特許 7126514 アミノピリジン誘導体化合物の塩、その結晶形態、及びその調製プロセス

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-08-18

(45)【発行日】2022-08-26

(54)【発明の名称】アミノピリジン誘導体化合物の塩、その結晶形態、及びその調製プロセス

(51)【国際特許分類】

   C07D 403/04 20060101AFI20220819BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20220819BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220819BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220819BHJP

【ＦＩ】

C07D403/04 CSP

A61K31/5377

A61P43/00 111

A61P35/00

【請求項の数】 19

(21)【出願番号】P 2019556610

(86)(22)【出願日】2018-04-18

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-06-18

(86)【国際出願番号】 KR2018004473

(87)【国際公開番号】W WO2018194356

(87)【国際公開日】2018-10-25

【審査請求日】2021-03-17

(31)【優先権主張番号】10-2017-0051687

(32)【優先日】2017-04-21

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(73)【特許権者】

【識別番号】516006530

【氏名又は名称】ユハン コーポレーション

【氏名又は名称原語表記】ＹＵＨＡＮ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100093676

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 純子

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100194423

【弁理士】

【氏名又は名称】植竹 友紀子

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】オ，サン ホ

(72)【発明者】

【氏名】キム，ジョン ギュン

(72)【発明者】

【氏名】オ，セ－ウォン

(72)【発明者】

【氏名】ハン，タエ ドン

(72)【発明者】

【氏名】チュン，ソ ヨン

(72)【発明者】

【氏名】リー，セオン ラン

(72)【発明者】

【氏名】キム，キョン バエ

(72)【発明者】

【氏名】リー，ヨン サン

(72)【発明者】

【氏名】シン，ウォ ソブ

(72)【発明者】

【氏名】ジュ，ヒュン

(72)【発明者】

【氏名】カン，ジョン キ

(72)【発明者】

【氏名】パーク，ス ミン

(72)【発明者】

【氏名】キム，ドン キュン

【審査官】三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１６／０６０４４３（ＷＯ，Ａ２）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ４０３／０４

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式１で表される、Ｎ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドのメシラート塩。

【化1】

【請求項2】

結晶形態である、請求項１に記載のメシラート塩。

【請求項3】

前記結晶形態が、ＰＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）グラフにおいて、５．６１４±０．２、１２．３９４±０．２、１４．０８６±０．２、１７．１４３±０．２、１８．０２０±０．２、１９．１０４±０．２、２１．５８５±０．２、２２．１３１±０．２、及び２２．４８７±０．２度の２θ（シータ）角度で存在する回折ピークを有する結晶形態（Ｉ）である、請求項２に記載のメシラート塩。

【請求項4】

前記結晶形態が、ＰＸＲＤグラフにおいて、５．６１４、１２．３９４、１４．０８６、１７．１４３、１８．０２０、１９．１０４、２１．５８５、２２．１３１、及び２２．４８７度の２θ角度で存在する回折ピークを有する、請求項２に記載のメシラート塩。

【請求項5】

前記結晶形態が、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）グラフにおいて２１０～２３０℃に吸熱転移ピーク値を有する、請求項２に記載のメシラート塩。

【請求項6】

前記結晶形態が、ＤＳＣグラフにおいて２１７±２℃に吸熱転移ピーク値を有する、請求項２に記載のメシラート塩。

【請求項7】

下記式１で表される、請求項１～６のいずれか一項に記載のメシラート塩の調製プロセスであって、
（１）下記式２で表される化合物と、単一の有機溶媒又は混合溶媒とを混合し、次いでメタンスルホン酸を添加して、前記式１で表されるメシラート塩の混合物を調製することと、
（２）前記混合物に有機溶媒を添加して、前記式１で表されるメシラート塩を結晶化させること（ここで前記工程（２）で使用される前記有機溶媒がアセトンである）と、
を含む、プロセス。

【化2】

【請求項8】

前記工程（１）で使用される前記単一の有機溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、及び酢酸エチルからなる群から選択されるものである、請求項７に記載のプロセス。

【請求項9】

前記工程（１）で使用される前記混合溶媒が、水と、アセトン及びメチルエチルケトンから選択される少なくとも１種の有機溶媒との混合溶媒である、請求項７に記載のプロセス。

【請求項10】

水と前記有機溶媒との混合比が、体積で１：１～１：１０である、請求項９に記載のプロセス。

【請求項11】

前記工程（１）が、２０～７０℃の温度で実施される、請求項７に記載のプロセス。

【請求項12】

前記工程（１）が、４５～６０℃の温度で実施される、請求項７に記載のプロセス。

【請求項13】

前記工程（２）において、前記有機溶媒が、前記式２で表される化合物１ｇを基準として３ｍＬ～２０ｍＬの範囲の体積で添加される、請求項７に記載のプロセス。

【請求項14】

請求項１～６のいずれか一項に記載のメシラート塩と、医薬的に許容される添加物と、を含む、プロテインキナーゼ媒介疾患を治療するための医薬組成物。

【請求項15】

請求項１～６のいずれか一項に記載のメシラート塩と、医薬的に許容される添加物と、を含む、野生型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）と比較して少なくとも１つの変異を有するＥＧＦＲの活性を阻害するための医薬組成物。

【請求項16】

前記プロテインキナーゼ媒介疾患が癌である、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記癌が、非小細胞肺癌又は脳転移性非小細胞肺癌である、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

プロテインキナーゼ媒介疾患を治療するための薬剤の製造のための、請求項１～６のいずれか一項に記載のメシラート塩の使用。

【請求項19】

野生型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）と比較して少なくとも１つの変異を有するＥＧＦＲの活性を阻害するための薬剤の製造のための、請求項１～６のいずれか一項に記載のメシラート塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、下記式２で表される遊離塩基の形態のＮ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド化合物のメシラート（メタンスルホネート）塩、その結晶形態、及びその調製プロセスに関する。より具体的には、本発明は、安定性、溶解性、及び生物学的利用能に優れ、高純度を有する、下記式２で表される化合物のメシラート塩、その結晶形態、並びにその調製プロセスに関する。

【0002】

【化1】

【背景技術】

【0003】

世界的に、肺癌は、癌死の原因の約３分の１を占め、非小細胞肺癌は、肺癌全体の約８０％を占めている。非小細胞肺癌に罹患している患者のうちのごく一部は、手術による治癒が期待されるが、大多数の患者は、局所進行癌又は転移癌を有すると診断される。進行性非小細胞肺癌の治療は、特定の変異の分子マーカーの有無に左右される。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異が陽性である場合、第一選択治療はＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）である。これらの変異を有する患者は、ＥＧＦＲ ＴＫＩの影響を受けやすい。しかしながら、ＥＧＦＲ ＴＫＩ（例えば、エルロチニブ及びゲフィチニブ）に応答する大多数の患者は、最終的にそれらに対して耐性になり、進行性肺癌へと悪化する。これらの原因の中で、チロシンキナーゼ（ＴＫ）ドメインのゲートキーパー残基における点変異であるＴ７９０Ｍは、獲得耐性の約５０～６０％を占める。したがって、この変異に対する分子標的治療薬が開発中である。更に、ＥＧＦＲ変異を有する非小細胞肺癌の患者の約５０％は、診断から３年以内に脳転移を発症するが、現在までに開発されたＥＧＦＲ ＴＫＩは脳内での透過性が低く、したがって脳転移病変の治療は限定される。

【0004】

上記のような遊離塩基の形態のＮ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド化合物は、野生型ＥＧＦＲにほとんど影響を与えず、Ｔ７９０Ｍの単一変異及び二重変異（ＥＧＦＲｍ）に対して強い阻害活性を有する高度に選択的かつ不可逆的なＥＧＦＲ ＴＫＩであることが知られている。この化合物は、原発癌としての進行性非小細胞肺癌及び脳転移を伴う進行性非小細胞肺癌の患者の治療において、治療に効果的な有効性を有すると期待される。

【0005】

この点に関して、国際公開第２０１６－０６０４４３号は、上記の式２で表される化合物及びその調製プロセスを開示しており、この化合物は、プロテインキナーゼ媒介疾患、特に野生型ＥＧＦＲと比較して１つ又は２つ以上の変異を有するＥＧＦＲの活性を阻害するための薬物として使用することができる。したがって、この化合物は、プロテインキナーゼ媒介疾患治療薬の開発候補として可能性を有する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

薬物として開発される化合物の可能性を決定するとき、高い薬理活性及び良好な薬理学的プロファイルだけが考慮すべき要因ではない。良好な薬物候補は、不純物を少量しか有しておらず、物理的及び化学的に安定であり、許容可能なレベルの生物学的利用能を示す必要がある。遊離塩基の形態のＮ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド化合物は、水に対する溶解性が低いだけでなく、酸性環境での溶解性も低いため、この化合物は、薬物として使用するとき、その溶解性及び生物学的利用能が優れていないという欠点を有する。したがって、遊離塩基形態と比較して溶解性及び生物学的利用能に優れた、この化合物の製剤を調製することが課題になっている。

【0007】

したがって、本発明の目的は、遊離塩基形態の化合物の溶解性及び生物学的利用能を高めるために、溶解性及び吸湿性などの様々な物理化学的問題が改善された、Ｎ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド化合物の医薬的に許容される塩を提供することである。すなわち、溶解性が低い遊離塩基形態の化合物の動物試験の結果として、薬物の吸収率が低く、個体間で吸収率にばらつきが観察されるという問題があった。したがって、この問題を解決するために、本発明の目的は、溶解性及び生物学的利用能が改善された、遊離塩基形態の化合物の医薬的に許容される塩及びその結晶形態を提供することである。

【0008】

その一方で、プロテインキナーゼ媒介疾患に罹患している患者の大部分は、逆流性食道炎、消化不良、及び胃炎などの胃腸疾患を伴う。このような場合、胃酸刺激を予防するために、薬物、例えば、エソメプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤又はシメチジンなどのＨ２受容体拮抗薬が、プロテインキナーゼ媒介疾患治療薬と組み合わせて処方されることが多い。

【0009】

しかしながら、プロテインキナーゼ媒介疾患治療薬が胃酸刺激予防薬と組み合わせて投与される場合、プロテインキナーゼ媒介疾患治療薬の吸収率は、薬物間の相互作用によって変化し得るという問題がある。

【0010】

具体的には、プロテインキナーゼ媒介疾患治療薬が胃酸刺激予防薬と組み合わせて投与される場合、プロテインキナーゼ媒介疾患治療薬の血漿中濃度が減少し、その血漿中濃度がその有効治療域より低くなるという問題があった。

【0011】

したがって、本発明の別の目的は、臨床診療においてプロテインキナーゼ媒介疾患治療薬と組み合わせて投与される可能性が高い、胃酸刺激を予防する薬物（例えば、プロトンポンプ阻害剤又はＨ２受容体拮抗薬）と共に投与される場合であっても、生物学的利用能に優れた、遊離塩基形態の化合物の医薬的に許容される塩及びその結晶形態を提供することである。

【0012】

上記の目的を達成することにより、臨床診療において問題となり得る、患者が摂取する食物又は制酸薬の薬物吸収への影響を低減することができる。

【課題を解決するための手段】

【0013】

本発明の一態様により、下記式１で表される、Ｎ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドのメシラート塩が提供される。

【0014】

【化2】

【0015】

また、本発明の別の態様により、下記式１で表されるメシラート塩の調製プロセスが提供され、このプロセスは、（１）下記式２で表される化合物と、単一の有機溶媒又は混合溶媒とを混合し、次いでメタンスルホン酸を添加して、式１で表されるメシラート塩の混合物を調製することと、
（２）混合物に有機溶媒を添加して、式１で表されるメシラート塩を結晶化させることと、を含む。

【0016】

【化3】

【0017】

本発明の別の態様により、メシラート塩及び医薬的に許容される添加物を含む、プロテインキナーゼ媒介疾患を治療するための医薬組成物が提供される。

【0018】

更に、本発明の別の態様により、メシラート塩及び医薬的に許容される添加物を含む、野生型ＥＧＦＲと比較して１つ又は２つ以上の変異を有する上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の活性を阻害するための医薬組成物が提供される。

【0019】

（発明の有利な効果）
本発明により提供されるメシラート塩化合物及びその結晶形態は、他の医薬的に許容される塩と比較して安定性、溶解性、及び生物学的利用能に優れ、高純度を有し、単独だけでなく制酸薬と組み合わせて投与されても上記のように優れた生物学的利用能をもたらすという利点を有する。また、本発明により提供される調製プロセスは、上記の利点を有するメシラート塩化合物を大量に製造することができるという利点を有する。

【図面の簡単な説明】

【0020】

【図1】本発明の実施例１で調製した化合物の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）グラフである。

【図2】本発明の実施例１で調製した化合物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）グラフである。

【図3】比較例１で調製した化合物（左）及び実施例１で調製した化合物（右）の溶解性試験の結果を示すグラフである（ＦａＳＳＧＦ：人工胃液、ＦａＳＳＩＦ：人工腸液）。

【図4】実施例１で調製した化合物のストレス条件下で実施した安定性試験の結果を示す写真である（初期：開始時、２週間：２週間後、４週間：４週間後）。

【図5】比較例２で調製した化合物のストレス条件下で実施した安定性試験の結果を示す写真である（初期：開始時、２週間：２週間後、４週間：４週間後）。

【図6】比較例３で調製した化合物のストレス条件下で実施した安定性試験の結果を示す写真である（初期：開始時、２週間：２週間後、４週間：４週間後）。

【図7】比較例４で調製した化合物のストレス条件下で実施した安定性試験の結果を示す写真である（初期：開始時、２週間：２週間後、４週間：４週間後）。

【図8】実施例１で調製した化合物の促進条件下で実施した安定性試験の結果を示す写真である（初期：開始時、１ヶ月：１ヶ月後、３ヶ月：３ヶ月後、６ヶ月：６ヶ月後）。

【図9】比較例２で調製した化合物の促進条件下で実施した安定性試験の結果を示す写真である（初期：開始時、１ヶ月：１ヶ月後、３ヶ月：３ヶ月後、６ヶ月：６ヶ月後）。

【図10】比較例３で調製した化合物の促進条件下で実施した安定性試験の結果を示す写真である（初期：開始時、１ヶ月：１ヶ月後、３ヶ月：３ヶ月後、６ヶ月：６ヶ月後）。

【図11】比較例４で調製した化合物の促進条件下で実施した安定性試験の結果を示す写真である（初期：開始時、１ヶ月：１ヶ月後、３ヶ月：３ヶ月後、６ヶ月：６ヶ月後）。

【図12】試験例４において正常ラットで実施した薬物動態比較試験の結果を示すグラフである。

【図13】試験例４においてエソメプラゾールで処理したラットで実施した薬物動態比較試験の結果を示すグラフである。

【図14】試験例５においてビーグル犬で実施した薬物動態比較試験の結果を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0021】

用語の説明
特に明記又は定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されている意味を有する。

【0022】

特に明記しない限り、全ての百分率、部、及び比率は重量による。

【0023】

本明細書において、ある部分が要素を「含む」と記載される場合、特に明記しない限り、その部分は他の要素を除外するのではなく、他の要素も含み得ることを理解されたい。

【0024】

本明細書で使用される成分、特性、例えば、分子量、反応条件などに関連して量を表す全ての数字は、全ての場合において、用語「約」によって修飾されると理解されたい。

【0025】

以下に、本発明を詳細に説明する。

【0026】

本発明は、下記式１で表される、Ｎ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドのメシラート塩に関する。

【0027】

【化4】

【0028】

本発明者らは、遊離塩基の形態のＮ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド化合物と比較して溶解性及び生物学的利用能に優れ、化合物の他の医薬的に許容される塩と比較して安定性、溶解性、及び生物学的利用能に優れ、高純度を有する、Ｎ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド化合物のメシラート塩を新たに合成し、それによって本発明を完成させた。

【0029】

一般に、塩酸塩は、ＦＤＡにより承認された市販化合物の塩の最大割合を占める。次いで、硫酸塩、臭化物、亜塩素酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、及びリンゴ酸塩が、それらの順で大きな割合を占める。メシラート塩は、約２％のみを占める。すなわち、特定の化合物のメシラート塩は、一般的に選択可能な塩ではない。しかし、本発明者らは、Ｎ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドのメシラート塩が、他の医薬的に許容される塩と比較して安定性、溶解性、及び生物学的利用能に優れ、高純度を有することを、繰り返しの研究により見出した。また、本発明者らは、この化合物を大量に調製するために多くの研究を実施した。これにより、本発明者らは本発明を完成させた。

【0030】

本発明の一態様では、上記の式１で表されるメシラート塩は、結晶形態であることを特徴とし、結晶形態は本発明の範囲内にある。医薬化合物の結晶形態は、好適な製剤の開発において重要であり得る。特定の結晶形態は、溶解性、安定性、及び生物学的利用能において改善され、他の結晶形態と比較して高い純度を有し得る。したがって、それらを良好な薬物候補として選択することができる。特定の結晶形態は、熱力学的安定性が改善されるという利点を有する。

【0031】

本発明の一態様では、上記の式１で表されるメシラート塩の結晶形態は、結晶形態（Ｉ）であってもよい。ＰＸＲＤグラフにおける回折ピークは、５．６１４±０．２、１２．３９４±０．２、１４．０８６±０．２、１７．１４３±０．２、１８．０２０±０．２、１９．１０４±０．２、２１．５８５±０．２、２２．１３１±０．２、及び２２．４８７±０．２度の２θ（シータ）角度で存在することが好ましく、ＰＸＲＤグラフにおける回折ピークは、５．６１４、１２．３９４、１４．０８６、１７．１４３、１８．０２０、１９．１０４、２１．５８５、２２．１３１、及び２２．４８７度の２θ角度で存在することがより好ましい。しかし、本発明はこれに限定されない。

【0032】

本発明の別の態様では、上記の式１で表されるメシラート塩の結晶形態（Ｉ）は、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）グラフにおいて、２１０～２３０℃、好ましくは２１７±２℃に吸熱転移ピーク値を有してもよく、開始は２１４±２℃であることが好ましい。しかし、本発明はこれに限定されない。

【0033】

更に、本発明は、下記式１で表されるメシラート塩の調製プロセスにも関し、このプロセスは、（１）下記式２で表される化合物と、単一の有機溶媒又は混合溶媒とを混合し、次いでメタンスルホン酸を添加して、式１で表されるメシラート塩の混合物を調製することと、
（２）混合物に有機溶媒を添加して、式１で表されるメシラート塩を結晶化させることと、を含む。

【0034】

【化5】

【0035】

上記の式１で表されるメシラート塩の結晶形態（Ｉ）は、この調製プロセスによって調製され得る。しかし、本発明はこれに限定されない。

【0036】

本発明の一態様では、工程（１）の単一の有機溶媒は、本発明に好適なものであれば特に制限されない。この有機溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、及び酢酸エチルからなる群から選択されるものが好ましい。この単一の有機溶媒を使用すると、上記の式１で表されるメシラート塩の結晶形態（Ｉ）を安定して製造できるという点で有利である。

【0037】

本発明の別の態様では、工程（１）の混合溶媒は、水と少なくとも１種の好適な有機溶媒との混合溶媒であってもよい。具体的には、水と、アセトン及びメチルエチルケトンから選択される少なくとも１種の有機溶媒との混合溶媒であることが好ましい。しかし、本発明はこれに限定されない。この混合溶媒を使用すると、上記の式１で表されるメシラート塩の結晶形態（Ｉ）を安定して製造できるという点で有利である。

【0038】

本発明の別の態様では、水と有機溶媒との混合比は、体積で１：１～１：１０、具体的には１：４～１：６であってもよい。しかし、本発明はこれに限定されない。

【0039】

本発明の一態様では、工程（１）は、２０～７０℃の温度、好ましくは４５～６０℃の温度で実施され得る。上記の温度範囲内では、上記の式１で表されるメシラート塩の結晶質形態（Ｉ）の品質が向上するという点で有利である。

【0040】

一方、工程（２）は、これらの混合物に有機溶媒を添加することにより、式１で表されるメシラート塩を結晶化させる工程である。具体的には、工程（２）において、これらの混合物に有機溶媒を添加し、得られた混合物を撹拌し、混合物を冷却及び濾過し、得られた固体を乾燥させることにより、式１で表されるメシラート塩を結晶化することができる。

【0041】

本発明の一態様では、工程（２）で使用される有機溶媒は、工程（１）で使用される単一の有機溶媒と同じでも異なっていてもよい。具体的には、工程（２）で使用される有機溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、及び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも１種であり得る。しかし、本発明はこれに限定されない。

【0042】

また、工程（２）では、有機溶媒は、式２で表される化合物１ｇを基準として３ｍＬ～２０ｍＬの範囲の体積で添加され得る。具体的には、工程（２）では、式２で表される化合物１ｇを基準として５ｍＬ～２０ｍＬの範囲の体積で、より具体的には５ｍＬ～１０ｍＬの範囲の体積で添加され得る。しかし、本発明はこれに限定されない。有機溶媒を上記の体積で添加すると、上記の式１で表されるメシラート塩の結晶形態（Ｉ）の収率の低下を最小限に抑えることができるという点で有利である。

【0043】

本発明の別の態様では、混合物は、工程（２）において０～３０℃の温度、好ましくは０～１０℃の温度まで冷却され得る。混合物を上記の温度範囲まで冷却すると、上記の式１で表されるメシラート塩の結晶形態（Ｉ）の収率の低下を最小限に抑えることができるという点で有利である。

【0044】

本発明の別の態様では、残留混合物は、工程（２）において冷却後、３０～７０℃の温度で乾燥され得る。残留混合物を上記の温度範囲で乾燥させると、溶媒残渣を効果的に除去することができるという点で有利である。

【0045】

また、本発明は、上記の式１で表されるメシラート塩と、医薬的に許容される添加物とを含む、プロテインキナーゼ媒介疾患を治療するための医薬組成物を提供する。

【0046】

更に、本発明は、上記の式１で表されるメシラート塩と、医薬的に許容される添加物とを含む、野生型ＥＧＦＲと比較して１つ又は２つ以上の変異を有する上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を阻害するための医薬組成物を提供する。

【0047】

本発明の一態様では、変異は、Ｄｅｌ Ｅ７４６－Ａ７５０、Ｌ８５８Ｒ、又はＴ７９０Ｍであってもよく、Ｄｅｌ Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ又はＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍから選択される二重変異であってもよい。

【0048】

本発明の一態様では、医薬組成物は、同種移植片拒絶、移植片対宿主病、糖尿病性網膜症、加齢による脈絡膜血管新生、加齢性黄斑変性症、乾癬、関節炎、変形性関節症、関節リウマチ、関節炎における滑膜パンヌス形成、多発性硬化症、重症筋無力症、真性糖尿病、糖尿病性血管障害、未熟児の網膜症、乳幼児血管腫、非小細胞肺癌、膀胱癌、頭頸部癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、線維症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、自己免疫疾患、アレルギー、呼吸器疾患、ぜんそく、移植拒絶、炎症、血栓症、網膜血管増生、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、骨疾患、移植片又は骨髄移植拒絶、狼瘡、慢性膵炎、悪液質、敗血性ショック、線維増殖性及び分化皮膚疾患又は障害、中枢神経系障害、神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳若しくは脊髄損傷又はエクソン変性後の神経損傷に関連した障害又は状態、急性又は慢性癌、眼疾患、ウイルス感染、心疾患、肺疾患、又は腎疾患、及び気管支炎の予防又は治療に使用され得る。好ましくは、医薬組成物は、急性又は慢性癌、より好ましくは肺癌、最も好ましくは非小細胞肺癌又は脳転移性非小細胞肺癌の予防又は治療に使用され得るが、これらに限定されない。

【0049】

本発明の一態様では、医薬組成物は、野生型ＥＧＦＲと比較して少なくとも１つの変異を有する上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を阻害することができ、したがって、疾患の予防又は治療に使用することができる。

【0050】

本発明の化合物は、単独で、又は医薬組成物の一部として治療有効量で投与されてもよく、医薬組成物は、化合物の生物への投与を容易にする。更に、化合物及び組成物は、単独で、又は１つ若しくは２つ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与されてもよい。化合物及び組成物を投与するために様々な技術が存在しており、これには、静脈内投与、吸入、経口投与、直腸投与、非経口、硝子体内投与、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、経皮投与、局所投与、眼内投与、口腔内投与、気管投与、気管支投与、舌下投与、又は視神経投与が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される化合物は、例えば、経口投与用の錠剤、カプセル、又はエリキシル剤、直腸投与用の座薬、非経口又は筋肉内投与用の無菌溶液又は懸濁液、局所投与用のローション、ゲル、軟膏、又はクリームなどの、公知の医薬剤形として投与される。

【0051】

本発明の医薬組成物に含有される式（１）で表されるメシラート塩の好ましい用量は、患者の状態及び体重、疾患の程度、薬物の種類、投与経路及び持続時間によって異なるが、当業者には適宜選択することができる。一般に、式（Ｉ）で表されるメシラート塩の好ましい用量は、約１０ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日の範囲であり得る。

【0052】

本発明の医薬組成物に使用される医薬的に許容される添加物としては、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、界面活性剤などのように一般的に使用される少なくとも１つの希釈剤又は賦形剤が使用され得る。

【0053】

医薬的に許容される添加物としては、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ、セラック、アラビアガム、タルク、酸化チタン、糖（例えば、サトウキビ）、ゼラチン、水、ラクトース又はグルコースなどの多糖類、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、ピーナッツ油又はゴマ油）、及び医薬的に許容される有機溶媒、例えば、アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレイ、タルク、及びチョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高分散ケイ酸及びケイ酸塩）、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸塩液、メチルセルロース、デンプン、及びポリビニルピロリドン）、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられ得るが、これらに限定されない。

【0054】

本発明は、プロテインキナーゼ媒介疾患を治療するための薬剤の製造のために、上記の式１で表されるメシラート塩の使用を提供する。

【0055】

また、本発明は、野生型ＥＧＦＲと比較して少なくとも１つの変異を有する上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の活性を阻害するための薬剤の製造のために、上記の式１で表されるメシラート塩の使用を提供する。

【0056】

本発明は、プロテインキナーゼ媒介疾患を治療するための方法を提供し、この方法は、上記の式１で表されるメシラート塩を対象に投与する工程を含む。

【0057】

また、本発明は、野生型ＥＧＦＲと比較して少なくとも１つの変異を有する上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の活性を阻害するための方法を提供し、この方法は、上記の式１で表されるメシラート塩を対象に投与する工程を含む。

【0058】

（発明の形態）
以下に、本発明を理解しやすくするために、本発明の好ましい実施例を提供する。ただし、これらの実施例は、単に本発明を説明するものであり、様々な変更及び修正が本発明の範囲内及びその技術的思想内で行われてもよく、そのような変形及び修正が添付の特許請求の範囲内であることは、当業者には明らかであろう。

【実施例】

【0059】

実施例１：Ｎ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドのメシラート塩の調製

【0060】

反応器に、国際公開第２０１６－０６０４４３号に開示されているのと同じプロセスで調製したＮ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド（１，１００．０ｇ、１，９８３．２ｍｍｏｌ）、アセトン（４．４Ｌ）、及び精製水（１．１Ｌ）を投入し、これを４５～５５℃に加熱しながら撹拌した。メタンスルホン酸（１８６．８ｇ、１，９４３．６ｍｍｏｌ）を精製水（０．５５Ｌ）で希釈し、これを４５℃以上に維持しながら滴下した。次いで、混合物を３０分以上撹拌して、Ｎ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドのメシラート塩の混合物を調製した。

【0061】

その後、混合物中のメシラート塩を結晶化させるために、アセトン（８．８Ｌ）を４０～５０℃で滴下し、３０分以上攪拌し、０～５℃に冷却し、３時間以上撹拌した。アセトン（８．８Ｌ）を４０～５０℃に維持しながら滴下し、混合物を３０分以上撹拌し、０～５℃に冷却し、３時間以上撹拌した。反応混合物を減圧下で濾過し、次いでウェットケーキをアセトン（５．５Ｌ）で洗浄した。このようにして得られた固体を５５℃で真空乾燥して、１，０９５．８ｇの標題化合物を得た（収率：８４．９％）。

【0062】

^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）による表題化合物の測定結果は、以下のとおりである。
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．７１～６．７６（ｑ，１Ｈ）、６．２８～６．３１（ｄ，１Ｈ）、５．８１～５．８３（ｄ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８１～３．８３（ｔ，４Ｈ）、２．８６～２．８８（ｔ，４Ｈ）、２．６６（ｓ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。

【0063】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により標題化合物を測定した。結果として、ＤＳＣグラフは、約２１７℃に吸熱転移ピークを有した。ＤＳＣ測定は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ １ ＳＴＡＲ（試料容器：９９％窒素及び１０℃／分の速度で３０℃～３００℃の温度上昇の条件下における密封アルミニウムパン）を用いて行った。

【0064】

ＰＸＲＤにより標題化合物を測定した結果、ＰＸＲＤグラフにおける回析ピークが、５．６１４、１２．３９４、１４．０８６、１７．１４３、１８．０２０、１９．１０４、２１．５８５、２２．１３１、及び２２．４８７度の２θ角度で存在することが示された（図１参照）。化合物のＰＸＲＤスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ａｄｖａｎｃｅ（Ｘ線源：ＣｕＫα、管電圧：４０ｋＶ／管電流：４０ｍＡ、発散スリット：０．３、散乱スリット：０．３）を用いて得た。

【0065】

比較例１：遊離塩基の形態のＮ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドの調製

【0066】

遊離塩基の形態のＮ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドを、国際公開第２０１６－０６０４４３号に開示されているのと同じプロセスによって調製した。

【0067】

比較例２：Ｎ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドの塩酸塩の調製

【0068】

反応器に、国際公開第２０１６－０６０４４３号に開示されているのと同じプロセスで調製したＮ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド（５０．００ｇ、９０．１ｍｍｏｌ）、アセトン（４５０ｍＬ）、及び精製水（５０ｍＬ）を投入し、これを０～５℃に冷却した。塩酸（９．３９ｇ、９０．１ｍｍｏｌ）をアセトン（５０ｍＬ）で希釈し、これを０～５℃に維持しながら滴下した。次いで、混合物を２０～２５℃に調整し、２時間以上撹拌した。反応混合物を減圧下で濾過し、このようにして得られた固体を真空乾燥して、４９．９１ｇの標題化合物を得た（収率：９３．７％）。

【0069】

実施例１と同じ条件下で標題化合物を測定した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）による測定結果は、以下のとおりである。
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １０．８２（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ）、７．４９～７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．６９～６．７６（ｑ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，４Ｈ）、２．８８（ｓ，４Ｈ）、２．５８（ｄ，６Ｈ）

【0070】

比較例３：Ｎ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドのクエン酸塩の調製

【0071】

反応器に、国際公開第２０１６－０６０４４３号に開示されているのと同じプロセスで調製したＮ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド（１５．００ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（６００ｍＬ）を投入し、これを還流下で撹拌して反応混合物を溶解した。クエン酸（５．６８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）をアセトン（２５ｍＬ）に溶解し、これを５０～７０℃で滴下した。次いで、反応混合物を２０～３０℃に冷却し、２時間以上撹拌した。反応混合物を減圧下で濾過し、次いでウェットケーキを酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。このようにして得られた固体を真空乾燥して、粗化合物として２０．１５ｇのＮ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシレート塩を得た（収率：９９．８％）。

【0072】

反応器に、Ｎ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド２－ヒドロキシプロパン－１，２，３－トリカルボキシレート塩の粗化合物（１８．７０ｇ）及び精製水（１８７ｍＬ）を投入し、これを２０～３０℃で２時間以上撹拌した。反応混合物を減圧下で濾過し、このようにして得られた固体を真空乾燥して、１５．６７ｇの標題化合物を得た（収率：８３．８％）。

【0073】

実施例１と同じ条件下で標題化合物を測定した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）による測定結果は、以下のとおりである。
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．２２（ｓ，１Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，２Ｈ）、７．４３～７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．７１～６．７８（ｑ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，６Ｈ）、２．８６（ｓ，４Ｈ）、２．５０～２．７１（ｄ，４Ｈ）、２．３７（ｓ，６Ｈ）

【0074】

比較例４：Ｎ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドのエシラート塩の調製

【0075】

反応器に、国際公開第２０１６－０６０４４３号に開示されているのと同じプロセスで調製したＮ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミド（１５．００ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を投入し、これを撹拌した。エタンスルホン酸（２．９８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）で希釈し、これを２０～２５℃に維持しながら滴下した。次いで、反応混合物を室温で１１時間以上攪拌した。反応混合物を減圧下で濾過し、このようにして得られた固体を真空乾燥して、標題化合物として１６．２０ｇのＮ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドのエシラート塩を得た（収率：９０．１％）。

【0076】

表題化合物のＮ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドエシラートを、実施例１と同じ条件下で測定した。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）による測定結果は、以下のとおりである。
^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．６９（ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，２Ｈ）、７．５２～７．５８（ｑ，３Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、６．６９～６．７６（ｑ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，４Ｈ）、２．８７（ｓ，４Ｈ）、２．６５（ｓ，６Ｈ）、２．３４～２．３９（ｑ，２Ｈ）、１．０３～１．０６（ｔ，３Ｈ）

【0077】

試験例
試験例１：溶解性試験
実施例１及び比較例１で調製した化合物を、ｐＨによる溶解性について試験し、人工胃液、人工腸液、水、及びエタノールに対する溶解性を比較した。

【0078】

実施例１で調製した化合物１２０ｍｇ（式２の化合物として１００ｍｇに相当）を、以下の表１に記載する各ｐＨを有する緩衝液、人工胃液、人工腸液、水、又はエタノールの５ｍＬに添加し、これを３７℃の水浴中で５０ｒｐｍの条件下で１２時間撹拌した。また、比較例１で調製した化合物１００ｍｇを上記と同じ条件で試験した。撹拌後、式２で表される溶解化合物の濃度を測定し、実施例１及び比較例１で調製した化合物の溶解性を相対的に比較した。結果を図３及び以下の表１に示す。

【0079】

【表1】

【0080】

図３及び上記の表１に示すように、実施例１で調製したメシラート塩形態の化合物は、比較例１で調製した遊離塩基形態の化合物よりも、水に対する溶解性が少なくとも２０，０００倍高く、人工胃液（ＦａＳＳＧＦ）に対する溶解性が約１０倍高く、人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）に対する溶解性が約２５倍高かった。

【0081】

試験例２及び３：安定性試験
実施例１及び比較例２～４で調製した化合物を、それぞれ安定性について試験した。５つの化合物を、ストレス条件下及び促進条件下における安定性について試験した。２つの条件を具体的に以下の表２に示す。

【0082】

【表2】

【0083】

試験例２：実施例１及び比較例２～４で調製した化合物のストレス条件下における安定性試験
実施例１及び比較例２～４で調製した化合物を、上記の表２に示すようなストレス条件下で安定性についてそれぞれ試験した。結果を図４～図７並びに以下の表３及び表４に示す。ＰＸＲＤ及びＤＳＣ測定の条件は、実施例１に記載したものと同じである。

【0084】

【表3】

【0085】

また、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定の結果を以下の表４に示し、測定条件は以下のとおりである。
移動相緩衝液：２５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液（移動相Ａ：緩衝液／水／アセトニトリル、移動相Ｂ：アセトニトリル、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ＸＰ）。

【0086】

【表4】

【0087】

試験例３：実施例１及び比較例２～４で調製した化合物の促進条件下における安定性試験
実施例１及び比較例２～４で調製した化合物を、上記の表２に示すような促進条件下で安定性についてそれぞれ試験した。結果を図８～図１１並びに以下の表５及び表６に示す。ＰＸＲＤ及びＤＳＣ測定の条件は、実施例１に記載したものと同じである。

【0088】

【表5】

Ｗ：白色、Ｙ：黄色、ＬＹ：淡黄色、Ｖ：紫色、ＬＶ：淡紫色

【0089】

また、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定の結果を以下の表６に示し、測定条件は試験例２に記載したとおりである。

【0090】

【表6】

【0091】

上記の安定性試験の結果から、実施例１で調製した化合物は、安定性試験の開始時及び終了時に純度及び含水量の変化がほとんどなく、ＰＸＲＤパターンに変化がなく、色について観察した外観の変化がないことが示されため、安定性に優れていた。対照的に、比較例２～４の化合物は、実施例１で調製した化合物よりも純度及び含水量の変化が大きいことが示され、ＰＸＲＤパターン及び外観に一部変化が観察されたため、安定性が劣っていた。

【0092】

試験例４：実施例１及び比較例１で調製した化合物の、正常ラット及びエソメプラゾールで処置したラットにおける薬物動態比較試験
実施例１及び比較例１で調製した化合物を、正常ラット及びプロトンポンプ阻害剤であるエソメプラゾールで処置したラットにおける薬物動態についてそれぞれ試験した。具体的には、正常ラット及びエソメプラゾールで処置したラットにおける最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）及び血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ_ｌａｓｔ）を比較して、実際の動物における薬物の吸収を評価した。

【0093】

薬物動態パラメータを比較するために、体重約２５０ｇの８週齢の雄ラット（ＳＤラット）を試験動物として使用した。また、実施例１及び比較例１で調製した化合物をそれぞれ０．５％メチルセルロース中に懸濁させ、３０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇの投与量で正常ラットに経口投与した。

【0094】

一方、エソメプラゾール（エソメプラゾールマグネシウム二水和物、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を体重約２５０ｇの８週齢の雄ラットに５ｍｇ／２ｍＬ／ｋｇの投与量で３日間静脈内投与し、このラットに実施例１及び比較例１で調製した化合物を、正常ラットに投与したのと同じ投与量（すなわち、３０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ）でそれぞれ経口投与した。これらから計算した薬物動態パラメータ（すなわち、最大血漿中濃度及び血漿中濃度曲線下面積）の比較を表７並びに図１２及び図１３に示す。

【0095】

【表7】

【0096】

上記の結果に示すように、正常ラットにおける遊離塩基形態の化合物（比較例１）の最大血漿中濃度及び血漿中濃度曲線下面積は、メシラート塩形態の化合物（実施例１）のものよりもそれぞれ１１．０％及び１０．４％低かった。エソメプラゾールで処理したラットにおける前者の最大血漿中濃度及び血漿中濃度曲線下面積は、後者のものよりもそれぞれ４７．８％及び４９．４％低かった。すなわち、比較例１で調製した化合物は、実施例１で調製した化合物よりもラットへの曝露が低いことが確認された。

【0097】

また、実施例１で調製した化合物の最大血漿中濃度及び血漿中濃度曲線下面積は、エソメプラゾール処理ラットでは正常ラットと比較してそれぞれ４７．６％及び３６．０％低下した。対照的に、比較例１で調製した化合物の最大血漿中濃度及び血漿中濃度曲線下面積は、エソメプラゾール処理ラットでは正常ラットと比較してそれぞれ６９．３％及び６３．８％低下した。これらの結果から、実施例１で調製した化合物は、比較例１で調製した化合物よりもエソメプラゾール投与による薬物動態の変化が少ないことが確認され、したがって前者はラットにおいて高い血漿中濃度を維持する。

【0098】

試験例５：実施例１及び比較例１で調製した化合物のビーグル犬における薬物動態比較試験
薬物動態パラメータを比較するために、体重約１０ｋｇの１５～１７ヶ月齢の雄ビーグル犬を試験動物として使用し、実施例１及び比較例１で調製した化合物をそれぞれ０．５％メチルセルロース中に懸濁させ、５ｍｇ／２ｍＬ／ｋｇの投与量でビーグル犬に経口投与した。これらから計算した薬物動態パラメータ（すなわち、最大血漿中濃度及び血漿中濃度曲線下面積）の比較を表８及び図１４に示す。

【0099】

【表8】

【0100】

上記の結果に示すように、ビーグル犬における遊離塩基形態の化合物（比較例１）の最大血漿中濃度及び血漿中濃度曲線下面積は、メシラート塩形態の化合物（実施例１）のものよりもそれぞれ４０．１％及び５０．４％低かった。これらの結果から、実施例１で調製した化合物は、比較例１で調製した化合物よりもビーグル犬において高い曝露を示したことが確認された。

【0101】

上記のように、本発明によるＮ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドのメシラート塩化合物は、Ｎ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドの遊離塩基化合物と比較して溶解性及び生物学的利用能に優れ、他のその医薬的に許容される塩と比較して安定性、溶解性、及び生物学的利用能が改善されており、高純度を有するという点において、優れた効果をもたらす。

【0102】

以上において、本発明を好ましい実施例に基づいて説明してきた。しかしながら、構成要素を追加、修正、及び削除することによって、特許請求の範囲に記載される本発明の技術的思想から逸脱することなく、様々な変更及び修正を行うことができ、そのような変形及び修正が本発明の範囲内であることは、当業者には明らかであろう。
本発明は次の実施態様を含む。
［請求項１］
下記式１で表される、Ｎ－（５－（４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イルアミノ）－４－メトキシ－２－モルホリノフェニル）アクリルアミドのメシラート塩。

【化1】

［請求項２］
結晶形態である、請求項１に記載のメシラート塩。
［請求項３］
前記結晶形態が、ＰＸＲＤ（粉末Ｘ線回折）グラフにおいて、５．６１４±０．２、１２．３９４±０．２、１４．０８６±０．２、１７．１４３±０．２、１８．０２０±０．２、１９．１０４±０．２、２１．５８５±０．２、２２．１３１±０．２、及び２２．４８７±０．２度の２θ（シータ）角度で存在する回折ピークを有する結晶形態（Ｉ）である、請求項２に記載のメシラート塩。
［請求項４］
前記結晶形態が、ＰＸＲＤグラフにおいて、５．６１４、１２．３９４、１４．０８６、１７．１４３、１８．０２０、１９．１０４、２１．５８５、２２．１３１、及び２２．４８７度の２θ角度で存在する回折ピークを有する、請求項２に記載のメシラート塩。
［請求項５］
前記結晶形態が、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）グラフにおいて２１０～２３０℃に吸熱転移ピーク値を有する、請求項２に記載のメシラート塩。
［請求項６］
前記結晶形態が、ＤＳＣグラフにおいて２１７±２℃に吸熱転移ピーク値を有する、請求項２に記載のメシラート塩。
［請求項７］
下記式１で表される、請求項１～６のいずれか一項に記載のメシラート塩の調製プロセスであって、
（１）下記式２で表される化合物と、単一の有機溶媒又は混合溶媒とを混合し、次いでメタンスルホン酸を添加して、前記式１で表されるメシラート塩の混合物を調製することと、
（２）前記混合物に有機溶媒を添加して、前記式１で表されるメシラート塩を結晶化させることと、を含む、プロセス。

【化2】

［請求項８］
前記工程（１）で使用される前記単一の有機溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、及び酢酸エチルからなる群から選択されるものである、請求項７に記載のプロセス。
［請求項９］
前記工程（１）で使用される前記混合溶媒が、水と、アセトン及びメチルエチルケトンから選択される少なくとも１種の有機溶媒との混合溶媒である、請求項７に記載のプロセス。
［請求項１０］
水と前記有機溶媒との混合比が、体積で１：１～１：１０である、請求項９に記載のプロセス。
［請求項１１］
前記工程（１）が、２０～７０℃の温度で実施される、請求項７に記載のプロセス。
［請求項１２］
前記工程（１）が、４５～６０℃の温度で実施される、請求項７に記載のプロセス。
［請求項１３］
前記工程（２）で使用される前記有機溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、及び酢酸エチルからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項７に記載のプロセス。
［請求項１４］
前記工程（２）において、前記有機溶媒が、前記式２で表される化合物１ｇを基準として３ｍＬ～２０ｍＬの範囲の体積で添加される、請求項７に記載のプロセス。
［請求項１５］
請求項１～６のいずれか一項に記載のメシラート塩と、医薬的に許容される添加物と、を含む、プロテインキナーゼ媒介疾患を治療するための医薬組成物。
［請求項１６］
請求項１～６のいずれか一項に記載のメシラート塩と、医薬的に許容される添加物と、を含む、野生型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）と比較して少なくとも１つの変異を有するＥＧＦＲの活性を阻害するための医薬組成物。
［請求項１７］
前記プロテインキナーゼ媒介疾患が癌である、請求項１５に記載の医薬組成物。
［請求項１８］
前記癌が、非小細胞肺癌又は脳転移性非小細胞肺癌である、請求項１７に記載の医薬組成物。
［請求項１９］
プロテインキナーゼ媒介疾患を治療するための薬剤の製造のための、請求項１～６のいずれか一項に記載のメシラート塩の使用。
［請求項２０］
野生型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）と比較して少なくとも１つの変異を有するＥＧＦＲの活性を阻害するための薬剤の製造のための、請求項１～６のいずれか一項に記載のメシラート塩の使用。
［請求項２１］
請求項１～６のいずれか一項に記載のメシラート塩を対象に投与する工程を含む、プロテインキナーゼ媒介疾患を治療するための方法。
［請求項２２］
請求項１～６のいずれか一項に記載のメシラート塩を対象に投与する工程を含む、野生型上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）と比較して少なくとも１つの変異を有するＥＧＦＲの活性を阻害するための方法。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】