特許 7129401 動静脈瘻の成熟化速度を向上させる方法および装置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-08-24

(45)【発行日】2022-09-01

(54)【発明の名称】動静脈瘻の成熟化速度を向上させる方法および装置

(51)【国際特許分類】

   A61M 1/36 20060101AFI20220825BHJP

   A61M 25/10 20130101ALI20220825BHJP

【ＦＩ】

A61M1/36 143

A61M25/10

【請求項の数】 9

(21)【出願番号】P 2019507331

(86)(22)【出願日】2017-08-08

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2019-10-17

(86)【国際出願番号】 US2017045958

(87)【国際公開番号】W WO2018031580

(87)【国際公開日】2018-02-15

【審査請求日】2020-08-06

(31)【優先権主張番号】62/372,109

(32)【優先日】2016-08-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】591018693

【氏名又は名称】シー・アール・バード・インコーポレーテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｃ Ｒ ＢＡＲＤ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ

【住所又は居所原語表記】１ Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｒｉｖｅ Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ ＮＥＷ ＪＥＲＳＥＹ ０７４１７ ＵＮＩＴＥＤ ＳＴＡＴＥＳ ＯＦ ＡＭＥＲＩＣＡ

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100120112

【氏名又は名称】中西 基晴

(74)【代理人】

【識別番号】100167243

【弁理士】

【氏名又は名称】上田 充

(72)【発明者】

【氏名】ドゥー，ヒープ

【審査官】沼田 規好

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２０１１／０２１８５１７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特開２０１３－０２２１８７（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１１／０２６４１３３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特開２００７－３０７４２９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｍ １／３６

Ａ６１Ｍ ２５／１０

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

患者の腕の動静脈瘻静脈部位のための成熟化速度改善装置であって、 （ａ）近位部分および遠位部分と、テーパ状先端を有する遠位端部分と、カテーテル壁（２７）と、カテーテル穴（１５）と、前記カテーテル壁（２７）を通る１つ以上の流通ポート（１９）と、を有するカテーテル（１２）と、
（ｂ）離間した位置（２１）のところで前記カテーテル（１２）に取り付けられる第１のシールおよび第２のシール（１６、１７）と
を備え、
（ｃ）前記カテーテル（１２）ならびに前記第１のシールおよび前記第２のシール（１６、１７）は、治療されるべき静脈部位（１１）の管腔（２３）内に位置決めされるように構成され、
（ｄ）前記第１のシールおよび前記第２のシール（１６、１７）は、前記静脈部位の前記管腔内への挿入を可能にする第１の位置と、前記カテーテル壁（２７）と前記静脈部位（１１）との間にシールを形成する第２の位置と、の間で移動可能であり、
前記成熟化速度改善装置は、さらに、
（ｅ）前記第１のシールおよび前記第２のシール（１６、１７）が前記第２の位置にあるとき、血液を除去するように前記静脈部位（１１）を洗浄する第１の量の生理食塩水と、
（ｆ）前記第２の位置にあるときの前記第１のシールおよび前記第２のシール（１６、１７）の間にあるとともに前記カテーテル（１２）と静脈部位壁（２４）との間にある空間（１８）を占める第２の量の固定液（２０）を備え、
（ｇ）前記固定液（２０）は、前記静脈部位（１１）のタンパク質の架橋を促進し、
（ｈ）前記第１のシールおよび前記第２のシール（１６、１７）の一方または両方は、前記第１の位置にあるときの第１の直径と、前記第２の位置にあるときの、前記第１の直径よりも大きい第２の直径と、を有する
成熟化速度改善装置。

【請求項2】

請求項１に記載の装置であって、
前記第１のシールおよび前記第２のシール（１６、１７）のうちの少なくとも一方は、膨張可能なシールである
装置。

【請求項3】

請求項１または２に記載の装置であって、
前記第１のシールおよび前記第２のシール（１６、１７）の各々は、膨張可能なシールである
装置。

【請求項4】

請求項１～３のいずれか一項に記載の装置であって、
前記第１のシールおよび前記第２のシール（１６、１７）の各々は、膨張可能なバルーンである
装置。

【請求項5】

請求項１～４のいずれか一項に記載の装置であって、
前記第１のシールおよび前記第２のシール（１６、１７）は、１０ｍｍ以上、３００ｍｍ以下だけ離間された（２１）
装置。

【請求項6】

請求項１～５のいずれか一項に記載の装置であって、
前記固定液（２０）の前記第２の量は、１ミリリットル以上、２５ミリリットル以下である
装置。

【請求項7】

請求項１～６のいずれか一項に記載の装置であって、
前記カテーテル（１２）は、０．３３ｍｍ以上、５ｍｍ以下の直径を有する
装置。

【請求項8】

請求項１～７のいずれか一項に記載の装置であって、
前記カテーテル穴（１５）は、０．１ｍｍ以上、１ｍｍ以下の直径を有する
装置。

【請求項9】

請求項１に記載の装置であって、
前記第２の位置において、前記第１のシールおよび前記第２のシール（１６、１７）の各々は、２ｍｍ以上、１０ｍｍ以下の拡張された直径を有し、前記第１のシールと前記第２のシール（１６、１７）との間の前記カテーテル壁（２７）は、前記拡張された直径よりも小さい直径を有する
装置。

【発明の詳細な説明】

【関連出願】

【0001】

本出願は、２０１６年８月８日に出願された米国特許仮出願第６２／３７２，１０９号の利益を主張する。２０１６年８月８日に出願された米国特許仮出願第６２／３７２，１０９号の優先権が本願において主張されており、当該米国特許仮出願は、参照によって本明細書に組み込まれる。

【0002】

連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
適用なし

【0003】

「マイクロフィッシュの補遺」に対する参照
適用なし

【技術分野】

【0004】

本発明は、架橋剤溶液（固定液）を使用して瘻を治療することによって動静脈瘻（ＡＶＦ）の成熟化速度を向上または改善するための方法および装置に関する。架橋剤溶液は、タンパク質および生体分子を架橋し、したがって、組織構造を安定化させる架橋の形成が可能になる。

【背景技術】

【0005】

動静脈瘻は、感染症および狭窄症の長期率が低いので、透析血管アクセスの好ましい態様である。機能的動静脈瘻すなわちＡＶＦを有する患者は、トンネル型透析カテーテル（すなわち、ＴＤＣ）を用いて透析を行う患者と比べて、長生きし、治療コストがかからない。生まれつきの動静脈瘻には多くの利点があるものの、多数の研究が、吻合部静脈部位狭窄の結果としての動静脈瘻成熟化に関する大きな問題（透析を支援するための血流および直径の適切な増加の失敗）を立証している。

【0006】

近年、多数の医師が、動静脈瘻成熟化異常へのより積極的なアプローチに挑戦している。このアプローチでは、吻合部静脈部位を順次、拡張させるために、繰り返しの長い部位の血管形成処置が使用される。これらの処置に関していくつかの成功例があるものの、動静脈瘻成熟化異常の病変および発症に関して悪い結果も存在する。生物学レベルでは、積極的な新生内膜成長が中膜または外膜から移動する可能性が最も高い。病原レベルでは、血管損傷が、新生内膜過形成および外側に向けた再構成の欠如のイニシエータになる可能性がある。新生内膜過形成は、損傷または血管再構築に応じた血管内壁の厚みの増加として定義できる。それは、冠動脈バイパス手術後において、また、他の血管の早期閉塞において（例えば、透析アクセス装置において）、静脈グラフト閉塞の重要な原因である。それは、血管壁に損傷を与えるとともに炎症によるその損傷に寄与するサイトカインの解放の前のグラフトへのスムーズな筋細胞の移動によって特徴付けられる。

【0007】

概してバルーン治療方法に関するいくつかの特許が発行されている。場合によっては関係する次の米国特許文献は、参照によって本明細書に組み入れられる。

【0008】

【表1】

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明は、当該分野において直面する問題を単純かつ容易な方法で解決する。本発明は、架橋剤溶液（固定液）を使用して瘻を治療することによって動静脈瘻（ＡＶＦ）成熟化速度を改善することを目的とした方法および装置を提供する。固定液は、コラーゲンのアミン基および／またはカルボキシル基を介した架橋タンパク質および生体分子であり、組織構造を安定化させる架橋の形成を可能にする。本発明の方法および装置は、動静脈瘻成熟化異常に寄与する要因を解決する、すなわち、（１）血管損傷後の新生内膜過形成成長を停止させ、（２）静脈壁を安定化させて管腔が狭窄することを防止する。

【0010】

本発明は、動静脈瘻成熟化速度を改善するために、特別に構成されたダブルシ－ル（例えば、膨張可能なバルーンなどのデュアルバルーン）カテーテル移送システムと、架橋剤溶液または固定液と、を使用する療法治療を発展させることを目的としている。このカテーテル移送システムは、シャフトと、カテーテルの遠位端部分のところのデュアル（離間した）シールまたはバルーンと、を提供する。シールまたはバルーンは、目標治療長さ（例えば、約１０～３００ｍｍ）に等しい距離で配置されるか、離間される。シールまたはバルーン同士の位置の間の距離によって、固定液の注入または吸引を可能にするための複数の注入部またはポートまたは穴が存在する。本発明のカテーテルの挿入前に、静脈は、血管形成術を使用して所定サイズまで拡大される。例えば、この所定サイズは、約６ｍｍの直径である。血管形成術に続いて、静脈は、固定液を注入することによってさらに安定化される。固定液は、例えば、次のもの、すなわち、酸化剤、グルタルアルデヒド、中性緩衝ホルマリン、パラホルムアルデヒド、スベルイミノ酸ジメチル、ジメチル3,3-ジチオビスプロピオンイミダート、アセチルアジエ、リシルオキシダーゼおよびトランスグルタミナーゼであってもよい。例えば、それは、Thermo ScientificによるＤＭＳ（スベリイミド酸ジメチル二塩酸塩）製品番号20700であってもよい。固定液は、様々なタンパク質（アミン基および／またはカルボキシル基を含む任意のコラーゲンが含まれる）と反応し、静脈部位組織構造を安定化させる架橋の形成を可能にする。その結果、バルーン血管形成術から生じる血管損傷反応のほとんどが阻止される。静脈部位血管壁は、タンパク質の架橋によって硬化する。

【0011】

治療は、動静脈瘻形成の前または後に適用され得る。最初に、静脈部位は、脈管管腔を拡大するために複数の血管形成を受け得る。次いで、デュアルバルーンカテーテルは、意図する静脈部位に経皮的に移送され、膨張されて両方向における血流を塞ぐ。管腔内の残りの血液は、吸引され、生理食塩水で洗浄されて、確実に血液がない状態になる。次いで、固定液は、静脈管腔内に注入され、タンパク質の架橋を可能にするために所定時間の間、培養される。次いで、培養時間を経過すると、固定液は取り除かれる。培養時間は、好ましくは、架橋剤の濃度、および、血管壁内の架橋の所望の程度に依存する。好ましくは、この時間は、約５分から約１２時間までに及ぶ。培養時間は、典型的には、使用される固定液の濃度が高いときに短くなり、血管壁内の架橋の所望の程度が大きいときに長くなる。当業者は、過度の実験を行うことなく、所望の培養時間を決定することができる。

【0012】

本発明の本質、目的および利点をさらに理解するために、次の図面とともに次の詳細な説明を参照すべきである。この場合、同様の参照符号は、同様の要素を示している。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】本発明の方法、および、本発明の装置の好ましい実施形態を示す概略図である。

【図2】本発明の方法、および、本発明の装置の好ましい実施形態を示す概略図である。

【図3】本発明の方法および装置を示す手順図である。

【図4】本発明の方法および装置を示す手順図である。

【図5】本発明の方法および装置を示す手順図である。

【図6】本発明の装置の好ましい実施形態の概略図である。

【図7】本発明の装置の好ましい実施形態の概略図である。

【発明を実施するための形態】

【0014】

図１および図２は、患者の腕２５と動静脈瘻２６とを示す概略図であり、動静脈瘻成熟化速度改善装置１０は、目標静脈部位１１内に配置される。部位すなわち静脈１１は、静脈すなわち血管壁２４によって取り囲まれた静脈管腔２３を有している。カテーテル１２が、図１および図２に示されるように、静脈部位１１の管腔２３内に挿入されるように構成される。カテーテル１２は、テーパ状先端１４を有する遠位端部分１３を備えている。カテーテル１２は、内腔すなわち穴１５と、ポートすなわち開口１９と、を有している。これらは、静脈部位１１に流体を注入することを可能にする（図６参照）。

【0015】

一対のシール、シール部材、または、膨張可能なバルーン１６，１７が、カテーテル１２に取り付けられる。シール１６，１７は、距離２１（例えば、約１０～３００ｍｍ）だけ離間している。カテーテル１２は、所望の固定液２０をシール１６，１７の間およびカテーテル１２と血管壁２４との間の空間１８内に移送することができる注入部、ポートまたは開口１９を有している。あるいは、両端にシールを形成するために、瘻形成のときに手術用クリップが使用されてもよい。

【0016】

図３～５は、本発明の方法を示している。図３では、離間したシール１６，１７（例えば、膨張可能バルーンまたは膨張バルーン）と、遠位端部分１３と、先端１４と、カテーテル内腔１５と、を有するカテーテル１２が、矢印２２で示されるように患者の血管系内に挿入され、目標静脈部位１１の近傍または目標静脈部位１１のところに配置されている。

【0017】

図４では、各シール１６，１７は、カテーテル１２から周方向に壁２７の径方向に拡張され、血管部位１１の壁２４と係合し、壁２４をシールする。このため、空間１８が、シール１６，１７の間、および、カテーテル１２の壁２７と静脈部位１１の壁２４との間で隔離される。この空間１８は、図５で分かるように、選択された固定液２０によって充填される。固定液２０は、コラーゲンの架橋を可能にするのに十分な選択された培養時間の間（約５分～１２時間）、空間１８内に留まる。固定液２０は、（例えば、Thermo Scientific社からＤＭＳ（スベリイミド酸ジメチル二塩酸塩）との名称で）市販されている溶液であってもよい。

【0018】

本発明は、ＡＶＦ成熟化異常に寄与する２つの重要な要因を解決するであろう。すなわち、（１）血管損傷後の新生内膜過形成成長を停止させ、（２）静脈壁を安定化させて管腔が狭窄することを防止するであろう。

【0019】

本発明は、好ましくは、療法治療システムを備えている。この治療システムは、ＡＶＦ成熟化速度を改善するために、（ａ）デュアルバルーンカテーテル移送システム１０と、（ｂ）架橋剤溶液２０と、を備えている。カテーテル移送システム１０は、好ましくは、遠位端１３のところに２つのバルーン１６，１７を有するシャフト１２を備えている。バルーン１６，１７は、好ましくは、１０～１００ｍｍ離間しており、これは、目標治療長さに等しい。バルーン位置同士の間の距離内において、好ましくは、固定液２０の注入および吸引を可能にする注入部すなわち穴１９が存在する。固定液２０は、次のもの、すなわち、酸化剤、グルタルアルデヒド、中性緩衝ホルマリン、パラホルムアルデヒド、スベルイミノ酸ジメチル、ジメチル3,3-ジチオビスプロピオンイミダート、アセチルアジエ、リシルオキシダーゼおよびトランスグルタミナーゼのうちの１つ以上であってもよい。例えば、固定液２０は、Thermo ScientificによるＤＭＳ（スベリイミド酸ジメチル二塩酸塩）製品番号20700であってもよい。固定液２０は、好ましくは、様々なタンパク質（アミン基および／またはカルボキシル基を含む任意のコラーゲンが含まれる）と反応し、静脈部位１１の組織構造を安定化させる架橋の形成を可能にする。固定液２０は、好ましくは、様々なタンパク質および他の生体分子と反応して、組織構造を安定化させる架橋の形成を可能にする。その結果、バルーン血管形成術によって生じ得る血管損傷反応のほとんどが阻止される。さらに、血管壁２４は、タンパク質の架橋によって硬化する。

【0020】

本発明の治療システムは、ＡＶＦ形成の前または後に適用され得る。好ましくは、静脈部位１１は、最初に、管腔２３を所定サイズ（例えば、６ｍｍの直径）まで拡大するために複数の血管形成を受ける。次いで、本発明のデュアルバルーンカテーテル１０は、好ましくは、意図する静脈部位１１に経皮的に移送され、好ましくは膨張されて両方向における血流を塞ぐ。好ましくは、管腔内の残りの血液は、吸引され、生理食塩水で洗浄されて、治療領域に血液がない状態が確保される。次いで、固定液２０は、好ましくは、静脈管腔２３内に注入され、タンパク質の架橋を可能にするために所定時間の間、培養される。固定液２０は、好ましくは、培養時間を経過すると、取り除かれる。所定時間は、例えば、約５分から約１２時間であってもよい。当業者は、固定液の濃度および血管の所望の安定化レベルに基づいて、適切な培養時間を決定することができるであろう。

【0021】

本発明は、本発明のシステム１０を使用して動静脈瘻２６の成熟化速度を改善する方法を備えている。この方法は、
ａ）静脈部位壁２４と静脈部位管腔２３とを有する治療されるべき動静脈瘻静脈部位１１を特定する工程と、
ｂ）カテーテル壁２７と、外面と、内面と、カテーテル穴１５と、壁２７の１つ以上の開口１９と、を有するカテーテル１２を静脈部位管腔２３内に配置する工程と、
を備え、
ｃ）工程「ｂ」において、カテーテル１２は、離間した第１のシール１６および第２のシール１７を備え、シール１６，１７の各々は、静脈部位壁２４とカテーテルの外面との間にシールを形成することができ、
上記方法は、さらに、
ｄ）カテーテル穴１５とカテーテル開口１９（単数または複数）とを介して、工程「ｃ」のシール１６，１７の間、および、カテーテル12と静脈部位壁２４との間にある空間内に固定液２０の容積を移送する工程と、
ｅ）タンパク質の架橋を可能にするのに十分な培養時間の間、固定液２０を上記空間内に保持する工程と
を備えている。

【0022】

工程「ｅ」の培養時間は、好ましくは、約５分～１２時間である。より好ましくは、工程「ｅ」の培養時間は、少なくとも５分である。

【0023】

好ましくは、工程「ｅ」の培養時間は、工程「ｄ」で使用される固定液２０の濃度と、血管壁２４内の架橋の所望の程度と、に依存する。

【0024】

好ましい実施形態では、工程「ｃ」のシール１６，１７のうちの少なくとも一方は、膨張可能なシールである。より好ましくは、工程「ｃ」のシール１６，１７のうちの少なくとも一方は、膨張可能なバルーンである。好ましくは、シール１６，１７の両方は、膨張可能なバルーンである。

【0025】

好ましくは、シール１６，１７の間隔は、約１０～３００ｍｍである。

【0026】

好ましくは、工程「ｂ」のカテーテル１２は、約０．１～２ｍｍの穴径を有する穴１５を有している。

【0027】

好ましい実施形態では、この方法は、さらに、静脈部位１１に少なくとも１つの血管形成術を施す予備工程を備えている。より好ましくは、この予備工程は、静脈部位１１に複数の血管形成術を施す工程を伴う。

【0028】

好ましくは、工程「ｄ」における固定液２０の容積は、約１～２５ミリリットルである。

【0029】

本発明は、動静脈瘻静脈部位成熟化速度改善装置を備えている。この装置は、（ａ）近位端部分および遠位端部分１３と、カテーテル壁２７と、カテーテル穴１５と、カテーテル壁２７を通る１つ以上の流通ポート１９と、を有するカテーテル１２と、（ｂ）離間した２１位置のところでカテーテル１２に取り付けられる第１および第２のシール１６，１７と、を備え、（ｃ）カテーテル１２およびシール１６，１７は、治療されるべき静脈部位１１の管腔２３内に位置決めされるように構成され、（ｄ）シール１６，１７は、静脈部位管腔内への挿入を可能にする第１の位置と、カテーテル壁２７と静脈部位１１との間にシールを形成する第２の位置と、の間で移動可能であり、装置は、さらに、（ｅ）第２の位置にあるときのシール１６，１７の間にあり、また、カテーテル１２と静脈部位壁２４との間にある空間１８を占める固定液２０の容積を備え、（ｆ）固定液２０は、静脈部位１１のタンパク質の架橋を促進し、（ｇ）シール１６，１７の一方または両方は、第１の位置にあるときの第１の直径と、第２の位置にあるときの、第１の直径よりも大きい第２の直径と、を有する。

【0030】

好ましくは、シール１６，１７のうちの少なくとも一方は、膨張可能なシールである。より好ましくは、シール１６，１７の両方は、膨張可能なシールである。より好ましくは、シール１６，１７の各々は、膨張可能なバルーンである。最も好ましくは、シール１６，１７の各々は、膨張可能なバルーンである。

【0031】

好ましくは、シール１６，１７は、約１０～３００ｍｍだけ離間２１している。

【0032】

好ましくは、固定液２０の容積は、約１～２５ミリリットル（ｍｌ）である。

【0033】

好ましくは、カテーテル１２は、約０．３３～５ｍｍの直径を有している。

【0034】

好ましくは、カテーテル穴１５は、約０．１～１ｍｍの直径を有している。

【0035】

本発明は、動静脈瘻成熟化速度改善装置を備えている。この装置は、（ａ）近位端部分および遠位端部分１３と、カテーテル壁２７と、カテーテル穴１５と、カテーテル壁２７を通る１つ以上の流通ポート１９と、を有するカテーテル１２と、（ｂ）距離２１だけ離間した位置のところでカテーテル１２に取り付けられる第１および第２のシール１６，１７と、を備え、（ｃ）カテーテル１２およびシール１６，１７は、治療されるべき静脈部位１１の管腔２３内に位置決めされるように構成され、（ｄ）シール１６，１７は、静脈部位管腔２３内への挿入を可能にする第１の潰れた位置と、カテーテル壁２７と静脈部位１１との間にシールを形成する第２の拡張された位置と、の間で移動可能であり、装置は、さらに、（ｅ）第２の位置にあるときのシール１６，１７の間にあり、また、カテーテル１２と静脈部位壁２４との間にある空間１８を占める固定液２０の容積を備え、（ｆ）固定液２０は、静脈部位１１のタンパク質の架橋を促進し、（ｇ）シール１６，１７の一方または両方は、第１の位置にあるときの第１の直径と、第２の位置にあるときの、第１の直径よりも大きい第２の直径と、を有し、（ｈ）第２の位置において、シール１６，１７の各々は、２～１０ｍｍの拡張された直径を有し、シール１６，１７の間のカテーテル壁２７は、上記拡張された直径よりも小さい直径を有する。

【0036】

好ましくは、工程「ｅ」の培養時間は、工程「ｄ」で使用される固定液２０の濃度が大きいときに短く、工程「ｅ」の培養時間は、血管壁２４内の架橋の所望の程度が大きいときに長い。

【0037】

以下は、本発明において使用するのに適した部品および材料のリストである。

【0038】

部品リスト：
部品番号 説明
１０ 動静脈瘻成熟化速度向上システム
１１ 静脈部位／静脈
１２ カテーテル
１３ 遠位端／遠位端部分
１４ テーパ状先端
１５ カテーテル管腔／カテーテル穴
１６ 第１のシール部材／第１のバルーン
１７ 第２のシール部材／第２のバルーン
１８ 空間
１９ 注入部／孔／開口
２０ 固定液
２１ 距離／間隔
２２ 矢印
２３ 静脈管腔
２４ 静脈壁／血管壁
２５ 腕
２６ 動静脈瘻
２７ カテーテル壁

【0039】

本明細書に開示される全ての測定は、特に断らない限り、標準的な温度および圧力でのものであり、地球の海水位でのものである。人間において使用される、または、使用されることが意図される全ての材料は、特に断らない限り、生体適合性である。

【0040】

上述の実施形態は、例示目的のみで提示されており、本発明の範囲は、次の特許請求の範囲によってのみ限定されるべきである。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】