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▶ グアンシー ジュフー バイオテクノロジー カンパニー リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-08-24
(45)【発行日】2022-09-01
(54)【発明の名称】新規化合物、その製造方法及び使用
(51)【国際特許分類】
C07D 493/08 20060101AFI20220825BHJP
A61K 31/357 20060101ALI20220825BHJP
A61K 35/618 20150101ALI20220825BHJP
A61P 25/30 20060101ALI20220825BHJP
A61P 25/36 20060101ALI20220825BHJP
【ＦＩ】
C07D493/08 B CSP
A61K31/357
A61K35/618
A61P25/30
A61P25/36
【請求項の数】
20
(21)【出願番号】P 2021515102
(86)(22)【出願日】2019-10-16
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-01-06
(86)【国際出願番号】 CN2019111538
(87)【国際公開番号】W WO2020114096
(87)【国際公開日】2020-06-11
【審査請求日】2021-03-18
(31)【優先権主張番号】201811482596.8
(32)【優先日】2018-12-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】519030914
【氏名又は名称】グアンシー ジュフー バイオテクノロジー カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110001841
【氏名又は名称】弁理士法人ＡＴＥＮ
(72)【発明者】
【氏名】ルアン ジュン
【審査官】二星 陽帥
(56)【参考文献】
【文献】中国特許出願公開第１０７８６８０９２（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０７８６５８９０（ＣＮ，Ａ）
【文献】中国特許出願公開第１０７８６５８８９（ＣＮ，Ａ）
【文献】特表２０１１－５２５５５０（ＪＰ，Ａ）
【文献】CARMELY, S. et al.，Neviotine-A, a New Triterpene from the Red Sea Sponge Siphonochalina siphonella，J. Org. Chem.，1986年，Vol. 51，pp. 784-788
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ ４９３／０８
Ａ６１Ｋ ３１／３５７ － ３５／６１８
Ａ６１Ｐ ２５／３０ － ２５／３６
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
構造は、【化1】
【請求項2】
不斉炭素の立体配置は、Ｃ３，Ｒ、Ｃ６，Ｓ、Ｃ７，Ｓ、Ｃ１０，Ｓ、Ｃ１１，Ｒ、Ｃ１２，Ｒ、Ｃ１３，Ｒ、Ｃ１４，Ｒ、Ｃ１５，Ｓ、Ｃ１８，Ｓ、Ｃ１９，Ｓ、および、Ｃ２２，Ｒであることを特徴とする請求項１に記載の新規化合物。
【請求項3】
分子式はＣ36Ｈ58Ｏ10であり、分子量は６５０であり、融点は２２８～２２９℃であり、溶解性は、水に不溶であり、酸、塩基に難溶であり、酢酸エチル、酢酸に易溶であり、メタノール、エタノール、アセトン、および、クロロホルムに可溶であり、白色の針状結晶であることを特徴とする請求項１に記載の新規化合物。
【請求項4】
超臨界二酸化炭素抽出法又は溶媒抽出法を含むことを特徴とする請求項１に記載の新規化合物の製造方法。
【請求項5】
前記新規化合物はナメクジから抽出及び分離され、
前記超臨界二酸化炭素抽出法は、
Ｒ１．ナメクジをスクリーニングし、不純物を除去し、粉砕して、粉状ナメクジを得るステップと、
Ｒ２．粉状ナメクジを超臨界二酸化炭素抽出装置に入れて抽出し、抽出が完了すると抽出物を取り出すステップと、
Ｒ３．抽出物に植物油を加え、加熱し均一に攪拌した後、放冷し、静置し、濾過して、沈殿物を得、洗浄溶媒を加えて沈殿物を洗浄し、乾燥して、乾燥沈殿物を得るステップと、
Ｒ４．乾燥沈殿物に結晶化溶媒を加え、加熱して溶解させた後、放冷し、静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過して、準結晶を得、再結晶を行い、乾燥して、前記新規化合物を得るステップとを含むことを特徴とする請求項４に記載の新規化合物の製造方法。
【請求項6】
ステップＲ１で前記粉砕とは１０～３０メッシュに粉砕することを特徴とする請求項５に記載の新規化合物の製造方法。
【請求項7】
ステップＲ２で前記二酸化炭素抽出の条件は、圧力２０～３０ｋＰａ、温度６０～７０℃であり、抽出時間は３～５時間であることを特徴とする請求項５に記載の新規化合物の製造方法。
【請求項8】
ステップＲ３で前記植物油はチャ種子油、ユチャ種子油、大豆油又はオリーブ油であり、前記植物油を加える時、使用量の比率は重量比で「抽出物：植物油＝２～６：１～３」であり、
加熱温度は６０～８０℃であり、
静置時間は７～１０日であり、
前記洗浄溶媒はノルマルヘキサン又は石油エーテルであり、３～５回洗浄し、毎回、２００～５００ｍＬ使用することを特徴とする請求項５に記載の新規化合物の製造方法。
【請求項9】
ステップＲ４で前記結晶化溶媒はメタノール、アセトン、酢酸エチル又はクロロホルムであり、加える量は乾燥沈殿物の重量の３～１０倍であり、静置時間は７～１０日であることを特徴とする請求項５に記載の新規化合物の製造方法。
【請求項10】
前記新規化合物はナメクジから抽出及び分離され、
前記溶媒抽出法は、
Ｓ１．ナメクジをスクリーニングし、不純物を除去し、粉砕して、粉状ナメクジを得るステップと、
Ｓ２．粉状ナメクジに溶媒を加え、加熱して還流させて抽出し、濾過し、減圧下で濾液から溶媒を完全に回収して、固練りを得るステップと、
Ｓ３．固練りをシリカゲルカラムにロードし、溶離溶媒を加えて溶離し、溶離液を収集し、減圧下で溶離溶媒を回収して、ペースト状物質を得るステップと、
Ｓ４．ペースト状物質に溶解溶媒を加え、加熱して完全に溶解すると、放冷し、冷蔵し、白色の結晶が析出すると、濾過し、減圧下で濾液から溶解溶媒を回収し、静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、準結晶を得、再結晶を行い、乾燥して、前記新規化合物を得るステップとを含むことを特徴とする請求項４に記載の新規化合物の製造方法。
【請求項11】
ステップＳ１で前記粉砕とは１０～３０メッシュに粉砕することであることを特徴とする請求項１０に記載の新規化合物の製造方法。
【請求項12】
ステップＳ２で前記溶媒はエタノール、メタノール、アセトン、クロロホルム、ノルマルヘキサン、石油エーテル、ジエチルエーテル、および、酢酸エチルのうちの１種又は２種以上の組み合わせであることを特徴とする請求項１０に記載の新規化合物の製造方法。
【請求項13】
ステップＳ２で加熱して還流させて抽出することは、加熱して還流させて抽出するのを１～３回行い、毎回、５～１５倍の量の溶媒を加え、１～３時間還流させて抽出することであることを特徴とする請求項１０に記載の新規化合物の製造方法。
【請求項14】
ステップＳ３でシリカゲルカラムにロードすることは具体的に、固練りにその重量の４～６倍のシリカゲルを加え、均一に攪拌した後、固練りの重量の２～４倍のシリカゲルが予め充填されたカラムにロードすることであることを特徴とする請求項１０に記載の新規化合物の製造方法。
【請求項15】
ステップＳ３で前記溶離溶媒はメタノール、アセトン又は酢酸エチルであり、溶離溶媒の使用量は、溶離溶媒の体積：カラム内のシリカゲルの総重量＝１．５～３：１～２であることを特徴とする請求項１０に記載の新規化合物の製造方法。
【請求項16】
ステップＳ４で前記溶解溶媒はメタノール又はエタノールであり、加える量はペースト状物質の体積の４～８倍であり、冷蔵温度は２～１０℃であり、時間は２４時間であり、減圧下で前記濾液から溶媒を回収することは、原体積の５０％～６０％になるまで行われ、静置時間は７～１０日であることを特徴とする請求項１０に記載の新規化合物の製造方法。
【請求項17】
ステップＳ３で前記溶離溶媒を加えて溶離する前に、予溶離ステップがあり、前記予溶離溶媒は石油エーテル又はノルマルヘキサンであり、予溶離溶媒の使用量は、予溶離溶媒の体積：カラム内のシリカゲルの総重量＝１～３：０．５～１．５であることを特徴とする請求項１０に記載の新規化合物の製造方法。
【請求項18】
前記ナメクジは、アシヒダナメクジ（Ｖａｇｉｎｕｌｕｓ ａｌｔｅ（Ｆｅｒｕｓｓａｃ））、マダラコウラナメクジ（Ｌｉｍａｘ ｍａｘｉｍｕｓ Ｌ．）、コウラナメクジ（Ｌ．ｆｌａｖｕｓ Ｌ．）、ノナメクジ（Ａｇｒｉｏｌｉｍａｘ ａｇｒｅｓｔｉｓ Ｌ．）、および、ナメクジ（Ｐｈｉｏｌｏｍｙｃｕｓ ｂｉｌｉｎｅａｔｕｓ）のうちの１種以上を含むことを特徴とする請求項５又は１０に記載の新規化合物の製造方法。
【請求項19】
離脱症状又は離脱様症状を予防又は治療するための医薬品、健康食品、および、食品を製造するための請求項１に記載の新規化合物の使用。
【請求項20】
モルヒネ依存動物の離脱症状を抑制する医薬品、健康食品、および、食品を製造するための請求項１に記載の新規化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、バイオ医薬の分野に関し、具体的には、新規化合物、その製造方法及び使用に関する。
【背景技術】
【0002】
麻薬とは医療以外の目的で繰り返し使用すると依存性（嗜癖性）を生じさせる医薬品である。麻薬常用者がますます増えており、年齢も低年齢化する傾向があり、中国だけで麻薬常用者の人数が１４００万余りであり、全世界の麻薬常習者は２～４億人に上っている。麻薬は世界に与える被害がますます深刻になり、その種類も、アヘン、大麻からヘロイン、ケタミン、メタンフェタミンに多様化してきている。麻薬の濫用は身体的又は精神的健康に害を与えるだけでなく、経済発展や社会進歩を妨げる大きな要因の一つでもある。
【0003】
麻薬依存治療とは麻薬常用者に麻薬を使用又は注射する行為を停止させ嗜癖を断ち切ることである。麻薬常習者に対する麻薬依存治療は一般に、解毒、回復、社会復帰のための指導の３つの段階を含む。従来の麻薬依存治療として、自然離脱、薬物離脱及び非薬物離脱の３種がある。自然離脱は強制的な麻薬依存治療であり、人情味に欠ける。薬物離脱は、薬物解毒治療とも呼ばれ、麻薬常習者に離脱薬物を投与し、代替や用量の漸次的な低減などの方法により、麻薬常習者の離脱症状や苦しみを軽減することにより、段階的に解毒を実現していく麻薬依存治療であり、麻薬依存治療で最も重要な方法である。麻薬依存治療によく使用する薬物は、オピオイド薬、非オピオイド薬、漢方薬の３種類に分かれる。いずれの麻薬依存治療にしても、生理的に又は心理的に治療対象を麻薬から離脱させることが難しく、嗜癖の再発や麻薬の再使用が付き物である。これに関しては効果的な解決方法がまだ見つからない。したがって、麻薬依存治療、麻薬禁止が世界的な難題になり、安全で依存性のない麻薬依存治療薬物を見つけるために人々が努力を惜しまない。
【0004】
漢方薬による麻薬依存治療は古くから行われており、メサドン、ナルトレキソン（オピオイド薬）などを用いる従来の一般的な代替治療よりもコンプライアンスに優れ、嗜癖を誘発せず、長期化する症状に的確な効果があり、成功率（麻薬依存治療後に再使用しない麻薬常習者の比率）が高いといった特徴がある。現状では、麻薬依存治療に使用する漢方薬の多くは古くから伝わる麻薬依存治療の処方を元に作り替えた配合製剤であり、有効成分が多く複雑であり、麻薬依存治療の機序が解明しておらず、薬理学及び毒性学に関する研究が少ないため、漢方薬による麻薬依存治療配合製剤の合理化、標準化、世界的な普及を制限している。したがって、単一の漢方薬に絞って有効成分及び麻薬依存治療の機序を研究することは、漢方薬による麻薬依存治療の開発や適用に役立つと考えられる。
【0005】
ナメクジ（Ｌｉｍａｘ）は有肺類の軟体動物であり、腹足綱ナメクジ科に属し、体表が粘液に包まれる。漢方医の観点では、ナメクジは「塩味で寒性のもので、肺、肝臓、大腸に作用し、風熱の邪気を取り払い落ち着きを取り戻し、体内の熱を清め解毒することが効能であり、中風後の顔面神経麻痺や半身不随、血管や筋肉の痙攣、てんかん、喘息、喉頭麻痺、咽頭腫脹、悪性の腫物、喀痰、痔に伴う腫れや痛みが適応症である。漢方医ではナメクジが古くから腫瘍、喘息、気管支炎などの治療に用いられ、現代的な研究によりタンパク質、多糖類など様々な成分が含まれることに加え、薬理学的な研究により抗腫瘍、喘息緩和をはじめその様々な効能が判明する。近年、ナメクジ抽出物の効能研究は抗腫瘍及び呼吸器疾患の分野に集中し、中でも抗腫瘍に関する研究は中国のみならず海外の研究者からも注目を集めている。本発明者が民間では特に効果があると考えられる漢方薬処方や、秘伝の処方を研究したところ、ナメクジ抽出物に麻薬依存治療の効果があることを発見し、関連の研究を行うために、ナメクジ抽出物から関連の有効成分を抽出及び分離している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明は、麻薬依存治療用漢方薬の一層の研究及び開発のために、新規化合物及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明が採用する技術的解決手段は以下のとおりである。
新規化合物であって、
構造は、
である。
新規化合物であって、
構造は、
【化1】
【0008】
さらに、前記新規化合物における不斉炭素の立体配置は、Ｃ３，Ｒ、Ｃ６，Ｓ、Ｃ７，Ｓ、Ｃ１０，Ｓ、Ｃ１１，Ｒ、Ｃ１２，Ｒ、Ｃ１３，Ｒ、Ｃ１４，Ｒ、Ｃ１５，Ｓ、Ｃ１８，Ｓ、Ｃ１９，Ｓ、および、Ｃ２２，Ｒである。
【0009】
さらに、前記新規化合物の分子式はＣ36Ｈ58Ｏ10であり、分子量は６５０であり、融点は２２８～２２９℃であり、溶解性は、水に不溶であり、酸、塩基に難溶であり、酢酸エチル、酢酸に易溶であり、メタノール、エタノール、アセトン、および、クロロホルムに可溶であり、白色の針状結晶である。
【0010】
さらに、前記新規化合物はナメクジから抽出及び分離されるものである。前記ナメクジは、アシヒダナメクジ（Ｖａｇｉｎｕｌｕｓ ａｌｔｅ（Ｆｅｒｕｓｓａｃ））、マダラコウラナメクジ（Ｌｉｍａｘ ｍａｘｉｍｕｓ Ｌ．）、コウラナメクジ（Ｌ． ｆｌａｖｕｓ Ｌ．）、ノナメクジ（Ａｇｒｉｏｌｉｍａｘ ａｇｒｅｓｔｉｓ Ｌ．）、および、ナメクジ（Ｐｈｉｏｌｏｍｙｃｕｓ ｂｉｌｉｎｅａｔｕｓ）のうちの１種以上を含む。
【0011】
前記新規化合物の製造方法であって、超臨界二酸化炭素抽出法又は溶媒抽出法を含む。
【0012】
さらに、前記新規化合物はナメクジから抽出及び分離される。
前記新規化合物の製造方法で前記超臨界二酸化炭素抽出法は、
Ｒ１．ナメクジをスクリーニングし、不純物を除去し、粉砕して、粉状ナメクジを得るステップと、
Ｒ２．粉状ナメクジを超臨界二酸化炭素抽出装置に入れて抽出し、抽出が完了すると抽出物を取り出すステップと、
Ｒ３．抽出物に植物油を加え、加熱し均一に攪拌した後、放冷し、静置し、濾過して、沈殿物を得、洗浄溶媒を加えて沈殿物を洗浄し、乾燥して、乾燥沈殿物を得るステップと、
Ｒ４．乾燥沈殿物に結晶化溶媒を加え、加熱して溶解させた後、放冷し、静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過して、準結晶を得、再結晶を行い、乾燥して、前記新規化合物を得るステップとを含む。
前記ナメクジは、アシヒダナメクジ（Ｖａｇｉｎｕｌｕｓ ａｌｔｅ（Ｆｅｒｕｓｓａｃ））、マダラコウラナメクジ（Ｌｉｍａｘ ｍａｘｉｍｕｓ Ｌ．）、コウラナメクジ（Ｌ．ｆｌａｖｕｓ Ｌ．）、ノナメクジ（Ａｇｒｉｏｌｉｍａｘ ａｇｒｅｓｔｉｓ Ｌ．）、および、ナメクジ（Ｐｈｉｏｌｏｍｙｃｕｓ ｂｉｌｉｎｅａｔｕｓ）のうちの１種以上を含むことが好ましい。
前記新規化合物の製造方法で前記超臨界二酸化炭素抽出法は、
Ｒ１．ナメクジをスクリーニングし、不純物を除去し、粉砕して、粉状ナメクジを得るステップと、
Ｒ２．粉状ナメクジを超臨界二酸化炭素抽出装置に入れて抽出し、抽出が完了すると抽出物を取り出すステップと、
Ｒ３．抽出物に植物油を加え、加熱し均一に攪拌した後、放冷し、静置し、濾過して、沈殿物を得、洗浄溶媒を加えて沈殿物を洗浄し、乾燥して、乾燥沈殿物を得るステップと、
Ｒ４．乾燥沈殿物に結晶化溶媒を加え、加熱して溶解させた後、放冷し、静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過して、準結晶を得、再結晶を行い、乾燥して、前記新規化合物を得るステップとを含む。
前記ナメクジは、アシヒダナメクジ（Ｖａｇｉｎｕｌｕｓ ａｌｔｅ（Ｆｅｒｕｓｓａｃ））、マダラコウラナメクジ（Ｌｉｍａｘ ｍａｘｉｍｕｓ Ｌ．）、コウラナメクジ（Ｌ．ｆｌａｖｕｓ Ｌ．）、ノナメクジ（Ａｇｒｉｏｌｉｍａｘ ａｇｒｅｓｔｉｓ Ｌ．）、および、ナメクジ（Ｐｈｉｏｌｏｍｙｃｕｓ ｂｉｌｉｎｅａｔｕｓ）のうちの１種以上を含むことが好ましい。
【0013】
さらに、前記新規化合物の製造方法で、ステップＲ１で前記粉砕とは１０～３０メッシュに粉砕することである。
【0014】
さらに、前記新規化合物の製造方法で、ステップＲ２で前記二酸化炭素抽出の条件は、圧力２０～３０ｋＰａ、温度６０～７０℃であり、抽出時間は３～５時間である。
【0015】
さらに、前記新規化合物の製造方法で、ステップＲ３で前記植物油はチャ種子油、ユチャ種子油、大豆油又はオリーブ油であり、
前記植物油を加える時、使用量の比率は重量比で「抽出物：植物油＝２～６：１～３」であり、
加熱温度は６０～８０℃であり、
静置時間は７～１０日であり、
前記洗浄溶媒はノルマルヘキサン又は石油エーテルであり、３～５回洗浄し、毎回、２００～５００ｍＬ使用する。
前記植物油を加える時、使用量の比率は重量比で「抽出物：植物油＝２～６：１～３」であり、
加熱温度は６０～８０℃であり、
静置時間は７～１０日であり、
前記洗浄溶媒はノルマルヘキサン又は石油エーテルであり、３～５回洗浄し、毎回、２００～５００ｍＬ使用する。
【0016】
さらに、前記新規化合物の製造方法で、ステップＲ４で前記結晶化溶媒はメタノール、アセトン、酢酸エチル又はクロロホルムであり、加える量は乾燥沈殿物の重量の３～１０倍であり、静置時間は７～１０日である。
【0017】
さらに、前記新規化合物はナメクジから抽出及び分離される。
前記新規化合物の製造方法で前記溶媒抽出法は、
Ｓ１．ナメクジをスクリーニングし、不純物を除去し、粉砕して、粉状ナメクジを得るステップと、
Ｓ２．粉状ナメクジに溶媒を加え、加熱して還流させて抽出し、濾過し、減圧下で濾液から溶媒を完全に回収して、固練りを得るステップと、
Ｓ３．固練りをシリカゲルカラムにロードし、溶離溶媒を加えて溶離し、溶離液を収集し、減圧下で溶離溶媒を回収して、ペースト状物質を得るステップと、
Ｓ４．ペースト状物質に溶解溶媒を加え、加熱して完全に溶解すると、放冷し、冷蔵し、白色の結晶が析出すると、濾過し、減圧下で濾液から溶解溶媒を回収し、静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、準結晶を得、再結晶を行い、乾燥して、前記新規化合物を得るステップとを含む。
前記ナメクジは、アシヒダナメクジ（Ｖａｇｉｎｕｌｕｓ ａｌｔｅ（Ｆｅｒｕｓｓａｃ））、マダラコウラナメクジ（Ｌｉｍａｘ ｍａｘｉｍｕｓ Ｌ．）、コウラナメクジ（Ｌ．ｆｌａｖｕｓ Ｌ．）、ノナメクジ（Ａｇｒｉｏｌｉｍａｘ ａｇｒｅｓｔｉｓ Ｌ．）、および、ナメクジ（Ｐｈｉｏｌｏｍｙｃｕｓ ｂｉｌｉｎｅａｔｕｓ）のうちの１種以上を含むことが好ましい。
前記新規化合物の製造方法で前記溶媒抽出法は、
Ｓ１．ナメクジをスクリーニングし、不純物を除去し、粉砕して、粉状ナメクジを得るステップと、
Ｓ２．粉状ナメクジに溶媒を加え、加熱して還流させて抽出し、濾過し、減圧下で濾液から溶媒を完全に回収して、固練りを得るステップと、
Ｓ３．固練りをシリカゲルカラムにロードし、溶離溶媒を加えて溶離し、溶離液を収集し、減圧下で溶離溶媒を回収して、ペースト状物質を得るステップと、
Ｓ４．ペースト状物質に溶解溶媒を加え、加熱して完全に溶解すると、放冷し、冷蔵し、白色の結晶が析出すると、濾過し、減圧下で濾液から溶解溶媒を回収し、静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、準結晶を得、再結晶を行い、乾燥して、前記新規化合物を得るステップとを含む。
前記ナメクジは、アシヒダナメクジ（Ｖａｇｉｎｕｌｕｓ ａｌｔｅ（Ｆｅｒｕｓｓａｃ））、マダラコウラナメクジ（Ｌｉｍａｘ ｍａｘｉｍｕｓ Ｌ．）、コウラナメクジ（Ｌ．ｆｌａｖｕｓ Ｌ．）、ノナメクジ（Ａｇｒｉｏｌｉｍａｘ ａｇｒｅｓｔｉｓ Ｌ．）、および、ナメクジ（Ｐｈｉｏｌｏｍｙｃｕｓ ｂｉｌｉｎｅａｔｕｓ）のうちの１種以上を含むことが好ましい。
【0018】
さらに、前記新規化合物の製造方法で、ステップＳ１で前記粉砕とは１０～３０メッシュに粉砕することである。
【0019】
さらに、前記新規化合物の製造方法で、ステップＳ２で前記溶媒はエタノール、メタノール、アセトン、クロロホルム、ノルマルヘキサン、石油エーテル、ジエチルエーテル、および、酢酸エチルのうちの１種又は２種以上の組み合わせであり、
加熱して還流させて抽出することは、加熱して還流させて抽出するのを１～３回行い、毎回、５～１５倍の量の溶媒を加え、１～３時間還流させて抽出することである。
加熱して還流させて抽出することは、加熱して還流させて抽出するのを１～３回行い、毎回、５～１５倍の量の溶媒を加え、１～３時間還流させて抽出することである。
【0020】
さらに、前記新規化合物の製造方法で、ステップＳ３でシリカゲルカラムにロードすることは具体的に、固練りにその重量の４～６倍のシリカゲルを加え、均一に攪拌した後、固練りの重量の２～４倍のシリカゲルが予め充填されたカラムにロードすることであり、
前記溶離溶媒はメタノール、アセトン又は酢酸エチルであり、溶離溶媒の使用量は、溶離溶媒の体積：カラム内のシリカゲルの総重量＝１．５～３：１～２である。
前記溶離溶媒はメタノール、アセトン又は酢酸エチルであり、溶離溶媒の使用量は、溶離溶媒の体積：カラム内のシリカゲルの総重量＝１．５～３：１～２である。
【0021】
さらに、前記新規化合物の製造方法で、ステップＳ４で前記溶解溶媒はメタノール又はエタノールであり、加える量はペースト状物質の体積の４～８倍であり、冷蔵温度は２～１０℃であり、時間は２４時間であり、減圧下で前記濾液から溶媒を回収することは、原体積の５０％～６０％になるまで行われ、静置時間は７～１０日である。
【0022】
さらに、前記新規化合物の製造方法で、ステップＳ３で前記溶離溶媒を加えて溶離する前に、予溶離ステップがあり、前記予溶離溶媒は石油エーテル又はノルマルヘキサンであり、予溶離溶媒の使用量は、予溶離溶媒の体積：カラム内のシリカゲルの総重量＝１～３：０．５～１．５である。
【0023】
離脱症状又は離脱様症状を予防又は治療する医薬品、健康食品、および、食品を製造するための前記新規化合物の使用である。
【0024】
モルヒネ依存動物の離脱症状を抑制する医薬品、健康食品、および、食品を製造するための前記新規化合物の使用である。
【発明の効果】
【0025】
本発明に係る新規化合物は漢方薬ナメクジ（学名：ＡｇｒｉｏＩｉｍａ ａｇｒｅｓｔｉｓ）の抽出物に由来し、簡単な手順で漢方薬ナメクジの抽出物から分離されるものであり、同定後、３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡと命名し、化学名は（３Ｒ，５ａＳ，７ａＳ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｒ，１０ａＲ，１０ｂＳ）－ドデカヒドロ－８－（（Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－１，４，４－トリメチル－３，８－ジオキサ－ビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）ブタン－２－イル）－４，４，７ａ，１０ｂ－テトラメチル－１Ｈ－インデノ［５，４－ｂ］オキセピン－３，９，１０－トリオール トリアセテートであり、英名は３，１２，１３－ｔｈｒｅｅ ａｃｅｔｙｌ ｌｉｍａｘｏｌ Ａである。薬理学実験を行ったところ、当該化合物は胃内投与から１時間後にモルヒネ依存動物の離脱跳躍症状に明らかな抑制効果が認められ、３時間後にも抑制効果が続きそうであることから、当該化合物は生理的な又は精神的な依存に対する解毒又は麻薬依存治療に明らかな効果があることが示され、解毒、麻薬依存治療又は類似の薬物依存治療を行うための医薬品、健康食品、食品の製造に際し、潜在的な利用価値が見込まれる。
【図面の簡単な説明】
【0026】
【発明を実施するための形態】
【0027】
一．新規化合物
実施例１：
本発明は、新規化合物を提供し、その構造は具体的に、
である。
実施例１：
本発明は、新規化合物を提供し、その構造は具体的に、
【化2】
【0028】
前記化合物に関する詳細な情報は次のとおりである。
（１）当該化合物は「３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡ」と命名され、英名は３，１２，１３－ｔｈｒｅｅ ａｃｅｔｙｌ ｌｉｍａｘｏｌ Ａである。
（２）当該化合物における不斉炭素の立体配置は、Ｃ３，Ｒ、Ｃ６，Ｓ、Ｃ７，Ｓ、Ｃ１０，Ｓ、Ｃ１１，Ｒ、Ｃ１２，Ｒ、Ｃ１３，Ｒ、Ｃ１４，Ｒ、Ｃ１５，Ｓ、Ｃ１８，Ｓ、Ｃ１９，Ｓ、および、Ｃ２２，Ｒであり、その結晶構造は図１に示すとおりである。
（３）物理的・化学的性質及び各種スペクトルデータは次のとおりである。
（ｉ）分子式：Ｃ３６Ｈ５８Ｏ１０、分子量６５０。
（ｉｉ）性状：白色の針状結晶。
（ｉｉｉ）融点：２２８～２２９℃。
（ｉｖ）溶解性：水に不溶、酸、塩基に難溶、酢酸エチル、酢酸に易溶、メタノール、エタノール、アセトン、および、クロロホルムに可溶。
（ｖ）水素／炭素核磁気共鳴（Ｈ／Ｃ－ＮＭＲ）データ：表１及び図２～図５。
（ｖｉ）質量スペクトル（ＭＳ）データ：図６。
（ｖｉｉ）赤外吸収（ＩＲ）スペクトルデータ：図７。
（１）当該化合物は「３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡ」と命名され、英名は３，１２，１３－ｔｈｒｅｅ ａｃｅｔｙｌ ｌｉｍａｘｏｌ Ａである。
（２）当該化合物における不斉炭素の立体配置は、Ｃ３，Ｒ、Ｃ６，Ｓ、Ｃ７，Ｓ、Ｃ１０，Ｓ、Ｃ１１，Ｒ、Ｃ１２，Ｒ、Ｃ１３，Ｒ、Ｃ１４，Ｒ、Ｃ１５，Ｓ、Ｃ１８，Ｓ、Ｃ１９，Ｓ、および、Ｃ２２，Ｒであり、その結晶構造は図１に示すとおりである。
（３）物理的・化学的性質及び各種スペクトルデータは次のとおりである。
（ｉ）分子式：Ｃ３６Ｈ５８Ｏ１０、分子量６５０。
（ｉｉ）性状：白色の針状結晶。
（ｉｉｉ）融点：２２８～２２９℃。
（ｉｖ）溶解性：水に不溶、酸、塩基に難溶、酢酸エチル、酢酸に易溶、メタノール、エタノール、アセトン、および、クロロホルムに可溶。
（ｖ）水素／炭素核磁気共鳴（Ｈ／Ｃ－ＮＭＲ）データ：表１及び図２～図５。
【表1】
（ｖｉｉ）赤外吸収（ＩＲ）スペクトルデータ：図７。
【0029】
二．前記新規化合物の製造方法
実施例２：
前記前記新規化合物の製造方法（超臨界二酸化炭素抽出法）であって、
Ｒ１．ナメクジをスクリーニングし、不純物を除去し、３０メッシュに粉砕して、一旦保管するステップと、
Ｒ２．粉状ナメクジを５０ｋｇ秤量し、超臨界二酸化炭素抽出装置に入れて抽出し、抽出条件は圧力２０ｋＰａ、温度６０℃、流量４００～５００ＰＶとし、抽出時間は３時間とし、抽出が完了すると抽出物を取り出して、軟膏状の抽出物２．９ｋｇを得、一旦保管するステップと、
Ｒ３．前記抽出物に、重量比で「抽出物：チャ種子油＝２：１」の比率でチャ種子油を加え（抽出物２．９ｋｇ、チャ種子油１．４５ｋｇ）、これらを一緒に混合タンクへ入れ、６０℃で加熱し均一に攪拌した後、放冷し、７日間静置して沈殿物が析出すると、濾過して、沈殿物１９８ｇを得、沈殿物に石油エーテルを加え加熱して３回洗浄し、毎回に２００ｍＬ使用し、乾燥して、沈殿物１２３ｇを得るステップと、
Ｒ４．沈殿物にメタノール８００ｍＬを加え、加熱して溶解させた後、放冷し、７日間静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過して、準結晶を得、次に適量の酢酸エチルを加えて準結晶を溶解させ、濾過し、濾液を７日間静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、新規化合物３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡの結晶９５．４ｇを得るステップとを含む。
実施例２：
前記前記新規化合物の製造方法（超臨界二酸化炭素抽出法）であって、
Ｒ１．ナメクジをスクリーニングし、不純物を除去し、３０メッシュに粉砕して、一旦保管するステップと、
Ｒ２．粉状ナメクジを５０ｋｇ秤量し、超臨界二酸化炭素抽出装置に入れて抽出し、抽出条件は圧力２０ｋＰａ、温度６０℃、流量４００～５００ＰＶとし、抽出時間は３時間とし、抽出が完了すると抽出物を取り出して、軟膏状の抽出物２．９ｋｇを得、一旦保管するステップと、
Ｒ３．前記抽出物に、重量比で「抽出物：チャ種子油＝２：１」の比率でチャ種子油を加え（抽出物２．９ｋｇ、チャ種子油１．４５ｋｇ）、これらを一緒に混合タンクへ入れ、６０℃で加熱し均一に攪拌した後、放冷し、７日間静置して沈殿物が析出すると、濾過して、沈殿物１９８ｇを得、沈殿物に石油エーテルを加え加熱して３回洗浄し、毎回に２００ｍＬ使用し、乾燥して、沈殿物１２３ｇを得るステップと、
Ｒ４．沈殿物にメタノール８００ｍＬを加え、加熱して溶解させた後、放冷し、７日間静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過して、準結晶を得、次に適量の酢酸エチルを加えて準結晶を溶解させ、濾過し、濾液を７日間静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、新規化合物３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡの結晶９５．４ｇを得るステップとを含む。
【0030】
実施例３：
前記新規化合物の製造方法（超臨界二酸化炭素抽出法）であって、
Ｒ１．ナメクジをスクリーニングし、不純物を除去し、２０メッシュに粉砕して、一旦保管するステップと、
Ｒ２．粉状ナメクジを６０ｋｇ秤量し、超臨界二酸化炭素抽出装置に入れて抽出し、抽出条件は圧力２５ｋＰａ、温度６５℃、流量４００～５００ＰＶとし、抽出時間は４時間とし、抽出が完了すると抽出物を取り出して、軟膏状の抽出物３．５ｋｇを得、一旦保管するステップと、
Ｒ３．前記抽出物に、重量比で「抽出物：大豆油＝４：２」の比率で大豆油を加え（抽出物３．５ｋｇ、大豆油１．７５ｋｇ）、これらを一緒に混合タンクへ入れ、６５℃で加熱し均一に攪拌した後、放冷し、８日間静置した後、濾過して、沈殿物２３５ｇを得、沈殿物にノルマルヘキサンを加えて３回洗浄し、毎回に３００ｍＬ使用し、乾燥して、沈殿物１５１ｇを得るステップと、
Ｒ４．沈殿物に酢酸エチル５００ｍＬを加え、加熱して溶解させた後、放冷し、８日間静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過して、準結晶を得、次に適量の酢酸エチルを加えて準結晶を溶解させ、濾過し、濾液を８日間静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、新規化合物３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡの結晶１１６．０ｇを得るステップとを含む。
前記新規化合物の製造方法（超臨界二酸化炭素抽出法）であって、
Ｒ１．ナメクジをスクリーニングし、不純物を除去し、２０メッシュに粉砕して、一旦保管するステップと、
Ｒ２．粉状ナメクジを６０ｋｇ秤量し、超臨界二酸化炭素抽出装置に入れて抽出し、抽出条件は圧力２５ｋＰａ、温度６５℃、流量４００～５００ＰＶとし、抽出時間は４時間とし、抽出が完了すると抽出物を取り出して、軟膏状の抽出物３．５ｋｇを得、一旦保管するステップと、
Ｒ３．前記抽出物に、重量比で「抽出物：大豆油＝４：２」の比率で大豆油を加え（抽出物３．５ｋｇ、大豆油１．７５ｋｇ）、これらを一緒に混合タンクへ入れ、６５℃で加熱し均一に攪拌した後、放冷し、８日間静置した後、濾過して、沈殿物２３５ｇを得、沈殿物にノルマルヘキサンを加えて３回洗浄し、毎回に３００ｍＬ使用し、乾燥して、沈殿物１５１ｇを得るステップと、
Ｒ４．沈殿物に酢酸エチル５００ｍＬを加え、加熱して溶解させた後、放冷し、８日間静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過して、準結晶を得、次に適量の酢酸エチルを加えて準結晶を溶解させ、濾過し、濾液を８日間静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、新規化合物３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡの結晶１１６．０ｇを得るステップとを含む。
【0031】
実施例４：
前記新規化合物の製造方法（超臨界二酸化炭素抽出法）であって、
Ｒ１．ナメクジをスクリーニングし、不純物を除去し、２０メッシュに粉砕して、一旦保管するステップと、
Ｒ２．粉状ナメクジを１００ｋｇ秤量し、超臨界二酸化炭素抽出装置に入れて抽出し、抽出条件は圧力２８ｋＰａ、温度６８℃、流量４００～５００ＰＶとし、抽出時間は４．５時間とし、抽出が完了すると抽出物を取り出して、軟膏状の抽出物５．９ｋｇを得、一旦保管するステップと、
Ｒ３．前記抽出物に、重量比で「抽出物：オリーブ油＝５：２．５」の比率でオリーブ油を加え（抽出物５．９ｋｇ、オリーブ油２．９５ｋｇ）、これらを一緒に混合タンクへ入れ、７０℃で加熱し均一に攪拌した後、放冷し、９日間静置した後、濾過して、沈殿物３９３ｇを得、沈殿物に１２０＃ガソリン（１２０＃ｇａｓｏｌｉｎｅ（中国における「１２０号ガソリン」））を加えて４回洗浄し、毎回に４００ｍＬ使用し、乾燥して、沈殿物２５５ｇを得るステップと、
Ｒ４．沈殿物にアセトン２２００ｍＬを加え、加熱して溶解させた後、放冷し、９日間静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過して、準結晶を得、次に適量の酢酸エチルを加えて準結晶を溶解させ、濾過し、濾液を９日間静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、新規化合物３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡの結晶１９６．１ｇを得るステップとを含む。
前記新規化合物の製造方法（超臨界二酸化炭素抽出法）であって、
Ｒ１．ナメクジをスクリーニングし、不純物を除去し、２０メッシュに粉砕して、一旦保管するステップと、
Ｒ２．粉状ナメクジを１００ｋｇ秤量し、超臨界二酸化炭素抽出装置に入れて抽出し、抽出条件は圧力２８ｋＰａ、温度６８℃、流量４００～５００ＰＶとし、抽出時間は４．５時間とし、抽出が完了すると抽出物を取り出して、軟膏状の抽出物５．９ｋｇを得、一旦保管するステップと、
Ｒ３．前記抽出物に、重量比で「抽出物：オリーブ油＝５：２．５」の比率でオリーブ油を加え（抽出物５．９ｋｇ、オリーブ油２．９５ｋｇ）、これらを一緒に混合タンクへ入れ、７０℃で加熱し均一に攪拌した後、放冷し、９日間静置した後、濾過して、沈殿物３９３ｇを得、沈殿物に１２０＃ガソリン（１２０＃ｇａｓｏｌｉｎｅ（中国における「１２０号ガソリン」））を加えて４回洗浄し、毎回に４００ｍＬ使用し、乾燥して、沈殿物２５５ｇを得るステップと、
Ｒ４．沈殿物にアセトン２２００ｍＬを加え、加熱して溶解させた後、放冷し、９日間静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過して、準結晶を得、次に適量の酢酸エチルを加えて準結晶を溶解させ、濾過し、濾液を９日間静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、新規化合物３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡの結晶１９６．１ｇを得るステップとを含む。
【0032】
実施例５：
前記新規化合物の製造方法（超臨界二酸化炭素抽出法）であって、
Ｒ１．ナメクジをスクリーニングし、不純物を除去し、１０メッシュに粉砕して、一旦保管するステップと、
Ｒ２．粉状ナメクジを１５０ｋｇ秤量し、超臨界二酸化炭素抽出装置に入れて抽出し、抽出条件は圧力３０ｋＰａ、温度７０℃、流量４００～５００ＰＶとし、抽出時間は５時間とし、抽出が完了すると抽出物を取り出して、軟膏状の抽出物８．７ｋｇを得、一旦保管するステップと、
Ｒ３．前記抽出物に、重量比で「抽出物：ユチャ種子油＝６：３」の比率でユチャ種子油を加え（抽出物８．７ｋｇ、ユチャ種子油４．３６ｋｇ）、これらを一緒に混合タンクへ入れ、８０℃で加熱し均一に攪拌した後、放冷し、１０日間静置した後、濾過して、沈殿物５８１ｇを得、沈殿物にノルマルヘキサンを加えて５回洗浄し、毎回に５００ｍＬ使用し、乾燥して、沈殿物３７２ｇを得るステップと、
Ｒ４．沈殿物にクロロホルム５０００ｍＬを加え、加熱して溶解させた後、放冷し、１０日間静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過して、準結晶を得、次に適量の酢酸エチルを加えて準結晶を溶解させ、濾過し、濾液を１０日間静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、新規化合物３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡの結晶２８７．３ｇを得るステップとを含む。
前記新規化合物の製造方法（超臨界二酸化炭素抽出法）であって、
Ｒ１．ナメクジをスクリーニングし、不純物を除去し、１０メッシュに粉砕して、一旦保管するステップと、
Ｒ２．粉状ナメクジを１５０ｋｇ秤量し、超臨界二酸化炭素抽出装置に入れて抽出し、抽出条件は圧力３０ｋＰａ、温度７０℃、流量４００～５００ＰＶとし、抽出時間は５時間とし、抽出が完了すると抽出物を取り出して、軟膏状の抽出物８．７ｋｇを得、一旦保管するステップと、
Ｒ３．前記抽出物に、重量比で「抽出物：ユチャ種子油＝６：３」の比率でユチャ種子油を加え（抽出物８．７ｋｇ、ユチャ種子油４．３６ｋｇ）、これらを一緒に混合タンクへ入れ、８０℃で加熱し均一に攪拌した後、放冷し、１０日間静置した後、濾過して、沈殿物５８１ｇを得、沈殿物にノルマルヘキサンを加えて５回洗浄し、毎回に５００ｍＬ使用し、乾燥して、沈殿物３７２ｇを得るステップと、
Ｒ４．沈殿物にクロロホルム５０００ｍＬを加え、加熱して溶解させた後、放冷し、１０日間静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過して、準結晶を得、次に適量の酢酸エチルを加えて準結晶を溶解させ、濾過し、濾液を１０日間静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、新規化合物３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡの結晶２８７．３ｇを得るステップとを含む。
【0033】
実施例６：
前記新規化合物の製造方法（溶媒抽出法）であって、
Ｓ１．ナメクジをスクリーニングし、不純物を除去し、２０メッシュに粉砕して、一旦保管するステップと、
Ｓ２．粉状ナメクジを１００ｋｇ秤量し、多目的抽出タンクに入れ、ノルマルヘキサンを加え還流させて抽出するのを２回行い、１回目に１０倍の量のノルマルヘキサンを加え、１．５時間還流させて抽出し、２回目に８倍の量のノルマルヘキサンを加え、１時間還流させて抽出し、濾過し、濾液を合わせ、減圧下でノルマルヘキサンを完全に回収して、油状の固練り８．１０ｋｇを得るステップと、
Ｓ３．前記固練りに４０．５ｋｇのシリカゲルを加え、均一に攪拌した後、２４．３ｋｇのシリカゲルが予め充填されたカラムにロードし、まず「石油エーテルの体積：カラム内のシリカゲルの総重量＝２：１」として石油エーテル１２９．６Ｌで予溶離し、次に「酢酸エチルの体積：カラム内のシリカゲルの総重量＝２．２５：１．５」として酢酸エチル９７．２Ｌで溶離した後、酢酸エチル溶離液を収集し、減圧下で酢酸エチルを回収して、固練り状の物質４．３ｋｇを得るステップと、
Ｓ４．前記固練り状の物質にメタノール２７．０Ｌを加え、加熱して完全に溶解すると、６℃で２４時間冷蔵し、白色の結晶が析出すると、濾過し、減圧下で濾液からメタノールを回収して約１４．９Ｌになると、９日間静置し、白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、準結晶３５９ｇを得、準結晶に酢酸エチル１．０Ｌを加え、加熱して溶解させた後、放冷し、９日間静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、新規化合物３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡの結晶２１０．４ｇを得るステップとを含む。
前記新規化合物の製造方法（溶媒抽出法）であって、
Ｓ１．ナメクジをスクリーニングし、不純物を除去し、２０メッシュに粉砕して、一旦保管するステップと、
Ｓ２．粉状ナメクジを１００ｋｇ秤量し、多目的抽出タンクに入れ、ノルマルヘキサンを加え還流させて抽出するのを２回行い、１回目に１０倍の量のノルマルヘキサンを加え、１．５時間還流させて抽出し、２回目に８倍の量のノルマルヘキサンを加え、１時間還流させて抽出し、濾過し、濾液を合わせ、減圧下でノルマルヘキサンを完全に回収して、油状の固練り８．１０ｋｇを得るステップと、
Ｓ３．前記固練りに４０．５ｋｇのシリカゲルを加え、均一に攪拌した後、２４．３ｋｇのシリカゲルが予め充填されたカラムにロードし、まず「石油エーテルの体積：カラム内のシリカゲルの総重量＝２：１」として石油エーテル１２９．６Ｌで予溶離し、次に「酢酸エチルの体積：カラム内のシリカゲルの総重量＝２．２５：１．５」として酢酸エチル９７．２Ｌで溶離した後、酢酸エチル溶離液を収集し、減圧下で酢酸エチルを回収して、固練り状の物質４．３ｋｇを得るステップと、
Ｓ４．前記固練り状の物質にメタノール２７．０Ｌを加え、加熱して完全に溶解すると、６℃で２４時間冷蔵し、白色の結晶が析出すると、濾過し、減圧下で濾液からメタノールを回収して約１４．９Ｌになると、９日間静置し、白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、準結晶３５９ｇを得、準結晶に酢酸エチル１．０Ｌを加え、加熱して溶解させた後、放冷し、９日間静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、新規化合物３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡの結晶２１０．４ｇを得るステップとを含む。
【0034】
実施例７：
前記新規化合物の製造方法（溶媒抽出法）であって、
Ｓ１．ナメクジをスクリーニングし、不純物を除去し、３０メッシュに粉砕して、一旦保管するステップと、
Ｓ２．粉状ナメクジを５０ｋｇ秤量し、多目的抽出タンクに入れ、１５倍の量の混合溶媒（メタノール：ジエチルエーテル：酢酸エチル＝１：１：１）を加え、３時間還流させて抽出し、濾過し、減圧下で濾液から混合溶媒を完全に回収して、油状の固練り３．９８ｋｇを得るステップと、
Ｓ３．前記固練りに２３．８ｋｇのシリカゲルを加え、均一に攪拌した後、１５．９ｋｇのシリカゲルが予め充填されたカラムにロードし、まず「１２０＃ガソリンの体積：カラム内のシリカゲルの総重量＝１：０．５」として１２０＃ガソリン７９．４Ｌで予溶離し、次に「メタノールの体積：カラム内のシリカゲルの総重量＝１．５：１」としてメタノール５９．５Ｌで溶離した後、メタノール溶離液を収集し、減圧下でメタノールを回収して、ペースト状物質２．０７ｋｇを得るステップと、
Ｓ４．前記ペースト状物質にエタノール１３．０Ｌを加え、加熱して完全に溶解すると、１０℃で２４時間冷蔵し、白色の結晶が析出すると、濾過し、減圧下で濾液からエタノールを回収して約６．５Ｌになると、７日間静置し、白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、準結晶１７８．１ｇを得、準結晶に酢酸エチル５００ｍＬを加え、加熱して溶解させた後、放冷し、７日間静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、新規化合物３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡの結晶１０３．８ｇを得るステップとを含む。
前記新規化合物の製造方法（溶媒抽出法）であって、
Ｓ１．ナメクジをスクリーニングし、不純物を除去し、３０メッシュに粉砕して、一旦保管するステップと、
Ｓ２．粉状ナメクジを５０ｋｇ秤量し、多目的抽出タンクに入れ、１５倍の量の混合溶媒（メタノール：ジエチルエーテル：酢酸エチル＝１：１：１）を加え、３時間還流させて抽出し、濾過し、減圧下で濾液から混合溶媒を完全に回収して、油状の固練り３．９８ｋｇを得るステップと、
Ｓ３．前記固練りに２３．８ｋｇのシリカゲルを加え、均一に攪拌した後、１５．９ｋｇのシリカゲルが予め充填されたカラムにロードし、まず「１２０＃ガソリンの体積：カラム内のシリカゲルの総重量＝１：０．５」として１２０＃ガソリン７９．４Ｌで予溶離し、次に「メタノールの体積：カラム内のシリカゲルの総重量＝１．５：１」としてメタノール５９．５Ｌで溶離した後、メタノール溶離液を収集し、減圧下でメタノールを回収して、ペースト状物質２．０７ｋｇを得るステップと、
Ｓ４．前記ペースト状物質にエタノール１３．０Ｌを加え、加熱して完全に溶解すると、１０℃で２４時間冷蔵し、白色の結晶が析出すると、濾過し、減圧下で濾液からエタノールを回収して約６．５Ｌになると、７日間静置し、白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、準結晶１７８．１ｇを得、準結晶に酢酸エチル５００ｍＬを加え、加熱して溶解させた後、放冷し、７日間静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、新規化合物３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡの結晶１０３．８ｇを得るステップとを含む。
【0035】
実施例８：
前記新規化合物の製造方法（溶媒抽出法）であって、
Ｓ１．ナメクジをスクリーニングし、不純物を除去し、１０メッシュに粉砕して、一旦保管するステップと、
Ｓ２．粉状ナメクジを１５０ｋｇ秤量し、多目的抽出タンクに入れ、混合溶媒（エタノール：アセトン＝１：１）を加え還流させて抽出するのを３回行い、１回目に１２倍の量の混合溶媒を加え、２．５時間還流させて抽出し、２回目に８倍の量の混合溶媒を加え、１．５時間還流させて抽出し、３回目に５倍の量の混合溶媒を加え、１時間還流させて抽出し、濾過し、濾液を合わせ、減圧下で混合溶媒を完全に回収して、油状の固練り１１．９８ｋｇを得るステップと、
Ｓ３．前記固練りに４８．４ｋｇのシリカゲルを加え、均一に攪拌した後、２４．３ｋｇのシリカゲルが予め充填されたカラムにロードし、まず「ノルマルヘキサンの体積：カラム内のシリカゲルの総重量＝３：１．５」としてノルマルヘキサン１４６．３Ｌで予溶離し、次に「アセトンの体積：カラム内のシリカゲルの総重量＝３：２」としてアセトン１１０．８Ｌで溶離した後、アセトン溶離液を収集し、減圧下でアセトンを回収して、固練り状の物質６．３ｋｇを得るステップと、
Ｓ４．前記ペースト状物質にメタノール４０．０Ｌを加え、加熱して完全に溶解すると、２℃で２４時間冷蔵し、白色の結晶が析出すると、濾過し、減圧下で濾液からメタノールを回収して約２４Ｌになると、１０日間静置し、白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、準結晶５３４ｇを得、準結晶に酢酸エチル１．５Ｌを加え、加熱して溶解させた後、放冷し、１０日間静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、新規化合物３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡの結晶３１１．２ｇを得るステップとを含む。
前記新規化合物の製造方法（溶媒抽出法）であって、
Ｓ１．ナメクジをスクリーニングし、不純物を除去し、１０メッシュに粉砕して、一旦保管するステップと、
Ｓ２．粉状ナメクジを１５０ｋｇ秤量し、多目的抽出タンクに入れ、混合溶媒（エタノール：アセトン＝１：１）を加え還流させて抽出するのを３回行い、１回目に１２倍の量の混合溶媒を加え、２．５時間還流させて抽出し、２回目に８倍の量の混合溶媒を加え、１．５時間還流させて抽出し、３回目に５倍の量の混合溶媒を加え、１時間還流させて抽出し、濾過し、濾液を合わせ、減圧下で混合溶媒を完全に回収して、油状の固練り１１．９８ｋｇを得るステップと、
Ｓ３．前記固練りに４８．４ｋｇのシリカゲルを加え、均一に攪拌した後、２４．３ｋｇのシリカゲルが予め充填されたカラムにロードし、まず「ノルマルヘキサンの体積：カラム内のシリカゲルの総重量＝３：１．５」としてノルマルヘキサン１４６．３Ｌで予溶離し、次に「アセトンの体積：カラム内のシリカゲルの総重量＝３：２」としてアセトン１１０．８Ｌで溶離した後、アセトン溶離液を収集し、減圧下でアセトンを回収して、固練り状の物質６．３ｋｇを得るステップと、
Ｓ４．前記ペースト状物質にメタノール４０．０Ｌを加え、加熱して完全に溶解すると、２℃で２４時間冷蔵し、白色の結晶が析出すると、濾過し、減圧下で濾液からメタノールを回収して約２４Ｌになると、１０日間静置し、白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、準結晶５３４ｇを得、準結晶に酢酸エチル１．５Ｌを加え、加熱して溶解させた後、放冷し、１０日間静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、新規化合物３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡの結晶３１１．２ｇを得るステップとを含む。
【0036】
実施例９：
前記新規化合物の製造方法（溶媒抽出法）であって、
Ｓ１．ナメクジをスクリーニングし、不純物を除去し、２０メッシュに粉砕して、一旦保管するステップと、
Ｓ２．粉状ナメクジを７０ｋｇ秤量し、多目的抽出タンクに入れ、混合溶媒（クロロホルム：石油エーテル：１２０＃ガソリン：ノルマルヘキサン＝１：２：１：６）を加え還流させて抽出するのを２回行い、１回目に１３倍の量の混合溶媒を加え、２時間還流させて抽出し、２回目に６倍の量の混合溶媒を加え、１時間還流させて抽出し、濾過し、濾液を合わせ、減圧下で混合溶媒を完全に回収して、油状の固練り５．５２ｋｇを得るステップと、
Ｓ３．前記固練りに２４．８ｋｇのシリカゲルを加え、均一に攪拌した後、１３．８ｋｇのシリカゲルが予め充填されたカラムにロードし、まず「石油エーテルの体積：カラム内のシリカゲルの総重量＝２．４：１．２」として石油エーテル７７．２Ｌで予溶離し、次に「酢酸エチルの体積：カラム内のシリカゲルの総重量＝１．８：１．２」として酢酸エチル５７．９Ｌで溶離した後、酢酸エチル溶離液を収集し、減圧下で酢酸エチルを回収し、固練り状の物質２．９０ｋｇを得るステップと、
Ｓ４．前記固練り状の物質にエタノール１８．３Ｌを加え、加熱して完全に溶解すると、８℃で２４時間冷蔵し、白色の結晶が析出すると、濾過し、減圧下で濾液からエタノールを回収して約９．６Ｌになると、８日間静置し、白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、準結晶２５２．０ｇを得、準結晶に酢酸エチル０．７Ｌを加え、加熱して溶解させた後、放冷し、８日間静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、新規化合物３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡの結晶１４８．２ｇを得るステップとを含む。
前記新規化合物の製造方法（溶媒抽出法）であって、
Ｓ１．ナメクジをスクリーニングし、不純物を除去し、２０メッシュに粉砕して、一旦保管するステップと、
Ｓ２．粉状ナメクジを７０ｋｇ秤量し、多目的抽出タンクに入れ、混合溶媒（クロロホルム：石油エーテル：１２０＃ガソリン：ノルマルヘキサン＝１：２：１：６）を加え還流させて抽出するのを２回行い、１回目に１３倍の量の混合溶媒を加え、２時間還流させて抽出し、２回目に６倍の量の混合溶媒を加え、１時間還流させて抽出し、濾過し、濾液を合わせ、減圧下で混合溶媒を完全に回収して、油状の固練り５．５２ｋｇを得るステップと、
Ｓ３．前記固練りに２４．８ｋｇのシリカゲルを加え、均一に攪拌した後、１３．８ｋｇのシリカゲルが予め充填されたカラムにロードし、まず「石油エーテルの体積：カラム内のシリカゲルの総重量＝２．４：１．２」として石油エーテル７７．２Ｌで予溶離し、次に「酢酸エチルの体積：カラム内のシリカゲルの総重量＝１．８：１．２」として酢酸エチル５７．９Ｌで溶離した後、酢酸エチル溶離液を収集し、減圧下で酢酸エチルを回収し、固練り状の物質２．９０ｋｇを得るステップと、
Ｓ４．前記固練り状の物質にエタノール１８．３Ｌを加え、加熱して完全に溶解すると、８℃で２４時間冷蔵し、白色の結晶が析出すると、濾過し、減圧下で濾液からエタノールを回収して約９．６Ｌになると、８日間静置し、白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、準結晶２５２．０ｇを得、準結晶に酢酸エチル０．７Ｌを加え、加熱して溶解させた後、放冷し、８日間静置して白色の針状結晶が析出すると、濾過し、乾燥して、新規化合物３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡの結晶１４８．２ｇを得るステップとを含む。
【0037】
三．薬理学実験
実施例１０：
モルヒネの身体的依存に対するナメクジ抽出物の影響実験
１．実験目的
モルヒネの身体的依存の表現に対するナメクジ抽出物の影響を研究する。
実施例１０：
モルヒネの身体的依存に対するナメクジ抽出物の影響実験
１．実験目的
モルヒネの身体的依存の表現に対するナメクジ抽出物の影響を研究する。
【0038】
２．実験材料及び方法
２．１ 実験材料
２．１．１ 薬剤
ナメクジ抽出物は広西久福生物科技有限公司が提供し、ナメクジ粗抽出物は本発明の実施例３のステップＲ２で超臨界二酸化炭素抽出が完了して得た軟膏状の抽出物であり、３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡは本発明の実施例３で調製したサンプルであり、モルヒネ注射剤は東北制薬沈陽第一制薬有限公司から購入し、メサドンは天津市中央薬業有限公司から購入した。
２．１．２ 実験動物
昆明マウスを用い、１８～２２ｇの雄性で、上海思捷実験動物有限公司から購入した。
２．２ 実験方法
２．２．１ モルヒネの身体的依存の表現に対する影響
動物をランダムに群分けし、本実験では生理食塩水群、モデル群、陽性対照群（メサドン）、被験薬の異なる用量群を設ける。各群では少なくとも８匹のマウスであり、生理食塩水群では毎日生理食塩水を投与し、モルヒネモデル群、陽性対照群及び被験薬群では動物に１０、２０、４０、８０、１００ｍｇ／ｋｇと漸増的にモルヒネを投与し、毎日に６時間の間隔で２回皮下投与し、３日目より用量が１００ｍｇ／ｋｇと変わらず、このように連続的に７日間投与し、８日目にモルヒネ投与から４時間後に４ｍｇ／ｋｇでナロキソンを腹腔内投与し、３０分間内の跳躍回数を記録する。ナロキソン投与前に異なる時刻（１時間又は３時間）に溶媒対照、陽性対照薬又は被験薬を胃内投与する。
２．２．２ 統計学的分析
実験結果は平均値±標準誤差で示し、群間差はｔ－ｔｅｓｔで検証し、Ｐ＜０．０５であると有意差を認める。
２．１ 実験材料
２．１．１ 薬剤
ナメクジ抽出物は広西久福生物科技有限公司が提供し、ナメクジ粗抽出物は本発明の実施例３のステップＲ２で超臨界二酸化炭素抽出が完了して得た軟膏状の抽出物であり、３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡは本発明の実施例３で調製したサンプルであり、モルヒネ注射剤は東北制薬沈陽第一制薬有限公司から購入し、メサドンは天津市中央薬業有限公司から購入した。
２．１．２ 実験動物
昆明マウスを用い、１８～２２ｇの雄性で、上海思捷実験動物有限公司から購入した。
２．２ 実験方法
２．２．１ モルヒネの身体的依存の表現に対する影響
動物をランダムに群分けし、本実験では生理食塩水群、モデル群、陽性対照群（メサドン）、被験薬の異なる用量群を設ける。各群では少なくとも８匹のマウスであり、生理食塩水群では毎日生理食塩水を投与し、モルヒネモデル群、陽性対照群及び被験薬群では動物に１０、２０、４０、８０、１００ｍｇ／ｋｇと漸増的にモルヒネを投与し、毎日に６時間の間隔で２回皮下投与し、３日目より用量が１００ｍｇ／ｋｇと変わらず、このように連続的に７日間投与し、８日目にモルヒネ投与から４時間後に４ｍｇ／ｋｇでナロキソンを腹腔内投与し、３０分間内の跳躍回数を記録する。ナロキソン投与前に異なる時刻（１時間又は３時間）に溶媒対照、陽性対照薬又は被験薬を胃内投与する。
２．２．２ 統計学的分析
実験結果は平均値±標準誤差で示し、群間差はｔ－ｔｅｓｔで検証し、Ｐ＜０．０５であると有意差を認める。
【0039】
３．実験結果
モルヒネの身体的依存の表現に対するナメクジ抽出物の影響
次の表２～表４の実験結果に示すように、漸増的なモルヒネ処理後、ナロキソンを投与して嗜癖を誘発すると、動物に明らかな離脱跳躍症状が出現し、メサドン（２０ｍｇ／ｋｇ）投与から１時間後、ナメクジ粗抽出物（１０ｇ／ｋｇ）投与から３時間後、３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡ（０．５ｇ／ｋｇ）投与から１時間後に、動物の離脱跳躍症状が明らかに緩和される。表５に示すように、３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡ（０．５ｇ／ｋｇ）投与から３時間後に、動物の離脱跳躍症状が緩和される傾向はあるが、モデル群と比べて有意差が認められない。図８に示すように、モルヒネ離脱跳躍症状に対する３種の薬物の抑制率で、ナメクジ粗抽出物（１０ｇ／ｋｇ、３時間）は３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡ（０．５ｇ／ｋｇ、１時間）より高く、メサドン（２０ｍｇ／ｋｇ、１時間）は３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡ（０．５ｇ／ｋｇ、１時間）とほぼ同じである。
モルヒネの身体的依存の表現に対するナメクジ抽出物の影響
次の表２～表４の実験結果に示すように、漸増的なモルヒネ処理後、ナロキソンを投与して嗜癖を誘発すると、動物に明らかな離脱跳躍症状が出現し、メサドン（２０ｍｇ／ｋｇ）投与から１時間後、ナメクジ粗抽出物（１０ｇ／ｋｇ）投与から３時間後、３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡ（０．５ｇ／ｋｇ）投与から１時間後に、動物の離脱跳躍症状が明らかに緩和される。表５に示すように、３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡ（０．５ｇ／ｋｇ）投与から３時間後に、動物の離脱跳躍症状が緩和される傾向はあるが、モデル群と比べて有意差が認められない。図８に示すように、モルヒネ離脱跳躍症状に対する３種の薬物の抑制率で、ナメクジ粗抽出物（１０ｇ／ｋｇ、３時間）は３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡ（０．５ｇ／ｋｇ、１時間）より高く、メサドン（２０ｍｇ／ｋｇ、１時間）は３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡ（０．５ｇ／ｋｇ、１時間）とほぼ同じである。
【0040】
【表2】
【0041】
【表3】
【0042】
【表4】
【0043】
【表5】
【0044】
４．結論
ナメクジ粗抽出物（１０ｇ／ｋｇ）は胃内投与から３時間後、モルヒネ依存動物の離脱跳躍症状に明らかな抑制効果が認められ、３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡ（０．５ｇ／ｋｇ）は胃内投与から１時間後、モルヒネ依存動物の離脱跳躍症状に明らかな抑制効果が認められ、３時間後にも抑制効果が続きそうである。
ナメクジ粗抽出物（１０ｇ／ｋｇ）は胃内投与から３時間後、モルヒネ依存動物の離脱跳躍症状に明らかな抑制効果が認められ、３，１２，１３－トリアセチルリマクソルＡ（０．５ｇ／ｋｇ）は胃内投与から１時間後、モルヒネ依存動物の離脱跳躍症状に明らかな抑制効果が認められ、３時間後にも抑制効果が続きそうである。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
