特許 7125791 活性薬物成分の放出制御システムおよびその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-08-17

(45)【発行日】2022-08-25

(54)【発明の名称】活性薬物成分の放出制御システムおよびその製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/198 20060101AFI20220818BHJP

   A61K 9/28 20060101ALI20220818BHJP

   A61K 9/22 20060101ALI20220818BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20220818BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20220818BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20220818BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20220818BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20220818BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20220818BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20220818BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20220818BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20220818BHJP

   A61K 47/46 20060101ALI20220818BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20220818BHJP

   A61M 31/00 20060101ALI20220818BHJP

【ＦＩ】

A61K31/198

A61K9/28

A61K9/22

A61K47/38

A61K47/32

A61K47/26

A61K47/02

A61K47/42

A61K47/04

A61K47/12

A61K47/44

A61K47/18

A61K47/46

A61P25/16

A61M31/00

【請求項の数】 16

(21)【出願番号】P 2020564855

(86)(22)【出願日】2019-05-23

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2021-09-09

(86)【国際出願番号】 CN2019088084

(87)【国際公開番号】W WO2019223753

(87)【国際公開日】2019-11-28

【審査請求日】2020-12-11

(31)【優先権主張番号】201810503654.4

(32)【優先日】2018-05-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】520255676

【氏名又は名称】シャンハイ ダブリュディー ファーマシューティカル カンパニー，リミティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100166165

【弁理士】

【氏名又は名称】津田 英直

(72)【発明者】

【氏名】リャン チャン トン

(72)【発明者】

【氏名】チェン シーシャン

(72)【発明者】

【氏名】シー チンミン

(72)【発明者】

【氏名】チャン タンヨン

【審査官】鶴見 秀紀

(56)【参考文献】

【文献】中国特許出願公開第１９９７４２１（ＣＮ，Ａ）

【文献】国際公開第２００６／０７２９４０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】欧州特許出願公開第００３８９２２４（ＥＰ，Ａ１）

【文献】国際公開第９１／００２５１８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１５／０５４３０２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】中国特許出願公開第１０１９２６７８５（ＣＮ，Ａ）

【文献】特表平０５－５００２２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５４４８５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２００８／００９５８４０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００７／０９６９０６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ９／００－９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０

Ａ６１Ｐ ２５／１６

Ａ６１Ｍ ３１／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

吸収ウィンドウが上部胃腸管にある放出制御剤形であって、放出制御プラットフォームおよび保持プラットフォームを含み、
前記放出剤形プラットフォームは薬物含有層を含有する錠コアおよびコーティング膜を含む薬物組成物であり、そして前記薬物組成物が浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムであり、前記錠コアは薬物含有層と浸透プッシュ層とを含み、前記薬物含有層が活性医薬成分と補助剤を含み、そして前記活性医薬成分が１又は複数のレボドパとカルビドパを含み；前記浸透プッシュ層が親水性重合体、浸透剤、及びバインダーを含み、そして前記コーティング膜は酢酸セルロースおよびコポビドンを含み、前記酢酸セルロースの重量は前記コーティング膜の重量の５０～７０％であり、前記コポビドンの重量は前記コーティング膜の重量の３０～５０％であり、
前記保持プラットフォームの作用は放出制御プラットフォームを口腔内に維持することで、前記放出制御プラットフォームが前記保持プラットフォーム内に保持するように、前記保持プラットフォームの少なくも一方の末端に一つの蓋体が連結している
ことを特徴とする放出制御剤形。

【請求項2】

前記補助剤が充填剤、浸透剤、親水性重合体、バインダー、潤滑剤、防腐剤、調味剤、酸味料および酸化防止剤のうちの１又は複数であり；
及び/又は、前記浸透プッシュ層が親水性重合体、浸透剤、バインダー、及び潤滑剤を含み
及び/又は医薬として活性な成分がレボドパを含む場合、レボドパの重量百分率が２０～７０％であり；前記活性成分がカルビドパを含む場合は、カルビドパの重量百分率が０～２０％であるが０％ではなく；前記重量百分率が前記薬物含有層の各成分の重量百分率であり；
及び/又は前記保持プラットフォームはカスタマイズされた保持部材および薬物固定部材を含み、前記薬物固定部材は前記放出制御プラットフォームを固定することができ、前記カスタマイズされた保持部材は前記薬物固定部材を口腔内に維持することができることを特徴とし、
及び/又は、前記コーティング膜が、５０ｗｔ％酢酸セルロース膜と５０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４から構成され；前記コーティング膜が、７０ｗｔ％酢酸セルロース膜と３０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４から構成され；前記コーティング膜が、６０ｗｔ％酢酸セルロース膜と４０ｗｔ％のコポビドンＶＡ６４から構成され；ここで前記重量百分率が、前記コーティング膜の各成分の重量百分率であり；
及び/又は前記コーティング膜の重量が２．０％以上であり、
及び/又は前記コーティング膜が、１又は複数の孔があり、そして前記孔の直径は０．５ｍｍ～１．０ｍｍであり；
前記浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムは放出制御錠であり、ここで前記放出制御錠は直径５～１０ｍｍ、高さ５～３０ｍｍの円柱形、または長さ１０～２５ｍｍ、幅５～１０ｍｍのカプレット形状である、請求項１に記載の前記放出制御剤形。

【請求項3】

前記補助剤が充填剤、浸透剤、親水性重合体、バインダー、潤滑剤、及び防腐剤のうちの１又は複数であり；
及び/又は、前記浸透プッシュ層が親水性重合体、浸透剤、バインダー、潤滑剤及び着色剤を含み
及び/又は医薬として活性な成分がレボドパを含む場合、レボドパの重量百分率が３０～５０％であり；前記活性成分がカルビドパを含む場合は、カルビドパの重量百分率が１～１０％であり；前記重量百分率が前記薬物含有層の各成分の重量百分率であり；
及び/又は前記薬物固定部材は一つまたは複数の貯蔵器であり；
及び/又は前記保持部材が、口腔内における任意の一つまたは複数の歯と噛み合い；
及び/又は前記保持部材が、上顎または下顎の永久歯全体と噛み合って包埋、嵌入または挿入するように、カスタマイズしており；
及び/又は前記コーティング膜の重量が錠コアの重量の２．０～１５％又は４．０～８．０％であり、
及び/又は前記コーティング膜が、１又は複数の孔があり、そして前記孔の直径は０．５ｍｍ、０．７５ｍｍ、及び１．０ｍｍである、請求項２に記載の放出制御剤形。

【請求項4】

前記補助剤が充填剤、浸透剤、親水性重合体、バインダー、潤滑剤、及び防腐剤であり；
及び/又は、前記浸透プッシュ層がカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンＫ３０、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムを含み、あるいはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムを含み；
及び/又は前記貯蔵器がバスケット構造を有し
前記貯蔵器の横断面の形状は多角形、円形閉環または円形開環、あるいはこれらの組み合わせであり；
及び/又は放出制御プラットフォームを貯蔵器内に保持するように、前記貯蔵器の少なくも一方の末端に一つの蓋体が連結しており；及び/又は
前記保持部材は口腔内における下顎の永久歯、下顎の大臼歯、下顎の第二大臼歯およびその前後の大臼歯と噛み合うことができる、請求項３に記載の放出制御剤形。

【請求項5】

前記カルボキシメチルセルロースナトリウムはカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦまたは９Ｈ４ＸＦであり、及び/又は
前記蓋体が短冊状物であり；
前記上顎または下顎の永久歯が、上顎永久歯全体若しくは下顎の永久歯全体、又は下顎の大臼歯、或いはそれに隣接する第一大臼歯と第二小臼歯の部分である、請求項４に記載の放出制御剤形。

【請求項6】

前記放出制御プラットフォームにおいて、
前記補助材が充填剤を含む場合、前記充填剤は微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびマンニトールのうちの１種または複数種であり、前記充填剤の重量百分率は０～５０％であるが、０％ではなく、
ならびに／あるいは、前記補助材が浸透填剤を含む場合、前記浸透剤は硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ショ糖およびブドウ糖のうちの１種または複数種であり、前記浸透剤の重量百分率は０～５０％であるが、０％ではなく、
ならびに／あるいは、前記補助材が親水性重合体を含む場合、前記親水性重合体はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシエチルセルロースのうちの１種または複数種であり、前記親水性重合体の重量百分率は０～５０％であるが、０％ではなく、
ならびに／あるいは、前記補助材が酸味料を含む場合、前記酸味料はクエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、リン酸、および酒石酸のうちの１種または複数種であり、前記酸味料の重量百分率は０～１０％であるが、０％ではなく、
前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率である
ことを特徴とする請求項４に記載の放出制御剤形。

【請求項7】

前記放出制御プラットフォームにおいて、前記浸透プッシュ層における親水性重合体はκ－カラギーナン、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはポリエチレンオキサイドであり、前記親水性重合体の分子量は７５０００～７５０００００であり、前記親水性重合体の重量百分率は２５～８５％であり、
ならびに／あるいは、前記浸透プッシュ層における浸透剤は硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ショ糖およびブドウ糖のうちの１種または複数種であり、前記浸透剤の重量百分率は５～６５％であり、
ならびに／あるいは、前記浸透プッシュ層のバインダーはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびゼラチンのうちの１種または複数種であり、前記バインダーの重量百分率は３～２０％であり、
ならびに／あるいは、前記浸透プッシュ層の潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルマグネシウム、タルク粉およびコロイダルシリカのうちの１種または複数種であり、前記潤滑剤の重量百分率は０～２％であるが、０％ではなく、
ならびに／あるいは、前記浸透プッシュ層が着色剤を含む場合、前記着色剤はベンガラ、黄酸化鉄および黒酸化鉄のうちの１種または複数種であり、前記着色剤の重量百分率は０～５％であるが、０％ではなく、
前記重量百分率は重量の前記浸透プッシュ層における各成分の重量百分率である
ことを特徴とする請求項２に記載の放出制御剤形。

【請求項8】

前記浸透プッシュ層は重量百分率２５～８５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、重量百分率５～６５％のソルビトール、重量百分率３～２０％のポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率０～５％のベンガラおよび重量百分率０．５～２％のステアリン酸マグネシウムを含み、
又は、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、重量百分率３４．０～３９．０％のソルビトール、重量百分率３～２０％のポリビニルピロリドンまたは重量百分率１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率０．５～５％のベンガラおよび重量百分率０．５～２％のステアリン酸マグネシウムを含み、
又は、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、重量百分率３９．０％のソルビトール、重量百分率５．０％のポリビニルピロリドン、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムを含み、
又は前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、重量百分率３４．０％のソルビトール、重量百分率１０．０％のポリビニルピロリドン、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムを含み、
又は前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、重量百分率３４．０％のソルビトール、重量百分率１０．０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムを含み、前記重量百分率は前記浸透プッシュ層における各成分の重量の重量百分率である
ことを特徴とする請求項７に記載の放出制御剤形。

【請求項9】

前記放出制御プラットフォームにおいて、前記薬物組成物の前記コーティング膜の外にさらに薬物含有迅速放出外コーティングにより外コーティングされることを特徴とする、請求項１～８のいずれか一項に記載の放出制御剤形。

【請求項10】

前記薬物含有迅速放出外コーティングは活性薬物成分および補助材を含み、前記活性薬物成分はレボドパおよび／またはカルビドパを含み、前記補助材はヒドロキシプロピルセルロース、アスパルテームおよびペパーミントエッセンスのうちの１種または複数種であり、
及び/又は前記コーティング膜の重量が、前記錠コアの重量の２．０％、４．２％、４．５％、４．６％、４．８％、５．０％、５．９％、６．５％、６．７％、７．０％、７．７％、７．９％又は９．７％である、請求項９に記載の放出制御剤形。

【請求項11】

前記外コーティングにおいて、前記活性薬物成分がレボドパである場合、前記レボドパの重量百分率は０～７５％であるが、０％ではなく；
及び/又は前記活性薬物成分がカルビドパである場合、前記カルビドパの重量百分率は０～９３％であるが、０％ではなく；
及び/又は前記外コーティングの補助材がヒドロキシプロピルセルロースを含む場合、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は２～２０％であり；
及び/又は前記外コーティングの補助材がアスパルテームを含む場合、前記アスパルテームの重量百分率は０～５％であるが、０％ではなく；
及び/又は前記外コーティングの補助材がペパーミントエッセンスを含む場合、前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は０～５％であるが、０％ではなく；
前記重量百分率は外コーティングにおける各成分の重量百分率である、請求項９に記載の放出制御剤形。

【請求項12】

前記外コーティングにおいて、
前記活性薬物成分がレボドパである場合、前記レボドパの重量百分率は２３．７８～７５％であり；
及び/又は前記活性薬物成分がカルビドパである場合、前記カルビドパの重量百分率は２６．８５～９３％であり；
及び/又は前記外コーティングの補助材がヒドロキシプロピルセルロースを含む場合、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は１０％であり；
及び/又は前記外コーティングの補助材がアスパルテームを含む場合、前記アスパルテームの重量百分率は０．９～５％であり；
及び/又は前記外コーティングの補助材がペパーミントエッセンスを含む場合、前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は０．１％であり；
前記重量百分率は外コーティングにおける各成分の重量百分率である、請求項１１に記載の放出制御剤形。

【請求項13】

前記薬物含有層はレボドパ、カルビドパ、微晶質セルロース、マンニトール、クエン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムからなり、
あるいは前記薬物含有層はレボドパ、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムからなり、
あるいは前記薬物含有層はレボドパ、カルビドパ、マンニトール、クエン酸およびステアリン酸マグネシウムからなり、
あるいは前記薬物含有層はレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、クエン酸およびステアリン酸マグネシウムからなり、
あるいは前記薬物含有層はレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、クエン酸およびポリビニルピロリドンＫ３０からなり、
あるいは前記薬物含有層はレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ポリビニルピロリドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウム、ペパーミントエッセンスおよびアスパルテームからなり、
あるいは前記薬物含有層はレボドパ、マンニトール、ポリビニルピロリドンＫ３０およびステアリン酸マグネシウムからなり、
あるいは前記薬物含有層はレボドパ、カルビドパ，ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、アスパルテームおよびステアリン酸マグネシウムからなり、
あるいは前記薬物含有層はレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、ペパーミントエッセンスおよびアスパルテームからなり、
あるいは前記薬物含有層はレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ポリビニルピロリドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウムおよびアスパルテームからなり、
あるいは前記薬物含有層はレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムおよびアスパルテームからなり、
あるいは前記浸透プッシュ層はカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンＫ３０、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムからなり、
あるいは前記浸透プッシュ層カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムからなり、
あるいは、前記外コーティングはレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、アスパルテームおよびペパーミントエッセンスからなり、
あるいは前記外コーティングはレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアスパルテームからなり、
あるいは前記外コーティングはカルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアスパルテームからなり、
あるいは前記外コーティングはカルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびペパーミントエッセンスからなる、
請求項４～９のいずれか一項に記載の放出制御形。

【請求項14】

前記薬物含有層が４０％レボドパ、１０．８％カルビドパ、２０％微晶質セルロース、１８．７％マンニトール、５％クエン酸、５％ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウムおよび０．５％ステアリン酸マグネシウムから構成され、前記百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、
前記薬物含有層が３８％レボドパ、５０％微晶質セルロース、１０％ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび２％ステアリン酸マグネシウムから構成され、前記百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、
前記薬物含有層が１９．５％レボドパ、２０％カルビドパ、５０％マンニトール、１－％クエン酸および０．５％ステアリン酸マグネシウムから構成され、前記百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、
前記薬物含有層が４０％レボドパ、１０．８％カルビドパ、３１％ヒドロキシプロピルセルロース、１２．７％マンニトール、５％クエン酸および０．５％ステアリン酸マグネシウムから構成され、前記百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、
前記薬物含有層が４０％レボドパ、１０．８％カルビドパ、３１％ヒドロキシプロピルセルロース、１２．７％マンニトール、５％クエン酸および０．５％ポリビニルピロリドンＫ３０から構成され、前記百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、
前記薬物含有層が４５％レボドパ、３１％ヒドロキシプロピルセルロース、１６％マンニトール、５％ポリビニルピロリドンＫ３０、１％ステアリン酸マグネシウム、１％ペパーミントエッセンスおよび１％アスパルテームから構成され、前記百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、
前記薬物含有層が７０％レボドパ、９％マンニトール、２０％ポリビニルピロリドンＫ３０および１％ステアリン酸マグネシウムから構成され、前記百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、
前記薬物含有層が２０％レボドパ、２０％カルビドパ、５０％ヒドロキシプロピルセルロース、４％マンニトール、５％アスパルテームおよび１％ステアリン酸マグネシウムから構成され、前記百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、
前記薬物含有層が４５％レボドパ、３１％ヒドロキシプロピルセルロース、１６％マンニトール、５％ポリビニルピロリドンＫ３０、１％ステアリン酸マグネシウム、１％ペパーミントエッセンスおよび１％アスパルテームから構成され、前記百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、
前記薬物含有層が４５％レボドパ、３１％ヒドロキシプロピルセルロース、１７％マンニトール、５％ポリビニルピロリドンＫ３０、１％ステアリン酸マグネシウムおよび１％アスパルテームから構成され、前記百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、
あるいは、前記薬物含有層が４５％レボドパ、３１％ヒドロキシプロピルセルロース、１２％マンニトール、５％ポリビニルピロリドンＫ３０、１％ステアリン酸マグネシウム、５％ペパーミントエッセンスおよび１％アスパルテームから構成され、前記百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、
あるいは、前記薬物含有層が６２．５％レボドパ、３１％ヒドロキシプロピルセルロース、４．５％マンニトール、１％ステアリン酸マグネシウム、０．１％ペパーミントエッセンスおよび０．９％アスパルテームから構成され、前記百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、
あるいは、前記薬物含有層が４６．９％レボドパ、３１％ヒドロキシプロピルセルロース、２０．１％マンニトール、１％ステアリン酸マグネシウム、０．１％ペパーミントエッセンスおよび０．９％アスパルテームから構成され、前記百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率である、
又は前記浸透プッシュ層は５５％カルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、５％ポリビニルピロリドンＫ３０、３９％ソルビトール、０．５％ベンガラおよび０．５％ステアリン酸マグネシウムからなり、前記百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率であり、
前記浸透プッシュ層は５５％カルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、１０％ポリビニルピロリドンＫ３０、３４％ソルビトール、０．５％ベンガラおよび０．５％ステアリン酸マグネシウムからなり、前記百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率であり、
前記浸透プッシュ層は８５％カルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、３％ポリビニルピロリドンＫ３０、５％ソルビトール、５％ベンガラおよび２％ステアリン酸マグネシウムからなり、前記百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率であり、
前記浸透プッシュ層は２５％カルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、9．５％ポリビニルピロリドンＫ３０、６５％ソルビトール、及び０．５％ステアリン酸マグネシウムからなり、前記百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率であり、
前記浸透プッシュ層は６０％カルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、１０％ポリビニルピロリドンＫ３０、２６％ソルビトール、２％ベンガラおよび２％ステアリン酸マグネシウムからなり、前記百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率であり、
前記浸透プッシュ層は４０％カルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、２０％ポリビニルピロリドンＫ３０、３６％ソルビトール、３．５％ベンガラおよび０．５％ステアリン酸マグネシウムからなり、前記百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率であり、
あるいは、前記浸透プッシュ層は５５％カルボキシメチルセルロースナトリウム９Ｈ４ＸＦ、５％ポリビニルピロリドンＫ３０、３９％ソルビトール、０．５％ベンガラおよび０．５％ステアリン酸マグネシウムからなり前記百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率であり、
あるいは、前記浸透プッシュ層は５５％カルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、１０％ヒドロキシプロピルセルロース、３４％ソルビトール、０．５％ベンガラおよび０．５％ステアリン酸マグネシウムからなり、前記百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率であり、
又は、前記外コーティングが５４％レボドパ、３５５カルビドパ、１０％ヒドロキシプロピルセルロース、０．９％アスパルテームおよび０．１％ペパーミントエッセンスからなり、前記百分率は外コートにおける各成分の重量百分率であり、 あるいは、前記外コーティングが６２．１５％レボドパ、２６．８５％カルビドパ、１０％ヒドロキシプロピルセルロース、０．９％アスパルテームおよび０．１％ペパーミントエッセンスからなり、
あるいは、前記外コーティングが２８．２％レボドパ、６０．８％カルビドパ、１０％ヒドロキシプロピルセルロース、０．９％アスパルテームおよび０．９％ペパーミントエッセンスからなり、前記百分率は外コートにおける各成分の重量百分率であり、
あるいは、前記外コーティングが９３％カルビドパ、２％ヒドロキシプロピルセルロースおよび５％アスパルテームからなり、前記百分率は外コートにおける各成分の重量百分率であり、
あるいは、前記外コーティングが７５％カルビドパ、２０％ヒドロキシプロピルセルロースおよび５％ペパーミントエッセンスからなり、前記百分率は外コートにおける各成分の重量百分率であり、
あるいは、前記外コーティングが２４％レボドパ、６５％カルビドパ、１０％ヒドロキシプロピルセルロースおよび１％アスパルテームからなり、前記百分率は外コートにおける各成分の重量百分率であり、
ことを特徴とする請求項１３に記載の放出制御剤形。

【請求項15】

前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層およびコーティング膜からなり、前記薬物含有層は重量百分率４０％のレボドパ、重量百分率１０．８％のカルビドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１２．７％のマンニトール、重量百分率５％のクエン酸および重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦまたは９Ｈ４ＸＦ、重量百分率５％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率３９％のソルビトール、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はコーティング膜における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の２．０％、４．０％または５．０％であり、
あるいは、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層およびコーティング膜からなり、前記薬物含有層は重量百分率４０％のレボドパ、重量百分率１０．８％のカルビドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１２．７％のマンニトール、重量百分率５％のクエン酸および重量百分率０．５％のポリビニルピロリドンＫ３０からなり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率５％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率３９％のソルビトール、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜は重量百分率６０％の酢酸セルロース膜および重量百分率４０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はコーティング膜における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の５．０％であり、
あるいは、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層およびコーティング膜からなり、前記薬物含有層は重量百分率４５％のレボドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１６％のマンニトール、５％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率１％のステアリン酸マグネシウム、１％のペパーミントエッセンスおよび重量百分率１％のアスパルテームからなり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率１０％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率３４％のソルビトール、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜は重量百分率６０％の酢酸セルロース膜および重量百分率４０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はコーティング膜における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．２％、６．７％または９．７％であり、
あるいは、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層およびコーティング膜からなり、前記薬物含有層は重量百分率４５％のレボドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１６％のマンニトール、５％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率１％のステアリン酸マグネシウム、１％のペパーミントエッセンスおよび重量百分率１％のアスパルテームからなり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率１０％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率３４％のソルビトール、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はコーティング膜における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．６％または７．９％であり、
あるいは、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層およびコーティング膜からなり、前記薬物含有層は重量百分率７０％のレボドパ、重量百分率９％のマンニトール、重量百分率２０％のポリビニルピロリドンＫ３０および重量百分率１％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率８５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、重量百分率３％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率５％のソルビトール、重量百分率５％のベンガラおよび重量百分率２％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はコーティング膜における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．５％であり、
あるいは、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物含有層は重量百分率４５％のレボドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１６％のマンニトール、重量百分率５％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率１％のステアリン酸マグネシウム、重量百分率１％のペパーミントエッセンスおよび重量百分率１％のアスパルテームからなり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率１０％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率３４％のソルビトール、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はコーティング膜における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．８％または７．７％であり、前記外コーティングは重量百分率２３．７８％のレボドパ、重量百分率６４．２２％のカルビドパ、重量百分率１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１％のアスパルテームおよび重量百分率１％のペパーミントエッセンスを含む迅速放出組成物であり、前記重量百分率は外コーティングにおける各成分の重量百分率であり、前記外コーティングの錠コア対する重量増加はそれぞれ重量百分率で１３．２％および１２．９％であり、
あるいは、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物含有層は重量百分率４５％のレボドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１７％のマンニトール、重量百分率５％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率１％のステアリン酸マグネシウムおよび重量百分率１％のアスパルテームからなり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率６０％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率１０％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率２６％のソルビトール、重量百分率２％のベンガラおよび重量百分率２％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はコーティング膜における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．８％であり、前記外コーティングは重量百分率９３％のカルビドパ、重量百分率２％のヒドロキシプロピルセルロースおよび重量百分率５％のアスパルテームを含む迅速放出組成物で、前記重量百分率は外コーティングにおける各成分の重量百分率であり、前記外コーティングの前記錠コア対する前記外コーティングの重量増加は重量百分率で１３．２％であり、
あるいは、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物含有層は重量百分率４５％のレボドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１２％のマンニトール、重量百分率５％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率５％のペパーミントエッセンス、重量百分率１％のアスパルテームおよび重量百分率１％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率４０％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率２０％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率３６％のソルビトール、重量百分率３．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はコーティング膜における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．８％で、前記外コーティングは重量百分率７５％のレボドパ、重量百分率２０％のヒドロキシプロピルセルロースおよび重量百分率５％のペパーミントエッセンスを含む迅速放出組成物で、前記重量百分率は外コーティングにおける各成分の重量百分率であり、錠コア対する前記外コーティングの重量増加は重量百分率で１３．２％であり、
あるいは、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物含有層は重量百分率６２．５％のレボドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率４．５％のマンニトール、重量百分率０．１％のペパーミントエッセンス、重量百分率０．９％のアスパルテームおよび重量百分率１％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率３４％のソルビトール、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はコーティング膜における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の６．５％であり、前記外コーティングは重量百分率６２．１５％のレボドパ、重量百分率２６．８５％のカルビドパ、重量百分率１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率０．９％のアスパルテームおよび重量百分率０．１％のペパーミントエッセンスを含む迅速放出組成物であり、前記重量百分率は外コーティングにおける各成分の重量百分率であり、錠コア対する前記外コーティングの重量増加は重量百分率で２１．０％であり、
あるいは、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物含有層は重量百分率４６．９％のレボドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率２０．１％のマンニトール、重量百分率０．１％のペパーミントエッセンス、重量百分率０．９％のアスパルテームおよび重量百分率１％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率３４％のソルビトール、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はコーティング膜における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の６．５％であり、前記外コーティングは重量百分率６２．１５％のレボドパ、重量百分率２６．８５％のカルビドパ、重量百分率１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率０．９％のアスパルテームおよび重量百分率０．１％のペパーミントエッセンスを含む迅速放出組成物で、前記重量百分率は外コーティングにおける各成分の重量百分率であり、錠コア対する前記外コーティングの重量増加は重量百分率で１５．７％であり、
あるいは、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物含有層は重量百分率が４５％のレボドパ、重量百分率が３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が１７％のマンニトール、重量百分率が５％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率が１％のステアリン酸マグネシウムおよび重量百分率が１％のアスパルテームからなり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率が５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が３４％のソルビトール、重量百分率が０．５％のベンガラおよび重量百分率が０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜は７０％の酢酸セルロースおよび３０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はコーティング膜における各成分の重量百分率であり、ここで、前記酢酸セルロースは３９．８ｗｔ％のアセチル基を含む酢酸セルロース膜であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の５．９％であり、そして、前記外コーティングは重量百分率が２４％のレボドパ、重量百分率が６５％のカルビドパ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロースおよび重量百分率が１％のアスパルテームからなり、前記重量百分率は前記外コーティングにおける各成分の重量百分率であり、前記外コーティングの重量は錠コアおよびコーティング膜の合計重量の１３．１％であり、
あるいは、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物含有層は重量百分率が４５％のレボドパ、重量百分率が３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が２２％のマンニトール、重量百分率が０．９％のアスパルテーム、重量百分率が１．０％のステアリン酸マグネシウムおよび重量百分率が０．１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率が５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が３４％のソルビトール、重量百分率が０．５％のベンガラおよび重量百分率が０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜は７０％の酢酸セルロースおよび３０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はコーティング膜における各成分の重量百分率であり、ここで、前記酢酸セルロースは３９．８ｗｔ％のアセチル基を含む酢酸セルロース膜であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の６．５％であり、そして、前記外コーティングは重量百分率が５４％のレボドパ、重量百分率が３５％のカルビドパ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が０．９％のアスパルテームおよび重量百分率が０．１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は前記外コーティングにおける各成分の重量百分率であり、前記外コーティングの重量は錠コアおよびコーティング膜の合計重量の１３．１％であり、
あるいは、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物含有層は重量百分率が４５％のレボドパ、重量百分率が３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が２２％のマンニトール、重量百分率が０．９％のアスパルテーム、重量百分率が１．０％のステアリン酸マグネシウムおよび重量百分率が０．１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率が５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が３４％のソルビトール、重量百分率が０．５％のベンガラおよび重量百分率が０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜は７０％の酢酸セルロースおよび３０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はコーティング膜における各成分の重量百分率であり、ここで、前記酢酸セルロースは３９．８ｗｔ％のアセチル基を含む酢酸セルロース膜であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の７．０％であり、そして、前記外コーティングは重量百分率が４２．８％のレボドパ、重量百分率が４６．２％のカルビドパ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が０．９％のアスパルテームおよび重量百分率が０．１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は前記外コーティングにおける各成分の重量百分率であり、前記外コーティングの重量は錠コアおよびコーティング膜の合計重量の１３．１％であり、
あるいは、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物含有層は重量百分率が４５％のレボドパ、重量百分率が３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が２２％のマンニトール、重量百分率が０．９％のアスパルテーム、重量百分率が１％のステアリン酸マグネシウムおよび重量百分率が０．１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率が５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が３４％のソルビトール、重量百分率が０．５％のベンガラおよび重量百分率が０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜は７０％の酢酸セルロースおよび３０％のコポビドンＶＡ６４からなり、前記重量百分率はコーティング膜における各成分の重量百分率であり、ここで、前記酢酸セルロースは３９．８ｗｔ％のアセチル基を含む酢酸セルロース膜であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の９．０％であり、そして、前記外コーティングは重量百分率が２８．２％のレボドパ、重量百分率が６０．８％のカルビドパ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が０．９％のアスパルテームおよび重量百分率が０．１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は前記外コーティングにおける各成分の重量百分率であり、前記外コーティングの重量は錠コアおよびコーティング膜の合計重量の１３．１％である
ことを特徴とする請求項１４に記載の放出制御剤形。

【請求項16】

前記放出制御錠は１錠あたりに６２．５ｍｇのカルビドパおよび５００ｍｇのレボドパ、または６２．５ｍｇのカルビドパおよび３７５ｍｇのレボドパ、または６２．５ｍｇのカルビドパおよび２５０ｍｇのレボドパ、または５０ｍｇのカルビドパよび５００ｍｇのレボドパ、または３７．５ｍｇのカルビドパおよび３７５ｍｇのレボドパを含むあることを特徴とする請求項２に記載の放出制御剤形。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本願は出願日が２０１８年５月２３日の中国特許出願ＣＮ２０１８１０５０３６５４．４の優先権を要求する。本願は上記中国特許出願の全文を引用する。

【0002】

本発明は、生物製薬および医療機器の分野に関し、具体的に、活性薬物成分の放出制御システムおよびその製造方法に関する。

【背景技術】

【0003】

レボドパ（Ｌｅｖｏｄｏｐａ、ＬＤ）、カルビドパ（Ｃａｒｂｉｄｏｐａ、ＣＤ）、バクロフェン、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、メトホルミン、ガバペンチンなどを含む、多くの活性薬物成分（ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ、ＡＰＩ）は、吸収ウィンドウが上部胃腸管に限られている。これらのＡＰＩを通常の徐放剤形に配合すると、生物利用能が低下するのみならず、治療期間の延長も実現できない。そのため、既存技術では、胃内における滞在時間を延ばす技術が多く開示された。これらの技術は、拡張（ＵＳＰ ４，７３５，８０４、５，００２，７７２および６，６８５，９６２）、膨張（ＵＳＰ ４，４３４，１５３、５，７５０，５８５、５，９７２，３８９、６，１２０，８０３、６，６６０，３００ Ｂ１、ＵＳ ２００７／０１９６３９６ Ａ１およびＵＳＰ ９，４３９，８５１）、浮遊（ＵＳＰ ４，１６７，５５８、５，２３２，７０４および６，２６１，６０１）、ラフト形成（ＵＳＰ ４，１４０，７６０および５，０６８，１０９）、沈降（ＵＳＰ ４，１９３，９８５および４，９００，５５７）および粘膜付着（ＵＳＰ ６，２０７，１９７およびＵＳ２００５／０３０５５２）などである。上記技術の成功は、特にこれらの技術を使用した経口投与の剤形で空腹の状態で投与する場合、非常に限られている。そのため、これらの活性薬物成分の長時間の曝露を提供し、かつその吸収ウィンドウが上部胃腸管に限られる、新たな放出制御システムが必要である。

【0004】

これらの活性薬物成分の一つはレボドパで、パーキンソン病の治療に使用される。パーキンソン病は進行性疾患で、大脳におけるドーパミン産生細胞の喪失によるものである。ドーパミンは大脳および脊髄に存在する天然物質である。ドーパミンは大脳における神経細胞の運動機能に対する正確な制御に有用である。大脳におけるドーパミンレベルの低下につれ、パーキンソン病（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ、ＰＤ）の症状、例えば筋強剛、動作緩慢やバランス維持困難が現れる。ドーパミンは血液脳関門（Ｂｌｏｏｄ－Ｂｒａｉｎ Ｂａｒｒｉｅｒ、ＢＢＢ）を通過することができず、これはその経口投与剤形が効かない理由である。レボドパはドーパミンの前駆体で、ＢＢＢを通過して脳組織においてドーパミンに転換する。レボドパ療法はまだパーキンソン病治療の「ゴールドスタンダード」で、ほとんどのＰＤ患者は疾患のある段階でＬＤ治療を受ける。しかし、レボドパの大半は大脳に到達する前に脱カルボキシル化されてドーパミンになる。そのため、ＬＤは通常脱炭酸酵素阻害剤、例えばカルビドパやベンセラジドと併用して投与することによって、末梢ドーパミンの形成を防ぐ。ＬＤ／ＣＤ治療は脳内におけるドーパミンの含有量を増加させ、パーキンソン病の症状を軽減させることができる。

【0005】

ＬＤ薬を経口投与しても、患者は通常、不安定な形態、いわゆる「オン・オフ」現象および不随意運動（運動障害）（Ｆａｈｎ Ｓ． Ｔｈｅ ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｏｆ ｌｅｖｏｄｏｐａ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ． Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ２０００；４７ ［ｓｕｐｐｌ １］：２－１１およびＧｏｌｂｅ ＬＩ． Ｙｏｕｎｇ－ｏｎｓｅｔ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ： ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ． Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １９９１；４１：１６８－７３．）の運動合併症が生じる。このような不安定の原因はＬＤの半減期が短いため、線条体のシナプス後ドーパミン受容体に非生理的パルス刺激が生じると考えられる。また、ＰＤの進行につれ、治療ウィンドウが狭くなるため、末期ＰＤ患者は運動不能（ａｋｉｎａｓｉａ）および運動障害がより生じやすい。

【0006】

理論上、徐放経口投与剤形は安定なＬＤ血漿中濃度を提供して治療期間を延ばすことによって、「オン・オフ」現象を緩和させることができる。しかし、実際に、ＬＤは遠位胃腸管における吸収が限られるため、ＬＤ徐放剤形の開発は巨大な挑戦である。剤形の近位胃腸管における滞在時間は約３～４時間である。放出が３～４時間を超えると、どのぐらいの量でも、ＬＤは吸収されず、最終的に糞便に排出される。米国特許９０８６０７９、９０８６０８、８，５５７，２８３、８，４５４，９９８および８，３７７，４７４では、有機酸でＬＤ吸収時間を延ばすことによって、吸収の持続時間が約４～５時間の徐放剤形が得られたことが公開された。これらの特許で保護される製剤の製品、例えばライタリー（Ｒｙｔａｒｙ）は、早期および中度のパーキンソン病の治療に適する。

【0007】

末期パーキンソン病患者の治療はまだ医療のチャレンジである。脳深部刺激（ＤＢＳ）（Ｍａｒｃｏｎｉ Ｒ， Ｌａｎｄｉ Ａ， Ｖａｌｚａｎｉａ Ｆ． Ｓｕｂｔｈａｌａｍｉｃ ｎｕｃｌｅｕｓ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ ２００８；２９ Ｓｕｐｐｌ ５：Ｓ３８９－９１）および十二指腸への小腸内のＬＤ持続投与（ＤＵＯＰＡ）は、現在、経口投与剤形の治療効果がよくない末期ＰＤ患者を治療する方法である。ＤＢＳは脳外科手術に関わり、このような治療は侵襲性が高く、多くの患者をと怖気付かせる。また、ＤＢＳは神経・精神的副作用のリスクもある（Ｖｏｏｎ Ｖ， Ｋｕｂｕ Ｃ， Ｋｒａｃｋ Ｐ ｅｔ ａｌ． Ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ： ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｉｓｓｕｅｓ． Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ ２００６； ２１ ［Ｓｕｐｐｌ． １４］：Ｓ３０５－２７）。ＤＵＯＰＡはゲル製剤を含み、当該ゲル製剤はチューブを通してポンプで直接上部小腸に一日中投与する。十二指腸への小腸内のＬＤ持続投与は１６時間内で一定のＬＤ血漿中レベルを維持し、より持続的なドーパミン受容体に刺激を与えることによって、現在薬物の経口投与によるドーパミンのパルス刺激に関連する運動および非運動の合併症を減少させることができる（Ｎｙｈｏｌｍ， Ｄ．， Ｏｄｉｎ， Ｐ．， Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ， Ａ．， Ｃｈａｔａｍｒａ， Ｋ．， Ｌｏｃｋｅ， Ｃ．， Ｆｒｅｅｍａｎ， Ｓ．ら； Ｓｔａｂｌｅ ｌｅｖｏｄｏｐａ ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｗｉｔｈ ｊｅｊｕｎａｌ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ｌｅｖｏｄｏｐａ－ｃａｒｂｉｄｏｐａ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｇｅｌ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ［ａｂｓｔｒａｃｔ］． Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ２０１２；２７ Ｓｕｐｐｌ １ ：４１０）。

【0008】

しかし、ＤＵＯＰＡ療法は創傷が大きい。外科手術または経皮内視鏡的胃ろう造設術によってチューブを十二指腸に設置することが必要である（Ｈｅａｌｔｈ Ｃａｎａｄａ Ｆａｃｔ Ｓｈｅｅｔ ｆｏｒ ＤＵＯＤＯＰＡ）。一部の患者には、ポンプの携帯は負担になるかもしれない。また、偶発性のチューブの詰まり、チューブの位置ずれ、チューブ連結部の漏れや局部感染を含む、ほかの問題も生じうる。さらに、ＤＵＯＰＡゲルの配合は不安定で、遺伝子毒性があり、癌につながる可能性があることが知られている分解物であるヒドラジンを最低限にするために、冷蔵庫（２℃～８℃）で保存する必要がある。冷凍保存の条件においても、製品の使用期限は１５週と短い（ＤＵＯＤＯＰＡ Ｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｉｎｓｅｒｔ）。最後に、高コストは制限する要素かもしれない。ＤＵＯＰＡの治療費用は高価で、そして神経科学者、胃腸病学者、看護師からなる専門家のチームおよび外部との連絡者で協力して患者をケアする必要がある。

【発明の概要】

【0009】

本発明が解決しようとする課題は、現在の放出制御型薬物が長時間で安定な活性薬物成分の血漿中曲線を提供できず、かつ速度制御膜のコーティング過程において酢酸セルロースが析出することを克服することによって、コーティングが不均一で、薬物の放出が不安定という欠陥を解決し、活性薬物成分の放出制御システムおよびその製造方法を提供することである。

【0010】

上記技術的課題を解決するために、本発明の解決策の一つは、吸収ウィンドウが上部胃腸管である放出制御剤形であって、放出制御プラットフォームおよび保持プラットフォームを含み、

【0011】

前記放出制御プラットフォーム（Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｐｌａｔｆｏｒｍ、ＥＲＰ）は薬物含有層を含有する錠コアおよびコーティング膜を含む薬物組成物であって、前記コーティング膜は酢酸セルロースおよび酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体を含み、前記酢酸セルロースの重量は前記コーティング膜の重量の５０～７０％で、前記酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体の重量は前記コーティング膜の重量の３０～５０％であり、

【0012】

前記保持プラットフォームの作用は放出制御プラットフォームを口腔内に維持することで、前記放出制御プラットフォームが保持プラットフォーム内に保持するように、前記保持プラットフォームの少なくも一方の末端に一つの蓋体が連結されている。

【0013】

好適な一部の実施例において、前記酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体は、重量比が４０：６０～８０：２０のビニルピロリドンと酢酸ビニルを重合させる工程を含む方法によって製造されたものである。好ましくは、前記ビニルピロリドンと前記酢酸ビニルの重量比は５０：５０～７０：３０である。より好ましくは、前記ビニルピロリドンと前記酢酸ビニルの重量比は６０：４０である。

【0014】

好ましくは、前記保持プラットフォームはカスタマイズされた保持部材および薬物固定部材を含み、前記薬物固定部材は前記放出制御プラットフォームを固定することができ、前記カスタマイズされた保持部材は前記薬物固定部材を口腔内に維持することができる。

【0015】

より好ましくは、前記薬物固定部材は一つまたは複数の貯蔵器である。一つの実施形態において、前記貯蔵器はネット構造である。もう一つの実施形態において、前記貯蔵器の横断面の形状は多角形、円形閉環または円形開環、あるいはこれらの組み合わせである。

【0016】

好ましくは、放出制御プラットフォームが貯蔵器内に保持するように、前記貯蔵器の少なくも一方の末端に一つの蓋体が連結されている。より好ましくは、前記蓋体は短冊状物である。

【0017】

好ましくは、前記保持部材は口腔内における任意の一つまたは複数の歯と噛み合ってもよい。好ましくは下顎の永久歯である。より好ましくは下顎の大臼歯である。最も好ましくは下顎の第二大臼歯およびその前後の大臼歯である。

【0018】

前記保持部材は、上顎の歯全体または下顎の永久歯全体と噛み合って包埋、嵌入または挿入するように、好ましくは下顎の永久歯と噛み合って包埋、嵌入または挿入するように、より好ましくは下顎の大臼歯と噛み合って包埋するように、最も好ましくは下顎の第二大臼歯およびそれに隣接する第一大臼歯と第二小臼歯の部分と噛み合って包埋、嵌入または挿入するように、カスタマイズしてもよい。

【0019】

本発明の放出制御プラットフォームはＬＤおよびＣＤを含む浸透圧ポンプ送達システムである。浸透圧ポンプ送達システムは単層基本浸透圧ポンプまたは二層プッシュ－プル型システムでもよい。浸透圧ポンプ送達システムは口腔においてＬＤ／ＣＤの一定の放出を提供することができ、これはマトリックス徐放システム（ｍａｔｒｉｘ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｓｔｅｍ）と鮮明な対照となる。マトリックス徐放システムは口腔の条件、例えばＰＨ、唾液の適用性および水和マトリックス錠剤の舌による自主的または非自主的な摩擦に敏感である。

【0020】

本発明の保持プラットフォーム（Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ Ｅｎａｂｌｉｎｇ Ｐｌａｔｆｏｒｍ、ＲＥＰ）は、カスタマイズされたＥＲＰ保持部材であり、ＥＲＰを口腔内に固定することができる。そのため、ＬＤ／ＣＤは喉の近くで放出することができ、胃に吸収されやすい。当該ＲＥＰは安全な特徴を有するＲＥＰで、放出制御システムの意外な詰まりを防ぐことができる。本発明において、前記「カスタマイズ」とは患者の歯の形状に応じて、ＥＲＰを口腔内に固定して患者の一つ、複数の歯または上顎の歯全体または下顎の歯全体の形状と噛み合う、前記保持プラットフォームまたは保持部材を製造することである。

【0021】

上記技術的課題を解決するために、本発明の解決策の一つは、前記放出制御剤形の製造方法であって、前記保持プラットフォームの製造方法は３Ｄプリント、射出成形またはダイプレス成形を含む方法である。口腔スキャン、ＣＡＤ／ＣＡＭ設計および製造方法を組み合わせ、個人の口腔スキャン画像から正確・快速にＲＥＰを生成することができる。

【0022】

ここで、３Ｄプリントは普通のプリンターの動作原理と基本的に同様で、違うのはプリント材料のみである。普通のプリンターのプリント材料はインクおよび用紙であり、３Ｄプリンターに金属、セラミック、プラスチック、砂などの異なる「プリント材料」がセットされ、プリンターをコンピューターと接続すると、コンピューターで「プリント材料」が一層ずつ積層していくように制御し、最終的にコンピューターにおける青図を実物に変える。３Ｄプリントは普通のプリンターの技術原理を参照し、そのうちの分層加工の過程はインクジェット印刷と非常に類似し、このようなプリント技術は３Ｄ立体プリント技術と呼ばれる。３Ｄプリントには、異なる技術が多く存在し、その相違点は使用可能な材料の形態で、異なる層構成で部品を作ることにある。３Ｄプリントの常用の材料は、ガラス繊維強化ナイロン、ポリ乳酸、ＡＢＳ樹脂、耐久性ナイロン材料、石膏材料、アルミ材料、金属チタン、チタン合金、ステンレス鋼、銀メッキ、金メッキ、コバルトクロム合金、コバルトクロムモリブデン合金またはゴム系材料である。

【0023】

射出成形は、インジェクションモールディングとも呼ばれ、インジェクションとモールディングを兼ねる成形方法で、すなわち、所定の温度で、スクリューによる撹拌で完全に溶融した高分子材料を、高圧でキャビティに射出し、冷却して硬化した後、成形品を得る方法である。当該方法は形状が複雑な部品の大量生産に適し、重要な加工方法の一つである。射出成形方法の利点は、生産速度が速く、効率が高く、操作の自動化が可能で、種類が豊富で、形状は簡単なものから複雑なものまで、サイズは大きいものから小さいものまで、そして製品のサイズが精確で、製品の更新・交代が容易で、形状が複雑な部材を成形可能で、射出成形は大量生産や形状が複雑な製品などの成形加工分野に適する。

【0024】

ダイプレス成形は、まず、放出制御プラットフォームに相応する薬物固定部材を製造する。次に、通常のプロセスによって楕円形の熱可塑シートを加工する。最後に、カスタマイズＲＥＰの製造は、１枚の熱可塑シートを約７０℃の熱水において加熱し、良い熱可塑性を有するように軟化させる。熱可塑シートが半透明になると（約１分間）、それを取り出して歯に置き、軟化した熱可塑シートを完全に歯を包埋するように押圧し、歯と完全に噛み合う保持部材を形成する。その後、直ちに薬物固定部材を未硬化の保持部材に嵌入し、冷却して硬化させ、カスタマイズされた保持プラットフォーム（ＲＥＰ）になる。暫く水を吹付けてさらに冷却を加速させることができ、カスタマイズ保持プラットフォームが冷却して元の不透明な硬シートの状態に戻ると、口腔から冷却したカスタマイズ保持プラットフォームを取り出す。

【0025】

好ましくは、前記保持プラットフォームは１種または複数種の口腔用安定性材料によって製造され、前記口腔用安定性材料は口腔用安定性金属および熱可塑性エラストマーを含む。

【0026】

より好ましくは、前記口腔用安定性金属は歯科用チタン、ステンレス鋼、コバルトクロム合金、コバルトクロムモリブデン合金、ニッケルクロム合金または貴金属を含み、前記熱可塑性エラストマーはポリカプロラクトンエステル（ＰＣＬ）、エチレン－酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリアクリル酸エステル、ポリウレタン、シリコン重合体、ポリエステル、ポリ（スチレン－エチレン－ブチレン－スチレン）（「ＳＥＢＳ」）、ポリ（スチレン－ブタジエン－スチレン）（「ＳＢＳ」）、ポリ（スチレン－イソプレン－スチレン）（「ＳＩＳ」）を含む。

【0027】

浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムは先進的な経口浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムで、その形態は半透性外膜および１個または複数のレーザー細孔を有する錠剤でもよい。錠剤が経口投与されて胃腸管を通ると、水が浸透して半透膜に吸収され、そして得られた浸透圧は活性薬物が錠剤における開口を通過するように利用される。基本浸透圧ポンプ（Ｅｌｅｍｅｎｔａｒｙ Ｏｓｍｏｔｉｃ Ｐｕｍｐ、ＥＯＰ）はＡＬＺＡによって１９７４年に開発され、経口浸透圧ポンプ薬物送達システムの初めての実例で、その構成は薬物含有錠コアで、その外に半透コーティング膜が被覆され、コーティング膜に薬物放出細孔が開いており、浸透圧ポンプ製剤が普通のコーティング錠の様態に簡略化した。プッシュ－プル型浸透圧ポンプ（Ｐｕｓｈ－Ｐｕｌｌ Ｏｓｍｏｔｉｃ Ｐｕｍｐ、ＰＰＯＰ）は、易溶性または難溶性の薬物に適し、半透膜がコーティングされた二層錠でもよいが、その薬物含有層は薬物および浸透活性物質を含むチャンバーで、浸透プッシュ層は浸透重合体を含む。当該システムは、水環境に接触すると、浸透プッシュ層が膨張して薬物放出細孔を通過して放出されるようにチャンバー内における薬物をプッシュする。本発明に係る薬物組成物または上部胃腸管（ＵＧＩ）放出制御薬物送達システムは単層基本浸透圧ポンプ、二層プッシュ－プル型浸透圧ポンプおよび迅速放出コーティングを含む二層プッシュ－プル型浸透圧ポンプなどの形態を含むが、既存技術の浸透圧ポンプと異なる。

【0028】

前記ような本発明の放出制御剤形において、好ましくは、前記放出制御プラットフォームでは、前記薬物含有層は活性薬物成分および補助材を含み、前記活性薬物成分はレボドパ、カルビドパ、バクロフェン、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、メトホルミンおよびガバペンチンのうちの１種または複数種である。

【0029】

好ましくは、前記活性薬物成分はレボドパおよび／またはカルビドパを含む。前記補助材は充填剤、浸透剤、親水性重合体、バインダー、潤滑剤、防腐剤、調味剤、酸味料および酸化防止剤のうちの１種または複数種である。より好ましくは、前記補助材は充填剤、浸透剤、親水性重合体、バインダー、潤滑剤および防腐剤のうちの１種または複数種である。さらに好ましくは、前記補助材は充填剤、浸透剤、親水性重合体、バインダー、潤滑剤および防腐剤である。

【0030】

一つの実施形態において、前記薬物活性成分がレボドパを含む場合、前記レボドパの重量百分率は２０～７０％である。もう一つの実施形態において、前記薬物活性成分がカルビドパを含む場合、前記カルビドパの重量百分率は０～２０％であるが、０％ではない。上記の重量百分率は各成分の薬物含有層における重量百分率である。

【0031】

一つの実施形態において、前記薬物活性成分はレボドパを含み、前記レボドパの重量百分率は３０～５０％である。もう一つの実施形態において、前記活性成分がカルビドパを含む場合、前記カルビドパの重量百分率は１～１０％である。前記重量百分率は各成分の薬物含有層における重量百分率である。

【0032】

好ましくは、上記薬物組成物において、前記補助材が充填剤を含む場合、前記充填剤は微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびマンニトールのうちの１種または複数種で、前記充填剤の重量百分率は０～５０％であるが、０％ではない。

【0033】

もう一つの実施形態において、前記補助材が浸透填剤を含む場合、前記浸透剤は硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ショ糖およびブドウ糖のうちの１種または複数種で、前記浸透剤の重量百分率は０～５０％であるが、０％ではない。

【0034】

もう一つの実施形態において、前記補助材が親水性重合体を含む場合、前記親水性重合体はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびヒドロキシエチルセルロースのうちの１種または複数種で、前記親水性重合体の重量百分率は０～５０％であるが、０％ではない。

【0035】

もう一つの実施形態において、前記補助材が酸味料を含む場合、前記酸味料はクエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、リン酸、および酒石酸のうちの１種または複数種で、前記酸味料の重量百分率は０～１０％であるが、０％ではない。

【0036】

前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率である。

【0037】

好ましくは、前記薬物組成物の前記錠コアはさらに浸透プッシュ層を含み、前記浸透プッシュ層は親水性重合体、浸透剤およびバインダーを含む。好ましくは、前記浸透プッシュ層は親水性重合体、浸透剤、バインダーおよび潤滑剤を含む。より好ましくは、前記浸透プッシュ層は親水性重合体、浸透剤、バインダー、潤滑剤および着色剤を含む。前記浸透プッシュ層と薬物含有層は二層錠コアの構成部分で、前記コーティング膜が錠コアの外部にコーティングされている。当該薬物組成物は浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムの１種、すなわち、二層プッシュ－プル型浸透圧ポンプでもよい。

【0038】

二層プッシュ－プル型浸透圧ポンプの薬物組成物として、好ましくは、前記浸透プッシュ層における親水性重合体はκ－カラギーナン、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはポリエチレンオキサイドであり、前記親水性重合体の分子量は７５０００～７５０００００であり、前記親水性重合体の重量百分率は２５～８５％である。

【0039】

一つの実施形態において、前記浸透圧ポンププッシュ層における浸透剤は硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ショ糖およびブドウ糖のうちの１種または複数種であり、前記浸透剤の重量百分率は５～６５％である。

【0040】

もう一つの実施形態において、前記浸透圧ポンププッシュ層はバインダーを含み、前記バインダーはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンおよびゼラチンのうちの１種または複数種であり、前記バインダーの重量百分率は３～２０％である。

【0041】

もう一つの実施形態において、前記浸透圧ポンププッシュ層は潤滑剤を含み、前記潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルマグネシウム、タルク粉およびコロイダルシリカのうちの１種または複数種であり、前記潤滑剤の重量百分率は０～２％であるが、０％ではない。

【0042】

もう一つの実施形態において、前記浸透圧ポンププッシュ層は着色剤を含み、前記着色剤はベンガラ、黄酸化鉄および黒酸化鉄のうちの１種または複数種であり、前記着色剤の重量百分率は０～５％であるが、０％ではない。

【0043】

前記重量百分率は前記浸透プッシュ層における各成分の重量の重量百分率である。

【0044】

好ましくは、前記浸透プッシュ層はカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、ポリビニルピロリドン、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムを含み、あるいはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムを含み、好ましくは、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンＫ３０、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムからなり、あるいはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムからなる。より好ましくは、前記カルボキシメチルセルロースナトリウムはカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦまたは９Ｈ４ＸＦである。

【0045】

より好ましくは、一つの実施形態において、前記浸透プッシュ層は重量百分率２５～８５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、重量百分率５～６５％のソルビトール、重量百分率３～２０％のポリビニルピロリドン、重量百分率０～５％のベンガラおよび重量百分率０．５～２％のステアリン酸マグネシウムを含み、あるいは重量百分率２５～８５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、重量百分率５～６５％のソルビトール、重量百分率３～２０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率０～５％のベンガラおよび重量百分率０．５～２％のステアリン酸マグネシウムを含み、前記重量百分率は各成分の重量の前記浸透プッシュ層における重量百分率である。

【0046】

さらに好ましくは、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、重量百分率３４．０～３９．０％のソルビトール、重量百分率３～２０％のポリビニルピロリドン、あるいは重量百分率１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率０．５～５％のベンガラおよび重量百分率０．５～２％のステアリン酸マグネシウムを含む。

【0047】

もう一つの実施形態において、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、重量百分率３９．０％のソルビトール、重量百分率５．０％のポリビニルピロリドン、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムを含む。

【0048】

もう一つの実施形態において、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、重量百分率３４．０％のソルビトール、重量百分率１０．０％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムを含む。上記の重量百分率は前記浸透プッシュ層における各成分の重量の重量百分率である。

【0049】

もう一つの実施形態において、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、重量百分率３４．０％のソルビトール、重量百分率１０．０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムを含む。上記の重量百分率は前記浸透プッシュ層における各成分の質量の質量百分率である。

【0050】

一部の好適な実施例において、前記薬物組成物のコーティング膜の外に、さらに薬物含有迅速放出外コーティングがある。これによって、内層が錠コアであり、中間層がコーティング膜であり、外層が外コーティングである三層型構造が構成されている。

【0051】

より好ましくは、前記薬物含有迅速放出外コーティングは活性薬物成分および補助材を含み、前記活性薬物成分はレボドパおよび／またはカルビドパを含み、前記補助材はヒドロキシプロピルセルロース、アスパルテームおよびペパーミントエッセンスのうちの１種または複数種である。

【0052】

一つの実施形態において、前記放出制御プラットフォームでは、前記活性薬物成分がレボドパである場合、前記レボドパの重量百分率は０～７５％であるが、０％ではなく、好ましくは２３．７８～７５％であり、ならびに／あるいは、前記活性薬物成分がカルビドパである場合、前記カルビドパの重量百分率は０～９３％であるが、０％ではなく、好ましくは２６．８５～９３％であり、ならびに／あるいは、前記外コーティングの補助材がヒドロキシプロピルセルロースを含む場合、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は２～２０％であり、好ましくは１０％であり、ならびに／あるいは、前記外コーティングの補助材がアスパルテームを含む場合、前記アスパルテームの重量百分率は０～５％であり、好ましくは０．９～５％であり、ならびに／あるいは、前記外コーティングの補助材がペパーミントエッセンスを含む場合、前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は０～５％であり、好ましくは０．１％であり、前記重量百分率は外コーティングにおける各成分の重量百分率である。

【0053】

さらに好ましくは、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の２．０％以上で、前記コーティング膜に１個～複数個の孔があり、前記孔の直径は０．５ｍｍ～１．０ｍｍが好ましく、０．５ｍｍ、０．７５ｍｍおよび１．０ｍｍがより好ましい。好ましくは、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の２．０～１５．０％である。より好ましくは、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．０～８．０％である。

【0054】

好ましくは、一つの実施形態において、前記薬物組成物は薬物含有層およびコーティング膜からなる。もう一つの実施形態において、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層およびコーティング膜からなる。もう一つの実施形態において、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなる。

【0055】

好ましくは、前記薬物含有層はレボドパ、カルビドパ、微晶質セルロース、マンニトール、クエン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムからなる。もう一つの実施形態において、前記薬物含有層はレボドパ、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムからなる。もう一つの実施形態において、前記薬物含有層はレボドパ、カルビドパ、マンニトール、クエン酸およびステアリン酸マグネシウムからなる。もう一つの実施形態において、前記薬物含有層はレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、クエン酸およびステアリン酸マグネシウムからなる。もう一つの実施形態において、前記薬物含有層はレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、クエン酸およびポリビニルピロリドンＫ３０からなる。もう一つの実施形態において、前記薬物含有層はレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ポリビニルピロリドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウム、ペパーミントエッセンスおよびアスパルテームからなる。もう一つの実施形態において、前記薬物含有層はレボドパ、マンニトール、ポリビニルピロリドンＫ３０およびステアリン酸マグネシウムからなる。もう一つの実施形態において、前記薬物含有層はレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、アスパルテームおよびステアリン酸マグネシウムからなる。もう一つの実施形態において、前記薬物含有層はレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ポリビニルピロリドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウム、ペパーミントエッセンスおよびアスパルテームからなる。もう一つの実施形態において、前記薬物含有層はレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ポリビニルピロリドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウムおよびアスパルテームからなる。もう一つの実施形態において、前記薬物含有層はレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、ペパーミントエッセンスおよびアスパルテームからなる。

【0056】

前記浸透プッシュ層はカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンＫ３０、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムからなり、あるいはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムからなる。好ましくは、前記カルボキシメチルセルロースナトリウムはカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦまたは９Ｈ４ＸＦである。

【0057】

一つの実施形態において、前記外コーティングはレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、アスパルテームおよびペパーミントエッセンスからなり、あるいはレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアスパルテームからなる。もう一つの実施形態において、前記外コーティングはカルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアスパルテームからなる。もう一つの実施形態において、前記外コーティングはレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびペパーミントエッセンスからなる。当業者には、上記「含む」は「からなる」と入れ替えてもよいことが知られている。

【0058】

好ましくは、前記薬物含有層がレボドパ、カルビドパ、微晶質セルロース、マンニトール、クエン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムからなり、前記レボドパの重量百分率は４０％であり、前記カルビドパの重量百分率は１０．８％であり、前記微晶質セルロースの重量百分率は２０％であり、前記マンニトールの重量百分率は１８．７％であり、前記クエン酸の重量百分率は５％であり、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウムの重量百分率は５％であり、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％である。上記の重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率である。

【0059】

もう一つの実施形態において、前記薬物含有層がレボドパ、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムからなり、前記レボドパの重量百分率は３８％であり、前記微晶質セルロースの重量百分率は５０％であり、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量百分率は１０％であり、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は２％であり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率である。

【0060】

もう一つの実施形態において、前記薬物含有層がレボドパ、カルビドパ、マンニトール、クエン酸およびステアリン酸マグネシウムからなり、前記レボドパの重量百分率は１９．５％であり、前記カルビドパの重量百分率は２０％であり、前記マンニトールの重量百分率は５０％であり、前記クエン酸の重量百分率は１０％であり、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％であり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率である。

【0061】

もう一つの実施形態において、前記薬物含有層がレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、クエン酸およびステアリン酸マグネシウムからなり、前記レボドパの重量百分率は４０％であり、前記カルビドパの重量百分率は１０．８％であり、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は３１％であり、前記マンニトールの重量百分率は１２．７％であり、前記クエン酸の重量百分率は５％であり、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％であり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率である。

【0062】

もう一つの実施形態において、前記薬物含有層がレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、クエン酸およびポリビニルピロリドンＫ３０からなり、前記レボドパの重量百分率は４０％であり、前記カルビドパの重量百分率は１０．８％であり、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は３１％であり、前記マンニトールの重量百分率は１２．７％であり、前記クエン酸の重量百分率は５％であり、そして前記ポリビニルピロリドンＫ３０の重量百分率は０．５％であり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率である。

【0063】

もう一つの実施形態において、前記薬物含有層がレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ポリビニルピロリドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウム、ペパーミントエッセンスおよびアスパルテームからなり、前記レボドパの重量百分率は４５％であり、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は３１％であり、前記マンニトールの重量百分率は１６％であり、前記ポリビニルピロリドンＫ３０の重量百分率は５％であり、前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は１％であり、前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は１％であり、そして前記アスパルテームの重量百分率は１％であり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率である。

【0064】

もう一つの実施形態において、前記薬物含有層がレボドパ、マンニトール、ポリビニルピロリドンＫ３０およびステアリン酸マグネシウムからなり、前記レボドパの重量百分率は７０％であり、前記マンニトールの重量百分率は９％であり、前記ポリビニルピロリドンＫ３０の重量百分率は２０％であり、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は１％であり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率である。

【0065】

もう一つの実施形態において、前記薬物含有層がレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、アスパルテームおよびステアリン酸マグネシウムからなり、レボドパの重量百分率は２０％であり、カルビドパの重量百分率は２０％であり、ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は５０％であり、マンニトールの重量百分率は４％であり、アスパルテームの重量百分率は５％であり、そしてステアリン酸マグネシウムの重量百分率は１％であり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率である。

【0066】

もう一つの実施形態において、前記薬物含有層がレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ポリビニルピロリドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウム、ペパーミントエッセンスおよびアスパルテームからなり、前記レボドパの重量百分率は４５％であり、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は３１％であり、前記マンニトールの重量百分率は１７％であり、前記ポリビニルピロリドンＫ３０の重量百分率は５％であり、前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は１％であり、そして前記アスパルテームの重量百分率は１％であり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率である。

【0067】

もう一つの実施形態において、前記薬物含有層がレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、ペパーミントエッセンスおよびアスパルテームからなる場合、前記レボドパの重量百分率は６２．５％であり、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は３１％であり、前記マンニトールの重量百分率は４．５％であり、前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は０．１％であり、前記アスパルテームの重量百分率は０．９％であり、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は１％であり、前記重量百分率は各成分の薬物含有層における重量百分率である。

【0068】

もう一つの実施形態において、前記薬物含有層がレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、ペパーミントエッセンスおよびアスパルテームからなる場合、前記レボドパの重量百分率は４６．９％であり、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は３１％であり、前記マンニトールの重量百分率は２０．１％であり、前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は０．１％であり、前記アスパルテームの重量百分率は０．９％であり、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は１％であり、前記重量百分率は各成分の薬物含有層における重量百分率である。

【0069】

もう一つの実施形態において、前記薬物含有層がレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ポリビニルピロリドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウムおよびアスパルテームからなる場合、前記レボドパの重量百分率は４５％であり、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は３１％であり、前記マンニトールの重量百分率は１７％であり、前記ポリビニルピロリドンＫ３０の重量百分率は５％であり、前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は１％であり、そして前記アスパルテームの重量百分率は１％であり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率である。

【0070】

もう一つの実施形態において、前記薬物含有層がレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ポリビニルピロリドンＫ３０、ステアリン酸マグネシウム、ペパーミントエッセンスおよびアスパルテームからなる場合、前記レボドパの重量百分率は４５％であり、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は３１％であり、前記マンニトールの重量百分率は１２％であり、前記ポリビニルピロリドンＫ３０の重量百分率は５％であり、前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は５％であり、前記アスパルテームの重量百分率は１％であり、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は１％であり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率である。

【0071】

あるいは、前記薬物含有層がレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、ステアリン酸マグネシウム、ペパーミントエッセンスおよびアスパルテームからなる場合、前記薬物含有層は重量百分率が４５％のレボドパ、重量百分率が３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が２２％のマンニトール、重量百分率が０．９％のアスパルテーム、重量百分率が１．０％のステアリン酸マグネシウムおよび重量百分率が０．１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率である。

【0072】

より好ましくは、前記コーティング膜は重量百分率５０％の酢酸セルロース膜および重量百分率５０％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４からなり、あるいは前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４からなり、あるいは前記コーティング膜は重量百分比６０％的酢酸セルロース膜および重量百分率４０％的酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４からなり、前記重量百分率はコーティング膜における各成分の重量百分率である。

【0073】

さらに好ましくは、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の２．０％、４．２％、４．５％、４．６％、４．８％、５．０％、５．９％、６．５％、６．７％、７．０％、７．７％、７．９％または９．７％である。

【0074】

好ましくは、前記浸透プッシュ層はカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、ポリビニルピロリドンＫ３０、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムからなる場合、

【0075】

一つの実施形態において、前記カルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦの重量百分率は５５％であり、前記ポリビニルピロリドンＫ３０の重量百分率は５％であり、前記ソルビトールの重量百分率は３９％であり、前記ベンガラの重量百分率は０．５％であり、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％であり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率である。

【0076】

もう一つの実施形態において、前記カルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦの重量百分率は５５％であり、前記ポリビニルピロリドンＫ３０の重量百分率は１０％であり、前記ソルビトールの重量百分率は３４％であり、前記ベンガラの重量百分率は０．５％であり、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％であり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率である。

【0077】

もう一つの実施形態において、前記カルボキシメチルセルロースナトリウムの重量百分率は８５％であり、前記ポリビニルピロリドンＫ３０の重量百分率は３％であり、前記ソルビトールの重量百分率は５％であり、前記ベンガラの重量百分率は５％であり、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は２％であり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率である。

【0078】

もう一つの実施形態において、前記カルボキシメチルセルロースナトリウムの重量百分率は２５％であり、前記ポリビニルピロリドンＫ３０の重量百分率は９．５％であり、前記ソルビトールの重量百分率は６５％であり、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％であり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率である。

【0079】

もう一つの実施形態において、前記カルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦの重量百分率は６０％であり、前記ポリビニルピロリドンＫ３０の重量百分率は１０％であり、前記ソルビトールの重量百分率は２６％であり、前記ベンガラの重量百分率は２％であり、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は２％であり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率である。

【0080】

もう一つの実施形態において、前記カルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦの重量百分率は４０％であり、前記ポリビニルピロリドンＫ３０の重量百分率は２０％であり、前記ソルビトールの重量百分率は３６％であり、前記ベンガラの重量百分率は３．５％であり、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％であり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率である。

【0081】

もう一つの実施形態において、前記浸透プッシュ層はカルボキシメチルセルロースナトリウム９Ｈ４ＸＦ、ポリビニルピロリドンＫ３０、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムからなり、前記カルボキシメチルセルロースナトリウム９Ｈ４ＸＦの重量百分率は５５％であり、前記ポリビニルピロリドンＫ３０の重量百分率は５％であり、前記ソルビトールの重量百分率は３９％であり、前記ベンガラの重量百分率は０．５％であり、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％であり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率である。

【0082】

あるいは、もう一つの実施形態において、前記浸透プッシュ層はカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ベンガラおよびステアリン酸マグネシウムからなり、前記カルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦの重量百分率は５５％であり、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は１０％であり、前記ソルビトールの重量百分率は３４％であり、前記ベンガラの重量百分率は０．５％であり、そして前記ステアリン酸マグネシウムの重量百分率は０．５％であり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率である。

【0083】

より好ましくは、前記外コーティングがレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、アスパルテームおよびペパーミントエッセンスからなる場合、前記レボドパの重量百分率は２３．７８％であり、前記カルビドパの重量百分率は６４．２２％であり、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は１０％であり、前記アスパルテームの重量百分率は１％であり、そして前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は１％であり、前記重量百分率は前記外コーティングにおける各成分の重量百分率である。

【0084】

もう一つの実施形態において、前記外コーティングがカルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアスパルテームからなり、前記カルビドパの重量百分率は９３％であり、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は２％であり、そして前記アスパルテームの重量百分率は５％であり、前記重量百分率は前記外コーティングにおける各成分の重量百分率である。

【0085】

もう一つの実施形態において、前記外コーティングがレボドパ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびペパーミントエッセンスからなり、前記レボドパの重量百分率は７５％であり、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は２０％であり、そして前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は５％であり、前記重量百分率は前記外コーティングにおける各成分の重量百分率である。

【0086】

もう一つの実施形態において、前記外コーティングがレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、アスパルテームおよびペパーミントエッセンスからなる場合、前記レボドパの重量百分率は６２．１５％であり、前記カルビドパの重量百分率は２６．８５％であり、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は１０％であり、前記アスパルテームの重量百分率は０．９％であり、そして前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は０．１％であり、前記重量百分率は前記外コーティングにおける各成分の重量百分率である。

【0087】

前記外コーティングがレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロースおよびアスパルテームからなる場合、前記レボドパの重量百分率は２４％であり、前記カルビドパの重量百分率は６５％であり、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は１０％であり、そして前記アスパルテームの重量百分率は１％であり、前記重量百分率は前記外コーティングにおける各成分の重量百分率であり、

【0088】

前記外コーティングがレボドパ、カルビドパ、ヒドロキシプロピルセルロース、アスパルテームおよびペパーミントエッセンスからなる場合、前記レボドパの重量百分率は５４％であり、前記カルビドパの重量百分率は３５％であり、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は１０％であり、前記アスパルテームの重量百分率は０．９％であり、前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は０．１％であり、あるいは前記レボドパの重量百分率は４２．８％であり、前記カルビドパの重量百分率は４６．２％であり、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は１０％であり、前記アスパルテームの重量百分率は０．９％であり、前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は０．１％であり、あるいは前記レボドパの重量百分率は２８．２％であり、前記カルビドパの重量百分率は６０．８％であり、前記ヒドロキシプロピルセルロースの重量百分率は１０％であり、前記アスパルテームの重量百分率は０．９％であり、前記ペパーミントエッセンスの重量百分率は０．１％であり、前記重量百分率は前記外コーティングにおける各成分の重量百分率である。

【0089】

さらに好ましくは、前記外コーティングは錠コアに対して重量増加が重量百分率で１２．９％または１３．２％または１５．７％または２１．０％である。

【0090】

好ましくは、前記薬物組成物は薬物含有層およびコーティング膜からなり、前記薬物含有層は重量百分率４０％のレボドパ、重量百分率１０．８％のカルビドパ、重量百分率２０％の微晶質セルロース、重量百分率１８．７％のマンニトール、重量百分率５％のクエン酸、重量百分率５％のヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウムおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜は重量百分率５０％の酢酸セルロース膜および重量百分率５０％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４からなり、前記重量百分率はそのコーティング膜における重量百分率であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の２．０％である。当該薬物組成物を含む剤形であるコーティング錠の薬物層の一方の側に機械ドリルで０．５ｍｍの出口孔が開けており、そして１４．１７ｍｇ／ｈｒおよび４．５９ ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパおよびカルビドパを送達し、ここで、８５％の薬物はそれぞれ１２時間および１０時間で送達する。当該剤形は浸透層が輸送口に到達するまで口腔に維持するか、そこに８～９時間維持し、その後飲み込まれてもよい。

【0091】

前記薬物組成物は薬物含有層およびコーティング膜からなり、前記薬物含有層は重量百分率３８％のレボドパ、重量百分率５０％の微晶質セルロース、重量百分率１０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび重量百分率２％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその薬物含有層における重量百分率で、前記コーティング膜は重量百分率５０％の酢酸セルロース膜および重量百分率５０％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４からなり、前記重量百分率はそのコーティング膜における重量百分率であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．５％である。膜の重量増加が４．５％の剤形は９．４ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパを送達し、９．０時間で８５％のレボドパを送達する。

【0092】

あるいは、前記薬物組成物は薬物含有層およびコーティング膜からなり、前記薬物含有層は重量百分率１９．５％のレボドパ、重量百分率２０％のカルビドパ、重量百分率５０％のマンニトール、重量百分率１０％のクエン酸および重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその薬物含有層における重量百分率であり、前記コーティング膜は重量百分率５０％の酢酸セルロース膜および重量百分率５０％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４からなり、前記重量百分率はそのコーティング膜における重量百分率で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．５％である。膜の重量増加が４．５％の剤形は２２．９ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパを送達し、１３．０時間で８５％のレボドパを送達する。

【0093】

好ましくは、一つの実施形態において、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層およびコーティング膜からなり、前記薬物含有層は重量百分率４０％のレボドパ、重量百分率１０．８％のカルビドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１２．７％のマンニトール、重量百分率５％のクエン酸および重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその薬物含有層における重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦまたは９Ｈ４ＸＦ、重量百分率５％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率３９％のソルビトール、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその浸透プッシュ層における重量百分率であり、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４からなり、前記重量百分率はそのコーティング膜における重量百分率であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の２．０％、４．０％または５．０％である。カルボキシメチルセルロースナトリウムが７Ｈ４ＸＦである場合、薬物層の一方の側に一つの０．５ｍｍの出口孔が含まれ、コーティング膜の重量が錠コアの重量の５．０％である当該薬物組成物を含む剤形は、それぞれ１７．０ｍｇ／ｈｒおよび４．６ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパおよびカルビドパを送達し、１０時間で８５％の薬物を送達する。当該剤形は浸透層が輸送口に到達するまで口腔に維持するか、口腔に６～７時間維持し、その後飲み込まれてもよい。送達孔の開口サイズを０．５ｍｍ、０．７５ｍｍおよび１．０ｍｍとする場合、コーティング膜の重量が錠コアの重量の４．０％である剤形は、それぞれ２１．３ｍｇ／ｈｒおよび５．７ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパおよびカルビドパを送達し、８．０時間で８５％の薬物を送達する。当該剤形は浸透層が輸送口に到達するまで口腔に維持するか、口腔に４～５時間維持し、その後飲み込まれてもよい。カルボキシメチルセルロースナトリウムが９Ｈ４ＸＦである場合、コーティング膜の重量増加が２．０％である剤形はそれぞれ２４．３ｍｇ／ｈｒおよび６．６ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパおよびカルビドパを送達し、７．０時間で８５％の薬物を送達する。当該剤形は浸透層が輸送口に到達するまで口腔に維持するか、口腔に３～４時間維持し、その後飲み込まれてもよい。

【0094】

もう一つの実施形態において、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層およびコーティング膜からなり、前記薬物含有層は重量百分率４０％のレボドパ、重量百分率１０．８％のカルビドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１２．７％のマンニトール、重量百分率５％のクエン酸および重量百分率０．５％のポリビニルピロリドンＫ３０からなり、前記重量百分率はその薬物含有層における重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率５％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率３９％のソルビトール、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその浸透プッシュ層における重量百分率であり、前記コーティング膜は重量百分率６０％の酢酸セルロース膜および重量百分率４０％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４からなり、前記重量百分率はそのコーティング膜における重量百分率で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の５．０％である。当該薬物組成物を含む剤形は６時間で８５％の薬物を送達する。当該剤形は浸透層が輸送口に到達するまで口腔に維持するか、そこに２～３時間維持し、その後飲み込まれてもよい。

【0095】

もう一つの実施形態において、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層およびコーティング膜からなり、前記薬物含有層は重量百分率４５％のレボドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１６％のマンニトール、５％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率１％のステアリン酸マグネシウム、１％のペパーミントエッセンスおよび重量百分率１％のアスパルテームからなり、前記重量百分率はその薬物含有層における重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率１０％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率３４％のソルビトール、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその浸透プッシュ層における重量百分率であり、前記コーティング膜は重量百分率６０％の酢酸セルロース膜および重量百分率４０％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４からなり、前記重量百分率はそのコーティング膜における重量百分率であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．２％、６．７％または９．７％である。当該薬物組成物を含み、かつ膜重量増加が４．２％、６．７％および９．７％の剤形はそれぞれ３８．３ｍｇ／ｈｒ、２７．３ｍｇ／ｈｒおよび２１．３ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパを送達し、相応的にそれぞれ５．０時間、７．０時間および９．０時間で８５％のレボドパを送達する。

【0096】

もう一つの実施形態において、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層およびコーティング膜からなり、前記薬物含有層は重量百分率４５％のレボドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１６％のマンニトール、５％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率１％のステアリン酸マグネシウム、１％のペパーミントエッセンスおよび重量百分率１％のアスパルテームからなり、前記重量百分率はその薬物含有層における重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率１０％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率３４％のソルビトール、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４からなり、前記重量百分率はそのコーティング膜における重量百分率であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．６％または７．９％である。膜の重量増加が４．６％および７．９％の当該薬物組成物を含む剤形は、それぞれ２５．５ｍｇ／ｈｒおよび１６．９ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパを送達し、かつ相応的に７．５時間および１１．５時間で８５％のレボドパを送達する。

【0097】

もう一つの実施形態において、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層およびコーティング膜からなり、前記薬物含有層は重量百分率７０％のレボドパ、重量百分率９％のマンニトール、重量百分率２０％のポリビニルピロリドンＫ３０および重量百分率１％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその薬物含有層における重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率８５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、重量百分率３％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率５％のソルビトール、重量百分率５％のベンガラおよび重量百分率２％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその浸透プッシュ層における重量百分率であり、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４からなり、前記重量百分率はそのコーティング膜における重量百分率であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．５％である。当該薬物組成物を含む剤形はそれぞれ３５．０ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパを送達し、８．５時間で８５％のレボドパを送達する。

【0098】

もう一つの実施形態において、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層およびコーティング膜からなり、前記薬物含有層は重量百分率２０％のレボドパ、重量百分率２０％のカルビドパ、重量百分率５０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率４％のマンニトール、重量百分率５％のアスパルテームおよび重量百分率１％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその薬物含有層における重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率２５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、重量百分率９．５％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率６５％のソルビトールおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその浸透プッシュ層における重量百分率であり、前記コーティング膜は重量百分率９０％の酢酸セルロース膜および重量百分率１０％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４からなり、前記重量百分率はそのコーティング膜における重量百分率であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．５％である。当該薬物組成物を含む剤形はそれぞれ７．１ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパおよびカルビドパを送達し、１２時間で８５％のレボドパ／カルビドパを送達する。

【0099】

好ましくは、一つの実施形態において、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物含有層は重量百分率４５％のレボドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１６％のマンニトール、重量百分率５％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率１％のステアリン酸マグネシウム、重量百分率１％のペパーミントエッセンスおよび重量百分率１％のアスパルテームからなり、前記重量百分率はその薬物含有層における重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率１０％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率３４％のソルビトール、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその浸透プッシュ層における重量百分率であり、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４からなり、前記重量百分率はそのコーティング膜における重量百分率であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．８％または７．７％であり、前記外コーティングは重量百分率２３．７８％のレボドパ、重量百分率６４．２２％のカルビドパ、重量百分率１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１％のアスパルテームおよび重量百分率１％のペパーミントエッセンスを含む迅速放出組成物で、前記重量百分率はその外コーティングにおける重量百分率であり、錠コア対する前記外コーティングの重量増加はそれぞれ重量百分率で１３．２％および１２．９％である。当該薬物組成物を含む剤形の放出曲線はレボドパ／カルビドパの迅速放出を示し、コーティング膜が４．８％および７．７％の剤形はその後の放出の持続時間がそれぞれ約８．５時間および１２．０時間の徐放である。膜の重量増加が４．８％の剤形は口腔に４～５時間維持した後、食事時または放出期間全体で口腔に維持することができる。膜の重量増加が７．７％の剤形は飲み込まれる前に口腔に８～９時間維持するか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。

【0100】

もう一つの実施形態において、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物含有層は重量百分率４５％のレボドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１７％のマンニトール、重量百分率５％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率１％のステアリン酸マグネシウムおよび重量百分率１％のアスパルテームからなり、前記重量百分率はその薬物含有層における重量百分率で、前記浸透プッシュ層は重量百分率６０％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率１０％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率２６％のソルビトール、重量百分率２％のベンガラおよび重量百分率２％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその浸透プッシュ層における重量百分率であり、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４からなり、前記重量百分率はそのコーティング膜における重量百分率であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．８％であり、前記外コーティングは重量百分率９３％のＣＤ、重量百分率２％のヒドロキシプロピルセルロースおよび重量百分率５％のアスパルテームを含む迅速放出組成物であり、前記重量百分率はその外コーティングにおける重量百分率であり、前記錠コア対する前記外コーティングの重量増加は重量百分率で１３．２％である。剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後放出の持続時間が約８時間の徐放であった。剤形は口腔に４～５時間維持した後、食事前に飲み込まるか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。

【0101】

もう一つの実施形態において、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物含有層は重量百分率４５％のレボドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率１２％のマンニトール、重量百分率５％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率５％のペパーミントエッセンス、重量百分率１％のアスパルテームおよび重量百分率１％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその薬物含有層における重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率４０％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率２０％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率３６％のソルビトール、重量百分率３．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率はその浸透プッシュ層における重量百分率で、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４からなり、前記重量百分率はそのコーティング膜における重量百分率であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．８％であり、前記外コーティングは重量百分率７５％のレボドパ、重量百分率２０％のヒドロキシプロピルセルロースおよび重量百分率５％のペパーミントエッセンスを含む迅速放出組成物で、前記重量百分率はその外コーティングにおける重量百分率であり、錠コア対する前記外コーティングの重量増加は重量百分率で１３．２％である。剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後放出の持続時間が約８時間の徐放である。剤形は口腔に４～５時間維持した後、食事前に飲み込まるか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。

【0102】

もう一つの実施形態において、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物含有層は重量百分率６２．５％のレボドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率４．５％のマンニトール、重量百分率０．１％のペパーミントエッセンス、重量百分率０．９％のアスパルテームおよび重量百分率１％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率３４％のソルビトール、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率であり、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４からなり、前記重量百分率はコーティング膜における各成分の重量百分率で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の６．５％で、前記外コーティングは重量百分率６２．１５％のレボドパ、重量百分率２６．８５％のカルビドパ、重量百分率１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率０．９％のアスパルテームおよび重量百分率０．１％のペパーミントエッセンスを含む迅速放出組成物で、前記重量百分率は各成分の外コーティングにおける重量百分率で、錠コア対する前記外コーティングの重量増加は重量百分率で２１．０％である。

【0103】

もう一つの実施形態において、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物含有層は重量百分率４６．９％のレボドパ、重量百分率３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率２０．１％のマンニトール、重量百分率０．１％のペパーミントエッセンス、重量百分率０．９％のアスパルテームおよび重量百分率１％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の薬物含有層における重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率３４％のソルビトール、重量百分率０．５％のベンガラおよび重量百分率０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜は重量百分率７０％の酢酸セルロース膜および重量百分率３０％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４からなり、前記重量百分率はコーティング膜における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の６．５％であり、前記外コーティングは重量百分率６２．１５％のレボドパ、重量百分率２６．８５％のカルビドパ、重量百分率１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率０．９％のアスパルテームおよび重量百分率０．１％のペパーミントエッセンスを含む迅速放出組成物で、前記重量百分率は外コーティングにおける各成分の重量百分率であり、錠コア対する前記外コーティングの重量増加は重量百分率で１５．７％である。

【0104】

一つの具体的な好適な実施例において、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、ここで、前記薬物含有層は重量百分率が４５％のレボドパ、重量百分率が３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が１６％のマンニトール、重量百分率が５％のポリビニルピロリドンＫ３０、重量百分率が１％のステアリン酸マグネシウム、重量百分率が１％のペパーミントエッセンスおよび重量百分率が１％のアスパルテームからなり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率が５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が３４％のソルビトール、重量百分率が０．５％のベンガラおよび重量百分率が０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜は７０％の酢酸セルロースおよび３０％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４からなり、前記重量百分率は各成分のコーティング膜における重量百分率であり、ここで、前記酢酸セルロースは３９．８ｗｔ％のアセチル基を含む酢酸セルロース膜であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の５．９％で、そして、前記外コーティングは重量百分率が６４．２２％のレボドパ、重量百分率が２３．７８％のカルビドパ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が１％のアスパルテームおよび重量百分率が１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は前記外コーティングにおける各成分の重量百分率で、前記外コーティングの重量は錠コアおよびコーティング膜の合計重量の１３．１％である。前記外コーティングのコーティング液の溶媒が無水エタノールである場合、得られる剤形のカルビドパ関連遺伝子毒性不純物のヒドラジンの含有量は１．７ｐｐｍで、カルビドパ関連不純物のジヒドロキシフェニルアセトン（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｏｎｅ、ＤＨＰＡ）の含有量は０．２１％である。前記外コーティングのコーティング液の溶媒が精製水である場合、重量百分率で、外コーティング固体懸濁液の濃度は１０．０ｗｔ％で、２４．０ｗｔ％のレボドパ、６５．０ｗｔ％のカルビドパ一水和物、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースおよび１．０ｗｔ％のアスパルテームを含み、得られる剤形のカルビドパ関連遺伝子毒性不純物のヒドラジンの含有量は３．８ｐｐｍで、カルビドパ関連不純物のＤＨＰＡの含有量は０．２８％である。前記外コーティングのコーティング液の溶媒が無水エタノールである場合、得られる剤形のカルビドパ関連遺伝子毒性不純物のヒドラジンおよびカルビドパ関連不純物のＤＨＰＡは前記外コーティングのコーティング液の溶媒が精製水である場合の剤形よりも顕著に低い。剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後持続的な定速放出は約８時間である。浸透送達システムは口腔に３～５時間維持した後、食事前に飲み込まるか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。

【0105】

一つの具体的な好適な実施例において、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物含有層は重量百分率が４５％のレボドパ、重量百分率が３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が２２％のマンニトール、重量百分率が０．９％のアスパルテーム、重量百分率が０．５％のステアリン酸マグネシウムおよび重量百分率が０．１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率が５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が３４％のソルビトール、重量百分率が０．５％のベンガラおよび重量百分率が０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は各成分の浸透プッシュ層における重量百分率であり、前記コーティング膜は７０％の酢酸セルロースおよび３０％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４からなり、前記重量百分率はコーティング膜における各成分の重量百分率であり、ここで、前記酢酸セルロースは３９．８ｗｔ％のアセチル基を含む酢酸セルロース膜で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の６．５％であり、前記外コーティングは重量百分率が５４％のレボドパ、重量百分率が３５％のカルビドパ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が０．９％のアスパルテームおよび重量百分率が０．１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は前記外コーティングにおける各成分の重量百分率であり、前記外コーティングの重量は錠コアおよびコーティング膜の合計重量の１３．１％である。最終の剤形は６２．５ｍｇのレボドパおよび３７．５ｍｇのカルビドパを含有する迅速放出層を含み、１８７．５ｍｇのレボドパが放出制御の薬物層に含まれている。剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後放出の持続時間が約８時間の徐放である。浸透送達システムは口腔に４～５時間維持した後、食事前に飲み込まるか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。

【0106】

一つの具体的な好適な実施例において、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物含有層は重量百分率が４５％のレボドパ、重量百分率が３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が２２％のマンニトール、重量百分率が０．９％のアスパルテーム、重量百分率が０．５％のステアリン酸マグネシウムおよび重量百分率が０．１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率が５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が３４％のソルビトール、重量百分率が０．５％のベンガラおよび重量百分率が０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率で、前記コーティング膜は７０％の酢酸セルロースおよび３０％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４からなり、前記重量百分率はコーティング膜における各成分の重量百分率で、ここで、前記酢酸セルロースは３９．８ｗｔ％のアセチル基を含む酢酸セルロース膜で、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の７．０％で、前記外コーティングは重量百分率が４２．８％のレボドパ、重量百分率が４６．２％のカルビドパ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が０．９％のアスパルテームおよび重量百分率が０．１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は前記外コーティングにおける各成分の重量百分率であり、前記外コーティングの重量は錠コアおよびコーティング膜の合計重量の１３．１％である。最終の剤形は３７．５ｍｇのレボドパおよび３７．５ｍｇのカルビドパを含有する迅速放出層を含み、１１２．５ｍｇのレボドパが放出制御の薬物層に含まれている。剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後放出の持続時間が約８時間の徐放である。浸透送達システムは口腔に４～５時間維持した後、食事前に飲み込まるか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。

【0107】

一つの具体的な好適な実施例において、前記薬物組成物は薬物含有層、浸透プッシュ層、コーティング膜および外コーティングからなり、前記薬物含有層は重量百分率が４５％のレボドパ、重量百分率が３１％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が２２％のマンニトール、重量百分率が０．９％のアスパルテーム、重量百分率が１％のステアリン酸マグネシウムおよび重量百分率が０．１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は薬物含有層における各成分の重量百分率であり、前記浸透プッシュ層は重量百分率が５５％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が３４％のソルビトール、重量百分率が０．５％のベンガラおよび重量百分率が０．５％のステアリン酸マグネシウムからなり、前記重量百分率は浸透プッシュ層における各成分の重量百分率であり、前記コーティング膜は７０％の酢酸セルロースおよび３０％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４からなり、前記重量百分率はコーティング膜における各成分の重量百分率で、ここで、前記酢酸セルロースは３９．８ｗｔ％のアセチル基を含む酢酸セルロース膜であり、前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の９．０％で、前記外コーティングは重量百分率が２８．２％のレボドパ、重量百分率が６０．８％のカルビドパ、重量百分率が１０％のヒドロキシプロピルセルロース、重量百分率が０．９％のアスパルテームおよび重量百分率が０．１％のペパーミントエッセンスからなり、前記重量百分率は前記外コーティングにおける各成分の重量百分率であり、前記外コーティングの重量は錠コアおよびコーティング膜の合計重量の１３．１％である。最終の剤形は１８．７５ｍｇのレボドパおよび３７．５ｍｇのカルビドパを含有する迅速放出層を含み、５６．２５ｍｇのレボドパが放出制御の薬物層に含まれている。剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後放出の持続時間が約８時間の徐放である。浸透送達システムは口腔に４～５時間維持した後、食事前に飲み込まるか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。

【0108】

ここで、上記外コーティングの製造方法は、上記重量百分率の外コーティングの各成分を無水エタノールに溶解させ、好ましくは前記外コーティングの各成分と無水エタノールの比率が１：１０になるように、コーティング液を調製する工程を含む。当該薬物組成物において、カルビドパは迅速放出の外コーティングのみに存在し、徐放の錠コア部分には、カルビドパが含まれていない。当該剤形は、カルビドパ関連遺伝子毒性不純物のヒドラジンおよび不純物のジヒドロキシフェニルアセトン（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｏｎｅ、ＤＨＰＡ）の含有量がより低いという利点がある。前記外コーティングのコーティング液の溶媒が無水エタノールである場合、得られる剤形のカルビドパ関連遺伝子毒性不純物のヒドラジンおよびカルビドパ関連不純物のＤＨＰＡは前記外コーティングのコーティング液の溶媒が純水である場合の剤形よりも顕著に低い。

【0109】

上記薬物組成物の製造方法は、特別に説明しない限り、本分野の通常の製造方法である。

【0110】

好ましくは、上記のように、薬物組成物は浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムである。好ましくは、前記浸透圧ポンプ放出制御薬物送達システムは放出制御錠である。より好ましくは、前記放出制御錠は直径５～１０ｍｍ、高さ５～３０ｍｍの円柱形、または長さ１０～２５ｍｍ、幅５～１０ｍｍのカプレット形状である。最も好ましくは、前記放出制御錠は１錠あたりに６２．５ｍｇのＣＤおよび５００ｍｇのＬＤ、または６２．５ｍｇのＣＤおよび３７５ｍｇのＬＤ、または６２．５ｍｇのカルビドパおよび２５０ｍｇのレボドパ、または５０ｍｇのカルビドパよび５００ｍｇのレボドパ、または３７．５ｍｇのカルビドパおよび３７５ｍｇのレボドパを含む。

【0111】

上記技術的課題を解決するために、本発明の解決策の一つは、上記放出制御剤形の使用方法であって、前記放出制御プラットフォームを前記カスタマイズされた保持プラットフォームに置き、前記保持プラットフォームを口腔における噛み合う歯に固定し、４～２４時間保持した後、放出制御剤形を取り出し、新たな放出制御プラットフォームに入れ替え、再び前記保持プラットフォームを口腔における噛み合う歯に固定することで、持続的に安定して薬物を放出する方法である。

【0112】

本分野の常識に合うことを前提に、上記各好適な条件を任意に組み合わせれば、本発明の各好適な実例が得られる。

【0113】

本発明で用いられる試薬および原料はいずれも市販品として得られる。

【0114】

本発明の積極的な進歩的効果は、本発明は吸収ウィンドウを広げることが可能な活性薬物成分（ＡＰＩ）の放出制御システムおよびその製造方法を提供することによって、ＰＤ、特にＰＤ末期患者の治療に、安定な活性薬物成分、例えばＬＤ、またはＬＤとＣＤの血漿中曲線を持つ非侵襲性放出制御製品を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0115】

【図1】図１は放出制御プラットフォーム（ＥＲＰ）の概略図である。ａ．は単層基本浸透圧ポンプ（ＥＯＰ）で、ｂ．は二層浸透プッシュ－プル型システムである。

【図2】図２は放出制御剤形（放出制御プラットフォームＥＲＰと保持プラットフォームＲＥＰの組み合わせ）の概略図である。１．は保持プラットフォーム（ＲＥＰ）のカスタマイズ保持部材であり、２．は放出制御プラットフォーム（ＥＲＰ）であり、３．は保持プラットフォーム（ＲＥＰ）の薬物固定部材である。

【図3】図３は本発明の放出制御剤形（ＥＲＰ＋ＲＥＰ）を製造するフロー図である。ａ．は放出制御プラットフォームが単層基本浸透圧ポンプ（ＥＯＰ）である放出制御剤形であり、ｂ．は放出制御プラットフォームが二層浸透プッシュ－プル型システムである放出制御剤形であり、ｃ．は放出制御プラットフォームが迅速放出コーティングを持つ二層浸透プッシュ－プル型システムである放出制御剤形である。

【図4】図４は実施例１に記載の保持プラットフォーム（ＲＥＰ）の製造である。ａ．は薬物固定部材であり、ｂ．は薬物固定部材であり、ｃ．は薬物固定部材であり、ｄ．は薬物固定部材であり、ｅ．は熱可塑シートであり、ｆ．はカスタマイズされた保持プラットフォーム（ＲＥＰ）である。

【図5】図５は実施例１に記載の薬物固定部材である。ａ．は薬物固定部材であり、ｂ．は放出制御プラットフォームが薬物固定部材に固定されたものである。

【図6】図６は実施例２および実施例３に記載の保持プラットフォーム（ＲＥＰ）である。ａ．は保持プラットフォーム（ＲＥＰ）であり、ｂ．は放出制御プラットフォームが保持プラットフォーム（ＲＥＰ）に固定されたものであり、ｃ．はオートロック可能な蓋体を持つ保持プラットフォーム（ＲＥＰ）であり、ｄ．は放出制御プラットフォームが保持プラットフォーム（ＲＥＰ）に固定されたものであり、ｅ．は蓋体が閉じた放出制御プラットフォーム＋保持プラットフォーム（ＲＥＰ）であり、ｆ．は回転可能な蓋体を持つ保持プラットフォーム（ＲＥＰ）であり、ｇ．は放出制御プラットフォームが保持プラットフォーム（ＲＥＰ）に固定されたものであり、ｈ．は蓋体が閉じた放出制御プラットフォーム＋保持プラットフォーム（ＲＥＰ）であり、ｉ．は上下に摺動可能な蓋体を持つ保持プラットフォーム（ＲＥＰ）であり、ｊ．は放出制御プラットフォームが保持プラットフォーム（ＲＥＰ）に固定されたものであり、ｋ．は蓋体が閉じた放出制御プラットフォーム＋保持プラットフォーム（ＲＥＰ）である。

【図7】図７は実施例４および実施例５に記載の保持プラットフォーム（ＲＥＰ）である。ａ．は保持プラットフォーム（ＲＥＰ）であり、ｂ．は放出制御プラットフォームが保持プラットフォーム（ＲＥＰ）に固定されたものである。

【図8】図８は実施例６に記載の放出制御プラットフォーム（ＥＲＰ）の放出曲線で、エラーバーはｎ＝３の標準偏差を示す。

【図9】図９は実施例７に記載の放出制御プラットフォーム（ＥＲＰ）の放出曲線で、エラーバーはｎ＝３の標準偏差を示す。

【図10】図１０は実施例８に記載の放出制御プラットフォーム（ＥＲＰ）の放出曲線で、エラーバーはｎ＝３の標準偏差を示す。

【図11】図１１は実施例９に記載の放出制御プラットフォーム（ＥＲＰ）の放出曲線で、エラーバーはｎ＝３の標準偏差を示す。

【図12】図１２は実施例１０に記載の放出制御プラットフォーム（ＥＲＰ）の放出曲線で、エラーバーはｎ＝３の標準偏差を示す。

【図13】図１３は実施例１１に記載の放出制御プラットフォーム（ＥＲＰ）の放出曲線で、エラーバーはｎ＝３の標準偏差を示す。

【図14】図１４は実施例１２に記載の放出制御プラットフォーム（ＥＲＰ）の放出曲線で、エラーバーはｎ＝３の標準偏差を示す。

【図15】図１５は実施例１３に記載の放出制御プラットフォーム（ＥＲＰ）の放出曲線で、エラーバーはｎ＝３の標準偏差を示す。

【図16】図１６は実施例２３に記載の放出制御プラットフォーム（ＥＲＰ）の放出曲線で、エラーバーはｎ＝３の標準偏差を示す。

【図17】図１７は実施例２４に記載の放出制御プラットフォーム（ＥＲＰ）の放出曲線で、エラーバーはｎ＝３の標準偏差を示す。

【図18】図１８は実施例２５に記載の放出制御プラットフォーム（ＥＲＰ）の放出曲線で、エラーバーはｎ＝３の標準偏差を示す。

【図19】図１９は実施例２６に記載の放出制御プラットフォーム（ＥＲＰ）の放出曲線で、エラーバーはｎ＝３の標準偏差を示す。

【図20】図２０は実施例２７に記載の放出制御プラットフォーム（ＥＲＰ）の放出曲線で、エラーバーはｎ＝３の標準偏差を示す。

【図21】図２１は実施例２９に記載の放出制御剤形（ＥＲＰ＋ＲＥＰ）の放出曲線で、エラーバーはｎ＝３の標準偏差を示す。

【発明を実施するための形態】

【0116】

以下、実施例の形態によってさらに本発明を説明するが、これによって本発明を記載された実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法および条件、あるいは商品の説明書に従って選ばれる。本発明に使用される活性薬物成分（ＡＰＩ）はレボドパ／カルビドパ、バクロフェン、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、メトホルミンおよびガバペンチンを含むが、これらに限定されない。

【0117】

一つの実施形態において、活性薬物成分（ＡＰＩ）はレボドパ／カルビドパであり、それが既存技術で既知の単層基本浸透圧ポン（ＥＯＰ）に組み合わせられている（米国特許第３，８４５，７７０号および第３，９１６，８９９号）。図１のａに示すように、ＥＯＰはＡＰＩを含有する錠コアおよび当該錠コアを包む速度制御膜を含む。ＥＯＰは、少なくとも一つの膜を貫通する孔を含むことで、ＬＤ／ＣＤが孔を通過して口腔に放出される。錠コアはＬＤ／ＣＤ、浸透剤、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、バインダー、潤滑剤、調味剤（任意に）、酸味料（任意に）および酸化防止剤（任意に）を含む。速度制御膜は全部または少なくとも部分的に半透性ポリマーを含み、当該半透性ポリマーは口腔に存在する水または水気には浸透可能で、薬物およびコアに存在しうるほかの任意の成分には基本的に浸透不可である。代表的な半透性ポリマーはアセチル基の含有量が３２．０～３９．８％の酢酸セルロースである。速度制御膜に流動促進剤を加えてもよい。本発明における流動促進剤はポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体やほかの水溶性重合体を含むが、これらに限定されない。好適な流動促進剤は水および有機溶媒、例えばアセトン、メタノール、エタノールやイソプロパノールに溶解可能な酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体（ＶＡ６４）である。既存技術で使用されるハイフラックス膜組成物の典型的な溶媒系はアセトンおよび水を含み、アセトンは酢酸セルロースの溶解に使用され、水は流動促進剤の溶解に使用される。それらは蒸発速度の面で顕著な差があり、特に低温で、よく未知の不適合性が生じ、すなわち、コーティングの過程中で酢酸セルロースが析出することがある。そのため、既存技術の溶媒によって機械的欠陥があるハイフラックス膜が生じることが多く、これは機械的強度が低下した膜につながる。アセトンまたはアセトン／エタノール混合溶媒に溶解する酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体の使用によって、より均一の膜が形成しやすく、ほかの膜よりも一致した放出曲線が得られる。

【0118】

もう一つの実施形態において、ＬＤ／ＣＤを既存技術で既知の二層浸透送達システム（プッシュ－プル）に配合する（米国特許第４，３２７，７２５号および第４，６１２，００８号）。図１のｂに示すように、プッシュ－プル型システムは二層コア（薬物を含有するプル層および浸透プッシュ層）およびコアを包む速度制御膜を含む。プッシュ－プル型システムは、少なくとも一つの薬物含有層の側における膜を貫通する孔を含むことで、プル層の内容物が孔を通過して口腔に放出される。プル層はＬＤ／ＣＤ、親水性重合体、浸透剤、バインダー、潤滑剤、調味剤（任意に）、酸味料（任意に）、酸化防止剤（任意に）を含む。プッシュ層は高分子量親水性重合体、浸透剤、バインダー、潤滑剤および着色剤（任意に）を含む。プッシュ－プル浸透送達システムは水または湿気を速度制御膜を介して二層コアに吸入することによって作動し、ここで、二層を水和させることで、浸透プッシュ層を拡張させて水和した送達可能な薬物含有層をシステムの孔を通るようにプッシュする。

【0119】

親水性重合体の存在によって、プッシュ層組成物は層内に大量の水を保有することができる。親水性重合体はκ－カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、分子量が７５，０００～７，５００，０００のポリエチレンオキサイドでもよい。

【0120】

本発明の目的に使用される浸透剤は硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ショ糖、ブドウ糖などから選ばれる。薬物層の製剤は口腔で放出されるため、その味および齲蝕原性が注目され、マンニトールおよびソルビトールは好適な浸透剤である。

【0121】

図２は放出制御剤形（放出制御プラットフォームＥＲＰと保持プラットフォームＲＥＰの組み合わせ）の概略図である。保持プラットフォームはカスタマイズ保持部材および薬物固定部材を含み、保持部材は相応する歯と噛み合うようにカスタマイズすることができ、薬物固定部材は貯蔵器として放出制御プラットフォームＥＲＰをＥＲＰが正確な位置に維持するように固定する。保持プラットフォームＲＥＰのカスタマイズ保持部材は第二大臼歯および前後の歯の部分と噛み合うことができる。保持プラットフォームＲＥＰの長さによって、それ（ＥＲＰを保持するＲＥＰ）が吸入できない位置にあることで、詰まる可能性が解消される。ＲＥＰの好適な構造は、ＥＲＰが落とされないように、様々な孔径を有するクリップ式またはスクリュー式かごである。ＲＥＰのほかの構造は二つの挟持アームを有する保持器でもよいが、これに限定されない。

【0122】

図３は本発明の放出制御剤形（ＥＲＰ＋ＲＥＰ）を製造するフロー図を示す。図３のａは放出制御プラットフォームが単層基本浸透圧ポンプ（ＥＯＰ）である放出制御剤形の製造を示し、図３のｂは放出制御プラットフォームが二層浸透プッシュ－プル型システムである放出制御剤形の製造を示し、図３のｃは放出制御プラットフォームが迅速放出コーティングを持つ二層浸透プッシュ－プル型システムである放出制御剤形の製造を示す。

【0123】

保持部材ＲＥＰは３Ｄプリント技術、射出成形または印象成形によって重合体材料または歯科用チタンから製造することができる。重合体材料は、ポリカプロラクトンエステル（ＰＣＬ）、エチレン－酢酸ビニル共重合体（ＥＶＡ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリアクリル酸エステルおよび任意のほかの組織適合性重合体を含むが、これらに限定されない。ＰＣＬは融点が低い、生物適合性が良いといった利点があり、好適な材料である。そのため、ＰＣＬで製造されるＲＥＰのカスタマイズ保持部材は熱水において軟化しやすく、さらに大臼歯または小臼歯と噛み合う。

【0124】

本発明におけるＥＲＰの一つは単層基本浸透圧ポンであり、標準の製造技術によって製造することができる。まず、通常の湿式造粒法において、高せん断造粒機または流動層造粒機で錠コアの顆粒を製造する。次に、顆粒をプレス機で単層錠コアにプレスする。そして、半透膜のコーティング組成物で錠コアをコーティングする。最後に、コーティング膜を貫通して通路を開ける。

【0125】

本発明におけるもう一つのＥＲＰは二層プッシュ－プル型浸透圧ポンプであり、以下のような方法によって製造することができる。まず、高せん断造粒機または流動層造粒機で薬物含有層の顆粒および浸透プッシュ層の顆粒を製造する。次に、この２層の顆粒をプレス機で二層錠コアにプレスする。そして、半透膜のコーティング組成物で二層錠コアをコーティングした後、乾燥を行う。最後に、薬物含有層の一方の側に膜を貫通する通路を開ける。

【0126】

浸透剤形の半透膜はエアサスペンション技術によって形成することができる。当該方法は、空気流およびコーティング組成物の中で単層錠コアまたは二層錠コアをコアの周りに均一に膜が形成するまで浮遊させて撹拌する。エアサスペンション過程はＷｕｒｓｔｅｒ部材を有する流動層造粒機で実現することができる。アセトンまたはアセトン－エタノール混合溶解助剤をコーティング溶媒として使用することができるが、そこに２．０～５ｗｔ％の膜形成組成物が溶解させてもよい。ほかの成膜技術、例えばパンコーティングを使用することもできる。パンコーティングシステムにおいて、回転パンの中で回転させながら、組成物を連続的に錠コアに噴霧し、錠コアに膜形成組成物を堆積させる。通常、これらの技術によって形成される膜は２５～２５０μｍの厚さを有し、好ましい厚さは１００～１５０μｍである。

【0127】

任意に、孔が開けられた単層ＥＯＰまたは二層プッシュ－プル型システムは迅速に放出されるＬＤ／ＣＤ薬物層によってコーティングされてもよい。

【0128】

本発明におけるカスタマイズされた保持プラットフォーム（ＲＥＰ）は以下のような方法によって製造することができる。３Ｄプリント技術によってＲＥＰを製造する場合、まず、口腔スキャナーによって個体の口腔画像を得る。次に、ＣＡＤ／ＣＡＭソフトによってＲＥＰ、すなわち、ＥＲＰの保持器を設計する。その後、ＣＡＤ／ＣＡＭ設計に従い、３Ｄプリント技術または射出成形によって組織適合性重合体または歯科用チタン、またはコバルトクロム合金、またはコバルトクロムモリブデン合金からＲＥＰを製造する。

【0129】

本発明におけるカスタマイズされた保持プラットフォーム（ＲＥＰ）は射出成形技術によって製造することもできる。まず、歯科印象成形材料で型を取り、患者と同様の石膏歯型を製造する。次に、歯科用ワックスで石膏歯型において通常のプロセスによって歯科用ワックスのＲＥＰ形状を製造する。さらに、包埋用粉剤に水を加えた混合物で上記歯科用ワックスＲＥＰを包み、静置して硬化させた後、包む歯科用ワックスを溶かし、ＲＥＰ形状の射出成形型キャビティを得る。最後に、所定の温度下で、完全に溶融したコバルトクロム合金を上記型キャビティに注ぎ、冷却して硬化させた後、研磨する。

【0130】

本発明におけるカスタマイズされた保持プラットフォーム（ＲＥＰ）は印象成形技術によって製造することもできる。まず、薬物固定部材を製造し、次に、通常のプロセスによって楕円形の熱可塑シートを加工する。そして、熱可塑シートを加熱して軟化させ、軟化した熱可塑シートを完全に歯を包埋するように押圧し、歯と完全に噛み合うカスタマイズ保持部材を形成する。その後、直ちに薬物固定部材を未硬化の保持部材に嵌入し、冷却して硬化させ、カスタマイズされた保持プラットフォーム（ＲＥＰ）になる。カスタマイズ保持プラットフォームが冷却して元の不透明な硬シートの状態に戻ると、口腔から冷却したカスタマイズ保持プラットフォームを取り出す。

【実施例】

【0131】

実施例１ 保持プラットフォームの製造（印象成形）
１．放出制御プラットフォームに相応するステンレス鋼、または歯科用チタン、またはコバルトクロム合金、またはコバルトクロムモリブデン合金の薬物固定部材を製造し、図４のａ、ｂ、ｃ、ｄに示すように、その形状は一つまたは複数の一方または両方の末端が開放する貯蔵器でもよく、貯蔵器の横断面の形状は多角形、円形閉環または開口が薬錠の最小直径よりも小さい開環でもよい。

【0132】

２．５０グラムのポリカプロラクトンエステルを通常のプロセスによってサイズが２．５ｃｍ×１．５ｃｍの楕円形の熱可塑シート（図４のｅを参照）に加工した。

【0133】

３．カスタマイズＲＥＰの製造：１枚の熱可塑シートを約７０℃の熱水で加熱し、良い熱可塑性を有するように軟化させた。熱可塑シートが半透明になると（約１分間）、それを取り出して歯に置き、軟化した熱可塑シートを完全に歯を包埋するように押圧し、歯と完全に噛み合う保持部材を形成した。その後、直ちにステンレス鋼の薬物固定部材を未硬化の保持部材に嵌入し、冷却して硬化させ、カスタマイズされた保持プラットフォーム（ＲＥＰ）になった。暫く水を吹付けてさらに冷却を加速させることができ、カスタマイズ保持プラットフォームが冷却して元の不透明な硬シートの状態に戻ると、口腔から冷却したカスタマイズ保持プラットフォーム（図４のｆを参照）を取り出した。新たに加わった図５について、その図４との関連性と相違点を説明する。

【0134】

図５は上記の薬物固定部材である。ａ．は薬物固定部材であり、ｂ．は放出制御プラットフォームが薬物固定部材に固定されたものである。

【0135】

実施例２ 保持プラットフォームの製造（射出成形）
以下の工程に従い、射出成形プロセスによって下顎大臼歯の隙間と噛み合う保持プラットフォームを製造し、図６を参照する。

【0136】

まず、歯科印象成形材料で型を取り、患者と同様の石膏歯型を製造した。

【0137】

次に、歯科用ワックスで石膏歯型において通常のプロセスによって歯科用ワックスのＲＥＰ形状を製造した。

【0138】

さらに、包埋用粉剤に水を加えた混合物で上記歯科用ワックスＲＥＰを包み、静置して硬化させた後、包む歯科用ワックスを溶かし、ＲＥＰ形状の射出成形型キャビティを得た。

【0139】

所定の温度において、完全に溶融したコバルトクロム合金を上記型キャビティに注ぎ、冷却して硬化させた後、研磨した。

【0140】

実施例３ 保持プラットフォームの製造（３Ｄプリント）
以下の工程に従い、口腔スキャン、３Ｄプリントプロセスによって下顎大臼歯の隙間と噛み合う保持プラットフォームを製造し、図６を参照する。

【0141】

まず、口腔スキャナーによって個体の口腔画像を得た。

【0142】

ＣＡＤ／ＣＡＭソフトまたは歯科用ソフトによってスキャンデータを処理し、電子歯モデルを構成し、編集可能なファイルに変換し、歯と完全に噛み合うカスタマイズ保持プラットフォーム装置を設計した。

【0143】

コバルトクロムモリブデンの３Ｄプリント材料で、３Ｄプリンターのレーザー焼結技術によって設計されたカスタマイズ装置をプリントした。

【0144】

実施例４ 保持プラットフォームの製造（射出成形）
以下の工程に従い、射出成形プロセスによって下顎大臼歯の非咬合平面の外周と噛み合う保持プラットフォームを製造し、図７を参照する。

【0145】

まず、歯科印象成形材料で型を取り、患者と同様の石膏歯型を製造した。

【0146】

次に、歯科用ワックスで石膏歯型において通常のプロセスによって歯科用ワックスのＲＥＰ形状を製造した。

【0147】

さらに、包埋用粉剤に水を加えた混合物で上記歯科用ワックスＲＥＰを包み、静置して硬化させた後、包む歯科用ワックスを溶かし、ＲＥＰ形状の射出成形型キャビティを得た。

【0148】

所定の温度において、完全に溶融したコバルトクロム合金を上記型キャビティに注ぎ、冷却して硬化させた後、研磨した。

【0149】

実施例５ 保持プラットフォームの製造（３Ｄプリント）
以下の工程に従い、口腔スキャン、３Ｄプリントプロセスによって下顎大臼歯の非咬合平面の外周と噛み合う保持プラットフォームを製造し、図７を参照する。

【0150】

まず、口腔スキャナーによって個体の口腔画像を得た。

【0151】

ＣＡＤ／ＣＡＭソフトまたは歯科用ソフトによってスキャンデータを処理し、電子歯モデルを構成し、編集可能なファイルに変換し、歯と完全に噛み合うカスタマイズ保持プラットフォーム装置を設計した。

【0152】

コバルトクロムモリブデンの３Ｄプリント材料で、３Ｄプリンターのレーザー焼結技術によって設計されたカスタマイズ装置をプリントした。

【0153】

実施例６ 放出制御プラットフォームの製造
有益な薬物であるレボドパおよびカルビドパを口腔に送達するための剤形を以下のように製造した。まず、重量百分率で、４０．０ｗｔ％のレボドパ（ＬＤ）、１０．８ｗｔ％のカルビドパ一水和物（ＣＤ）、２０．０ｗｔ％の微晶質セルロース、１８．７ｗｔ％のマンニトール、５．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ Ｅ５）および５．０ ｗｔ％のクエン酸を含む錠コアを製造し、それぞれ４０メッシュのステンレス網に通させた後、純水と混合して均一の湿式材料になるまで造粒し、湿式材料を２０メッシュのステンレス網に通させ、８０℃で２時間乾燥し、乾燥した顆粒を１８メッシュのステンレス網に通させた後、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。

【0154】

次に、打錠機で５００ｍｇの薬物コア顆粒を９．０ｍｍの丸パンチで単層錠コアにプレスした。

【0155】

そして、半透膜で単層錠コアをコーティングした。当該膜形成組成物は重量百分率で５０ｗｔ％の酢酸セルロースおよび５０ｗｔ％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４を含む。当該膜形成組成物をアセトンに溶解させて４％の固体溶液を調製した。下記表に示すプロセスのパラメーターで、Ｇｌａｔｔ ＧＣ １パンコーティング装置で膜形成組成物を錠コアに噴霧し、コーティング膜を形成させた。コーティング錠の膜重量増加は２．０％であった。最後に、コーティング錠の薬物層の一方の側に機械ドリルで０．５ｍｍの出口孔を開けた。４０℃および環境湿度において剤形を２４時間乾燥して残りの溶媒を除去した。ＵＳＰ Ｉバスケット法で０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液において最終的に製造された剤形の放出曲線を測定した。図８に示すように、最終的に製造された剤形ＥＲＰは１４．１７ｍｇ／ｈｒおよび４．５９ｍｇ／ｈｒの平均速度でＬＤおよびＣＤを送達し、ここで、８５％の薬物はそれぞれ１２時間および１０時間で送達した。当該ＥＲＰ浸透送達システムはプッシュ層が輸送口に到達するまで口腔に維持するか、あるいはそこに８～９時間維持し、その後飲み込まれる、あるいは保持プラットフォームＲＥＰと組み合わせた後、口腔の噛み合う歯に固定してそこに１２時間維持することができる。

【0156】

【表1】

【0157】

実施例７ 放出制御プラットフォームの製造
設計し、成形して有益な薬物であるレボドパおよびカルビドパ一水和物を口腔に送達するための剤形を以下のように製造した。まず、重量百分率で、４０．０ｗｔ％のＬＤ、１０．８ｗｔ％のＣＤ、３１．０ｗｔ％の平均分子量が８０，０００のヒドロキシプロピルセルロース、１２．７ｗｔ％のマンニトールおよび５．０ｗｔ％のクエン酸を含む薬物層組成物を製造し、これらの賦形剤をそれぞれ４０メッシュのステンレス網に通させた後、９５％エタノールと混合して均一の湿式材料になるまで造粒し、湿式材料を２０メッシュのステンレス網に通させ、そして８０℃で２時間乾燥し、乾燥した顆粒を１８メッシュのステンレス網に通させた後、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。

【0158】

次に、重量百分率で、５５．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、３９．０ｗｔ％のソルビトール、５．０ｗｔ％のポリビニルピロリドンＫ３０および０．５ｗｔ％のベンガラを含む第二の組成物、すなわち、浸透層を製造し、これらの成分をそれぞれ４０メッシュのステンレス網に通させた後、９５％エタノールと混合して均一の湿式材料になるまで造粒し、湿式材料を２０メッシュのステンレス網に通させ、そして８０℃で２時間乾燥し、乾燥した顆粒を１８メッシュのステンレス網に通させた後、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。

【0159】

そして、薬物層および浸透層の顆粒を二層コア錠にプレスした。まず、５００ｍｇの薬物層の顆粒を打錠機の９ｍｍの丸パンチに入れてプレスした後、２５０ｍｇの浸透層の顆粒をパンチに入れ、そして二層の顆粒を打錠機で接触二層コア錠にプレスした。

【0160】

そして、半透膜で二層コア錠をコーティングした。当該膜形成組成物は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４を含む。当該膜形成組成物をアセトンに溶解させて４％の固体溶液を調製した。実施例６に示されたプロセスのパラメーターで、Ｇｌａｔｔ ＧＣ １パンコーティング装置で膜形成組成物を二層コア錠に噴霧し、コーティング膜を形成させ、コーティング錠の膜重量増加は５．０％であった。最後に、剤形の薬物層の一方の側に機械ドリルで０．５ ｍｍの出口孔を開けた。４０℃および環境湿度において剤形を２４時間乾燥して残りの溶媒を除去した。ＵＳＰ Ｉパドル法で０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液において最終的に製造された剤形の放出曲線を測定した。最終的に製造された剤形はそれぞれ１７．０ｍｇ／ｈｒおよび４．６ｍｇ／ｈｒの平均速度でＬＤおよびＣＤを送達し、１０．０時間で８５％のＬＤ／ＣＤを送達した。図９はＬＤおよびＣＤの一致した放出曲線を示す。当該浸透送達システムは浸透層が輸送口に到達するまで口腔に維持するか、あるいはそこに６～７時間維持し、その後飲み込まれる、あるいは保持プラットフォームＲＥＰと組み合わせた後、口腔の噛み合う歯に固定してそこに１０時間維持することができる。

【0161】

実施例８ 放出制御プラットフォームの製造
この実施例において実施例７の工程を繰り返し、剤形は実施例７で提供されたものと同様の薬物層、浸透層およびコーティング膜を含む。この実施例において、膜の重量増加は４．０％であり、そして送達孔のサイズは０．５ｍｍ、０．７５ｍｍおよび１．０ｍｍに変更した。最終的に製造された剤形はそれぞれ２１．３ｍｇ／ｈｒおよび５．７ｍｇ／ｈｒの平均速度でＬＤおよびＣＤを送達し、８．０時間で８５％のＬＤ／ＣＤを送達した。図１０に示すように、送達孔のサイズは放出曲線に影響がなかった。当該浸透送達システムは浸透層が輸送口に到達するまで口腔に維持するか、あるいはそこに４～５時間維持し、その後飲み込まれるか、あるいは保持プラットフォームＲＥＰと組み合わせた後、口腔の噛み合う歯に固定してそこに８時間維持することができる。

【0162】

実施例９ 放出制御プラットフォームの製造
この実施例において実施例７の工程を繰り返し、剤形は実施例７で提供されたものと同様の薬物層からなるが、浸透層は７Ｈ４ＸＦではなく、カルボキシメチルセルロースナトリウム９Ｈ４ＸＦを含む。この実施例において、膜形成組成物および送達孔のサイズも実施例６と同様である。当該剤形のコーティング膜の重量増加は２．０％であった。図１１に示すように、当該剤形はそれぞれ２４．３ｍｇ／ｈｒおよび６．６ｍｇ／ｈｒの平均速度でＬＤおよびＣＤを送達し、７．０時間で８５％のＬＤ／ＣＤを送達した。当該浸透送達システムは浸透層が輸送口に到達するまで口腔に維持するか、あるいはそこに３～４時間維持し、その後飲み込まれる、あるいは保持プラットフォームＲＥＰと組み合わせた後、口腔の噛み合う歯に固定してそこに７時間維持することができる。

【0163】

実施例１０ 放出制御プラットフォームの製造
この実施例において実施例７の工程を繰り返し、剤形は実施例７で提供されたものと同様の薬物層および浸透層からなるが、膜形成組成物は重量百分率で６０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび４０ｗｔ％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４を含む。当該剤形の膜の重量増加は５．０％であった。図１２に示すように、剤形は６時間で８５％のＬＤ／ＣＤを送達した。当該浸透送達システムは浸透層が輸送口に到達するまで口腔に維持するか、あるいはそこに２～３時間維持し、その後飲み込まれる、あるいは保持プラットフォームＲＥＰと組み合わせた後、口腔の噛み合う歯に固定してそこに６時間維持することができる。

【0164】

実施例１１ 放出制御プラットフォームの製造
この実施例において実施例７の工程を繰り返して剤形を提供した。

【0165】

本実施例において、薬物層は４５．０ｗｔ％のＬＤ、３１．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ ＥＸＦ）、１６．０ｗｔ％のマンニトール、５．０ｗｔ％のポリビニルピロリドンＫ３０、１．０ｗｔ％のアスパルテーム、１．０ｗｔ％のペパーミントエッセンスおよび１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。浸透層は５５ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、３４．０ｗｔ％のソルビトール、１０．０ｗｔ％のポリビニルピロリドンＫ３０および０．５ｗｔ％のベンガラおよび０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。

【0166】

薬物層（５００ｍｇ）および浸透層の顆粒（２５０ｍｇ）を１６×７のカプレット形状の型で二層コア錠剤にプレスした。

【0167】

半透膜で二層錠コアをコーティングし、半透膜の重量増加はそれぞれ４．２ｗｔ％、６．７％および９．７％であった。当該膜形成組成物は６０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび４０ｗｔ％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４を含む。この剤形の薬物層の一方の側に機械ドリルで１．０ ｍｍの出口孔を開けた。４０℃および環境湿度において剤形を２４時間乾燥して残りの溶媒を除去した。

【0168】

図１３に示すように、３８．３ｍｇ／ｈｒ、２７．３ｍｇ／ｈｒおよび２１．３ｍｇ／ｈｒの平均速度でそれぞれ４．２％、６．７％および９．７％の膜重量増加でＬＤの剤形を送達し、相応的に８５％のＬＤを５．０時間、７．０時間および９．０時間で送達した。

【0169】

実施例１２ 放出制御プラットフォームの製造
この実施例において実施例１１の工程を繰り返し、膜形成組成物以外の剤形を提供した。この実施例において、二層コア錠剤は膜形成組成物を含み、前記膜形成組成物は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４を含む。膜形成組成物を９０％アセトン、９．０％エタノールおよび１．０％脱イオン水の混合溶媒に溶解させて４％固体溶液を調製した。図１４に示すように、膜の重量増加が４．６％および７．９％の剤形は、それぞれ２５．５ｍｇ／ｈｒおよび１６．９ｍｇ／ｈｒの平均速度でＬＤを送達し、かつ相応的に８５％のＬＤを７．５時間および１１．５時間で送達した。

【0170】

実施例１３ 放出制御プラットフォームの製造
この実施例において実施例１２の工程を繰り返して剤形を提供した。この実施例において、２３．７８ｗｔ％のＬＤ、６４．２２ｗｔ％のＣＤ、１０．０ ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、１．０ｗｔ％のアスパルテームおよび１．０ｗｔ％のペパーミントエッセンスを含む迅速放出組成物で４．８％および７．７％の膜重量増加を有する乾燥後の剤形を外コーティングした（図３のｃに示すように）。迅速放出外コーティング組成物を無水エタノールに入れて６．７％の固体懸濁液を調製した。最終の剤形は６２．５ｍｇのＣＤおよび２５ｍｇのＬＤを含有する迅速放出外コーティング層を含み、２２５ｍｇのＬＤが放出制御の薬物層に含まれている。図１５に示すように、剤形の放出曲線はＬＤ／ＣＤの迅速放出を示し、その後の放出の持続時間がそれぞれ約８．５時間および１２．０時間の徐放であった。膜の重量増加が４．８％の浸透送達システムは口腔に４～５時間維持した後、食事時または放出期間全体で口腔に維持することができる。膜の重量増加が７．７％の浸透送達システムは飲み込まれる前に口腔に８～９時間維持するか、あるいは放出期間全体で口腔に維持するか、あるいは保持プラットフォームＲＥＰと組み合わせた後、口腔の噛み合う歯に固定してそこに１２時間維持することができる。

【0171】

実施例１４ 放出制御プラットフォームの製造
この実施例において実施例６の工程を繰り返し、剤形は実施例６で提供されたものと類似する薬物層および膜形成組成物を含む。薬物層は重量百分率で３８．０ｗｔ％のレボドパ、５０．０ｗｔ％の微晶質セルロース、２．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムおよび１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。コーティング膜は５０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび５０ｗｔ％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４を含む。この実施例において、膜の重量増加は４．５０％であった。最終的に製造された剤形は９．４ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパを送達し、９．０時間で８５％のレボドパを送達した。

【0172】

実施例１５ 放出制御プラットフォームの製造
この実施例において実施例６の工程を繰り返し、剤形は実施例６で提供されたものと類似する薬物層および膜形成組成物を含む。薬物含有層は重量百分率で１９．５ｗｔ％のレボドパ、２０．０ｗｔ％のカルビドパ、５０．０ｗｔ％のマンニトールおよび１０．０ｗｔ％のクエン酸を含む。コーティング膜は５０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび５０ｗｔ％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４を含む。この実施例において、膜の重量増加は４．５０％であった。最終的に製造された剤形は２２．９ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパを送達し、１３．０時間で８５％のレボドパを送達した。

【0173】

実施例１６ 放出制御プラットフォームの製造
この実施例において実施例７の工程を繰り返し、剤形は実施例７と類似する薬物層、浸透層および膜形成組成物を含む。薬物層は重量百分率で７０．０ｗｔ％のレボドパ、９．０ｗｔ％のマンニトール、２０．０ｗｔ％のポリビニルピロリドンＫ３０および１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。浸透層は８５．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（７Ｈ４ＸＦ）、３．０ｗｔ％のポリビニルピロリドンＫ３０、５．０ｗｔ％のソルビトール、５．０ｗｔ％のベンガラおよび２．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。コーティング膜は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４を含む。この実施例において、膜の重量増加は４．５％であった。最終的に製造された剤形はそれぞれ３５．０ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパを送達し、８．５時間で８５％のレボドパを送達した。

【0174】

実施例１７ 放出制御プラットフォームの製造
この実施例において実施例７の工程を繰り返し、剤形は実施例７と類似する薬物層、浸透層および膜形成組成物を含む。薬物層は重量百分率で２０．０ｗｔ％のレボドパ、２０．０ｗｔ％のカルビドパ、５０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、４．０ｗｔ％のマンニトール、５．０ｗｔ％のアスパルテームおよび１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。浸透層は２５．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（７Ｈ４ＸＦ）、９．５ｗｔ％のポリビニルピロリドンＫ３０、６５．０ ｗｔ％のソルビトールおよび０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。コーティング膜は重量百分率で９０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび１０ｗｔ％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４を含む。この実施例において、膜の重量増加は４．５％であった。最終的に製造された剤形はそれぞれ７．１ｍｇ／ｈｒの平均速度でレボドパおよびＣＤを送達し、１２時間で８５％のレボドパ／ＣＤを送達した。

【0175】

実施例１８ 放出制御プラットフォームの製造
この実施例において実施例１３の工程を繰り返し、剤形は実施例１３と類似する薬物層、浸透層、膜形成組成物および外コーティングを含む。薬物層は重量百分率で４５．０ｗｔ％のレボドパ、３１．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、１７．０ｗｔ％のマンニトール、５．０ｗｔ％のポリビニルピロリドンＫ３０、１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムおよび１．０ｗｔ％のアスパルテームを含む。浸透層は６０．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（７Ｈ４ＸＦ）、１０．０ｗｔ％のポリビニルピロリドンＫ３０、２６．０ｗｔ％のソルビトール、２．０ｗｔ％のベンガラおよび２．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。コーティング膜は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４を含む。前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．５％であった。迅速放出の外コーティングは重量百分率で９３．０ｗｔ％のＣＤ、２．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースおよび５．０ｗｔ％のアスパルテームを含み、前記外コーティングの重量は錠コア（錠コア＋第一層のコーティング膜の酢酸セルロースおよび酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４）の重量の１３．２％であった。剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後放出の持続時間が約８時間の放出制御であった。浸透送達システムは口腔に４～５時間維持するか、あるいは食事前に飲み込まれるか放出期間全体で口腔に維持するか、あるいは保持プラットフォームＲＥＰと組み合わせた後、口腔の噛み合う歯に固定してそこに８時間維持することができる。

【0176】

実施例１９ 放出制御プラットフォームの製造
この実施例において実施例１３の工程を繰り返し、剤形は実施例１３と類似する薬物層、浸透層、膜形成組成物および外コーティングを含む。薬物層は重量百分率で４５．０ｗｔ％のレボドパ、３１．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、１２．０ｗｔ％のマンニトール、５．０ｗｔ％のポリビニルピロリドンＫ３０、５．０ｗｔ％のペパーミントエッセンス、１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムおよび１．０ｗｔ％のアスパルテームを含む。浸透層は４０．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（７Ｈ４ＸＦ）、２０．０ｗｔ％のポリビニルピロリドンＫ３０、３６．０ｗｔ％のソルビトール、３．５ｗｔ％のベンガラおよび０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。コーティング膜は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロース膜および３０ｗｔ％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４を含む。前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の４．５％であった。迅速放出の外コーティングは重量百分率で７５．０ｗｔ％のＬＤ、２０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースおよび５．０ｗｔ％のペパーミントエッセンスを含み、前記外コーティングの重量は錠コア（錠コア＋第一層のコーティング膜の酢酸セルロースおよび酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４）の重量の１３．２％であった。剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後放出の持続時間が約８時間の放出制御であった。浸透送達システムは口腔に４～５時間維持するか、あるいは食事前に飲み込まれるか放出期間全体で口腔に維持するか、あるいは保持プラットフォームＲＥＰと組み合わせた後、口腔の噛み合う歯に固定してそこに８時間維持することができる。

【0177】

実施例２０ 放出制御プラットフォームの製造
この実施例において実施例８の工程を繰り返し、剤形は実施例８と類似する薬物層、浸透層、膜形成組成物および外コーティングを含む。薬物層は重量百分率で４５．０ｗｔ％のレボドパ、３１．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、１７．０ｗｔ％のマンニトール、５．０ｗｔ％のポリビニルピロリドンＫ３０、１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムおよび１．０ｗｔ％のアスパルテームを含む。浸透層は５５．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（７Ｈ４ＸＦ）、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、３４．０ｗｔ％のソルビトール、０．５ｗｔ％のベンガラおよび０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。コーティング膜は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４を含む。前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の５．９％であった。迅速放出の外コーティング固体懸濁液の濃度は１０．０ｗｔ％で、重量百分率で２４．０ｗｔ％のレボドパ、６５．０ｗｔ％のカルビドパ一水和物、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースおよび１．０ｗｔ％のアスパルテームを含み、前記外コーティングの重量は錠コア（錠コア＋第一層のコーティング膜の酢酸セルロースおよび酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４）の重量の１３．２％であった。前記外コーティングのコーティング液の溶媒が無水エタノールである場合、得られる剤形のカルビドパ関連遺伝子毒性不純物のヒドラジンの含有量は１．７ｐｐｍで、カルビドパ関連不純物のジヒドロキシフェニルアセトン（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｏｎｅ、ＤＨＰＡ）の含有量は０．２１％であった。前記外コーティングのコーティング液の溶媒が精製水である場合、重量百分率で、外コーティング固体懸濁液の濃度は１０．０ｗｔ％で、２４．０ｗｔ％のレボドパ、６５．０ｗｔ％のカルビドパ一水和物、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースおよび１．０ｗｔ％のアスパルテームを含み、得られる剤形のカルビドパ関連遺伝子毒性不純物のヒドラジンの含有量は３．８ｐｐｍで、カルビドパ関連不純物のＤＨＰＡの含有量は０．２８％であった。前記外コーティングのコーティング液の溶媒が無水エタノールである場合、得られる剤形のカルビドパ関連遺伝子毒性不純物のヒドラジンおよびカルビドパ関連不純物のＤＨＰＡは、前記外コーティングのコーティング液の溶媒が精製水である場合の剤形よりも顕著に低かった。剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後持続的な定速放出は約８時間であった。浸透送達システムは口腔に３～５時間維持した後、食事前に飲み込まるか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。

【0178】

実施例２１放出制御プラットフォームの製造（１錠あたりに６２．５ｍｇのＣＤ＋５００ｍｇのＬＤを含有する）
設計し、成形して有益な薬物であるレボドパおよびカルビドパ一水和物を口腔に送達するための剤形を以下のように製造した。まず、重量百分率で、６７．９ｗｔ％のＬＤ、２５．１ｗｔ％の平均分子量が８０，０００のヒドロキシプロピルセルロース、５．０ｗｔ％のポリビニルピロリドンＫ３０および１．０ｗｔ％のアスパルテームを含む薬物層組成物を製造し、これらの賦形剤をそれぞれ４０メッシュのステンレス網に通させた後、純水と混合して均一の湿式材料になるまで造粒し、湿式材料を４×４ｍｍの篩網に通させ、そして６０℃で１時間乾燥し、乾燥した顆粒をΦ１．５ｍｍのふるい網に通させた後、１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。

【0179】

次に、重量百分率で、５５．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、３９．０ｗｔ％のソルビトール、５．０ｗｔ％のポリビニルピロリドンＫ３０および０．５ｗｔ％のベンガラを含む第二の組成物、すなわち、浸透層を製造し、これらの成分をそれぞれ４０メッシュのステンレス網に通させた後、９５％エタノールと混合して均一の湿式材料になるまで造粒し、湿式材料を４×４ｍｍのふるい網に通させ、そして８０℃で２時間乾燥し、乾燥した顆粒をΦ１．２ｍｍのふるい網に通させた後、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。

【0180】

そして、薬物層および浸透層の顆粒を二層コア錠にプレスした。まず、７００ｍｇの薬物層の顆粒を打錠機の１９×７．５ｍｍの丸パンチに入れてプレスした後、３５０ｍｇの浸透層の顆粒をパンチに入れ、そして二層の顆粒を打錠機で接触二層コア錠にプレスした。

【0181】

そして、半透膜で二層コア錠をコーティングした。当該膜形成組成物は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４を含む。当該膜形成組成物をアセトンに溶解させて４％の固体溶液を調製した。実施例６に示されたプロセスのパラメーターで、ＧｌａｔｔＧＣ１パンコーティング装置で膜形成組成物を二層コア錠に噴霧し、コーティング膜を形成させ、コーティング錠の膜重量増加は５．０％であった。最後に、剤形の薬物層の一方の側に機械ドリルで１．０ｍｍの出口孔を開けた。４０℃および環境湿度において剤形を７２時間乾燥して残りの溶媒を除去した。迅速放出の外コーティングは重量百分率で２４．１ｗｔ％のＬＤ、６４．９ｗｔ％のＣＤ、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースおよび１．０ｗｔ％のアスパルテームを含み、前記外コーティングの重量は錠コア（錠コア＋第一層のコーティング膜の酢酸セルロースおよび酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４）の重量の９．４％であった。剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後放出の持続時間が約１６時間の放出制御であった。浸透送達システムは口腔に１６時間維持し、放出期間全体で口腔に維持するか、あるいは保持プラットフォームＲＥＰと組み合わせた後、口腔の噛み合う歯に固定してそこに１６時間維持することができる。

【0182】

実施例２２放出制御プラットフォームの製造（１錠あたりに６２．５ｍｇのＣＤ＋３７５ｍｇのＬＤを含有する）
この実施例において実施例２０の工程を繰り返し、剤形は実施例２０と類似する薬物層、浸透層、膜形成組成物および外コーティングを含む。薬物層は重量百分率で５３．５ｗｔ％のＬＤ、３９．５ｗｔ％の平均分子量が８００００のヒドロキシプロピルセルロース、５．０ｗｔ％のポリビニルピロリドンＫ３０、１．０ｗｔ％のアスパルテームおよび１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。浸透層は重量百分率で５５．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、３９．０ｗｔ％のソルビトール、５．０ｗｔ％のポリビニルピロリドンＫ３０および０．５ｗｔ％のベンガラおよび０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。コーティング膜は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４を含む。前記コーティング膜の重量は錠コアの重量の８．０％であった。迅速放出の外コーティングは重量百分率で２４．０５ｗｔ％のＬＤ、６４．９５ｗｔ％のＣＤ、１０．００ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースおよび１．０ｗｔ％のアスパルテームを含み、前記外コーティングの重量は錠コア（錠コア＋第一層のコーティング膜の酢酸セルロースおよび酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４）の重量の９．４％であった。剤形の迅速放出の外コーティングが先に迅速に放出され、その後放出の持続時間が約１６時間の放出制御であった。浸透送達システムは口腔に１６時間維持し、放出期間全体で口腔に維持するか、あるいは保持プラットフォームＲＥＰと組み合わせた後、口腔の噛み合う歯に固定してそこに１６時間維持することができる。

【0183】

実施例２３放出制御プラットフォームの製造（１錠あたりに５０ｍｇのＣＤ＋５００ｍｇのＬＤを含有する）
設計し、成形して有益な薬物であるレボドパおよびカルビドパ一水和物を口腔に送達するための剤形を以下のように製造した。まず、重量百分率で、６２．５ｗｔ％のＬＤ、３１．０ｗｔ％の平均分子量が８００００のヒドロキシプロピルセルロース、４．５ｗｔ％のマンニトール、０．９ｗｔ％のアスパルテーム、０．１ｗｔ％のペパーミントエッセンスおよび０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む薬物層組成物を製造し、乾式法で造粒して１．２ｍｍのふるい網に通させた後、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。

【0184】

次に、５５．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、３４．０ｗｔ％のソルビトール、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースおよび０．５ｗｔ％のベンガラを含む第二の組成物、すなわち、浸透層を製造し、これらの補助剤を混合した後、乾式法で造粒して１．２ｍｍのふるい網に通させた後、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。

【0185】

そして、薬物層および浸透層の顆粒を二層コア錠にプレスした。まず、６００ｍｇの薬物層の顆粒を打錠機の１９×７．５ｍｍの異形パンチに入れてプレスした後、３００ｍｇの浸透層の顆粒をパンチに入れ、そして二層の顆粒を打錠機で接触二層コア錠にプレスした。

【0186】

そして、半透膜で二層コア錠をコーティングした。当該膜形成組成物は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４を含む。当該膜形成組成物をアセトンに溶解させて４％の固体溶液を調製した。実施例６に示されたプロセスのパラメーターで、ＧｌａｔｔＧＣ１パンコーティング装置で膜形成組成物を二層コア錠に噴霧し、コーティング膜を形成させ、コーティング錠の膜重量増加は６．５％であった。最後に、剤形の薬物層の一方の側に機械ドリルで１．０ｍｍの出口孔を開けた。迅速放出の外コーティングは重量百分率で６２．１５ｗｔ％のＬＤ、２６．８５ｗｔ％のＣＤ、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、０．９ｗｔ％のアスパルテームおよび０．１ｗｔ％のペパーミントエッセンスを含み、前記外コーティングの質量は錠コア（錠コア＋第一層のコーティング膜の酢酸セルロースおよび酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４）の質量の２１．０％であった。図１６に示すように、剤形の放出曲線はＬＤ／ＣＤの迅速放出を示し、その後の放出の持続時間がそれぞれ約１６時間の放出制御であった。浸透送達システムは口腔に１６時間維持し、放出期間全体で口腔に維持するか、あるいは保持プラットフォームＲＥＰと組み合わせた後、口腔の噛み合う歯に固定してそこに１６時間維持することができる。

【0187】

実施例２４放出制御プラットフォームの製造（１錠あたりに３７．５ｍｇのＣＤ＋３７５ｍｇのＬＤを含有する）
設計し、成形して有益な薬物であるレボドパおよびカルビドパ一水和物を口腔に送達するための剤形を以下のように製造した。まず、重量百分率で、４６．９ｗｔ％のＬＤ、３１．０ｗｔ％の平均分子量が８００００のヒドロキシプロピルセルロース、２０．１ｗｔ％のマンニトール、０．９ｗｔ％のアスパルテーム、０．１ｗｔ％のペパーミントエッセンスおよび０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む薬物層組成物を製造し、乾式法で造粒して１．２ｍｍのふるい網に通させた後、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。

【0188】

次に、５５．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、３４．０ｗｔ％のソルビトール、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースおよび０．５ｗｔ％のベンガラを含む第二の組成物、すなわち、浸透層を製造し、これらの補助剤を混合した後、乾式法で造粒して１．２ｍｍのふるい網に通させた後、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。

【0189】

そして、薬物層および浸透層の顆粒を二層コア錠にプレスした。まず、６００ｍｇの薬物層の顆粒を打錠機の１９×７．５ｍｍの異形パンチに入れてプレスした後、３００ｍｇの浸透層の顆粒をパンチに入れ、そして二層の顆粒を打錠機で接触二層コア錠にプレスした。

【0190】

そして、半透膜で二層コア錠をコーティングした。当該膜形成組成物は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４を含む。当該膜形成組成物をアセトンに溶解させて４％の固体溶液を調製した。実施例６に示されたプロセスのパラメーターで、ＧｌａｔｔＧＣ１パンコーティング装置で膜形成組成物を二層コア錠に噴霧し、コーティング膜を形成させ、コーティング錠の膜重量増加は６．５％であった。最後に、剤形の薬物層の一方の側に機械ドリルで１．０ｍｍの出口孔を開けた。迅速放出の外コーティングは重量百分率で６２．１５ｗｔ％のＬＤ、２６．８５ｗｔ％のＣＤ、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、０．９ｗｔ％のアスパルテームおよび０．１ｗｔ％のペパーミントエッセンスを含み、前記外コーティングの質量は錠コア（錠コア＋第一層のコーティング膜の酢酸セルロースおよび酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４）の質量の１５．７％であった。図１７に示すように、剤形の放出曲線はＬＤ／ＣＤの迅速放出を示し、その後の放出の持続時間がそれぞれ約１６時間の放出制御であった。浸透送達システムは口腔に１６時間維持し、放出期間全体で口腔に維持するか、あるいは保持プラットフォームＲＥＰと組み合わせた後、口腔の噛み合う歯に固定してそこに１６時間維持することができる。

【0191】

実施例２５放出制御プラットフォームの製造（１錠あたりに３７．５ｍｇのＣＤ＋２５０ｍｇのＬＤを含有する）
まず、重量百分率で、４５．０ｗｔ％のレボドパ、３１．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、２２．０ｗｔ％のマンニトール、０．９ｗｔ％のアスパルテーム、０．１ｗｔ％のペパーミントエッセンスおよび０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム含む薬物層組成物を製造し、それぞれ４０メッシュのステンレス網に通させた後、乾式造粒機で造粒して乾燥顆粒を得た後、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。

【0192】

次に、５５．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、３４．０ｗｔ％のソルビトール、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースおよび０．５ｗｔ％のベンガラを含む第二の組成物、すなわち、浸透層を製造し、これらの成分をそれぞれ４０メッシュのステンレス網に通させた後、乾式造粒機で造粒して乾燥顆粒を得た後、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。

【0193】

そして、薬物層および浸透層の顆粒を二層錠コアにプレスした。まず、４１７ｍｇの薬物層の顆粒を打錠機の１６×７ｍｍの異形パンチに入れてプレスした後、２０８ｍｇの浸透層の顆粒をパンチに入れ、そして二層の顆粒を打錠機で接触二層錠コアにプレスした。

【0194】

そして、半透膜で二層錠コアをコーティングした。当該膜形成組成物は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４を含む。当該膜形成組成物をアセトンに溶解させて４％の固体溶液を調製した。実施例６に示されたプロセスのパラメーターで、ＧｌａｔｔＧＣ１パンコーティング装置で膜形成組成物を二層錠コアに噴霧し、コーティング膜を形成させ、コーティング錠の膜重量増加は６．５％であった。最後に、剤形の薬物層の一方の側にレーザーで１．０ｍｍの出口孔を開けた。

【0195】

そして、５４．０ｗｔ％のレボドパ、３５．０ｗｔ％のカルビドパ一水和物、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、０．９ｗｔ％のアスパルテームおよび０．１ｗｔ％のペパーミントエッセンスを含む迅速放出組成物で６．５％の膜重量増加を有する乾燥後の剤形を外コーティングした。迅速放出外コーティング組成物を無水エタノールに入れて１０．０ｗｔ％の固体懸濁液を調製した。最終の剤形は６２．５ｍｇのレボドパおよび３７．５ｍｇのカルビドパを含有する迅速放出層を含み、１８７．５ｍｇのレボドパが放出制御の薬物層に含まれている。

【0196】

図１８に示すように、剤形の放出曲線はＬＤ／ＣＤの迅速放出を示し、その後の放出の持続時間がそれぞれ約８時間の放出制御であった。浸透送達システムは口腔に４～５時間維持した後、食事前に飲み込まるか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。

【0197】

実施例２６ 放出制御プラットフォームの製造（１錠あたりに３７．５ｍｇのＣＤ＋１５０ｍｇのＬＤを含有する）
この実施例において実施例２５の工程を繰り返し、剤形は実施例２５と類似する薬物層、浸透層、膜形成組成物および外コーティングを含む。

【0198】

まず、重量百分率で、４５．０ｗｔ％のレボドパ、３１．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、２２．０ｗｔ％のマンニトール、０．９ｗｔ％のアスパルテーム、０．１ｗｔ％のペパーミントエッセンスおよび０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム含む薬物層組成物を製造し、それぞれ４０メッシュのステンレス網に通させた後、乾式造粒機で造粒して乾燥顆粒を得た後、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。

【0199】

次に、５５．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、３４．０ｗｔ％のソルビトール、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースおよび０．５ｗｔ％のベンガラを含む第二の組成物、すなわち、浸透層を製造し、これらの成分をそれぞれ４０メッシュのステンレス網に通させた後、乾式造粒機で造粒して乾燥顆粒を得た後、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。

【0200】

そして、薬物層および浸透層の顆粒を二層錠コアにプレスした。まず、２５０ｍｇの薬物層の顆粒を打錠機の９ｍｍの丸パンチに入れてプレスした後、１２５ｍｇの浸透層の顆粒をパンチに入れ、そして二層の顆粒を打錠機で接触二層錠コアにプレスした。

【0201】

そして、半透膜で二層錠コアをコーティングした。当該膜形成組成物は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４を含む。当該膜形成組成物をアセトンに溶解させて４％の固体溶液を調製した。実施例６に示されたプロセスのパラメーターで、ＧｌａｔｔＧＣ１パンコーティング装置で膜形成組成物を二層錠コアに噴霧し、コーティング膜を形成させ、コーティング錠の膜重量増加は７．０％であった。最後に、剤形の薬物層の一方の側にレーザーで０．７５ｍｍの出口孔を開けた。

【0202】

そして、４２．８ｗｔ％のレボドパ、４６．２ｗｔ％のカルビドパ一水和物、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、０．９ｗｔ％のアスパルテームおよび０．１ｗｔ％のペパーミントエッセンスを含む迅速放出組成物で７．０％の膜重量増加を有する乾燥後の剤形を外コーティングした。迅速放出外コーティング組成物を無水エタノールに入れて１０．０ｗｔ％の固体懸濁液を調製した。最終の剤形は３７．５ｍｇのレボドパおよび３７．５ｍｇのカルビドパを含有する迅速放出層を含み、１１２．５ｍｇのレボドパが放出制御の薬物層に含まれている。

【0203】

図１９に示すように、剤形の放出曲線はＬＤ／ＣＤの迅速放出を示し、その後の放出の持続時間がそれぞれ約８時間の放出制御であった。浸透送達システムは口腔に４～５時間維持した後、食事前に飲み込まるか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。

【0204】

実施例２７放出制御プラットフォームの製造（１錠あたりに３７．５ｍｇのＣＤ＋７５ｍｇのＬＤを含有する）
この実施例において実施例２５の工程を繰り返し、剤形は実施例２５と類似する薬物層、浸透層、膜形成組成物および外コーティングを含む。

【0205】

まず、重量百分率で、４５．０ｗｔ％のレボドパ、３１．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、２２．０ｗｔ％のマンニトール、０．９ｗｔ％のアスパルテーム、０．１ｗｔ％のペパーミントエッセンスおよび０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム含む薬物層組成物を製造し、それぞれ４０メッシュのステンレス網に通させた後、乾式造粒機で造粒して乾燥顆粒を得た後、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。

【0206】

次に、５５．０ｗｔ％のカルボキシメチルセルロースナトリウム７Ｈ４ＸＦ、３４．０ｗｔ％のソルビトール、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースおよび０．５ｗｔ％のベンガラを含む第二の組成物、すなわち、浸透層を製造し、これらの成分をそれぞれ４０メッシュのステンレス網に通させた後、乾式造粒機で造粒して乾燥顆粒を得た後、０．５ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムと混合した。

【0207】

そして、薬物層および浸透層の顆粒を二層錠コアにプレスした。まず、１２５ｍｇの薬物層の顆粒を打錠機の７ｍｍの丸パンチに入れてプレスした後、６２．５ｍｇの浸透層の顆粒をパンチに入れ、そして二層の顆粒を打錠機で接触二層錠コアにプレスした。

【0208】

そして、半透膜で二層錠コアをコーティングした。当該膜形成組成物は重量百分率で７０ｗｔ％のアセチル基の含有量が３９．８ｗｔ％の酢酸セルロースおよび３０ｗｔ％の酢酸ビニル－ビニルピロリドン共重合体ＶＡ６４を含む。当該膜形成組成物をアセトンに溶解させて４％の固体溶液を調製した。実施例６に示されたプロセスのパラメーターで、ＧｌａｔｔＧＣ１パンコーティング装置で膜形成組成物を二層錠コアに噴霧し、コーティング膜を形成させ、コーティング錠の膜重量増加は９．０％であった。最後に、剤形の薬物層の一方の側にレーザーで０．５ｍｍの出口孔を開けた。

【0209】

そして、２８．２ｗｔ％のレボドパ、６０．８ｗｔ％のカルビドパ一水和物、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース、０．９ｗｔ％のアスパルテームおよび０．１ｗｔ％のペパーミントエッセンスを含む迅速放出組成物で９．０％の膜重量増加を有する乾燥後の剤形を外コーティングした。迅速放出外コーティング組成物を無水エタノールに入れて１０．０ｗｔ％の固体懸濁液を調製した。最終の剤形は１８．７５ｍｇのレボドパおよび３７．５ｍｇのカルビドパを含有する迅速放出層を含み、５６．２５ｍｇのレボドパが放出制御の薬物層に含まれている。

【0210】

図２０に示すように、剤形の放出曲線はＬＤ／ＣＤの迅速放出を示し、その後の放出の持続時間がそれぞれ約８時間の放出制御であった。浸透送達システムは口腔に４～５時間維持した後、食事前に飲み込まるか、あるいは放出期間全体で口腔に維持することができる。

【0211】

実施例２８ 放出制御プラットフォームと保持プラットフォームの組み合わせ
実施例６～実施例２７の放出制御プラットフォーム（ＥＲＰ）を実施例１～実施例５のカスタマイズ保持プラットフォーム（ＲＥＰ）に固定し、本発明の放出制御剤形（ＥＲＰ＋ＲＥＰ）を構成した。その後、放出制御剤形（ＥＲＰ＋ＲＥＰ）を口腔における噛み合う歯に固定した。当該放出制御剤形（ＥＲＰ＋ＲＥＰ）はプッシュ層が輸送口に到達するまで口腔に維持するか、そこに４～２４時間維持することができる。放出制御剤形（ＥＲＰ＋ＲＥＰ）を取り出し、放出制御プラットフォーム（ＥＲＰ）を入れ替え、再び放出制御剤形（ＥＲＰ＋ＲＥＰ）を口腔における噛み合う歯に固定し、続いて薬物を放出させた。

【0212】

実施例２９ 放出制御プラットフォームの製造およびその保持プラットフォームとの組み合わせ（１錠あたりに６２．５ｍｇのＣＤ＋２５０ｍｇのＬＤを含有する）
この実施例において実施例９の工程を繰り返して剤形を提供した。この実施例において、２３．７８ｗｔ％のＬＤ、６４．２２ｗｔ％のＣＤ、１０．０ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロースおよび１．０ｗｔ％のアスパルテームを含む迅速放出組成物で４．８％の膜重量増加を有する乾燥剤形を外コーティングした（図３のｃに示すように）。迅速放出外コーティング組成物を直ぐにエタノールに入れて６．７％の固体懸濁液を調製した。最終の放出制御プラットフォームＥＲＰ剤形は６２．５ｍｇのＣＤおよび２５ｍｇのＬＤを含有する迅速放出コーティング層を含み、２２５ｍｇのＬＤが放出制御プラットフォーム（ＥＲＰ）をカスタマイズ保持プラットフォーム（ＲＥＰ）に固定し、本発明の放出制御剤形（ＥＲＰ＋ＲＥＰ）を構成した。その後、放出制御剤形（ＥＲＰ＋ＲＥＰ）を口腔における噛み合う歯に固定した。当該放出制御剤形（ＥＲＰ＋ＲＥＰ）はプッシュ層が輸送口に到達するまで口腔に維持するか、そこに８時間維持することができる。放出制御剤形（ＥＲＰ＋ＲＥＰ）を取り出し、放出制御プラットフォーム（ＥＲＰ）を入れ替え、再び放出制御剤形（ＥＲＰ＋ＲＥＰ）を口腔における噛み合う歯に固定し、続いて薬物を放出させた。

【0213】

ＵＳＰＩバスケット法で０．１Ｎ塩酸水溶液において放出制御剤形（ＥＲＰ＋ＲＥＰ）の放出曲線を測定した。図２１に示すように、膜重量増加が４．８％の放出制御剤形（ＥＲＰ＋ＲＥＰ）は２７．６ｍｇ／ｈｒの平均速度でＬＤを送達し、７．７時間で８５％のＬＤを送達し、１時間で８５％のＣＤを送達した。

【0214】

以上、本発明の具体的な実施形態を記述したが、当業者にとって、これらは例示の説明だけで、本発明の原理と実質に反しないという前提下において、これらの実施形態に対して様々な変更や修正をすることができる。そのため、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】