▶ クロヴィス・オンコロジー，インコーポレーテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-08-19
(45)【発行日】2022-08-29
(54)【発明の名称】ルカパリブの高投与力価錠剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/55 20060101AFI20220822BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20220822BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20220822BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20220822BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20220822BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20220822BHJP
A61K 47/36 20060101ALI20220822BHJP
C07D 487/06 20060101ALN20220822BHJP
【ＦＩ】
A61K31/55
A61K9/20
A61P35/00
A61P43/00 111
A61K47/38
A61K47/12
A61K47/36
C07D487/06
【請求項の数】
26
(21)【出願番号】P 2020191356
(22)【出願日】2020-11-18
(62)【分割の表示】P 2019149084の分割
【原出願日】2015-08-17
(65)【公開番号】P2021038242
(43)【公開日】2021-03-11
【審査請求日】2020-12-17
(31)【優先権主張番号】62/040,849
(32)【優先日】2014-08-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】62/101,739
(32)【優先日】2015-01-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(73)【特許権者】
【識別番号】515308833
【氏名又は名称】クロヴィス・オンコロジー，インコーポレーテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100122644
【弁理士】
【氏名又は名称】寺地 拓己
(72)【発明者】
【氏名】エッター，ジェフリー
【審査官】山村 祥子
(56)【参考文献】
【文献】特開２０１１－１６８５８７（ＪＰ，Ａ）
【文献】Gynecologic Oncology，2014年03月，Vol.133，p.362-369
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／５５
Ａ６１Ｋ ９／００
Ａ６１Ｋ ４７／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
哺乳動物において癌の治療に使用される医薬組成物であって、４５～９０（ｗ／ｗ）％の、医薬有効成分化合物である８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オン・カンシレートを含み、錠剤である、医薬組成物。
【請求項2】
医薬有効成分が５０～９０（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項3】
医薬有効成分が５５～９０（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれる、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
医薬有効成分が６０～９０（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれる、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
医薬有効成分が６５～８５（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれる、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
医薬有効成分が７０～８０（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれる、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項7】
５～５０（ｗ／ｗ）％の充填剤；
１～２０（ｗ／ｗ）％の崩壊剤；
０．２０～２．５（ｗ／ｗ）％の滑沢剤をさらに含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
充填剤が５～４５（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれ、崩壊剤が２～１０（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれ、滑沢剤が０．２５～２．５（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれる、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項9】
医薬有効成分が７０～８０（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれる、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項10】
錠剤が、２００ｍｇ以上の８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オンを含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項11】
錠剤が、３００ｍｇ以上の８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オンを含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項12】
充填剤が微結晶性セルロースである、請求項７～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項13】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項７～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項14】
崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムである、請求項７～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項15】
充填剤が微結晶性セルロースであり、崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムであり、そして滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項７～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項16】
ＵＳＰ ＩＩパドル法に従って０．０１Ｎ ＨＣｌにおいて７５ｒｐｍで検査されるときに、少なくとも９５（ｗ／ｗ）％の医薬有効成分が３０分以内に放出される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項17】
ＵＳＰ ＩＩパドル法に従って０．０１Ｎ ＨＣｌにおいて７５ｒｐｍで検査されるときに、少なくとも９５（ｗ／ｗ）％の医薬有効成分が１５分以内に放出される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項18】
ＵＳＰ ＩＩパドル法に従って０．０１Ｎ ＨＣｌにおいて７５ｒｐｍで検査されるときに、少なくとも９５（ｗ／ｗ）％の医薬有効成分が１０分以内に放出される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項19】
錠剤が乾燥造粒錠剤である、請求項１０～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項20】
医薬有効成分が５０～８０（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれ、充填剤が１５～４５（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれ、崩壊剤が２～１０（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれ、滑沢剤が０．２５～２．５（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれる、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項21】
哺乳動物において癌の治療に使用される医薬組成物であって、４５～９０（ｗ／ｗ）％の、医薬有効成分化合物である８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オン・カンシレートを含み、２００ｍｇ以上の８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オンが含まれ、乾燥造粒組成物である、医薬組成物。
【請求項22】
３００ｍｇ以上の８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オンを含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項23】
哺乳動物において癌の治療に使用される医薬組成物であって、４５～９０（ｗ／ｗ）％の、医薬有効成分化合物である８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オン・カンシレートを含み、カプセル剤である、医薬組成物。
【請求項24】
錠剤が、２５０ｍｇ以上の８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オンを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項25】
４５～９０（ｗ／ｗ）％の医薬有効成分化合物である８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オン・カンシレートを含んでなる錠剤であって、２５０ｍｇ以上の８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オンを含む錠剤。
【請求項26】
２５０ｍｇ以上の８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オンを含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
[0001] 本出願は、そのいずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国仮出願シリアル番号：６２／０４０，８４９（２０１４年８月２２日出願）と米国仮出願シリアル番号：６２／１０１，７３９（２０１５年１月９日出願）に対して、優先権を主張する。
[0001] 本出願は、そのいずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国仮出願シリアル番号：６２／０４０，８４９（２０１４年８月２２日出願）と米国仮出願シリアル番号：６２／１０１，７３９（２０１５年１月９日出願）に対して、優先権を主張する。
【0002】
技術分野
[0002] 本開示は、概して、ルカパリブの錠剤に関し、そしてより特別には、ルカパリブの高投与力価（high dosage strength）錠剤に関する。
[0002] 本開示は、概して、ルカパリブの錠剤に関し、そしてより特別には、ルカパリブの高投与力価（high dosage strength）錠剤に関する。
【背景技術】
【0003】
[0003] 化合物、８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オン（「ルカパリブ」）は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の低分子阻害剤である。
【0004】
【化1】
【0005】
[0004] ルカパリブとそれを作製する方法については、例えば、米国特許第６，４９５，５４１号と第７，３２３，５６２号に記載されている。米国特許第６，４９５，５４１号は、ルカパリブの塩全般について、そして固体剤形全般（第９列、第７～６１行）について、ｍｇ／ｋｇ（体重）として表される広範な用量範囲（第２６列、第７～２０行）とともに記載されている。用量負荷、即ち製剤の薬物含量パーセントの課題については、取り組まれていない。米国特許第７，３５１，７０１号、第７，３５１，５３０号、及び第７，２６８，１２６号と米国特許出願公開公報番号：２００４－０２４８８７９には、ルカパリブの特定の塩及び多形が開示されている。米国特許第７，３５１，７０１号及び第７，３５１，５３０号は、ルカパリブのリン酸塩の使用について記載する。それらは、錠剤が含まれるすべての剤形について一般的に言及している（‘７０１特許では、第６列、第４８～５７行；‘５３０特許では、第６列、第３０～３８行）が、唯一の作業実施例は、不特定含量の液体製剤についてのものである。ここでも、用量負荷の課題は取り組まれておらず、実は、「必要とされるのは・・・ごく低い用量だけである」と述べられている（‘７０１特許では、第６列、第２１～２４行；’５３０特許では、第６列、第３～６行
）。出願公開公報：２００４－０２４８８７９では、ルカパリブのリン酸塩及びグルクロン酸塩とその固体剤形が全般的に記載されており（段落番号：００３５～００３６）、用量については、ｍｇ／ｋｇ（体重）の単位で記載されている（段落番号：００３６）。具体的な製剤については、例示も記載もされておらず、用量負荷の課題は、取り組まれていない。
）。出願公開公報：２００４－０２４８８７９では、ルカパリブのリン酸塩及びグルクロン酸塩とその固体剤形が全般的に記載されており（段落番号：００３５～００３６）、用量については、ｍｇ／ｋｇ（体重）の単位で記載されている（段落番号：００３６）。具体的な製剤については、例示も記載もされておらず、用量負荷の課題は、取り組まれていない。
【0006】
[0005] 米国特許第８，７５４，０７２号（「‘０７２特許」）は、マレイン酸ルカパリブとカンシル酸ルカパリブ（rucaparib camsylate）の固体剤形を開示する。‘０７２
特許は、有効成分との使用に適した医薬的に許容される対イオンの中では、ルカパリブのマレイン酸塩とカンシル酸塩が他の塩型に比較して吸湿性がより低い（第１１列、第４５～４９行）ので、「固体剤形の製造に特に適している」（第１１列、第４９～５０行）ことがわかったと述べている。加えて、ルカパリブのマレイン酸塩とカンシル酸塩は、他の塩型より容易に製造及び単離されることがわかった（第１１列、第５１～５３行）。‘０７２特許は、ごく大まかに、該組成物が「一般に、約０．００１重量％～約９９重量％のいずれでも有効成分を含有する」が、好ましい範囲は、約０．０１％～約５％と約０．０１％～２％である（第３６列、第４１～４７行）と述べている。１０％～２５％の有効成分を含有する態様も開示されている（第３列、第６５行～第４列、第９行；第５列、第６０行～第６列、第４行）。製剤の唯一の作業実施例（実施例１３）は、１７．１８％のカンシル酸塩を含んでなる製剤に関する。従って、‘０７２特許は、高用量ルカパリブ製剤の課題に具体的には取り組んでおらず、実際は、上記に考察した先行技術と同じように、より低い用量負荷（即ち、２５％未満）が好ましいことを教示する。
特許は、有効成分との使用に適した医薬的に許容される対イオンの中では、ルカパリブのマレイン酸塩とカンシル酸塩が他の塩型に比較して吸湿性がより低い（第１１列、第４５～４９行）ので、「固体剤形の製造に特に適している」（第１１列、第４９～５０行）ことがわかったと述べている。加えて、ルカパリブのマレイン酸塩とカンシル酸塩は、他の塩型より容易に製造及び単離されることがわかった（第１１列、第５１～５３行）。‘０７２特許は、ごく大まかに、該組成物が「一般に、約０．００１重量％～約９９重量％のいずれでも有効成分を含有する」が、好ましい範囲は、約０．０１％～約５％と約０．０１％～２％である（第３６列、第４１～４７行）と述べている。１０％～２５％の有効成分を含有する態様も開示されている（第３列、第６５行～第４列、第９行；第５列、第６０行～第６列、第４行）。製剤の唯一の作業実施例（実施例１３）は、１７．１８％のカンシル酸塩を含んでなる製剤に関する。従って、‘０７２特許は、高用量ルカパリブ製剤の課題に具体的には取り組んでおらず、実際は、上記に考察した先行技術と同じように、より低い用量負荷（即ち、２５％未満）が好ましいことを教示する。
【0007】
[0006] 経口カンシル酸ルカパリブの臨床開発は、より低い力価（４０ｍｇと６０ｍｇ）の錠剤で始まった。個々の投与要求量が増加するにつれて、３２％の薬物負荷と乾燥造粒製造法を利用して、１２０ｍｇというより高い投与力価が開発された。１２０ｍｇ錠剤を製造するには、より低い力価に対する製剤変更が求められて、乾燥造粒法では、３２％より著しく高い薬物負荷を達成することは困難であろうと示唆された。
【0008】
[0007] ルカパリブの臨床試験は、有効成分の高い単位用量（２００ｍｇ～８００ｍｇ）への必要性を示した。簡便な経口投与のために、一般に、錠剤重量は、８００ｍｇを越えてはならない。投薬に求められる錠剤の数は、服薬履行性の課題をもたらす可能性があるので、患者の服薬履行性が改善されるという結果的に生じる期待感をもって、投薬に求められる錠剤がより少なくて済む、商業的に作られ得る製剤を見出すことが望まれよう。
【0009】
[0008] 従って、１）患者が該錠剤を容易に嚥下することを可能にするために適した大きさを有する、２）投薬に求められる錠剤の数を最少化するためにルカパリブの高い負荷を有する、３）ルカパリブの該錠剤からの放出に関して好適な特性を有する、及び４）所望される効果をもたらす医薬品の挙動を有する、ルカパリブ塩を含有する錠剤剤形を開発することへのニーズがある。いくつかの態様において、該剤形は、カプセル剤であり得る。
【0010】
[0009] 低薬物負荷製剤の全般的な物理特性と製造可能性は、製剤中の無効成分又は賦形剤によって主に決定される。しかしながら、高い薬物負荷では、製剤の製造可能性に対する医薬有効成分（「ＡＰＩ」）の物理特性の寄与が支配的になる。必ずしもすべてのＡＰＩが、乾燥造粒法を使用して高負荷錠剤を入手するために求められる、圧縮可能性に関して必要な特性を保有するわけではない。
【0011】
[0010] ほとんどの低分子ＡＰＩを低用量剤形で製剤化し得るのは、ＡＰＩそれ自体の物理特性よりむしろ、製剤において利用される賦形剤の物理特性がその固形組成物の特性を支配するからである。薬物負荷が増加するにつれて、錠剤製造法において、医薬物質の
物理化学特性は、ますます支配的になる。単一製剤中に、脆性を保有する充填賦形剤と、延性／可塑性を保有する他の賦形剤を含めることはよくある。所与の製剤における脆性材料と可塑性材料の組合せは、製剤の「製造可能性」にとって重要である。しかしながら、ＡＰＩは、物理特性の多様なスペクトルを有する可能性があって、これらの物理特性に基づいて選択されるわけではないので、ある特別なＡＰＩが製造可能性と安定性に関して製剤全体に好ましく貢献するための物理特性を有するだろうと予期することはできない。事実、実現可能な（workable）製剤を創出するのに最大の障壁を現実に提示するのがＡＰＩの物理特性であることは、珍しくない。故に、あるＡＰＩを乾燥造粒製造法において４５％を超える薬物負荷で製造し得ることが見出される場合は、驚くべきで予想外のことなのである。事実、これまでの経験が教えるところでは、３２％を著しく超える用量負荷でルカパリブの製剤を創出することはおそらく可能でなかった。
物理化学特性は、ますます支配的になる。単一製剤中に、脆性を保有する充填賦形剤と、延性／可塑性を保有する他の賦形剤を含めることはよくある。所与の製剤における脆性材料と可塑性材料の組合せは、製剤の「製造可能性」にとって重要である。しかしながら、ＡＰＩは、物理特性の多様なスペクトルを有する可能性があって、これらの物理特性に基づいて選択されるわけではないので、ある特別なＡＰＩが製造可能性と安定性に関して製剤全体に好ましく貢献するための物理特性を有するだろうと予期することはできない。事実、実現可能な（workable）製剤を創出するのに最大の障壁を現実に提示するのがＡＰＩの物理特性であることは、珍しくない。故に、あるＡＰＩを乾燥造粒製造法において４５％を超える薬物負荷で製造し得ることが見出される場合は、驚くべきで予想外のことなのである。事実、これまでの経験が教えるところでは、３２％を著しく超える用量負荷でルカパリブの製剤を創出することはおそらく可能でなかった。
【0012】
[0011] 下記の記載のように、乾燥造粒法を使用して、カンシル酸ルカパリブ錠剤を４５％を超える薬物負荷で製造することが可能であるということは、ルカパリブのカンシル酸塩の独自の物理化学特性に帰せられる、驚くべき観察事実である。今回の発明では、カンシル酸ルカパリブの独特で予想外の物理化学特性の故に、脆性の充填賦形剤が必要でない。
【0013】
[0012] 吸湿性や製造の容易さと同様に、有効成分の高用量剤形を生成する能力は、薬物の特別な塩型にも依存する場合がある。しかしながら、低い用量負荷での吸湿性と製造の容易は、高用量製剤についての適格性を予測しない。このことは、（低用量製剤では好ましい吸湿性及び製造特性を示す）ルカパリブのマレイン酸塩が乾燥造粒製造法では高用量剤形として製剤化し得ないことを示す、本明細書に提示されたデータによって下記に例証される。
【0014】
[0013] 今回の事例において、本発明者は、驚くべきことに、乾燥造粒製造に適した塩型の１つだけ（即ち、カンシル酸塩）が、吸湿性、脆性挙動、及び結晶特性といった物理化学特性の集合に基づいて、高用量製剤でも適正な物理特性を有するであろうことを見出した。
【発明の概要】
【0015】
本明細書を以下の発明の記載を包含する。
［１］４５～９０（ｗ／ｗ）％の医薬有効成分化合物、８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オン・カンシル酸塩（camsylate）を含んでなる錠
剤。
［２］医薬有効成分が５０～９０％の範囲で含まれる、［１］に記載の錠剤。
［３］医薬有効成分が５５～９０％の範囲で含まれる、［１］に記載の錠剤。
［４］医薬有効成分が６０～９０％の範囲で含まれる、［１］に記載の錠剤。
［５］医薬有効成分が６５～８５％の範囲で含まれる、［１］に記載の錠剤。
［６］医薬有効成分が７０～８０％の範囲で含まれる、［１］に記載の錠剤。
［７］５～５０（ｗ／ｗ）％の充填剤；
１～２０（ｗ／ｗ）％の崩壊剤；
０．２０～２．５（ｗ／ｗ）％の滑沢剤をさらに含む、［１］に記載の錠剤。
［８］医薬有効成分が５０～９０（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれ、充填剤が５～４５（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれ、崩壊剤が２～１０（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれ、滑沢剤が０．２５～２．５（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれる、［７］に記載の錠剤。
［９］医薬有効成分が７０～８０（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれる、［８］に記載の錠剤。
［１０］２００ｍｇ以上の８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェ
ニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オンが含まれる、［１］に記載の錠剤。
［１１］３００ｍｇ以上の８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オンが含まれる、［１０］に記載の錠剤。
［１２］充填剤が微結晶性セルロースである、［９］に記載の錠剤。
［１３］滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、［９］に記載の錠剤。
［１４］崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムである、［９］に記載の錠剤。
［１５］充填剤が微結晶性セルロースであり、崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムであり、そして滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、［９］に記載の錠剤。
［１６］ＵＳＰ ＩＩパドル法（Paddles）に従って０．０１Ｎ ＨＣｌにおいて７５
ｒｐｍで検査されるときに、少なくとも９５（ｗ／ｗ）％の医薬有効成分が３０分以内に放出される、［９］に記載の錠剤。
［１７］ＵＳＰ ＩＩパドル法に従って０．０１Ｎ ＨＣｌにおいて７５ｒｐｍで検査されるときに、少なくとも９５（ｗ／ｗ）％の医薬有効成分が１５分以内に放出される、［１６］に記載の錠剤。
［１８］ＵＳＰ ＩＩパドル法に従って０．０１Ｎ ＨＣｌにおいて７５ｒｐｍで検査されるときに、少なくとも９５（ｗ／ｗ）％の医薬有効成分が１０分以内に放出される、［１６］に記載の錠剤。
［１９］４５～９０（ｗ／ｗ）％の医薬有効成分化合物、８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オン・カンシル酸塩を含んでなり、２００ｍｇ以上の８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オンが含まれる、乾燥造粒錠剤。
［２０］３００ｍｇ以上の８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オンが含まれる、［１９］に記載の乾燥造粒錠剤。
［２１］５～５０（ｗ／ｗ）％の充填剤；１～２０（ｗ／ｗ）％の崩壊剤；０．２０～２．５（ｗ／ｗ）％の滑沢剤をさらに含む、［１９］に記載の乾燥造粒錠剤。
［２２］５～５０（ｗ／ｗ）％の充填剤；１～２０（ｗ／ｗ）％の崩壊剤；０．２０～２．５（ｗ／ｗ）％の滑沢剤をさらに含む、［２０］に記載の乾燥造粒錠剤。
［２３］医薬有効成分が５０～８０（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれ、充填剤が１５～４５（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれ、崩壊剤が２～１０（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれ、滑沢剤が０．２５～２．５（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれる、［２１］に記載の乾燥造粒錠剤。
［２４］充填剤が微結晶性セルロースであり、崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムであり、そして滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、［２３］に記載の乾燥造粒錠剤。
［２５］ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ活性によって媒介される哺乳動物の病状（disease condition）を治療する方法であって、治療の必要な哺乳動物へ［１］の錠
剤の治療有効量を投与する工程を含んでなる、前記方法。
［２６］哺乳動物において癌を治療する方法であって、該哺乳動物へ［１］の錠剤の治療有効量を投与する工程を含んでなる、前記方法。
［２７］ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ活性によって媒介される哺乳動物の病状を治療する方法であって、治療の必要な哺乳動物へ［４］の錠剤の治療有効量を投与する工程を含んでなる、前記方法。
［２８］哺乳動物において癌を治療する方法であって、該哺乳動物へ［４］の錠剤の治療有効量を投与する工程を含んでなる、前記方法。
［２９］ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ活性によって媒介される哺乳動物の病状を治療する方法であって、治療の必要な哺乳動物へ［２４］の錠剤の治療有効量を投与
する工程を含んでなる、前記方法。
［３０］哺乳動物において癌を治療する方法であって、該哺乳動物へ［２４］の錠剤の治療有効量を投与する工程を含んでなる、前記方法。
［３１］４５～９０（ｗ／ｗ）％の医薬有効成分化合物、８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オン・カンシル酸塩を含んでなり、２００ｍｇ以上の８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オンが含まれる、乾燥造粒組成物。
［３２］３００ｍｇ以上の８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オンが含まれる、［３１］に記載の乾燥造粒組成物。
［３３］４５～９０（ｗ／ｗ）％の医薬有効成分化合物、８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オン・カンシル酸塩を含んでなるカプセル剤。
[0014] 本発明は、ルカパリブの高投与力価錠剤へ向けられる。いくつかの態様において、該錠剤には、４５～９０（ｗ／ｗ）％のカンシル酸ルカパリブが含まれる。いくつかの態様において、該乾燥造粒錠剤（the dry granulated tablet）には、４５～９０（ｗ
／ｗ）％のカンシル酸ルカパリブが含まれる。１つのそのような態様は、少なくとも２００ｍｇのルカパリブを含有する錠剤である。別の態様は、少なくとも３００ｍｇのルカパリブを含有する錠剤である。
［１］４５～９０（ｗ／ｗ）％の医薬有効成分化合物、８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オン・カンシル酸塩（camsylate）を含んでなる錠
剤。
［２］医薬有効成分が５０～９０％の範囲で含まれる、［１］に記載の錠剤。
［３］医薬有効成分が５５～９０％の範囲で含まれる、［１］に記載の錠剤。
［４］医薬有効成分が６０～９０％の範囲で含まれる、［１］に記載の錠剤。
［５］医薬有効成分が６５～８５％の範囲で含まれる、［１］に記載の錠剤。
［６］医薬有効成分が７０～８０％の範囲で含まれる、［１］に記載の錠剤。
［７］５～５０（ｗ／ｗ）％の充填剤；
１～２０（ｗ／ｗ）％の崩壊剤；
０．２０～２．５（ｗ／ｗ）％の滑沢剤をさらに含む、［１］に記載の錠剤。
［８］医薬有効成分が５０～９０（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれ、充填剤が５～４５（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれ、崩壊剤が２～１０（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれ、滑沢剤が０．２５～２．５（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれる、［７］に記載の錠剤。
［９］医薬有効成分が７０～８０（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれる、［８］に記載の錠剤。
［１０］２００ｍｇ以上の８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェ
ニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オンが含まれる、［１］に記載の錠剤。
［１１］３００ｍｇ以上の８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オンが含まれる、［１０］に記載の錠剤。
［１２］充填剤が微結晶性セルロースである、［９］に記載の錠剤。
［１３］滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、［９］に記載の錠剤。
［１４］崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムである、［９］に記載の錠剤。
［１５］充填剤が微結晶性セルロースであり、崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムであり、そして滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、［９］に記載の錠剤。
［１６］ＵＳＰ ＩＩパドル法（Paddles）に従って０．０１Ｎ ＨＣｌにおいて７５
ｒｐｍで検査されるときに、少なくとも９５（ｗ／ｗ）％の医薬有効成分が３０分以内に放出される、［９］に記載の錠剤。
［１７］ＵＳＰ ＩＩパドル法に従って０．０１Ｎ ＨＣｌにおいて７５ｒｐｍで検査されるときに、少なくとも９５（ｗ／ｗ）％の医薬有効成分が１５分以内に放出される、［１６］に記載の錠剤。
［１８］ＵＳＰ ＩＩパドル法に従って０．０１Ｎ ＨＣｌにおいて７５ｒｐｍで検査されるときに、少なくとも９５（ｗ／ｗ）％の医薬有効成分が１０分以内に放出される、［１６］に記載の錠剤。
［１９］４５～９０（ｗ／ｗ）％の医薬有効成分化合物、８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オン・カンシル酸塩を含んでなり、２００ｍｇ以上の８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オンが含まれる、乾燥造粒錠剤。
［２０］３００ｍｇ以上の８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オンが含まれる、［１９］に記載の乾燥造粒錠剤。
［２１］５～５０（ｗ／ｗ）％の充填剤；１～２０（ｗ／ｗ）％の崩壊剤；０．２０～２．５（ｗ／ｗ）％の滑沢剤をさらに含む、［１９］に記載の乾燥造粒錠剤。
［２２］５～５０（ｗ／ｗ）％の充填剤；１～２０（ｗ／ｗ）％の崩壊剤；０．２０～２．５（ｗ／ｗ）％の滑沢剤をさらに含む、［２０］に記載の乾燥造粒錠剤。
［２３］医薬有効成分が５０～８０（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれ、充填剤が１５～４５（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれ、崩壊剤が２～１０（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれ、滑沢剤が０．２５～２．５（ｗ／ｗ）％の範囲で含まれる、［２１］に記載の乾燥造粒錠剤。
［２４］充填剤が微結晶性セルロースであり、崩壊剤がデンプングリコール酸ナトリウムであり、そして滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、［２３］に記載の乾燥造粒錠剤。
［２５］ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ活性によって媒介される哺乳動物の病状（disease condition）を治療する方法であって、治療の必要な哺乳動物へ［１］の錠
剤の治療有効量を投与する工程を含んでなる、前記方法。
［２６］哺乳動物において癌を治療する方法であって、該哺乳動物へ［１］の錠剤の治療有効量を投与する工程を含んでなる、前記方法。
［２７］ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ活性によって媒介される哺乳動物の病状を治療する方法であって、治療の必要な哺乳動物へ［４］の錠剤の治療有効量を投与する工程を含んでなる、前記方法。
［２８］哺乳動物において癌を治療する方法であって、該哺乳動物へ［４］の錠剤の治療有効量を投与する工程を含んでなる、前記方法。
［２９］ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ活性によって媒介される哺乳動物の病状を治療する方法であって、治療の必要な哺乳動物へ［２４］の錠剤の治療有効量を投与
する工程を含んでなる、前記方法。
［３０］哺乳動物において癌を治療する方法であって、該哺乳動物へ［２４］の錠剤の治療有効量を投与する工程を含んでなる、前記方法。
［３１］４５～９０（ｗ／ｗ）％の医薬有効成分化合物、８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オン・カンシル酸塩を含んでなり、２００ｍｇ以上の８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オンが含まれる、乾燥造粒組成物。
［３２］３００ｍｇ以上の８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オンが含まれる、［３１］に記載の乾燥造粒組成物。
［３３］４５～９０（ｗ／ｗ）％の医薬有効成分化合物、８－フルオロ－２－｛４－［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝－１，３，４，５－テトラヒドロ－６Ｈ－アゼピノ［５，４，３－ｃｄ］インドール－６－オン・カンシル酸塩を含んでなるカプセル剤。
[0014] 本発明は、ルカパリブの高投与力価錠剤へ向けられる。いくつかの態様において、該錠剤には、４５～９０（ｗ／ｗ）％のカンシル酸ルカパリブが含まれる。いくつかの態様において、該乾燥造粒錠剤（the dry granulated tablet）には、４５～９０（ｗ
／ｗ）％のカンシル酸ルカパリブが含まれる。１つのそのような態様は、少なくとも２００ｍｇのルカパリブを含有する錠剤である。別の態様は、少なくとも３００ｍｇのルカパリブを含有する錠剤である。
【0016】
[0015] いくつかの態様において、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ活性によって媒介される哺乳動物の病状を治療する方法には、治療の必要な哺乳動物へルカパリブの高投与力価錠剤の治療有効量を投与する工程が含まれる。いくつかの態様では、哺乳動物において癌を治療する方法に、ルカパリブの高投与力価錠剤の治療有効量を該哺乳動物へ投与する工程が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【発明を実施するための形態】
【0018】
[0029] ある態様の様々な側面及び特徴を上記に要約したが、以下の詳細な記載では、少数の例示態様についてさらに詳しく例解して、当業者がそのような態様を実施することを可能にする。記載の実施例は、例示の目的のために提供されるのであって、本発明の範囲を限定することを企図しない。
【0019】
[0030] 以下の記載では、説明の目的用に、記載の態様の徹底した理解を提供するために、数多くの具体的な詳細について説明する。しかしながら、当業者には、これらの具体的な詳細の一部が無くても、本発明の他の態様を実施し得ることが明らかであろう。
【0020】
[0031] 他に示さなければ、量、寸法、等を表すために本明細書において使用されるすべての数字は、すべての事例において、「約」という用語によって修飾されていると理解されたい。本出願において、単数形の使用には、他に具体的に述べなければ、複数形が含まれて、「及び」及び「又は」という用語の使用は、他に示さなければ、「及び／又は」を意味する。さらに、「～を含めて」という用語の使用は、「～が含まれる」及び「～が含まれた」のような他の語形と同様に、非排除的とみなされるべきである。
【0021】
[0032] カンシル酸ルカパリブは、他のルカパリブ塩と比較して、望ましい物理化学特性（例、多形制御と水溶性）を保持する一方で、低い吸湿性を保有する。特許請求される塩の低吸湿性は、ルカパリブ療法を受ける患者にとってきわめて望ましい、ルカパリブの経口投与用の固体剤形の生産がそれによって大いに促進されるので、商業的に重要な特質である。
【0022】
[0033] 驚くべきことに、その低吸湿性に加えて、カンシル酸ルカパリブは、圧縮性に関して有利な特性を有して、４５（ｗ／ｗ）％以上の負荷でその錠剤を製造することが可能である塩であることがわかった。このことは、本発明が、必要な１日用量を１錠、２錠、又は３錠で提供する可能性があるほどの高含量のルカパリブを有し得る錠剤を提供することを意味する。
【0023】
[0034] いくつかの態様において、該錠剤は、例えば、５０～９０（ｗ／ｗ）％、５５～９０（ｗ／ｗ）％、６０～９０（ｗ／ｗ）％、６５～８５（ｗ／ｗ）％、又は７０～８０（ｗ／ｗ）％のカンシル酸ルカパリブといった、４５～９０（ｗ／ｗ）％のカンシル酸ルカパリブを含有する。いくつかの態様において、該錠剤は、例えば、少なくとも３５０ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも４５０ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、又は少なくとも５５０ｍｇのルカパリブといった、少なくとも３００ｍｇのルカパリブを含有する。いくつかの態様において、該錠剤は、例えば、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、又は少なくとも３５０ｍｇのルカパリブといった、少なくとも２００ｍｇのルカパリブを含有する。
【0024】
[0035] 所望される医薬品の性能を獲得するために、該錠剤は、カンシル酸ルカパリブを好適な時間枠で放出しなければならない。いくつかの態様において、該錠剤は、ＵＳＰ
ＩＩパドル法に従って０．０１Ｎ ＨＣｌにおいて７５ｒｐｍで検査されるときに、錠剤内に含有されるカンシル酸ルカパリブの少なくとも９５（ｗ／ｗ）％を３０分以内に放出する。別の態様において、該錠剤は、ＵＳＰ ＩＩパドル法に従って０．０１Ｎ ＨＣ
ｌにおいて７５ｒｐｍで検査されるときに、錠剤内に含有されるカンシル酸ルカパリブの少なくとも９５（ｗ／ｗ）％を１５分以内に放出する。なお別の態様において、該錠剤は、ＵＳＰ ＩＩパドル法に従って０．０１Ｎ ＨＣｌにおいて７５ｒｐｍで検査されるときに、錠剤内に含有されるカンシル酸ルカパリブの少なくとも９５（ｗ／ｗ）％を１０分以内に放出する。
ＩＩパドル法に従って０．０１Ｎ ＨＣｌにおいて７５ｒｐｍで検査されるときに、錠剤内に含有されるカンシル酸ルカパリブの少なくとも９５（ｗ／ｗ）％を３０分以内に放出する。別の態様において、該錠剤は、ＵＳＰ ＩＩパドル法に従って０．０１Ｎ ＨＣ
ｌにおいて７５ｒｐｍで検査されるときに、錠剤内に含有されるカンシル酸ルカパリブの少なくとも９５（ｗ／ｗ）％を１５分以内に放出する。なお別の態様において、該錠剤は、ＵＳＰ ＩＩパドル法に従って０．０１Ｎ ＨＣｌにおいて７５ｒｐｍで検査されるときに、錠剤内に含有されるカンシル酸ルカパリブの少なくとも９５（ｗ／ｗ）％を１０分以内に放出する。
【0025】
[0036] 該錠剤には、１以上の医薬的に許容される賦形剤、担体、又は希釈剤／充填剤が含まれ得る。界面活性剤、希釈剤、甘味剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、香味剤、安定化剤、これらの混合物、等も使用することができる。充填剤には、延性充填剤と脆性充填剤がともに含まれて、限定されないが、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、微結晶性セルロース、硅化微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プルラン（pullulan）と速溶解性炭水化物（ＰｈａｒｍａｂｕｒｓｔＴＭのような）、これらの混合物、等が含まれる。延性充填剤は、限界応力を越えると、へこんで可塑的に変形し始める。延性充填剤が空隙率の低い錠剤をしばしば生じるのは、高度の塑性変形によって粒子が互いのごく近傍を移動することを可能にするからである。脆性充填剤は、一定の応力値でより小さなユニットへ断片化する。脆性充填剤の断片化は、より小さな粒子の増加をもたらす。広汎な断片化を受ける脆性充填剤が空隙率の比較的高い錠剤を概して生じるのは、多数の結合点が創出されて、さらなる体積減少を防ぐためである。カンシル酸ルカパリブがかなり脆いので、いくつかの態様では、延性賦形剤（例えば、微結晶性セルロース）を主要な充填剤として、脆性充填剤無しに使用する。
【0026】
[0037] 流動促進剤は、限定されないが、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、タルク、デンプン、これらの混合物、等である。
【0027】
[0038] 滑沢剤は、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、六方晶窒化ホウ素、水素添加植物油、軽油、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛、これらの混合物、等である。
【0028】
[0039] 崩壊剤は、限定されないが、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、キトサン、寒天、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、粉末セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルデンプン、低級置換ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリン（polacrilin）カリウム、デンプン、プレゼラチン化デンプン、アルギン酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポラクリリンカリウム、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、これらの混合物、等である。
【0029】
[0040] いくつかの態様において、該錠剤は、例えば、５～４５（ｗ／ｗ）％、５～４０（ｗ／ｗ）％、５～３５（ｗ／ｗ）％、５～３０（ｗ／ｗ）％、１０～２５（ｗ／ｗ）％、又は１５～２０（ｗ／ｗ）％の充填剤といった、５～５０（ｗ／ｗ）％の充填剤を含有する。いくつかの態様において、該充填剤は、延性充填剤（複数）から本質的になる。いくつかの態様において、該錠剤は、例えば、１～１５（ｗ／ｗ）％、１～１０（ｗ／ｗ）％、２～９（ｗ／ｗ）％、３～８（ｗ／ｗ）％、４～７（ｗ／ｗ）％、又は５～７（ｗ／ｗ）％の崩壊剤といった、１～２０％の崩壊剤を含有する。いくつかの態様において、該錠剤は、例えば、０．２～２．０（ｗ／ｗ）％、０．２～１．８（ｗ／ｗ）％、０．２～１．５（ｗ／ｗ）％、又は０．２５～１．５（ｗ／ｗ）％の滑沢剤といった、０．２０～２．５（ｗ／ｗ）％の滑沢剤を含有する。いくつかの態様において、該錠剤は、例えば、０．２５～０．７５（ｗ／ｗ）％又は０．２５～０．５０（ｗ／ｗ）％の流動促進剤といった、０～１（ｗ／ｗ）％の流動促進剤を含有する。
【0030】
[0041] 乾燥造粒は、よく知られた医薬品製造法である。一般的には、ＡＰＩを賦形剤や滑沢剤と組み合わせてから圧密化して、塊を生成する。次いで、典型的には、この塊を細砕又は粉砕してから篩って、所望サイズの粒子を入手する。次いで、この顆粒状の産物は、慣用のやり方で、錠剤へ圧縮される、カプセルへ充填される、又は他の単位剤形へ成型される。いくつかの態様では、この方法によって、高投与量ルカパリブ錠剤が産生される。他の態様において、高投与量のルカパリブを含んでなる顆粒状の産物は、カプセルへ充填されるか又は他の単位剤形へ成型される。
【0031】
[0042] 塊への圧密化は、慣用の機器によって達成される。典型的には、混和したＡＰＩと賦形剤をローラーコンパクター（roller compactor）又は圧密用のチルソネーター（chilsonator）装置に通過させる。しかしながら、ＡＰＩ／賦形剤混和物を圧密化するための他の手段、例えば、スラグへの圧密化（又は「スラッギング」）を使用してもよい。次いで、これを細砕又は粉砕し、篩にかけてもよく、かけなくてもよく、所望サイズの顆粒を産生する。
【0032】
[0043] カンシル酸ルカパリブを含んでなる乾燥造粒組成物（dry granulated composition）は、乾燥造粒法の産物として定義される。乾燥造粒組成物には、乾燥造粒の直接産物、即ち、乾燥顆粒そのもの、並びに、そのような顆粒より作製される産物（錠剤、カプセル剤、坐剤、及び他の医薬剤形が含まれる）が含まれる。
【0033】
[0044] 該錠剤は、以下の工程を含んでなる乾燥造粒によって製造され得る：
[0045] ｉ）カンシル酸ルカパリブを含有する混合物を製造する工程、
[0046] ｉｉ）工程（ｉ）で得られる混合物を圧密ローラーによって圧密化して、コンプリメイト（comprimate）を生成する工程、
[0047] ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られるコンプリメイトを粒状体（granulate）へ変
換する工程、
[0048] ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られる粒状体を医薬賦形剤と混合してもよい工程、及び
[0049] ｖ）工程（ｉｉｉ）で得られる粒状体又は工程（ｉｖ）で得られる混合物を圧縮へ処して、錠剤を入手する工程。
[0045] ｉ）カンシル酸ルカパリブを含有する混合物を製造する工程、
[0046] ｉｉ）工程（ｉ）で得られる混合物を圧密ローラーによって圧密化して、コンプリメイト（comprimate）を生成する工程、
[0047] ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られるコンプリメイトを粒状体（granulate）へ変
換する工程、
[0048] ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られる粒状体を医薬賦形剤と混合してもよい工程、及び
[0049] ｖ）工程（ｉｉｉ）で得られる粒状体又は工程（ｉｖ）で得られる混合物を圧縮へ処して、錠剤を入手する工程。
【実施例】
【0034】
実施例１：顆粒内製剤の評価
[0050] 「顆粒内」は、上記成分が乾燥顆粒構造内に見出されることを意味する。「顆粒外」は、該材料が顆粒構造の外側に存することを意味する。表１は、すでに評価された顆粒内製剤を要約する。製剤１と製剤２は、最良と最悪の製剤例シナリオであって、製剤１は、純度１００％のカンシル酸ルカパリブＡＰＩであって、製剤２は、１２０ｍｇＡ製剤を製造するために使用される。製剤３と製剤４を設計したのは、延性充填剤と脆性充填剤の様々なレベルに注目するためであって、製剤５では、負荷の影響について評価するために錠剤サイズを増やした。製剤３～製剤５には、いずれもコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ）を加えて、この顆粒内混和物の流動性を促進した。
[0050] 「顆粒内」は、上記成分が乾燥顆粒構造内に見出されることを意味する。「顆粒外」は、該材料が顆粒構造の外側に存することを意味する。表１は、すでに評価された顆粒内製剤を要約する。製剤１と製剤２は、最良と最悪の製剤例シナリオであって、製剤１は、純度１００％のカンシル酸ルカパリブＡＰＩであって、製剤２は、１２０ｍｇＡ製剤を製造するために使用される。製剤３と製剤４を設計したのは、延性充填剤と脆性充填剤の様々なレベルに注目するためであって、製剤５では、負荷の影響について評価するために錠剤サイズを増やした。製剤３～製剤５には、いずれもコロイド状二酸化ケイ素（Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ）を加えて、この顆粒内混和物の流動性を促進した。
【0035】
表１．顆粒内製剤
【0036】
【表1】
【0037】
[0051] 図１は、所与の圧縮応力に対して到達可能な引張強度に注目した、各製剤の関係を示す。ロータリー式タブレットプレスでの正常範囲内とみなされる最大許容力は、ほぼ２５０ＭＰａである。錠剤についての一般的な目標引張強度は、２ＭＰａであり；そのような錠剤は、一般に、低い摩損度を有して、下流の取扱い及びフィルムコーティングに適している。従って、所与の製剤を２５０ＭＰａ未満の圧縮応力で２ＭＰａの引張強度まで圧縮することができれば、それは、許容される圧縮性を有するとみなされる。製剤３～製剤５は、許容される圧縮性を有して、ＡＰＩ単独に優る改善製剤であった。圧縮性が許容された諸製剤を製造することが可能である場合、好ましいのは、目標の引張強度を達成することが依然として可能である一方で、より低い圧縮力を維持することである。なぜなら、それにより、ＡＰＩ、原料、及び環境変化への頑健性（robustness）が提供され、打錠機器及び設備をより長持ちさせるからである。製剤３～製剤５は、この均衡を達成する。
【0038】
[0052] 図２と図３は、カンシル酸ルカパリブの製剤の固相率に関する情報を提供する。流体が錠剤の中へ有効に移動して崩壊を活性化するための機会を有するような有効空隙率を錠剤が有することを確実にすることが重要である。検査したすべての製剤が、目標の引張強度に対して許容される固相率を有して、ＡＰＩと賦形剤を含有する錠剤の範囲内にある。
【0039】
実施例２：高投与量製剤の崩壊及び溶解
[0053] 製剤３～製剤５由来の錠剤の小スケールバッチを製造して、崩壊と溶解について検査した。該錠剤は、小スケールのスラッギングベースの乾燥造粒法と錠剤圧縮技術を使用して作製した。最終錠剤の圧縮性に対する潜在的な影響を最小にするために、ほぼ０．３ＭＰａという比較的低い引張強度でスラグを圧密化し、乳鉢／乳棒と２０メッシュ篩い技術を使用して粉砕して、顆粒外賦形剤として添加する０．５％ Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ及び０．２５％ステアリン酸マグネシウムと最終混和した。表２は、錠剤へ製造した製剤と対応する引張強度及び硬度の要約である。
[0053] 製剤３～製剤５由来の錠剤の小スケールバッチを製造して、崩壊と溶解について検査した。該錠剤は、小スケールのスラッギングベースの乾燥造粒法と錠剤圧縮技術を使用して作製した。最終錠剤の圧縮性に対する潜在的な影響を最小にするために、ほぼ０．３ＭＰａという比較的低い引張強度でスラグを圧密化し、乳鉢／乳棒と２０メッシュ篩い技術を使用して粉砕して、顆粒外賦形剤として添加する０．５％ Ｃａｂ－Ｏ－Ｓｉｌ及び０．２５％ステアリン酸マグネシウムと最終混和した。表２は、錠剤へ製造した製剤と対応する引張強度及び硬度の要約である。
【0040】
表２．引張強度と硬度の相関性を評価した製剤
【0041】
【表2】
【0042】
[0054] 表３は、０．０１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＝２．０）を崩壊媒体としたＵＳＰ崩壊装置からの崩壊結果を示す。図４は、ＵＳＰ ＩＩ型溶解装置において実施した、錠剤製剤３～錠剤製剤５についての溶解結果グラフを示す。溶解条件は：０．０１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＝２．０）、ＵＳＰ ＩＩパドル法、７５ｒｐｍ（Japanese Sinkers）である。製剤３～製剤５は、迅速かつ完全に崩壊して溶解した。表４は、１５分、３０分、及び６０分での表形式の溶解結果を示す。
【0043】
表３．製剤３～製剤５の崩壊結果（ＵＳＰ崩壊装置、０．０１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ＝２．０）媒体）。
【0044】
【表3】
【0045】
表４．製剤３～製剤５の溶解百分率
【0046】
【表4】
【0047】
実施例３：最終錠剤混和物及びフィードフレーム試料の粒径分布
[0055] 図５は、製剤４の３００ｍｇ最終錠剤混和物とフィードフレーム試料（最終作業時）の粒径分布を示す。この粒径分布は、材料の取扱いとフローに望ましい。錠剤プレスのフィードフレームは、加工処理の間に、最終混和物の粒径を著しくは変化させなかっ
た。
[0055] 図５は、製剤４の３００ｍｇ最終錠剤混和物とフィードフレーム試料（最終作業時）の粒径分布を示す。この粒径分布は、材料の取扱いとフローに望ましい。錠剤プレスのフィードフレームは、加工処理の間に、最終混和物の粒径を著しくは変化させなかっ
た。
【0048】
実施例４：圧縮性に対する滑沢剤レベルの影響
[0056] 図６Ａ～図６Ｃは、顆粒内ステアリン酸マグネシウムレベルの評価を示す。多様なレベルのステアリン酸マグネシウムとともに作製された顆粒内混和物の圧縮プロフィールは、いずれも許容される挙動を有する。実線のボックスは、ローラー圧密化に典型的な目標引張強度の範囲と、相関する圧縮応力及び固相率を表す。点線のボックスは、打錠に典型的な目標引張強度の範囲と、相関する圧縮応力及び固相率を表す。ステアリン酸マグネシウムのレベルが異なるいずれの顆粒内混和物も、１５０ＭＰａ未満の圧縮応力で、許容される達成可能な引張強度値を有す。
[0056] 図６Ａ～図６Ｃは、顆粒内ステアリン酸マグネシウムレベルの評価を示す。多様なレベルのステアリン酸マグネシウムとともに作製された顆粒内混和物の圧縮プロフィールは、いずれも許容される挙動を有する。実線のボックスは、ローラー圧密化に典型的な目標引張強度の範囲と、相関する圧縮応力及び固相率を表す。点線のボックスは、打錠に典型的な目標引張強度の範囲と、相関する圧縮応力及び固相率を表す。ステアリン酸マグネシウムのレベルが異なるいずれの顆粒内混和物も、１５０ＭＰａ未満の圧縮応力で、許容される達成可能な引張強度値を有す。
【0049】
実施例５：錠剤Ａの製法
[0057] 表６～表８の条件を使用して、表５の処方に従って、１０ｋｇバッチを作製した。この混和物を、表６に収載したパラメータを使用して、Gerteis Mini Pactor でのローラー圧密によって圧密化した。次いで、表７に収載したパラメータを使用して、この圧密化された混和物を造粒した。次いで、表８に収載したパラメータを使用して、この造粒された混和物を錠剤プレスで約７００ｍｇの目標重量へ打錠した。
[0057] 表６～表８の条件を使用して、表５の処方に従って、１０ｋｇバッチを作製した。この混和物を、表６に収載したパラメータを使用して、Gerteis Mini Pactor でのローラー圧密によって圧密化した。次いで、表７に収載したパラメータを使用して、この圧密化された混和物を造粒した。次いで、表８に収載したパラメータを使用して、この造粒された混和物を錠剤プレスで約７００ｍｇの目標重量へ打錠した。
【0050】
表５．錠剤Ａの組成
【0051】
【表5】
【0052】
表６
【0053】
【表6】
【0054】
表７
【0055】
【表7】
【0056】
表８
【0057】
【表8】
【0058】
実施例６：ルカパリブのカンシル酸塩とマレイン酸塩の錠剤圧縮特性を評価すること
[0058] 低用量のルカパリブ錠剤を用いた試験は、カンシル酸ルカパリブとマレイン酸ルカパリブが固体剤形において有用であり得る物理化学特性の組合せを保有することを示した。しかしながら、かつての研究では、３２％ ＡＰＩより高い用量負荷は、不可能ではないとしても、達成することが難しいと示唆されてきた。本実施例は、高ＡＰＩ負荷錠剤の製造のための乾燥造粒法に関する圧縮特性について、ルカパリブのカンシル酸塩とマレイン酸塩を評価するものである。その目的は、乾燥造粒錠剤の圧縮のための高用量形態（formats）に適した特性のあるルカパリブの塩型を同定することであった。
[0058] 低用量のルカパリブ錠剤を用いた試験は、カンシル酸ルカパリブとマレイン酸ルカパリブが固体剤形において有用であり得る物理化学特性の組合せを保有することを示した。しかしながら、かつての研究では、３２％ ＡＰＩより高い用量負荷は、不可能ではないとしても、達成することが難しいと示唆されてきた。本実施例は、高ＡＰＩ負荷錠剤の製造のための乾燥造粒法に関する圧縮特性について、ルカパリブのカンシル酸塩とマレイン酸塩を評価するものである。その目的は、乾燥造粒錠剤の圧縮のための高用量形態（formats）に適した特性のあるルカパリブの塩型を同定することであった。
【0059】
[0059] 異なる製剤（及び異なるＡＰＩ塩）の圧縮性評価を判断するための最も適切で広く受容されているアプローチは、圧密化シミュレータを使用して、圧縮応力、固相率、及び引張強度の相互関連性を測定することによる。これらのパラメータは、圧縮性、打錠性、及び圧密性のプロフィール（即ち、ＣＴＣプロフィール）と言及される関連性のセットにおいて相互に関連している（Tye, Sun, Amidon, J. Pharm. Sci, 94: 465-472 (2005)）。
【0060】
[0060] 最終混和物ではなくて顆粒内混和物に注目したのは、ほとんどすべてのリード製剤が乾燥造粒により処理されて、顆粒外にあるものはごく一部でしかないからである。加えて、小スケールでの顆粒外潤滑化工程は、下流のパイロット加工処理も業務用加工処理も代表せず、固有の圧縮特性を覆い隠す危険性がある。それぞれの塩型の提供ロットについて、１００％、９０％、７５％、及び６０％の最終錠剤製剤で製剤を評価した（このことは、１００％、９０．６８％、７５．５７％、及び６０．４５％の顆粒内成分に相関する）。
【0061】
[0061] 表１０は、評価した製剤を要約する。ルカパリブの２つの塩型を、それぞれにつき純粋なＡＰＩについて検査した１つの製剤を含めて、ＡＰＩの様々な負荷で評価した
。
。
【0062】
[0062] 線鋸ひずみ（linear sawtooth strain）プロフィールを５ｍｍ／秒の速度で使用して、四分円平面型の１００ｍｇ圧密体（compacts）を、ローラー圧密化と打錠圧縮の応力範囲（例えば、約２４０ＭＰａまで）が含まれる４つの予めプログラムされたピーク力まで同一３検体で圧縮する（Texture Technologies モデル、TA.XT Plus Texture Analyzer）ことによって、各ＡＰＩと各製剤のＣＴＣプロフィールを決定した。次いで、この圧密体について、物理的寸法、重量、及び硬度を評価した。これらのデータと測定した真の密度（Micromeritics Accypyc 1340 ヘリウム比重瓶）より、圧縮応力、引張強度、及び固相率の値を計算して、それぞれのＣＴＣプロフィールを作成した。
【0063】
[0063] 市販のロータリー式タブレットプレスの正常範囲内とみなされる最大許容圧縮力は、ほぼ２５０ＭＰａである。同様に、錠剤についての典型的な目標引張強度は、２ＭＰａであり；そのような錠剤は、一般に、低い摩損度を有して、下流の取扱い及びフィルムコーティングに適している。従って、所与の製剤を２５０ＭＰａ未満の圧縮応力で２ＭＰａの引張強度まで圧縮することができれば、それは、許容される圧縮性を有するとみなされる。
【0064】
[0064] 塩圧縮性についての最も直接的な比較物は、賦形剤の無い純粋なＡＰＩであろう。しかしながら、純粋なマレイン酸塩の圧密体は、生成することができなかった。ごく高い力で、そして減少された９０％の負荷でも、圧密体を創出しようとする試みは、薄片が剥がれて覆いになって（capped）、それ故に、引張強度も他の圧密変数も評価することができない圧密体をもたらした。この結果は、マレイン酸塩のＡＰＩがより高い負荷の錠剤製剤での圧縮へ適応し得ないことを初めて示したものである。驚くべきことに、カンシル酸塩のＡＰＩは、純粋なＡＰＩを含めて、評価したすべての製剤で良好な打錠特性を示す、良好な圧密体を生成した。
【0065】
[0065] 打錠性は、ロータリー式タブレットプレスで錠剤を生成する能力を例証するＣＴＣプロフィールと最も直接的に関連するものである。図７と表９は、予測される３００ｍｇ（非塩ベース）錠剤力価（６０％と７５％のＡＰＩ負荷）についての２種の最も重要な製剤の打錠性（「圧縮応力」対「引張強度」）の比較を示す。
【0066】
表９ 表形式のデータ
【0067】
【表9】
【0068】
[0066] カンシル酸塩製剤は、マレイン酸塩よりずっと低い圧縮力で、錠剤圧縮へ適応可能な（amendable）優れた引張強度値を示す。実際、マレイン酸塩製剤は、２５０ＭＰ
ａでも、２ＭＰａの目標引張強度に達しない；さらに、２００ＭＰａより高い所でこの曲線の漸近的なプラトーが出現することは、極端な圧縮力でも、許容される引張強度の錠剤が決して実現し得ないことを示唆する。別の言い方をすれば、マレイン酸塩の打錠性は、カンシル酸塩よりほぼ２～２．５倍低くて、打錠に許容される閾値未満に該当する。従って、乾燥造粒打錠には、カンシル酸塩と比較した場合、実質的により低い負荷のマレイン酸塩製剤が必要とされるだろう。
ａでも、２ＭＰａの目標引張強度に達しない；さらに、２００ＭＰａより高い所でこの曲線の漸近的なプラトーが出現することは、極端な圧縮力でも、許容される引張強度の錠剤が決して実現し得ないことを示唆する。別の言い方をすれば、マレイン酸塩の打錠性は、カンシル酸塩よりほぼ２～２．５倍低くて、打錠に許容される閾値未満に該当する。従って、乾燥造粒打錠には、カンシル酸塩と比較した場合、実質的により低い負荷のマレイン酸塩製剤が必要とされるだろう。
【0069】
[0067] ６０～１００％負荷したカンシル酸塩製剤のすべてが穏当な圧縮応力で少なくとも２．０ＭＰａの達成可能な引張強度を示す（図８を参照のこと）ので、打錠性の視点からは、すべての製剤が許容されるという一般的な結論を導くことができる。逆に、６０～１００％マレイン酸塩製剤のいずれも、２．０ＭＰａの引張強度を達成しなかった（図７と図１１）。
【0070】
[0068] 図面８～図面１０に示すデータは、カンシル酸塩で分析した４つの製剤についてのＣＴＣプロフィールである。同様に、図１１～図１３に示すデータは、マレイン酸塩について分析することが可能であった３つの製剤についてのＣＴＣプロフィールである。純粋なマレイン酸塩は、９０％と１００％のＡＰＩ製剤でインタクトな圧密体を生成し得ないことに基づいて、分析に適応し得なかった。
【0071】
[0069] 作成されたＣＴＣプロフィールは、評価したカンシル酸塩が乾燥造粒法と錠剤圧縮法へ（マレイン酸塩）よりずっと適応可能であることを示す。付言すると、マレイン酸塩の圧縮性は、カンシル酸塩に劣るので、下流のコーティング、包装、及び／又は出荷工程のために十分な強度がある錠剤を入手するには、マレイン酸塩の薬物負荷を７０％より高い目標から推定される５０％未満へ減少させることが求められよう。
【0072】
[0070] 最後に、６０～１００％にわたるカンシル酸塩ＡＰＩ負荷に対するＣＴＣプロフィールがＡＰＩ負荷に対してさほど影響されないことは、注目に値する。従って、ごく高負荷の（用量：錠剤サイズ比が高い）錠剤でも、圧縮性が制限要因になるはずはない。むしろ、３００ｍｇより多いカンシル酸ルカパリブの錠剤力価を可能にする上限は、おそらくは、崩壊性、溶解性、粉末の流動又は付着といった、他の品質又は加工属性であろう。
【0073】
表１０ ルカパリブ塩型について評価した初期の顆粒内製剤
【0074】
【表10】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】