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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-08-22
(45)【発行日】2022-08-30
(54)【発明の名称】スピロケタール置換環状ケトエノール類を製造する方法
(51)【国際特許分類】
C07D 491/113 20060101AFI20220823BHJP
C07D 317/72 20060101ALI20220823BHJP
C07D 319/08 20060101ALI20220823BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20220823BHJP
【ＦＩ】
C07D491/113 CSP
C07D317/72
C07D319/08
C07B61/00 300
【請求項の数】
8
(21)【出願番号】P 2019505192
(86)(22)【出願日】2017-07-31
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2019-09-05
(86)【国際出願番号】 EP2017069287
(87)【国際公開番号】W WO2018024659
(87)【国際公開日】2018-02-08
【審査請求日】2020-07-28
(31)【優先権主張番号】16182706.8
(32)【優先日】2016-08-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
【前置審査】
(73)【特許権者】
【識別番号】507203353
【氏名又は名称】バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト
(74)【代理人】
【識別番号】100114188
【弁理士】
【氏名又は名称】小野 誠
(74)【代理人】
【識別番号】100119253
【弁理士】
【氏名又は名称】金山 賢教
(74)【代理人】
【識別番号】100124855
【弁理士】
【氏名又は名称】坪倉 道明
(74)【代理人】
【識別番号】100129713
【弁理士】
【氏名又は名称】重森 一輝
(74)【代理人】
【識別番号】100146318
【弁理士】
【氏名又は名称】岩瀬 吉和
(74)【代理人】
【識別番号】100127812
【弁理士】
【氏名又は名称】城山 康文
(72)【発明者】
【氏名】ヒムラー，トーマス
(72)【発明者】
【氏名】ハーン，ジュリア・ジョアンナ
(72)【発明者】
【氏名】クレーデ，ヨアヒム
【審査官】神谷 昌克
(56)【参考文献】
【文献】特表２００８－５３１４８６（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第９９／０３２４８８（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＸＩ）【化1】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、互いに独立して、水素、メチル、エチル又はフェニルを表し；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、フルオロアルキル（ここで、該フルオロアルキルは、１個又は２個の炭素原子及び１～５個のフッ素原子を有している）、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシを表すか、又は、メチル－、エチル－、メトキシ－、エトキシ－若しくはハロゲン－で置換されていてもよいフェニルを表し；及び、
ｎは、０又は１を表す〕
で表される化合物を調製する方法であって、
式（ＩＩＩ）
【化2】
で表される化合物を、塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）
【化3】
で表される化合物と反応させて、式（ＸＶ）
【化4】
で表される化合物を生成させ；
次いで、式（ＸＶ）で表される化合物を、触媒としての酸の存在下で、式（ＸＩＶ）
【化5】
で表される化合物を用いてエステル化して、式（ＸＶＩ）及び式（ＸＶＩＩ）
【化6】
で表される化合物を生成させ；
次いで、式（ＸＶＩ）及び式（ＸＶＩＩ）〔式中、ｎ、Ｒ１～Ｒ６及びＲ８～Ｒ１２は、上記で与えられている意味を有する〕で表される化合物を、強塩基と反応させることによって、式（ＸＩ）
【化7】
で表される化合物に変換させる；
ことを特徴とする、前記調製方法。
【請求項2】
Ｒ１～Ｒ６が、互いに独立して、水素、メチル又はエチルを表し；Ｒ８～Ｒ１２が、互いに独立して、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシを表すか、又は、メチル－、エチル－、メトキシ－、エトキシ－、フッ素－、塩素－若しくは臭素－で置換されていてもよいフェニルを表し；
ｎが、０又は１を表す；
請求項１に記載の方法。
【請求項3】
Ｒ１～Ｒ６が、互いに独立して、水素又はメチルを表し；Ｒ８～Ｒ１２が、互いに独立して、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシを表すか、又は、メチル－、エチル－、メトキシ－、エトキシ－、フッ素－若しくは塩素－で置換されていてもよいフェニルを表し；
ｎが、０又は１を表す；
請求項１に記載の方法。
【請求項4】
式（ＸＶＩ）又は式（ＸＶＩＩ）【化10】
Ｒ１～Ｒ６及びＲ８～Ｒ１２は、上記で与えられている意味を有し、そして、一般式（ＸＶＩ）又は一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の当該２つの位置において、対応するラジカルＲ１～Ｒ６及びＲ８～Ｒ１２は、同一であり；及び、
ｎは、０又は１を表し、そして、式（ＸＶＩ）又は式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の当該２つの位置において同一である〕
で表される化合物を調製する方法であって、
式（ＸＶＩＩＩ）
【化11】
で表される化合物を、触媒としての酸の存在下で、式（ＸＩＶ）
【化12】
で表される化合物と反応させることを特徴とする、前記調製方法。
【請求項5】
式（ＸＶ－１）【化13】
【請求項6】
式（ＸＶＩ）又は式（ＸＶＩＩ）【化15】
Ｒ１～Ｒ６は、互いに独立して、水素、メチル、エチル又はフェニルを表し、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６の各々は式（ＸＶＩ）又は式（ＸＶＩＩ）において同一であり；
ｎは、０又は１を表し、そして、２つの記号ｎは式（ＸＶＩ）において同一であり、また、３つの記号ｎは式（ＸＶＩＩ）において同一であり；及び、
Ｒ８～Ｒ１２は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、フルオロアルキル（ここで、該フルオロアルキルは、１個又は２個の炭素原子及び１～５個のフッ素原子を有している）、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシを表すか、又は、メチル－、エチル－、メトキシ－、エトキシ－若しくはハロゲン－で置換されていてもよいフェニルを表し、そして、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の各々は式（ＸＶＩ）又は式（ＸＶＩＩ）において同一である〕
で表される化合物。
【請求項7】
Ｒ３～Ｒ６が、互いに独立して、水素又はメチルを表し、そして、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の各々は式（ＸＶＩ）又は式（ＸＶＩＩ）において、同一であり；ｎが、０を表し；及び、
Ｒ８～Ｒ１２が、互いに独立して、水素、メチル又は塩素を表し、そして、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２の各々は式（ＸＶＩ）又は式（ＸＶＩＩ）において同一である；
請求項６に記載の式（ＸＶＩ）又は式（ＸＶＩＩ）で表される化合物。
【請求項8】
Ｒ３～Ｒ６が、水素を表し；ｎが、０を表し；及び、
Ｒ８が、メチルを表し；
Ｒ９が、水素を表し；
Ｒ１０が、塩素を表し；
Ｒ１１が、水素を表し；
Ｒ１２が、メチルを表す；
請求項６に記載の式（ＸＶＩ）又は式（ＸＶＩＩ）で表される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、殺虫剤、殺ダニ剤又は除草剤として使用することが可能なスピロケタール置換環状ケトエノール類を調製するための新規調製方法に関する。本発明は、さらに、スピロケタール置換環状ケトエノール類を調製するための新規中間体にも関する。
【背景技術】
【0002】
特定のスピロケタール置換環状ケトエノール類が殺虫活性、殺ダニ活性又は除草活性を有していることは、既に知られている（ＷＯ９９／１６７４８；ＷＯ０６／０８９６３３）。そのようなスピロケタール置換環状ケトエノールの１つの既知合成（Ａ）は、ブヘラ・ベルクス反応において一般式（ＩＩ）で表されるスピロケタール置換ヒダントインに変換され得る一般式（Ｉ）で表される適切にスピロケタールで置換されているシクロヘキサノンから出発する。これらのヒダントイン類をアルカリ加水分解することによって、一般式（ＩＩＩ）で表されるスピロケタール置換アミノ酸が得られる。次いで、これらのアミノ酸を有機化学の既知方法によって（例えば、アルコールＲ７－ＯＨ及び塩化チオニルとの反応によって）エステル化して、一般式（ＩＶ；Ｒ７＝Ｃ１－Ｃ６－アルキル）で表されるスピロケタール置換アミノ酸エステルが得られる。これらのアミノ酸エステルを、次いで、その窒素において一般式（ＶＩＩ）で表されるフェニルアセチルクロリドでアシル化して、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物が得られる。一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、次いで、ディークマン反応において強塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又はナトリウムメトキシド）の作用によって環化させて、一般式（ＸＩ）で表されるスピロケタール置換環状ケトエノールが得られる。この調製方法（Ａ）は、スキーム１に示されている。この調製方法（Ａ）の考慮すべき不利点は、酸性条件下における一般式（ＩＩＩ）で表されるアミノ酸のエステル化に際して、殆どの場合、該環状ケタールが少なくとも部分的に再ケタール化されて一般式（Ｖ）で表される非環状ケタール（ジェミナルビス（アルコキシ）化合物）となるという事実である。さらに、実際面では、原理上無水である条件下においてさえ、たとえごく僅かな量とはいえ、一般式（ＶＩ）で表される付加的なケトンが形成され得るということが分かった。その後、結果として、該エステルは、一般式（ＩＶ）及び一般式（Ｖ）で表される少なくとも２種類の生成物の混合物として得られ、これは、調製方法（Ａ）のその後の段階においても対応する生成物の混合物をもたらす。加えて、非環状ケタールは容易に加水分解されるという事実は、さらに、一般式（Ｘ）で表されるＮ－アシル化ケトン（これは、一般式（ＶＩ）で表されるケト化合物のＮ－アシル化の生成物と同一である）の形成ももたらす。かくして、一般式（ＶＩＩ）で表されるフェニルアセチルクロリドによるＮ－アシル化の後で、一般式（ＶＩＩＩ）、一般式（ＩＸ）及び一般式（Ｘ）で表されるアミドが得られる。次いで、ディークマン環化に付して、一般式（ＸＩ）、一般式（ＸＩＩ）及び一般式（ＸＩＩＩ）で表される環状ケトエノールの混合物が得られる。従って、不純物を含んでいない一般式（ＸＩ）で表される生成物を工業条件下（ここでは、例えば、目標化合物のクロマトグラフィーによる精製はオプションにはない）で得るためには、付加的な段階において、一般式（ＸＩ）、一般式（ＸＩＩ）及び一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物の該混合物を酸性触媒の存在下で一般式（ＸＩＶ）で表されるジオールを用いて一般式（ＸＩ）で表される均質な化合物に変換させることが不可欠である。この付加的な段階は、多大な時間を必要とし、膨大な費用がかかり、非経済的である。
【0003】
スキーム１： 調製方法Ａ
【化1】
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【文献】国際特許出願公開第９９／１６７４８号
【文献】国際特許出願公開第０６／０８９６３３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
従って、一般式（ＸＩ）で表されるスピロケタール置換環状ケトエノールを調製するための、より簡潔で、より短いプロセスが求められていた。
【課題を解決するための手段】
【0006】
驚くべきことに、第１段階（１）において、一般式（ＩＩＩ）で表されるスピロケタール置換アミノ酸を、その窒素において、ショッテン・バウマン条件下で一般式（ＶＩＩ）で表されるフェニルアセチルクロリドを用いてアシル化して、一般式（ＸＶ）で表されるアミドを生成させ；次いで、本発明の調製方法の第２段階（２）において、酸性条件下で一般式（ＸＩＶ）で表されるジオールを用いてエステル化を実施し（これは、一般式（ＸＶＩ）で表されるエステルと一般式（ＸＶＩＩ）で表されるジエステルの混合物を生成し得る）；及び、次いで、本発明の調製方法の第３段階（３）において、ディークマン環化を実施して一般式（ＸＩ）で表されるスピロケタール置換環状ケトエノールを生成させることによって、一般式（ＸＩ）で表されるスピロケタール置換環状ケトエノールの合成を単純化させることができるということが見いだされた。本発明による調製方法（Ｂ）は、スキーム２に示されている。
【0007】
スキーム２： 調製方法Ｂ
【化2】
【0008】
従って、本発明は、一般式（ＸＩ）で表されるスピロケタール置換環状ケトエノールを調製するための新規調製方法（Ｂ）を包含し、ここで、該調製方法は、
該調製方法の第１段階に（１）において、一般式（ＩＩＩ）
該調製方法の第１段階に（１）において、一般式（ＩＩＩ）
【化3】
【0009】
〔式中、
ラジカルＲ１～Ｒ６は、互いに独立して、水素、メチル、エチル又はフェニルを表し；
及び、
ｎは、０又は１を表す〕
で表されるスピロケタール置換アミノ酸を、塩基の存在下で、一般式（ＶＩＩ）
ラジカルＲ１～Ｒ６は、互いに独立して、水素、メチル、エチル又はフェニルを表し；
及び、
ｎは、０又は１を表す〕
で表されるスピロケタール置換アミノ酸を、塩基の存在下で、一般式（ＶＩＩ）
【化4】
【0010】
〔式中、ラジカルＲ８～Ｒ１２は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、フルオロアルキル（ここで、該フルオロアルキルは、１個又は２個の炭素原子及び１～５個のフッ素原子を有している）、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシを表すか、又は、メチル－、エチル－、メトキシ－、エトキシ－若しくはハロゲン－で置換されていてもよいフェニルを表す〕
で表されるフェニルアセチルクロリドと反応させて、一般式（ＸＶ）
で表されるフェニルアセチルクロリドと反応させて、一般式（ＸＶ）
【化5】
【0011】
〔式中、ｎ並びにラジカルＲ１～Ｒ６及びＲ８～Ｒ１２は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を生成させ；
次いで、本発明による調製方法（Ｂ）の第２段階（２）において、一般式（ＸＶ）で表される化合物を、触媒としての酸の存在下で、一般式（ＸＩＶ）
で表される化合物を生成させ；
次いで、本発明による調製方法（Ｂ）の第２段階（２）において、一般式（ＸＶ）で表される化合物を、触媒としての酸の存在下で、一般式（ＸＩＶ）
【化6】
【0012】
〔式中、ｎ及びラジカルＲ１～Ｒ６は、上記で与えられている意味を有し、そして、具体的な個々の場合では、一般式（ＸＶ）で表される化合物における意味と同一である〕
で表されるα，ω－ジオールを用いてエステル化して、一般式（ＸＶＩ）及び一般式（ＸＶＩＩ）
で表されるα，ω－ジオールを用いてエステル化して、一般式（ＸＶＩ）及び一般式（ＸＶＩＩ）
【化7】
【0013】
〔式中、ｎ並びにラジカルＲ１～Ｒ６及びＲ８～Ｒ１２は、上記で与えられている意味を有し、そして、一般式（ＸＶＩ）又は一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の当該２つの位置において、ｎ並びに対応するラジカルＲ１～Ｒ６及びＲ８～Ｒ１２は、両方とも同じである〕
で表されるモノエステル及びジエステルを生成させ；
次いで、本発明による調製方法（Ｂ）の第３段階（３）において、一般式（ＸＶＩ）及び一般式（ＸＶＩＩ）〔式中、ｎ並びにラジカルＲ１～Ｒ６及びＲ８～Ｒ１２は、上記で与えられている意味を有する〕で表される化合物を、強塩基と反応させることによって、一般式（ＸＩ）
で表されるモノエステル及びジエステルを生成させ；
次いで、本発明による調製方法（Ｂ）の第３段階（３）において、一般式（ＸＶＩ）及び一般式（ＸＶＩＩ）〔式中、ｎ並びにラジカルＲ１～Ｒ６及びＲ８～Ｒ１２は、上記で与えられている意味を有する〕で表される化合物を、強塩基と反応させることによって、一般式（ＸＩ）
【化8】
【0014】
〔式中、ｎ並びにラジカルＲ１～Ｒ６及びＲ８～Ｒ１２は、上記で与えられている意味を有する〕
で表されるスピロケタール置換環状ケトエノールに変換させる；
ことを特徴とする。
で表されるスピロケタール置換環状ケトエノールに変換させる；
ことを特徴とする。
【0015】
Ｒ１～Ｒ６は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６を表す。
【0016】
Ｒ８～Ｒ１２は、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２を表す。
【発明を実施するための形態】
【0017】
式（ＩＩＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＸＶ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶＩ）、式（ＸＶＩＩ）、式（ＸＩ）において、
Ｒ１～Ｒ６は、互いに独立して、好ましくは、水素、メチル又はエチルを表し、
Ｒ８～Ｒ１２は、互いに独立して、好ましくは、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシを表すか、又は、メチル－、エチル－、メトキシ－、エトキシ－、フッ素－、塩素－若しくは臭素－で置換されていてもよいフェニルを表し、
ｎは、好ましくは、０又は１を表す；
Ｒ１～Ｒ６は、互いに独立して、特に好ましくは、水素又はメチルを表し、
Ｒ８～Ｒ１２は、互いに独立して、特に好ましくは、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシを表すか、又は、メチル－、エチル－、メトキシ－、エトキシ－、フッ素－若しくは塩素－で置換されていてもよいフェニルを表し、
ｎは、特に好ましくは、０又は１を表す；
Ｒ３～Ｒ６は、互いに独立して、同様に特に好ましくは、水素又はメチルを表し、
Ｒ８～Ｒ１２は、互いに独立して、同様に特に好ましくは、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシを表すか、又は、メチル－、メトキシ－、フッ素－若しくは塩素－で置換されていてもよいフェニルを表し、
ｎは、同様に特に好ましくは、０を表す；
Ｒ３～Ｒ６は、互いに独立して、極めて特に好ましくは、水素又はメチルを表し、
Ｒ８～Ｒ１２は、互いに独立して、極めて特に好ましくは、水素、メチル又は塩素を表し、
ｎは、極めて特に好ましくは、０を表す。
Ｒ１～Ｒ６は、互いに独立して、好ましくは、水素、メチル又はエチルを表し、
Ｒ８～Ｒ１２は、互いに独立して、好ましくは、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシを表すか、又は、メチル－、エチル－、メトキシ－、エトキシ－、フッ素－、塩素－若しくは臭素－で置換されていてもよいフェニルを表し、
ｎは、好ましくは、０又は１を表す；
Ｒ１～Ｒ６は、互いに独立して、特に好ましくは、水素又はメチルを表し、
Ｒ８～Ｒ１２は、互いに独立して、特に好ましくは、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシを表すか、又は、メチル－、エチル－、メトキシ－、エトキシ－、フッ素－若しくは塩素－で置換されていてもよいフェニルを表し、
ｎは、特に好ましくは、０又は１を表す；
Ｒ３～Ｒ６は、互いに独立して、同様に特に好ましくは、水素又はメチルを表し、
Ｒ８～Ｒ１２は、互いに独立して、同様に特に好ましくは、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシを表すか、又は、メチル－、メトキシ－、フッ素－若しくは塩素－で置換されていてもよいフェニルを表し、
ｎは、同様に特に好ましくは、０を表す；
Ｒ３～Ｒ６は、互いに独立して、極めて特に好ましくは、水素又はメチルを表し、
Ｒ８～Ｒ１２は、互いに独立して、極めて特に好ましくは、水素、メチル又は塩素を表し、
ｎは、極めて特に好ましくは、０を表す。
【0018】
重要なのは以下の場合である：ｎは０を表し、Ｒ３～Ｒ６は水素を表し、Ｒ８はメチルを表し、Ｒ９は水素を表し、Ｒ１０は塩素を表し、Ｒ１１は水素を表し、Ｒ１２はメチルを表す。
【0019】
重要なのは以下の場合である：ｎは０を表し、Ｒ３～Ｒ６は水素を表し、Ｒ８はメチルを表し、Ｒ９は水素を表し、Ｒ１０はメチルを表し、Ｒ１１は水素を表し、Ｒ１２はメチルを表す。
【0020】
重要なのは以下の場合である：ｎは０を表し、Ｒ３は水素を表し、Ｒ４はメチルを表し、Ｒ５は水素を表し、Ｒ６はメチルを表し、Ｒ８はメチルを表し、Ｒ９は水素を表し、Ｒ１０は水素を表し、Ｒ１１はメチルを表し、Ｒ１２は水素を表す。
【0021】
重要なのは以下の場合である：ｎは１を表し、Ｒ１は水素を表し、Ｒ２は水素を表し、Ｒ３はメチルを表し、Ｒ４はメチルを表し、Ｒ５は水素を表し、Ｒ６は水素を表し、Ｒ８はメチルを表し、Ｒ９は水素を表し、Ｒ１０は塩素を表し、Ｒ１１は水素を表し、Ｒ１２はメチルを表す。
【0022】
重要なのは以下の場合である：ｎは１を表し、Ｒ１～Ｒ６は水素を表し、Ｒ８はメチルを表し、Ｒ９は水素を表し、Ｒ１０は塩素を表し、Ｒ１１は水素を表し、Ｒ１２はメチルを表す。
【0023】
調製方法Ａに記載されている式（Ｉ）、式（ＩＩ）及び式（ＸＩＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｎは、上記で記載されている意味を有する。
【0024】
調製方法Ａに記載されている式（ＩＶ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）及び式（ＸＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｎは、上記で記載されている意味を有し、並びに、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルを表す。特に重要なのは以下の場合である：ｎは０を表し；Ｒ３～Ｒ６は水素を表し；Ｒ８及びＲ１２はメチルを表し；Ｒ９及びＲ１１は水素を表し；Ｒ１０は塩素を表し；及び、Ｒ７はメチルを表す：
式（ＩＶ－１）で表される化合物：
式（ＩＶ－１）で表される化合物：
【化9】
【0025】
式（ＶＩＩＩ－１）で表される化合物：
【化10】
【0026】
式（ＩＸ－１）で表される化合物：
【化11】
【0027】
式（Ｘ－１）で表される化合物：
【化12】
【0028】
式（ＸＩＩ－１）で表される化合物：
【化13】
【0029】
調製方法Ａに記載されている式（Ｖ）及び式（ＶＩ）において、Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ６－アルキルを表す。特に重要なのは以下の場合である：Ｒ７は、メチルを表す：
式（Ｖ－１）で表される化合物：
式（Ｖ－１）で表される化合物：
【化14】
【0030】
式（ＶＩ－１）で表される化合物：
【化15】
【0031】
（Ｍｅ＝ＣＨ３＝メチル）。
【0032】
本発明による調製方法（Ｂ）の第１段階（１）は、当該反応条件下で不活性である溶媒の中で実施する。可能な溶媒としては、例えば、以下のものを挙げることができる：ジクロロメタン、トルエン、オルト－キシレン、メタ－キシレン若しくはパラ－キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、オルト－ジクロロベンゼン、アセトニトリル、ブチロニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブチル、水、又は、これら溶媒の混合物。好ましいのは、トルエン、オルト－キシレン、メタ－キシレン若しくはパラ－キシレン、クロロベンゼン、アセトニトリル、ブチロニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、水又はこれら溶媒の混合物である。特に好ましいのは、トルエン、オルト－キシレン、メタ－キシレン若しくはパラ－キシレン、クロロベンゼン、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテルと水の混合物である（ショッテン・バウマン条件）。
【0033】
本発明による調製方法（Ｂ）の第１段階（１）において使用するのに適している塩基は、有機塩基、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン；又は、無機塩基、例えば、アンモニア、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カルシウムである。好ましいのは、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムである。
【0034】
固形無機塩基は、固体として、又は、それらの水溶液の形態で、使用することができる。好ましくは、水溶液を使用する。
【0035】
該塩基は、通常、結果としてｐＨが１０～１４になるような量で使用する。好ましくは、該反応は、ｐＨ１１～１３で実施する。
【0036】
本発明による調製方法（Ｂ）の第１段階（１）は、－５～５０℃の温度で実施し；好ましくは、０～３０℃の温度で実施する。
【0037】
一般式（ＸＶ）で表される化合物の単離は、濾過、相分離又は抽出などの有機化学の慣習的な方法で実施する。
【0038】
本発明による調製方法（Ｂ）の第２段階（２）において、当該反応条件下で不活性である溶媒を使用することができる。可能な溶媒としては、例えば、以下のものを挙げることができる：ジクロロメタン、トルエン、オルト－キシレン、メタ－キシレン若しくはパラ－キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、オルト－ジクロロベンゼン、アセトニトリル、ブチロニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、又は、これら溶媒の混合物。好ましいのは、トルエン、オルト－キシレン、メタ－キシレン若しくはパラ－キシレン、クロロベンゼン、アセトニトリル、ブチロニトリル、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル又はこれら溶媒の混合物である。
【0039】
一般式（ＸＩＶ）で表されるα，ω－ジオールは、一般式（ＸＶ）で表される化合物１ｍｏｌあたり、少なくとも０．５ｍｏｌの量で使用する。過剰量の一般式（ＸＩＶ）で表されるα，ω－ジオールの中で実施することも可能であり、その場合、同時に、後者を溶媒として使用する。
【0040】
本発明による調製方法（Ｂ）の第２段階（２）は、触媒量の酸の存在下で実施する。可能な酸としては、例えば、以下のものを挙げることができる：塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、又は、酸性イオン交換樹脂（例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）。好ましくは、硫酸又はパラ－トルエンスルホン酸を使用する。特に好ましくは、硫酸を使用する。
【0041】
該酸は、一般式（ＸＶ）で表される化合物に基づいて、０．０１～２０重量％の量で使用する。好ましいのは、０．０５～１０重量％である。
【0042】
本発明による調製方法（Ｂ）の第２段階（２）は、２０～１５０℃の温度で実施し；好ましくは、５０～１２０℃の温度で実施する。
【0043】
一般式（ＸＶＩ）及び一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の単離は、濾過、相分離又は抽出などの有機化学の慣習的な方法で実施する。
【0044】
本発明による調製方法（Ｂ）の第３段階（３）において、当該反応条件下で不活性である溶媒を使用することができる。可能な溶媒としては、例えば、以下のものを挙げることができる：トルエン、オルト－キシレン、メタ－キシレン若しくはパラ－キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、オルト－ジクロロベンゼン、アセトニトリル、ブチロニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、メタノール、エタノール、１－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、又は、これら溶媒の混合物。好ましいのは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、メタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール又はこれら溶媒の混合物である。
【0045】
本発明による調製方法（Ｂ）の第３段階（３）において塩基として使用するのに適しているものは、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。好ましいのは、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。特に好ましくは、ナトリウムメトキシドを使用する。
【0046】
該塩基は、一般式（ＸＶＩ）及び一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物に基づいて、０．９～４モル当量の量で使用する。好ましくは、１～３．５モル当量を使用する。
【0047】
本発明による調製方法（Ｂ）の第３段階（３）における温度は、２０～１５０℃である。好ましくは、該反応は、４０～１００℃で実施する。
【0048】
一般式（ＸＩ）で表される化合物の単離は、当該反応混合物のｐＨを０～８の値に調節した後で、濾過、相分離又は抽出などの有機化学の慣習的な方法で実施する。
【0049】
式（ＩＩＩ）で表される化合物の一部は、既知であり（ＷＯ０６／０８９６３３）、一部は、新規であり、又は、その中に記載されている方法で調製することができる。
【0050】
式（ＶＩＩ）で表される化合物の一部は、既知であり（ＷＯ９７／０２２４３）、一部は、新規であり、又は、その中に記載されている方法で調製することができる。
【0051】
式（ＸＩＶ）で表される化合物は、市販されている。
【0052】
本発明は、さらに、新規化合物１－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－４－オキソシクロヘキサンカルボン酸（ＸＶ－１）
【化16】
【0053】
も提供する。
【0054】
一般式（ＸＶ）で表される化合物を調製するのに必要とされる一般式（ＩＩＩ）で表されるアミノ酸の一部は、新規である。一般式（ＩＩ）で表される対応するヒダントインをアルカリ加水分解に付し、その後、ｐＨを７未満に調節し、そして、無機塩を除去することによるそれらの調製において達成される収率は、必ずしも満足できるものではない。かくして、例えば、ＷＯ０６／０８９６３３には、化合物９，１２－ジオキサ－１，３－ジアザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン－２，４－ジオン（ＩＩ－１）を３０％強度水酸化カリウム水溶液の形態にある９．８モル当量の水酸化カリウムと一緒に沸騰させることによる、化合物８－アミノ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸（ＩＩＩ－１）の調製が記載されている。その後、濃塩酸を用いてｐＨを５．２－５．３に調節する。濾過後、その濾液を、メタノールと共沸蒸留させることで、最初の体積の約半分になるまで濃縮する。塩化カリウムを吸引濾過し、その濾液を、メタノールを用いて共沸的にさらに脱水する。目標化合物の単離された収率は、理論値の４６％にすぎない。公表されているさらなる調製方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１２ （６０） ４７７９－４７８７）では、ヒダントイン（ＩＩ－１）を、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の形態にある７モル当量の水酸化ナトリウムと一緒に環流しながら４日間沸騰させる。次いで、その混合物を０℃まで冷却し、濃塩酸を用いてｐＨを６に調節する。濾過後、その濾液を減圧下で最初の体積の約３分の１になるまで濃縮する。沈澱した固体を吸引濾過し、乾燥させた。目標化合物の収率は、理論値の４８％しかなかった。
【0055】
従って、一般式（ＸＶ＃）
【化17】
【0056】
〔式中、ラジカルＲ８～Ｒ１２は、上記で与えられている意味を有する〕
で表される化合物を調製するのに適している前駆物質を調製するための改善された調製方法が必要であった。
で表される化合物を調製するのに適している前駆物質を調製するための改善された調製方法が必要であった。
【0057】
驚くべきことに、アミノ酸（ＩＩＩ－１）の代わりに、一般式（ＸＩＸ）
【化18】
【0058】
〔式中、Ｍは、ナトリウム又はカリウムを表す〕
で表される対応するナトリウム塩又はカリウム塩を単純な方法で高い収率で得ることができるということが分かった。
で表される対応するナトリウム塩又はカリウム塩を単純な方法で高い収率で得ることができるということが分かった。
【0059】
従って、本発明は、一般式（ＸＩＸ）で表される化合物を調製するための新規調製方法（Ｃ）も提供し、ここで、該方法は、式（ＩＩ－１、 ９，１２－ジオキサ－１，３－ジアザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン－２，４－ジオン）で表されるヒダントインを水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液と一緒に環流しながら加熱し、次いで、得られた一般式（ＸＩＸ）で表される化合物を濾過によって単離することを特徴とする。
【0060】
該水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムは、１～１０モル当量の量で使用する。好ましくは、２～７当量を使用する。該水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムをこれらの量で使用する場合、式（ＸＩＸ）で表される化合物は固体として沈澱する。
【0061】
特に好ましくは、水酸化ナトリウムを使用する。
【0062】
水の量は、ヒダントイン１モル当たり、２５０～１５００ｍＬである。好ましくは、ヒダントイン１モル当たり、３００～１０００ｍＬを使用する。
【0063】
該反応温度は、５０℃～２００℃である。好ましくは、８０℃～１５０℃で実施する。
【0064】
該反応は、減圧下又は高圧下で実施することも可能である。
【0065】
一般式（ＸＩＸ）で表される化合物は、単純な濾過によって単離する。分析によって含有量を測定した後、それらは、それ以上精製することなく、化合物（ＸＶ＃）を調製するためのショッテン・バウマン反応において、該遊離アミノ酸の代わりに使用することが可能であり、ここで、同時に、さらに、１当量の塩基が節約される。このことは、該調製方法のさらなる有利点を構成する。
【0066】
本発明は、さらに、一般式（ＸＩＸ）
【化19】
【0067】
〔式中、Ｍは、ナトリウム又はカリウムを表す〕
で表される新規化合物も提供する。
で表される新規化合物も提供する。
【0068】
好ましいのは、一般式（ＸＩＸ）〔式中、Ｍは、ナトリウムを表す〕で表される化合物である。
【0069】
本発明は、さらに、一般式（ＸＶＩ）及び一般式（ＸＶＩＩ）
【化20】
【0070】
〔式中、
ラジカルＲ１～Ｒ６及びＲ８～Ｒ１２は、上記で与えられている意味を有し、そして、一般式（ＸＶＩ）又は一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の当該２つの位置において、対応するラジカルＲ１～Ｒ６及びＲ８～Ｒ１２は、同一であり；
ｎは、０又は１を表し、そして、一般式（ＸＶＩ）又は一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の当該２つの位置において同一である〕
で表される化合物を調製するための新規調製方法（Ｄ）も提供し、ここで、該調製方法は、一般式（ＸＶＩＩＩ）
ラジカルＲ１～Ｒ６及びＲ８～Ｒ１２は、上記で与えられている意味を有し、そして、一般式（ＸＶＩ）又は一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の当該２つの位置において、対応するラジカルＲ１～Ｒ６及びＲ８～Ｒ１２は、同一であり；
ｎは、０又は１を表し、そして、一般式（ＸＶＩ）又は一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の当該２つの位置において同一である〕
で表される化合物を調製するための新規調製方法（Ｄ）も提供し、ここで、該調製方法は、一般式（ＸＶＩＩＩ）
【化21】
【0071】
〔式中、ラジカルＲ８～Ｒ１２は、上記で与えられている意味を有する〕
で表されるケト化合物を、触媒としての酸の存在下で、一般式（ＸＩＶ）
で表されるケト化合物を、触媒としての酸の存在下で、一般式（ＸＩＶ）
【化22】
【0072】
〔式中、ｎ及びラジカルＲ１～Ｒ６は、上記で与えられている意味を有し、そして、具体的な個々の場合では、一般式（ＸＶＩ）又は一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物における意味と同一である〕
で表されるα，ω－ジオールと反応させることを特徴とする。
で表されるα，ω－ジオールと反応させることを特徴とする。
【0073】
本発明による調製方法（Ｄ）において出発物質として使用する一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、原則として既知である（ＷＯ０６／０８９６３３）。
【0074】
本発明による調製方法（Ｄ）において、当該反応条件下で不活性である溶媒を使用することができる。可能な溶媒としては、例えば、以下のものを挙げることができる：ジクロロメタン、トルエン、オルト－キシレン、メタ－キシレン若しくはパラ－キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、オルト－ジクロロベンゼン、アセトニトリル、ブチロニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル、１，４－ジオキサン、又は、これら溶媒の混合物。好ましいのは、トルエン、オルト－キシレン、メタ－キシレン若しくはパラ－キシレン、クロロベンゼン、アセトニトリル、ブチロニトリル、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ｔｅｒｔ－アミルメチルエーテル又はこれら溶媒の混合物である。
【0075】
一般式（ＸＩＶ）で表されるα，ω－ジオールは、一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物１ｍｏｌ当たり、少なくとも２ｍｏｌの量で使用する。過剰量の一般式（ＸＩＶ）で表されるα，ω－ジオールの中で実施することも可能であり、その場合、同時に、後者を溶媒として使用する。
【0076】
本発明による調製方法（Ｄ）は、触媒量の酸の存在下で実施する。可能な酸としては、例えば、以下のものを挙げることができる：塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、パラ－トルエンスルホン酸、又は、酸性イオン交換樹脂（例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）。好ましくは、硫酸又はパラ－トルエンスルホン酸を使用する。
【0077】
該酸は、一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物に基づいて、０．０１～２０重量％の量で使用する。好ましいのは、０．０５～１０重量％である。
【0078】
本発明による調製方法（Ｄ）は、２０～１５０℃の温度で実施し；好ましくは、５０～１２０℃の温度で実施する。
【0079】
一般式（ＸＶＩ）及び一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の単離は、濾過、相分離又は抽出などの有機化学の慣習的な方法で実施する。
【0080】
本発明は、さらに、一般式（ＸＶＩ）及び一般式（ＸＶＩＩ）
【化23】
【0081】
〔式中、
ラジカルＲ１～Ｒ６は、互いに独立して、水素、メチル、エチル又はフェニルを表し、そして、一般式（ＸＶＩ）又は一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の当該２つの位置において、同一であり；
ｎは、０又は１を表し、そして、一般式（ＸＶＩ）又は一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の当該２つの位置において同一であり；及び、
ラジカルＲ８～Ｒ１２は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、フルオロアルキル（ここで、該フルオロアルキルは、１個又は２個の炭素原子及び１～５個のフッ素原子を有している）、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシを表すか、又は、メチル－、エチル－、メトキシ－、エトキシ－若しくはハロゲン－で置換されていてもよいフェニルを表し、そして、一般式（ＸＶＩ）又は一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の当該２つの位置において同一である〕
で表される新規化合物も提供する。
ラジカルＲ１～Ｒ６は、互いに独立して、水素、メチル、エチル又はフェニルを表し、そして、一般式（ＸＶＩ）又は一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の当該２つの位置において、同一であり；
ｎは、０又は１を表し、そして、一般式（ＸＶＩ）又は一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の当該２つの位置において同一であり；及び、
ラジカルＲ８～Ｒ１２は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、フルオロアルキル（ここで、該フルオロアルキルは、１個又は２個の炭素原子及び１～５個のフッ素原子を有している）、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシを表すか、又は、メチル－、エチル－、メトキシ－、エトキシ－若しくはハロゲン－で置換されていてもよいフェニルを表し、そして、一般式（ＸＶＩ）又は一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の当該２つの位置において同一である〕
で表される新規化合物も提供する。
【0082】
好ましいのは、一般式（ＸＶＩ）及び一般式（ＸＶＩＩ）〔式中、
ラジカルＲ１～Ｒ６は、互いに独立して、水素、メチル又はエチルを表し、そして、一般式（ＸＶＩ）又は一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の当該２つの位置において同一であり；
ｎは、０又は１を表し、そして、一般式（ＸＶＩ）又は一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の当該２つの位置において同一であり；及び、
ラジカルＲ８～Ｒ１２は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシを表すか、又は、メチル－、エチル－、メトキシ－、エトキシ－、フッ素－、塩素－若しくは臭素－で置換されていてもよいフェニルを表し、そして、一般式（ＸＶＩ）又は一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の当該２つの位置において同一である〕
で表される新規化合物である。
ラジカルＲ１～Ｒ６は、互いに独立して、水素、メチル又はエチルを表し、そして、一般式（ＸＶＩ）又は一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の当該２つの位置において同一であり；
ｎは、０又は１を表し、そして、一般式（ＸＶＩ）又は一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の当該２つの位置において同一であり；及び、
ラジカルＲ８～Ｒ１２は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシを表すか、又は、メチル－、エチル－、メトキシ－、エトキシ－、フッ素－、塩素－若しくは臭素－で置換されていてもよいフェニルを表し、そして、一般式（ＸＶＩ）又は一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の当該２つの位置において同一である〕
で表される新規化合物である。
【0083】
特に好ましいのは、一般式（ＸＶＩ）及び一般式（ＸＶＩＩ）〔式中、
ラジカルＲ１～Ｒ６は、互いに独立して、水素又はメチルを表し、そして、一般式（ＸＶＩ）又は一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の当該２つの位置において同一であり；
ｎは、０を表し；及び、
ラジカルＲ８～Ｒ１２は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシを表すか、又は、メチル－、エチル－、メトキシ－、エトキシ－、フッ素－若しくは塩素－で置換されていてもよいフェニルを表し、そして、一般式（ＸＶＩ）又は一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の当該２つの位置において同一である〕
で表される新規化合物である。
ラジカルＲ１～Ｒ６は、互いに独立して、水素又はメチルを表し、そして、一般式（ＸＶＩ）又は一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の当該２つの位置において同一であり；
ｎは、０を表し；及び、
ラジカルＲ８～Ｒ１２は、互いに独立して、水素、メチル、エチル、フッ素、塩素、メトキシ、エトキシを表すか、又は、メチル－、エチル－、メトキシ－、エトキシ－、フッ素－若しくは塩素－で置換されていてもよいフェニルを表し、そして、一般式（ＸＶＩ）又は一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の当該２つの位置において同一である〕
で表される新規化合物である。
【0084】
極めて特に好ましいのは、以下のものである：
２－ヒドロキシエチル ８－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（（ＸＶＩ）；ここで、ｎ＝０、Ｒ３～Ｒ６は水素を表し、Ｒ８及びＲ１２はメチルを表し、Ｒ９及びＲ１１は水素を表し、Ｒ１０は塩素を表す）；
エタン－１，２－ジイル ビス（８－｛［（２，５－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート）（（ＸＶＩＩ）；ここで、ｎ＝０、Ｒ３～Ｒ６は水素を表し、Ｒ８及びＲ１２はメチルを表し、Ｒ９及びＲ１１は水素を表し、Ｒ１０は塩素を表す）；
３－ヒドロキシブタン－２－イル ８－｛［（２，５－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－２，３－ジメチル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（（ＸＶＩ）；ここで、ｎ＝０、Ｒ３及びＲ５は水素を表し、Ｒ４及びＲ６はメチルを表し、Ｒ８及びＲ１１はメチルを表し、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１２は水素を表す）；
３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル ９－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－３，３－ジメチル－１，５－ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（（（ＸＶＩ）；ここで、ｎ＝１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は水素を表し、Ｒ３及びＲ４はメチルを表し、Ｒ９及びＲ１１は水素を表し、Ｒ８及びＲ１２はメチルを表し、Ｒ１０は塩素を表す）。
２－ヒドロキシエチル ８－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（（ＸＶＩ）；ここで、ｎ＝０、Ｒ３～Ｒ６は水素を表し、Ｒ８及びＲ１２はメチルを表し、Ｒ９及びＲ１１は水素を表し、Ｒ１０は塩素を表す）；
エタン－１，２－ジイル ビス（８－｛［（２，５－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート）（（ＸＶＩＩ）；ここで、ｎ＝０、Ｒ３～Ｒ６は水素を表し、Ｒ８及びＲ１２はメチルを表し、Ｒ９及びＲ１１は水素を表し、Ｒ１０は塩素を表す）；
３－ヒドロキシブタン－２－イル ８－｛［（２，５－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－２，３－ジメチル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（（ＸＶＩ）；ここで、ｎ＝０、Ｒ３及びＲ５は水素を表し、Ｒ４及びＲ６はメチルを表し、Ｒ８及びＲ１１はメチルを表し、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１２は水素を表す）；
３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル ９－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－３，３－ジメチル－１，５－ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（（（ＸＶＩ）；ここで、ｎ＝１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は水素を表し、Ｒ３及びＲ４はメチルを表し、Ｒ９及びＲ１１は水素を表し、Ｒ８及びＲ１２はメチルを表し、Ｒ１０は塩素を表す）。
【0085】
下記実施例によって、本発明についてさらに詳細に記載するが、本発明はそれら実施例によって限定されるものではない。
【実施例】
【0086】
実施例１
２－ヒドロキシエチル ８－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（Ｅｘ．ＸＶＩ－１、及び、エタン－１，２－ジイル ビス（８－｛［（２，５－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート）（Ｅｘ．ＸＶＩＩ－１）
２－ヒドロキシエチル ８－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（Ｅｘ．ＸＶＩ－１、及び、エタン－１，２－ジイル ビス（８－｛［（２，５－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート）（Ｅｘ．ＸＶＩＩ－１）
【化24】
【0087】
３．８２ｇ［１０ｍｍｏｌ］の８－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸を１５ｍＬのクロロベンゼンに溶解させた溶液に、１．８６２ｇ［３０ｍｍｏｌ］のエチレングリコール及び１０滴の濃硫酸を添加する。その反応混合物を８８～１０３℃で９時間加熱する。５時間後、さらなる８滴の濃硫酸を添加する。その反応混合物を室温まで冷却し、３０ｍＬのクロロベンゼンで希釈し、濾過する。その濾過残渣を石油エーテルで洗浄し、塩化メチレンに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄する。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、３．００ｇの無色の固体が得られる。これは、ＨＰＬＣによれば、６８．８％の２－ヒドロキシエチル ８－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（理論値の４８．５％）及び１４．１％のエタン－１，２－ジイル ビス（８－｛［（２，５－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート）（理論値の１０．７％）を含んでいる。
【0088】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｅ＝４２６（ＭＨ＋，１ ３５Ｃｌ）；
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｅ＝７８８（ＭＨ＋，２ ３５Ｃｌ）；
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５－１．３５（ｍ；２Ｈ），１．６－１．７（ｍ；２Ｈ），１．８－１．９（ｍ；２Ｈ），２．０５－２．１５（ｍ；２Ｈ），２．２４（ｓ；６Ｈ），２．９（ｓ，ｂｒ；１Ｈ），３．５１（ｓ；２Ｈ），３．７（ｍ，ｂｒ；２Ｈ），３．８５（ｓ；４Ｈ），４．２４（ｍ；２Ｈ），５．４８（ｓ；１Ｈ），７．０４（ｓ；２Ｈ）ｐｐｍ；
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５－１．３５（ｍ；４Ｈ），１．６－１．７（ｍ；４Ｈ），１．８－１．９（ｍ；４Ｈ），２．０５－２．１５（ｍ；４Ｈ），２．２３－２．２５（ｓ；１２Ｈ），３．４８（ｓ；４Ｈ），３．８５（ｓ；４Ｈ），４．２４（ｍ；４Ｈ），５．４８（ｓ；１Ｈ），７．０３（ｓ；４Ｈ）ｐｐｍ。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｅ＝７８８（ＭＨ＋，２ ３５Ｃｌ）；
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５－１．３５（ｍ；２Ｈ），１．６－１．７（ｍ；２Ｈ），１．８－１．９（ｍ；２Ｈ），２．０５－２．１５（ｍ；２Ｈ），２．２４（ｓ；６Ｈ），２．９（ｓ，ｂｒ；１Ｈ），３．５１（ｓ；２Ｈ），３．７（ｍ，ｂｒ；２Ｈ），３．８５（ｓ；４Ｈ），４．２４（ｍ；２Ｈ），５．４８（ｓ；１Ｈ），７．０４（ｓ；２Ｈ）ｐｐｍ；
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２５－１．３５（ｍ；４Ｈ），１．６－１．７（ｍ；４Ｈ），１．８－１．９（ｍ；４Ｈ），２．０５－２．１５（ｍ；４Ｈ），２．２３－２．２５（ｓ；１２Ｈ），３．４８（ｓ；４Ｈ），３．８５（ｓ；４Ｈ），４．２４（ｍ；４Ｈ），５．４８（ｓ；１Ｈ），７．０３（ｓ；４Ｈ）ｐｐｍ。
【0089】
実施例２
２－ヒドロキシエチル ８－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（Ｅｘ．ＸＶＩ－１）
２－ヒドロキシエチル ８－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（Ｅｘ．ＸＶＩ－１）
【化25】
【0090】
１．６８９ｇ［５ｍｍｏｌ］の１－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－４－オキソシクロヘキサンカルボン酸を７．５ｍＬのクロロベンゼンに溶解させた溶液に、２．４８３ｇ［４０ｍｍｏｌ］のエチレングリコール及び５滴の濃硫酸を添加する。その反応混合物を１００～１０５℃で４．５時間加熱し、次いで、室温で、水及び塩化メチレンと一緒に撹拌する。その有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。これによって、１．９８ｇの無色の固体が得られる。これは、ＨＰＬＣによれば、８３．１％の標題化合物（理論値の７７．３％）を含んでいる。
【0091】
実施例３
３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル ９－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－３，３－ジメチル－１，５－ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（Ｅｘ．ＸＶＩ－２）
３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル ９－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－３，３－ジメチル－１，５－ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（Ｅｘ．ＸＶＩ－２）
【化26】
【0092】
５．０６７ｇ［１５ｍｍｏｌ］の１－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－４－オキソシクロヘキサンカルボン酸を２２．５ｍＬのクロロベンゼンに溶解させた溶液に、１２．５ｇ［１２０ｍｍｏｌ］の１，３－ジヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン及び１５滴の濃硫酸を添加する。その反応混合物を９６～１０５℃で４時間加熱し、次いで、室温で、２５ｍＬの水及び１００ｍＬの塩化メチレンと一緒に撹拌する。その有機相を分離し、いずれの場合にも２５ｍＬの水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。これによって、６．５１ｇの無色の固体が得られる。これは、ＨＰＬＣによれば、８３．５％の標題化合物（理論値の８２．８％）を含んでいる。
【0093】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｅ＝５１０（ＭＨ＋，１ ３５Ｃｌ）；
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９２（ｓ；６Ｈ），０．９４（ｓ；６Ｈ），１．３－１．４（ｍ；２Ｈ），１．８－１．８５（ｍ；２Ｈ），１．９５－２．１（ｍ；４Ｈ），２．３０（ｓ；６Ｈ），３．３２（ｓ；２Ｈ），３．４５（ｄ；４Ｈ），３．５６（ｓ；２Ｈ），３．９７（ｓ；２Ｈ），５．４２（ｓ；１Ｈ），７．１（ｓ；２Ｈ）ｐｐｍ。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９２（ｓ；６Ｈ），０．９４（ｓ；６Ｈ），１．３－１．４（ｍ；２Ｈ），１．８－１．８５（ｍ；２Ｈ），１．９５－２．１（ｍ；４Ｈ），２．３０（ｓ；６Ｈ），３．３２（ｓ；２Ｈ），３．４５（ｄ；４Ｈ），３．５６（ｓ；２Ｈ），３．９７（ｓ；２Ｈ），５．４２（ｓ；１Ｈ），７．１（ｓ；２Ｈ）ｐｐｍ。
【0094】
実施例４
２－ヒドロキシエチル ８－［（メシチルアセチル）アミノ］－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（Ｅｘ．ＸＶＩ－３）
２－ヒドロキシエチル ８－［（メシチルアセチル）アミノ］－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（Ｅｘ．ＸＶＩ－３）
【化27】
【0095】
２．５３０ｇ［７ｍｍｏｌ］の８－［（メシチルアセチル）アミノ］－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸を１９．４８ｇ［３１３．８ｍｍｏｌ］のエチレングリコールに懸濁させた懸濁液に、８５℃で、３滴の濃硫酸を添加する。その反応混合物を１００℃で３．５時間撹拌し、次いで、室温で、５０ｍＬの塩化メチレンの中に入れる。その塩化メチレン相を分離し、順次、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び水で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。これによって、２．９０ｇの無色の固体が得られる。これは、ＨＰＬＣによれば、９１．９％の標題化合物を含んでいる。これは、理論値の９３．９％の収率に相当する。
【0096】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｅ＝４０６（ＭＨ＋），８１１（［２Ｍ＋Ｈ］＋）；
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３－１．４（ｍ；２Ｈ），１．６－１．７（ｍ；２Ｈ），１．８５－１．９（ｍ；２Ｈ），２．１－２．２（ｍ；２Ｈ），２．２９（ｓ；９Ｈ），３．１（ｓ，ｂｒ；１Ｈ），３．５８（ｓ；２Ｈ），３．７９（ｍ，ｂｒ；２Ｈ），３．９１（ｓ；４Ｈ），４．３（ｍ；２Ｈ），５．６１（ｓ；１Ｈ），６．９２（ｓ；２Ｈ）ｐｐｍ。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３－１．４（ｍ；２Ｈ），１．６－１．７（ｍ；２Ｈ），１．８５－１．９（ｍ；２Ｈ），２．１－２．２（ｍ；２Ｈ），２．２９（ｓ；９Ｈ），３．１（ｓ，ｂｒ；１Ｈ），３．５８（ｓ；２Ｈ），３．７９（ｍ，ｂｒ；２Ｈ），３．９１（ｓ；４Ｈ），４．３（ｍ；２Ｈ），５．６１（ｓ；１Ｈ），６．９２（ｓ；２Ｈ）ｐｐｍ。
【0097】
実施例５
３－ヒドロキシプロピル ９－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－１，５－ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（Ｅｘ．ＸＶＩ－４）、及び、プロパン－１，３－ジイル ビス（９－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－１，５－ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート）（Ｅｘ．ＸＶＩＩ－４）
３－ヒドロキシプロピル ９－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－１，５－ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（Ｅｘ．ＸＶＩ－４）、及び、プロパン－１，３－ジイル ビス（９－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－１，５－ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート）（Ｅｘ．ＸＶＩＩ－４）
【化28】
【0098】
５．０６７ｇ［１５ｍｍｏｌ］の１－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－４－オキソシクロヘキサンカルボン酸を２２．５ｍＬのクロロベンゼンに溶解させた溶液に、９．３１ｇ［１２０ｍｍｏｌ］の１，３－プロパンジオール及び１５滴の濃硫酸を添加する。その反応混合物を９５－１００℃で１０時間加熱し、次いで、室温で、塩化メチレン及び水と一緒に撹拌する。その有機相を分離し、水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。これによって、７．３７ｇの樹脂状の油状物が得られる。これは、ＬＣ／ＭＳによれば、６４％の３－ヒドロキシプロピル ９－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－１，５－ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（理論値の６９％）及び５．２％のプロパン－１，３－ジイル ビス（９－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－１，５－ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート）（理論値の６％）を含んでいる。
【0099】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｅ＝４５４（ＭＨ＋，１ ３５Ｃｌ），９０７（［２Ｍ＋Ｈ］＋，２ ３５Ｃｌ）；
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｅ＝８３１（ＭＨ＋，２ ３５Ｃｌ）。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｅ＝８３１（ＭＨ＋，２ ３５Ｃｌ）。
【0100】
実施例６
１１－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）－１２－ヒドロキシ－１，４－ジオキサ－９－アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ－１１－エン－１０－オン（Ｅｘ．ＸＩ－１）
１１－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）－１２－ヒドロキシ－１，４－ジオキサ－９－アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ－１１－エン－１０－オン（Ｅｘ．ＸＩ－１）
【化29】
【0101】
５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに、実施例１に記載されているようにして調製した１．０６５ｇ［２．５０ｍｍｏｌ］の２－ヒドロキシエチル ８－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートと０．２１８ｇ［０．２８ｍｍｏｌ］のエタン－１，２－ジイル ビス（８－｛［（２，５－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート）の混合物を最初に装入する。次いで、７５－８０℃で、メタノール中のナトリウムメトキシドの３０％強度溶液１．５７６ｇ［８．７５ｍｍｏｌ］を２分間かけて滴下して加える。その反応混合物を７５－８０℃で５５分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮する。その残渣を３０ｍＬの水に溶解させ、その溶液を濾過し、その濾液を酢酸を用いてｐＨ４－５に調節する。沈澱した固体を吸引濾過し、いずれの場合にも５ｍＬの水で２回洗浄し、乾燥させる。これによって、１．２０３ｇの薄いベージュ色の固体が得られる。これは、定量的ＮＭＲによれば、８０．７％の標題化合物を含んでいる。これは、両方の出発物質分子の総量に基づいて、理論値の９９％の収率に相当する。
【0102】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ＝１．３５－１．４（ｍ；２Ｈ），１．６５－１．７（ｍ；２Ｈ），１．８－１．９（ｍ；４Ｈ），２．０５－２．１５（ｍ；２Ｈ），２．０７（ｓ；６Ｈ），３．８８（ｓ；４Ｈ），７．０９（ｓ；２Ｈ），８．１（ｓ，ｂｒ；１Ｈ），１０．５（ｓ，ｂｒ；１Ｈ）ｐｐｍ。
【0103】
実施例７
３－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）－４－ヒドロキシ－１１，１１－ジメチル－９，１３－ジオキサ－１－アザジスピロ［４．２．５．２］ペンタデカ－３－エン－２－オン（Ｅｘ．ＸＩ－２）
３－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）－４－ヒドロキシ－１１，１１－ジメチル－９，１３－ジオキサ－１－アザジスピロ［４．２．５．２］ペンタデカ－３－エン－２－オン（Ｅｘ．ＸＩ－２）
【化30】
【0104】
１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに、２．５５０ｇ［５ｍｍｏｌ］の３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル ９－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－３，３－ジメチル－１，５－ジオキサスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（実施例３）を最初に装入する。次いで、７５－８０℃で、メタノール中のナトリウムメトキシドの３０％強度溶液３．１５１ｇ［１７．５ｍｍｏｌ］を２分間かけて滴下して加える。その反応混合物を７５－８０℃で４２分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮する。その残渣を６０ｍＬの水に溶解させ、その溶液を酢酸を用いてｐＨ４－５に調節する。沈澱した固体を吸引濾過し、いずれの場合にも１０ｍＬの水で２回洗浄し、乾燥させる。これによって、２．３２ｇの薄いベージュ色の固体が得られる。これは、ＨＰＬＣによれば、７６％の標題化合物を含んでいる。これは、理論値の８６．９％の収率に相当する。
【0105】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｅ＝４０６（ＭＨ＋，１ ３５Ｃｌ），８１１（［２Ｍ＋Ｈ］＋，２ ３５Ｃｌ）。
【0106】
実施例８
１２－ヒドロキシ－１１－メシチル－１，４－ジオキサ－９－アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ－１１－エン－１０－オン（Ｅｘ．ＸＩ－３）
１２－ヒドロキシ－１１－メシチル－１，４－ジオキサ－９－アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ－１１－エン－１０－オン（Ｅｘ．ＸＩ－３）
【化31】
【0107】
１２ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに、２．４３ｇ［６．０ｍｍｏｌ］の２－ヒドロキシエチル ８－［（メシチルアセチル）アミノ］－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（実施例４）を最初に装入する。次いで、７５－８０℃で、メタノール中のナトリウムメトキシドの３０％強度溶液３．７８ｇ［２１ｍｍｏｌ］を３分間かけて滴下して加える。その反応混合物を７５－８０℃で６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮する。その残渣を７０ｍＬの水に溶解させ、その溶液を酢酸を用いてｐＨ４に調節する。沈澱した固体を吸引濾過し、１２ｍＬの水で洗浄し、乾燥させる。これによって、１．８８ｇの薄いベージュ色の固体が得られる。これは、ＨＰＬＣによれば、８７％の標題化合物を含んでいる。これは、理論値の７９．４％の収率に相当する。
【0108】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｅ＝３４４（ＭＨ＋），６８７（［２Ｍ＋Ｈ］＋）；
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ＝１．３６－１．３８（ｍ；２Ｈ），１．６７－１．６９（ｍ；２Ｈ），１．８３－１．８８（ｍ；２Ｈ），２．０４（ｓ；６Ｈ），２．０６－２．１（ｍ；２Ｈ），２．２（ｓ；３Ｈ），３．８８（ｓ；４Ｈ），６．８１（ｓ；２Ｈ）ｐｐｍ。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ＝１．３６－１．３８（ｍ；２Ｈ），１．６７－１．６９（ｍ；２Ｈ），１．８３－１．８８（ｍ；２Ｈ），２．０４（ｓ；６Ｈ），２．０６－２．１（ｍ；２Ｈ），２．２（ｓ；３Ｈ），３．８８（ｓ；４Ｈ），６．８１（ｓ；２Ｈ）ｐｐｍ。
【0109】
実施例９
３－ヒドロキシブタン－２－イル ８－｛［（２，５－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－２，３－ジメチル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（Ｅｘ．ＸＶＩ－５）
３－ヒドロキシブタン－２－イル ８－｛［（２，５－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－２，３－ジメチル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（Ｅｘ．ＸＶＩ－５）
【化32】
【0110】
２０ｍＬの２，３－ブタンジオールに、２．８７ｇ［７．６６ｍｍｏｌ］の８－｛［（２，５－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－２，３－ジメチル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸を最初に装入し、３滴の濃硫酸を添加し、その混合物を１００℃で１０時間撹拌する。次いで、その反応混合物を、室温で、塩化メチレンで希釈し、水で２回抽出する。その有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。これによって、４．０ｇの黄色がかった油状物が得られる。これは、ＨＰＬＣによれば、７７．１％の目標生成物を含んでおり、これは、理論値の９０％の収率に相当する。
【0111】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｅ＝４４８（ＭＨ＋），８９５（［２Ｍ＋Ｈ］＋）。
【0112】
実施例１０
１１－（２，５－ジメチルフェニル）－１２－ヒドロキシ－２，３－ジメチル－１，４－ジオキサ－９－アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ－１１－エン－１０－オン（Ｅｘ．ＸＩ－４）
１１－（２，５－ジメチルフェニル）－１２－ヒドロキシ－２，３－ジメチル－１，４－ジオキサ－９－アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ－１１－エン－１０－オン（Ｅｘ．ＸＩ－４）
【化33】
【0113】
７ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに、１．５４ｇ［３．４５ｍｍｏｌ］の３－ヒドロキシブタン－２－イル ８－｛［（２，５－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－２，３－ジメチル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（実施例９）を最初に装入する。次いで、７５－８０℃で、メタノール中のナトリウムメトキシドの３０％強度溶液２．１７ｇ［１２．１ｍｍｏｌ］を５分間かけて滴下して加える。その反応混合物を７５－８０℃で９０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮する。その残渣を４０ｍＬの水に溶解させ、その溶液を酢酸を用いてｐＨ４－５に調節する。沈澱した固体を吸引濾過し、いずれの場合にも５ｍＬの水で２回洗浄し、乾燥させる。これによって、０．７０ｇの薄いベージュ色の固体が得られる。これは、ＨＰＬＣによれば、８２．８％の標題化合物を含んでいる。これは、理論値の４７．１％の収率に相当する。
【0114】
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｅ＝３５８（ＭＨ＋），７１５（［２Ｍ＋Ｈ］＋）。
【0115】
実施例１１
８－アミノ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸カリウム（Ｅｘ．ＸＩＸ－１）
８－アミノ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸カリウム（Ｅｘ．ＸＩＸ－１）
【化34】
【0116】
１４１．４ｇ［０．６２５ｍｏｌ］の９，１２－ジオキサ－１，３－ジアザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン－２，４－ジオンを１００ｍＬの水に懸濁させる。アルゴン雰囲気下、その混合物を９０℃まで加熱し、４７％強度水酸化カリウム溶液の形態にある２９８．４ｇ［２．５ｍｏｌ］の水酸化カリウムを１５分間かけて加える。次いで、その反応混合物を環流しながら２４時間撹拌する。さらに撹拌しながら、その混合物を室温まで冷却し、フリットを通して濾過することによって固体を単離する。１ｍｂａｒの減圧下、６０℃で乾燥させることによって、１３９．０ｇのベージュ色の固体が得られる。定量的ＮＭＲ：８８．０％。そこから、理論値の８１．８％の収率が算出される。
【0117】
実施例１２
８－アミノ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ナトリウム（Ｅｘ．ＸＩＸ－２）
８－アミノ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ナトリウム（Ｅｘ．ＸＩＸ－２）
【化35】
【0118】
４３．４ｇ［０．１９２ｍｏｌ］の９，１２－ジオキサ－１，３－ジアザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン－２，４－ジオンを３０ｍＬの水に懸濁させる。アルゴン雰囲気下、その混合物を９０℃まで加熱し、４５％強度水酸化ナトリウム溶液の形態にある６８．３ｇ［０．７６８ｍｏｌ］の水酸化ナトリウムを２分間かけて加える。次いで、その反応混合物を環流しながら２７．５時間撹拌する。さらに撹拌しながら、その混合物を室温まで冷却し、フリットを通して濾過することによって固体を単離する。１ｍｂａｒの減圧下、６０℃で乾燥させることによって、５４．８ｇのベージュ色の固体が得られる。定量的ＮＭＲ：７２．７％。そこから、理論値の９３．０％の収率が算出される。
【0119】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝１．５６－１．６（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．８２（ｍ，２Ｈ），２．０－２．０４（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，４Ｈ）ｐｐｍ。
【0120】
実施例１３
８－アミノ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ナトリウム（Ｅｘ．ＸＩＸ－２）
８－アミノ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ナトリウム（Ｅｘ．ＸＩＸ－２）
【化36】
【0121】
２９１．８ｇ［１．２９ｍｏｌ］の９，１２－ジオキサ－１，３－ジアザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン－２，４－ジオンを４９５ｍＬの水に懸濁させる。アルゴン雰囲気下、その混合物を９０℃まで加熱し、４５％強度水酸化ナトリウム溶液の形態にある７７３．３ｇ［８．７ｍｏｌ］の水酸化ナトリウムを１７分間かけて加える。次いで、その反応混合物を環流しながら２０時間撹拌する。さらに撹拌しながら、その混合物を室温まで冷却し、フリットを通して濾過することによって固体を単離する。１ｍｂａｒの減圧下、６０℃で乾燥させることによって、３６７．３ｇのベージュ色の固体が得られる。定量的ＮＭＲ：７６．３％。そこから、理論値の９７．１％の収率が算出される。
【0122】
実施例１４
１－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－４－オキソシクロヘキサンカルボン酸（Ｅｘ．ＸＶ－１）
１－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－４－オキソシクロヘキサンカルボン酸（Ｅｘ．ＸＶ－１）
【化37】
【0123】
室温で、６５ｍＬの水に、２３．８８ｇ［８１．４ｍｍｏｌ］の８－アミノ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸カリウム（定量的ＮＭＲによる純度８１．６％）を最初に装入し、その結果、ｐＨは約１３．６になる。その溶液を２℃まで冷却し、３２％強度塩酸を用いてｐＨ１２．１に調節する。次いで、３～５℃で、１７．６８ｇ［８１．４ｍｍｏｌ］の（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチルクロリドを２０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランに溶解させた溶液を７０分間かけて滴下して加える。同時に、３２％強度水酸化ナトリウム水溶液を、その反応混合物のｐＨが常に１１．８～１２．５に留まるような速度で滴下して加える（消費量１０．９３ｇ［８７．４ｍｍｏｌ］）。次いで、３～５℃で６０分間撹拌を継続し、その混合物を室温まで昇温させ、３０ｍＬの水で稀釈し、効果的に撹拌しながらその反応混合物のｐＨを約１．８に調節する。沈澱した固体をいずれの場合にも３０ｍＬの水で２回洗浄し、次いで、減圧下、約６０℃で乾燥させる。これによって、２９．３１ｇの殆ど無色の固体が得られる。
【0124】
定量的ＮＭＲ：純度８８．７％、これは、理論値の８３．６％の収率に相当する。
【0125】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ｄ６－ＤＭＳＯ）：δ＝１．５６－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．９（ｍ，２Ｈ），２．０１－２．０３（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，４Ｈ），７．０５（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），１２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）ｐｐｍ。
【0126】
比較実施例１
８－アミノ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸メチル
８－アミノ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸メチル
【化38】
【0127】
６４．５ｇの８－アミノ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸を９６０ｍＬのメタノールに懸濁させた懸濁液に、５～１０℃で、５７ｇの塩化チオニルを６０分間かけて滴下して加える。その混合物を４０～４５℃まで昇温させ、その温度で４８時間撹拌する。５℃まで冷却した後、固体を吸引濾過し、６０ｍＬの冷メタノールで洗浄し、乾燥させる。次いで、撹拌しながら、その固体を、５４ｇの炭酸カリウムを２２０ｍＬの水に溶解させた溶液に添加し、約３０分間撹拌する。次いで、その混合物をいずれの場合にも２００ｍＬの塩化メチレンで５回抽出する。その有機相を合して硫酸ナトリウムで脱水し、ロータリーエバポレーターで３０℃で濃縮する。これによって、６５．８ｇの黒ずんだ油状物が得られる。これは、シリル化後のＧＣ／ＭＳによれば、約５２．７％の標題化合物及び３５．７％の１－アミノ－４，４－ジメトキシシクロヘキサンカルボン酸メチルを含んでいる。
【0128】
比較実施例２
８－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸メチル
８－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸メチル
【化39】
【0129】
３３．４ｇの比較実施例１の生成物を４９０ｍＬの乾燥アセトニトリルに溶解させた溶液に、室温で、３８ｇの炭酸カリウムを添加する。次いで、５～１０℃の温度で、３０ｇの（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチルクロリドを６０ｍＬの乾燥アセトニトリルに溶解させた溶液を１時間かけて計量添加する。５℃で２時間撹拌を継続し、そして、室温で一晩撹拌を継続し、その反応混合物を約２リットルの水に添加し、室温で１時間撹拌し、沈澱した固体を濾過し、２５０ｍＬの水で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させる。これによって、５３．２ｇの白色の固体が得られる。これは、ＧＣによれば、６６．４％の標題化合物、１８．２％の１－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－４，４－ジメトキシシクロヘキサンカルボン酸メチル及び１２．４％の１－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－４－オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルを含んでいる。
【0130】
比較実施例３
８－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸メチル
８－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸メチル
【化40】
【0131】
２８．０ｇの粗製８－アミノ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸メチル塩酸塩（これは、純度約６９％であり、そして、約２１％の１－アミノ－４，４－ジメトキシシクロヘキサンカルボン酸メチルを付加的に含んでいる）を９０ｍＬの水に溶解させた溶液を１０℃まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ約７．２に調節する。１０．９２ｇの重炭酸ナトリウム及び１００ｍＬのキシレンを添加し、その後、２３．８８ｇの（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチルクロリドを２７ｍＬのキシレンに溶解させた溶液を５～１０℃で１時間かけて滴下して加える。次いで、５～１０℃で３０分間撹拌を継続し、次いで、その混合物を６５℃まで昇温させ、その温度で１時間撹拌する。その時間の間、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってｐＨを７に維持する。室温まで冷却した後、沈澱した固体を吸引濾過し、順次、２５ｍＬのキシレンで、及び、いずれの場合にも２５ｍＬの石油エーテルで２回、洗浄する。減圧下、５０℃で乾燥させて、ベージュ色の固体が得られる。これは、ＨＰＬＣ分析によれば、７８．８％の標題化合物、６．６％の１－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－４，４－ジメトキシシクロヘキサンカルボン酸メチル及び１１．１％の１－｛［（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチル］アミノ｝－４－オキソシクロヘキサンカルボン酸メチルを含んでいる。
【0132】
比較実施例４
１１－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）－１２－ヒドロキシ－１，４－ジオキサ－９－アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ－１１－エン－１０－オン
１１－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）－１２－ヒドロキシ－１，４－ジオキサ－９－アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ－１１－エン－１０－オン
【化41】
【0133】
４２．０ｇの粗製８－アミノ－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸メチル塩酸塩（これは、純度約６９％であり、そして、約２１％の１－アミノ－４，４－ジメトキシシクロヘキサンカルボン酸メチルを付加的に含んでいる）を１３５ｍＬの水に溶解させた溶液を１０℃まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ約７．２に調節する。１６．４ｇの重炭酸ナトリウム及び１５０ｍＬのキシレンを添加し、その後、２９．３１ｇの（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）アセチルクロリドを３６ｍＬのキシレンに溶解させた溶液を５～１０℃で１時間かけて滴下して加える。次いで、５～１０℃で３０分間撹拌を継続し、次いで、その混合物を６５℃まで昇温させ、その温度で１時間撹拌する。その時間の間、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加することによってｐＨを７に維持する。次いで、約２５０～１１０ｍｂａｒの減圧下、水分離器での共沸蒸留によって水を除去する。その底部を約５０℃まで冷却し、次いで、１１０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを添加する。次いで、キシレンを、僅かに減圧下、約７０℃の沸点で留去する。次いで、その混合物を５０℃まで冷却し、次いで、３６．４７ｇの３０％強度メタノール性ナトリウムメトキシド溶液を１０分間かけて滴下して加える。その混合物を７０℃まで加熱し、僅かに減圧下、約２時間かけてメタノールを留去する。次いで、減圧下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを実質的に留去する。その残渣を取って５００ｍＬの水の中に入れ、その溶液を氷酢酸を添加することによってｐＨ約５に調節する。沈澱した固体を吸引濾過し、いずれの場合にも８０ｍＬの水で２回洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥させる。これによって、５１．９５ｇのベージュ色の固体が得られる。これは、ＬＣ／ＭＳ分析によれば、７１．３％の標題化合物、１１．１％の３－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）－４－ヒドロキシ－８，８－ジメトキシ－１－アザスピロ［４．５］デカ－３－エン－２－オン及び１．９％の３－（４－クロロ－２，６－ジメチルフェニル）－４－ヒドロキシ－１－アザスピロ［４．５］デカ－３－エン－２，８－ジオンを含んでいる。