特許 7128629 ルビプロストンの製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-08-23

(45)【発行日】2022-08-31

(54)【発明の名称】ルビプロストンの製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 53/134 20060101AFI20220824BHJP

   C07C 69/708 20060101ALI20220824BHJP

   C07C 69/738 20060101ALI20220824BHJP

   C07D 311/94 20060101ALI20220824BHJP

   C07C 51/36 20060101ALI20220824BHJP

【ＦＩ】

C07C53/134 CSP

C07C69/708 Z

C07C69/738 Z

C07D311/94 101

C07C51/36

【請求項の数】 6

(21)【出願番号】P 2018015513

(22)【出願日】2018-01-31

(65)【公開番号】P2019131510

(43)【公開日】2019-08-08

【審査請求日】2020-12-10

(73)【特許権者】

【識別番号】390010205

【氏名又は名称】協和ファーマケミカル株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100088155

【弁理士】

【氏名又は名称】長谷川 芳樹

(74)【代理人】

【識別番号】100128381

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 義憲

(74)【代理人】

【識別番号】100126653

【弁理士】

【氏名又は名称】木元 克輔

(72)【発明者】

【氏名】浅野 健裕

(72)【発明者】

【氏名】杉本 一彦

(72)【発明者】

【氏名】竹内 祐希

【審査官】神谷 昌克

(56)【参考文献】

【文献】中国特許出願公開第１０２１０１８３５（ＣＮ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０２５５８００９（ＣＮ，Ａ）

【文献】韓国公開特許第１０－２０１６－００７０４５７（ＫＲ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１０／００５６８０８（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式（Ｉ）で表される化合物。

【化1】

［式（Ｉ）中、
ｎは、０を示し、
Ｒ^１は、同一又は異なって、アルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、又はアミノ基を示す。］

【請求項2】

下記一般式（ＩＩ）で表される化合物。

【化2】

［式（ＩＩ）中、
ｎ及びＲ^１の定義は請求項１の定義と同一であり、
ｍは、０を示し、
Ｒ^２は、同一又は異なって、アルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、又はアミノ基を示す。］

【請求項3】

下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物。

【化3】

［式（ＩＩＩ）中、
ｎ及びＲ^１の定義は請求項１の定義と同一であり、
ｍ及びＲ^２の定義は請求項２の定義と同一である。］

【請求項4】

下記一般式（ＩＶ）で表される化合物。

【化4】

［式（ＩＶ）中、
ｎ及びＲ^１の定義は請求項１の定義と同一であり、
ｍ及びＲ^２の定義は請求項２の定義と同一である。］

【請求項5】

ルビプロストンの製造方法であって、
下記一般式（Ｉ）

【化5】

［式（Ｉ）中、
ｎは、０～５の整数を示し、
Ｒ^１は、同一又は異なって、アルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、又はアミノ基を示す。］
で表される化合物を下記一般式（Ｖ）

【化6】

［式（Ｖ）中、
ｍは、０～５の整数を示し、
Ｒ^２は、同一又は異なって、アルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、又はアミノ基を示し、
Ｌは、脱離基を示す。］
で表される化合物と反応させ、下記一般式（ＩＩ）

【化7】

［式（ＩＩ）中、ｎ、Ｒ^１、ｍ及びＲ^２は、前記の定義と同一である。］
で表される化合物を得る工程、
一般式（ＩＩ）で表される化合物を酸化して、下記一般式（ＩＩＩ）

【化8】

［式（ＩＩＩ）中、ｎ、Ｒ^１、ｍ及びＲ^２は、前記の定義と同一である。］
で表される化合物を得る工程、
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と、下記一般式（ＶＩ）

【化9】

［式（ＶＩ）中、Ｘは、－Ｃ（ＯＨ）_２－又は－ＣＯ－を示し、Ｒ^３は、同一又は異なってアルキル基を示す。］
で表される化合物と、を反応させて、下記一般式（ＩＶ）

【化10】

［式（ＩＶ）中、ｎ、Ｒ^１、ｍ及びＲ^２は、前記の定義と同一である。］
で表される化合物を得る工程、及び
一般式（ＩＶ）で表される化合物を触媒存在下、還元してルビプロストンを得る工程を備える、製造方法。

【請求項6】

下記一般式（Ｉ）

【化11】

［式（Ｉ）中、
ｎは、０～５の整数を示し、
Ｒ^１は、同一又は異なって、アルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、又はアミノ基を示す。］
で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（ＶＩＩ）

【化12】

［式（ＶＩＩ）中、ｎ及びＲ^１の定義は前記の定義と同一である。］
で表される化合物を触媒存在下で還元して、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程を備える、製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ルビプロストンの製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

下記式で表されるルビプロストン（Ｌｕｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ）は、慢性便秘症の治療薬として知られる化合物である。ルビプロストンを合成する方法については、これまでにも種々の方法が提案されている。例えば、特許文献１には、シクロペンテノン骨格を有する所定の中間体を経てルビプロストンを合成する方法が開示されている。

【0003】

【化1】

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【文献】特許第５７５５７５０号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明は、ルビプロストンを効率良く製造可能な方法を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者らは、下記式（Ｉ）で表される化合物を用いることにより、ルビプロストンを効率よく製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。

【0007】

すなわち、本発明は、以下の［１］～［６］を提供する。
［１］下記一般式（Ｉ）で表される化合物。

【化2】

［式（Ｉ）中、
ｎは、０～５の整数を示し、
Ｒ^１は、同一又は異なって、アルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、又はアミノ基を示す。］
［２］下記一般式（ＩＩ）で表される化合物。

【化3】

［式（ＩＩ）中、
ｎ及びＲ^１の定義は、［１］の定義と同一であり、
ｍは、０～５の整数を示し、
Ｒ^２は、同一又は異なって、アルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、又はアミノ基を示す。］
［３］下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物。

【化4】

［式（ＩＩＩ）中、
ｎ及びＲ^１の定義は［１］の定義と同一であり、
ｍ及びＲ^２の定義は、［２］の定義と同一である。］
［４］下記一般式（ＩＶ）で表される化合物。

【化5】

［式（ＩＶ）中、
ｎ及びＲ^１の定義は、［１］の定義と同一であり、
ｍ及びＲ^２の定義は、［２］の定義と同一である。］
［５］ルビプロストンの製造方法であって、
下記一般式（Ｉ）

【化6】

［式（Ｉ）中、
ｎは、０～５の整数を示し、
Ｒ^１は、同一又は異なって、アルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、又はアミノ基を示す。］
で表される化合物を下記一般式（Ｖ）

【化7】

［式（Ｖ）中、
ｍは、０～５の整数を示し、
Ｒ^２は、同一又は異なって、アルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、又はアミノ基を示し、
Ｌは、脱離基を示す。］
で表される化合物と反応させ、下記一般式（ＩＩ）

【化8】

［式（ＩＩ）中、ｎ、Ｒ^１、ｍ及びＲ^２は、前記の定義と同一である。］
で表される化合物を得る工程、
一般式（ＩＩ）で表される化合物を酸化して、下記一般式（ＩＩＩ）

【化9】

［式（ＩＩＩ）中、ｎ、Ｒ^１、ｍ及びＲ^２は、前記の定義と同一である。］
で表される化合物を得る工程、
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と、下記一般式（ＶＩ）

【化10】

［式（ＶＩ）中、Ｘは、－Ｃ（ＯＨ）_２－又は－ＣＯ－を示し、Ｒ^３は、同一又は異なって、アルキル基を示す。］
で表される化合物と、を反応させて、下記一般式（ＩＶ）

【化11】

［式（ＩＶ）中、ｎ、Ｒ^１、ｍ及びＲ^２は、前記の定義と同一である。］
で表される化合物を得る工程、及び
一般式（ＩＶ）で表される化合物を触媒存在下、還元してルビプロストンを得る工程を備える、製造方法。
［６］下記一般式（Ｉ）

【化12】

［式（Ｉ）中、
ｎは、０～５の整数を示し、
Ｒ^１は、同一又は異なって、アルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、又はアミノ基を示す。］
で表される化合物の製造方法であって、
下記一般式（ＶＩＩ）

【化13】

［式（ＶＩＩ）中、ｎ及びＲ^１の定義は前記の定義と同一である。］
で表される化合物を触媒存在下で還元して、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程を備える、製造方法。

【発明の効果】

【0008】

本発明により、ルビプロストンを効率良く製造可能な方法を提供することができる。

【発明を実施するための形態】

【0009】

以下に、本明細書において使用する用語などを説明し、本発明を詳細に説明する。

【0010】

本明細書において「化合物（Ｉ）」等の記載は、それぞれ「式（Ｉ）で表される化合物」等と同じ化合物を意味する。

【0011】

本明細書において「アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味する。アルキル基は、例えば、炭素数が１～６個のアルキル基である、Ｃ_１－６アルキル基であってよい。Ｃ_１－６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、３，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基等が挙げられる。アルキル基は、炭素数が１～３個のアルキル基である、Ｃ_１－３アルキル基であってもよい。

【0012】

本明細書において「アリール基」とは、芳香族炭化水素基を意味する。アリール基は、例えば、炭素数が６～１０個のアリール基である、Ｃ_６－１０アリール基であってよい。Ｃ_６－１０アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。

【0013】

本明細書において「アラルキル基」とは、アルキル基の水素原子の１つがアリール基で置換されている基を意味する。アラルキル基は、例えば、Ｃ_１－６アルキル基の水素原子の１つがＣ_６－１０アリール基で置換されている、Ｃ_７－１２アラルキル基であってよい。Ｃ_７－１２アラルキル基としては、ベンジル基、フェニルエチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。

【0014】

本明細書において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を意味する。

【0015】

本明細書において「アルコキシ基」とは、アルキル基の末端に酸素原子が結合した基であることを意味する。アルコキシ基は、Ｃ_１－６アルキル基の末端に酸素原子が結合した基である、Ｃ_１－６アルコキシ基であってよい。Ｃ_１－６アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。

【0016】

＜ルビプロストンの製造方法＞
本実施形態のルビプロストンの製造方法は、以下の反応スキームに示すとおりである。

【化14】

［式中、ｎは、０～５の整数を示し、Ｒ^１は、同一又は異なって、アルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、又はアミノ基を示し、Ｒ^２は、同一又は異なって、アルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、又はアミノ基を示す。］

【0017】

本実施形態のルビプロストンの製造方法によれば、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、及び（ＩＶ）を経て、ルビプロストンが製造される。すなわち、本発明の一実施形態として、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、又は（ＩＶ）が提供される。これらの化合物を経て、ルビプロストンを製造する場合、より効率良くルビプロストンを製造することができる。化合物（Ｉ）は、結晶化による精製がより容易であり、ルビプロストンの製造原料（又は中間体）として好適に用いることができる。以下、本実施形態に係るルビプロストンの製造方法における各工程について述べる。

【0018】

＜工程Ａ＞
工程Ａは、下記一般式（Ｉ）

【化15】

［式（Ｉ）中、
ｎは、０～５の整数を示し、
Ｒ^１は、同一又は異なって、アルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、又はアミノ基を示す。］
で表される化合物を下記一般式（Ｖ）

【化16】

［式（Ｖ）中、
ｍは、０～５の整数を示し、
Ｒ^２は、同一又は異なって、アルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、又はアミノ基を示し、
Ｌは、脱離基を示す。］
で表される化合物と反応させ、下記一般式（ＩＩ）

【化17】

［式（ＩＩ）中、ｎ、Ｒ^１、ｍ及びＲ^２は、前記の定義と同一である。］
で表される化合物を得る工程である。

【0019】

一般式（Ｉ）中、ｎは、０～５の整数を示す。ｎは、０～３の整数であってよく、０～１の整数であってよく、０であってよい。

【0020】

一般式（Ｉ）中、Ｒ^１は、同一又は異なって、アルキル基、アラルキル基、アリール基、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、又はアミノ基を示す。

【0021】

本発明の一実施形態として、一般式（Ｉ）で表される化合物が提供される。ｎ及びｍが０である場合、下記式で表される７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ヘプタン酸が提供される。化合物（Ｉ）は、例えば、後述する方法により得ることができる。化合物（Ｉ）は、無水物、水和物、及び溶媒和物のいずれであってもよい。

【化18】

【0022】

一般式（Ｖ）中、ｍは、０～５の整数を示す。ｍは、０～３の整数であってよく、０～１の整数であってよく、０であってよい。ｍは、ｎと同一であってもよく、異なっていてもよい。

【0023】

一般式（Ｖ）中、Ｌは、脱離基を示す。Ｌは、例えば、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基であってよい。ハロゲン原子は、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子であってよい。

【0024】

化合物（Ｖ）は、例えば、塩化ベンジル、又は臭化ベンジルであってよい。化合物（Ｖ）は、市販品を用いることができる。

【0025】

化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（Ｉ）のモル数に対して、例えば、１～５当量、又は１．１～１．３当量であってよい。

【0026】

工程Ａでは、化合物（Ｉ）と化合物（Ｖ）とを塩基存在下で反応させてよい。塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、２，６－ルチジン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネンが挙げられる。塩基の使用量は、例えば、化合物（Ｉ）のモル数に対して、１～５当量、又は１．３～１．５当量であってよい。

【0027】

工程Ａでは、化合物（Ｉ）と化合物（Ｖ）とを溶媒存在下で反応させてよい。工程Ａで使用する溶媒は、工程Ａで使用する原料の種類等により適宜選択してよい。工程Ａで使用する溶媒としては、例えば、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素が挙げられる。溶媒を使用する場合、溶媒は単独で用いても複数種を組み合わせて用いてもよい。

【0028】

工程Ａにおける溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）の質量基準で、１～１００倍量（ｖ／ｗ）、又は２～１０倍量（ｖ／ｗ）であってよい。

【0029】

工程Ａにおける反応温度は、使用する原料、溶媒の種類等によって異なるが、例えば、０℃～還流温度であってよく、４０～６０℃であってよい。工程Ａにおける反応時間は、反応温度等によって異なるが、例えば、１～１００時間であってよく、２～５時間であってよい。

【0030】

反応において生成した化合物（ＩＩ）は、常法に従って反応混合物から得ることができる。例えば、反応終了後の反応溶液に対し、有機溶媒（例えばトルエン）の添加、ろ過、洗浄等を行い、得られた液を濃縮することにより、化合物（ＩＩ）を得ることができる。

【0031】

本発明の一実施形態として、一般式（ＩＩ）で表される化合物が提供される。ｎ及びｍが０である場合、下記式で表される７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ヘプタン酸ベンジルが提供される。

【化19】

【0032】

＜工程Ｂ＞
工程Ｂは、一般式（ＩＩ）で表される化合物を酸化して、下記一般式（ＩＩＩ）

【化20】

［式（ＩＩＩ）中、ｎ、Ｒ^１、ｍ及びＲ^２は、前記の定義と同一である。］
で表される化合物を得る工程である。

【0033】

工程Ｂでは、化合物（ＩＩ）と酸化剤とを混合して、化合物（ＩＩ）を酸化することにより、化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。化合物（ＩＩ）の酸化には、例えば、アルコールをケトン又はアルデヒドに酸化する公知の方法を適用することができる。化合物（ＩＩ）の酸化には、例えば、パリック・デーリング酸化（Ｐａｒｉｋｈ－ＤｏｅｒｉｎｇＯｘｉｄａｔｉｏｎ）、スワーン酸化（Ｓｗｅｒｎ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）等のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と、後述するＤＭＳＯの活性化剤と、を用いた酸化反応等を適用することができる。

【0034】

活性化剤としては、例えば、三酸化硫黄ピリジン錯体、塩化オキサリルが挙げられる。活性化剤の使用量は、化合物（ＩＩ）のモル数に対して、例えば、２～３０当量、又は５～１０当量であってよい。活性化剤として、三酸化硫黄ピリジン錯体、塩化オキサリルを使用する場合、通常、塩基が共に用いられる。この場合、ＤＭＳＯの使用量は、例えば、化合物（ＩＩ）の質量基準で、１～２０倍量（ｖ／ｗ）、又は３～１５倍量（ｖ／ｗ）であってよい。また、塩基の使用量は、化合物（ＩＩ）のモル数に対して、例えば、２～５０当量、又は１０～２０当量であってよい。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。

【0035】

工程Ｂでは、化合物（ＩＩ）を溶媒存在下で酸化してよい。工程Ｂで使用する溶媒は、工程Ｂで使用する原料の種類等により適宜選択してよい。工程Ｂで使用する溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンが挙げられる。溶媒を使用する場合、溶媒は単独で用いても複数種を組み合わせて用いてもよい。

【0036】

工程Ｂにおける溶媒の使用量は、化合物（ＩＩ）の質量基準で、１～１００倍量（ｖ／ｗ）、又は５～３０倍量（ｖ／ｗ）であってよい。

【0037】

工程Ｂにおける反応温度は、使用する原料、溶媒の種類等によって異なるが、例えば、－２０～２０℃であってよく、－１０～１０℃であってよい。工程Ｂにおける反応時間は、反応温度等によって異なるが、例えば、１～１００時間であってよく、１～５時間であってよい。

【0038】

反応において生成した化合物（ＩＩＩ）は、反応終了後、反応液に対して、適宜抽出、洗浄、濃縮、精製、乾燥等の操作を行い、反応液から得ることができる。例えば、後述する実施例に記載の方法で、反応液から化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。

【0039】

本発明の一実施形態として、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物が提供される。ｎ及びｍが０である場合、下記式で表される７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－ホルミル－５－オキソシクロペンチル）ヘプタン酸ベンジルが提供される。

【化21】

【0040】

＜工程Ｃ＞
工程Ｃは、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物と、下記一般式（ＶＩ）

【化22】

［式（ＶＩ）中、Ｘは、－Ｃ（ＯＨ）_２－又は－ＣＯ－を示し、Ｒ^３は、同一又は異なって、アルキル基を示す。］
で表される化合物と、を反応させて、下記一般式（ＩＶ）

【化23】

［式（ＩＶ）中、ｎ、Ｒ^１、ｍ及びＲ^２は、前記の定義と同一である。］
で表される化合物を得る工程である。

【0041】

一般式（ＶＩ）中、Ｘは、－Ｃ（ＯＨ）_２－又は－ＣＯ－を示し、Ｒ^３は、同一又は異なって、アルキル基を示す。アルキル基は、Ｃ_１－６アルキル基であってよく、Ｃ_１－３アルキル基であってよく、メチル基であってよい。

【0042】

化合物（ＶＩ）の使用量は、例えば、化合物（ＩＩＩ）のモル数に対して、１．０～３．０当量、又は１．０５～１．１当量であってよい。

【0043】

化合物（ＩＩＩ）と、化合物（ＶＩ）との反応は、触媒存在下で行ってよい。触媒としては、例えば、水酸化亜鉛、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムが挙げられる。触媒の使用量は、例えば、化合物（ＶＩ）のモル数に対して、１．０～２．０当量、又は１．１～１．２当量であってよい。

【0044】

また、化合物（ＩＩＩ）と、化合物（ＶＩ）との反応は、溶媒存在下で行ってよい。工程Ｃで使用する溶媒は、工程Ｃで使用する原料の種類等により適宜選択してよい。工程Ｃで使用する溶媒は、例えば、環式又は非環式脂肪族エーテルであってよく、これを単独又はその他の溶媒と組み合わせて使用してもよい。環式又は非環式脂肪族エーテルとその他の溶媒との組み合わせの例としては、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルとジクロロメタンとの組み合わせが挙げられ、類似の溶媒の組み合わせであってもよい。工程Ｃで使用する溶媒は、水を含有していてよい。水の含有量は、溶媒全量基準で、０．１～１０質量％であってよい。

【0045】

工程Ｃにおける溶媒の使用量は、化合物（ＩＩ）の質量基準で、１～１００倍量（ｖ／ｗ）、又は１０～１５倍量（ｖ／ｗ）であってよい。

【0046】

工程Ｃにおける反応温度は、使用する原料、溶媒の種類等によって異なるが、例えば、０～４０℃であってよく、２０～２５℃であってよい。工程Ｃにおける反応時間は、反応温度等によって異なるが、例えば、１～１００時間であってよく、１２～２４時間であってよい。

【0047】

反応において生成した化合物（ＩＶ）は、反応終了後、反応液に対して、適宜抽出、洗浄、濃縮、精製、乾燥等の操作を行い、反応液から得ることができる。例えば、後述する実施例に記載の方法で、反応液から化合物（ＩＶ）を得ることができる。

【0048】

本発明の一実施形態として、一般式（ＩＶ）で表される化合物が提供される。ｎ及びｍが０である場合、下記式で表される７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（Ｅ）－４，４－ジフルオロ－３－オキソ－１－オクテニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタン酸ベンジルが提供される。

【化24】

【0049】

＜工程Ｄ＞
工程Ｄは、一般式（ＩＶ）で表される化合物を触媒存在下、還元してルビプロストンを得る工程である。化合物（ＩＶ）における置換又は無置換のベンジル基の脱保護により、ルビプロストンを得ることができる。

【0050】

化合物（ＩＶ）の還元は、例えば、水素雰囲気中、触媒存在下で行うことができる。工程Ｄで使用する触媒は、例えば、パラジウム触媒、ラネーニッケル触媒が挙げられる。触媒は、微細な固体であってもよいし、炭素、アルミナのような不活性担体上に担持されていているものであってもよい。触媒は、水分を含んでいてもよい。触媒の使用量は、例えば、化合物（ＩＶ）の質量基準で、０．００１～１０倍量（ｗ／ｗ）、又は０．１～１倍量（ｗ／ｗ）であってよい。

【0051】

化合物（ＩＩＩ）の還元は、溶媒存在下で行ってよい。工程Ｄで使用する溶媒は、工程Ｄで使用する原料、触媒の種類等により適宜選択してよい。工程Ｄで使用する溶媒としては、例えば、２－プロパノール、エタノール、メタノール、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素が挙げられる。溶媒を使用する場合、溶媒は単独で用いても複数種を組み合わせて用いてもよい。

【0052】

工程Ｄにおける溶媒の使用量は、化合物（ＩＶ）の質量基準で、１～１００倍量（ｖ／ｗ）、又は１０～１５倍量（ｖ／ｗ）であってよい。

【0053】

工程Ｄにおける反応温度は、使用する原料、溶媒の種類等によって異なるが、例えば、０～４０℃であってよく、２０～２５℃であってよい。工程Ｄにおける反応時間は、反応温度等によって異なるが、例えば、１～２４時間であってよく、２～３時間であってよい。

【0054】

反応において生成したルビプロストンは、反応終了後、反応液に対して、適宜抽出、濃縮、精製、乾燥等の操作を行い、反応液から得ることができる。例えば、反応終了後の反応液に対して、ろ過（メンブランろ過）、溶媒による洗浄、ろ液の濃縮等を実施する。得られた濃縮物に対して、シリカゲルカラム精製、結晶化精製（再結晶）等を行うことにより、ルビプロストンを得ることができる。具体的な条件の一例は、実施例に記載のとおりである。

【0055】

＜化合物（Ｉ）の製造方法＞
化合物（Ｉ）は、以下のスキームに示す方法に従って合成可能である。

【化25】

［式中、ｎ及びＲ^１は、前記の定義と同一である。］

【0056】

一般式（１）で表される化合物の製造方法は、下記一般式（ＶＩＩ）

【化26】

［式（ＶＩＩ）中、ｎ及びＲ^１の定義は前記の定義と同一である。］
で表される化合物を触媒存在下で還元して、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程（反応工程）を備える。

【0057】

ｎが０である場合（保護基としてベンジル基を用いる場合）の化合物（ＶＩＩ）は、例えば、後述する実施例（製造例１～４）に記載の方法で製造することができる。ｎが１～５である化合物（ＶＩＩ）は、保護基として、ベンジル基の代わりに、ｎ個のベンゼン環の水素原子がＲ^１で定義される基で置換されたベンジル基を用いることにより、製造することができる。

【0058】

反応工程における化合物（ＶＩＩ）の還元は、例えば、水素雰囲気中、触媒存在下で行うことができる。使用する触媒は、例えば、パラジウム触媒、白金触媒、ロジウム触媒、ルテニウム触媒、ラネーニッケル触媒、イリジウム触媒、オスミウム触媒が挙げられる。触媒は均一系触媒であってもよいし、微細な固体であってもよく、炭素、アルミナのような不活性担体上に担持されていているものであってもよい。触媒は、水分を含んでいてもよい。触媒の使用量は、均一系触媒であれば、例えば、化合物（ＶＩＩ）のモル数に対して、０．００１～１当量、又は０．０１～０．５当量であってよい。微細な固体、又は、不活性担体上に担持された触媒であれば、例えば、化合物（ＩＶ）の質量基準で、０．００１～１０倍量（ｗ／ｗ）、又は０．１～１倍量（ｗ／ｗ）であってよい。

【0059】

反応工程における化合物（ＶＩＩ）の還元は、塩基存在下で行ってもよく、塩基非存在下で行ってもよい。反応工程で使用し得る塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウムが挙げられる。塩基の使用量は、例えば、化合物（ＶＩＩ）のモル数に対して、１～５当量、又は２～３当量であってよい。

【0060】

反応工程における化合物（ＶＩＩ）の還元は、溶媒（反応溶媒）存在下で行ってよい。反応溶媒は、原料、触媒の種類等により適宜選択してよい。使用する反応溶媒としては、例えば、メタノール、アセトニトリル、水、エタノール、２－プロパノール、テトラヒドロフラン、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素が挙げられる。反応溶媒を使用する場合、反応溶媒は単独で用いても複数種を組み合わせて用いてもよい。

【0061】

反応工程における反応溶媒の使用量は、化合物（ＶＩＩ）の質量基準で、５～３０倍量（ｖ／ｗ）、又は１０～２０倍量（ｖ／ｗ）であってよい。

【0062】

反応工程における反応温度は、使用する原料、溶媒の種類等によって異なるが、例えば、０～４０℃であってよく、２０～２５℃であってよい。反応工程における反応時間は、反応温度等によって異なるが、例えば、１～１００時間であってよく、１５～２４時間であってよい。

【0063】

反応において生成した化合物（Ｉ）は、反応終了後、反応液に対して、適宜抽出、濃縮、精製、乾燥等の操作を行い、反応液から得ることができる。具体的な条件の一例は、実施例に記載のとおりである。

【0064】

化合物（Ｉ）の製造方法（化合物（Ｉ）の結晶の製造方法）は、化合物（Ｉ）を含む溶液から、化合物（Ｉ）を析出させる工程（結晶化工程）を備えていてよい。

【0065】

化合物（Ｉ）を含む溶液は、反応工程における反応液に対し、触媒等の不溶物をろ過及び洗浄等を行って、反応液から不溶物が除去されたろ液であってよく、当該ろ液を濃縮し、濃縮残渣を結晶を析出させるための溶媒を用いて溶解した溶液であってもよい。

【0066】

溶液を調製する際、必要により溶液を所定の温度（例えば、５０℃）に加熱してもよい。また、溶液を調製する際、必要により溶液を塩基性化してもよい。この場合、塩基性化した溶液のｐＨは、９～１２であってよい。溶液の塩基性化は、例えば、水酸化ナトリウムを含む水溶液を添加することにより行ってもよい。

【0067】

結晶を析出させるための溶媒は、化合物（Ｉ）の結晶化（再結晶）が可能なものであれば特に制限されないが、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ヘキサン、トルエン、２－プロパノール、アセトニトリル、水又はこれらの組み合わせであってよい。結晶を析出させるための溶媒として、上記の反応溶媒と同種の溶媒を用いてもよい。

【0068】

化合物（Ｉ）を含む溶液から化合物（Ｉ）の結晶を析出させるために、溶液の温度を所定の温度（例えば、氷冷温度）まで低下させることができる。溶液の温度は、例えば、連続的又は断続的に低下させてもよい。また、化合物（Ｉ）を含む溶液が水を含有する場合、化合物（Ｉ）を含む溶液から化合物（Ｉ）の結晶を析出させるために、溶液を酸性化させることができる。この場合、酸性化した溶液のｐＨは、例えば、１～３であってよい。溶液の酸性化は、例えば、塩酸を添加することにより行ってもよい。

【実施例】

【0069】

以下に実施例を掲げて詳細に説明するが、本発明は、これに限定されない。実施例において使用される略語は当業者に周知の慣用的な略語である、いくつかの略語は以下に示す。
Ｂｎ：ベンジル基
ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル基

【0070】

製造例１：（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（ベンジルオキシ）－４－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オンの合成

【化27】

【0071】

温度計を設置した１０００ｍＬ四つ口フラスコに（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－ヘキサヒドロ－５－ヒドロキシ－４－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－シクロペンタ[ｂ]フラン－２－オン ５０．０ｇ（２９０ｍｍｏｌ）、イミダゾール３５．６ｇ（５２３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド２００ｍＬ、及びトルエン３００ｍＬを加え攪拌した。内温２０℃となるようにクロロトリイソプロピルシラン６１．６ｇ（１．１ｅｑ．，３１９ｍｍｏｌ）を加えた。内温２０～４０℃で６時間攪拌したのち、反応液を氷冷し、リン酸二水素カリウム３９．５ｇを水４００ｍＬに溶解したものを加えた。トルエン５０ｍＬを加えた後分液し、水層を再びトルエン２００ｍＬで抽出し、有機層を合わせて水５０ｍＬで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレーターで減圧濃縮することで濃縮物１０２．４ｇを得た。これをそのまま温度計を設置した１０００ｍＬ四つ口フラスコに加え、エチルジイソプロピルアミン１５０．１ｇ（１１６１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム１９．３ｇ（１１６ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル１４９ｇ（８７１ｍｍｏｌ）を加え、内温１３０℃で５時間攪拌後、反応液を１７℃まで冷却し、水２５０ｍＬとトルエン１５０ｍＬを加えて分液後、水層を更にトルエン１００ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍＬで１回、１Ｍ塩酸１００ｍＬで１回、水１００ｍＬで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレーターで減圧濃縮した。濃縮残渣をヘキサンを用いて再結晶することで、（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（ベンジルオキシ）－４－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン６９．３ｇ（収率５７％，（－）－コーリーラクトン基準）を得た。
¹H-NMR:（CDCl₃, 400 MHz）δ(ppm)=
0.95-1.16 (m, 21H), 2.15-2.27 (m, 3H),2.50-2.57 (m, 1H), 2.74-2.83 (m, 2H), 3.61-3.70 (m, 2H), 3.92-3.96 (m, 1H), 4.39,4.55 (ABq, 2H, J_AB=11.8Hz), 4.94-4.98 (m, 1H), 7.23-7.34 (m, 5H)
¹³C-NMR:（CDCl₃, 100 MHz）δ(ppm)=
11.94, 18.11, 35.76, 37.49, 39.56, 54.81,63.35, 71.19, 81.43, 84.54, 127.67, 127.71, 128.47, 138.20, 177.34
融点（m.p.）: 49-50℃

【0072】

製造例２：（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（ベンジルオキシ）－４－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オールの合成

【化28】

【0073】

温度計、及び三方コックを設置した１０００ｍＬ四つ口フラスコに（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（ベンジルオキシ）－４－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン６８．０ｇ（１６２ｍｍｏｌ）、トルエン５７８ｍＬを加え攪拌溶解した。窒素雰囲気下、氷－食塩浴で内温－２２℃まで冷却し、１Ｍ 水素化ジイソブチルアルミニウム１７１ｍＬ（１７１ｍｍｏｌ）を２時間かけて滴下した。反応終了後に酒石酸ナトリウムカリウム四水和物９８．４ｇ（２．０ｅｑ．，３２５ｍｍｏｌ）を水２９０ｍＬに溶解したものを加えた。１時間攪拌後、分液し、水層をトルエン１００ｍＬで２回抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、エバポレーターで減圧濃縮することで（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（ベンジルオキシ）－４－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オール７１．６ｇを得た。
¹H-NMR:（CDCl₃, 400 MHz）δ(ppm)=
1.01-1.14 (m, 21H), 1.84-1.90 (m, 0.84H),1.96-2.12 (m, 2.69H), 2.23-2.38 (m, 1.52H), 2.46-2.54 (m, 0.79H), 2.62-2.69 (m,0.63H), 3.18 (br d, 0.64H, J=2.7 Hz), 3.48-3.52 (m, 0.41H), 3.63-3.72 (m,1.70H), 3.87-3.92 (m, 0.64H), 4.02-4.04 (m, 0.40H), 4.43, 4.52 (ABq,1.15H, J_AB=11.9 Hz), 4.50, 4.59 (ABq, 0.80H, J_AB=11.9Hz), 4.64-4.68 (m, 1H), 5.26 (d, 0.39H, J=10.0 Hz), 5.39-5.43 (m, 0.41H),5.62-5.65 (m, 0.64H), 7.22-7.33 (m, 5H)
¹³C-NMR:（CDCl₃, 100 MHz）δ(ppm)=
12.00, 18.14, 37.84, 39.82, 40.38, 42.29,42.39, 43.92, 54.13, 55.87, 63.16, 65.00, 71.24, 71.37, 81.86, 82.01, 84.59,86.40, 100.18, 101.59, 127.52, 127.69, 127.93, 128.07, 128.39, 128.56, 137.38,138.77

【0074】

製造例３：（Ｚ）－７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－２－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）シクロペンチル） －５－へプテン酸の合成

【化29】

【0075】

温度計及び三方コックを設置した１０００ｍＬ四つ口フラスコにカリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシド１０９．３ｇ（９７４．４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン４７６ｍＬを加え、氷冷下攪拌溶解した。窒素雰囲気下、４－カルボキシブチルトリフェニルホスホニウムブロミド１４４．０ｇ（３２４．８ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下１時間攪拌し、（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（ベンジルオキシ）－４－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オール７１．６ｇ（６８．３ｇ，１６２ｍｍｏｌ相当）のテトラヒドフラン９５ｍＬ溶液を２時間かけて滴下した。氷冷下７０分攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５００ｍＬを加え反応液を分液後、水層を酢酸エチル１５０ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水１００ｍＬで１回洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレーターで減圧濃縮することで（Ｚ）－７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－２－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）シクロペンチル）－５－へプテン酸１７６．３ｇを得た。
¹H-NMR:（CDCl₃, 400 MHz）δ(ppm)=
0.98-1.10 (m, 21H), 1.53-1.66 (m, 3H),1.70-1.76 (m, 1H), 2.00-2.26 (m, 7H), 2.30-2.38 (m, 1H), 3.49 (dd, 1H, J=5.9Hz, 9.6 Hz), 3.73-3.77 (m, 1H), 4.00 (br d, 1H, J=5.4 Hz), 4.11 (br t, 1H, J=3.7Hz), 4.51 (s, 2H), 5.33-5.44 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 5H)
¹³C-NMR:（CDCl₃, 100 MHz）δ(ppm)=
11.99, 18.14, 25.48, 26.81, 26.98, 34.92,40.23, 46.33, 52.59, 63.93, 70.85, 74.87, 83.39, 127.60, 127.73, 128.46,129.29, 130.04, 138.36, 179.86

【0076】

製造例４：（Ｚ）－７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）－５－へプテン酸の合成

【化30】

【0077】

３００ｍＬナスフラスコに（Ｚ）－７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－２－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）シクロペンチル）－５－へプテン酸６．４７ｇ（理論含量６．０３ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン２５ｍＬ、１Ｍ－テトラブチルアンモニウムフロリド２５ｍＬ（２５ｍｍｏｌ）を加え、外浴４５℃で３時間攪拌後、テトラヒドロフランをエバポレーターで減圧濃縮した。粗体に飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍＬと酢酸エチル５０ｍＬを加え、分液した。水層を酢酸エチル５０ｍＬで再抽出し、有機層を合わせて１０％食塩水５０ｍＬで２回洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレーターで減圧濃縮することで（Ｚ）－７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）－５－へプテン酸６．１１ｇを得た。
¹H-NMR:（CDCl₃, 400 MHz）δ(ppm)=
1.45－1.52 （m, 1H）, 1.59－1.74 （m, 2H）, 1.76-1.82 (m, 1H), 2.00-2.36 (m, 8H),3.42 (dd, 1H, J=7.3 Hz, 11.0 Hz), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.94 (br d, 1H, J=5.5 Hz),4.12 (br t, 1H, J=3.2 Hz), 4.49 (s, 2H), 5.33-5.53 (m, 2H), 7.21-7.33 (m, 5H)
¹³C-NMR:（CDCl₃, 100 MHz）δ(ppm)=
24.63, 26.48, 26.97, 33.31, 39.61, 47.14,52.10, 63.66, 70.90, 74.72, 83.37, 127.78, 128.54, 129.45, 129.58, 138.13,178.22

【0078】

製造例５－１：７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ヘプタン酸の合成１

【化31】

【0079】

５００ｍＬナスフラスコに（Ｚ）－７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）－５－へプテン酸３０．５０ｇ（理論含量１２．３７ｇ，３４．３４ｍｍｏｌ）を加え、メタノール１２４ｍＬ、５％－パラジウム／アルミナ４．３３ｇを加え、窒素置換を３回行った後、水素置換２回行い、激しく攪拌して反応を開始した。外浴２５℃で３時間攪拌後、反応液をろ過し、固体をメタノール１００ｍＬで洗浄し、ろ液をエバポレーターで減圧濃縮することで濃縮物３０．４９ｇを得た。濃縮物に酢酸エチル１５０ｍＬを加え、氷冷下５０分攪拌後、生じた結晶をろ過し、冷酢酸エチル７０ｍＬで洗浄し減圧乾燥後、７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ヘプタン酸５．１０ｇ（１４．６ｍｍｏｌ，４２％，（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（ベンジルオキシ）－４－（（（トリイソプロピルシリル）オキシ）メチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン基準）を得た。
¹H-NMR:（CDCl₃, 400 MHz）δ(ppm)=
1.13-1.46 (m, 11H), 1.59-1.64 (m, 1H),1.72-1.78 (m, 1H), 1.89-1.94 (m, 1H), 2.15 (t, 2H, J=7.3 Hz), 3.32 (dd, 1H, J=5.0Hz, 10.5 Hz), 3.46 (dd, 1H, J=4.1 Hz, 11.0 Hz), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.93 (br s,1H), 4.04 (br s, 1H), 4.37, 4.40 (ABq, 2H, J_AB=11.9 Hz), 7.19-7.31(m, 5H)
¹³C-NMR:（CDCl₃, 100 MHz）δ(ppm)=
25.09, 27.90, 28.06, 29.20, 29.85, 34.23,40.56, 45.22, 52.01, 61.38, 70.65, 71.28, 81.36, 127.66, 127.89, 128.63,139.71, 175.10
m.p.: 100-101℃

【0080】

製造例５－２：７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ヘプタン酸の合成２
２５ｍＬナスフラスコに（Ｚ）－７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）－５－へプテン酸０．６５３ｇ（１．８７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル７ｍＬ、水７ｍＬ、及び、１Ｍ－水酸化ナトリウム４ｍＬを加え溶解し、５％－パラジウム／炭素（乾燥換算）０．１５０ｇを加え、窒素置換を３回行った後、水素置換を２回行い、激しく攪拌して反応を開始した。外浴２５℃で１８時間攪拌後、反応液をろ過し、触媒を水１０ｍＬで洗浄後、６Ｍ－塩酸で酸性化して生じた結晶をろ過し、水２０ｍＬで洗浄し減圧乾燥後、７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ヘプタン酸０．５５７ｇ（１．５９ｍｍｏｌ，８５％）を得た。

【0081】

製造例６：７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ヘプタン酸ベンジルの合成

【化32】

【0082】

２５ｍＬナスフラスコに７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ヘプタン酸１．００ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）、アセトン５ｍＬ、炭酸カリウム０．５９２ｇ（４．２８ｍｍｏｌ）、及び臭化ベンジル０．４０６ｍＬ（３．４２ｍｍｏｌ）を加え、還流下で攪拌した。４時間後、室温まで冷却しトルエン５ｍＬを加えて、ろ過し、固体をトルエン１０ｍＬで洗浄したのち、エバポレーターで減圧濃縮することで、７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ヘプタン酸ベンジル１．３３ｇを得た。
¹H-NMR:（CDCl₃, 400 MHz）δ(ppm)=
1.20-1.49 (m, 8H), 1.61-1.65 (m, 3H),1.74-1.80 (m, 1H), 1.98 (br s, 1H), 2.06 (d, 1H, J=4.6 Hz), 2.32-2.36 (m, 2H),3.37 (dd, 1H, J=7.8 Hz, 10.6 Hz), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H, J=0.9 Hz,4.6 Hz), 4.12 (br s, 1H), 4.51 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.24-7.40 (m, 10H)
¹³C-NMR:（CDCl₃, 100 MHz）δ(ppm)=
25.00, 28.24, 29.14, 29.37, 29.63, 34.39,39.76, 47.01, 52.71, 64.23, 66.20, 70.76, 74.57, 83.63, 127.74, 128.27, 128.54,128.64, 136.18, 138.21, 173.87

【0083】

製造例７：７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－ホルミル－５－オキソシクロペンチル）ヘプタン酸ベンジルの合成

【化33】

【0084】

温度計、及び三方コックを設置した５０ｍＬ三つ口フラスコに７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ヘプタン酸ベンジル１．３３ｇ（理論含量１．２６ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン７．５ｍＬ、ジメチルスルホキシド５ｍＬ、トリエチルアミン１．７３ｇ（１７．１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷攪拌しながら、三酸化イオウピリジン錯体を０．８７７ｇ（５．５０ｍｍｏｌ）ずつ３回を加えた。２時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬ加え分液し、水層をジクロロメタン１０ｍＬで抽出し、有機層を合わせて水１０ｍＬで２回洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレーターで減圧濃縮することで７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－ホルミル－５－オキソシクロペンチル）ヘプタン酸ベンジル１．２８ｇを得た。
¹H-NMR:（CDCl₃, 400 MHz）δ(ppm)=
1.20-1.32 (m, 6H), 1.43-1.52 (m, 1H),1.57-1.64 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.30-2.40 (m, 3H), 2.46-2.51 (m, 1H),2.68 (ddd, 1H, J=1.4 Hz, 6.9 Hz, 18.3 Hz), 3.02-3.08 (m, 1H), 4.32 (q, 1H, J=6.9Hz), 4.48-4.57 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.25-7.37 (m, 10H), 9.85 (d, 1H, J=2.3Hz)
¹³C-NMR:（CDCl₃, 100 MHz）δ(ppm)=
24.88, 27.06, 28.89, 29.16, 29.34, 34.29,44.40, 49.16, 60.47, 66.17, 72.12, 74.67, 127.84, 128.23, 128.28, 128.64,128.71, 136.18, 137.25, 173.63, 200.52, 213.55

【0085】

製造例８：７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（Ｅ）－４，４－ジフルオロ－３－オキソ－１－オクテニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタン酸ベンジルの合成

【化34】

【0086】

２５ｍＬナスフラスコに３，３－ジフルオロ－４－オキソヘプチルリン酸ジメチル０．７８７ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル２ｍＬ、水酸化亜鉛０．３４０ｇ（３．４２ｍｍｏｌ）、水０．０５０ｍＬを加え、外浴２５℃で１時間攪拌後、滴下漏斗より７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－ホルミル－５－オキソシクロペンチル）ヘプタン酸ベンジル１．２８ｇ（２．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン０．５ｍＬ溶液を加え、更にジクロロメタン１．５ｍＬで洗い込んだ後、１５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬ加えてジクロロメタン１０ｍＬで２回抽出し、有機層を合わせて水１０ｍＬで洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレーターで減圧濃縮することで濃縮物１．６７ｇを得た。得られた濃縮物はシリカゲルカラム（移動相：ヘキサン－酢酸エチル混液）により精製し、７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（Ｅ）－４，４－ジフルオロ－３－オキソ－１－オクテニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタン酸ベンジル１．３５ｇ（２．３７ｍｍｏｌ，８３％，７－（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－５－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）ヘプタン酸基準）を得た。
¹H-NMR:（CDCl₃, 400 MHz）δ(ppm)=
0.89-0.92 (m, 3H), 1.17-1.64 (m, 14H),1.94-2.16 (m, 3H), 2.24-2.33 (m, 3H), 2.73-2.84 (m, 2H), 3.93-3.99 (m, 1H),4.48-4.58 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.68 (d, 1H, J=15.5 Hz), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.25-7.37(m, 10H)
¹³C-NMR:（CDCl₃, 100 MHz）δ(ppm)=
13.86, 22.51, 23.45, 24.89, 26.59, 27.86,28.89, 29.35, 32.82, 34.27, 44.36, 52.05, 53.94, 66.17, 72.48, 77.72, 118.83,124.18, 127.83, 128.18, 128.28, 128.63, 128.67, 136.19, 137.40, 151.32, 173.62,189.00, 213.26

【0087】

製造例９：ルビプロストンの合成

【化35】

１０００ｍＬナスフラスコに７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－２－（（Ｅ）－４，４－ジフルオロ－３－オキソ－１－オクテニル）－５－オキソシクロペンチル）ヘプタン酸ベンジル１５．０ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）、２－プロパノール１５０ｍＬ、２０％水酸化パラジウム／炭素（乾燥換算）３．８ｇを加え、窒素置換を３回行った後、水素置換を２回行い、激しく攪拌して反応を開始した。外浴２５℃で３時間攪拌後、反応液をメンブランろ過し、２－プロパノール７５ｍＬ（５ｖ／ｗ）で洗浄した。ろ液をエバポレーターで減圧濃縮し、濃縮物２１．９ｇをシリカゲルカラム（移動相：ヘキサン－酢酸エチル混液）により精製し、更にヘキサン－酢酸エチルより結晶化精製をおこない、ルビプロストン５．９５ｇ（１５．２ｍｍｏｌ，収率５８％）を得た。
¹H-NMR:（CDCl₃, 400 MHz）δ(ppm)=
0.92 (t, 3H, J=7.3 Hz), 1.31-2.05 (m, 22H),2.24 (dd, 1H, J=11.4 Hz, 17.4 Hz), 2.32-2.35 (m, 2H), 2.56 (dd, 1H, J=7.3 Hz,17.8 Hz), 2.76 (br s, 1H), 4.13-4.20 (m, 1H)
¹³C-NMR:（CDCl₃, 100 MHz）δ(ppm)=
14.02, 22.67, 23.10, 23.62, 24.67, 27.05,27.28, 28.10, 28.88, 29.52, 30.59, 34.06, 43.73, 46.06, 53.27, 71.71, 97.30,122.44, 179.91, 214.31
m.p.: 60.7℃（ＤＳＣ）