液はｐＨ６．８であった。

【0179】

次の表は、２段階溶出法によって評価されようとしたＳＤＦの構成である。

【0180】

【表8】

【0181】

まず、膜外を含む、または含まないＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）のＳＤＦを酢酸塩緩衝液１８ｍＬ（ｐＨ４．５の溶液）に配置した：１０分の時点で、０．４ｍＬのアリコートを取り、次に２ｍＬのアルカリ性溶液を添加してｐＨを６．８（６．５～７．０）の目標ｐＨに調整した；ｐＨ調整した１０分後に、さらにアリコート（０．４ｍＬ）を取り、各アリコートにおけるＤＥＭ濃度を分析した。

【0182】

結果を表５および図７、図８、および図９に示し、膜内のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）が溶出を遅くさせることがわかった。したがって、膜外のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）で膜内のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を置き換えることは、酸性ｐＨ（ｐＨ４．５）での溶出を加速しただけではなく、中性ｐＨ（ｐＨ６．８）でのＤＥＭの沈殿も防止した。

【0183】

【表9】

【0184】

実施例５
表６に基づき、中性コアに固体分散組成物をスプレーすることによりペレットを調製し、且つ、固体分散組成物は３０ｗｔ％のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩（ＤＥＭ）、１０ｗｔ％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）および６０ｗｔ％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７を含んだ。

【0185】

具体的な準備方法は次のとおりであった。

【0186】

まず、固体分散組成物を９５ｗｔ％のエタノールに溶解させて、２０ｗｔ％の固体分散組成物を含むコーティング液を調製した。次に、中性コア（３００～５００メッシュ）を、その含水率が１．０％未満になるまで、８０℃の対流式オーブンで予備乾燥した。次に、Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを備えた流動床造粒機で、適切な入口空気圧と４５～６０℃の空気入口温度で、６０ｇの固体分散組成物を含むコーティング液３００ｇを予備乾燥後の中性コア４０ｇにスプレーし、スプレー過程において、製品の温度を３０～５０℃に保つように、スプレー速度とスプレー圧力を調整した。コーティング液を使い切った後、製品は、水分含有量が１．０％未満になり、且つ中性コアを覆う固体分散層と中性コアとの目標質量比が１．５／１．０であるまで流動床で乾燥さぜ、実施例５のペレットを得た。

【0187】

【表10】

【0188】

ＵＳＰバスケット２段階法を使用して１００ｒｐｍおよび３７℃で、１７３．０ｍｇＤＥＭ（１５０ｍｇＤＥＭ遊離塩基に相当）を含むペレットの溶出曲線を測定した。第１段階では、ペレットを５００ｍＬの酸性媒体（ｐＨ２．０の溶液）に入れ、当該酸性媒体に異なる質量（０、７５、１５０、３００ｍｇ）のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）が含まれ；第２段階（４５分間）では、ｐＨを６．８に調整するように、５００ｍＬのアルカリ性溶液を酸性媒体に添加した。１０、４５、５５、および９０分の時点で、サンプルのアリコート３ｍＬを採取した。これらのアリコートを１２０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上澄み液をＨＰＬＣ分析のために体積比が１／１であるメタノール／水の混合溶液で１０倍に希釈した。

【0189】

結果を表７および図１０に示した。図１０から、ペレット外に７５ｍｇまたはこれ以上のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末を入れることで、中性ｐＨ（ｐＨ６．８）でより多くのＤＥＭが沈殿するのを防ぐことができる。

【0190】

【表11】

【0191】

実施例６
実施例５のステップを繰り返して、ペレットＦ１を得た。実施例５との相違点は、実施例６で添加されたＳｏｌｕｐｌｕｓが粉末形態で添加されたことであった。

【0192】

まず、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ顆粒を粉砕し、８０メッシュの篩に通過させ、１５０ｍｇのＳｏｌｕｐｌｕｓ粉末（＜８０メッシュ）を取得し；次に、０．５ｗｔ％（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末に基づく質量は１５０ｍｇである）のシリカと混合して、固体顆粒を取得し；最後に、ペレットＦ１と固体顆粒を混合し、実施例６のペレットを得た。

【0193】

実施例５と同じ試験方法によりペレットＦ１、実施例６のペレット、ＰｒａｄａｘａＰｅｌｌｅｔｓペレット（ＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓのカプセル内容物）の溶出曲線を測定し、結果を表８および図１１に示した。

【0194】

表８および図１１から分かるように、ＰｒａｄａｘａＰｅｌｌｅｔｓペレットと比較して、ペレットＦ１は、酸性媒体へ溶出したＤＥＭがｐＨ６．８で沈殿するのを防ぐことができる。しかし、添加されたＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末を含む実施例６のペレットは、酸性媒体へのＤＥＭの溶出を遅らせる。

【0195】

【表12】

【0196】

実施例７
実施例５の調製方法を使用して、ペレットＦ２を調製した。

【0197】

イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を造粒溶媒として使用し、固体顆粒の各組分の混合物を湿式造粒して、湿式顆粒を取得し；次に、湿った顆粒を２０メッシュの篩に通過させ、且つ、周囲温度で層流フードで乾燥させ、固体顆粒を取得した。

【0198】

【表13】

【0199】

表９に従って、ゼラチンカプセル（＃０）にペレット（２４０．３ｍｇ）および固体顆粒（１７９．１ｍｇ）を充填して、カプセルＦ２－ＡおよびＦ２－Ｂを得た。

【0200】

カプセルＦ２－ＡおよびＦ２－Ｂの溶出曲線を、実施例５と同じ試験方法により測定し、結果は表１０および図１２に示したようであった。

【0201】

表１０および図１２から分かるように、Ｆ２＋Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末７５．０ｍｇを含む）と比較して、実施例７の固体顆粒を含むペレット製剤（Ｆ２－ＡおよびＦ２－Ｂ）は、酸性媒体でより速い溶出を示した。

【0202】

【表14】

【0203】

実施例８
実施例７の湿式造粒ステップを繰り返して、ＤＥＭ含有の顆粒Ｆ３を調製した。

【0204】

【表15】

【0205】

上記表に従って、ゼラチンカプセル（＃０）にＤＥＭ含有の顆粒（３３９．３ｍｇ）を充填した。

【0206】

測定方法：
実施例５の測定方法との相違点は、胃のｐＨ変化を考慮して、第１段階のｐＨをそれぞれに１．２または２．０または３．０に設定（すなわち、第１段階で使用した酸性媒体のそれぞれはｐＨ１．２の溶液、ｐＨ２．０の溶液、ｐＨ３．０の溶液である）し、残りは実施例５の測定方法と同じであった。

【0207】

上記測定方法を使用して、ＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓ（１５０ｍｇ）、Ｆ２－ＡおよびＦ３の溶出曲線を測定し、結果は表１１、図１３、図１４、および図１５に示したようであった。これから分かるように、ＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓと比較して、本発明の製剤（Ｆ２－ＡおよびＦ３）は、酸性ｐＨで有意により速く溶出し、且つ、中性ｐＨで沈殿がより少なかった。

【0208】

【表16】

【0209】

実施例９
この実施例では、ホットメルト造粒プロセスにより、カプセルＦ４内の固体顆粒およびカプセルＦ５内の顆粒を調製した。

【0210】

【表17】

【0211】

【表18】

【0212】

ホットメルト造粒プロセスのステップは次のとおりであった。

【0213】

まず、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を粉砕し、且つ１２０メッシュの篩に通過させ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末を取得し、次に、表１２の質量百分率に従って、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末をステアリン酸マグネシウム以外の他の組分とガラスビーカーで７０～７５℃で、均一な顆粒が形成されるまでステンレス鋼のへらで混合した。次に、上記顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合して、Ｆ４の固体顆粒を取得した。

【0214】

まず、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を粉砕し、１２０メッシュの篩に通過させ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末を取得し、次に、表１３の質量百分率に従って、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末をステアリン酸マグネシウム以外の他の組分とガラスビーカーで７０～７５℃で、均一な顆粒が形成されるまでステンレス鋼のへらで混合した。次に、上記顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合して、Ｆ５の固体顆粒を取得した。

【0215】

実施例７のペレットＦ２（２４０．３ｍｇ）および表１２の処方から得られた固体顆粒（１５１．５ｍｇ）をゼラチンカプセル（＃０）に充填し、得られたカプセルをＦ４としてマークした。表１３の処方から得られた顆粒（３４１．４ｍｇ）もゼラチンカプセル（＃０）に充填し、カプセルＦ５を得た。

【0216】

実施例５と同じ試験方法を使用してカプセルＦ４およびＦ５の溶出曲線を測定し、結果は表１４および図１６に示したようであった。

【0217】

表１４および図１６からか分かるように、ＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓと比較して、本発明の製剤（Ｆ４およびＦ５）は、酸性ｐＨで有意により速く溶解し、且つ、中性ｐＨで沈殿が少なかった。ＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓ、Ｆ４、およびＦ５は、ｐＨ２．０の溶液中、且つ１０ｍｉｎの時に、溶出されたＤＥＭの質量百分率は、それぞれ１６．４％、８３．４％、および７８．５％であった。ＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓ、Ｆ４、およびＦ５は、ｐＨ６．８の溶液中１０ｍｉｎの時に、溶出されたＤＥＭの質量百分率は、それぞれ５．４％、３９．７％および４７．４％であった。

【0218】

【表19】

【0219】

実施例１０
ホットメルト造粒プロセスのステップは次のとおりであった。

【0220】

まず、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を粉砕し、且つ１２０メッシュの篩に通過させ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末を取得し、次に、表１５の質量百分率に従って、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末を、ステアリン酸マグネシウムおよび外添加クロスカルメロースナトリウム以外の他の組分とガラスビーカーで７０～７５℃で、均一な顆粒が形成されるまでステンレス鋼のへらで混合した。次に、上記顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび外添加クロスカルメロースナトリウムと混合して、Ｆ１０の顆粒を得た。表１５の処方で得られた顆粒をゼラチンカプセル（＃０）に充填して、カプセルＦ１０を得た。

【0221】

まず、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を粉砕し、且つ１２０メッシュの篩に通過させ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末を取得し、次に、表１６の質量百分率に従って、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末をステアリン酸マグネシウムおよび外添加低置換ヒドロキシプロピルセルロース以外の他の組分とガラスビーカーで７０～７５℃で、均一な顆粒が形成されるまでステンレス鋼のへらで混合した。次に、上記顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび外添加低置換ヒドロキシプロピルセルロースと混合して、Ｆ１１の顆粒を得た。表１６の処方で得られた顆粒をゼラチンカプセル（＃０）に充填して、カプセルＦ１１を得た。

【0222】

【表20】

【0223】

【表21】

【0224】

Ｆ１０およびＦ１１をｐＨ２．０の溶液に入れ、溶出曲線を測定し、結果は表１７および図１７に示したようであった。表１７および図１７から分かるように、Ｆ１０およびＦ１１の２つ剤形の溶出結果には有意的な相違を有していなかった。

【0225】

【表22】

【0226】

実施例１１
表１８に従って、固体分散組成物を中性コアにスプレーすることによってペレットを調製し、且つ、固体分散組成物は以下の質量分率の各組分からなる：４０ｗｔ％のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩（ＤＥＭ）、１０ｗｔ％のＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）および５０ｗｔ％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７。

【0227】

具体的な調製方法は次のとおりであった。

【0228】

ペレットの調製：固体分散組成物を９０ｗｔ％エタノールと１０ｗｔ％脱イオン水の混合溶液に溶解してコーティング液を調製し、当該コーティング液は２４ｗｔ％の固体分散組成物を含んだ。次に、中性コア（３００～５００メッシュ）を、その水分含有量が１．０％未満になるまで、８０℃の対流式オーブンで予備乾燥させた。

【0229】

次に、Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを備えた流動床造粒機で、適切な入口空気圧と４５～５０℃の空気入口温度で、２５ｇの固体分散組成物を含むコーティング液１０４．２ｇを予備乾燥した糖コア５０ｇにスプレーし、スプレー過程において、製品の温度を３０～５０℃に保つように、スプレー速度とスプレー圧力を調整した。コーティング液が使い切った後、製品は、水分含有量が１．０％未満になり、且つ中性コアを覆う固体分散層と中性コアとの目標質量比が１．５／１．０であるまで流動床で乾燥させ、薬物顆粒を得た。

【0230】

Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末の調製：まず、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ顆粒を粉砕し、次に８０メッシュの篩に通過させ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ粉末（＜８０メッシュ）を得た。薬物顆粒（ペレット）をＳｏｌｕｐｌｕｓ粉末と混合して、実施例１１のペレット（製剤）を得た。

【0231】

【表23】

【0232】

測定方法：
実施例５の測定方法との相違点は、第１段階のｐＨをそれぞれに２．０または６．０に設定（すなわち、第１段階で使用した酸性媒体のそれぞれはｐＨ２．０の溶液、ｐＨ６．０の溶液である）し、残りは実施例５の測定方法と同じであった。

【0233】

上記の測定方法を使用して、ペレットＦ６の溶出曲線を測定した。比較のために、Ｆ６ペレットを２５ｍＬの脱イオン水に事前に溶解し、Ｆ６溶液を得た。同じ方法でＦ６溶液の溶出曲線を測定し、結果は表１９、図１８および図１９に示したようであった。

【0234】

これから分かるように、ＰｒａｄａｘａＣａｐｓｕｌｅｓと比較して、Ｆ６は酸性ｐＨ２およびｐＨ６でより速く溶出し、且つ中性ｐＨ６．８で少ない沈殿が析出し；且つＦ６は、酸性媒体（ｐＨ２．０および６．０）に溶解した６０％を超えるＤＥＭがｐＨ６．８での沈殿することを防ぐことができた。室温で、Ｆ６溶液はＤＥＭとＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）の溶出を促進することができるので、中性ｐＨ（ｐＨ６．８）でより良い沈殿抑制効果を生み出した。

【0235】

【表24】

【0236】

実施例１２
酸性コアペレットの調製方法は次のとおりであった。

【0237】

表２０に従って、バリア層組成物（当該組成物では、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）の質量分率は６７％、ＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７の質量分率は３３％である）を、９５ｗｔ％エタノールと５ｗｔ％脱イオン水からなる混合溶液に溶解し、コーティング液を調製し、当該コーティング液におけるバリア層組成物の質量分率は２６％であった。

【0238】

次に、酒石酸コア（３００～５００μｍ）を、その水分含有量が１．０％未満になるまで、８０℃の対流式オーブンで予備乾燥した。

【0239】

次に、Ｗｕｒｓｔｅｒインサートを備えた流動層造粒機を使用して、適切な入口空気圧と３５℃の空気入口温度で、２０ｇのバリア層組成物を含むコーティング液を予備乾燥後の酒石酸コア５０ｇにスプレーし、スプレー過程において、製品の温度を３０～３２℃に保つように、スプレー速度とスプレー圧力を調整した。コーティング液が使い切った後、製品を、水分含有量が１．０％未満になり（流動床での乾燥後に水分含有量が１．０％未満に達しない場合、オーブンでの２次乾燥が必要）、且つバリア層と酒石酸コアとの目標質量比は０．４／１．０であるまで、流動床で乾燥させた。

【0240】

薬物層組成物のコーティング過程は、実施例１１に記載されたものと同じであり、且つ薬物層組成物は、以下の質量分率の各組分からなる：２８．９ｗｔ％ＤＥＭ、２５．９ｗｔ％Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）、および４５．３ｗｔ％ＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７；且つ薬物層と、バリア層で覆う酒石酸コアとの目標質量比は１．０／１．０であった。

【0241】

【表25】

【0242】

【0243】

上記の測定を使用してＦ７の溶出曲線を測定し、結果は表２１、図２０及び図２１に示したようであった。

【0244】

これから分かるように、ＤＥＭはＦ７から速く溶出でき、且つＦ７は酸性環境（ｐＨ６．０）での溶出速度を高め、酸性環境（ｐＨ２．０およびｐＨ６．０）で既溶出したＤＥＭの４０％～４７％が中性ｐＨ（ｐＨ６．８）では沈殿しなかった。

【0245】

【表26】

【0246】

実施例１３
ホットメルト造粒プロセスのステップは次のとおりであった。

【0247】

まず、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を粉砕し、１２０メッシュの篩に通過させ、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末を取得した。次に、表２２の質量百分率に従って、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）粉末をステアリン酸マグネシウムと外添加クロスカルメロースナトリウム以外の他の組分とガラスビーカーで７０～７５℃で、均一な顆粒が形成されるまでステンレス鋼のへらで混合した。次に、上記顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび外添加クロスカルメロースナトリウムと混合して、Ｆ８の顆粒を取得した。表２２の処方で得られた顆粒をゼラチンカプセル（＃０）に充填して、カプセルＦ８を取得した。

【0248】

【表27】

【0249】

実施例５と同じ測定方法によりＦ８の溶出曲線を測定し、結果は表２３および図２２に示したようであった。

【0250】

【表28】

【0251】

実施例１４
当該実施例では、２つの代表的な処方（Ｆ４およびＦ５）、即ち、ペレット処方とホットメルト造粒処方について、安定性研究を行った。

【0252】

Ｆ４およびＦ５をＨＤＰＥボトルに詰め、温度４０℃、相対湿度７５％の条件で６か月間放置した。

【0253】

上記と同じようなｐＨ２．０→ｐＨ６．８の２段階溶解法を使用して、サンプルの溶出挙動を検測し；サンプルの不純物含有量をＨＰＬＣ法を使って検測し、且つ水分含有量をカールフィッシャー法で測定した。

【0254】

結果から、上記サンプルが、温度４０℃、相対湿度７５％の条件で６ヶ月間放置された後、その溶出挙動、ＤＥＭ含有量に有意な変化がなく、不純物含有量の全てが品質指標の範囲内にあり、水分含有量が品質指標の要件を満たしていることが示された。

【0255】

比較例１
ホットメルト造粒プロセスのステップは次のとおりであった。

【0256】

ステアリン酸マグネシウムと外添加クロスカルメロースナトリウム以外の他の組分を、ガラスビーカーで７０～７５℃で、均一な顆粒が形成されるまでステンレス鋼のへらで混合した。次に、上記顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび外添加クロスカルメロースナトリウムと混合して、Ｆ９の顆粒を取得した。表２４の処方で得られた顆粒をゼラチンカプセル（＃０）に充填して、カプセルＦ９を得た。

【0257】

【表29】