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特許7126522（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンまたはその薬学的に許容される塩、それを調製するための方法およびその使用
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-08-18
(45)【発行日】2022-08-26
(54)【発明の名称】（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンまたはその薬学的に許容される塩、それを調製するための方法およびその使用
(51)【国際特許分類】
C07D 207/12 20060101AFI20220819BHJP
A61K 31/40 20060101ALI20220819BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20220819BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20220819BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20220819BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20220819BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20220819BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20220819BHJP
A61P 25/20 20060101ALI20220819BHJP
A61P 25/30 20060101ALI20220819BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20220819BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20220819BHJP
A61P 25/06 20060101ALI20220819BHJP
A61P 21/02 20060101ALI20220819BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20220819BHJP
A61P 1/14 20060101ALI20220819BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20220819BHJP
C07C 57/15 20060101ALI20220819BHJP
【ＦＩ】
C07D207/12 CSP
A61K31/40
A61P25/18
A61P25/24
A61P25/14
A61P25/28
A61P25/22
A61P25/00
A61P25/20
A61P25/30
A61P25/16
A61P25/04
A61P25/06
A61P21/02
A61P3/04
A61P1/14
A61P15/00
C07C57/15
【請求項の数】
19
(21)【出願番号】P 2019563863
(86)(22)【出願日】2018-05-18
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-07-16
(86)【国際出願番号】 EP2018063123
(87)【国際公開番号】W WO2018211080
(87)【国際公開日】2018-11-22
【審査請求日】2021-02-22
(31)【優先権主張番号】17171938.8
(32)【優先日】2017-05-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】17195451.4
(32)【優先日】2017-10-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】17207406.4
(32)【優先日】2017-12-14
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】18151428.2
(32)【優先日】2018-01-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】513263020
【氏名又は名称】インテグレイティブ・リサーチ・ラボラトリーズ・スウェーデン・アーベー
(74)【代理人】
【識別番号】100127926
【弁理士】
【氏名又は名称】結田 純次
(74)【代理人】
【識別番号】100140132
【弁理士】
【氏名又は名称】竹林 則幸
(72)【発明者】
【氏名】クラス・ソーネソン
(72)【発明者】
【氏名】マイヤ・ブクサ
(72)【発明者】
【氏名】イネセ・レイネ
【審査官】早川 裕之
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１２－５０９８６１（ＪＰ，Ａ）
【文献】Journal of Pharmaceutical Sciences，1977年，Vol.66, No.1，p.1-19
【文献】BYRN S，PHARMACEUTICAL SOLIDS: A STRATEGIC APPROACH TO REGULATORY CONSIDERATIONS，PHARMACEUTICAL RESEARCH，米国，KLUWER ACADEMIC PUBLISHERS，1995年07月01日，V12 N7，P945-954
【文献】PHARM TECH JAPAN，2002年，Vol.18, No.10，pp.1629-1644
【文献】Journal of High Technology Law，2009年，p.22-74
【文献】J. Pharm. Sci.，1975年，６４，３６７－３９１
【文献】Nature，2009年05月19日，４５８，２６９
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ２０７／１２
Ａ６１Ｐ ２５／１８
Ａ６１Ｐ ２５／２４
Ａ６１Ｐ ２５／１４
Ａ６１Ｐ ２５／２８
Ａ６１Ｐ ２５／２２
Ａ６１Ｐ ２５／００
Ａ６１Ｐ ２５／２０
Ａ６１Ｐ ２５／３０
Ａ６１Ｐ ２５／１６
Ａ６１Ｐ ２５／０４
Ａ６１Ｐ ２５／０６
Ａ６１Ｐ ２１／０２
Ａ６１Ｐ ３／０４
Ａ６１Ｐ １／１４
Ａ６１Ｐ １５／００
Ａ６１Ｋ ３１／４０
Ｃ０７Ｃ ５７／１５
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式ＩＩｂの塩：【化1】
【請求項2】
結晶質であることによって特徴づけられる、請求項１に記載の式ＩＩｂの塩。
【請求項3】
６．７、１３．４、２３．２、２７．８および２９．４ ２θにピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴づけられる、請求項１または２に記載の式ＩＩｂの塩。
【請求項4】
その重量を、任意の相対湿度で±０．２重量％以下変化させる、請求項１～３のいずれか１項に記載の式ＩＩｂの塩。
【請求項5】
任意の相対湿度で、その結晶相を変化させない、請求項１～４のいずれか１項に記載の式ＩＩｂの塩。
【請求項6】
相対湿度が０％～１００％、または０％～９７％の範囲内であり、および相対湿度が、２０℃～５０℃の範囲内の温度で測定される、請求項４または５に記載の式ＩＩｂの塩。
【請求項7】
相対湿度が、３０℃の温度で測定される、請求項６に記載の式ＩＩｂの塩。
【請求項8】
１６３℃～１６５℃の融点を有し、および３０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬの室温での水溶性を有する、請求項１～７のいずれか１項に記載の式ＩＩｂの塩。
【請求項9】
１６４．１℃の融点、および３４ｍｇ／ｍＬまたは７４．１ｍｇ／ｍＬの室温での水溶性を有する、請求項８に記載の式ＩＩｂの塩。
【請求項10】
（ｉ）フマル酸および（ｉｉ）式ＩＩの化合物：【化2】
（ｉ）および（ｉｉ）は１：１の比に規定されており、
式ＩＩの化合物は、同位体で標識されている、請求項１～９のいずれか１項に記載の式ＩＩｂの塩。
【請求項11】
同位体がジュウテリウムである、請求項１０に記載の式ＩＩｂの塩。
【請求項12】
請求項１～１１のいずれか１項に記載の式ＩＩｂの塩を製造するための方法であって、－ 式Ｉの化合物：【化3】
【化4】
－ 場合により、式ＩＩａの塩を単離および乾燥する工程と、
－ （－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸を式ＩＩａの塩から除去し、それによって、式ＩＩの化合物：
【化5】
－ 式ＩＩの化合物をフマル酸と組み合わせ、それによって、式ＩＩｂの塩を得る工程とを含む前記方法。
【請求項13】
少なくとも１種の溶媒は、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項14】
式ＩＩａの塩：【化6】
【請求項15】
請求項１～１１のいずれか１項に記載の式ＩＩｂの塩を、薬学的に許容される賦形剤、担体および／または希釈剤との混合物で含む医薬組成物。
【請求項16】
治療において薬剤として使用するための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の式ＩＩｂの塩。
【請求項17】
認知症、加齢性認知障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ハンチントン病、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、うつ病、双極性障害、統合失調症、統合失調症様障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、特定の恐怖症、パニック障害、睡眠障害、双極性障害、薬物誘導性精神病性障害、医原性精神病、医原性幻覚症、非医原性精神病、非医原性幻覚症、気分障害、不安障害、うつ病、強迫性疾患、加齢に関連する情緒障害、アルツハイマー病、パーキンソン病型認知症、認知症精神行動症状、脳損傷、物質乱用、食物の誤用によって特徴づけられる障害、性障害、摂食障害、肥満、頭痛、筋緊張の増大によって特徴づけられる状態における疼痛、運動障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、パーキンソン症候群、運動障害、Ｌ－ＤＯＰＡ誘導性運動障害、ジストニア、神経発達障害、神経変性障害、チック、振戦、レストレスレッグ、ナルコレプシー、行動障害のうちの少なくとも１つである疾患、障害および／または状態の処置および／または予防のための薬剤を製造するための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の式ＩＩｂの塩の使用。
【請求項18】
前記疾患、障害および／または状態はパーキンソン病型認知症、認知症精神行動症状である、請求項１７に記載の使用。
【請求項19】
式ＩＩｂの塩が治療有効量で存在する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、化合物（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン、またはその薬学的に許容される塩を高い化学および／または鏡像体純度で調製するための方法に関する。本開示はまた、（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンを合成する際の中間体としての（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸および３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンの組み合わせに関する。特に、本開示は、化合物（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンのフマル酸塩、それを調製するための方法、ならびにその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
大脳皮質は、思考、感情、記憶および計画のような高次機能に関与するいくつかの主要な領域を包含する。生体アミン、すなわち、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンが、哺乳類の皮質機能に重要である。上行性ドーパミンおよびノルエピネフリン経路は、その皮質を神経支配する。ＣＮＳのセロトニン作動性ニューロンは、大脳皮質を含む脳の実質的にすべての領域に投射している。これらの経路の活性における一次的または二次的機能不全は、これらの脳領域中のドーパミンおよびノルエピネフリンおよびセロトニン受容体における活性の調節不全を、続いて、精神および神経症状の症状発現をもたらす。皮質の生体アミンは、情動、不安、動機づけ、認知、注意、覚醒および覚醒状態を制御する皮質機能のいくつかの態様をモジュレートする。したがって、カテコールアミンのドーパミンおよびノルエピネフリンは、前頭前皮質領に対して強い影響を与え、その完全性は、例えば、注意、行動の計画および衝動制御に関係するいわゆる実行認知機能にとって極めて重要である。ノルエピネフリンは、不安および恐怖を調節する回路網における主要部分であり、したがって、パニック障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）および特定の恐怖症のような不安障害において調節不全になっていると考えられている。気分および情動機能に関して、うつ病および不安の処置における特にノルエピネフリンおよびセロトニンの神経伝達を促進する化合物の有用性は、これらの神経伝達物質が両方とも、情動機能の調節に関与しているという広く受け入れられている概念に強力に貢献してきた。
【0003】
一般に、生体アミン、より正確には、モノアミン、ノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの伝達に特に影響を及ぼす化合物は、例えば、うつ病、不安および注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）に罹患している患者において情動性、認知性、または注意性症状を軽減するために成功裏に使用されている。
【0004】
さらに、皮質中のモノアミン系は、統合失調症の中核症状に直接的または間接的に関与していることが公知である。統合失調症における特定の皮質領域の機能不全を示す神経心理学的観察を加えた生化学的および遺伝学的所見の統合に基づき、この障害は、様々な病理学的要因が皮質機能に集中し皮質微小回路網の調節不全が引き起こされたときに現れ、それが統合失調症の症状として臨床的に明確になるということが提唱されている。この皮質微小回路網はグルタメート、ＧＡＢＡおよびドーパミンを含むいくつかの神経伝達物質によって調節されている。
【0005】
特許文献１は、哺乳類の脳の大脳皮質領域におけるカテコールアミン、ドーパミンおよびノルエピネフリンの細胞外レベルをモジュレートするために、より具体的には、中枢神経系障害を処置するために有用な３－フェニル－３－メトキシ－ピロリジン誘導体を開示している。化合物３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンは、ラセミ体として、およびそれぞれ対応する（＋）－および（－）鏡像体としての形態で開示されている。ラセミ体は、その非塩形態（調製例１９）で、および塩酸塩の形態（実施例１２）で開示されている。２種の鏡像体は、非塩形態で、さらにシュウ酸塩の形態（それぞれ実施例５および７）で開示されている。
【0006】
さらに、３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンのラセミ体を（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンに分割する方法は、特許文献１に開示されており、前記分割方法は、ピロリジン窒素のベンジル化、続く、キラルＨＰＬＣを使用しての分離およびピロリジン窒素の脱ベンジル化を含む。
【0007】
キラル薬物の鏡像体が往々にして、それぞれ異なる形でヒト体内の受容体および／または酵素のようなキラル高分子と相互作用し、したがって、薬理学、毒性学、および薬物動態のような生物学的活性において差異を示すことがあることはよく知られている。したがって、薬物の薬力学的および薬物動態特性を完全に利用し、および／またはラセミ混合物に随伴する起こり得る欠点を回避するために、新たな薬物をラセミ混合物としてではなく単一の鏡像体として開発し、かつ世に出すことが望ましい。さらに、酵素、受容体などとのその相互作用の理解を増加させるために、治験薬の鏡像体のようなキラル分子の三次元配置の知識を得ることが望ましい。
【0008】
さらに、大規模合成のような薬物の合成は、困難であることが公知である。主な困難のうちの１つは、少量の不純物であっても、除去が困難であり得る、および／または費用がかかり得ることである。鏡像体のようなキラル薬物の場合には、薬物を化学および立体化学の両方において純粋に生成することを可能にする方法を見出すことが必要である。さらに、薬物は、例えば、貯蔵および輸送中の取り扱いに適した形態で提供されるべきである。
【0009】
特許文献１に開示の化合物（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンは現在、パーキンソン病型認知症（ＰＤ－Ｄ）および認知症精神行動症状（ＢＰＳＤ）を処置するための皮質エンハンサー薬として臨床開発中である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0010】
【文献】ＷＯ２０１０／０５８０１８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンを合成するための以前の方法は、小規模から中規模の量を製造することを意図していた。しかしながら、化合物およびその開発のさらなる調査により、同等または改善された化学および／または立体化学純度で（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン、またはその薬学的に許容される塩を大規模合成するような合成を可能にするさらなる方法が必要となっている。さらに、シュウ酸は、シュウ酸カルシウムの形成に起因する腎不全のような腎障害と関連していることが公知であるので、（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンのシュウ酸塩の代替物が必要とされている。
【0012】
（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン、またはその薬学的に許容される塩の多用性および／または利用可能性を増大させるために、および／またはその工業的生産を可能にするために、代替方法が依然として必要とされている。さらに、特に工業的規模で十分な薬学的特性、ならびに十分な取り扱いおよび薬物特性を示す（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンの形態が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0013】
本開示の目的は、前記必要性を満たし、および／または十分な薬学的特性ならびに取り扱いおよび薬物特性を示す（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン、またはその薬学的に許容される塩を得る方法を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【0014】
【発明を実施するための形態】
【0015】
本開示は、式ＩＩｂの塩を提供する：
【化1】
【0016】
本開示はまた、式ＩＩｂの塩を製造するための方法であって、
－ 式Ｉの化合物：
を、少なくとも１種の溶媒の存在下で前記式Ｉの化合物を（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸と組み合わせることによって分割し、それによって、式ＩＩａの塩：
を得る工程と、
－ 場合により、式ＩＩａの塩を単離および乾燥する工程と、
－ （－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸を式ＩＩａの塩から除去し、それによって、式ＩＩの化合物：
を得る工程と、
－ 式ＩＩの化合物をフマル酸と組み合わせ、それによって、式ＩＩｂの塩を得る工程と
を含む方法を提供する。
－ 式Ｉの化合物：
【化2】
【化3】
－ 場合により、式ＩＩａの塩を単離および乾燥する工程と、
－ （－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸を式ＩＩａの塩から除去し、それによって、式ＩＩの化合物：
【化4】
－ 式ＩＩの化合物をフマル酸と組み合わせ、それによって、式ＩＩｂの塩を得る工程と
を含む方法を提供する。
【0017】
さらに、本開示はまた、式ＩＩａの塩：
を提供する。
【化5】
【0018】
本開示はまた、式ＩＩの化合物：
またはその薬学的に許容される塩を製造するための方法であって、
－ 式Ｉの化合物：
を、少なくとも１種の溶媒の存在下で前記式Ｉの化合物を（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸と組み合わせることによって分割し、それによって、式ＩＩａの塩：
を得る工程と、
－ 場合により、式ＩＩａの塩を単離および乾燥する工程と、
－ （－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸を式ＩＩａの塩から除去し、それによって、式ＩＩの化合物を得る工程と、
－ 場合により、式ＩＩの化合物を薬学的に許容される酸と組み合わせ、それによって、式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩を得る工程と
を含む方法を提供する。
【化6】
－ 式Ｉの化合物：
【化7】
【化8】
－ 場合により、式ＩＩａの塩を単離および乾燥する工程と、
－ （－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸を式ＩＩａの塩から除去し、それによって、式ＩＩの化合物を得る工程と、
－ 場合により、式ＩＩの化合物を薬学的に許容される酸と組み合わせ、それによって、式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩を得る工程と
を含む方法を提供する。
【0019】
本開示はまた、本明細書に記載の式Ｉの化合物を製造するための方法であって、
－ ブロモ－２，３－ジフルオロベンゼンから調製されるグリニャール試薬のような式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させて、式ＶＩの化合物を得る工程と：
［式中、
「Ｍ」は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ハロゲン化物を表し、
ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルのような保護基を表す］、
－ 式ＶＩの化合物を、シクロヘキサンからなるか、またはそれを含む少なくとも１種の溶媒からの再結晶化に供する工程と、
－ 式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物に変換する工程と：
－ 保護基を式ＶＩＩの化合物から除去し、それによって、式Ｉの化合物を得る工程と：
を含む方法を提供する。
－ ブロモ－２，３－ジフルオロベンゼンから調製されるグリニャール試薬のような式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させて、式ＶＩの化合物を得る工程と：
【化9】
「Ｍ」は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ハロゲン化物を表し、
ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルのような保護基を表す］、
－ 式ＶＩの化合物を、シクロヘキサンからなるか、またはそれを含む少なくとも１種の溶媒からの再結晶化に供する工程と、
－ 式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物に変換する工程と：
【化10】
【化11】
【0020】
本開示はまた、
本明細書に記載の式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂもしくは式ＩＩｂ’の塩；または
本明細書に記載の方法によって得ることができる式ＩＩの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を、
薬学的に許容される賦形剤、担体および／または希釈剤との混合物で含む医薬組成物を提供する。
本明細書に記載の式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂもしくは式ＩＩｂ’の塩；または
本明細書に記載の方法によって得ることができる式ＩＩの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を、
薬学的に許容される賦形剤、担体および／または希釈剤との混合物で含む医薬組成物を提供する。
【0021】
本開示はまた、治療において薬剤として使用するための、
本明細書に記載の式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂもしくは式ＩＩｂ’の塩；または
本明細書に記載の方法によって得ることができる式ＩＩの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書に記載の式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂもしくは式ＩＩｂ’の塩；または
本明細書に記載の方法によって得ることができる式ＩＩの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0022】
本開示はまた、認知症、加齢性認知障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ハンチントン病、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、うつ病、双極性障害、統合失調症、統合失調症様障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、特定の恐怖症、パニック障害、睡眠障害、双極性障害、薬物誘導性精神病性障害、医原性精神病、医原性幻覚症、非医原性精神病、非医原性幻覚症、気分障害、不安障害、うつ病、強迫性疾患、加齢に関連する情緒障害、アルツハイマー病、パーキンソン病型認知症、認知症精神行動症状、物質乱用、食物の誤用によって特徴づけられる障害、性障害、摂食障害、肥満、頭痛、筋緊張の増大によって特徴づけられる状態における疼痛、運動障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、パーキンソン症候群、運動障害、Ｌ－ＤＯＰＡ誘導性運動障害、ジストニア、神経発達障害、神経変性障害、チック、振戦、レストレスレッグ、ナルコレプシー、行動障害のうちの少なくとも１つである疾患、障害および／または状態の処置および／または予防で使用するための、
本明細書に記載の式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂもしくは式ＩＩｂ’の塩；または
本明細書に記載の方法によって得ることができる式ＩＩの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書に記載の式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂもしくは式ＩＩｂ’の塩；または
本明細書に記載の方法によって得ることができる式ＩＩの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0023】
本開示はまた、認知症、加齢性認知障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ハンチントン病、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、うつ病、双極性障害、統合失調症、統合失調症様障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、特定の恐怖症、パニック障害、睡眠障害、双極性障害、薬物誘導性精神病性障害、医原性精神病、医原性幻覚症、非医原性精神病、非医原性幻覚症、気分障害、不安障害、うつ病、強迫性疾患、加齢に関連する情緒障害、アルツハイマー病、パーキンソン病型認知症、認知症精神行動症状、脳損傷、物質乱用、食物の誤用によって特徴づけられる障害、性障害、摂食障害、肥満、頭痛、筋緊張の増大によって特徴づけられる状態における疼痛、運動障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、パーキンソン症候群、運動障害、Ｌ－ＤＯＰＡ誘導性運動障害、ジストニア、神経発達障害、神経変性障害、チック、振戦、レストレスレッグ、ナルコレプシー、行動障害のうちの少なくとも１つである疾患、障害および／または状態の処置および／または予防で使用するための薬剤を製造するための、
本明細書に記載の式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂもしくは式ＩＩｂ’の塩；または
本明細書に記載の方法によって得ることができる式ＩＩの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本明細書に記載の式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂもしくは式ＩＩｂ’の塩；または
本明細書に記載の方法によって得ることができる式ＩＩの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
【0024】
本開示はまた、認知症、加齢性認知障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ハンチントン病、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、うつ病、双極性障害、統合失調症、統合失調症様障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、特定の恐怖症、パニック障害、睡眠障害、双極性障害、薬物誘導性精神病性障害、医原性精神病、医原性幻覚症、非医原性精神病、非医原性幻覚症、気分障害、不安障害、うつ病、強迫性疾患、加齢に関連する情緒障害、アルツハイマー病、パーキンソン病型認知症、認知症精神行動症状、脳損傷、物質乱用、食物の誤用によって特徴づけられる障害、性障害、摂食障害、肥満、頭痛、筋緊張の増大によって特徴づけられる状態における疼痛、運動障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、パーキンソン症候群、運動障害、Ｌ－ＤＯＰＡ誘導性運動障害、ジストニア、神経発達障害、神経変性障害、チック、振戦、レストレスレッグ、ナルコレプシー、行動障害のうちの少なくとも１つである疾患、障害および／または状態を処置および／または予防するための方法であって、それを必要とするヒトまたは動物のような哺乳動物に、有効量の、本明細書に記載の方法によって得ることができる本明細書に記載の式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂもしくは式ＩＩｂ’の塩；または
式ＩＩの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
式ＩＩの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【0025】
説明
本開示は、式ＩＩｂの塩：
を提供する。
本開示は、式ＩＩｂの塩：
【化12】
【0026】
したがって、式ＩＩｂの塩は、１：１の比での式ＩＩの化合物およびフマル酸の組み合わせである。言い換えると、式ＩＩｂの塩は、フマル酸および式ＩＩの化合物の比が１：１である式ＩＩの化合物のフマル酸塩である。
【化13】
【0027】
式ＩＩｂの塩は、薬学的に許容され、かつ予想外にも、高い結晶化度（すなわち、実質的に結晶質である）、吸湿性ではないこと、いずれの試験相対湿度でもその結晶相が変化しないこと、高い融点および／または許容される水性溶解度プロファイルという特性を示すことが見出された。さらに、式ＩＩｂの塩を、良好な化学的収率で、高い純度で単離することができる。
【0028】
したがって、結晶質であることによって特徴づけられる、本明細書に記載の式ＩＩｂの塩を提供する。結晶化度は、ＸＲＰＤまたは任意の他の適切な方法によって決定することができる。例えば、融点およびＸＲＰＤに関して式ＩＩｂの塩を十分に定義する式ＩＩｂの塩の高い結晶化度は、錠剤を作製する際の利点であり、貯蔵安定性を増強すると考えられる。本明細書では、高い結晶化度は、ＸＲＰＤまたは任意の他の適切な測定の方法によって測定した場合に、約８０％以上、例えば、約８５％、約９０％、約９５％、約９９％または約１００％の結晶化度を意図している。
【0029】
式ＩＩｂの塩が吸湿性ではないという事実は、周囲湿度によって変化することなく貯蔵することが可能であるので、有利である。式ＩＩｂの塩は、本明細書に記載の任意の相対湿度のような任意の湿度で、その重量を±０．２重量％以下変化させる、すなわち、吸湿性ではない、または実質的に吸湿性ではないことが見出された。一例では、式ＩＩｂの塩は、任意の試験相対湿度のような任意の湿度で、その重量を変化させない。
【0030】
さらに、式ＩＩｂの塩が本明細書に記載の任意の相対湿度のような任意の湿度で、その結晶相を変化させず、貯蔵安定なものとなっていることは有利である。
【0031】
約１６４．１℃の式ＩＩｂの塩の高い融点は、例えば、錠剤を作製する際の利点である。さらに、式ＩＩｂの塩の水溶性は、本明細書の実施例セクションに記載の標準の水溶性試験およびフラスコ法水溶性試験で測定した場合に、それぞれ室温で３４ｍｇ／ｍＬおよび／または７４．１ｍｇ／ｍＬであり、これを、経口投与のようなヒトへの任意の投与に適したものにしていることが見出された。
【0032】
任意の相対湿度のような湿度が約０～約１００％の範囲内であり得ることは分かるであろう。例えば、相対湿度のような湿度は、約０～約９７％の範囲内であり得る。一例では、相対湿度のような湿度は、約０％、約６％、約１１％、約２２％、約３２％、約４３％、約５６％、約７３％、約８４％、約９７％のうちの少なくとも１つに等しいか、またはそれを上回ってよい。相対湿度のような湿度は、約２０℃～約５０℃の範囲内の温度で測定してよい。例えば、相対湿度のような湿度は、約３０℃であってよい。式ＩＩｂの塩の重量を、本明細書に記載の相対湿度のような湿度および／または本明細書に記載の温度での約１週間の貯蔵後に決定してもよい。
【0033】
約１６３℃～約１６５℃、例えば、約１６４．１℃の融点を有する、本明細書に記載の式ＩＩｂの塩も提供する。融点は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって決定することができる。さらに、本明細書に記載の式ＩＩｂの塩は、本明細書の実施例セクションに記載の標準の水溶性試験法および／またはフラスコ法水溶性試験によって決定した場合に、約３０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬの水溶性を有し得る。例えば、式ＩＩｂの塩の水溶性は、本明細書に記載の標準の水溶性法によって決定した場合に３４ｍｇ／ｍＬおよび／または本明細書に記載のフラスコ法水溶性試験によって決定した場合に７４．１ｍｇ／ｍＬであり得る。水溶性は、室温、すなわち、約２２℃～約２５℃の範囲内の温度で測定してよい。
【0034】
本明細書では、相対湿度は、所与の温度および大気圧での水の平衡圧に対する水蒸気分圧の比を意図している。
【0035】
式ＩＩｂの塩は、約２３．１６ ２θのピーク、および場合により、約６．７のような約６．６６、約１３．４のような約１３．４１、約２７．８のような約２７．７９、約２９．４のような約２９．３８ ２θから選択される少なくとも１つのさらなるピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴づけられ得る。式ＩＩｂの塩はまた、約６．６６、約１３．４１、約２３．１６、約２７．７９、約２９．３８ ２θのピーク、および場合により、約１６．２７、約３４．０２ ２θから選択される少なくとも１つのさらなるピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴づけられ得る。例えば、ＸＲＰＤディフラクトグラムは、約６．７、約１３．４、約２３．２、約２７．８および約２９．４ ２θにピークを含み得る。式ＩＩｂの塩はまた、約６．６６、約１３．４１、約１６．２７、約２３．１６、約２７．７９、約２９．３８、約３４．０２ ２θのピーク、および場合により、約１６．４２、約２１．６９ ２θから選択される少なくとも１つのさらなるピークを含むＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴づけられ得る。式ＩＩｂの塩は、実質的に図１に示されているＸＲＰＤディフラクトグラムによって特徴づけられ得る。
【0036】
加えて、または代替的には、式ＩＩの化合物をフマル酸と２：１の比で組み合わせ、それによって、式ＩＩｂ’の塩を形成してもよい：
【化14】
【0037】
式ＩＩｂ’の塩は、本明細書に記載の方法を使用して製造することができる。
【0038】
本開示は、式ＩＩｂの塩：
を製造するための方法であって、
－ 式Ｉの化合物：
を、少なくとも１種の溶媒の存在下で前記式Ｉの化合物を（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸と組み合わせることによって分割し、それによって、式ＩＩａの塩：
を得る工程と、
－ 場合により、式ＩＩａの塩を乾燥および／または単離する工程と、
－ （－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸を、例えば、式ＩＩａの塩を塩基で処理することによって式ＩＩａの塩から除去し、それによって、式ＩＩの化合物：
を得る工程と、
－ 式ＩＩの化合物をフマル酸と組み合わせて、式ＩＩｂの塩を得る工程と
を含む方法を提供する。
【化15】
－ 式Ｉの化合物：
【化16】
【化17】
－ 場合により、式ＩＩａの塩を乾燥および／または単離する工程と、
－ （－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸を、例えば、式ＩＩａの塩を塩基で処理することによって式ＩＩａの塩から除去し、それによって、式ＩＩの化合物：
【化18】
－ 式ＩＩの化合物をフマル酸と組み合わせて、式ＩＩｂの塩を得る工程と
を含む方法を提供する。
【0039】
式ＩＩｂの塩はまた、フマル酸を、本明細書に記載の方法とは異なるキラル分割方法を使用して調製されている式ＩＩの化合物と組み合わせることによって調製することもできることは分かるであろう。例えば、式ＩＩの化合物は、例えば（－）－ジ－ｐ－トルイル－Ｌ－酒石酸のような他の酒石酸誘導体との塩など、（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸との塩とは異なる式Ｉの化合物のジアステレオマー塩の分別結晶化によって調製することもできる。式ＩＩの化合物を調製するための他の分割手順は、例えば、式Ｉの化合物のＮ－ベンジル誘導体を利用するような、式Ｉの化合物自体ではなく式Ｉの化合物の誘導体を利用する分割手順であってもよい。そのような手順は、例えば、（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸との塩のようなジアステレオマー塩を利用する分別結晶化工程を含んでもよく、および／またはその手順は、スキーム１に図示されているクロマトグラフィーによる分離工程を含んでもよい。さらに、クロマトグラフィーによる分離工程を含む分割手順は、式Ｉの化合物の２種の鏡像体をクロマトグラフィー用のキラルカラムで直接的に分離する方法であってもよい。さらに、式ＩＩの化合物を、不斉合成を使用して、または当技術分野で公知の任意の他の方法によって調製してもよい。
【0040】
【化19】
【0041】
本開示はまた、式ＩＩの化合物：
またはその薬学的に許容される塩を製造するための方法であって、
－ 式Ｉの化合物：
を、少なくとも１種の溶媒の存在下で前記式Ｉの化合物を（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸と組み合わせることによって分割し、それによって、式ＩＩａの塩：
を得る工程と、
－ 場合により、式ＩＩａの塩を乾燥および／または単離する工程と、
－ （－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸を式ＩＩａの塩から除去し、それによって、式ＩＩの化合物を得る工程と、
－ 場合により、式ＩＩの化合物を薬学的に許容される酸と組み合わせ、それによって、式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩を得る工程と
を含む方法を提供する。
【化20】
－ 式Ｉの化合物：
【化21】
【化22】
－ 場合により、式ＩＩａの塩を乾燥および／または単離する工程と、
－ （－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸を式ＩＩａの塩から除去し、それによって、式ＩＩの化合物を得る工程と、
－ 場合により、式ＩＩの化合物を薬学的に許容される酸と組み合わせ、それによって、式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩を得る工程と
を含む方法を提供する。
【0042】
（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸は、式ＩＩａの塩を塩基またはイオン交換体で処理することによって、式ＩＩａの塩から除去することができる。
【0043】
したがって、式ＩＩの化合物：
またはその薬学的に許容される塩を製造するための方法であって、
－ 式Ｉの化合物：
を、少なくとも１種の溶媒の存在下で前記式Ｉの化合物を（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸と組み合わせることによって分割し、それによって、式ＩＩａの塩：
を得る工程と、
－ 場合により、式ＩＩａの塩を乾燥および／または単離する工程と、
－ 式ＩＩａの化合物を塩基で処理するか、または式ＩＩａの化合物をイオン交換樹脂で処理し、続いて、塩基で処理し、それによって、式ＩＩの化合物を得る工程と、
－ 場合により、式ＩＩの化合物を薬学的に許容される酸と組み合わせ、それによって、式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩を得る工程と
を含む方法がある。
【化23】
－ 式Ｉの化合物：
【化24】
【化25】
－ 場合により、式ＩＩａの塩を乾燥および／または単離する工程と、
－ 式ＩＩａの化合物を塩基で処理するか、または式ＩＩａの化合物をイオン交換樹脂で処理し、続いて、塩基で処理し、それによって、式ＩＩの化合物を得る工程と、
－ 場合により、式ＩＩの化合物を薬学的に許容される酸と組み合わせ、それによって、式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩を得る工程と
を含む方法がある。
【0044】
本明細書に記載の式Ｉの化合物が鏡像体混合物であることは分かるであろう。鏡像体混合物は、ラセミ体、すなわち、鏡像体の５０：５０混合物であり得る。本明細書では、式Ｉの化合物は、３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンとも称される。
【0045】
さらに、本明細書に記載の式ＩＩの化合物が、式Ｉの化合物の（＋）－鏡像体であり、実質的に鏡像的に純粋である、すなわち、式Ｉの化合物の（－）－鏡像体を実質的に含有せず、約９５％以上、例えば、９６％、９７％、９８％または９９％の鏡像体余剰率を有し得ることは分かるであろう。本明細書では、式ＩＩの化合物は、（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンとも称される。さらに、本明細書に記載の絶対配置の決定は、Ｓ－配置を式ＩＩの化合物について示した。したがって、式ＩＩの化合物は、（Ｓ）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンとも称され得る。
【0046】
式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコン酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン－ｐ－スルホン酸塩、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される酸付加塩であってよい。一例として、薬学的に許容される塩は、フマル酸および式ＩＩの化合物から形成されるフマル酸塩であってよい。
【0047】
式ＩＩｂの塩、または式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を製造するための本明細書に記載の方法は、キラル分割を含み、その際、前記キラル分割は、
ａ）（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸を、場合により加熱することによって、少なくとも１種の溶媒に溶解させて、第１の溶液を得る工程と、
ｂ）式Ｉの化合物および少なくとも１種のさらなる溶媒を含む溶液を、前記第１の溶液に添加し、それによって、第２の溶液を得る工程と、
ｃ）式ＩＩａの塩を、場合により冷却することによって、前記第２の溶液から沈澱させる工程と
を含み得る。
ａ）（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸を、場合により加熱することによって、少なくとも１種の溶媒に溶解させて、第１の溶液を得る工程と、
ｂ）式Ｉの化合物および少なくとも１種のさらなる溶媒を含む溶液を、前記第１の溶液に添加し、それによって、第２の溶液を得る工程と、
ｃ）式ＩＩａの塩を、場合により冷却することによって、前記第２の溶液から沈澱させる工程と
を含み得る。
【0048】
例えば、工程ａ）は、（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸を少なくとも１種の溶媒に溶解させるために加熱中に行ってもよい。次いで、工程ｂ）は、第１の溶液が温かいうちに行ってもよい。第２の溶液を冷却すると、式ＩＩａの塩が前記第２の溶液から沈澱するはずである。加えて、または代替的には、種結晶の添加のような当技術分野で公知の他の公知の結晶化技法を用いて、式ＩＩａの塩を前記第２の溶液から沈澱させてもよい。続いて、式ＩＩａの塩を少なくとも１種のさらなる溶媒で洗浄し、および／または乾燥してもよい。
【0049】
本明細書に記載の少なくとも１種の溶媒および／または少なくとも１種のさらなる溶媒は、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択され得る。例えば、少なくとも１種の溶媒および／または少なくとも１種のさらなる溶媒は、エタノールからなってよいか、またはそれを含んでよい。
【0050】
本明細書に記載の方法の塩基での処理は、
－ 式ＩＩａの化合物を、第１の水不溶性溶媒、および塩基を含む水溶液の混合物と混合し、それによって、
（ｉ）第１の水不溶性溶媒を含む溶媒相、および
（ｉｉ）塩基を含む水溶液を含む水相
を形成する工程と、
－ （ｉｉ）を第２の水不溶性溶媒で抽出して、
（ｉｉｉ）第２の水不溶性溶媒を含む少なくとも１つの相
を得る工程と、
－ 相（ｉ）および（ｉｉｉ）を合わせる工程と、
－ 第１および第２の水不溶性溶媒を、合わせた相（ｉ）および（ｉｉｉ）から蒸発させ、それによって、式ＩＩの化合物を得る工程と、
－ 場合により、式ＩＩの化合物をその薬学的に許容される塩に変換する工程と
を含んでよい。
－ 式ＩＩａの化合物を、第１の水不溶性溶媒、および塩基を含む水溶液の混合物と混合し、それによって、
（ｉ）第１の水不溶性溶媒を含む溶媒相、および
（ｉｉ）塩基を含む水溶液を含む水相
を形成する工程と、
－ （ｉｉ）を第２の水不溶性溶媒で抽出して、
（ｉｉｉ）第２の水不溶性溶媒を含む少なくとも１つの相
を得る工程と、
－ 相（ｉ）および（ｉｉｉ）を合わせる工程と、
－ 第１および第２の水不溶性溶媒を、合わせた相（ｉ）および（ｉｉｉ）から蒸発させ、それによって、式ＩＩの化合物を得る工程と、
－ 場合により、式ＩＩの化合物をその薬学的に許容される塩に変換する工程と
を含んでよい。
【0051】
本明細書では、水不溶性溶媒は、水と実質的に不混和性である有機溶媒または有機溶媒の混合物を意図している。水不溶性溶媒の例には、ジクロロメタンおよびメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルが含まれる。
【0052】
例えば、本明細書に記載の塩基は、炭酸ナトリウムおよび／または炭酸カリウムのような炭酸塩からなってよいか、またはそれを含んでよく、および／または
第１の水不溶性溶媒および／または第２の水不溶性溶媒は、ジクロロメタンからなるか、またはそれを含む。
第１の水不溶性溶媒および／または第２の水不溶性溶媒は、ジクロロメタンからなるか、またはそれを含む。
【0053】
本明細書に記載の方法では、式Ｉの化合物と（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸との間のモル比は、約１．９：１～約２．１の範囲内、例えば、２：１であってよい。
【0054】
本明細書に記載の方法では、式ＩＩｂ’の塩は、式ＩＩの化合物および（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸を含むエタノール溶液から沈澱させてもよい。
【0055】
有利なことに、本明細書に記載の方法によって、式ＩＩｂの塩、および／または式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を高い鏡像体純度で得ることができる。例えば、鏡像体余剰率は、９５％以上、例えば、９６、９７、９８または９９％であってよい。本明細書では、鏡像体余剰率（ｅｅ）は、式Ｉの（－）－鏡像体またはその塩のパーセンテージを引いた式Ｉの（＋）－鏡像体またはその塩のパーセンテージを意図している。例えば、混合物が９８モル％の（＋）－鏡像体および２モル％の（－）－鏡像体を含有する場合、鏡像体余剰率は９６％である。
【0056】
さらに、本開示は、式ＩＩｂの塩および／または式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、例えば、ＨＰＬＣまたは任意の他の適切な方法によって測定した場合に９５％以上のような高化学純度の塩の製造であって、本明細書に記載の方法に、式Ｉの化合物を調製するための次の方法工程：
－ ブロモ－２，３－ジフルオロベンゼンから調製されるグリニャール試薬のような式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させて、式ＶＩの化合物を得る工程と：
［式中、
「Ｍ」は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ハロゲン化物を表し、
ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルのような保護基を表す］、
－ 式ＶＩの化合物を、シクロヘキサンからなるか、またはそれを含む少なくとも１種の溶媒からの再結晶化に供する工程と、
－ 式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物に変換する工程と：
－ 保護基を式ＶＩＩの化合物から除去し、それによって、式Ｉの化合物を得る工程と：
を組み入れることによる製造を提供する。
－ ブロモ－２，３－ジフルオロベンゼンから調製されるグリニャール試薬のような式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させて、式ＶＩの化合物を得る工程と：
【化26】
「Ｍ」は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ハロゲン化物を表し、
ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルのような保護基を表す］、
－ 式ＶＩの化合物を、シクロヘキサンからなるか、またはそれを含む少なくとも１種の溶媒からの再結晶化に供する工程と、
－ 式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物に変換する工程と：
【化27】
【化28】
【0057】
有利なことに、上記の方法工程は式ＶＩＩＩの化合物のような不純物の形成を実質的に防止し、それによって、追加の精製工程の必要性を退ける、または最小限にすることが見出された。以前に、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピロリジン－１－カルボキシラートをｎ－ヘキシルリチウムのような厳しい塩基性条件に供した場合、式ＶＩＩＩの化合物が形成され、除去することが困難であることが見出された。本明細書に記載の方法は、式Ｉの化合物を、例えば、ＨＰＬＣまたはＮＭＲによって測定した場合に約９８％以上の化学純度で得ることを可能にする。
【化29】
【0058】
本明細書に記載の方法によって得ることができる式ＩＩｂの塩も提供する。
【0059】
本明細書に記載の方法によって得ることができる式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩も提供する。
【0060】
さらに、式ＩＩａの塩：
を提供する。
【化30】
【0061】
式ＩＩａの塩は、２：１の比での本明細書に記載の式ＩＩの化合物と（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸との組み合わせを含む。加えて、または代替的には、本明細書に記載の式ＩＩの化合物を、（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸と１：１の比で組み合わせ、それによって、式ＩＩａ’の化合物：
を得ることができる。
【化31】
【0062】
式ＩＩａ’の塩は、本明細書に記載の方法を使用して製造することができる。
【0063】
式ＩＩａの塩は、式ＩＩの化合物を製造する際に中間体として使用することができる。加えて、または代替的には、式ＩＩａの塩はまた、式ＩＩの化合物の薬学的に許容される塩を製造する際に、例えば、式ＩＩｂの塩を製造する際に中間体として使用することができる。例えば、式ＩＩａの塩はまた、式ＩＩｂの塩を製造する際に中間体として使用することができる。式ＩＩａの塩は、優れた特性を本明細書に記載の分割方法について有し、これは、既に１回の結晶化の後に、式ＩＩａの塩の高い化学的収率を予想外に高い立体化学純度でもたらす。さらに、式ＩＩａ’の塩の結晶は、式ＩＩの化合物の２種の鏡像体の絶対配置を決定するために使用することができる。加えて、または代替的には、式ＩＩａまたは式ＩＩａ’の塩を、本明細書に記載の疾患および／または障害を処置するための薬剤のような薬剤として使用することができる。
【0064】
本明細書に記載の方法によって得ることができる式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂおよび／または式ＩＩｂ’の塩；および／または式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される賦形剤、担体および／または希釈剤との混合物で含む医薬組成物も提供する。
【0065】
さらに、
治療において薬剤として使用するための、本明細書に記載の方法によって得ることができる式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂおよび／または式ＩＩｂ’の塩；および／または式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
治療において薬剤として使用するための、本明細書に記載の方法によって得ることができる式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂおよび／または式ＩＩｂ’の塩；および／または式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0066】
さらに、認知症、加齢性認知障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ハンチントン病、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、うつ病、双極性障害、統合失調症、統合失調症様障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、特定の恐怖症、パニック障害、睡眠障害、双極性障害、薬物誘導性精神病性障害、医原性精神病、医原性幻覚症、非医原性精神病、非医原性幻覚症、気分障害、不安障害、うつ病、強迫性疾患、加齢に関連する情緒障害、アルツハイマー病、パーキンソン病型認知症、認知症精神行動症状、物質乱用、食物の誤用によって特徴づけられる障害、性障害、摂食障害、肥満、頭痛、筋緊張の増大によって特徴づけられる状態における疼痛、運動障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、パーキンソン症候群、運動障害、Ｌ－ＤＯＰＡ誘導性運動障害、ジストニア、神経発達障害、神経変性障害、チック、振戦、レストレスレッグ、ナルコレプシー、行動障害のうちの少なくとも１つである疾患、障害および／または状態の処置および／または予防で使用するための、
本明細書に記載の方法によって得ることができる式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂおよび／または式ＩＩｂ’の塩；および／または式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書に記載の方法によって得ることができる式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂおよび／または式ＩＩｂ’の塩；および／または式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0067】
さらに、パーキンソン病型認知症、認知症精神行動症状である疾患、障害および／または状態の処置および／または予防で使用するための、
本明細書に記載の方法によって得ることができる式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂおよび／または式ＩＩｂ’の塩；および／または式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本明細書に記載の方法によって得ることができる式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂおよび／または式ＩＩｂ’の塩；および／または式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【0068】
認知症、加齢性認知障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ハンチントン病、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、うつ病、双極性障害、統合失調症、統合失調症様障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、特定の恐怖症、パニック障害、睡眠障害、双極性障害、薬物誘導性精神病性障害、医原性精神病、医原性幻覚症、非医原性精神病、非医原性幻覚症、気分障害、不安障害、うつ病、強迫性疾患、加齢に関連する情緒障害、アルツハイマー病、パーキンソン病型認知症、認知症精神行動症状、脳損傷、物質乱用、食物の誤用によって特徴づけられる障害、性障害、摂食障害、肥満、頭痛、筋緊張の増大によって特徴づけられる状態における疼痛、運動障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、パーキンソン症候群、運動障害、Ｌ－ＤＯＰＡ誘導性運動障害、ジストニア、神経発達障害、神経変性障害、チック、振戦、レストレスレッグ、ナルコレプシー、行動障害のうちの少なくとも１つである疾患、障害および／または状態の処置および／または予防で使用するための薬剤を製造するための、
本明細書に記載の方法によって得ることができる式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂおよび／または式ＩＩｂ’の塩；および／または式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。
本明細書に記載の方法によって得ることができる式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂおよび／または式ＩＩｂ’の塩；および／または式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。
【0069】
パーキンソン病型認知症、認知症精神行動症状である疾患、障害および／または状態の処置および／または予防で使用するための薬剤を製造するための、
本明細書に記載の方法によって得ることができる式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂおよび／または式ＩＩｂ’の塩；および／または式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。
本明細書に記載の方法によって得ることができる式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂおよび／または式ＩＩｂ’の塩；および／または式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用も提供する。
【0070】
認知症、加齢性認知障害、自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ハンチントン病、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、うつ病、双極性障害、統合失調症、統合失調症様障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、特定の恐怖症、パニック障害、睡眠障害、双極性障害、薬物誘導性精神病性障害、医原性精神病、医原性幻覚症、非医原性精神病、非医原性幻覚症、気分障害、不安障害、うつ病、強迫性疾患、加齢に関連する情緒障害、アルツハイマー病、パーキンソン病型認知症、認知症精神行動症状、脳損傷、物質乱用、食物の誤用によって特徴づけられる障害、性障害、摂食障害、肥満、頭痛、筋緊張の増大によって特徴づけられる状態における疼痛、運動障害、パーキンソン病、パーキンソニズム、パーキンソン症候群、運動障害、Ｌ－ＤＯＰＡ誘導性運動障害、ジストニア、神経発達障害、神経変性障害、チック、振戦、レストレスレッグ、ナルコレプシー、行動障害のうちの少なくとも１つである疾患、障害および／または状態を処置および／または予防するための方法であって、それを必要とするヒトまたは動物のような哺乳動物に、有効量の、本明細書に記載の方法によって得ることができる式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂおよび／もしくは式ＩＩｂ’の塩；ならびに／または
式ＩＩの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法も提供する。
式ＩＩの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法も提供する。
【0071】
パーキンソン病型認知症、認知症精神行動症状である疾患、障害および／または状態を処置および／または予防するための方法であって、それを必要とするヒトまたは動物のような哺乳動物に、有効量の、本明細書に記載の方法によって得ることができる式ＩＩａ、式ＩＩａ’、式ＩＩｂおよび／もしくは式ＩＩｂ’の塩；ならびに／または
式ＩＩの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法も提供する。
式ＩＩの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法も提供する。
【0072】
本明細書に記載の疾患、障害および／または状態は、少なくとも部分的に、シグマ－１－受容体（すなわち、σ－１－受容体）と関連し、前記受容体は、多くの組織種で発現され、中枢神経系のある特定の領域で特に濃縮される。したがって、シグマ－１－受容体との相互作用を示す本明細書に記載の化合物またはその塩は、本明細書に記載の疾患、障害および／または状態の処置および／または予防において有用であると考えられる。例えば、本明細書に記載の化合物およびその塩は、本明細書に記載の放射性リガンド結合アッセイにおいて、シグマ－１－受容体と相互作用して、ハロペリドールの少なくとも約５０％、少なくとも約６０％または少なくとも約７０％に置き代わる場合に、本明細書に記載の疾患、障害および／または状態の処置および／または予防において有用であると判断される。
【0073】
本開示は、式Ｉの化合物を調製するための方法であって、
－ ブロモ－２，３－ジフルオロベンゼンから調製されるグリニャール試薬のような式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させて、式ＶＩの化合物を得る工程と：
［式中、
「Ｍ」は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ハロゲン化物を表し、
ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルのような保護基を表す］、
－ 式ＶＩの化合物を、シクロヘキサンからなるか、またはそれを含む少なくとも１種の溶媒からの再結晶化に供する工程と、
－ 式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物に変換する工程と：
－ 保護基を式ＶＩＩの化合物から除去し、それによって、式Ｉの化合物を得る工程と：
を含む方法も提供する。
－ ブロモ－２，３－ジフルオロベンゼンから調製されるグリニャール試薬のような式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物と反応させて、式ＶＩの化合物を得る工程と：
【化32】
「Ｍ」は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ハロゲン化物を表し、
ＰＧは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルのような保護基を表す］、
－ 式ＶＩの化合物を、シクロヘキサンからなるか、またはそれを含む少なくとも１種の溶媒からの再結晶化に供する工程と、
－ 式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物に変換する工程と：
【化33】
【化34】
【0074】
式ＩＶの化合物がグリニャール試薬である場合、これは、当技術分野で公知のとおりに調製することができることは分かるであろう。特に、これは、参照によって本明細書に組み入れる欧州特許第１５８２５２４Ａ１号に記載されているように、グリニャール試薬を使用して調製することができる。したがって、式ＩＶの化合物の「Ｍ」は、（ＭｇＸ）ｎＬｉＹであってよい［式中、ＸおよびＹは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであってよい］。
【0075】
有利なことに、上記の方法工程が本明細書に記載の式ＶＩＩＩの化合物の形成のような不純物の形成を実質的に防止し、それによって、追加の精製工程の必要性を退ける、または最小限にすることが見出された。この方法は、式Ｉの化合物を、例えば、ＨＰＬＣまたはＮＭＲによって測定した場合に約９８％以上の化学純度で得ることを可能にする。
【0076】
式ＶＩの化合物から式ＶＩＩの化合物への変換は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのような塩基の存在下でヨウ化メチルを使用するような標準的な手順を使用して行うことができる。保護基の除去は、強酸条件の存在下のように、酸性条件を使用するような標準的な手順を使用して行うことができる。
【0077】
塩
本明細書では、式ＩＩの化合物および酸の組み合わせを含む塩の化学構造は、酸の酸プロトンが酸に結合している複合体として図示されている。しかしながら、当業者は、酸の酸プロトンが式ＩＩの化合物の窒素原子に結合していてもよく、および／または式ＩＩの化合物の窒素原子と酸との間で共有されていてもよく、かつこれが、本明細書に記載の複合体に包含されることが意図されていることを理解する。例えば、式ＩＩｂの塩は、下記：
のとおりに表すこともできる。
本明細書では、式ＩＩの化合物および酸の組み合わせを含む塩の化学構造は、酸の酸プロトンが酸に結合している複合体として図示されている。しかしながら、当業者は、酸の酸プロトンが式ＩＩの化合物の窒素原子に結合していてもよく、および／または式ＩＩの化合物の窒素原子と酸との間で共有されていてもよく、かつこれが、本明細書に記載の複合体に包含されることが意図されていることを理解する。例えば、式ＩＩｂの塩は、下記：
【化35】
【0078】
さらなる一例では、式ＩＩａの塩は、下記：
のとおりに表すことができる。
【化36】
【0079】
本明細書に記載の式ＩＩの塩を、当技術分野で公知の標準的な手順を使用して、式ＩＩの別の塩に変換することもできることは分かるであろう。
【0080】
同位体
本開示の化合物または塩は、そのような化合物または塩を構成する原子のうちの１個またはそれ以上に、不自然な割合の原子同位体を含有してもよい。本明細書に記載の化合物と本明細書に記載の酸との組み合わせである塩の場合には、前記組み合わせの化合物は、１個またはそれ以上の原子同位体を含有してもよい、すなわち、その化合物は、同位体で標識されている。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ジュウテリウム（２Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）または炭素－１４（１４Ｃ）のような１個またはそれ以上の同位体で標識されている。一例では、化合物は、１個またはそれ以上のジュウテリウム原子で標識されている。本開示の化合物の同位体変形形態のすべてが、放射性であるかないかに関わらず、本開示の範囲内に包含されることが意図されている。
本開示の化合物または塩は、そのような化合物または塩を構成する原子のうちの１個またはそれ以上に、不自然な割合の原子同位体を含有してもよい。本明細書に記載の化合物と本明細書に記載の酸との組み合わせである塩の場合には、前記組み合わせの化合物は、１個またはそれ以上の原子同位体を含有してもよい、すなわち、その化合物は、同位体で標識されている。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ジュウテリウム（２Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）または炭素－１４（１４Ｃ）のような１個またはそれ以上の同位体で標識されている。一例では、化合物は、１個またはそれ以上のジュウテリウム原子で標識されている。本開示の化合物の同位体変形形態のすべてが、放射性であるかないかに関わらず、本開示の範囲内に包含されることが意図されている。
【0081】
したがって、本開示は、ジュウテリウムのような１個またはそれ以上の同位体で標識されている式Ｉの化合物、式ＩＩの化合物、式ＩＶの化合物、式Ｖの化合物、式ＶＩの化合物および／または式ＶＩＩの化合物のような本明細書に記載の化合物を提供する。本明細書に記載の同位体で標識された化合物を、本明細書に記載の酸と組み合わせ、それによって、本明細書に記載の塩を得ることができる。
【0082】
一例では、式ＩＩの化合物は、ジュウテリウムのような同位体で標識される。そのとき、式ＩＩの化合物のフェニル環、ピロリジン環および／またはメトキシ基の１個またはそれ以上の水素原子をジュウテリウムのような同位体で置き換えることができる。
【0083】
本開示をさらに、次の非限定的な実施例によって例示する。
【0084】
実施例
本明細書では、別段に述べられていない限り、化学化合物の命名および図示は、ソフトウェアパッケージＪ Ｃｈｅｍ ｆｏｒ Ｅｘｃｅｌ、ｖｅｒ． １４．８．２６００．７５３を使用して作成されている。名称と図面とが一致しない場合、化学構造が正確であると判断されることとする。
本明細書では、別段に述べられていない限り、化学化合物の命名および図示は、ソフトウェアパッケージＪ Ｃｈｅｍ ｆｏｒ Ｅｘｃｅｌ、ｖｅｒ． １４．８．２６００．７５３を使用して作成されている。名称と図面とが一致しない場合、化学構造が正確であると判断されることとする。
【0085】
一般
試薬および溶媒は、精製せずに購入したまま使用した。ＨＰＬＣ分析は、Ｄｉｏｎｅｘ ＵＶＤ １７０Ｕ検出器およびＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＳを備えたＤｉｏｎｅｘ ＨＰＬＣ Ｍｏｄｕｌｅで行った。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、移動相Ａ：０．１％ギ酸（水性）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：１ｍＬ／分、注入体積：３～２０μＬ、検出：２２０～３２０ｎｍ、勾配：５分で０％～１００％Ｂ、緩衝液ＡまたはＣを使用した。
ＮＭＲ分析は、４００ＭＨｚで操作されるＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００装置で行った。残留溶媒ピークを内部標準として使用した。
化合物のアッセイおよび純度決定は、勾配液体クロマトグラフィーによって、２２０ｎｍで検出される不純物の式ＶＩＩＩの化合物を除いて２６０ｎｍでのＵＶ検出で行った。式ＶＩＩＩの化合物は、本明細書に記載の構造を有する。不純物の量は、内部正規化によって推定した。合成中間体の溶液を、中間体を単離せずに合成で使用する場合では、化学的収率を決定するために、アリコート蒸発法を用いた。これは、溶液の一定体積を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによって分析し、かつ既知量の前記中間体のクロマトグラムのものと比較したことを意味する。
カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３μｍ（Ｔｈｅｒｍｏ）、カラム温度：４０℃、カラム炉：Ｄｉｏｎｅｘ ＴＣＣ－３０００ ＳＤ、ポンプ：Ｄｉｏｎｅｘ ＬＰＧ－３４００ ＳＤ、流速：１ｍＬ／分、注入器：Ｄｉｏｎｅｘ ＷＰＳ－３０００ ＳＬ、注入体積：１０μＬ、検出器：Ｄｉｏｎｅｘ ＤＡＤ－３０００、波長：２６０ｎｍ、データ収集システム：Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎ。
試薬および溶媒は、精製せずに購入したまま使用した。ＨＰＬＣ分析は、Ｄｉｏｎｅｘ ＵＶＤ １７０Ｕ検出器およびＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＳを備えたＤｉｏｎｅｘ ＨＰＬＣ Ｍｏｄｕｌｅで行った。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、移動相Ａ：０．１％ギ酸（水性）、移動相Ｂ：アセトニトリル、流速：１ｍＬ／分、注入体積：３～２０μＬ、検出：２２０～３２０ｎｍ、勾配：５分で０％～１００％Ｂ、緩衝液ＡまたはＣを使用した。
ＮＭＲ分析は、４００ＭＨｚで操作されるＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００装置で行った。残留溶媒ピークを内部標準として使用した。
化合物のアッセイおよび純度決定は、勾配液体クロマトグラフィーによって、２２０ｎｍで検出される不純物の式ＶＩＩＩの化合物を除いて２６０ｎｍでのＵＶ検出で行った。式ＶＩＩＩの化合物は、本明細書に記載の構造を有する。不純物の量は、内部正規化によって推定した。合成中間体の溶液を、中間体を単離せずに合成で使用する場合では、化学的収率を決定するために、アリコート蒸発法を用いた。これは、溶液の一定体積を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによって分析し、かつ既知量の前記中間体のクロマトグラムのものと比較したことを意味する。
カラム：Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｇｏｌｄ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３μｍ（Ｔｈｅｒｍｏ）、カラム温度：４０℃、カラム炉：Ｄｉｏｎｅｘ ＴＣＣ－３０００ ＳＤ、ポンプ：Ｄｉｏｎｅｘ ＬＰＧ－３４００ ＳＤ、流速：１ｍＬ／分、注入器：Ｄｉｏｎｅｘ ＷＰＳ－３０００ ＳＬ、注入体積：１０μＬ、検出器：Ｄｉｏｎｅｘ ＤＡＤ－３０００、波長：２６０ｎｍ、データ収集システム：Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎ。
【0086】
式ＩＩの化合物およびその塩の鏡像体純度決定は、定組成液体クロマトグラフィーによって２２０ｎｍでのＵＶ検出で行った。鏡像体純度は、内部正規化によって推定した。カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：２５℃、カラム炉：Ｄｉｏｎｅｘ ＴＣＣ－３０００ ＳＤ、ポンプ：Ｄｉｏｎｅｘ ＬＰＧ－３４００ ＳＤ、流速：０．８ｍＬ／分、注入器：Ｄｉｏｎｅｘ ＷＰＳ－３０００ ＳＬ、注入体積：１０μＬ、検出器：Ｄｉｏｎｅｘ ＤＡＤ－３０００、波長：２２０ｎｍ、データ収集システム：Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎ（Ｄｉｏｎｅｘ）。
【0087】
ＸＲＰＤデータをＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ（２００５）装置で収集した。放射性銅Ｋａ、λ＝１．５４１８０Å、Ｋｂフィルター０．０２０ｍｍ Ｎｉホイル、陽極電圧：４０ｋＶ、陽極電流４０ｍＡ、検出器：ＬｙｎｘＥｙｅ（１Ｄ－位置検出型）、スリット０．６ｍｍおよび８ｍｍ、ステップサイズ０．０２°、走査速度０．２ｓ／ステップ、２θスケールで間隔（２Θ）（３～３５）°。
Ｘ線結晶学は、光子１００ＣＭＯＳ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ回折計を使用して行った。結晶を、シリコーングリースを用いてＫａｐｔｏｎループ内に載せた。温度：１２３Ｋ（開放流窒素冷却デバイス）。データを、Ｍｏ Ｋ－アルファ放射を使用して収集した。データ整理には、ＢｒｕｋｅｒによるプログラムのＡｐｅｘ ｓｕｉｔｅを使用した。
Ｘ線結晶学は、光子１００ＣＭＯＳ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ回折計を使用して行った。結晶を、シリコーングリースを用いてＫａｐｔｏｎループ内に載せた。温度：１２３Ｋ（開放流窒素冷却デバイス）。データを、Ｍｏ Ｋ－アルファ放射を使用して収集した。データ整理には、ＢｒｕｋｅｒによるプログラムのＡｐｅｘ ｓｕｉｔｅを使用した。
【0088】
吸湿性試験
塩の吸湿性試験を、種々の塩の正確な重量サンプルを様々な湿度で３０℃で維持することによって行った。１週間後に、サンプルを再び秤量し、元の重量に基づき、重量差のパーセンテージを計算した。
塩の吸湿性試験を、種々の塩の正確な重量サンプルを様々な湿度で３０℃で維持することによって行った。１週間後に、サンプルを再び秤量し、元の重量に基づき、重量差のパーセンテージを計算した。
【0089】
標準の水溶性試験
別段に述べられていない限り、本明細書に記載の塩のための水溶性試験は、次のとおり行った。各塩０．０５ｇをフラスコ内で秤量し、フラスコ＋塩の質量（ｍ－ｖｓ）を記録した。肉眼で観察して完全に溶解するまで、水を、塩を含むフラスコにゆっくりと滴下添加した。フラスコ＋塩＋溶媒（ｍ－ｓｖｓ）の質量を記録した。「溶質のグラム／溶媒のｋｇ」、すなわち、「塩のグラム／溶媒のｋｇ」として表される溶解性を、下式にしたがって計算した：
式１中：
（ｓ）は、測定された塩の重量をｋｇで表し、
（ｍ－ｓｖｓ）は、測定されたフラスコ＋塩＋溶媒の質量をｋｇで表し、
（ｍ－ｖｓ）は、測定されたフラスコ＋塩の質量をｋｇで表す。
（ｓ）の値は０．０５／１０００ｋｇであった。
溶解性を水中で測定し、水は１ｇ／ｍＬの密度を有するので、溶解性の単位は、ｇ／Ｌまたはｍｇ／ｍＬであってよい。
別段に述べられていない限り、本明細書に記載の塩のための水溶性試験は、次のとおり行った。各塩０．０５ｇをフラスコ内で秤量し、フラスコ＋塩の質量（ｍ－ｖｓ）を記録した。肉眼で観察して完全に溶解するまで、水を、塩を含むフラスコにゆっくりと滴下添加した。フラスコ＋塩＋溶媒（ｍ－ｓｖｓ）の質量を記録した。「溶質のグラム／溶媒のｋｇ」、すなわち、「塩のグラム／溶媒のｋｇ」として表される溶解性を、下式にしたがって計算した：
【数1】
（ｓ）は、測定された塩の重量をｋｇで表し、
（ｍ－ｓｖｓ）は、測定されたフラスコ＋塩＋溶媒の質量をｋｇで表し、
（ｍ－ｖｓ）は、測定されたフラスコ＋塩の質量をｋｇで表す。
（ｓ）の値は０．０５／１０００ｋｇであった。
溶解性を水中で測定し、水は１ｇ／ｍＬの密度を有するので、溶解性の単位は、ｇ／Ｌまたはｍｇ／ｍＬであってよい。
【0090】
フラスコ法水溶性試験
場合によっては、さらなる水溶性試験（フラスコ法水溶性試験）を次のとおりに行った。過剰の塩を水に添加した。混合物を少なくとも２４時間平衡化させ（振とう）、それによって、飽和塩溶液を得た。次いで、飽和溶液を澄明濾過し、事前秤量したきれいなフラスコ（ｍｖ）に移した。フラスコ＋飽和溶液（ｍｖｓ）の質量を記録した。溶媒を一定質量まで減圧下で蒸発させた。乾燥残留物を含有するフラスコを秤量した（ｍｖｄｒ）。「溶質のグラム／溶媒のｋｇ」、すなわち、「塩のグラム／溶媒のｋｇ」として表される溶解性を下式によって計算した：
式２中：
（ｍｖｄｒ－ｍｖ）は、（ｉ）溶媒の蒸発後の乾燥残留物を含有するフラスコの質量と（ｉｉ）フラスコの質量との間の重量差（ｋｇ）であり、
（ｍｖｓ－ｍｖｄｒ）は、（ｉ）飽和塩溶液を含むフラスコの質量と（ｉｉ）乾燥残留物を含有するフラスコの質量との間の重量差（ｋｇ）である。溶解性を水中で測定し、水は１ｇ／ｍＬの密度を有するので、溶解性の単位は、ｇ／Ｌまたはｍｇ／ｍＬであってよい。
場合によっては、さらなる水溶性試験（フラスコ法水溶性試験）を次のとおりに行った。過剰の塩を水に添加した。混合物を少なくとも２４時間平衡化させ（振とう）、それによって、飽和塩溶液を得た。次いで、飽和溶液を澄明濾過し、事前秤量したきれいなフラスコ（ｍｖ）に移した。フラスコ＋飽和溶液（ｍｖｓ）の質量を記録した。溶媒を一定質量まで減圧下で蒸発させた。乾燥残留物を含有するフラスコを秤量した（ｍｖｄｒ）。「溶質のグラム／溶媒のｋｇ」、すなわち、「塩のグラム／溶媒のｋｇ」として表される溶解性を下式によって計算した：
【数2】
（ｍｖｄｒ－ｍｖ）は、（ｉ）溶媒の蒸発後の乾燥残留物を含有するフラスコの質量と（ｉｉ）フラスコの質量との間の重量差（ｋｇ）であり、
（ｍｖｓ－ｍｖｄｒ）は、（ｉ）飽和塩溶液を含むフラスコの質量と（ｉｉ）乾燥残留物を含有するフラスコの質量との間の重量差（ｋｇ）である。溶解性を水中で測定し、水は１ｇ／ｍＬの密度を有するので、溶解性の単位は、ｇ／Ｌまたはｍｇ／ｍＬであってよい。
【0091】
略語：
ＡＰＣＩ 大気圧化学イオン化
Ｂｎ ベンジル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ｅｅ 鏡像体余剰率
Ｅｑ． 式
ｇ グラム
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｋｇ キログラム
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ｍｉｎ． 分
ｍｇ ミリグラム
ｍＬ ミリリットル
ｍｍ ミリメートル
ＭＳ 質量分析法
ｎｍ ナノメートル
Ｍ モル
ｍｏｌ モル
ｍｍｏｌ（ｅ） ミリモル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｉ－ＰｒＯＡｃ 酢酸イソプロピル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＸＲＰＤ Ｘ線粉末回折
ＵＶ 紫外線
Å オングストローム
μｍ マイクロメートル
ＡＰＣＩ 大気圧化学イオン化
Ｂｎ ベンジル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ｅｅ 鏡像体余剰率
Ｅｑ． 式
ｇ グラム
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｋｇ キログラム
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ｍｉｎ． 分
ｍｇ ミリグラム
ｍＬ ミリリットル
ｍｍ ミリメートル
ＭＳ 質量分析法
ｎｍ ナノメートル
Ｍ モル
ｍｏｌ モル
ｍｍｏｌ（ｅ） ミリモル
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｉ－ＰｒＯＡｃ 酢酸イソプロピル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＸＲＰＤ Ｘ線粉末回折
ＵＶ 紫外線
Å オングストローム
μｍ マイクロメートル
【実施例1】
【0092】
粗製のｔｅｒｔ－ブチル３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシラート、すなわち式（ＶＩａ）の化合物の合成：
ＭＴＢＥ（６０ｍＬ）を３つ口丸底フラスコに装入し、続いて、ブロモ－２，３－ジフルオロ－ベンゼン（１２ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）を装入した。溶液を氷／塩浴中で冷却した。内部温度が－４℃に達したら、ＴＨＦ中のｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ溶液（１．３Ｍ、９０．７ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）の添加を開始した。添加中のより高い内部温度は２℃であった（浴温度は－８℃～－５℃であった）；添加時間１７分。添加が完了した後に、反応混合物を－５℃～０℃で１時間撹拌した。ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピロリジン－１－カルボキシラート（２１．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ）溶液を反応混合物に、－４℃～－２℃で１５分かけて激しく撹拌しながら添加した。反応混合物を－２℃～０℃で３時間撹拌し、次いで、２０％塩化アンモニウム水溶液（２６０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。添加中に、内部温度が０℃から１５℃に上昇した。冷却浴を外し、混合物を室温で１時間撹拌した。層を分離し、水相をＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１６０ｍＬ）および水（２×１２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を体積約１２０ｍＬに濃縮した。ＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）を添加し、溶媒を蒸発させて、体積１２０ｍＬを残した。ＭＴＢＥ１２０ｍＬを再び添加し、体積１２０ｍＬが残るまで蒸発させた。シクロヘキサン（１２０ｍＬ）を添加し、混合物を、残りの体積が１２０ｍＬになるまで濃縮した。シクロヘキサンとの同時蒸発をそれぞれシクロヘキサン１２０ｍＬを使用して２回繰り返した。最終溶液（１６０ｍＬ）を室温で撹拌した。３０分後に、溶液は濁り、結晶化が始まった。スラリーを２時間、室温で、次いで、２時間、５～１０℃で撹拌した。沈澱物を濾別し、シクロヘキサン（２×３０ｍＬ）でフィルターで洗浄した。シクロヘキサンの凍結はフィルター上で吸引乾燥をもたらすので、湿った物質を真空下で４０℃で乾燥した。式（ＶＩａ）の化合物２２ｇ（６９％）が固体として得られ、その純度は、ＨＰＬＣ（２２０ｎｍでのＵＶ検出）によって決定すると９８面積％であった。本明細書に記載の式（ＶＩＩＩ）の不純化合物の含有率は、ＨＰＬＣ（２２０ｎｍでのＵＶ検出）によって決定すると１．２％であった。
【化37】
【実施例2】
【0093】
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシラート、すなわち式（ＶＩａ）の化合物の再結晶化：
実施例１（２１．５ｇ）で得られた式（ＶＩａ）の粗製の化合物をシクロヘキサン（１３０ｍＬ）と混合し、混合物を６０℃に加熱した（内部温度が５５℃に達したときに溶解が始まった）。得られた溶液を６０℃で５分間撹拌し、次いで、室温に冷却した。内部温度が４１℃に達したときに溶液が濁り、３６℃で激しい沈澱が始まった。スラリーを室温で終夜、次いで、１０～１５℃で２時間撹拌した。沈澱物を濾別し、シクロヘキサン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。湿った物質（真空下での濾過プロセス中にシクロヘキサンを凍結させると、フィルター上で吸引乾燥が生じる）をフラスコに装入し、真空下で４０℃で１６時間乾燥した。式（ＶＩａ）の化合物１９．９ｇ（９３％）が、ＨＰＬＣ（２２０ｎｍでのＵＶ検出）によって決定すると９９．８面積％の純度で得られた。不純な化合物（ＶＩＩＩ）は、０．１２％レベルで検出された。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ２．２－２．３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４－２．５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５－３．９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１－７．２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３－７．４ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３００ ［Ｍ＋１］＋．
実施例１（２１．５ｇ）で得られた式（ＶＩａ）の粗製の化合物をシクロヘキサン（１３０ｍＬ）と混合し、混合物を６０℃に加熱した（内部温度が５５℃に達したときに溶解が始まった）。得られた溶液を６０℃で５分間撹拌し、次いで、室温に冷却した。内部温度が４１℃に達したときに溶液が濁り、３６℃で激しい沈澱が始まった。スラリーを室温で終夜、次いで、１０～１５℃で２時間撹拌した。沈澱物を濾別し、シクロヘキサン（２×３０ｍＬ）で洗浄した。湿った物質（真空下での濾過プロセス中にシクロヘキサンを凍結させると、フィルター上で吸引乾燥が生じる）をフラスコに装入し、真空下で４０℃で１６時間乾燥した。式（ＶＩａ）の化合物１９．９ｇ（９３％）が、ＨＰＬＣ（２２０ｎｍでのＵＶ検出）によって決定すると９９．８面積％の純度で得られた。不純な化合物（ＶＩＩＩ）は、０．１２％レベルで検出された。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ２．２－２．３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４－２．５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５－３．９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１－７．２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３－７．４ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３００ ［Ｍ＋１］＋．
【実施例3】
【0094】
ｔｅｒｔ－ブチル３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン－１－カルボキシラート、すなわち、式（ＶＩＩａ）の化合物の合成：
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）を３つ口丸底フラスコに装入し、続いて、実施例２からの式ＶＩａの化合物（１９．８ｇ、６６．１ｍｍｏｌ）を装入した。溶液に、ＫＯｔＢｕ（９．６６ｇ、８５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、３１℃（内部温度）に加熱し、３時間、３０～３１℃で撹拌した。内部温度を３７℃未満に維持しながら、ヨウ化メチル（６．２ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を添加した（添加時間は１０分であった）。反応混合物を３１℃で１８時間撹拌した。追加量のＫＯｔＢｕ（０．６ｇ、５ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に添加した。１時間後に、反応混合物を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈した。ｉ－ＰｒＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をｉ－ＰｒＯＡｃ（１００ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１８０ｍＬ）で、次いで、水（１００ｍＬ）で洗浄した。残りの合計の体積が２００ｍＬになるまで、有機層を減圧下で濃縮した。ｉ－ＰｒＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加し、２００ｍＬが残るまで蒸留を継続した。ｉ－ＰｒＯＡｃ２００ｍＬを再び添加し、残りの体積が約２２０ｍＬになるまで溶媒を留去した。式（ＶＩＩａ）の化合物の収率：９７％（アリコート蒸発法を使用して決定）、純度は、ＨＰＬＣによって決定すると９８面積％であった。生成物を単離せずに、次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．１－２．３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５－２．６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７， （ｓ， ３Ｈ）， ３．５－３．７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０－４．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１－７．２ （ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３１４ ［Ｍ＋１］＋．
【化38】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， ２．１－２．３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５－２．６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７， （ｓ， ３Ｈ）， ３．５－３．７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０－４．２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１－７．２ （ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３１４ ［Ｍ＋１］＋．
【実施例4】
【0095】
ラセミ３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン、すなわち式（Ｉ）の化合物の合成：
実施例３で得られた化合物（ＶＩＩａ）（計算値２０．０ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）のｉ－ＰｒＯＡｃ溶液（２２０ｍＬ）を１５℃に冷却し、次いで、塩酸（３７％、２６．６ｍＬ、３１８ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を１０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。冷却浴を外し、混合物を室温で１時間撹拌した。層を分離し、有機相を水（６０ｍＬ）で再抽出した。合わせた水相を０℃に冷却し、１２．９のｐＨが得られるまで５０％ＮａＯＨ水溶液（約５０ｍＬ）を添加した。冷却浴を外し、塩基性水相をＭＴＢＥ（１２０ｍＬおよび６０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（６０ｍＬ）で洗浄し、次いで、約１００ｍＬが残留するまで減圧下で濃縮した。エタノール（１００ｍＬ）を添加し、約１００ｍＬが残留するまで蒸留を継続した。エタノールでの添加および蒸発手順を２回、各回、新鮮なエタノール１００ｍＬを添加することによって繰り返した。残りの体積がほぼ２２ｍＬになるまで、最後の蒸留を継続した。
【化39】
【0096】
式（Ｉ）の化合物の収率：７９％（アリコート蒸発法を使用して決定）、純度は、ＨＰＬＣによって決定すると９８面積％であった。生成物を単離せずに、次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１－２．２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４－２．５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９－３．１， （ｍ， ５Ｈ）， ３．２－３．３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５－３．６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０－７．２ （ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２１４ ［Ｍ＋１］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１－２．２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４－２．５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９－３．１， （ｍ， ５Ｈ）， ３．２－３．３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５－３．６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０－７．２ （ｍ， ３Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２１４ ［Ｍ＋１］＋．
【実施例5】
【0097】
（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンの（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸塩、すなわち、式（ＩＩａ）の塩の合成：
（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸（５．０８ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をエタノール（９９％、メチルエチルケトン１％を含有）（４６ｍＬ）に溶解させ、溶液を５５℃に加熱した。化合物（Ｉ）のエタノール溶液（実施例４からの２２ｍＬ（１０．８ｇと計算された）、５０．７ｍｍｏｌ）を酸溶液に添加した。フラスコをエタノール（２ｍＬ）ですすぎ、反応混合物に添加した。反応混合物を５５℃で５分間撹拌し、次いで、室温に冷却し、終夜、室温で撹拌しながら放置した。スラリーを０～５℃で３時間撹拌した。沈澱物を濾過し、濾過ケーキをエタノール（２×２０ｍＬ）で洗浄した。生成物を空気乾燥すると、式（ＩＩａ）の塩７．０ｇ（１１．１ｇの理論収量に対して６３％）が９９．７面積％の純度（ＨＰＬＣ）で得られた。２種の立体異性体の比は、９８．８：１．２であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．９－２．１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５－２．６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０－３．２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６－３．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１－７．３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４－７．５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６－７．７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， ２Ｈ）。上記のＮＭＲスペクトルは、式ＩＩの化合物と（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸との間の比が２：１であることを示した。
【化40】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．９－２．１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５－２．６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０－３．２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６－３．７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１－７．３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４－７．５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６－７．７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， ２Ｈ）。上記のＮＭＲスペクトルは、式ＩＩの化合物と（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸との間の比が２：１であることを示した。
【0098】
実施例５においてと同様の方式で合成された１：１の比の式ＩＩの化合物および（－）－ジベンゾイル－Ｌ－酒石酸の組み合わせ（すなわち式ＩＩａ’の塩）について、絶対配置を単一のＸ線回折から決定した。得られたモデルでの酒石酸のキラリティー（Ｒ，Ｒ）を比較することによって、結晶モデルの絶対配置が正確であること、および式ＩＩの化合物がＳ形であることが確認された。
【実施例6】
【0099】
（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン、すなわち、式（ＩＩ）の化合物の合成：
フラスコ中で、Ｋ２ＣＯ３（４．７７ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）中に溶解させた。調製した溶液に、ＤＣＭ（６５ｍＬ）および式（ＩＩａ）の塩（６．７７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。層を分離し、水相をＤＣＭ（３０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機抽出物を水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、エタノール（３×３０ｍＬ）と共に３回、同時蒸発させて、式（ＩＩ）の化合物３．２５ｇ（収率８９％）を得た。
【化41】
【実施例7】
【0100】
（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンのフマル酸塩、すなわち、式ＩＩｂの塩の合成：
フマル酸（１．７７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）をエタノール（９９％、メチルエチルケトン１％を含有）（５４ｍＬ）に室温で溶解させた。エタノール（６ｍＬ）中の実施例６からの化合物（ＩＩ）の溶液（３．２５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を酸溶液に添加した。フラスコをエタノール（２．８ｍＬ）ですすぎ、反応混合物に添加した。反応混合物を室温で終夜、次いで、０～５℃で２時間撹拌した。沈澱物を濾過し、濾過ケーキをエタノール（２×１５ｍＬ）で洗浄した。式ＩＩｂのフマル酸塩４．２２ｇ（収率８４％）が１００面積％の純度（ＨＰＬＣ）で得られた。２種の鏡像体の比は、９９．５：０．５（すなわち、９９％ｅ．ｅ．）であった。１Ｈ－ＮＭＲアッセイによる純度は９９．５％であった。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ２．１－２．２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６－２．７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１－３．４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７－３．８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２－７．３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４－７．５ （ｍ， １Ｈ）．
【化42】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ２．１－２．２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６－２．７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１－３．４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７－３．８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２－７．３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４－７．５ （ｍ， １Ｈ）．
【0101】
Ｘ線粉末回折分析を、概説に記載の装置、備品および条件を使用する標準的な方法によって上記で調製された（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンのフマル酸塩の結晶のサンプルで行った。分析は、図１に図示のディフラクトグラムを示した。位置および相対強度が特徴的な主なピークを図１のディフラクトグラムから抽出し、下記の表１に示す。
【0102】
ピークの相対強度は試験下のサンプルの向きによって、かつ使用された装置の種類および設定で変化し得るので、ここに含まれるＸＲＤトレースの強度は実例であって、絶対的な比較のために使用されることを意図したものではないことは理解されるであろう。
【0103】
表１：式ＩＩｂの塩のＸＲＰディフラクトグラム中の主なピークの位置および強度。
【表1】
【0104】
〔実施例８～１６〕
（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンの様々な酸付加塩を合成するための一般手順
酸（２ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）中の（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン（２ｍｍｏｌ）に添加し、必要であれば、混合物を完全に溶解するまで加熱還流し、次いで、室温に冷却した。沈澱が生じたら、得られた固体を濾取し、真空中で４０℃で終夜乾燥した。沈澱がエタノール中で生じなかった場合、溶液を－１８℃に冷却し、および／または沈澱が生じるまで様々な溶媒で処理するか、または蒸発させ、沈澱が生じるまで、得られた残留物を代替の溶媒で処理した。得られた塩の塩基／酸の比を１Ｈ ＮＭＲ分光法によって少なくとも１０秒の緩和時間で、または元素分析によって決定した。融点をＤＳＣ（示差走査熱量測定）によって決定し、固体特性解析をＸＲＰＤによって決定し、これを、沈澱した塩が結晶質であるかどうかを決定するために使用した。
（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンの様々な酸付加塩を合成するための一般手順
酸（２ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）中の（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン（２ｍｍｏｌ）に添加し、必要であれば、混合物を完全に溶解するまで加熱還流し、次いで、室温に冷却した。沈澱が生じたら、得られた固体を濾取し、真空中で４０℃で終夜乾燥した。沈澱がエタノール中で生じなかった場合、溶液を－１８℃に冷却し、および／または沈澱が生じるまで様々な溶媒で処理するか、または蒸発させ、沈澱が生じるまで、得られた残留物を代替の溶媒で処理した。得られた塩の塩基／酸の比を１Ｈ ＮＭＲ分光法によって少なくとも１０秒の緩和時間で、または元素分析によって決定した。融点をＤＳＣ（示差走査熱量測定）によって決定し、固体特性解析をＸＲＰＤによって決定し、これを、沈澱した塩が結晶質であるかどうかを決定するために使用した。
【実施例8】
【0105】
（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンの塩酸塩
標題の塩を上記一般手順によって調製したが、これは、ＭＴＢＥを酸および塩基のエタノール溶液に添加すると沈澱した。塩は結晶質であったが、結晶化は精製の効果を有さないようであった。
収率：５９％。
塩基／酸の比：１：１。
融点：１９６．９℃。
水中溶解性：２１３ｍｇ／ｍＬ。
標題の塩を上記一般手順によって調製したが、これは、ＭＴＢＥを酸および塩基のエタノール溶液に添加すると沈澱した。塩は結晶質であったが、結晶化は精製の効果を有さないようであった。
収率：５９％。
塩基／酸の比：１：１。
融点：１９６．９℃。
水中溶解性：２１３ｍｇ／ｍＬ。
【実施例9】
【0106】
（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンのＬ－酒石酸塩
標題の塩を上記一般手順によって調製し、エタノール溶液から沈澱させた。塩は結晶質であった。
収率：９１％。
塩基／酸の比：１：１。
融点：１８５．４℃。
水中溶解性：５３ｍｇ／ｍＬ．
標題の塩を上記一般手順によって調製し、エタノール溶液から沈澱させた。塩は結晶質であった。
収率：９１％。
塩基／酸の比：１：１。
融点：１８５．４℃。
水中溶解性：５３ｍｇ／ｍＬ．
【実施例10】
【0107】
（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンのコハク酸塩
標題の塩を上記一般手順によって調製したが、これは、酢酸エチルを酸および塩基のイソプロパノール溶液に添加すると沈澱した。塩は結晶質であった。
収率：８３％。
塩基／酸の比：１：１。
融点：１０５．１℃。
水中溶解性：１５９ｍｇ／ｍＬ。
標題の塩を上記一般手順によって調製したが、これは、酢酸エチルを酸および塩基のイソプロパノール溶液に添加すると沈澱した。塩は結晶質であった。
収率：８３％。
塩基／酸の比：１：１。
融点：１０５．１℃。
水中溶解性：１５９ｍｇ／ｍＬ。
【実施例11】
【0108】
（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンのフマル酸塩
標題の塩を上記一般手順によって調製し、エタノール溶液から沈澱させた。塩は結晶質であった。
収率：７９％。
塩基／酸の比：１：１。
融点：１６４．１℃。
水中溶解性：３４ｍｇ／ｍＬ。フラスコ法水溶性試験によって測定した場合、フマル酸塩の水溶性の値は７４．１ｍｇ／ｍＬであることが見出された。
標題の塩を上記一般手順によって調製し、エタノール溶液から沈澱させた。塩は結晶質であった。
収率：７９％。
塩基／酸の比：１：１。
融点：１６４．１℃。
水中溶解性：３４ｍｇ／ｍＬ。フラスコ法水溶性試験によって測定した場合、フマル酸塩の水溶性の値は７４．１ｍｇ／ｍＬであることが見出された。
【実施例12】
【0109】
（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンのマレイン酸塩
標題の塩を上記一般手順によって調製し、酸および塩基の酢酸エチル溶液から沈澱させた。塩は結晶質であった。
収率：７４％。
塩基／酸の比：１：０．８。
融点：９３．５℃。
水中溶解性：１６１ｍｇ／ｍＬ。
標題の塩を上記一般手順によって調製し、酸および塩基の酢酸エチル溶液から沈澱させた。塩は結晶質であった。
収率：７４％。
塩基／酸の比：１：０．８。
融点：９３．５℃。
水中溶解性：１６１ｍｇ／ｍＬ。
【実施例13】
【0110】
（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンのＬ－リンゴ酸塩
標題の塩を上記一般手順によって調製し、酸および塩基のイソプロパノール溶液から沈澱させた。塩は結晶質であった。
収率：８８％。
塩基／酸の比：１：１。
融点：１２３．８℃。
水中溶解性：１３２ｍｇ／ｍＬ。
標題の塩を上記一般手順によって調製し、酸および塩基のイソプロパノール溶液から沈澱させた。塩は結晶質であった。
収率：８８％。
塩基／酸の比：１：１。
融点：１２３．８℃。
水中溶解性：１３２ｍｇ／ｍＬ。
【実施例14】
【0111】
（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンのクエン酸塩
標題の塩を上記一般手順によって調製し、酸および塩基の希釈イソプロパノール溶液から沈澱させた。
ＸＲＰＤおよびＤＳＣ分析は、サンプル中の大量の残留溶媒によって記録されなかった。
収率：８１％。
塩基／酸の比：１：１。
標題の塩を上記一般手順によって調製し、酸および塩基の希釈イソプロパノール溶液から沈澱させた。
ＸＲＰＤおよびＤＳＣ分析は、サンプル中の大量の残留溶媒によって記録されなかった。
収率：８１％。
塩基／酸の比：１：１。
【実施例15】
【0112】
（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンの硫酸塩
標題の塩を上記一般手順によって調製したが、これは、ＭＴＢＥを酸および塩基のアセトニトリル溶液に添加すると沈澱した。塩は結晶質であった。
収率：８０％。
塩基／酸の比：１：１。
融点：１２８．７℃。
水中溶解性：１６７ｍｇ／ｍＬ。
標題の塩を上記一般手順によって調製したが、これは、ＭＴＢＥを酸および塩基のアセトニトリル溶液に添加すると沈澱した。塩は結晶質であった。
収率：８０％。
塩基／酸の比：１：１。
融点：１２８．７℃。
水中溶解性：１６７ｍｇ／ｍＬ。
【実施例16】
【0113】
（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンの臭化水素酸塩
標題の塩を上記一般手順によって調製したが、これは、メタノールを酸および塩基のＭＴＢＥ溶液に添加すると沈澱した。塩は結晶質であった。
収率：８２％。
塩基／酸の比は未決定であった。
融点：１５４．８℃。
水中溶解性：４０１ｍｇ／ｍＬ。
標題の塩を上記一般手順によって調製したが、これは、メタノールを酸および塩基のＭＴＢＥ溶液に添加すると沈澱した。塩は結晶質であった。
収率：８２％。
塩基／酸の比は未決定であった。
融点：１５４．８℃。
水中溶解性：４０１ｍｇ／ｍＬ。
【実施例17】
【0114】
（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンの酸付加塩の吸湿性試験
実施例８～１６で得られた各塩を特徴づけた後に、それらのうちの４種（塩酸塩、実施例８；酒石酸塩、実施例９；フマル酸塩、実施例１１；およびＬ－リンゴ酸塩、実施例１３）を最後に、本明細書に記載の吸湿性試験で試験した。次の吸湿性試験では、（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンの各酸塩を１週間、３０℃および種々の相対湿度（ＲＨ）０～９７％の条件下に曝露した後に、重量変化を測定した。結果を表２に示す。
実施例８～１６で得られた各塩を特徴づけた後に、それらのうちの４種（塩酸塩、実施例８；酒石酸塩、実施例９；フマル酸塩、実施例１１；およびＬ－リンゴ酸塩、実施例１３）を最後に、本明細書に記載の吸湿性試験で試験した。次の吸湿性試験では、（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンの各酸塩を１週間、３０℃および種々の相対湿度（ＲＨ）０～９７％の条件下に曝露した後に、重量変化を測定した。結果を表２に示す。
【0115】
【表2】
【0116】
表２に示されているとおり、実施例１１による（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンのフマル酸塩は、いずれの湿度でも、水を吸着または脱着しない。したがって、７３％、８３％または９７％のような非常に高い相対湿度に１週間、３０℃で曝露された場合にも、この塩は非常に低い吸湿性、すなわち、±０．２％以下の重量変化を有する。これらの特性は、高い水中溶解性、高い結晶化度および高い融点と一緒に、フマル酸酸付加塩が優れた薬学的特性を有することを示している。
【実施例18】
【0117】
インビトロ結合アッセイおよびデータ、ヒトシグマ１受容体
ヒトシグマ１受容体での（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンのフマル酸塩の結合親和性を、ＧＡＮＡＰＡＴＨＹ，Ｍ．Ｅ．、ＰＲＡＳＡＤ，Ｐ．Ｄ．、ＨＵＡＮＧ，Ｗ．、ＳＥＴＨ，Ｐ．、ＬＥＩＢＡＣＨ，Ｆ．Ｈ．およびＧＡＮＡＰＡＴＨＹ，Ｖ．（１９９９）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｌｉｇａｎｄ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ σ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ Ｊｕｒｋａｔ ｈｕｍａｎ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２８９：２５１に記載のものと同様の競合結合アッセイによって決定した。
ヒトシグマ１受容体での（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンのフマル酸塩の結合親和性を、ＧＡＮＡＰＡＴＨＹ，Ｍ．Ｅ．、ＰＲＡＳＡＤ，Ｐ．Ｄ．、ＨＵＡＮＧ，Ｗ．、ＳＥＴＨ，Ｐ．、ＬＥＩＢＡＣＨ，Ｆ．Ｈ．およびＧＡＮＡＰＡＴＨＹ，Ｖ．（１９９９）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｌｉｇａｎｄ－ｂｉｎｄｉｎｇ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ σ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｔｈｅ Ｊｕｒｋａｔ ｈｕｍａｎ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２８９：２５１に記載のものと同様の競合結合アッセイによって決定した。
【0118】
細胞膜ホモジネート（タンパク質１５０μｇ）を１２０分間、３７℃で、１５ｎＭ［３Ｈ］ペンタゾシンと共に、試験化合物の非存在または存在下で、５０ｍＭトリス－ＨＣｌ（ｐＨ８）を含有する緩衝液中でインキュベートした。
【0119】
非特異的結合を１０μＭハロペリドールの存在下で決定した。
【0120】
インキュベーション後に、９６サンプルセルハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、サンプルを真空下で、０．３％ＰＥＩで予浸しておいたガラスファイバーフィルター（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ）に通して濾過し、氷冷５０ｍＭトリス－ＨＣｌで複数回すすいだ。フィルターを乾燥し、次いで、シンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ０、Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、シンチレーションカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）で放射能をカウントした。
【0121】
結果を対照放射性リガンド特異的結合に対する阻害パーセントとして表した。
【0122】
標準基準化合物はハロペリドールであり、これを各実験で複数濃度で試験して、競合曲線を得、そこから、そのＩＣ５０値を計算した。
【0123】
試験化合物を１．０Ｅ－５Ｍの単一濃度で二連で試験した。表３の報告値は平均値である。
【0124】
【表3】
【0125】
参照例１９（ＷＯ２０１０／０５８０１８に開示の参照化合物）
（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンのシュウ酸塩の合成
シュウ酸（６．９ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）中の（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン（１２．０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５０℃に５分間加熱し、次いで、室温にした。得られた沈澱物に、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。生成物を濾過によって単離し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。フード内で終夜乾燥した後に、生成物をさらに、炉内で７０℃で２時間乾燥した。標題の化合物１５．６ｇが結晶質生成物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｍ， １Ｈ）．
収率：９１％。
元素分析による塩基／酸の比：１：１。
融点：１８５．１℃。
水中溶解性（フラスコ法水溶性試験）：２８ｍｇ／ｍＬ。
（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンのシュウ酸塩の合成
シュウ酸（６．９ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）中の（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジン（１２．０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５０℃に５分間加熱し、次いで、室温にした。得られた沈澱物に、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。生成物を濾過によって単離し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。フード内で終夜乾燥した後に、生成物をさらに、炉内で７０℃で２時間乾燥した。標題の化合物１５．６ｇが結晶質生成物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （８００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｍ， １Ｈ）．
収率：９１％。
元素分析による塩基／酸の比：１：１。
融点：１８５．１℃。
水中溶解性（フラスコ法水溶性試験）：２８ｍｇ／ｍＬ。
【0126】
（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンのシュウ酸塩を本明細書に記載の吸湿性試験に供した。結果を下記の表４に示す。
【0127】
【表4】
【0128】
注
本明細書において上記で示したとおり、実施例１１による（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンのフマル酸塩は、参照例１９による対応するシュウ酸塩の水性溶解度（２８ｍｇ／ｍＬ）よりも約２．５倍高い水中溶解性（７４．１ｍｇ／ｍＬ）を有する。薬物の溶解は、胃腸管からの吸収に対する律速工程であるので、式ＩＩｂの塩は、参照化合物と比較して、薬学的特性が有意に増強されている。したがって、実施例１１による（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンのフマル酸塩は、十分な水溶性および吸湿性の両方を有する。加えて、１６４．１℃の融点を有し、錠剤のような医薬組成物の製造に適切なものとなっている。
本明細書において上記で示したとおり、実施例１１による（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンのフマル酸塩は、参照例１９による対応するシュウ酸塩の水性溶解度（２８ｍｇ／ｍＬ）よりも約２．５倍高い水中溶解性（７４．１ｍｇ／ｍＬ）を有する。薬物の溶解は、胃腸管からの吸収に対する律速工程であるので、式ＩＩｂの塩は、参照化合物と比較して、薬学的特性が有意に増強されている。したがって、実施例１１による（＋）－３－（２，３－ジフルオロフェニル）－３－メトキシピロリジンのフマル酸塩は、十分な水溶性および吸湿性の両方を有する。加えて、１６４．１℃の融点を有し、錠剤のような医薬組成物の製造に適切なものとなっている。
【0129】
参照文献
１． ＷＯ２０１０／０５８０１８２。
２． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、１９９９、２８９：２５１。
３． 欧州特許第１５８２５２４Ａ１号
１． ＷＯ２０１０／０５８０１８２。
２． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒ．、１９９９、２８９：２５１。
３． 欧州特許第１５８２５２４Ａ１号
【図1】
【図2】