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7129703アルキン含有ヌクレオチド及びヌクレオシド治療組成物並びにそれらに関連した使用

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-08-25

(45)【発行日】2022-09-02

(54)【発明の名称】アルキン含有ヌクレオチド及びヌクレオシド治療組成物並びにそれらに関連した使用

(51)【国際特許分類】

C07H 19/10 20060101AFI20220826BHJP

C07H 19/20 20060101ALI20220826BHJP

C07H 19/06 20060101ALI20220826BHJP

C07H 19/16 20060101ALI20220826BHJP

A61K 48/00 20060101ALI20220826BHJP

A61K 31/7072 20060101ALI20220826BHJP

A61K 31/7076 20060101ALI20220826BHJP

A61K 31/7125 20060101ALI20220826BHJP

A61K 9/127 20060101ALI20220826BHJP

A61K 45/00 20060101ALI20220826BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20220826BHJP

A61P 31/12 20060101ALI20220826BHJP

A61P 31/14 20060101ALI20220826BHJP

【ＦＩ】

C07H19/10 CSP

C07H19/20

C07H19/06

C07H19/16

A61K48/00

A61K31/7072

A61K31/7076

A61K31/7125

A61K9/127

A61K45/00

A61P43/00 121

A61P31/12

A61P31/14

【請求項の数】 13

(21)【出願番号】P 2018556819

(86)(22)【出願日】2017-04-28

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2019-06-13

(86)【国際出願番号】 US2017030080

(87)【国際公開番号】W WO2017189978

(87)【国際公開日】2017-11-02

【審査請求日】2020-04-27

(31)【優先権主張番号】62/328,857

(32)【優先日】2016-04-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】504391260

【氏名又は名称】エモリーユニバーシティー

(74)【代理人】

【識別番号】110000578

【氏名又は名称】名古屋国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】ブルームリンググレゴリー

(72)【発明者】

【氏名】デラローザアベル

(72)【発明者】

【氏名】ペインタージョージ

(72)【発明者】

【氏名】カイパーダミアン

(72)【発明者】

【氏名】コリーカロヴアレクサンダー

【審査官】小森潔

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１３／０４４０３０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１５／２００２１９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００８／０９５９９３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１４／１００５０５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１４／１００４９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１３／０９６６８０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１４／０３３６１７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１４／０７８４６３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１０／０１５６３７（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｈ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の式の化合物

【化1】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＯＣＨ_２であり、
Ｗは、ＣＲ^７であり、
Ｚは、ＣＲ^８であり、
Ｒ^１は、以下の式のうちの１つから選択され、

【化2】

Ｙは、Ｏであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、又はＯアルキルであり、
Ｙ^２は、ＯＨであり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、水素であり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、フルオロであり、
Ｒ^８は、水素である、化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ ^１は、以下の式のうちの１つから選択され、

【化3】

Ｙは、Ｏであり、
Ｙ ^１は、Ｏアリール、又はＯアルキルであり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、又はベンジルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ ^１は、以下の式のうちの１つから選択され、

【化4】

Ｙは、Ｏであり、
Ｙ ^１は、Ｏアリールであり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ ^４は、メチル、エチル、又はイソプロピルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

以下の構造を有する化合物。

【化5】

【請求項5】

以下の構造を有する化合物。

【化6】

【請求項6】

請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、ウイルス感染の処置又は防止のための医薬組成物。

【請求項7】

前記ウイルス感染が、ＲＮＡウイルスを含む感染因子によって引き起こされる、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記ＲＮＡウイルスがヘパシウイルス、フラビウイルス、ピコルナウイルス、デングウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、又はジカウイルスを含む、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、組成物。

【請求項10】

請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物と、ＡＢＴ－４５０、ＡＢＴ－２６７、ＡＢＴ－３３３、ＡＢＴ－４９３、ＡＢＴ－５３０、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリジェン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドホビル、コンビビル、ダクラタスビル、ダルナビル、ダサブビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンＩＩＩ型、インターフェロンＩＩ型、インターフェロンＩ型、ラミブジン、レジパスビル、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、オムビタスビル、オセルタミビル、パリタプレビル、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、シメプレビル、ソホスブビル、スタブジン、テラプレビル、テルビブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジンザルシタビン、ザナミビル、又はジドブジン及びこれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの第２の抗ウイルス剤と、を含む、組成物。

【請求項11】

ＲＮＡウイルスによって引き起こされる感染の処置又は防止のための請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項12】

前記ＲＮＡウイルスがヘパシウイルス、フラビウイルス、ピコルナウイルス、デングウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、又はジカウイルスを含む、請求項１１に記載の化合物。

【請求項13】

ＲＮＡウイルスによって引き起こされる感染の処置又は防止のための請求項９に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【0001】

［技術分野］
本開示は、アルキン含有ヌクレオチド及びヌクレオシド治療組成物並びにそれらに関連した使用に関する。特定の実施形態では、開示は、酸化リン又はその塩に任意追加的に共役されたヌクレオシドに関する。特定の実施形態では、開示は、酸化リンによってヌクレオチド又はヌクレオシドに連結されたアミノ酸エステル、脂質又はスフィンゴ脂質又は誘導体を含む共役化合物又はその塩に関する。特定の実施形態では、開示は、感染症、ウイルス感染、及び癌を処置する際に使用するためのこれらの化合物を含む医薬組成物を企図する。
［背景技術］

【0002】

ヌクレオシド及びヌクレオチドのリン酸塩及びホスホン酸塩は、抗ウイルス剤として臨床的に有用である。２つの例は、ヒト免疫不全ウイルスを処置するためのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、及びＢ型肝炎ウイルス感染症を処置するためのアデホビルジピボキシルである。３種類以上の抗レトロウイルス剤の組み合わせ投与、例えば、高活性抗レトロウイルス剤療法（ＨＡＡＲＴ）は、ＨＩＶ感染症に関連した罹患率及び死亡率を有意に低減させてきた。しかしながら、耐性やウイルス的聖域（一般に特権区域と称される）への浸透性の重大な問題に対処するために新しい抗ウイルス剤の必要性が高まっている。特権区域への浸透性は、現在の化学療法がＨＩＶ感染及び耐性の出現を患者から完全に取り除くことができないことの原因の一部であり得る。

【0003】

非リン酸化のヌクレオチド類誘導体及びヌクレオチド誘導体である抗ウイルス剤は、ウイルス複製を活発に阻害するためにリン酸化される必要がある。ヌクレオシド類縁体は、２種類の広特異性輸送体、即ち、濃縮型ヌクレオシド輸送体（ＣＮＴ）及び拡散型ヌクレオシド輸送体（ＥＮＴ）を介して細胞内に入る。内部に入ると、それらは、デオキシヌクレオシドキナーゼ（ｄＮＫ）、デオキシヌクレオシド一リン酸キナーゼ（ｄＮＭＰＫ）及びヌクレオシド二リン酸キナーゼ（ＮＤＰＫ）による連続したリン酸化のために、宿主のヌクレオシド再利用経路を利用する。しかしながら、これらの化合物の細胞内活性化は、多くの場合、宿主の内因性キナーゼの高い基質特異性によってしばしば損なわれる。インビトロ研究及びインビボ研究は、ｄＮＫ及びｄＮＭＰＫによって触媒された、第１及び／又は第２のリン酸化が、多くの場合、ヌクレオシド類縁体活性化において律速段階となることを実証してきた。したがって、細胞のキナーゼによって十分に活性化される構造的特徴を有する改善された抗ウイルスヌクレオシド類縁体を識別することが必要である。

【0004】

ＭｃＧｕｉｇａｎｅｔａｌ．，ＪＭｅｄＣｈｅｍ，２００５，４８（１０），３５０４～３５１５は、抗ウイルス効力の強化をもたらすプロドラッグとしてアバカビルのフェニルメトキシアラニニルホスホルアミダートを報告している。Ｐａｉｎｔｅｒｅｔａｌ．，ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ，２００７，５１（１０），３５０５～３５０９は、ＣＭＸ１５７と命名された、ヘキサデシルオキシプロピルプロドラッグエステルでテノホビルの経口アベイラビリティを促進することを報告している。

【0005】

スフィンゴ脂質は、細胞－細胞及び細胞－基質相互作用に関与し、成長因子受容体キナーゼの阻害及び多数の細胞シグナル伝達系への作用など、様々な機序によって増殖及び分化を制御するのを助ける。米国特許第６，６１０，８３５号は、スフィンゴシン類縁体を開示している。同特許はまた、感染症及び癌を処置する方法も開示している。Ｐｒｕｅｔ
ｔｅｔａｌ．，Ｊ．ＬｉｐｉｄＲｅｓ．２００８，４９（８），１６２１～１６３９は、スフィンゴシン及び誘導体を報告している。Ｂｕｓｈｎｅｖｅｔａｌ．，ＡＲＫＩＶＯＣ，２０１０，（ｖｉｉｉ）：２６３～２７７は、スフィンゴ脂質誘導体を調製するための不斉合成法を報告している。Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙｅｔａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８（４），６４９～６５２は、１－デオキシスフィンゴシン誘導体の合成を報告している。Ｗｉｓｅｍａｎｅｔａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，７（１５），３１５５～３１５７は、２－アミノ－３，５－ジオールの抗癌及び立体選択合成における１－デオキシ－５－ヒドロキシスフィンゴ脂質を報告している。

【0006】

本明細書で引用した参考文献は、従来技術の自認ではない。
［発明の概要］

【0007】

本開示は、アルキン含有ヌクレオチド及びヌクレオシド治療組成物並びにそれらに関連した使用に関する。酸化リン若しくはその塩に任意追加的に共役されたヌクレオシド、プロドラッグ、又は酸化リンによってヌクレオチド若しくはヌクレオシドに連結されたアミノ酸エステル、脂質若しくはスフィンゴ脂質若しくは誘導体を含む共役化合物若しくはその塩が含まれる。
［発明を実施するための形態］

【0008】

本開示は、アルキン含有ヌクレオチド及びヌクレオシド治療組成物並びにそれらに関連した使用に関する。特定の実施形態では、開示は、酸化リン又はその塩に任意追加的に共役されたヌクレオシドに関する。特定の実施形態では、開示は、酸化リンによってヌクレオチド又はヌクレオシドに連結されたアミノ酸エステル、脂質又はスフィンゴ脂質又は誘導体を含む共役化合物又はその塩に関する。特定の実施形態では、開示は、感染症、ウイルス感染、及び癌を処置する際に使用するためのこれらの化合物を含む医薬組成物を企図する。

【0009】

特定の実施形態では、開示は、ウイルス性にコードされたＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）の標的化によるプラスセンス及びマイナスセンスＲＮＡウイルス感染症の処置のための２’－アルキン含有ヌクレオシドの酸化リンプロドラッグに関する。本開示はまた、感染症及び癌の処置のためのヌクレオシド類縁体を送達する脂質及びスフィンゴ脂質の一般的な使用も提供する。

【0010】

特定の実施形態では、開示は、酸化リンによってヌクレオチド又はヌクレオシドに連結されたスフィンゴ脂質又は誘導体を含む共役化合物又はその塩に関する。特定の実施形態では、酸化リンは、リン酸塩、ホスホン酸塩、ポリリン酸塩、又はポリホスホン酸塩であり、リン酸塩、ホスホン酸塩、又はポリリン酸塩若しくはポリホスホン酸塩中のリン酸塩は、任意追加的にホスホロチオエート又はホスホロアミデートである。特定の実施形態では、脂質又はスフィンゴ脂質は、アミノ基又はヒドロキシル基を通じて酸化リンに共有結合されている。

【0011】

ヌクレオチド又はヌクレオシドは、２つ以上の窒素へテロ原子を含む複素環を含んでおり、置換複素環は、１つ以上の同じ又は異なるアルキル、ハロゲン、又はシクロアルキルで任意追加的に置換されている。

【0012】

特定の実施形態では、スフィンゴ脂質は、１つ以上の置換基で任意追加的に置換された飽和又は不飽和の２－アミノアルキル又は２－アミノオクタデカンである。特定の実施形態では、スフィンゴ脂質誘導体は、１つ以上の置換基で任意追加的に置換された飽和又は不飽和の２－アミノオクタデカン－３－オールである。特定の実施形態では、スフィンゴ脂質誘導体は、１つ以上の置換基で任意追加的に置換された飽和又は不飽和の２－アミノ
オクタデカン－３，５－ジオールである。

【0013】

特定の実施形態では、開示は、本明細書に開示される化合物のいずれかと、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物を企図する。特定の実施形態では、医薬組成物は、糖類を含むピル、カプセル、錠剤、又は生理食塩水緩衝液の形態である。特定の実施形態では、組成物は、鎮痛剤、抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗生物質、又は抗癌剤などの第２の活性剤を含有してよい。

【0014】

特定の実施形態では、開示は、本明細書に開示される有効量の化合物を、それを必要としている被検体に投与することを含む、感染を処置する又は防止する方法に関する。典型的には、被検体は、ウイルス、細菌、真菌、原生生物、又は寄生生物による感染症と診断されている又はその危険性がある。

【0015】

特定の実施形態では、開示は、本明細書に開示される有効量の医薬組成物を、それを必要としている被検体に投与することを含む、ウイルス感染を処置する方法に関する。特定の実施形態では、被検体は、哺乳動物、例えば、ヒトである。特定の実施形態では、被検体は、慢性ウイルス感染症と診断されている。特定の実施形態では、投与は、ウイルス感染がもはや検出されないような状態下である。特定の実施形態では、被検体は、ＲＮＡウイルス、ＤＮＡウイルス、又はレトロウイルスと診断されている。特定の実施形態では、被検体は、二本鎖ＤＮＡウイルス、センス一本鎖ＤＮＡウイルス、二本鎖ＲＮＡウイルス、センス一本鎖ＲＮＡウイルス、アンチセンス一本鎖ＲＮＡウイルス、センス一本鎖ＲＮＡレトロウイルス又は二本鎖ＤＮＡレトロウイルスであるウイルスと診断されている。

【0016】

特定の実施形態では、被検体は、亜型Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ７Ｎ９、若しくはＨ５Ｎ１を含むインフルエンザＡ型ウイルス、インフルエンザＢ型ウイルス、インフルエンザＣ型ウイルス、ロタウイルスＡ型、ロタウイルスＢ型、ロタウイルスＣ型、ロタウイルスＤ型、ロタウイルスＥ型、ヒトコロナウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス、ＭＥＲＳコロナウイルス、ヒトアデノウイルス型（ＨＡｄＶ－１～５５）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）型１６、１８、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５６、５８、及び５９、パルボウイルスＢ１９、伝染性軟属腫ウイルス、ＪＣウイルス（ＪＣＶ）、ＢＫウイルス、メルケル細胞ポリオーマウイルス、コクサッキーＡ型ウイルス、ノロウイルス、風疹ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、デングウイルス、チクングニア熱、東部ウマ脳炎ウイルス（ＥＥＥＶ）、西部ウマ脳炎ウイルス（ＷＥＥＶ）、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）、ロスリバーウイルス、バーマフォレストウイルス、黄熱病ウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、牛疫ウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、ハンタウイルス、狂犬病ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、単純ヘルペスウイルス－１（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス－２（ＨＳＶ－２）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、リンパ球向性ヘルペスウイルス、ロゼオロウイルス、若しくはカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と診断されている。

【0017】

特定の実施形態では、被検体は、亜型Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ７Ｎ９、Ｈ５Ｎ１（低病原性）、及びＨ５Ｎ１（高病原性）を含むインフルエンザＡ型ウイルス、インフルエンザＢ型ウイルス、インフルエンザＣ型ウイルス、ロタウイルスＡ型、ロタウイルスＢ型、ロタウイルスＣ型、ロタウイルスＤ型、ロタウイルスＥ型、ＳＡＲＳコロナウイルス、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ヒトアデノウイルス型（ＨＡｄＶ－１～５５）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）型１６、１８、３１、３３、３５、３９、４５、５１、５２、５６、５８、及び５９、パルボウイルスＢ１９、伝染性軟属腫ウイルス、ＪＣウイルス（ＪＣＶ）、ＢＫウイルス、メルケル細胞ポリオーマウイルス、コクサッキーＡ型ウイルス、ノロウイルス
、風疹ウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、黄熱病ウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザウイルス１型及び３型、牛疫ウイルス、チクングニア熱、東部ウマ脳炎ウイルス（ＥＥＥＶ）、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）、西部ウマ脳炎ウイルス（ＷＥＥＶ）、カリフォルニア脳炎ウイルス、日本脳炎ウイルス、リフトバレー熱ウイルス（ＲＶＦＶ）、ハンタウイルス、デングウイルス血清型１、２、３及び４、西ナイルウイルス、ジカウイルス、ポワッサンウイルス、タカリベウイルス、フニン、狂犬病ウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス－１（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス－２（ＨＳＶ－２）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン－バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、リンパ球向性ヘルペスウイルス、ロゼオロウイルス、若しくはカポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、Ｄ型肝炎、Ｅ型肝炎又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と診断されている。

【0018】

特定の実施形態では、被検体は、胃腸炎、急性呼吸器疾患、重症急性呼吸器症候群、ウイルス感染後疲労症候群、ウイルス性出血熱、後天性免疫不全症候群又は肝炎と診断されている。

【0019】

特定の実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、米国特許第８４６６１５９号、同第８４９２３８６号、同第６０５６９６１号、同第６１４３７５２号、同第６４０３５６４号、同第６４７５９８５号、同第６６８９８１４号、同第６８４９２５４号、同第６９３６６２９号、同第６９９５１７４号、同第７０１２０６６号、同第７１０５４９９号、同第７１２５８５５号、同第７１５３８４８号、同第７２０２２２４号、同第７２０５３３０号、同第７２４４７２１号、同第７３４８４２５号、同第７４２３０５８号、同第７４２９５７２号、同第７４７０６６４号、同第７４９１７９４号、同第７５１４５５７号、同第７５８５８４５号、同第７５９２３１６号、同第７６０１８２０号、同第７６０８６００号、同第７６４８９９８号、同第７７２８０２７号、同第７７５４６９９号、同第７７７２１７８号、同第７７７７３９５号、同第７７９３０４０号、同第７８２０６７１号、同第７８９３２６４号、同第７９０６６１９号、同第７９１０７２８号、同第７９１５２９１号、同第７９３９６６７号、同第７９５１７８７号、同第７９５１７８９号、同第７９６４５８０号、同第７９７３０４０号、同第８０１７７７１号、同第８０６７４３８号、同第８０８０６５４号、同第８０８８３６８号、同第８１０１７６５号、同第８１０６１８７号、同第８１１９６０２号、同第８１４８３９９号、同第８１７８４９１号、同第８２１６９９９号、同第８２５２９２３号、同第８４６６１５９号、同第８４９２３８６号、米国特許出願公開第２００２００２２０１５号、同第２００２０１１９１２２号、同第２００２０１８３６９０号、同第２００３０００４１１９号、同第２００３００３２５９０号、同第２００３００４４８２４号、同第２００３０１０９６９７号、同第２００３０１３８４０３号、同第２００３０１８７０００号、同第２００３０１９９５１８号、同第２００４０１９８８４０号、同第２００４０２０２６４１号、同第２００５００８５５２８号、同第２００５０１２３６２８号、同第２００５０１８７１７０号、同第２００５０２４５５０２号、同第２００５０２４９７０２号、同第２００５０２８８２４５号、同第２００６００８３７８５号、同第２００６０１００１４８号、同第２００６０１０５０６３号、同第２００６０１４２２３８号、同第２００６０２２８３３３号、同第２００６０２２９２９３号、同第２００６０２７５３６６号、同第２００６０２７６４０４号、同第２００６０２７６４０６号、同第２００６０２７６４０７号、同第２００６０２８１６８９号、同第２００６０２８７２４８号、同第２００６０２９３２６７号、同第２００７０００４６３５号、同第２００７００２１３５１号、同第２００７００９２５１２号、同第２００７０１０５７８１号、同第２００７０２０７９４９号、同第２００７０２２４１６７号、同第２００７０２３２５２７号、同第２００７０２３７８１８号、同第２００７０２７４９５１号、同第２００７０２８７６６４号、同第２００８０００４２３６号、同第２００８００１９９５０号、同第２００８００５０３３６号、同第２００８
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５９７５（Ａ１）号、同第２０１３０２８９５３（Ａ１）号、同第２０１３０４０４９２（Ａ２）号、同第２０１３０６６７５３（Ａ１）号、米国特許第８６８０１０６号、同第８６８５９８４号、同第８８０９２６５号、同第８８５３１７６号、同第８８８９１５９号、同第８９６９３５７号、同第８９９３５７８号、米国特許出願公開第２０１４００８０８６８号、同第２０１４００８０８８６号、同第２０１５０１７４１９４号、国際公開第２０１４１５２５１４（Ａ１）号、又は同第２０１４１５２６３５（Ａ１）号のうちのいずれかと組み合わせて投与することができる。

【0020】

特定の実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、ＡＢＴ－４５０、ＡＢＴ－２６７、ＡＢＴ－３３３、ＡＢＴ－４９３、ＡＢＴ－５３０、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリジェン、ａｒｂｉｄｏｌ、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドホビル、コンビビル、ダクラタスビル、ダルナビル、ダサブビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンＩＩＩ型、インターフェロンＩＩ型、インターフェロンＩ型、ラミブジン、レジパスビル、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ｎｅｘａｖｉｒ、オムビタスビル、オセルタミビル、パリタプレビル、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン（pyramidine）、サキナビル、シメプレビル、ソホスブビル、スタブジン、テラプレビル、テルビブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジンザルシタビン、ザナミビル、又はジドブジン及びこれらの組み合わせなど、第２の抗ウイルス剤と組み合わせて投与される。

【0021】

特定の実施形態では、開示は、本明細書に開示される有効量の医薬組成物を、それを必要としている被検体に投与することを含む、癌を処置する方法に関する。特定の実施形態では、癌は、膀胱癌、乳癌、黒色腫、結腸及び直腸癌、非ホジキンリンパ腫、子宮内膜癌、膵癌、腎癌、前立腺癌、白血病、甲状腺癌、並びに脳癌から選択される。

【0022】

特定の実施形態では、組成物は、テモゾロミド（temozolamide）、ベバシズマブ、プロカルバジン、ロムスチン、ビンクリスチン、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ドセタキセル、シスプラチン、５－フルオロウラシル、ゲムシタビン、テガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン及びミトラマイシン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、タキソール、タキソテール、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、カンプトテシン、ボルテゾミブ、アナグレリド、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、フルベストラント、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、シプロテロン、ゴセレリン、リュープロレリン、ブセレリン、メゲストロール、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール（vorazole）、エキセメスタン、フィナステリド、マリマスタット、トラスツズマブ、セツキシマブ、ダサチニブ、イマチニブ、コンブレタスタチン、サリドマイド、並びに／若しくはレナリドマイド又はこれらの組み合わせなど、第２の抗癌剤と組み合わせて投与される。

【0023】

特定の実施形態では、開示は、感染症、ウイルス感染、又は癌の処置又は防止のための薬の生産又は製造における、本明細書に開示される化合物の使用に関する。

【0024】

特定の実施形態では、開示は、本明細書又はいずれかの式で開示される化合物の誘導体に関する。

【0025】

本開示の追加の利点が、後に続く説明に記載されることになる。上述の一般的な説明及び後述の「発明を実施するための形態」の両方は具体例であって、例示だけを目的としており、特許請求されている本開示の範囲の限定を意図するものではない。

【0026】

本開示は、記載されている特定の実施形態によって制限されるものではないことを理解されたい。また、本開示の範囲は添付の「特許請求の範囲」によってのみ限定されることになるので、本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明するための目的のものにすぎず、限定することを意図しないことも理解するべきである。

【0027】

特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示の属する分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似している又は同等の任意の方法及び物質もまた、本開示の実施又は試験において使用され得るが、好ましい方法及び物質は本明細書に記載されている。

【0028】

本明細書に引用された全ての公開及び特許は、それぞれ個々の公開又は特許が参照により組み込まれるように具体的かつ個別的に指示されているのと同様に、参照により本明細書に組み込まれるものであり、公開が引用されたときの方法及び／又は物質を開示及び説明するように参照により本明細書に組み込まれる。いかなる公開の引用も、出願日より前のその開示のためのものであり、本開示が先行開示のせいでかかる公開に先行する資格が得られないという自認として解釈されるべきではない。更に、提供された公開の日付は、独立して確認することが必要であり得る実際の公開日とは異なっている恐れがある。

【0029】

本開示を読むと当業者には明らかになるように、本明細書に記載及び例示された個々の実施形態のそれぞれは、本開示の範囲又は趣旨から逸脱することなく他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離され得る又はそれらと組み合わせられ得る別個の構成要素及び特徴を有する。いずれの列挙された方法も、列挙されたイベントの順序で又は論理的に可能である任意の他の順序で行うことができる。

【0030】

本開示の実施形態は、別途記載のない限り、医学、有機化学、生化学、分子生物学、薬理学などの技術を使用することになり、これらは、当業者の技術範囲内である。かかる技術は、文献で十分に説明されている。

【0031】

本明細書及び添付の「特許請求の範囲」において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、その内容について別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を包含することに留意が必要である。本明細書及び以下の「特許請求の範囲」において、多数の用語に言及し、それらは、相反する意図が明白でない限り、以下の意味を有すると定義されるものとする。

【0032】

様々な実施形態を記載する前に、以下の定義を提供するが、これらは別途記載のない限り使用されなければならない。

【0033】

本明細書で使用されるとき、「酸化リン」という用語は、リン－酸素（Ｐ－Ｏ又はＰ＝Ｏ）結合を含有する任意の様々な化学部分を指す。本明細書において連結基として使用されるとき、結合された分子は、酸素に結合し得るか、又はリン原子に直接結合し得る。この用語は、リンが典型的には４つの酸素に結合されている、リン酸塩、及びリンが典型的には１つの炭素及び３つの酸素に結合されている、ホスホン酸塩を含むが、これらに限定
されないことが意図されている。「ポリリン酸塩」は、一般に、少なくとも１つのリン－酸素－リン（Ｐ－Ｏ－Ｐ）結合によって共に連結されたリン酸塩を指す。「ポリホスホン酸塩」は、少なくとも１つのリン－炭素（Ｃ－Ｐ－Ｏ－Ｐ）結合を含有するポリリン酸塩を指す。リン－酸素結合を含有することに加えて、酸化リンは、リン－チオール（Ｐ－Ｓ又はＰ＝Ｓ）結合及び／又はリン－アミン（Ｐ－Ｎ）結合を含有し得、それぞれ、ホスホロチオエート又はホスホロアミデートと称される。酸化リンでは、酸素原子は、リンへの二重結合若しくは単結合又はそれらの組み合わせを形成し得、酸素は、炭素などの他の原子と更に結合し得るか、又はカチオン、例えば、金属若しくは第四級アミンと均衡しているアニオンとして存在し得る。

【0034】

本明細書で使用されるとき、「アルキル」は、１～２２個の炭素原子を含有するものなど、非環状、環状、直鎖状又は分枝鎖状の不飽和又は飽和炭化水素を意味し、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、３－メチルペンチル、２，２－ジメチルブチル、及び２，３－ジメチルブチルを含む。この用語は、置換及び非置換の両方のアルキル基を含む。アルキル基は、例えば、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ジュウテロ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルホン酸、硫酸塩、ホスホン酸、リン酸塩、若しくはホスホン酸塩、又は当業者にとって既知であるように、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｅｄ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に教示されているように、必要に応じて、保護されていないか、若しくは保護されているかのいずれかの、本化合物の薬理活性を阻害しない任意の他の生存可能な官能基から選択される１つ以上の部分で任意追加的に置換されることができる。

【0035】

「低級アルキル」という用語は、本明細書で使用されるとき、別途記載のない限り、置換及び非置換の両方の形態を含めて、Ｃ１～Ｃ４の飽和した直鎖状、分枝鎖状、又は適当ならば、環状（例えば、シクロプロピル）のアルキル基を指す。本願において別途明確な記載のない限り、アルキルが好適な部分であるとき、低級アルキルは好ましい。

【0036】

「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用されるとき、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロを含む。

【0037】

非芳香族の単環式又は多環式アルキルは、本明細書において３～３０個の炭素原子を含有する「炭素環」又は「カルボシクリル」基と称される。代表的な飽和炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、不飽和炭素環としては、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルなどが挙げられる。

【0038】

「複素炭素環」又は「ヘテロカルボシクリル」基は、飽和又は不飽和（ただし芳香族ではない）の単環式又は多環式であり得る、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含有する炭素環であり、窒素及びイオウヘテロ原子は、任意追加的に酸化され得、窒素ヘテロ原子は、任意追加的に四級化され得る。複素炭素環としては、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。

【0039】

「アリール」は、フェニル又はナフチルなど、６～３２個の炭素原子を含有する芳香族
炭素環式の単環式又は多環式の環を意味する。多環式の環系は、環のうちの１つが芳香族である限り、必ずしも必要ではないが、１つ以上の非芳香族の環を含有し得る。

【0040】

本明細書で使用されるとき、「ヘテロアリール」は、単環式環系及び多環式環系の両方を含めて、窒素、酸素及びイオウから選択される１～４個のヘテロ原子を有し、かつ、少なくとも１つの炭素原子を含有する芳香族複素炭素環を指す。多環式の環系は、環のうちの１つが芳香族である限り、必ずしも必要ではないが、１つ以上の非芳香族の環を含有し得る。代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルである。「ヘテロアリール」という用語の使用は、１－メチルイミダゾール－５－イル置換基など、Ｎ－アルキル化誘導体を含むことが企図される。

【0041】

本明細書で使用されるとき、「複素環」又は「複素環式」は、窒素、酸素及びイオウから選択される１～４個のヘテロ原子を有し、かつ、少なくとも１つの炭素原子を含有する単環式及び多環式の環系を指す。単環式及び多環式の環系は、芳香族、非芳香族、又は芳香族環と非－芳香族環の混合であり得る。複素環としては、複素炭素環、ヘテロアリールなどが挙げられる。

【0042】

「アルキルチオ」は、イオウ架橋によって取り付けられた、上に定義したアルキル基を指す。アルキルチオの例は、メチルチオである（即ち、－Ｓ－ＣＨ_３）。

【0043】

「アルコキシ」は、酸素架橋によって取り付けられた、上に定義したアルキル基を指す。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、及びｓ－ペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓ－ブトキシ、及びｔ－ブトキシである。

【0044】

「アルキルアミノ」は、アミノ架橋によって取り付けられた、上に定義したアルキル基を指す。アルキルアミノの例は、メチルアミノである（即ち、－ＮＨ－ＣＨ_３）。

【0045】

「アルカノイル」は、カルボニル架橋によって取り付けられた、上に定義したアルキルを指す（即ち、－（Ｃ＝Ｏ）アルキル）。

【0046】

「アルキルスルホニル」は、メシルなど、スルホニル架橋によって取り付けられた、上に定義したアルキルを指し（即ち、－Ｓ（＝Ｏ）_２アルキル）、「アリールスルホニル」は、スルホニル架橋によって取り付けられたアリールを指す（即ち、－Ｓ（＝Ｏ）_２アリール）。

【0047】

「アルキルスルフィニル」は、スルフィニル架橋によって取り付けられた、上に定義したアルキルを指す（即ち、－Ｓ（＝Ｏ）アルキル）。

【0048】

「置換された」という用語は、少なくとも１つの水素原子が置換基に置き換えられている分子を指す。置換されたとき、基のうちの１つ以上は「置換基」である。分子は、多重置換され得る。オキソ置換基（「＝Ｏ」）の場合、２つの水素原子が置き換えられる。この文脈内の例示的な置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボシクリル、カルボシクロアルキル、ヘテロカルボシクリル、ヘテロカルボシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロ
アリールアルキル、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＮＲｂ、－ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａＳＯ_２Ｒｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＳＯＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒａ、－ＯＳ（＝Ｏ）_２Ｒａ及び－Ｓ（＝Ｏ）_２ＯＲａが挙げられ得る。この文脈におけるＲａ及びＲｂは、同じ又は異なるものであり得、独立して、水素、ハロゲンヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボシクリル、カルボシクロアルキル、ヘテロカルボシクリル、ヘテロカルボシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり得る。

【0049】

「任意追加的に置換された」という用語は、本明細書で使用されるとき、置換が任意追加であり、したがって、指定された原子が置換されないことも可能であることを意味する。

【0050】

本明細書で使用されるとき、「塩」は、親化合物が、その酸性塩又は塩基性塩を作製することによって改変されている、開示される化合物の誘導体を指す。塩の例としては、アミン、アルキルアミン、又はジアルキルアミンなどの塩基性残基の無機又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩、及び同様のものが挙げられるが、これらに限定されない。典型的な実施形態では、塩は、形成された親化合物の第四級アンモニウム塩を含む従来の非中毒性の薬学的に許容される塩、及び非中毒性の無機酸又は有機酸である。好ましい塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されたもの、及び酢酸、プロピオン、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が挙げられる。

【0051】

「被検体」は、任意の動物、好ましくは、ヒト患者、家畜、げっ歯類、サル又は家庭のペットを指す。

【0052】

「プロドラッグ」という用語は、インビボで生物学的に活性な形態に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、いくつかの状況では、親化合物よりも容易に投与することができることから、多くの場合、有用である。例えば、親化合物が経口投与で生物学的に利用可能でなくても、プロドラッグは経口投与で生物学的に利用可能であり得る。プロドラッグはまた、親薬剤を上回る、医薬組成物中での改善された可溶性を有し得る。プロドラッグは、酵素的なプロセス及び代謝的な加水分解を含めて、様々な機序によって親薬剤に変換され得る。

【0053】

本明細書で使用されるとき、「誘導体」という用語は、識別された類縁体の十分な機能的属性を保持する、構造的に類似の化合物を指す。誘導体は、１つ以上の原子が欠けていること、１つ以上の置換基で置換されていること、塩であること、異なる水和／酸化状態であること、例えば、単結合若しくは二重結合を置換していること、ケトンをヒドロキシ基に置換していることから、又は例えば、これらに限定されないが、酸素原子をイオウ若しくは窒素原子で置き換えること、又はアミノ基をヒドロキシル基で若しくはその逆に置き換えることなど、分子内の１つ以上の原子が交換されていることから、構造的に類似であり得る。芳香族環において炭素を窒素で置き換えることは、企図された誘導体である。誘導体は、プロドラッグであり得る。誘導体は、化学文献に提示されている任意の様々な合成法又は適当な適応によって、又は参照により本明細書に組み込まれる、「Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，
Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ」，Ｗｉｌｅｙ，６ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ（２００７）ＭｉｃｈａｅｌＢ．Ｓｍｉｔｈ又は「ＤｏｍｉｎｏＲｅａｃｔｉｏｎｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｗｉｌｅｙ（２００６）ＬｕｔｚＦ．Ｔｉｅｔｚｅに提供されているものなど、合成化学若しくは有機化学の教科書にあるように、調製され得る。

【0054】

本明細書で使用されるとき、「防止する」及び「防止すること」という用語は、参照された病理学的な状態又は疾患の再発、拡散又は発症の完全又は部分的な阻止を含む。本開示が完全な防止に限定されることは意図されていない。いくつかの実施形態では、発症が遅らされる、又は疾患の深刻度が軽減される。

【0055】

本明細書で使用されるとき、「処置する」及び「処置すること」という用語は、被検体（例えば、患者）が治療され、疾患が根絶される場合に限定されない。むしろ、本開示の実施形態はまた、単に症状を軽減する、及び／又は疾患の進行を遅らせる処置も企図する。

【0056】

本明細書で使用されるとき、「～と組み合わせて」という用語は、追加の処置を伴う投与を説明するために使用される場合、薬剤が、追加の処置の前に、それと共に、若しくはその後に、又はこれらの組み合わせで投与され得ることを意味する。

【0057】

抗ウイルス剤としてのヌクレオシド類縁体
ヌクレオシド類縁体は、デオキシヌクレオシドキナーゼ（ｄＮＫ）、デオキシヌクレオシド一リン酸キナーゼ（ｄＮＭＰＫ）及びヌクレオシド二リン酸キナーゼ（ＮＤＰＫ）による連続したリン酸化のために、宿主のヌクレオシド再利用経路を利用する。しかしながら、これらの化合物の細胞内活性化は、多くの場合、宿主の内因性キナーゼの高い基質特異性によってしばしば損なわれる。インビトロ研究及びインビボ研究は、ｄＮＫ及びｄＮＭＰＫによって触媒された、第１及び／又は第２のリン酸化が、多くの場合、ヌクレオシド類縁体活性化において律速段階となることを実証してきた。所与のヌクレオシド類縁体のリン酸化連鎖反応におけるこれらの有意な遮断は、細胞アッセイにおいて観察可能な活性の欠如をもたらすことになる。これらの遮断を回避するために、いくつかのキナーゼバイパス戦略が開発されてきた。例えば、ＭｃＧｕｉｇａｎホスホルアミダートは、キナーゼバイパスのために使用される化学共役体である。Ｓｅｒｐｉｅｔａｌ．，ＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０１２，５５（１０）：４６２９～４６３９を参照されたい。これらのプロドラッグの代謝は、カルボン酸エステルのエステラーゼ触媒開裂から始まり、その後、いくつかの化学的転位工程が続き、アミノ酸ホスホルアミダートをもたらす。最後の開裂は、いくつかの内因性ホスホルアミダーゼのうちの１つによって行われ、これらの内因性ホスホルアミダーゼのうちの１つは、ヒスチジントリアドヌクレオチド結合性タンパク質１（ｈＩＮＴ１）に識別されている。

【0058】

これらの遮断を回避するための代替プロドラッグ戦略は、ヌクレオチド類縁体リン酸塩をマスクするためにスフィンゴイド塩基を利用する。スフィンゴイド塩基は、ヌクレオチド類縁体リン酸塩を脳などの重要な組織に送達する潜在能力を有する。ヌクレオシド－脂質共役体を形成するためにスフィンゴイド塩基の使用を推進する設計思想は、スフィンゴイド塩基類縁体が、（ａ）経口投与後によく吸収され、（ｂ）腸細胞内での酸化的異化作用に抵抗性があり、（ｃ）脳内で高濃度を達成するという観察結果に基づいている。マウスにおける従来型のリン脂質薬剤共役体の腸取り込みに関するデータ及びラットにおけるスフィンゴイド塩基の経口吸収に関する本発明者らのデータに基づき、本発明者らのスフィンゴイド塩基共役体は、よく吸収され、かつ、初回通過代謝に抵抗性があるはずである。吸収後、スフィンゴシン－１－リン酸塩を含め、スフィンゴイド塩基は、リポタンパク質及びアルブミンのような遊離血漿タンパク質の両方を介して血液中で輸送される。スフ
ィンゴイド塩基リン酸塩の能動上皮細胞取り込みが、ＡＢＣ輸送体、ＣＦＴＲを介して起こることは実証されているが、受動タンパク質輸送及びエンドサイトーシス取り込みもまた可能であり、細胞外に送達された薬剤共役体は、中枢神経系（ＣＮＳ）及び腸管関連リンパ組織（ＧＡＬＴ）内の標的細胞によって同様に処理されるであろうと考えられる。上述のラットスフィンゴ脂質ＰＫ研究は、血漿Ｃｍａｘ濃度を１０～３００＋倍で上回っている２４時間組織中濃度をもたらし、肺中濃度及び脳中濃度が特に高く、中毒性の証拠はなかった。このアプローチは、重要組織への高薬剤濃度の共役体送達について有意な潜在能力を有する。

【0059】

化合物
特定の実施形態では、開示は、リン部分又はその薬学的に許容される塩に共役されたヌクレオシドに関する。

【0060】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0061】

【化1】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＯＣＨ_２、ＯＣＨＭｅ、ＯＣＭｅ_２、ＯＣＨＦ、ＯＣＦ_２、又はＯＣＤ_２であり、
Ｒは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＮＨ_２であり、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^７であり、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ^８であり、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0062】

【化2】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ビニル、又はシクロブチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシ（alkyoxy）であり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0063】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0064】

【化3】

【0065】

【化4】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ビニル、又はシクロブチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0066】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0067】

【化5】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＯＣＨ_２、ＯＣＨＭｅ、ＯＣＭｅ_２、ＯＣＨＦ、ＯＣＦ_２、又はＯＣＤ_２であり、
Ｒは、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、又はＮＨ_２であり、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^７であり、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0068】

【化6】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ビニル、又はシクロブチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0069】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0070】

【化7】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＯＣＨ_２、ＯＣＨＭｅ、ＯＣＭｅ_２、ＯＣＨＦ、ＯＣＦ_２、又はＯＣＤ_２であり、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^７であり、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ^８であり、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0071】

【化8】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ビニル、又はシクロブチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0072】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0073】

【化9】

【0074】

【化10】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ビニル、又はシクロブチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0075】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0076】

【化11】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＯＣＨ_２、ＯＣＨＭｅ、ＯＣＭｅ_２、ＯＣＨＦ、ＯＣＦ_２、又はＯＣＤ_２であり、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^７であり、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0077】

【化12】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ビニル、又はシクロブチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0078】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0079】

【化13】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＯＣＨＭｅ、ＯＣＭｅ_２、ＯＣＨＦ、ＯＣＦ_２、又はＯＣＤ_２であり、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^７であり、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ^８であり、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0080】

【化14】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ビニル、又はシクロブチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0081】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0082】

【化15】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^７であり、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ^８であり、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0083】

【化16】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ビニル、又はシクロブチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0084】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0085】

【化17】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^７であり、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0086】

【化18】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ビニル、又はシクロブチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容され
る塩に関する。

【0087】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0088】

【化19】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0089】

【化20】

【0090】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0091】

【化21】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、以下の式のうちの１つから選択され、

【0092】

【化22】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^３は、ＯＨ、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0093】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0094】

【化23】

【0095】

【化24】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ビニル、又はシクロブチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0096】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0097】

【化25】

【0098】

【化26】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ビニル、又はシクロブチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル
、ホルミル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0099】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0100】

【化27】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＯＣＭｅ_２、ＯＣＨＦ、ＯＣＦ_２、又はＯＣＤ_２であり、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^７であり、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ^８であり、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0101】

【化28】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ビニル、又はシクロブチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0102】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0103】

【化29】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＯＣＨＭｅであり、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^７であり、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ^８であり、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0104】

【化30】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フルオロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ビニル、又はシクロブチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0105】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0106】

【化31】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＯＣＨＭｅであり、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^７であり、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ^８であり、
Ｑは、Ｎ又はＣＲ^９であり、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0107】

【化32】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^９は、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0108】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0109】

【化33】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＯＣＨＭｅであり、
Ｒ^１は、以下の式のうちの１つから選択され、

【0110】

【化34】

【0111】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0112】

【化35】

【0113】

【化36】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フルオロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ビニル、又はシクロブチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0114】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0115】

【化37】

【0116】

【化38】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容され
る塩に関する。

【0117】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0118】

【化39】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^７であり、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0119】

【化40】

【0120】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0121】

【化41】

【0122】

【化42】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容され
る塩に関する。

【0123】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0124】

【化43】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0125】

【化44】

【0126】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0127】

【化45】

【0128】

【化46】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容され
る塩に関する。

【0129】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0130】

【化47】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0131】

【化48】

【0132】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0133】

【化49】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0134】

【化50】

【0135】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0136】

【化51】

【0137】

【化52】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置
換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フルオロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ビニル、又はシクロブチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0138】

【化53】

【0139】

【化54】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容
される塩に関する。

【0140】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0141】

【化55】

【0142】

【化56】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0143】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0144】

【化57】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^７であり、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0145】

【化58】

【0146】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0147】

【化59】

【0148】

【化60】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0149】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0150】

【化61】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＯＣＨＭｅ又はＯＣＨ_２であり、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^７であり、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ^８であり、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0151】

【化62】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容され
る塩に関する。

【0152】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0153】

【化63】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＯＣＨ_２、ＯＣＨＭｅ、ＯＣＭｅ_２、ＯＣＨＦ、ＯＣＦ_２、又はＯＣＤ_２であり、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0154】

【化64】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ビニル、又はシクロブチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0155】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0156】

【化65】

【0157】

【化66】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フルオロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ビニル、又はシクロブチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0158】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0159】

【化67】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＯＣＨＭｅ、ＯＣＭｅ_２、ＯＣＨＦ、ＯＣＦ_２、又はＯＣＤ_２であり、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0160】

【化68】

【0161】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0162】

【化69】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0163】

【化70】

【0164】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0165】

【化71】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＯＣＭｅ_２、ＯＣＨＦ、ＯＣＦ_２、又はＯＣＤ_２であり、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0166】

【化72】

【0167】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0168】

【化73】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＯＣＨ_２又はＯＣＨＭｅであり、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0169】

【化74】

【0170】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0171】

【化75】

【0172】

【化76】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置
換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ビニル、又はシクロブチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0173】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0174】

【化77】

【0175】

【化78】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フルオロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ビニル、又はシクロブチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0176】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0177】

【化79】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＯＣＭｅ_２、ＯＣＨＦ、ＯＣＦ_２、又はＯＣＤ_２であり、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^７であり、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0178】

【化80】

【0179】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0180】

【化81】

【0181】

【化82】

【0182】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0183】

【化83】

【0184】

【化84】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置
換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フルオロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ビニル、又はシクロブチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0185】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0186】

【化85】

【0187】

【化86】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フルオロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ビニル、又はシクロブチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0188】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0189】

【化87】

【0190】

【化88】

【0191】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0192】

【化89】

【0193】

【化90】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容され
る塩に関する。特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0194】

【化91】

【0195】

【化92】

【0196】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0197】

【化93】

【0198】

【化94】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピル、フルオロ、クロロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ビニル、又はシクロブチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0199】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0200】

【化95】

【0201】

【化96】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^２は、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、フルオロ、ヒドロキシメチル、アミノメチル、ビニル、又はシクロブチルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0202】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0203】

【化97】

【0204】

【化98】

【0205】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0206】

【化99】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0207】

【化100】

【0208】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0209】

【化101】

【0210】

【化102】

【0211】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0212】

【化103】

【0213】

【化104】

【0214】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0215】

【化105】

【0216】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0217】

【化106】

【0218】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0219】

【化107】

【0220】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0221】

【化108】

【0222】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0223】

【化109】

【0224】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0225】

【化110】

【0226】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0227】

【化111】

【0228】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0229】

【化112】

【0230】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0231】

【化113】

【0232】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0233】

【化114】

【0234】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0235】

【化115】

【0236】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0237】

【化116】

【0238】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0239】

【化117】

【0240】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0241】

【化118】

【0242】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0243】

【化119】

【0244】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0245】

【化120】

【0246】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0247】

【化121】

【0248】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0249】

【化122】

【0250】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0251】

【化123】

【0252】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0253】

【化124】

【0254】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0255】

【化125】

【0256】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0257】

【化126】

【0258】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0259】

【化127】

【0260】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0261】

【化128】

【0262】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0263】

【化129】

【0264】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0265】

【化130】

【0266】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0267】

【化131】

【0268】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0269】

【化132】

【0270】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0271】

【化133】

【0272】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0273】

【化134】

【0274】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0275】

【化135】

【0276】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0277】

【化136】

【0278】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0279】

【化137】

【0280】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0281】

【化138】

【0282】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0283】

【化139】

【0284】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0285】

【化140】

【0286】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0287】

【化141】

【0288】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0289】

【化142】

【0290】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0291】

【化143】

【0292】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0293】

【化144】

【0294】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0295】

【化145】

【0296】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0297】

【化146】

【0298】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0299】

【化147】

【0300】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0301】

【化148】

【0302】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0303】

【化149】

【0304】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0305】

【化150】

【0306】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0307】

【化151】

【0308】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0309】

【化152】

【0310】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0311】

【化153】

【0312】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0313】

【化154】

【0314】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0315】

【化155】

【0316】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0317】

【化156】

【0318】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0319】

【化157】

【0320】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0321】

【化158】

【0322】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0323】

【化159】

【0324】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0325】

【化160】

【0326】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0327】

【化161】

【0328】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0329】

【化162】

【0330】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0331】

【化163】

【0332】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0333】

【化164】

【0334】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0335】

【化165】

【0336】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0337】

【化166】

【0338】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0339】

【化167】

【0340】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0341】

【化168】

【0342】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0343】

【化169】

【0344】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0345】

【化170】

【0346】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0347】

【化171】

【0348】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0349】

【化172】

【0350】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0351】

【化173】

【0352】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0353】

【化174】

【0354】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0355】

【化175】

【0356】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0357】

【化176】

【0358】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0359】

【化177】

【化178】

【0360】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0361】

【化179】

【0362】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0363】

【化180】

【0364】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0365】

【化181】

【0366】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0367】

【化182】

【0368】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0369】

【化183】

【0370】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0371】

【化184】

【0372】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0373】

【化185】

【0374】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0375】

【化186】

【0376】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0377】

【化187】

【0378】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0379】

【化188】

【0380】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0381】

【化189】

【0382】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0383】

【化190】

【0384】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0385】

【化191】

【0386】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0387】

【化192】

【0388】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0389】

【化193】

【0390】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0391】

【化194】

【0392】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0393】

【化195】

【0394】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0395】

【化196】

【0396】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0397】

【化197】

【0398】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0399】

【化198】

【0400】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0401】

【化199】

【0402】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0403】

【化200】

【0404】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0405】

【化201】

【0406】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0407】

【化202】

【0408】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0409】

【化203】

【0410】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0411】

【化204】

【0412】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0413】

【化205】

【0414】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0415】

【化206】

【0416】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0417】

【化207】

【0418】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0419】

【化208】

【0420】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0421】

【化209】

【0422】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0423】

【化210】

【0424】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0425】

【化211】

【0426】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0427】

【化212】

【0428】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0429】

【化213】

【0430】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0431】

【化214】

【0432】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0433】

【化215】

【0434】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0435】

【化216】

【0436】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0437】

【化217】

【0438】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0439】

【化218】

【0440】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0441】

【化219】

【0442】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0443】

【化220】

【0444】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0445】

【化221】

【0446】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0447】

【化222】

【0448】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0449】

【化223】

【0450】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0451】

【化224】

【0452】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0453】

【化225】

【0454】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0455】

【化226】

【0456】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0457】

【化227】

【0458】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0459】

【化228】

【0460】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0461】

【化229】

【0462】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0463】

【化230】

【0464】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0465】

【化231】

【0466】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0467】

【化232】

【0468】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0469】

【化233】

【0470】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0471】

【化234】

【0472】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0473】

【化235】

【0474】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0475】

【化236】

【0476】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0477】

【化237】

【0478】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0479】

【化238】

【0480】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0481】

【化239】

【0482】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0483】

【化240】

【0484】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0485】

【化241】

【0486】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0487】

【化242】

【0488】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0489】

【化243】

【0490】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0491】

【化244】

【0492】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0493】

【化245】

【0494】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0495】

【化246】

【0496】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0497】

【化247】

【0498】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0499】

【化248】

【0500】

例示的な実施形態では、化合物は、以下から選択される。

【0501】

【化249】

【0502】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0503】

【化250】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、以下の式のうちの１つから選択され、

【0504】

【化251】

【0505】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0506】

【化252】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、以下の式のうちの１つから選択され、

【0507】

【化253】

【0508】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0509】

【化254】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＯＣＨ_２、ＯＣＨＭｅ、ＯＣＭｅ_２、ＯＣＨＦ、ＯＣＦ_２、又はＯＣＤ_２であり、
Ｚは、Ｎ又はＣＲ^８であり、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0510】

【化255】

【0511】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0512】

【化256】

【0513】

【化257】

【0514】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0515】

【化258】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0516】

【化259】

【0517】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0518】

【化260】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、以下の式のうちの１つから選択され、

【0519】

【化261】

【0520】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0521】

【化262】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＯＣＨＭｅ、ＯＣＭｅ_２、ＯＣＨＦ、又はＯＣＦ_２であり、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0522】

【化263】

【0523】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0524】

【化264】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＯＣＨＭｅ、ＯＣＭｅ_２、ＯＣＨＦ、ＯＣＦ_２、又はＣＤ_２であり、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0525】

【化265】

【0526】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0527】

【化266】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0528】

【化267】

【0529】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0530】

【化268】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘは、ＯＣＨＭｅ、ＯＣＭｅ_２、ＯＣＨＦ、ＯＣＦ_２、又はＯＣＤ_２であり、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^７であり、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0531】

【化269】

【0532】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0533】

【化270】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^７であり、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0534】

【化271】

【0535】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0536】

【化272】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、以下の式のうちの１つから選択され、

【0537】

【化273】

【0538】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0539】

【化274】

【0540】

【化275】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0541】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0542】

【化276】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^７であり、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0543】

【化277】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0544】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0545】

【化278】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ^７であり、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0546】

【化279】

【0547】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0548】

【化280】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、以下の式のうちの１つから選択され、

【0549】

【化281】

【0550】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0551】

【化282】

【0552】

【化283】

【0553】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0554】

【化284】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、以下の式のうちの１つから選択され、

【0555】

【化285】

【0556】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0557】

【化286】

【0558】

【化287】

【0559】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0560】

【化288】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、以下の式のうちの１つから選択され、

【0561】

【化289】

【0562】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0563】

【化290】

【0564】

【化291】

Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｙ^１は、ＯＨ、Ｏアリール、Ｏアルキル、又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
Ｙ^２は、ＯＨ又はＢＨ_３ ^－Ｍ^＋であり、
アリールは、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、芳香族、ヘテロ芳香族、４－置換フェニル、４－クロロフェニル、又は４－ブロモフェニルであり、
Ｒ^４は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ネオペンチル、ベンジル、アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、又は脂質であり、
Ｒ^５は、水素、重水素、ヒドロキシル、シアノ、アジド、アミノ、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、脂質、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、Ｃ_２～２２アルケニル、Ｃ_２～２２アルキニル、又は置換ヘテロアリールであり、
Ｒ^６は、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、Ｃ_１～２２アルコキシ、Ｃ_１～２２アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、又はアルキオキシであり、
Ｒ^７は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノであり、
Ｒ^８は、Ｈ、Ｄ、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルキル、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルケニル、アルキニル、エチニル、アジド、ハロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アシル、エステリル、ホルミル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ、置換アミノ、又はシアノである、化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0565】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0566】

【化292】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0567】

【化293】

【0568】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0569】

【化294】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、以下の式のうちの１つから選択され、

【0570】

【化295】

【0571】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0572】

【化296】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0573】

【化297】

【0574】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0575】

【化298】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、以下の式のうちの１つから選択され、

【0576】

【化299】

【0577】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0578】

【化300】

又はその薬学的に許容される塩のための使用の方法であって、式中、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0579】

【化301】

【0580】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0581】

【化302】

又はその薬学的に許容される塩のための使用の方法であって、式中、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0582】

【化303】

【0583】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0584】

【化304】

又はその薬学的に許容される塩のための使用の方法であって、式中、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0585】

【化305】

【0586】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0587】

【化306】

又はその薬学的に許容される塩のための使用の方法であって、式中、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0588】

【化307】

【0589】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物

【0590】

【化308】

又はその薬学的に許容される塩のための使用の方法であって、式中、
Ｒ^１は、Ｈから又は以下の式のうちの１つから選択され、

【0591】

【化309】

【0592】

特定の実施形態では、本発明は、以下の構造を有する化合物に関する。

【0593】

【化310】

【0594】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物のための使用の方法に関する。

【0595】

【化311】

【0596】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物のための使用の方法に関する。

【0597】

【化312】

【0598】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物のための使用の方法に関する。

【0599】

【化313】

【0600】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物のための使用の方法に関する。

【0601】

【化314】

【0602】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物のための使用の方法に関する。

【0603】

【化315】

【0604】

特定の実施形態では、本発明は、以下の式の化合物のための使用の方法に関する。

【0605】

【化316】

【0606】

脂質は、本明細書で使用されるとき、アルキル基で置換されたＣ_６～２２アルキル、アルコキシ、ポリエチレングリコール、又はアリールである。

【0607】

特定の実施形態では、脂質は、必須及び非必須脂肪酸から誘導された脂肪族アルコール、脂肪族アミン、又は脂肪族チオールである。

【0608】

特定の実施形態では、脂質は、必須及び非必須脂肪酸から誘導された不飽和、多価不飽和、オメガ不飽和、又はオメガ多価不飽和の脂肪族アルコール、脂肪族アミン、又は脂肪族チオールである。

【0609】

特定の実施形態では、脂質は、酸素、窒素、又はイオウで置換されたその炭素ユニットのうちの１つ以上を有する必須及び非必須脂肪酸から誘導された脂肪族アルコール、脂肪族アミン、又は脂肪族チオールである。

【0610】

特定の実施形態では、脂質は、酸素、窒素、又はイオウで置換されたその炭素ユニットのうちの１つ以上を有する必須及び非必須脂肪酸から誘導された不飽和、多価不飽和、オメガ不飽和、又はオメガ多価不飽和の脂肪族アルコール、脂肪族アミン、又は脂肪族チオ
ールである。

【0611】

特定の実施形態では、脂質は、任意追加的に置換されている必須及び非必須脂肪酸から誘導された脂肪族アルコール、脂肪族アミン、又は脂肪族チオールである。

【0612】

特定の実施形態では、脂質は、任意追加的に置換されている必須及び非必須脂肪酸から誘導された不飽和、多価不飽和、オメガ不飽和、又はオメガ多価不飽和の脂肪族アルコール、脂肪族アミン、又は脂肪族チオールである。

【0613】

特定の実施形態では、脂質は、任意追加的に置換されている、酸素、窒素、又はイオウで置換されたその炭素ユニットのうちの１つ以上を有する必須及び非必須脂肪酸から誘導された脂肪族アルコール、脂肪族アミン、又は脂肪族チオールである。

【0614】

特定の実施形態では、脂質は、任意追加的に更に置換されている、酸素、窒素、又はイオウで置換されたその炭素ユニットのうちの１つ以上を有する必須及び非必須脂肪酸から誘導された不飽和、多価不飽和、オメガ不飽和、又はオメガ多価不飽和の脂肪族アルコール、脂肪族アミン、又は脂肪族チオールである。

【0615】

特定の実施形態では、脂質は、ヘキサデシルオキシプロピルである。

【0616】

特定の実施形態では、脂質は、２－アミノヘキサデシルオキシプロピルである。

【0617】

特定の実施形態では、脂質は、２－アミノアラキジルである。

【0618】

特定の実施形態では、脂質は、２－ベンジルオキシヘキサデシルオキシプロピルである。

【0619】

特定の実施形態では、脂質は、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、ベヘニル、又はリグノセリルである。

【0620】

特定の実施形態では、脂質は、以下の式を有するスフィンゴ脂質であり、

【0621】

【化317】

式中、
スフィンゴ脂質のＲ^８は、水素、アルキル、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１２、又はＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１２であり、
スフィンゴ脂質のＲ^９は、水素、フルオロ、ＯＲ^１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１２、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^１２、又はＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１２であり、
スフィンゴ脂質のＲ^１０は、１つ以上のハロゲン若しくはヒドロキシで任意追加的に置換された６個より多くかつ２２個より少ない数の炭素からなる飽和若しくは不飽和アルキル鎖又は以下の式の構造であり、

【0622】

【化318】

ｎは、８～１４若しくは８以下～１４以下であり、ｏは、９～１５若しくは９以下～１５以下であり、ｍ及びｎの合計は、８～１４若しくは８以下～１４以下であり、ｍ及びｏの合計は、９～１５若しくは９以下～１５以下であり、又は

【0623】

【化319】

ｎは、４～１０若しくは４以下～１０以下であり、ｏは、５～１１若しくは５以下～１１以下であり、ｍ及びｎの合計は、４～１０若しくは４以下～１０以下であり、ｍ及びｏの合計は、５～１１若しくは５以下～１１以下であり、又は

【0624】

【化320】

ｎは６～１２であるか若しくはｎは６以下～１２以下であり、ｍ及びｎの合計は６～１２であるか若しくはｎは６以下～１２以下であり、
スフィンゴ脂質のＲ^１１は、ＯＲ^１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１２、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^１２、又はＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１２であり、
スフィンゴ脂質のＲ^１２は、水素、分枝状又は直鎖のＣ_１～１２アルキル、Ｃ_{１３～２２}アルキル、シクロアルキル、又はベンジル若しくはフェニルから選択されるアリールであり、アリールは、１つ以上の同じ又は異なるＲ^１３で任意追加的に置換されており、
スフィンゴ脂質のＲ^１３は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイル、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ－エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルス
ルファモイル、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルである。

【0625】

特定の実施形態では、スフィンゴ脂質のＲ^１２は、Ｈ、アルキル、メチル、エチル、プロピル、ｎ－ブチル、分枝アルキル、イソプロピル、２－ブチル、１－エチルプロピル、１－プロピルブチル、シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、一置換フェニル、二置換フェニル、三置換フェニル、又は飽和若しくは不飽和のＣ１２～Ｃ１９長鎖アルキルである。

【0626】

特定の実施形態では、スフィンゴ脂質は以下の式を有しており、

【0627】

【化321】

式中、
スフィンゴ脂質のＲ^８は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、ＯＲ^１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１２、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^１２、又はＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１２であり、
スフィンゴ脂質のＲ^９は、水素、ヒドロキシ、フルオロ、ＯＲ^１２、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^１２、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ^１２、又はＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^１２であり、
スフィンゴ脂質のＲ^１０は、１つ以上のハロゲンで任意追加的に置換された６個より多くかつ２２個より少ない数の炭素からなる飽和若しくは不飽和アルキル鎖又は以下の式の構造であり、

【0628】

【化322】

ｎは８～１４又は８以下～１４以下であり、ｍ及びｎの合計は８～１４又は８以下～１４以下であり、
スフィンゴ脂質のＲ^１２は、水素、分枝状又は直鎖のＣ_１～１２アルキル、Ｃ_{１３～２２}アルキル、シクロアルキル、又はベンジル若しくはフェニルから選択されるアリールであり、アリールは、１つ以上の同じ又は異なるＲ^１３で任意追加的に置換されており、
スフィンゴ脂質のＲ^１３は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ－エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイル、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ－エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル、Ｎ－メチル－Ｎ－エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、又はヘテロシクリルである。

【0629】

特定の実施形態では、スフィンゴ脂質のＲ^１２は、Ｈ、アルキル、メチル、エチル、プロピル、ｎ－ブチル、分枝アルキル、イソプロピル、２－ブチル、１－エチルプロピル、１－プロピルブチル、シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニル、一置換フェニル、二置換フェニル、三置換フェ
ニル、又は飽和若しくは不飽和のＣ_１２～Ｃ_１９長鎖アルキルである。

【0630】

好適なスフィンゴ脂質としては、スフィンゴシン、セラミド、若しくはスフィンゴミエリン、又は１つ以上の置換基で任意追加的に置換された２－アミノアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0631】

他の好適なスフィンゴ脂質としては、２－アミノオクタデカン－３，５－ジオール；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２－アミノオクタデカン－３，５－ジオール；（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－２－アミノオクタデカン－３，５－ジオール；２－（メチルアミノ）オクタデカン－３，５－ジオール；（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－２－（メチルアミノ）オクタデカン－３，５－ジオール；２－（ジメチルアミノ）オクタデカン－３，５－ジオール；（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）オクタデカン－３，５－ジオール；１－（ピロリジン－２－イル）ヘキサデカン－１，３－ジオール；（１Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）ヘキサデカン－１，３－ジオール；２－アミノ－１１，１１－ジフルオロオクタデカン－３，５－ジオール；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－１１，１１－ジフルオロオクタデカン－３，５－ジオール；１１，１１－ジフルオロ－２－（メチルアミノ）オクタデカン－３，５－ジオール；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－１１，１１－ジフルオロ－２－（メチルアミノ）オクタデカン－３，５－ジオール；Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジヒドロキシオクタデカン－２－イル）アセトアミド；Ｎ－（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジヒドロキシオクタデカン－２－イル）パルミトアミド；１－（１－アミノシクロプロピル）ヘキサデカン－１，３－ジオール；（１Ｓ，３Ｒ）－１－（１－アミノシクロプロピル）ヘキサデカン－１，３－ジオール；（１Ｓ，３Ｓ）－１－（１－アミノシクロプロピル）ヘキサデカン－１，３－ジオール；２－アミノ－２－メチルオクタデカン－３，５－ジオール；（３Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－２－メチルオクタデカン－３，５－ジオール；（３Ｓ，５Ｒ）－２－アミノ－２－メチルオクタデカン－３，５－ジオール；（３Ｓ，５Ｓ）－２－メチル－２－（メチルアミノ）オクタデカン－３，５－ジオール；２－アミノ－５－ヒドロキシ－２－メチルオクタデカン－３－オン；（Ｚ）－２－アミノ－５－ヒドロキシ－２－メチルオクタデカン－３－オンオキシム；（２Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）－２－アミノ－６，６－ジフルオロオクタデカン－３，５－ジオール；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－２－アミノ－６，６－ジフルオロオクタデカン－３，５－ジオール；（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－６，６－ジフルオロオクタデカン－３，５－ジオール；（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－２－アミノ－６，６－ジフルオロオクタデカン－３，５－ジオール；及び（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－２－アミノ－１８，１８，１８－トリフルオロオクタデカン－３，５－ジオールが挙げられるが、これらに限定されず、またこれらは１つ以上の置換基で任意追加的に置換されてよい。

【0632】

感染症
本明細書で提供される化合物は、ウイルス感染症を処置するために使用することができる。ウイルス感染症の例としては、ＲＮＡウイルス（マイナス鎖ＲＮＡウイルス、プラス鎖ＲＮＡウイルス、二本鎖ＲＮＡウイルス及びレトロウイルスを含む）又はＤＮＡウイルスによって引き起こされる感染症が挙げられるが、これらに限定されない。ＲＮＡウイルス及びＤＮＡウイルスの全ての株、型、及び亜型が、本明細書で企図される。

【0633】

ＲＮＡウイルスの例としては、アフトウイルス（例えば、口蹄疫ウイルスＯ、Ａ、Ｃ、Ａｓｉａ１、ＳＡＴ１、ＳＡＴ２及びＳＡＴ３）、カルジオウイルス（例えば、脳脊髄炎ウイルス及びタイラーマウス脳脊髄炎ウイルス）、エンテロウイルス（例えば、ポリオウイルス１、２及び３、ヒトエンテロウイルスＡ～Ｄ、ウシエンテロウイルス１及び２、ヒトコクサッキーウイルスＡ１～Ａ２２及びＡ２４、ヒトコクサッキーウイルスＢ１～Ｂ５、ヒトエコーウィルス１～７、９、１１～１２、２４、２７、２９～３３、ヒトエンテロウイルス６８～７１、ブタエンテロウイルス８～１０及びサルエンテロウイルス１～１８
）、エルボウイルス（例えば、ウマ鼻炎ウイルス）、ヘパトウイルス（例えば、ヒトＡ型肝炎ウイルス及びサルＡ型肝炎ウイルス）、コブウイルス（例えば、ウシコブウイルス及びアイチウイルス）、パレコウイルス（例えば、ヒトパレコウイルス１及びヒトパレコウイルス２）、ライノウイルス（例えば、ライノウイルスＡ、ライノウイルスＢ、ライノウイルスＣ、ＨＲＶ１６、ＨＲＶ１６（ＶＲ－１１７５７）、ＨＲＶ１４（ＶＲ－２８４）、又はＨＲＶ１Ａ（ＶＲ－１５５９）、ヒトライノウイルス１～１００及びウシライノウイルス１～３）及びテッショウウイルス（例えば、ブタテッショウウイルス）を含む、ピコルナウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。

【0634】

ＲＮＡウイルスの追加の例としては、ノロウイルス（例えば、ノーウォークウイルス）、サポウイルス（例えば、サッポロウイルス）、ラゴウイルス（例えば、ウサギ出血病ウイルス及びヨーロッパ褐色野兎症候群）及びベシウイルス（例えば、ブタ水疱疹ウイルス及びネコカリシウイルス）を含む、カリシウイルスが挙げられる。他のＲＮＡウイルスとしては、ママストロウイルス（mamastorviruses）及びアバストロウイルスを含む、アストロウイルスが挙げられる。トガウイルスもまた、ＲＮＡウイルスである。トガウイルスとしては、アルファウイルス（例えば、チクングニアウイルス、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、東部ゲタウイルス、エバーグレーズウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ロスリバーウイルス、バーマフォレストウイルス及びアウラウイルス）及び風疹ウイルスが挙げられる。ＲＮＡウイルスの追加の例としては、フラビウイルス（例えば、ダニ媒介性脳炎ウイルス（西部、シベリア、及び極東亜型）、オムスク出血性熱ウイルス、キャサヌル森林病ウイルス、アルハルマウイルス、跳躍病ウイルス、チュレーニーウイルス、アロアウイルス、Ｍウイルス（型１～４）、ケドゥグウイルス、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、デングウイルス（遺伝子型１～４を含む）、ジカウイルス、ポワッサンウイルス、ココベラウイルス、ウンタヤウイルス、スポンドウェニウイルス、黄熱病ウイルス、エンテベコウモリウイルス、モドックウイルス、リオブラボーウイルス、Ｃｅｌｌｆｕｓｉｎｇａｇｅｎｔｖｉｒｕｓ、ペスチウイルス、ＧＢウイルスＡ、ＧＢＶ－Ａ様ウイルス、ＧＢウイルスＣ、Ｇ型肝炎ウイルス、ヘパシウイルス（Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））の６つ全ての遺伝子型）、ウシウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）型１及び２、並びにＧＢウイルスＢ）が挙げられる。

【0635】

ＲＮＡウイルスの他の例は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３及びＨＣｏＶ－ＯＣ４３などのヒト呼吸器系コロナウイルスを含む、コロナウイルスである。コロナウイルスとしてはまた、コウモリＳＡＲＳ－様ＣｏＶ、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ）、シチメンチョウコロナウイルス、ニワトリコロナウイルス、ネココロナウイルス及びイヌコロナウイルスも挙げられる。追加のＲＮＡウイルスとしては、アルテリウイルス（例えば、ウマアルテリウイルス、ブタ生殖器呼吸器症候群ウイルス、マウスの乳酸脱水素酵素上昇ウイルス（lactate dehyrogenase elevating virus）及びサル出血熱ウイルス（simian hemorraghic fever virus））が挙げられる。他のＲＮＡウイルスとしては、リッサウイルス（例えば、狂犬病、ラゴスコウモリウイルス、モコラウイルス、デュベンヘイジウイルス及びヨーロッパコウモリリッサウイルス）、ベシクロウイルス（例えば、ＶＳＶ－インディアナ、ＶＳＶ－ニュージャージー、ＶＳＶ－アラゴアス、ピリウイルス、球菌ウイルス、マラバウイルス、イスファハンウイルス及びチャンディプラウイルス）、及びエフェメロウイルス（例えば、ウシ流行熱ウイルス、アデレードリバーウイルス及びＢｅｒｒｉｍａｈｖｉｒｕｓ）を含む、ラブドウイルスが挙げられる。ＲＮＡウイルスの追加の例としては、フィロウイルスが挙げられる。フィロウイルスとしては、マールブルグウイルス及びエボラウイルス（例えば、ＥＢＯＶ－Ｚ、ＥＢＯＶ－Ｓ、ＥＢＯＶ－ＩＣ及びＥＢＯＶ－Ｒ）が挙げられる。

【0636】

パラミクソウイルスもまた、ＲＮＡウイルスである。パラミクソウイルスの例は、ルブ
ラウイルス（例えば、ムンプス、パラインフルエンザウイルス５型、ヒトパラインフルエンザウイルス２型、マプエラウイルス及びブタルブラウイルス）、アブラウイルス（例えば、ニューカッスル病ウイルス）、ｒｅｓｐｏｖｉｒｕｓｅｓ（例えば、センダイウイルス、ヒトパラインフルエンザウイルス１型及び３型、ウシパラインフルエンザウイルス３型）、ヘニパウイルス（例えば、ヘンドラウイルス及びニパウイルス）、モルビリウイルス（morbilloviruses）（例えば、麻疹、クジラモルビリウイルス、イヌ、イヌジステンパーウイルス、小反芻獣疫ウイルス、アザラシジステンパーウイルス及び牛疫ウイルス）、ニューモウイルス（例えば、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）Ａ２、Ｂ１及びＳ２、ウシ呼吸器合胞体ウイルス並びにマウスの肺炎ウイルス）、メタニューモウイルス（例えば、ヒトメタニューモウイルス及びトリメタニューモウイルス）である。追加のパラミクソウイルスとしては、フェルドランスウイルス、ツパイパラミクソウイルス、メナングルウイルス、ティオマンウイルス、Ｂｅｉｌｏｎｇｖｉｒｕｓ、Ｊウイルス、モスマンウイルス、Ｓａｌｅｍｖｉｒｕｓ及びナリバウイルスが挙げられる。

【0637】

追加のＲＮＡウイルスとしては、オルトミクソウイルスが挙げられる。オルトミクソウイルスとしては、インフルエンザウイルス及び株（例えば、インフルエンザＡ型、インフルエンザＡ型株Ａ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ／３／７５、インフルエンザＡ型株Ａ／ＰｕｅｒｔｏＲｉｃｏ／８／３４、インフルエンザＡ型Ｈ１Ｎ１（Ａ／ＷＳ／３３、Ａ／ＮＷＳ／３３及びＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９株を含むがこれらに限定されない）、インフルエンザＢ型、インフルエンザＢ型株Ｌｅｅ、及びインフルエンザＣ型ウイルス）Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３及びＨ１０Ｎ７）、並びにトリインフルエンザ（例えば、株Ｈ５Ｎ１、Ｈ５Ｎ１Ｄｕｃｋ／ＭＮ／１５２５／８１、Ｈ５Ｎ２、Ｈ７Ｎ１、Ｈ７Ｎ７及びＨ９Ｎ２）ソゴトウイルス及びイサウイルスが挙げられる。オルソブニヤウイルス（例えば、アカバネウイルス、カリフォルニア脳炎、カシェ渓谷ウイルス、カンジキウサギウイルス）、ナイロウイルス（例えば、ナイロビヒツジウイルス、クリミア－コンゴ出血性熱ウイルス属及びＨｕｇｈｅｓｖｉｒｕｓ）、フレボウイルス（例えば、カンディル、プンタトロ、リフトバレー熱、サシチョウバエ熱、ナポリ、トスカーナ、シチリア及びチャグレス）、及びハンタウイルス（例えば、ハンターン、ドブラバ、ソウル、プーマラ、シンノンブル、バイユー、ブラッククリークカナル、アンデス及びＴｈｏｔｔａｐａｌａｙａｍ）もまた、ＲＮＡウイルスである。リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、ルジョウイルス、ラッサ熱ウイルス、アルゼンチン出血熱ウイルス、ボリビア出血熱ウイルス、ベネズエラ出血熱ウイルス、ＳＡＢＶ及びＷＷＡＶなどのアレナウイルスもまた、ＲＮＡウイルスである。ボルナ病ウイルスもまた、ＲＮＡウイルスである。Ｄ型（デルタ）肝炎ウイルス及びＥ型肝炎もまた、ＲＮＡウイルスである。

【0638】

追加のＲＮＡウイルスとしては、レオウイルス、ロタウイルス、ビルナウイルス、クリソウイルス、シストウイルス、ハイポウイルス、パルティティウイルス及びｔｏｔｏｖｉｒｕｓｅｓが挙げられる。アフリカ馬疫ウイルス、ブルータングウイルス、チャングイノラウイルス、チェヌダウイルス、チョバー峡谷コリパルタウイルス、家畜流行性出血性疾患ウイルス、ウマ脳症ウイルス、ユーベナンジーウイルス、イエリウイルス、グレートアイランドウイルス、レボンボウイルス、オルンゴウイルス、パリアムウイルス、ペルー馬疫ウイルス、セントクロア川ウイルス、ユマティラウイルス、ワドメダニウイルス、ウォーラルウイルス、ワーレゴウイルス及びウォンゴアウイルスなどのオルビウイルスもまた、ＲＮＡウイルスである。レトロウイルスとしては、アルファレトロウイルス（例えば、ラウス肉腫ウイルス及びトリ白血病ウイルス）、ベータレトロウイルス（例えば、マウス乳癌ウイルス、マソン・ファイザー・サルウイルス及びヤーグジークテヒツジレトロウイルス）、ガンマレトロウイルス（例えば、マウス白血病ウイルス及びネコ白血病ウイルス、デルタレトロウイルス（deltraretroviruses）（例えば、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ－１，ＨＴＬＶ－２）、ウシ白血病ウイルス、ＳＴＬＶ－１及びＳＴＬＶ－２）
、イプシロンレトロウイルス（epsilonretriviruses）（例えば、ウォールアイ皮膚肉腫ウイルス及びウォールアイ表皮過形成ウイルス１型）、細網内皮症ウイルス（例えば、ニワトリ合胞体ウイルス、レンチウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）１型、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）２型、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）３型、サル免疫不全ウイルス、ウマ伝染性貧血ウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ヤギ関節炎脳炎ウイルス及びビスナ・マエディウイルス）及びスプーマウイルス（例えば、ヒト泡沫状ウイルス及びネコ合胞体形成ウイルス）が挙げられる。

【0639】

ＤＮＡウイルスの例としては、ポリオーマウイルス（例えば、シミアンウイルス４０、ｓｉｍｉａｎａｇｅｎｔ１２、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、メルケル細胞ポリオーマウイルス、ウシポリオーマウイルス及びリンパ増殖性パポーバウイルス）、パピローマウイルス（例えば、ヒトパピローマウイルス、ウシパピローマウイルス、アデノウイルス（例えば、アデノウイルスＡ～Ｆ、イヌアデノウイルスＩ型、イヌアデノウイルス２型）、サーコウイルス（例えば、ブタサーコウイルス及び嘴羽毛病ウイルス（ＢＦＤＶ））、パルボウイルス（例えば、イヌパルボウイルス）、エリスロウイルス（例えば、アデノ関連ウイルス１～８型）、ベータパルボウイルス、アムドウイルス、デンソウイルス、イテラウイルス、ブレビデンソウイルス、ペフデンソウイルス、ヘルペスウイルス１、２、３、４、５、６、７及び８（例えば、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタイン－バーウイルス、サイトメガロウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、ヒトヘルペスウイルス６バリアントＡ、ヒトヘルペスウイルス６バリアントＢ及びオナガザル（cercophithecine）ヘルペスウイルス１（Ｂウイルス））、ポックスウイルス（例えば、天然痘（痘瘡）、牛痘、サル痘、ワクシニア、ウアシンギシュ、ラクダ痘、偽牛痘、きゅう痘、馬痘、鶏痘、シチメンチョウ痘及び豚痘）、並びにヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎及びＢ型肝炎様ウイルス）が挙げられる。２種類以上のウイルスゲノムの部分を含むキメラウイルスもまた、本明細書で企図される。

【0640】

いくつかの実施形態では、開示は、ウイルス、細菌、真菌、原生生物、及び寄生生物による感染症を処置する又は防止することに関する。いくつかの実施形態では、開示は、ウイルス感染の症状と診断されている、その疑いがある、又はそれを呈している被検体に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、ウイルス感染を処置する方法に関する。

【0641】

ウイルスは、生体の生存細胞の内部で典型的に増殖することができる感染因子である。ウイルス粒子（ビリオン）は、通常、核酸、タンパク膜、及びいくつかの場合ではタンパク膜を取り囲む脂質の外皮からなる。ウイルスの形状は、単純な螺旋状及び正二十面体状の形態からより複雑な構造体まで様々である。ウイルス性にコードされたタンパク質サブユニットは、キャプシドを形成するように自己組織化することになり、一般に、ウイルスゲノムの存在を必要とする。複雑なウイルスは、それらのキャプシドの構築に役立つタンパク質のためにコードすることができる。核酸に関連したタンパク質は、核タンパク質として知られており、ウイルス核酸とのウイルスキャプシドタンパク質の連合体は、ヌクレオカプシドと呼ばれる。

【0642】

ウイルスは、直接若しくは体液接触（例えば、血液、涙、精液、尿道球腺液、唾液、母乳、膣分泌液、病変）、液滴接触、糞口接触、又は動物咬傷若しくは分娩の結果によるものを含めて様々な方法によって伝染される。ウイルスは、ＤＮＡ遺伝子又はＲＮＡ遺伝子のいずれかを有しており、それぞれ、ＤＮＡウイルス又はＲＮＡウイルスと呼ばれる。ウイルスゲノムは、一本鎖又は二本鎖のいずれかである。いくつかのウイルスは、部分的に二本鎖かつ部分的に一本鎖であるゲノムを含有している。ＲＮＡ又は一本鎖ＤＮＡを有するウイルスの場合、鎖は、ウイルス性メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）と相補的であるかどうかに応じて、プラスセンス（プラス鎖と呼ぶ）又はマイナスセンス（マイナス鎖と呼ぶ）のいずれかであると考えられる。プラスセンスウイルス性ＲＮＡは、ウイルス性ｍ
ＲＮＡと全く同じであり、したがって、宿主細胞によってすぐに翻訳されることができる。マイナスセンスウイルス性ＲＮＡは、ｍＲＮＡと相補的であり、したがって、翻訳の前にＲＮＡポリメラーゼによってプラスセンスＲＮＡに変換されなければならない。ウイルス性ｍＲＮＡのコード鎖はそれと相補的であり（マイナス）、非コード鎖はそれのコピーである（プラス）という点において、ＤＮＡ命名法は、ＲＮＡ命名法と同様である。

【0643】

抗原シフト、又は再集合は、新規な株をもたらすことができる。ウイルスは、いくつかの機序によって遺伝的変化を起こす。これらは、ＤＮＡ又はＲＮＡ内の個々の塩基が他の塩基に突然変異する遺伝的浮動と呼ばれるプロセスを含む。抗原シフトは、ウイルスのゲノムにおいて大きな変化が存在するときに起こる。これは、組み換え又は再集合の結果であり得る。ＲＮＡウイルスは、多くの場合、同種であるがわずかに異なるゲノムヌクレオシド配列を有するウイルスからなる疑似種又は群れとして存在する。

【0644】

ウイルス内の遺伝物質、及びその物質が複製される方法は、異なる型のウイルスの間で様々である。ほとんどのＤＮＡウイルスのゲノム複製は、細胞の核内で起こる。細胞がその表面に適当な受容体を有する場合、これらのウイルスは、細胞膜との融合によって又はエンドサイトーシスによって細胞内に入る。ほとんどのＤＮＡウイルスは、宿主ＤＮＡ及びＲＮＡ合成機構、並びにＲＮＡプロセシング機構に完全に依存している。複製は、通常、細胞質内で起こる。ＲＮＡウイルスは、典型的には、それぞれ独自のＲＮＡレプリカーゼ酵素を使用して、ゲノムのコピーを作製する。

【0645】

ウイルスのボルティモア分類は、ｍＲＮＡ生成の機序に基づいている。ウイルスは、タンパク質を生産し、自身を複製するために、自身のゲノムからｍＲＮＡを生成しなければならないが、これを実現するために様々な機序が使用されている。ウイルスゲノムは、一本鎖（ｓｓ）又は二本鎖（ｄｓ）のＲＮＡ又はＤＮＡであり得、逆転写酵素（ＲＴ）を使用してもしなくてもよい。加えて、ｓｓＲＮＡウイルスは、センス（プラス）又はアンチセンス（マイナス）のいずれかであり得る。この分類は、ウイルスを７つの群、すなわち、Ｉ、ｄｓＤＮＡウイルス（例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス）；ＩＩ、ｓｓＤＮＡウイルス（プラス）センスＤＮＡ（例えば、パルボウイルス）；ＩＩＩ、ｄｓＲＮＡウイルス（例えば、レオウイルス）；ＩＶ、（プラス）ｓｓＲＮＡウイルス（プラス）センスＲＮＡ（例えば、ピコルナウイルス、トガウイルス）；Ｖ、（マイナス）ｓｓＲＮＡウイルス（マイナス）センスＲＮＡ（例えば、オルトミクソウイルス、ラブドウイルス）；ＶＩ、ライフサイクル中にＤＮＡ中間体を有するｓｓＲＮＡ－ＲＴウイルス（プラス）センスＲＮＡ（例えば、レトロウイルス）；及びＶＩＩ、ｄｓＤＮＡ－ＲＴウイルス（例えば、ヘパドナウイルス）に分類する。

【0646】

ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を引き起こすレンチウイルス（レトロウイルス科の一員）である。レンチウイルスは、一本鎖、プラスセンス、包膜化ＲＮＡウイルスとして伝染される。標的細胞内への侵入時、ウイルス性ＲＮＡゲノムは、ウイルス性にコードされた逆転写酵素によって二本鎖ＤＮＡに変換される。このウイルス性ＤＮＡは、次いで、宿主細胞内補因子と共に、ウイルス性にコードされたインテグラーゼによって、細胞内ＤＮＡに組み込まれる。２種のＨＩＶが存在する。ＨＩＶ－１は、ＬＡＶ又はＨＴＬＶ－ＩＩＩと呼ばれることもある。

【0647】

ＨＩＶは、主として、ヘルパーＴ細胞（ＣＤ４＋Ｔ細胞）、マクロファージ、及び樹状細胞など、ヒト免疫系内の生活細胞に感染する。ＨＩＶ感染は、低濃度のＣＤ４＋Ｔ細胞をもたらす。ＣＤ４＋Ｔ細胞の数が臨界レベルを下回ると、細胞性免疫は失われ、身体は、次第に他のウイルス又は細菌に感染され易くなっていく。ＨＩＶを有する被検体は、典型的には、免疫系の進行性破壊に関連した悪性腫瘍が発生する。

【0648】

新たに形成されたウイルス粒子が細胞から発芽するとき、ウイルス外被は、ヒト細胞の膜から取られた２層のリン脂質からなる。宿主細胞からのタンパク質及びＥｎｖとして知られるＨＩＶタンパク質が、ウイルス外被に埋め込まれている。Ｅｎｖは、糖タンパク質ｇｐ１２０、及びｇｐ４１を含有する。ＲＮＡゲノムは、構造的ランドマーク（ＬＴＲ、ＴＡＲ、ＲＲＥ、ＰＥ、ＳＬＩＰ、ＣＲＳ、及びＩＮＳ）において、並びに１９種のタンパク質をコードしている９個の遺伝子（ｇａｇ、ｐｏｌ、及びｅｎｖ、ｔａｔ、ｒｅｖ、ｎｅｆ、ｖｉｆ、ｖｐｒ、ｖｐｕ、及びときには、ｔａｔｅｎｖ及びｒｅｖの融合である、第１０のｔｅｖ）からなる。これらの遺伝子のうちの３つ、すなわち、ｇａｇ、ｐｏｌ、及びｅｎｖは、新しいウイルス粒子のための構造タンパク質を作製するのに必要な情報を含んでいる。ＨＩＶ－１診断は、典型的には、エライザ、ウエスタンブロット、若しくは免疫親和性アッセイにおいて抗体で、又は核酸検査（例えば、ウイルス性ＲＮＡ又はＤＮＡ増幅）によってなされる。

【0649】

ＨＩＶは、典型的には、抗ウイルス剤の組み合わせ、例えば、２つのヌクレオシド類縁体逆転写阻害剤及び１つの非ヌクレオシド類縁体逆転写阻害剤又はプロテアーゼ阻害剤で処置される。３剤の併用は、トリプルカクテルとして一般に知られている。特定の実施形態では、開示は、本明細書に開示される医薬組成物を２つのヌクレオシド類縁体逆転写阻害剤及び１つの非ヌクレオシド類縁体逆転写阻害剤又はプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて投与することによって、ＨＩＶと診断されている被検体を処置することに関する。

【0650】

特定の実施形態では、開示は、本明細書に開示される化合物、エムトリシタビン、テノホビル、及びエファビレンツを投与することによって被検体を処置することに関する。特定の実施形態では、開示は、本明細書に開示される化合物、エムトリシタビン、テノホビル、及びラルテグラビルを投与することによって被検体を処置することに関する。特定の実施形態では、開示は、本明細書に開示される化合物、エムトリシタビン、テノホビル、リトナビル、及びダルナビルを投与することによって被検体を処置することに関する。特定の実施形態では、開示は、本明細書に開示される化合物、エムトリシタビン、テノホビル、リトナビル、及びアタザナビルを投与することによって被検体を処置することに関する。

【0651】

バナナレクチン（ＢａｎＬｅｃ又はＢａｎＬｅｃ－１）は、熟したバナナの果肉中の優勢なタンパク質の１つであり、マンノース及びマンノース含有オリゴ糖に対して結合特異性を有する。ＢａｎＬｅｃは、ＨＩＶ－１外皮タンパク質ｇｐ１２０に結合する。特定の実施形態では、開示は、本明細書に開示される化合物をバナナレクチンと組み合わせて投与することによって、ＨＩＶなど、ウイルス感染症を処置することに関する。

【0652】

Ｃ型肝炎ウイルスは、一本鎖、プラスセンスＲＮＡウイルスである。Ｃ型肝炎ウイルスは、フラビウイルス科内のヘパシウイルス属の唯一の既知のメンバーである。Ｃ型肝炎ウイルスの６つの主要な遺伝子型が存在し、これらは数字で表示される。Ｃ型肝炎ウイルス粒子は、正二十面体の保護殻によって取り囲まれ、更に脂質外皮に包まれている、遺伝物質（ＲＮＡ）のコアからなる。２種類のウイルス外被糖タンパク質Ｅ１及びＥ２が、脂質外皮に埋め込まれている。ゲノムは、単一のタンパク質を生産するように翻訳された単一の翻訳領域からなる。この大きな前タンパク質は、後で、細胞内及びウイルス性のプロテアーゼによって、宿主細胞内でのウイルス複製、又は成熟したウイルス粒子への組み立てが可能となるように、より小さいタンパク質、例えば、Ｅ１、Ｅ２、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５、ＮＳ５Ａ、及びＮＳ５Ｂに切断される。

【0653】

ＨＣＶは肝臓の炎症をもたらし、慢性感染は硬変をもたらす。Ｃ型肝炎感染症を有するほとんどの人は、慢性型を有する。ＨＣＶの診断は、５’－非コード領域の核酸分析によって行うことができる。エライザアッセイは、Ｃ型肝炎抗体を検出するために実施され得
、ＲＮＡアッセイは、ウイルス量を決定するために実施され得る。ＨＣＶに感染している被検体は、腹痛、腹水、暗色尿、疲労、全身性のかゆみ、黄疸、発熱、悪心、淡色又は粘土色の便、及び嘔吐の症状を呈し得る。

【0654】

いくつかの症例における治療薬は、長期間にわたってウイルスを抑制し得る。典型的な投薬は、インターフェロンアルファ及びリバビリンの組み合わせである。被検体は、ＰＥＧ化したインターフェロンアルファの注入を受け得る。遺伝子型１及び４は、インターフェロンベースの処置に対する応答性が他の遺伝子型（２、３、５及び６）よりも低い。特定の実施形態では、開示は、ＨＣＶによる症状を呈している又はＨＣＶと診断された被検体に、本明細書に開示される化合物を投与することによって、ＨＣＶを有する被検体を処置することに関する。特定の実施形態では、化合物は、インターフェロンアルファ、及びリバビリンなどの別の抗ウイルス剤、並びに／又はテラプレビル若しくはボセプレビルなどのプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。特定の実施形態では、被検体は、遺伝子型２、３、５、又は６と診断されている。他の実施形態では、被検体は、遺伝子型１又は４と診断されている。

【0655】

特定の実施形態では、被検体は、核酸検出又はウイルス抗原検出によって、ウイルスを有すると診断されている。サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）は、ヘルペスウイルス科のベータヘルペスウイルス亜科に属する。ヒトにおいては、ＨＣＭＶ又はヒトヘルペスウイルス５（ＨＨＶ－５）として一般に知られている。ヘルペスウイルス属は、典型的には、身体内で長期間にわたって潜伏状態のままでいる特徴的な能力を共有する。ＨＣＭＶ感染は、免疫無防備状態である患者に対して生命を危うくするものであり得る。特定の実施形態では、開示は、本明細書に開示される化合物の投与により、サイトメガロウイルスと診断された被検体を処置する又はサイトメガロウイルス感染を防止する方法に関する。特定の実施形態では、被検体は免疫無防備状態である。典型的な実施形態では、被検体は、血液透析を受けている、癌と診断されている、免疫抑制薬を受け入れている、及び／又はＨＩＶ－感染と診断されている、臓器移植の被移植者である。特定の実施形態では、被検体は、劇症肝不全の原因であるサイトメガロウイルス肝炎、サイトメガロウイルス網膜炎（網膜の炎症、眼底検査によって検出され得る）、サイトメガロウイルス大腸炎（大腸の炎症）、サイトメガロウイルス肺炎、サイトメガロウイルス食道炎、サイトメガロウイルス単核症、多発神経根症、横断性脊髄炎、及び亜急性脳炎と診断され得る。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、バルガンシクロビル又はガンシクロビルなどの抗ウイルス剤と組み合わせて投与される。特定の実施形態では、被検体は、定期的な血清学的モニタリングを受ける。

【0656】

妊娠した被検体のＨＣＭＶ感染は、先天性異常をもたらし得る。先天性ＨＣＭＶ感染は、母親が妊娠中に一次感染（又は再活性化）すると起こる。特定の実施形態では、開示は、本明細書に開示される化合物を投与することによって、サイトメガロウイルスと診断されている妊娠した被検体を処置する、又は妊娠している恐れがある、妊娠しようとしている、若しくは現在妊娠している被検体においてサイトメガロウイルス感染を防止する方法に関する。

【0657】

ＣＭＶに感染したことのある被検体は、典型的には、そのウイルスに対する抗体を持っている。ＣＭＶに対するこれらの抗体を検出する複数の臨床検査が開発されてきた。活性の感染を検出するために、ウイルスは、尿、咽頭ぬぐい液、気管支洗浄及び組織試料から採取された検体から培養され得る。１つは、ＣＭＶに感染した被検体のウイルス量を、ＰＣＲを使用して監視し得る。ＣＭＶｐｐ６５抗原血症検査は、末梢血白血球中のサイトメガロウイルスのｐｐ６５タンパク質を識別するための免疫親和性ベースのアッセイである。患者が伝染性単核症の症状を有するにもかかわらず、単核症及びエプスタイン－バーウイルスに対して陰性の検査結果を有する場合、又は肝炎の徴候を示すにもかかわらず、
Ａ、Ｂ、及びＣ型肝炎に対して陰性の検査結果を有する場合は、ＣＭＶを疑うべきである。ウイルス培養は、被検体が症状を示している任意のときに実施することができる。ＣＭＶに対する抗体の臨床検査は、被検体が既にＣＭＶ感染を有したことがあるかどうかを判定するために実施することができる。

【0658】

酵素結合免疫吸着検査法（又はエライザ）は、ＣＭＶに対する抗体を測定するために最も一般的に利用可能な血清検査である。結果は、急性感染、以前の感染、又は乳児において受動的に獲得された移行抗体が存在するかどうかを判定するために使用することができる。他の検査としては、様々な蛍光アッセイ、間接血球凝集反応、（ＰＣＲ）、及びラテックス凝集反応が挙げられる。ＣＭＶ特異的ＩｇＭに対するエライザ法が使用可能である。

【0659】

Ｂ型肝炎ウイルスは、ヘパドナウイルスである。ウイルス粒子（ビリオン）は、外側脂質外皮と、タンパク質から構成された正二十面体のヌクレオカプシドコアと、からなる。ＨＢＶのゲノムは環状ＤＮＡから作製されているが、ＤＮＡは完全な二本鎖ではない。鎖の一方の端部は、ウイルス性ＤＮＡポリメラーゼに連結されている。ウイルスは、逆転写によるＲＮＡ中間体形態を介して増殖する。増殖は、典型的には、炎症（肝炎）が引き起こされている肝臓内で起こっている。ウイルスは血液に拡散し、ウイルス特異的タンパク質及びそれらに対応する抗体は、感染した人々の血液中に見出される。これらのタンパク質及び抗体の血液検査は、感染を診断するために使用される。

【0660】

Ｂ型肝炎ウイルスは、エンドサイトーシスによって細胞内への侵入を達成する。ウイルスは、宿主酵素によって作製されたＲＮＡを介して増殖するので、ウイルス性ゲノムのＤＮＡは、宿主シャペロンによって細胞核に運ばれる必要がある。次いで、部分的に二本鎖のウイルス性ＤＮＡは完全な二本鎖にされ、ウイルス性ｍＲＮＡの転写のためのテンプレートとして役立つ共有結合的に閉じられた環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）に変換される。ウイルスは、その外皮タンパク質上に提示された抗原エピトープに基づいて４つの主要な血清型（ａｄｒ、ａｄｗ、ａｙｒ、ａｙｗ）に分けられ、またゲノムの全体のヌクレオチド配列多様性により８つの遺伝子型（Ａ～Ｈ）に分けられる。

【0661】

Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）は、典型的には、感染の存在についてスクリーニングするために使用される。この抗原は、感染中に現れる第１の検出可能なウイルス抗原である。しかしながら、感染の早期にこの抗原は存在しないことがあり、また宿主によって除去される場合は感染の後期に検出不可能であることがある。感染性ビリオンは、ウイルスゲノムを内包している内側「コア粒子」を含む。正二十面体のコア粒子は、コアタンパク質から作製されており、代替的にＢ型肝炎コア抗原、又はＨＢｃＡｇとして知られている。Ｂ型肝炎コア抗原に対するＩｇＭ抗体（抗ＨＢｃＩｇＭ）は、血清学的マーカーとして使用され得る。Ｂ型肝炎ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）が出現し得る。宿主の血清中のＨＢｅＡｇの存在は、高いウイルス増殖率と関連付けられる。Ｂ型肝炎ウイルスの特定のバリアントは、「ｅ」抗原を生成しない。

【0662】

宿主が感染を除去することができる場合、典型的には、ＨＢｓＡｇは検出不可能になり、Ｂ型肝炎表面抗原及びコア抗原に対するＩｇＧ抗体（抗ＨＢｓ及び抗ＨＢｃＩｇＧ）が後に続くことになる。ＨＢｓＡｇの除去から抗ＨＢｓの出現までの時間は、空白時間と呼ばれる。ＨＢｓＡｇに対して陰性だが抗ＨＢｓに対して陽性の人は、感染が除去されたか、又は前にワクチン接種を受けていたかのいずれかである。少なくとも６か月にわたってＨＢｓＡｇが陽性のままである個体は、Ｂ型肝炎保有者であると考えられる。ウイルスの保有者は、慢性Ｂ型肝炎を有する可能性があり、これは、上昇した血清アラニンアミノトランスフェラーゼ濃度及び生検により識別され得る肝臓の炎症に反映されるであろう。核酸（ＰＣＲ）検査は、臨床検体中のＨＢＶＤＮＡの量を検出及び測定するために開発
されてきた。

【0663】

Ｂ型肝炎ウイルスによる急性感染は、急性ウイルス性肝炎と関連付けられる。急性ウイルス性肝炎は、典型的には、全身性の体調不良、食欲不振、悪心、嘔吐、身体の痛み、微熱、暗色尿の症状から始まり、その後、黄疸の発生に進行する。Ｂ型肝炎ウイルスによる慢性感染は、無症候性であるか、又は肝臓の慢性炎症（慢性肝炎）と関連付けられるかのいずれかであり得、恐らく硬変をもたらす。慢性Ｂ型肝炎感染を有することは、肝細胞癌（肝癌）の発生率を増加させる。

【0664】

ＨＢＶ感染中、宿主免疫応答は、肝細胞損傷及びウイルス排除の両方を引き起こす。適応免疫応答、特にウイルス特異的細胞毒性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）は、ＨＢＶ感染に関連した肝障害の大部分に寄与する。感染した細胞を殺すことにより、及び生存肝細胞からＨＢＶを一掃することができる抗ウイルスサイトカインを生成することにより、ＣＴＬはウイルスを除去する。肝損傷はＣＴＬによって開始及び媒介されるが、抗原非特異的炎症細胞は、ＣＴＬ誘発性の免疫病理を更に悪くする可能性があり、感染の部位で活性化された血小板は肝臓中のＣＴＬの蓄積を促進し得る。

【0665】

治療薬は、ウイルスの増殖を止めることができ、それにより、肝損傷を最小限に抑える。特定の実施形態では、開示は、本明細書に開示される化合物を投与することにより、ＨＢＶと診断された被検体を処置する方法に関する。特定の実施形態では、被検体は免疫無防備状態である。特定の実施形態では、化合物は、ラミブジン、アデホビル、テノホビル、テルビブジン、及びエンテカビルなどの別の抗ウイルス剤、並びに／又は免疫系モジュレータのインターフェロンアルファ－２ａ及びＰＥＧ化したインターフェロンアルファ－２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）と組み合わせて投与される。特定の実施形態では、開示は、本明細書に開示される医薬組成物及び任意追加的に１つ以上の抗ウイルス剤を投与することにより、感染の危険性がある免疫無防備状態の被検体においてＨＢＶ感染を防止することに関する。特定の実施形態では、被検体の性的パートナーがＨＢＶと診断されていることから、被検体は、感染の危険性がある。

【0666】

ジカウイルス（ＺＩＫＶ）は、１９４７年にウガンダのジカ森林の熱性センチネルアカゲザルから初めて分離された、フラビウイルス科（フラビウイルス属）の新たに発生した節足動物媒介性ヒト病原体である。主にヤブカ属のネッタイシマカによって伝染するが、現在の報告は、ウイルスが周産期に、性的に、及び輸血を介して伝染していることを強く示唆している。ＺＩＫＶ感染は、通常、自己制限的であり、感染した個体の８０％が臨床的に無症状である。体調を崩す患者の症状は、通常、軽いものであり、生命を危うくするものではない。症状としては、発熱、斑状丘疹状皮疹、関節痛及び／又は結膜炎、筋肉痛、頭痛並びに後眼窩痛が挙げられる。近年、非ポリオウイルス関連の急性弛緩性麻痺の最も多い原因であるギランバレー症候群（ＧＢＳ）及び原発性小頭症の標準よりも高い発生率は、フランス領ポリネシア及びブラジルにおけるＺＩＫＶのアウトブレイクに関連している。ＧＢＳは、特定のウイルス又は細菌感染からの抗原暴露に対する免疫介在性応答によって始まると考えられている重病である。患者のおよそ２０％は重度の障害が残り、患者のおよそ５％は死亡する。また、２０１５年にブラジルで報告された小頭症発生率の２０倍増加とのＺＩＫＶ感染の明らかな相関性もまた、重大な懸念事項である。症状の中で最も一般的なものは、発作、精神遅滞、発達遅延、脳性麻痺、難聴及び視力喪失である。現在、ＺＩＫＶ感染の防止又は処置のためのワクチン及び治療上の選択肢は存在しない。

【0667】

ＺＩＫＶの感染の機序は十分に研究されてきてはいないが、ウイルスの複製周期はＤＦＶなどの他のフラビウイルスと同様であり得る。ＺＩＫＶに感染した蚊の唾液を接種したヒト皮膚は、表皮角化細胞、皮膚繊維芽細胞、及びランゲルハンス細胞の感染をもたらす。ＺＩＫＶは、リンパ節及び血流を介してヒト宿主全体に拡散し続ける。ＺＩＫＶゲノム
複製は、そのアイデンティティ－がほとんど分かっていない、ウイルス非構造タンパク質、ウイルス性ＲＮＡ、及び宿主タンパク質からなる膜結合性ウイルス複製複合体により小胞体内の細胞内区画で起こる。ＺＩＫＶのゲノムは、５’－ＮＣＲ及び３’－ＮＣＲとして知られている２つの非コード隣接領域（ＮＣＲ）を有するおよそ１０．７ｋｂの長さの一本鎖（＋）ＲＮＡ分子である。ＺＩＫＶＲＮＡゲノムは、３つの構造タンパク質（Ｃ、ｐｒＭ及びＥ）及び７つの非構造タンパク質（ＮＳ１、ＮＳ２ａ、ＮＳ２ｂ、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ４ｂ及びＮＳ５）に開裂される、３，４１９アミノ酸ポリペプチドをコードしている単一の翻訳領域（ＯＲＦ）を含む。複合体は、最初に、ゲノムのプラス鎖ＲＮＡを相補性マイナス鎖ＲＮＡ中間体に転写し、その結果、二本鎖ＲＮＡの情報をもたらす。この二本鎖のマイナス鎖は、複数回のプラス鎖ＲＮＡ合成のためのテンプレートとして役立つ。ウイルス性ＲＮＡ合成は、マイナス鎖ＲＮＡよりも１０倍多いプラス鎖が合成される非対称複製周期を介して起こる。

【0668】

特定の実施形態では、本明細書に開示される医薬組成物は、ＡＢＴ－４５０、ＡＢＴ－２６７、ＡＢＴ－３３３、ＡＢＴ－４９３、ＡＢＴ－５３０、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリジェン、ａｒｂｉｄｏｌ、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドホビル、コンビビル、ダクラタスビル、ダルナビル、ダサブビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンＩＩＩ型、インターフェロンＩＩ型、インターフェロンＩ型、ラミブジン、レジパスビル、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ｎｅｘａｖｉｒ、オムビタスビル、オセルタミビル、パリタプレビル、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミジン、サキナビル、シメプレビル、ソホスブビル、スタブジン、テラプレビル、テルビブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジンザルシタビン、ザナミビル、又はジドブジン及びこれらの組み合わせなど、第２の抗ウイルス剤と組み合わせて投与される。

【0669】

被検体においてＨＣＶ感染を処置するための方法もまた、提供される。方法は、１２週間以下の期間にわたって、又は本明細書に記載される別の期間にわたって、少なくとも２つの直接作用型抗ウイルス剤（ＤＡＡ）をリバビリンと共に又はそれなしで提供するために、本発明の化合物を投与することを含む。一実施形態では、処置の期間は１２週間以下である。別の実施形態では、処置の期間は８週間以下である。好ましくは、２つ以上の直接作用型抗ウイルス剤（ＤＡＡ）は、リバビリンと共に又はそれなしで、持続的ウイルス陰性化（ＳＶＲ）を提供するのに、又は被検体において別の所望の有効性測度を達成するのに有効な量で投与される。被検体は、処置レジメン中にインターフェロンを投与されない。言い換えれば、一実施形態では、方法は、被検体へのインターフェロンの投与を除外し、これにより、インターフェロンに関連した副作用を回避する。いくつかの実施形態では、方法は、ＤＡＡのうちの１つ以上の薬物動態又は生物学的利用能を改善するために、チトクロムＰ－４５０の阻害剤（リトナビルなど）を被検体に投与することを更に含む。

【0670】

別の態様として、被検体においてＨＣＶ感染を処置するための方法が提供される。方法は、（ａ）プロテアーゼ阻害剤、（ｂ）少なくとも１つが本発明のポリメラーゼである、少なくとも１つのポリメラーゼ阻害剤、及びそれらの組み合わせを、（ｃ）リバビリン及び／又は（ｄ）阻害剤若しくはチトクロムＰ－４５０と共に又はそれなしで、１２週間以下の期間にわたって、又は本明細書に記載される別の期間にわたって（例えば、処置レジ
メンは、８週間以下の期間にわたり得る）、被検体に投与することを含む。好ましくは、化合物は、被検体において高率のＳＶＲ又は別の有効性測度を提供するのに有効な量で投与される。非限定的な例として、化合物は、同時に製剤され、１日１回投与されることができ、処置レジメンは、好ましくは８週間又は６週間にわたる。

【0671】

また別の態様として、ＨＣＶ感染を有する被検体の集団を処置するための方法が提供される。方法は、ＤＡＡのうちの１つが本発明の化合物である、少なくとも２つのＤＡＡをリバビリンと共に又はそれなしで１２又は８又は６週間以下の期間にわたって被検体に投与することを含む。好ましくは、少なくとも２つのＤＡＡは、集団の少なくとも約７０％、好ましくは集団の少なくとも９０％においてＳＶＲ又は別の有効性測度をもたらすのに有効な量で被検体に投与される。

【0672】

上述の方法及び本明細書に後述される方法では、ＤＡＡは、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド又はヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤（そのうちの１つは本明細書で提供されている）、非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ３Ｂ阻害剤、ＮＳ４Ａ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ５Ｂ阻害剤、シクロフィリン阻害剤、及び上述のものの任意の組み合わせからなる群から選択されることができる。例えば、いくつかの実施形態では、本方法で使用されるＤＡＡは、少なくとも１つのＨＣＶプロテアーゼ阻害剤及び本明細書で提供される少なくとも１つのＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を含む、又はそれらからなる。

【0673】

ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤のうちの少なくとも１つは、（本明細書に記載されている）本発明の化合物のうちの１つである。例として、本発明の化合物は、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの１日総用量で投与されることができる、又は約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇの用量で１日１回投与されることができる。

【0674】

いくつかの実施形態では、少なくとも２つのＤＡＡは、本発明の少なくとも１つ（on）のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と少なくとも１つのＮＳ５Ａ阻害剤とを含む。例として、本発明のポリメラーゼ阻害剤は、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの１日総用量で投与されることができ、ＮＳ５Ａ阻害剤は、約２５ｍｇ～約２００ｍｇの１日総用量で投与されることができる。リトナビル（又は別のチトクロムＰ－４５０３Ａ４阻害剤）は、化合物の薬物動態及び生物学的利用能を改善するために、同時に投与されることができる。

【0675】

上述の方法及び本明細書に記載の方法では、リバビリンあり又はそれなしでのＤＡＡは、任意の有効な投薬スキーム及び／又は頻度で投薬されることができ、例えば、それらはそれぞれ毎日投薬されることができる。それぞれのＤＡＡは、別個に又は組み合わせてのいずれかで投与されることができ、それぞれのＤＡＡは、少なくとも１日１回、少なくとも１日２回、又は少なくとも１日３回投与されることができる。同様に、リバビリンは、少なくとも１日１回、少なくとも１日２回、又は少なくとも１日３回、別個に又はＤＡＡのうちの１つ以上と組み合わせてのいずれかで投与されることができる。いくつかの好ましい実施形態では、化合物は１日１回投与される。

【0676】

いくつかの態様では、本技術は、それを必要としている被検体に、少なくとも２つのＤＡＡをリバビリンと共に又はそれなしで１２又は８又は６週間以下の期間にわたって投与することを含む、ＨＣＶ感染を処置するための方法を提供しており、被検体は、前述の期間中にインターフェロンを共に投与されることはない。いくつかの態様では、リバビリンあり又はなしでの少なくとも２つのＤＡＡは、ＳＶＲをもたらすのに有効な量で投与される。いくつかの方法は、チトクロムＰ４５０の阻害剤を被検体に投与することを更に含む。いくつかの態様では、期間は８週間以下である。

【0677】

更に別の態様では、少なくとも２つの直接作用型抗ウイルス剤は、ＡＢＴ－４５０及び
／又はＡＢＴ－２６７、及び／又はＡＢＴ－３３３、及び／又はＡＢＴ－４９３、及び／又はＡＢＴ－５３０のうちの１つ以上と併用の、本発明の化合物；米国特許出願公開第２０１０／０１４４６０８号、米国特許出願第６１／３３９，９６４号、米国特許出願公開第２０１１／０３１２９７３号、国際公開第２００９／０３９１２７号、米国特許出願公開第２０１０／０３１７５６８号、同第２０１２／１５１１５８号、同第２０１２／０１７２２９０号、国際公開第２０１２／０９２４１１号、同第２０１２／０８７８３３号、同第２０１２／０８３１７０号、同第２００９／０３９１３５号、米国特許出願公開第２０１２／０１１５９１８号、国際公開第２０１２／０５１３６１号、同第２０１２／００９６９９号、同第２０１１／１５６３３７号、米国特許出願公開第２０１１／０２０７６９９号、国際公開第２０１０／０７５３７６号、米国特許第７，９１０５，９５号、国際公開第２０１０／１２０９３５号、同第２０１０／１１１４３７号、同第２０１０／１１１４３６号、米国特許出願公開第２０１０／０１６８３８４号又は米国特許出願公開第２００４／０１６７１２３号のいずれかに開示されている化合物と併用の本発明の新規な化合物；シメプレビル、及び／又はＧＳＫ８０５のうちの１つ以上と共に本発明の化合物；アスナプレビル、及び／又はダクラタスビル（Daclastavir）、及び／又はＢＭＳ－３２５のうちの１つ以上と併用の本発明の化合物；ＧＳ－９４５１、及び／又はレジパスビル（Ledisasvir）及び／又はソホスブビル、及び／又はＧＳ－９６６９のうちの１つ以上と併用の本発明の化合物；ＡＣＨ－２６８４、及び／又はＡＣＨ－３１０２、及び／又はＡＣＨ－３４２２のうちの１つ以上と共に本発明の化合物；ボセプレビル、及び／又はＭＫ－８７４２のうちの１つ以上と併用の本発明の化合物；ファルダプレビル及び／又はデレオブビルのうちの１つ以上と併用の本発明の化合物；ＰＰＩ－６６８と併用の本発明の化合物；テラプレビル及び／又はＶＸ－１３５のうちの１つ以上と併用の本発明の化合物；Ｓａｍａｔａｓｖｉｒ及び／又はＩＤＸ－４３７のうちの１つ以上と併用の本発明の化合物；ＰＳＩ－７９７７及び／又はＰＳＩ－９３８と併用の本発明の化合物、ＢＭＳ－７９００５２及び／又はＢＭＳ－６５００３２と併用の本発明の化合物；ＧＳ－５８８５及び／又はＧＳ－９４５１と併用の本発明の化合物；ＧＳ－５８８５、ＧＳ－９１９０及び／又はＧＳ－９４５１と併用の本発明の化合物；ＢＩ－２０１３３５及び／又はＢＩ－２７１２７と組み合わせての本発明の化合物；テラプレビル及び／又はＶＸ－２２２と組み合わせての本発明の化合物；ＰＳＩ－７９７７及び／又はＴＭＣ－４３５と組み合わせての本発明の化合物；並びにダノプレビル及び／又はＲ７１２８と組み合わせての本発明の化合物、からなる群から選択される薬剤組み合わせを含む。

【0678】

更に別の態様では、少なくとも２つの直接作用型抗ウイルス剤は、ＰＳＩ－７９７７及び／又はＢＭＳ－７９００５２（ダクラタスビル）の組み合わせで本発明の化合物を含む。更に別の態様では、少なくとも２つの直接作用型抗ウイルス剤は、ＰＳＩ－７９７７及び／又はＢＭＳ－６５００３２（アスナプレビル）の組み合わせで本発明の化合物を含む。また別の態様では、少なくとも直接作用型抗ウイルス剤は、ＰＳＩ－７９７７、ＢＭＳ－６５００３２（アスナプレビル）及び／又はＢＭＳ－７９００５２（ダクラタスビル）と組み合わせて本発明の化合物を含む。本発明の化合物は、これらの組み合わせに追加されることも、記載したポリメラーゼを置き換えるために使用されることもできる。

【0679】

別の態様では、本技術は、ＨＣＶ感染の処置に使用する少なくとも２つのＤＡＡの組み合わせを特徴としており、処置レジメンの期間は１２週間以下（例えば、１２週間となる期間、又は１１、１０、９、８、７、６、５．４、若しくは３週間となる期間）である。処置は、少なくとも２つのＤＡＡをＨＣＶに感染した被検体に投与することを含む。処置の期間は１２週間であり得、また例えば、８週間以下（例えば、８週間となる期間、又は７、６、５、４、若しくは３週間となる期間）にわたることもできる。処置は、リバビリンを投与することを含むことができるが、インターフェロンを投与することは含まない。処置はまた、ＤＡＡのうちの１つが薬物動態の強化を必要とする場合は、リトナビル又は別のＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、コビシスタット）を投与することを含んでもよい。少
なくとも２つのＤＡＡは、同時に又は連続的に投与されることができる。例えば、あるＤＡＡは１日１回投与されることができ、別のＤＡＡは１日２回投与されることができる。別の例では、２つのＤＡＡは１日１回投与される。更に別の例では、２つのＤＡＡは、単一の組成物に同時に製剤され、同時に（例えば、１日１回）投与される。非限定的な例として、処置対象の患者は、遺伝子型ｌａ又はｌｂなど、ＨＣＶ遺伝子型１に感染していてよい。別の非限定的な例として、患者は、ＨＣＶ遺伝子型２又は３に感染していてよい。更に別の非限定的な例として、患者は、ＨＣＶ処置を受けていない患者、ＨＣＶ処置を受けたことのある患者、若しくはインターフェロン非反応者（例えば、無反応者、部分反応者又は再発者）であってよく、又はインターフェロン処置の候補者でなくてもよい。

【0680】

別の態様では、本技術は、ＨＣＶ感染の処置に使用する少なくとも２つのＤＡＡの組み合わせを特徴としており、前述の組み合わせは、
ＰＳＩ－７９７７及び／又はＰＳＩ－９３８の組み合わせ；
ＢＭＳ－７９００５２及び／又はＢＭＳ－６５００３２の組み合わせ；
ＧＳ－５８８５及び／又はＧＳ－９４５１の組み合わせ；
ＧＳ－５８８５、ＧＳ－９１９０及び／又はＧＳ－９４５１の組み合わせ；
ＢＩ－２０１３３５及び／又はＢＩ－２７１２７の組み合わせ；
テラプレビル及び／又はＶＸ－２２２の組み合わせ；
ＰＳＩ－７９７７及び／又はＴＭＣ－４３５の組み合わせ；
ダノプレビル及び／又はＲ７１２８の組み合わせ；
ＡＢＴ－４５０及び／又はＡＢＴ－２６７及び／又はＡＢＴ－３３３及び／又はＡＢＴ－４９３及び／又はＡＢＴ－５３０の組み合わせ；
以下のプロテアーゼ阻害剤のうちの１つ以上：ＡＢＴ４５０、ＡＢＴ－４９３、シメプレビル、アスナプレビル、ＧＳ－９４５１、ＡＣＨ－２６８４、ボセプレビル、ＭＫ－５１７２、ファルダプレビル、及びテラプレビル；
以下のＮＳ５Ａ阻害剤のうちの１つ以上：ＡＢＴ－２６７、ＡＢＴ－５３０、ＧＳＫ８０５、ダクラスタビル、レジパスビル（Dedipasvir）、ＧＳ－５８１６、ＡＣＨ－３１０２、ＭＫ－８７４２、ＰＰＩ－６６８、及びＳａｍａｔａｓｖｉｒ；
以下の非核酸型ＮＳ５Ｂ阻害剤のうちの１つ以上：ＡＢＴ－３３３、ＴＭＣ０５５、ＢＭＳ－３２５、ＧＳ－９６６９、及びデレオブビル、から選択される化合物と組み合わせて本発明の化合物を含む。

【0681】

一実施形態では、上述の併用療法で使用される本発明の化合物は、１９１１、２０２３、又は２０２４である。現在好ましい実施形態では、上述の併用療法で使用される本発明の新規な化合物は、２０２３である。１９１１、２０３３及び２０２４のうちの１つ以上は、ＡＢＴ－４５０、ＡＢＴ－２６７及び／又はＡＢＴ－３３３及び／又はＡＢＴ－４９３及び／又はＡＢＴ－５３０及び／又は米国特許出願公開第２０１０／０１４４６０８号、米国特許出願第６１／３３９，９６４号、米国特許出願公開第２０１１／０３１２９７３号、国際公開第２００９／０３９１２７号、米国特許出願公開第２０１０／０３１７５６８号、同第２０１２／１５１１５８号、同第２０１２／０１７２２９０号、国際公開第２０１２／０９２４１１号、同第２０１２／０８７８３３号、同第２０１２／０８３１７０号、同第２００９／０３９１３５号、米国特許出願公開第２０１２／０１１５９１８号、国際公開第２０１２／０５１３６１号、同第２０１２／００９６９９号、同第２０１１／１５６３３７号、米国特許出願公開第２０１１／０２０７６９９号、国際公開第２０１０／０７５３７６号、米国特許第７，９１０５，９５号、国際公開第２０１０／１２０９３５号、同第２０１０／１１１４３７号、同第２０１０／１１１４３６号、米国特許出願公開第２０１０／０１６８３８４号若しくは同第２００４／０１６７１２３号に開示されている化合物のうちの１つ以上と組み合わされることができる。

【0682】

更に別の態様では、本技術は、ＨＣＶ感染の処置に使用する少なくとも２つのＤＡＡの
組み合わせを特徴としており、前述の組み合わせは、
ＡＢＴ－４５０、及び／若しくはＡＢＴ－２６７及び／若しくはＡＢＴ－３３３及び／若しくは米国特許出願公開第２０１０／０１４４６０８号、米国特許出願第６１／３３９，９６４号、米国特許出願公開第２０１１／０３１２９７３号、国際公開第２００９／０３９１２７号、米国特許出願公開第２０１０／０３１７５６８号、同第２０１２／１５１１５８号、同第２０１２／０１７２２９０号、国際公開第２０１２／０９２４１１号、同第２０１２／０８７８３３号、同第２０１２／０８３１７０号、同第２００９／０３９１３５号、米国特許出願公開第２０１２／０１１５９１８号、国際公開第２０１２／０５１３６１号、同第２０１２／００９６９９号、同第２０１１／１５６３３７号、米国特許出願公開第２０１１／０２０７６９９号、国際公開第２０１０／０７５３７６号、米国特許第７，９１０５，９５号、国際公開第２０１０／１２０９３５号、同第２０１０／１１１４３７号、同第２０１０／１１１４３６号、米国特許出願公開第２０１０／０１６８３８４号若しくは同第２００４／０１６７１２３号に開示されている化合物；
ＰＳＩ－７９７及び／若しくはＢＭＳ－７９００５２の組み合わせ；
ＰＳＩ－７９７７及び／若しくはＢＭＳ－６５００３２の組み合わせ；
ＰＳＩ－７９７７、ＢＭＳ－７９００５２及び／若しくはＢＭＳ－６５００３２の組み合わせ；
ＩＮＸ－１８９及び／若しくはＢＭＳ－７９００５２の組み合わせ；
ＩＮＸ－１８９及び／若しくはＢＭＳ－６５００３２の組み合わせ；又は
ＩＮＸ－１８９、ＢＭＳ－７９００５２及び／若しくはＢＭＳ－６５００３２の組み合わせ、から選択される組み合わせで本発明の化合物を含む。

【0683】

また別の態様では、本技術は、ＨＣＶ感染の処置に使用するＰＳＩ－７９７７、又は少なくとも２つのＤＡＡの組み合わせ、を特徴としており、前述の組み合わせは、本発明の化合物と、
メリシタビン及び／又はダノプレビルの組み合わせ；
ダクラタスビル及び／又はＢＭＳ－７９１３２５の組み合わせ；並びに
ＰＳＩ－７９７７及び／又はＧＳ－５８８５の組み合わせ、から選択される化合物と、の組み合わせを含む。

【0684】

処置は、ＰＳＩ－７９７７又はＤＡＡ組み合わせをＨＣＶに感染した被検体に投与することを含む。

【0685】

また別の態様では、本技術は、ＨＣＶ感染の処置に使用するＰＳＩ－７９７７、又は少なくとも２つのＤＡＡの組み合わせ、と併用される本発明の化合物を特徴としており、前述の組み合わせは、
メリシタビン及び／又はダノプレビルの組み合わせ；
ＩＮＸ－１８９、ダクラタスビル及び／又はＢＭＳ－７９１３２５の組み合わせ；並びに
ＰＳＩ－７９７７及び／又はＧＳ－５８８５の組み合わせ、から選択される組み合わせを含む。

【0686】

処置は、ＰＳＩ－７９７７又はＤＡＡ組み合わせをＨＣＶに感染した被検体に投与することを含む。

【0687】

また別の態様では、本技術は、ＨＣＶ感染の処置に使用する、少なくとも２つのＤＡＡの組み合わせを特徴としており、前述の組み合わせは、本発明の化合物並びに、
テゴブビル及び／又はＧＳ－９２５６の組み合わせ；
ＢＭＳ－７９１３２５、アスナプレビル及び／又はダクラタスビルの組み合わせ；並びに
ＴＭＣ－４３５及び／又はダクラタスビルの組み合わせ、から選択される組み合わせを含む。

【0688】

処置は、ＤＡＡ組み合わせをＨＣＶに感染した被検体に投与することを含む。

【0689】

更に別の態様では、本技術は、ＨＣＶ感染の処置に使用するＰＳＩ－７９７７及び／又はＢＭＳ－７９００５２と本発明の化合物の組み合わせを特徴とする。処置は、ＤＡＡ組み合わせをＨＣＶに感染した被検体に投与することを含む。

【0690】

更に別の態様では、本技術は、ＨＣＶ感染の処置に使用するＰＳＩ－７９７７及び／又はＴＭＣ－４３５と本発明の化合物の組み合わせを特徴とする。

【0691】

更に別の態様では、本技術は、ＨＣＶ感染の処置に使用するダノプレビル及び／又はメリシタビン（mercitabine）と本発明の化合物の組み合わせを特徴とする。

【0692】

更に別の態様では、本技術は、ＨＣＶ感染の処置に使用するダクラタスビル及び／又はＢＭＳ－７９１３２５と本発明の化合物の組み合わせを特徴とする。処置は、ＤＡＡ組み合わせをＨＣＶに感染した被検体に投与することを含む。

【0693】

更に別の態様では、本技術は、ＨＣＶ感染の処置に使用するＰＳＩ－７９７７及び／又はＧＳ－５８８５と本発明の化合物の組み合わせを特徴とする。処置は、ＤＡＡ組み合わせをＨＣＶに感染した被検体に投与することを含む。

【0694】

処置レジメンの期間は、１６週間以下（例えば、１６週間となる期間、又は１４、１２若しくは１０、９、８、７、６、５、４、３、２、若しくは１週間となる期間）である。処置は、リバビリンを投与することを含むが、インターフェロンを投与することは含まない。処置は、ＤＡＡのうちの１つが薬物動態の強化を必要とする場合は、リトナビル又は別のＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、コビシスタット）を投与することを含み得る。２つのＤＡＡは、同時に又は連続的に投与されることができる。例えば、一方のＤＡＡは１日１回投与されることができ、他方のＤＡＡは１日２回投与されることができる。別の例では、２つのＤＡＡは１日１回投与される。更に別の例では、２つのＤＡＡは、単一の組成物に同時に製剤され、同時に（例えば、１日１回）投与される。非限定的な例として、処置対象の患者は、遺伝子型ｌａ又は１ｂなど、ＨＣＶ遺伝子型１に感染していてよい。別の非限定的な例として、患者は、ＨＣＶ遺伝子型２又は３に感染していてよい。更に別の非限定的な例として、患者は、ＨＣＶ処置を受けていない患者、ＨＣＶ処置を受けたことのある患者、若しくはインターフェロン非反応（例えば、無反応者）であってよく、又はインターフェロン処置の候補者でなくてもよい。

【0695】

発明の本態様の更に別の実施形態では、少なくとも２つのＤＡＡは、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤と、本発明のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤とを含む。処置は、例えば、これらに限定されるものではないが、８、９、１０、１１、又は１２週間など、１２週間以下にわたることができる。好ましくは、処置は１２週間にわたる。処置はまた、８週間にわたることもできる。処置対象の被検体は、例えば、処置を受けていない患者であってよい。被検体はまた、処置を受けたことのある患者、又はインターフェロン非反応者（例えば、無反応者）であってもよい。好ましくは、処置対象の被検体は、ＨＣＶ遺伝子型１、例えば、ＨＣＶ遺伝子型１ａに感染している。別の非限定的な例として、処置対象の被検体は、ＨＣＶ遺伝子型３に感染している。

【0696】

発明の本態様の更に別の実施形態では、少なくとも２つのＤＡＡは、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤及び非ヌクレオシド又は非ヌクレオチドＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と共に本発明
の化合物を含む。処置は、例えば、これらに限定されるものではないが、８、９、１０、１１又は１２週間など、１２週間以下にわたることができる。好ましくは、処置は１２週間にわたる。処置はまた、８週間にわたることもできる。処置対象の被検体は、例えば、処置を受けていない患者であってよい。被検体はまた、処置を受けたことのある患者、又はインターフェロン非反応者（例えば、無反応者）であってもよい。好ましくは、処置対象の被検体は、ＨＣＶ遺伝子型１、例えば、ＨＣＶ遺伝子型ｌａに感染している。別の非限定的な例として、処置対象の被検体は、ＨＣＶ遺伝子型３に感染している。

【0697】

発明の本態様の更に別の実施形態では、ＤＡＡは、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＣＶＮＳ５Ａ阻害剤と共に本発明の化合物を含む。

【0698】

発明の本態様の更に別の実施形態では、少なくとも２つのＤＡＡは、本発明のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤及びＨＣＶＮＳ５Ａ阻害剤を含む。

【0699】

発明の本態様の更に別の実施形態では、ＤＡＡは、本発明の化合物並びにＨＣＶ非ヌクレオシド又は非ヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤及びＨＣＶＮＳ５Ａ阻害剤を含む。

【0700】

発明の本態様の更に別の実施形態では、ＤＡＡは、本発明のＨＣＶヌクレオシド又はヌクレオチドポリメラーゼ阻害剤及びＨＣＶＮＳ５Ａ阻害剤を含むことができる。

【0701】

発明の本態様の更に別の実施形態では、少なくとも２つのＤＡＡは、ＰＳＩ－７９７７及び／又はＴＭＣ－４３５と共に本発明の化合物を含む。

【0702】

発明の本態様の更に別の実施形態では、ＤＡＡは、ＰＳＩ－７９７７及び／又はダクラタスビルと共に本発明の化合物を含む。

【0703】

発明の本態様の更に別の実施形態では、ＤＡＡは、ＰＳＩ－７９７７及び／又はＧＳ－５８８５と共に本発明の化合物を含む。

【0704】

発明の本態様の更に別の実施形態では、ＤＡＡは、メリシタビン及び／又はダノプレビルと共に本発明の化合物を含む。

【0705】

発明の本態様の更に別の実施形態では、ＤＡＡは、ＢＭＳ－７９００５２及び／又はＢＭＳ－６５００３２と共に本発明の化合物を含む。

【0706】

発明の本態様の更に別の実施形態では、ＤＡＡは、本発明の化合物並びにＩＮＸ－１８９、ダクラタスビル及び／又はＢＭＳ－７９１３２５を含む。

【0707】

本技術の処置レジメンは、一般に、完全な処置レジメンを構成する。即ち、その後のインターフェロン含有レジメンは意図されていない。したがって、本明細書に記載の処置又は使用は、一般に、その後のいかなるインターフェロン含有処置も含まない。

【0708】

開示の一態様では、「感染」又は「細菌感染」は、アシネトバクター菌種、バクテロイデス菌種、バークホルデリア菌種、カンピロバクター菌種、クラミジア菌種、クラミドフィラ菌種、クロストリジウム菌種、エンテロバクター菌種、エンテロコッカス菌種、エシェリキア菌種、フソバクテリウム菌種、ガードネレラ菌種、ヘモフィルス菌種、ヘリコバクター菌種、クレブシエラ菌種、レジオネラ菌種、モラクセラ菌種、モルガネラ菌種、マイコプラズマ菌種、ナイセリア菌種、ペプトコッカス菌種、ペプトストレプトコッカス菌種、プロテウス菌種、シュードモナス菌種、サルモネラ菌菌種、セラチア菌種、ブドウ球菌菌種、レンサ球菌（streptoccocus）菌種、ステノトロホモナス菌種、又はウレアプラ
ズマ菌種によって引き起こされる感染を指す。

【0709】

開示の一態様では、「感染」又は「細菌感染」は、アシネトバクター・バウアニ、アシネトバクター・ヘモリティカス、アシネトバクター・ジュニイ、アシネトバクター・ジョンソニー、アシネトバクター・ルオフィー、バクテロイデス・ビビウス、バクテロイデス・フラジリス、バークホルデリア・セパシア、カンピロバクター・ジェジュニ、クラミジア・ニューモニエ、クラミジア・ウレアリティカス、クラミドフィラ・ニューモニエ、クロストリジウム・ディフィシル、エンテロバクター・アエロゲネス、エンテロバクター・クロアカエ、エンテロコッカス・フェカリス、エンテロコッカス・フェシウム、エシェリキア・コリ、ガードネレラ・バギナリス、ヘモフィルス・パラインフルエンザエ、ヘモフィルス・インフルエンザエ、ヘリコバクター・ピロリ、クレブシエラ・ニューモニエ、レジオネラ・ニューモフィラ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌、モラクセラ・カタラーリス、モルガネラ・モルガニー、マイコプラズマ・ニューモニエ、ナイセリア・ゴノレア、ペニシリン耐性ストレプトコッカス・ニューモニエ、ペニシリン感受性ストレプトコッカス・ニューモニエ、ペプトストレプトコッカス・マグヌス、ペプトストレプトコッカス・ミクロス、ペプトストレプトコッカス・アネロビウス、ペプトストレプトコッカス・アサッカロリチカス、ペプトストレプトコッカス・プレボッチイ、ペプトストレプトコッカス・テトラディウス、ペプトストレプトコッカス・バギナリス、プロテウス・ミラビリス、シュードモナス・アエルギノーザ、キノロン耐性黄色ブドウ球菌、キノロン耐性表皮ブドウ球菌、サルモネラ・チフィ、サルモネラ・パラチフィ、サルモネラ・エンテリティディス、サルモネラ・チフィリウム、セラチア・マルセセンス、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、腐性ブドウ球菌、ストレプトコッカス・アガラクチア、ストレプトコッカス・ニューモニエ、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ステノトロホモナス・マルトフィリア、ウレアプラズマ・ウレアリチカム、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェシウム、バンコマイシン耐性エンテロコッカス・フェカリス、バンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌、バンコマイシン耐性表皮ブドウ球菌、マイコバクテリウム・ツベルクローシス、クロストリジウム・パーフリンジェンス、クレブシエラ・オキシトカ、髄膜炎菌、プロテウス・ブルガリス、又はコアグラーゼ陰性ブドウ球菌（スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス、スタフィロコッカス・キャピティス、スタフィロコッカス・ホミニス、又は腐生ブドウ球菌を含む）によって引き起こされる感染を指す。

【0710】

開示の一態様では、「感染」又は「細菌感染」は、好気性菌、偏性嫌気性菌、通性嫌気性菌、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、グラム不定細菌、又は非定型呼吸器病原を指す。

【0711】

いくつかの実施形態では、開示は、婦人科感染、気道感染（ＲＴＩ）、性的感染症、又は尿路感染などの細菌感染を処置することに関する。

【0712】

いくつかの実施形態では、開示は、耐性菌によって引き起こされる感染などの細菌感染を処置することに関する。

【0713】

いくつかの実施形態では、開示は、院外感染性肺炎、院内感染性肺炎、皮膚及び皮膚構造感染、淋菌性子宮頸管炎、淋菌性尿道炎、発熱性好中球減少症、骨髄炎、心内膜炎、尿路感染並びにペニシリン耐性ストレプトコッカス・ニューモニエ、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、メチシリン耐性表皮ブドウ球菌及びバンコマイシン耐性腸球菌などの薬剤耐性菌によって引き起こされる感染、梅毒、人工呼吸器関連肺炎、腹腔内感染、淋病、髄膜炎、破傷風、又は結核などの細菌感染を処置することに関する。

【0714】

いくつかの実施形態では、開示は、癜風、小胞子菌、白癬菌、表皮菌、カンジダ症、クリプトコッカス症、又はアスペルギルス症によって引き起こされる感染などの真菌感染を
処置することに関する。

【0715】

いくつかの実施形態では、開示は、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トキソプラズマ症、クリプトスポリジア症、トリコモナス症、リーシュマニア症、眠り病、又は赤痢を含むがこれらに限定されない、原生生物によって引き起こされる感染を処置することに関する。

【0716】

本明細書に開示される特定の化合物は、被検体においてマラリア原虫の感染を防止若しくは処置するのに有用であり、並びに／又はそれに関連した合併症及び／若しくは症状を防止する、処置する、及び／若しくは緩和するためのものであり、更にまた、そのような疾患の処置及び／又は防止のための薬の調製において使用されることができる。マラリアは、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、又は四日熱マラリア原虫によって引き起こされ得る。

【0717】

一実施形態では、化合物は、被検体がマラリア原虫に曝された後に投与される。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、マラリアが風土病である地域に被検体が旅行する前に投与される。

【0718】

化合物又は上述の医薬組成物はまた、キノリンのような抗マラリア薬（例えば、キニーネ、クロロキン、アモジアキン、メフロキン、プリマキン、タフェノキン）；過酸化物抗マラリア薬（例えば、アルテミシニン、アルテメテル、アルテスナート）；スルファドキシン・ピリメタミン合剤抗マラリア薬（例えば、ファンシダール）；ヒドロキシナフトキノン（例えば、アトバコン）；アクロリン（acroline）型の抗マラリア薬（例えば、ピロナリジン）；並びにエチルスチバミン、ヒドロキシスチルバミジン、ペンタミジン、スチルバミジン、キナピラミン、ピューロマイシン、プロパミジン、ニフルチモックス、メラルソプロール、ニモラゾール、ニフロキシム、及びアミニトロゾールなどの抗原虫剤を含む群から選択される１つ以上の他の治療的に有用な物質と組み合わせて使用されてもよい。

【0719】

実施形態では、本明細書に開示される化合物は、クロロキン、ａｒｔｅｍｅｓｉｎ、キンガオス、８－アミノキノリン、アモジアキン、アルテテル、アルテメテル、アルテミシニン、アルテスナート、アルテスン酸、アルテリン酸、アトバコン（atovoquone）、アジスロマイシン、ビグアナイド、リン酸クロロキン、クロルプログアニル、シクログアニル、ダプソン、デスブチルハロファントリン、デシプラミン、ドキシサイクリン、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤、ジピリダモール、ハロファントリン、ハロペリドール、硫酸ヒドロキシクロロキン、イミプラミン、メフロキン、ペンフルリドール、リン脂質阻害剤、プリマキン、プログアニル、ピリメタミン、ピロナリジン、キニーネ、キニジン、キナクリンアルテミシニン、スルホンアミド、スルホン、スルファドキシン、スルファレン、タフェノキン、テトラサイクリン、テトランドリン（tetrandine）、トリアジン、それらの塩又は混合物からなる群から選択される１つの追加の薬剤と組み合わせて使用されることができる。

【0720】

癌
典型的な実施形態では、開示は、本明細書に開示される化合物を患者に投与することを含む、癌を処置する方法に関する。いくつかの実施形態では、開示は、癌の処置に使用するための、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0721】

いくつかの実施形態では、開示は、本明細書に定義されるように、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌及び気管支肺胞上皮癌を含む）及び前立腺の癌の処置に使用するための、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0722】

いくつかの実施形態では、開示は、本明細書に定義されるように、胆管、骨、膀胱、頭頸部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、子宮内膜、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頸部及び外陰部の癌の、並びに白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の処置に使用するための、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0723】

いくつかの実施形態では、開示は、本明細書に定義されるように、肺癌、前立腺癌、黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、腎癌、胃癌、肉腫、頭頸部癌、中枢神経系の腫瘍及びそれらの転移の処置に使用するための、また更には神経膠芽腫の処置のための、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。

【0724】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、診療所において、単独の薬剤として又は他の臨床的に関連する薬剤と組み合わせてのいずれかで使用され得る。本化合物はまた、一組の遺伝子における突然変異に起因して生じる恐れがある潜在的な癌耐性機序を防止する。

【0725】

本明細書に定義される抗癌処置は、単独療法として適用され得るか、又は本開示の化合物に加えて、従来の外科的処置又は放射線療法又は化学療法を伴い得る。このような化学療法は、以下の抗腫瘍剤の区分のうちの１つ以上を含み得る。
（ｉ）腫瘍内科学において使用されるとき、アルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソウレア）；代謝拮抗剤（例えば５－フルオロウラシル及びゲムシタビンのようなフルオロピリミジン、テガフール、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド並びにヒドロキシウレアなどの葉酸代謝拮抗剤）；抗腫瘍抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン並びにカンプトテシン）；及びプロテオソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ［Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）］）；及び薬剤であるアナグレリド（anegrilide）［Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）］；及び薬剤であるαインターフェロンなどの抗増殖／抗悪性腫瘍薬及びそれらの組み合わせ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、エストロゲン受容体抑制薬（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、及びエキセメスタンとして）及びフィナステリドなどの５α－レダクターゼの阻害剤などの細胞分裂阻害剤；
（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えば、マリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤及びウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤）；
（ｉｖ）成長因子機能の阻害剤、例えばそのような阻害剤としては、成長因子抗体、成長因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］及び抗ｅｒｂｂｌ抗体セツキシマブ）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤が挙げられ、例えば表皮成長因子ファミリーの阻害剤（例えばＮ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メ
トキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ゲフィチニブ）、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（エルロチニブ）、及び６－アクリルアミド－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ＣＩ１０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば血小板由来成長因子ファミリーの阻害剤及び例えば肝細胞成長因子ファミリーの阻害剤、例えば阻害剤又はホスホチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）及び例えばマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼ（ＭＥＫ１／２）の阻害剤及び例えばタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ／Ａｋｔ）の阻害剤、例えばダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５）及びメシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））などのＳｒｃチロシンキナーゼファミリー及び／又はエーベルソン（ＡｂＩ）チロシンキナーゼファミリーの阻害剤；並びにＳＴＡＴシグナル伝達を修正する任意の薬剤；
（ｖ）血管内皮成長因子の作用を阻害するもの（例えば抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバシズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ（商標）］）及び他の機序によって働く化合物（例えばリノミド、インテグリンｏｃｖβ３機能の阻害剤及びアンジオスタチン）などの抗血管新生薬；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４などの血管損傷剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、抗ｒａｓアンチセンスなど、上に記載の標的を対象とするもの；
（ｖｉｉｉ）例えば異常のｐ５３又は異常のＢＲＣＡｌ若しくはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌のニトロレダクターゼ酵素を使用するものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び多剤耐性遺伝子療法などの化学療法又は放射線療法に対する患者の耐性を増加させるアプローチ含む、遺伝子療法アプローチ；並びに
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションなど、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるエクスビボ及びインビボアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞など、トランスフェクトされた免疫細胞を使用したアプローチ、サイトカインでトランスフェクトされた腫瘍細胞株を使用したアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチ、並びに免疫調節薬であるサリドマイド及びレナリドマイド［Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）］を使用したアプローチを含む、免疫療法アプローチ。

【0726】

このような共同処置は、処置の個々の構成要素の同時、連続又は別個の投薬によって達成され得る。このような組み合わせ生成物は、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩を本明細書に記載の用量範囲内で使用し、他の薬学的に活性な薬剤をその認められた用量範囲内で使用する。

【0727】

製剤
本明細書に開示される医薬組成物は、以下に一般的に記載されるように、薬学的に許容される塩の形態であり得る。好適な薬学的に許容される有機及び／又は無機酸のいくつかの好ましいが非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸及びクエン酸、並びにそれ自体が周知である他の薬学的に許容される酸である（これらには、以下で参照される文献に対して参照が行われる）。

【0728】

開示の化合物が塩基のみならず酸性基も含有するとき、開示の化合物は内部塩も形成し得、そのような化合物は本開示の範囲内である。開示の化合物が水素供与ヘテロ原子（例えば、ＮＨ）を含有するとき、開示はまた、分子内の塩基性基又は原子への水素原子の移動によって形成される塩及び／又は異性体も網羅する。

【0729】

化合物の薬学的に許容される塩は、その酸付加塩及び塩基性塩を含む。好適な酸付加塩は、非中毒性塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシラート塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシレート塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物塩、臭化水素酸塩／臭化物塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル塩、ナフチル酸塩、２－ナプシレート塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカラート塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル化物塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシナホ酸塩（xinofoate）塩が挙げられる。好適な塩基性塩は、非中毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩及び亜鉛塩が挙げられる。酸及び塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩及びヘミカルシウム塩もまた、形成され得る。好適な塩に関する再調査のために、参照により本明細書に組み込まれる、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅｂｙＳｔａｈｌａｎｄＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）を参照されたい。

【0730】

本明細書に記載の化合物は、プロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、哺乳類の被検体に投与されるとき、活性親ドラッグを放出する共有結合された担体を含むことができる。常用の操作又はインビボのいずれかにおいて修飾が親化合物に開裂されるような方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって、プロドラッグは調製されることができる。プロドラッグとしては、例えば、哺乳類の被検体に投与されるとき、遊離ヒドロキシル基を形成するように開裂する任意の基にヒドロキシル基が結合されている化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、化合物中のアルコール官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。化合物をプロドラッグとして構造化する方法は、例えば、ＴｅｓｔａａｎｄＭａｙｅｒ，「ＨｙｄｒｏｌｙｓｉｓｉｎＤｒｕｇａｎｄＰｒｏｄｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ」，Ｗｉｌｅｙ（２００６）において周知である。典型的なプロドラッグは、加水分解酵素によるプロドラッグの変換、アミド、ラクタム、ラクタム、ペプチド、カルボン酸エステル、エポキシドの加水分解又は無機酸のエステルの開裂によって活性代謝物を形成する。エステルプロドラッグは、対応するアルコールを放出するように身体内で容易に分解されることが明らかになっている。例えば、Ｉｍａｉ，ＤｒｕｇＭｅｔａｂＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．（２００６）２１（３）：１７３～８５，「Ｈｕｍａｎｃａｒｂｏｘｙｌｅｓｔｅｒａｓｅｉｓｏｚｙｍｅｓ：ｃａｔａｌｙｔｉｃｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓａｎｄ
ｒａｔｉｏｎａｌｄｒｕｇｄｅｓｉｇｎ」を参照されたい。

【0731】

本開示で使用するための医薬組成物は、典型的には、有効量の化合物と、好適な薬学的に許容される担体と、を含む。調製は、それ自体が周知である態様で調製され得、通常、本開示による少なくとも１つの化合物を１つ以上の薬学的に許容される担体と、及び、所望により、他の薬学活性化合物と組み合わせて、必要ならば無菌状態で、混合することを伴う。米国特許第６，３７２，７７８号、同第６，３６９，０８６号、同第６，３６９，０８７号及び同第６，３７２，７３３号並びに上述の更なる文献への参照を行い、また更には、最新版の「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ」など、標準ハンドブックへの参照も行う。

【0732】

一般に、薬学的な用途のために、化合物は、少なくとも１つの化合物と、少なくとも１
つの薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と、任意追加的に１つ以上の更なる薬学的に活性な化合物と、を含む医薬品として製剤され得る。

【0733】

開示の医薬品は、好ましくは単位用量形態であり、例えば、ボックス、ブリスター、バイアル、ボトル、サシェ、アンプル、又は任意の他の好適な単回用量若しくは複数回用量の保持器若しくは容器で（これらは、適切にラベル付けされ得る）、任意追加的には、製品情報及び／又は取扱説明を記載している１つ以上のリーフレットと共に、好適にパッケージ化され得る。一般に、このような単位用量は、１～１０００ｍｇの、通常は５～５００ｍｇの、例えば、単位用量当たり約１０、２５、５０、１００、２００、３００又は４００ｍｇの、少なくとも１つの開示の化合物を含むことになる。

【0734】

化合物は、主として使用された特定の調製に応じて、経口、径眼、経腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内又は鼻腔内経路を含めて様々な経路で投与されることができる。化合物は、一般に、好適な投与時、それが投与される被検体において所望の治療又は予防効果を達成するのに十分である、任意の量の化合物が意図される、「有効量」で投与されることになる。通常、防止される又は処置される状態及び投与の経路に応じて、このような有効量は、通常は１日当たり、患者のキログラム体重当たり０．０１～１０００ｍｇ、より頻繁には１日当たり、患者のキログラム体重当たり、１～２５０ｍｇなど、０．１～５００ｍｇ、例えば約５、１０、２０、５０、１００、１５０、２００又は２５０ｍｇになり、この量が１日１回の用量として、１日１回以上の用量に分割されて、投与され得る。投与される量、投与の経路及び更なる処置レジメンは、患者の年齢、性別及び全身状態並びに処置される疾患／症状の性質及び深刻度などの要因に応じて、処置を行う臨床医によって決定され得る。米国特許第６，３７２，７７８号、同第６，３６９，０８６号、同第６，３６９，０８７号及び同第６，３７２，７３３号並びに上述の更なる文献への参照を行い、また更には、最新版の「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ」など、標準ハンドブックへの参照も行う。

【0735】

経口投与形態の場合、化合物は、賦形剤、安定剤又は不活性希釈剤など、好適な添加剤と混合され、通例の方法を経て、錠剤、コーティング錠、硬カプセル剤、水剤、アルコール剤、又は油剤など、好適な投与形態になることができる。好適な不活性担体の例としては、アラビアガム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、乳糖、ブドウ糖、又はデンプン、特に、コーンスターチが挙げられる。この場合、調製は、乾性顆粒として及び湿性顆粒としての両方で行うことができる。好適な油性の賦形剤又は溶媒は、サンフラワー油又はタラ肝油など、植物性又は動物性の油である。水溶液又はアルコール溶液用の好適な溶媒は、水、エタノール、糖液、又はこれらの混合物である。ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールもまた、他の投与形態のための更なる補助剤として有用である。即放性錠剤として、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸ニカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及び乳糖並びに／又は当該技術分野において周知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤及び潤滑剤を含有し得る。

【0736】

鼻エアロゾル又は吸入によって投与されるとき、組成物は、ベンジルアルコール若しくは他の好適な防腐剤、生物学的利用能を強化するための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又は当該技術分野において周知の他の可溶化剤又は分散剤を使用して、医薬製剤の当業者に周知の技術に従って調製され得、生理食塩水中の溶液として調製され得る。エアロゾル又はスプレーの形態での投与に適した医薬製剤は、例えば、開示の化合物の溶液、懸濁液若しくは乳濁液であり、又はエタノール若しくは水、若しくはそのような溶媒の混合物など、薬学的に許容される溶媒中のそれらの生理学的に許容される塩である。必要な場合、製剤は、界面活性剤、乳化剤及び安定剤並びに噴射剤など、他の薬学的な補助剤を付加的に含有し得る。

【0737】

皮下又は静脈内投与の場合、化合物は、所望により、可溶化剤、乳化剤又は更なる補助剤などの通例の物質と共に、溶液、懸濁液、又は乳濁液になる。化合物はまた、凍結乾燥され得、得られた凍結乾燥物は、例えば、注射製剤又は輸液製剤の生産物に使用され得る。好適な溶媒は、例えば、水、生理的食塩水又はアルコール、例えばエタノール、プロパノール、グリセロール、ブドウ糖若しくはマンニトール溶液などの糖液、又は言及した様々な溶媒の混合物である。注射用溶液又は懸濁液は、マンニトール、１，３－ブタンジオール、水、リンガー液若しくは生食水など、好適な非中毒性の非経口的に許容される希釈剤若しくは溶媒、又は合成のモノグリセリド若しくはジグリセリドを含む、無菌、無刺激、凝固油など、好適な分散若しくは湿潤剤及び懸濁化剤、並びにオレイン酸を含む、脂肪酸を使用して、周知の技術により製剤され得る。

【0738】

座薬の形態で直腸投与されるとき、製剤は、式Ｉの化合物を、常温では個体だが、直腸空洞内では液化及び／又は溶解して薬剤を放出する、カカオバター、合成グリセリドエステル又はポリエチレングリコールなど、好適な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製され得る。

【0739】

特定の実施形態では、これらの組成物は、持続放出性製剤であり得ることが企図される。典型的な持続放出性製剤は、腸溶コーティングを利用する。典型的には、消化器系内において吸収が行われる場所を制御するために、障壁が経口薬に塗布される。腸溶コーティングは、薬が小腸に到達する前に放出されるのを防ぐ。腸溶コーティングは、マルトデキストリン、キサンタン、スクレログルカンデキストラン、デンプン、アルギン酸塩、プルラン、ヒアルロン酸、キチン、及びキトサンなど、多糖類のポリマー；タンパク質（アルブミン、ゼラチンなど）、ポリ－Ｌ－リジンなど、他の天然ポリマー；ナトリウムポリ（アクリル酸）；ポリ（メタクリル酸ヒドロキシアルキル）（例えば、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル））；カルボキシポリメチレン（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標））；カルボマー；ポリビニルピロリドン；グアーガム、アラビアガム、カラヤガム、ガティガム、ローカストビーンガム、タマリンドガム、ジェランガム、トラガントガム、寒天、ペクチン、及びグルテンなど、ガム類；ポリ（ビニルアルコール）；エチレンビニルアルコール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；並びにヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース（ＣＭＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチル－セルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）及びナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ｎａ－ＣＭＣ）など、セルロースエーテル；並びに上述のポリマーのいずれかのコポリマー及び／又は（単純）混合物を含有し得る。上述のポリマーのうちの特定のものは、標準的な技術によって更に架橋され得る。

【0740】

ポリマーの選択は、開示の組成物中で使用されている活性成分／薬剤の性質及び所望の放出速度によって決定されることになる。特に、例えば、ＨＰＭＣの場合、より高い分子量が、一般に、組成物からの薬剤のより遅い放出速度をもたらすことになることは、当業者によって理解されるであろう。更に、ＨＰＭＣの場合、メトキシル基及びヒドロキシプロポキシル基の異なる置換の程度は、組成物からの薬剤の放出速度に変化を生じさせることになる。この点で、上述のように、特定の必要な又は所望される放出プロファイルを生成するために、ポリマー担体が２つ以上の、例えば、異なる分子量のポリマーの配合物によって提供されるコーティングの形態で開示の組成物を提供することが望まれ得る。

【0741】

ポリラクチド、ポリグリコリドのミクロスフェア、及びそれらのコポリマーのポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）は、持続放出性タンパク質送達系を形成するために使用され得る。タンパク質は、水性タンパク質及び有機溶剤型ポリマーによる油中水型乳濁液の形
成（乳化法）、溶媒系ポリマー溶液中に分散した個体タンパク質による油中固体型懸濁液の形成（懸濁法）、又は溶媒系ポリマー溶液中にタンパク質を溶解することによる方法（溶解法）を含む、複数の方法によって、ポリ（ラクチド－ｃｏ－グリコリド）ミクロスフェアデポー剤に封入されることができる。あるものは、ポリ（エチレングリコール）をタンパク質（ＰＥＧ化）に付加して、循環する治療タンパク質のインビボ半減期を増加させ、免疫応答の機会を減少させることができる。

【0742】

リポソーム懸濁液（ウイルス抗原を標的にしたリポソームを含む）もまた、薬学的に許容される担体を生成するために、従来の方法によって調製され得る。これは、本発明による、遊離ヌクレオシド、アシルヌクレオシド又はリン酸塩エステルプロドラッグ形態のヌクレオシド化合物の送達に適当であり得る。

【0743】

本発明のヌクレオシドは、いくつかのキラル中心を有しており、光学活性形態及びラセミ形態で存在し得、それらの形態で分離され得ることは理解される。いくつかの化合物は、多型性を呈し得る。本発明は、本明細書に記載されている有用な特性を有する、本発明の化合物の任意のラセミ形態、光学活性形態、ジアステレオマー形態、多型形態、若しくは立体異性形態、又はそれらの混合を包含することを理解されたい。光学活性形態を（例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分割によって、光学活性開始物質からの合成によって、キラル合成によって、又はキラル固定相を使用したクロマトグラフ分離によって）調製する方法は、当該技術分野において周知である。

【0744】

ヌクレオシドの炭素はキラルであり、それらの非水素置換基（それぞれに、塩基及びＣＨＯＲ基）は、糖環系に対してシス（同じ側）又はトランス（反対側）のいずれかであり得る。したがって、４つの光学異性体は、以下の構成によって表される（酸素原子が奥にあるように糖部分を水平面内に配向している場合）：シス（両方の基が「上方」にあり、これは、天然起源のβ－Ｄヌクレオシドの構成に対応する）、シス（両方の基が「下方」にあり、これは、非天然起源のβ－Ｌ構成である）、トランス（Ｃ２’置換基が「上方」にあり、Ｃ４’置換基が「下方」にある）、及びトランス（Ｃ２’置換基が「下方」にあり、Ｃ４’置換基が「上方」にある）。「Ｄ－ヌクレオシド」は、天然構成のシスヌクレオシドであり、「Ｌ－ヌクレオシド」は、非天然起源の構成のシスヌクレオシドである。

【0745】

同様に、ほとんどのアミノ酸はキラルであり（Ｌ又はＤと命名されており、Ｌ鏡像異性体は天然起源の構成である）、別個の鏡像異性体として存在し得る。

【0746】

光学活性物質を取得する方法の例は、当該技術分野において周知であり、少なくとも以下のものを含む。ｉ）結晶の物理的な分離－個々の鏡像異性体の巨視的な結晶が手作業で分離される技術である。この技術は、別個の鏡像異性体の結晶が存在する、即ち、物質が集塊であり、結晶が視覚的に別個である場合に使用することができる。ｉｉ）同時結晶化－ラセミ体が個体状態において集塊である場合にのみ可能な、個々の鏡像異性体がラセミ体の溶液から別個に結晶化される技術。ｉｉｉ）酵素分割－鏡像異性体の酵素との反応速度が異なることによりラセミ体が部分的又は完全に分離される技術。ｉｖ）酵素的不斉合成－少なくとも１つの合成工程が、所望の鏡像異性体の鏡像異性的に純粋な又は濃縮された合成前駆体を取得するために酵素反応を使用する合成技術。ｖ）化学的不斉合成－－キラル触媒又はキラル補助剤を使用して達成され得る、生成物に不斉（即ち、キラリティー）をもたらす条件下で、所望の鏡像異性体が、アキラルな前駆体から合成される合成技術。ｖｉ）ジアステレオマー分離－ラセミ化合物が、個々の鏡像異性体をジアステレオマーに変換する鏡像異性的に純粋な試薬（キラル補助剤）と反応させられる技術。結果として生じたジアステレオマーは、次いで、それらの構造的な違いがより明確になったことにより、クロマトグラフィー又は結晶化によって分離され、その後、所望の鏡像異性体を得るために、キラル補助剤が除去される。ｖｉｉ）一次及び二次不斉変換－所望の鏡像異性体
からのジアステレオマーの溶液中での優勢をもたらすように、ラセミ体からのジアステレオマーが平衡化する技術であり、又は所望の鏡像異性体からのジアステレオマーの優先晶出が平衡を乱し、その結果、最後には原理的に全ての物質が所望の鏡像異性体からの結晶性ジアステレオマーに変換される。その後、所望の鏡像異性体は、このジアステレオマーから遊離される。ｖｉｉｉ）速度論的分割－この技術は、速度論的条件下においてキラルな非ラセミ試薬又は触媒で鏡像異性体の等しくない反応速度によるラセミ体の部分的又は完全な分割の（又は部分的に分割された化合物の更なる分割の）達成を指す。ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成－－所望の鏡像異性体が非キラルな開始物質から取得される合成技術であり、立体化学的完全性は、合成の進行中に損なわれない又は損なわれても最小限である。ｘ）キラル液体クロマトグラフィー－－ラセミ体の鏡像異性体が、固定相との異なる相互作用により、液体移動相で分離される技術。固定相はキラル物質から作製することができ、又は移動相が、異なる相互作用を引き起こすように追加のキラル物質を含有することができる。ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー－ラセミ体が揮発させられ、鏡像異性体が、固定された非ラセミのキラル吸着相を含むカラムとのガス状移動相における異なる相互作用により分離される技術。ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出－鏡像異性体が、特定のキラル溶媒中への一方の鏡像異性体の選択溶解により分離される技術。ｘｉｉｉ）キラル膜を介した輸送－ラセミ体が薄い膜障壁に接して配置される技術。障壁は、典型的には、一方がラセミ体を含有している、２つの相溶液を分離するものであり、濃度差又は圧力差などの駆動力が、膜障壁を介した選択輸送を引き起こす。分離は、ラセミ体の一方の鏡像異性体のみが通過することができる膜の非ラセミのキラルな性質の結果として起こる。キラルガスクロマトグラフィーは、擬似移動床式クロマトグラフィーも含めて、一実施形態で使用される。多種多様なキラル固定相が市販されている。

【0747】

本明細書に記載の化合物のうちのいくつかは、オレフィン性二重結合を含んでおり、別途記載のない限り、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。

【0748】

加えて、本明細書に記載のヌクレオシドのいくつかは、ケト－エノール互変異性体など、互変異性体として存在し得る。個々の互変異性体及びその混合物は、本発明の化合物の範囲内に包含されることが意図される。

【実施例】

【0749】

（実施例１）
共役体調製
一及び二リン酸プロドラッグは、いくつかのグループによって調製されている。参照により本明細書に組み込まれる、Ｊｅｓｓｅｎｅｔａｌ．，「ＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎｏｆＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅＤｉｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ」，ＡｎｇｅｗａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅ－ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＥｄｉｔｉｏｎＥｎｇｌｉｓｈ２００８，４７（４５），８７１９～８７２２を参照されたい。Ｐ－Ｏ－Ｐ無水物結合の断裂を防止するために、あるものは、速やかに断片化するペンダント基（例えば、内因性エステラーゼによって脱アシル化されているビス－（４－アシルオキシベンジル）－ヌクレオシド二リン酸（ＢＡＢ－ＮＤＰ））を利用して、第２のリン酸塩上に負電荷を生成する。どちらも参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｏｕｔｌｅｄｇｅｅｔａｌ．，「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＢｉｏａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄＡｎｔｉ－ＨＩＶＡｃｔｉｖｉｔｙｏｆ４－Ａｃｙｌｏｘｙｂｅｎｚｙｌ－ｂｉｓ（ｎｕｃｌｅｏｓｉｄ－５’－ｙｌ）Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ」，Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ１９９５，１４（７），１５４５～１５５８及びＭｅｉｅｒｅｔａｌ．，「Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｓｔｕｄｙｏｆｂｉｓ（ｂｅｎｚｙｌ）ｐｈｏｓｐｈａｔｅｔｒｉｅｓｔｅｒｓｏｆ２’，３’－ｄｉｄｅｏｘｙ－２’，３’－ｄｉｄｅｈｙｄｒｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（ｄ４Ｔ）ａｎｄｃｙｃｌｏＳａｌ－ｄ４ＴＭＰ－ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ，ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃｉｎｓｉｇｈｔｓａｎｄ
ａｎｔｉ－ＨＩＶａｃｔｉｖｉｔｙ」，ＡｎｔｉｖｉｒａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ２００２，１３，１０１～１１４も参照されたい。これが起こると、Ｐ－Ｏ－Ｐ無水物結合は開裂しにくくなり、その後、残りの保護基は、その最終的な脱離を行って、ヌクレオシド二リン酸を生成することができる。

【0750】

二リン酸及びモノチオ二リン酸プロドラッグを調製するための他の方法は、図５に示されている。標準的な連結条件が、スフィンゴ脂質－ヌクレオシド一リン酸プロドラッグを調製するために使用される。対応する二リン酸プロドラッグは、図５に示されているプロトコルに従って、並びに全ての全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｓｍｉｔｈｅｔａｌ．，「ＳｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄＮｕｃｌｅｏｔｉｄｅＡｎａｌｏｇｓ．」米国特許出願公開第２０１２／００７１４３４号；Ｓｋｏｗｒｏｎｓｋａｅｔａｌ．，「ＲｅａｃｔｉｏｎｏｆＯｘｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｅ－ＳｕｌｆｅｎｙｌａｎｄＯｘｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｎｅ－ＳｅｌｅｎｅｎｙｌＣｈｌｏｒｉｄｅｓｗｉｔｈＤｉａｌｋｙｌＴｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙｌＰｈｏｓｐｈｉｔｅｓ－ＮｏｖｅｌＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＣｏｍｐｏｕｎｄｓＣｏｎｔａｉｎｉｎｇａＳｕｌｆｕｒｏｒＳｅｌｅｎｉｕｍＢｒｉｄｇｅＢｅｔｗｅｅｎ２ＰｈｏｓｐｈｏｒｙｌＣｅｎｔｅｒｓ」，ＪｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ－ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ１１９８８，８，２１９７～２２０１；Ｄｅｍｂｉｎｓｋｉｅｔａｌ．，「ＡｎＥｘｐｅｄｉｅｎｔＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＳｙｍｍｅｔｒｉｃａｌＴｅｔｒａ－ＡｌｋｙｌＭｏｎｏ－ｔｈｉｏｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ」，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ１９９４，３５（３４），６３３１～６３３４；Ｓｋｏｗｒｏｎｓｋａｅｔａｌ．，「ＮｏｖｅｌＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＳｙｍｍｅｔｒｉｃａｌＴｅｔｒａ－ＡｌｋｙｌＭｏｎｏｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ」，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ１９８７，２８（３６），４２０９～４２１０；及びＣｈｏｊｎｏｗｓｋｉｅｔａｌ．，「ＭｅｔｈｏｄｓｏｆＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＯ，Ｏ－ＢｉｓＴｒｉｍｅｔｈｙｌＳｉｌｙｌＰｈｏｓｐｈｏｒｏｔｈｉｏｌａｔｅｓ．」Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ－Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ１９７７，１０，６８３～６８６に提供されているように調製され得る。

【0751】

（実施例２）
２－フルオロヌクレオシドの活性
リボヌクレオシド類縁体は、その対応する三リン酸に活性化されるとき、ウイルス性にコードされたＲｄＲｐの競合的基質阻害剤として働くことにより、ＲＮＡ依存性のＲＮＡウイルス複製を阻害する。この薬効分類の化合物は、これらに限定されるものではないが、アレナウイルス科、ブニヤウイルス科、フラビウイルス科、オルトミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、及びトガウイルス科で見られるウイルスの処置において有用である。特定の本明細書に開示される化合物は、抗ウイルス耐性のための高い遺伝的障壁、ウイルス科内の広域スペクトル活性、及び感染部位への標的化送達を伴う高い経口生物学的利用能などの利点を有することが企図される。

【0752】

ヌクレオシド類縁体は、２’－α－フッ素置換基で天然リボヌクレオシドを模倣するように設計された。Ｃ－Ｆ結合距離（１．３５Å）は、Ｃ－Ｏ結合距離（１．４３Å）と同様であり、フッ素は、フッ素置換基をヒドロキシル基の同極及び同配体置換にする水素結合された受容体である。現在ＨＣＶ感染を処置するための臨床治験中のリボヌクレオシド類縁体とは異なり、特定の実施形態では、本開示によって網羅される２’，３’－ジデオキシ－２’－フルオロヌクレオシド類縁体は、３’－ヒドロキシル基が欠落しており、したがって、ウイルス複製の絶対的な鎖停止剤である。ヌクレオシドは、その三リン酸に変換されると、ウイルス性にコードされたＲｄＲｐの競合的基質阻害剤として働く。新生ＲＮＡへの鎖停止剤の組み込み後、ウイルス複製は止まる。絶対的な鎖停止剤に対する１つ
の利点は、慢性疾患を処置するとき、それらが宿主に対する変異原性ではないことである。

【0753】

（実施例３）
ＺＩＫＶＮＳ５ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼアッセイ結果
下の表は、ＺＩＫＶＮＳ５ＲｄＲｐに対する選択類縁体三リン酸の活性を示している。

【0754】

【表1】

【0755】

（実施例４）ＺＩＫＶ感染アッセイ結果

【0756】

【表2】

【0757】

（実施例５）
塩基連結のための一般手順
ペルシリル化核酸塩基を、窒素下で乾性核酸塩基（１５．５ｍｍｏｌ）、クロロトリメチルシラン（１２．２１ｍｍｏｌ）、及びビス（トリメチルシリル）アミン（２２２ｍｍｏｌ）を投入した丸底フラスコ内で調製した。混合物は、全ての固体が溶解するまで、一晩（１６時間）撹拌しながら還流させた。混合物を室温まで冷却し、回転蒸発、その後に続く高真空により、揮発物を除去してペルシリル化核酸塩基を得た。この化合物は、次の工程ですぐに使用した。

【0758】

新鮮に調製されたペルシリル化核酸塩基（１５．５０ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（５０ｍＬ）又はクロロベンゼン（５０ｍＬ）中に室温において窒素下で撹拌しながら溶解した。１，２－ジクロロエタン（５０ｍＬ）又はクロロベンゼン（５０ｍＬ）中のβ－Ｄ－リボフラノース１，２，３，５－テトラアセテート（７．７５ｍｍｏｌ）の溶液を一度に全て撹拌混合物に添加した。

【0759】

この混合物にＳｎＣｌ_４（１１．６３ｍｍｏｌ）を注射器で滴下添加し、全ての開始物質が消費されるまで混合物を室温で６時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１２５ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで加温し、３０分撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、結合された有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮して
、５．５ｇの粗生成物を得た。粗製物質をジクロロメタンに入れ、セライト上で固定化し、フラッシュクロマトグラフィーに供して、所望の酢酸塩保護生成物を提供した。リボヌクレオシドを、一般的な脱保護条件を使用して脱保護した。

【0760】

（実施例６）
一般的なシトシン類縁体連結
Ｎ^４－ベンゾイル保護シトシン類縁体（０．７９３ｍｍｏｌ）を投入したフラスコ内にビス（トリメチルシリル）アミン（８．４５ｍｍｏｌ）及び硫酸アンモニウム（０．０２ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。これを還流で２時間加熱し、室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、更に高真空下で１時間乾燥させた。残留物を乾燥クロロベンゼン（１０ｍＬ）中に溶解し、β－Ｄ－リボフラノース１，２，３，５－テトラアセテート（０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＳｎＣｌ_４（０．２７ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で１時間撹拌した後、これを６０℃まで一晩加熱した。０℃まで冷却した後、固体重炭酸ナトリウム（０．８５ｇ）を添加し、続いてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を添加した。これを１５分撹拌させ、次いで、水（０．５ｍＬ）をゆっくりと添加した。不溶性物質を濾別し、更なるＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ）で洗浄した。濾液を水で１回、ブライン（bine）で１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。粗製物質をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィーによって精製した。

【0761】

（実施例７）
一般的な脱アミノ条件
８０％水溶ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中のベンゾイル保護シチジンリボヌクレオシドの溶液（１．０２ｍｍｏｌ）を還流化で１６時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、高真空下で乾燥させた。白色の固体をエーテルで微粉化し、濾別し、更なるエーテルで洗浄して、所望の生成物を得た。

【0762】

（実施例８）
一般的なベンゾイル脱保護条件
ベンゾイル保護リボヌクレオシド類縁体（０．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中の７Ｎアンモニアと共に室温で１５．５時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、粗製物質をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のリボヌクレオシドを得た。

【0763】

（実施例９）
メチル－β－Ｄ－２’－スピロ－エポキシドリボースの合成

【0764】

【化323】

【0765】

１の調製の手順。アルゴン雰囲気下の０℃のメチルβ－Ｄ－リボシド（４０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に１，３－ジクロロ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサン（４５．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を１５分間にわたって注射器で滴下添加した。反応混合物を室温まで加温し、更に３時間攪拌した。反応をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を蒸発させた。粘稠な残留物をＤＣＭ（４００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＣＯ_３Ｈ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、トルエンと同時蒸発させて、微量のピリジンを除去した。生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（３
：２）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を提供した。

【0766】

【化324】

【0767】

２の調製の手順。０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の保護リボシド１（３２．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１８．１ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応混合物を２５～３０℃で２４時間撹拌した。その後、およそ７５ｍＬのＤＣＭを蒸発させ、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）を反応混合物に添加し、沈殿物をセライト上で濾別した。結果として生じた濾液を、１８．５ｇのＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３を含有する３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、及びブラインのそれぞれで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥させ、蒸発させて、２を得た。これは、次の工程において更なる精製なしで使用された。

【0768】

【化325】

【0769】

３の調製の手順。アルゴン雰囲気下の－７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のケトン２（８．８７ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＣＭ（２．２８ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液にＬＤＡ溶液（３１．１ｍＬ、１．０Ｍ、３．５当量）を２０分間にわたって添加した。反応混合物を－７８℃で３時間撹拌し、次いで室温で一晩中撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。溶液をジエチルエーテル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。結合された有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン酢酸エチル（３：１）で溶離させることによって精製して、３を提供した。その後、エポキシドは、塩化ナトリウム、還元が後に続くアジ化ナトリウム、及びＴＢＡＦで一般的なエポキシド開裂条件に供することができる。結果として生じたアルデヒドからアルキンへの変換後、リボシドは、適当な脱保護条件が後に続く一般的な塩基連結条件に供することができる。

【0770】

（実施例１０）．
アルデヒドからアルキンへの一般的な変換
上述のエポキシド開裂から生じた２’－アルデヒドは、以下のプロトコルを使用してアルデヒドに変換することができる。アルゴン下の０℃の乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌリボシド）中の２’－アルデヒドの溶液を四臭化炭素（２．０当量）、続いて乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌのリボシド）中のトリフェニルホスフィン（２．０当量）の溶液で、１０分間にわたって処理した。反応を室温まで加温しながら一晩撹拌した。次いで、反応混合物を石油エーテルで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラ
フィー後に精製生成物を得た。次いで、精製中間体をアルゴン下で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解し、反応混合物を－７８℃まで冷却した。溶液にブチルリチウム（２当量）を添加した。反応を１時間撹拌し、塩化アンモニウム又は適当な求電子物質のいずれかでクエンチした。反応混合物を室温まで加温し、その後、水及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカ上で精製した。生成物が炭水化物の場合、生成物は、適当な脱保護条件が後に続く一般的な塩基連結手順に供することができるが、生成物が保護リボヌクレオシドの場合、生成物は適当な脱保護条件に供することができる。

【0771】

（実施例１１）
２’－クロロ置換スピロエポキシドリボヌクレオシド類縁体の一般的な合成

【0772】

【化326】

【0773】

１１の調製の手順。アルゴン雰囲気下の０℃のリボヌクレオシド（４０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に１，３－ジクロロ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサン（４５．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を１５分間にわたって注射器で滴下添加した。反応混合物を室温まで加温し、更に３時間攪拌した。反応をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を蒸発させた。粘稠な残留物をＤＣＭ（４００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＣＯ３Ｈ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、トルエンと同時蒸発させて、微量のピリジンを除去した。生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（３：２）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を提供した。

【0774】

１２の調製の手順。０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の保護リボヌクレオシド１１（３２．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１８．１ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応混合物を２５～３０℃で２４時間撹拌した。その後、およそ７５ｍＬのＤＣＭを蒸発させ、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）を反応混合物に添加し、沈殿物をセライト上で濾別した。結果として生じた濾液を、１８．５ｇのＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３を含有する３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、及びブラインのそれぞれで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥させ、蒸発させて、１２を得た。これは、次の工程において更なる精製なしで使用された。

【0775】

１３の調製の手順。アルゴン雰囲気下の－７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のケトン１２（８．８７ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＣＭ（２．２８ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液にＬＤＡ溶液（３１．１ｍＬ、１．０Ｍ、３．５当量）を２０分間にわたって添加した。反応混合物を－７８℃で３時間撹拌し、次いで室温で一晩中撹拌した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。溶液をジエチルエーテル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。結合された有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン酢酸エチル（３：１）で溶離させることによって精製して、１３を提供した。ウリジンリボヌクレオシド類縁体を核酸塩基のＮ３位置においてＰＭＢ基で更に保護した。

【0776】

（実施例１２）
ＰＭＢ保護のための一般手順
ＰＭＢＣｌ（１．２当量）及びＫ_２ＣＯ_３（１．５当量）をウリジンリボヌクレオシド類縁体のＤＭＦ溶液にアルゴン雰囲気下で０℃で添加した。次いで、混合物を室温で１２～１６時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を結合し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチルで溶離させるシリカゲル上で精製するか、又は更なる精製なしで使用した。

【0777】

（実施例１３）
エポキシドを塩化ナトリウムで開裂するための一般条件

【0778】

【化327】

【0779】

１４の合成の手順。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１３（７．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び１５－クラウン－５（１．４８ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に塩化ナトリウム（４．３８ｇ、７５．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を室温で添加した。混合物を４５℃で１６時間撹拌した。次いで、室温まで冷却し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した。溶液を水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（ethyacetate）で溶離させることによって精製して、所望の生成物を提供した。その後、生成物は、アルキン形成のための一般条件に供することができる。

【0780】

（実施例１４）
エポキシドをアジ化ナトリウムで開裂するための一般条件

【0781】

【化328】

【0782】

１５の調製の手順。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１３（３．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び１５－クラウン－５（０．７４ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にアジ化ナトリウム（１．２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。次いで、室温まで冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶離させることによって精製して、所望の生成物を提供した。その後、生成物は、アルキン形成のための一般
条件に供することができる。

【0783】

（実施例１５）
エポキシドをＴＢＡＦで開裂するための一般条件

【0784】

【化329】

【0785】

１６の調製の手順。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１３（３．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＢＡＦ（６．０当量）の溶液を室温で撹拌した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。次いで、室温まで冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶離させることによって精製して、所望の生成物を提供した。次いで、所望の生成物をＴＢＳＣｌで再保護した。その後、生成物は、アルキン形成のための一般条件に供することができる。

【0786】

（実施例１６）
アジド還元のための一般条件
以下の手順を使用して、２’－アジドリボヌクレオシド類縁体を２’－アミノリボヌクレオシド類縁体に還元した。２’－アジドリボヌクレオシド類縁体をメタノール中に溶解し、その後に炭素上の水酸化パラジウムの付加が続いた。次いで、反応混合物を水素雰囲気下において室温で３０分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、これをメタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を、ＤＣＭ及びメタノールで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

【0787】

（実施例１７）
一般的な脱シリル条件
シリル保護リボヌクレオシド類縁体をＴＨＦ中に溶解し、その後に室温での１ＭＴＢＡＦ（２．１当量）の添加が続いた。反応溶液を室温で２０分間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、結果として生じた残留物をＤＣＭ中に溶解し、シリカゲルカラム上にロードした。所望のリボヌクレオシド類縁体をＤＣＭ及びメタノールで溶離させた。

【0788】

（実施例１８）
一般的な脱ベンジル条件
乾燥ＤＣＭ中のベンジル保護リボヌクレオシド類縁体の溶液をＤＣＭ中の１ＭＢＣｌ_３（３当量）溶液でアルゴン雰囲気下において－７８℃で処理した。反応溶液を－７８℃で２～４時間撹拌した。混合物を－７８℃でのメタノールのゆっくりとした添加でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。所望のリボヌクレオシド類縁体を、ＤＣＭ及びメタノールで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

【0789】

代替的に、ＭｅＯＨ中のヌクレオシドの溶液に炭素上の２０％パラジウム（ＩＩ）水酸化物を添加した。反応槽を水素雰囲気でパージし、その雰囲気化にバルーンで２４時間維持した。反応が完了した後、触媒を濾別し、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を供給した。

【0790】

（実施例１９）
ＰＭＢ基の除去のための一般条件
ＭｅＣＮ：Ｈ_２Ｏ（３：１）のＰＭＢ保護リボヌクレオシド類縁体にＣＡＮ（３当量）を添加した。反応溶液を室温で１２～１６時間撹拌した。次いで、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。

【0791】

（実施例２０）
ウリジン保護

【0792】

【化330】

【0793】

アルゴン雰囲気下の０℃の乾燥ピリジン中のウリジン（１０．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に１，３－ジクロロ－１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサン（１４．４ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を１５分間にわたって注射器で滴下添加した。反応混合物を室温まで加温し、更に３時間攪拌した。反応をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を蒸発させた。粘稠な残留物をＤＣＭ（４００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＣＯ３Ｈ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、トルエンと同時蒸発させて、微量のピリジンを除去した。生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（３：２）で溶離させる、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１７（１７．０ｇ、８５％収率）を白色の発泡体として提供した。

【0794】

（実施例２１）
保護ウリジンの酸化

【0795】

【化331】

【0796】

０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の保護糖１７（１６．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１８．１ｇ、４２．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応混合物を２５～３０℃で２４時間撹拌した。およそ７５ｍＬのＤＣＭを蒸発させた後、ジエチルエーテル（４００ｍＬ）を反応混合物に添加し、沈殿
物をセライト上で濾別した。結果として生じた濾液を、１８．５ｇのＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３を含有する３００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液、及びブラインのそれぞれで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥させ、蒸発させて、白色の発泡体として１８（１５．１ｇ、９５％収率）を得た。これは、次の工程において更なる精製なしで使用された。

【0797】

（実施例２２）
エポキシド形成

【0798】

【化332】

【0799】

アルゴン雰囲気下の－７８℃のＴＨＦ（５０ｍＬ）中のケトン１８（４．３０ｇ、８．８７ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＣＭ（２．２８ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ、４．０当量）の溶液にＬＤＡ溶液（３１．１ｍＬ、１．０Ｍ、３．５当量）を２０分間にわたって添加した。反応混合物を－７８℃で３時間撹拌し、次いで室温で一晩中撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。溶液をジエチルエーテル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。結合された有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン酢酸エチル（３：１）で溶離させることによって精製して、１９（１．９０ｇ、４０％収率）を茶色の固体として提供した。

【0800】

（実施例２３）
アジ化ナトリウムでのエポキシド開裂

【0801】

【化333】

【0802】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１９（２．０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び１５－クラウン－５（０．７４ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にアジ化ナトリウム（１．２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ、５当量）を室温で添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。次いで、室温まで冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶離させることによって精製
して、２０（１．７１グラム、８４％収率）を薄茶色の発泡体として提供した。

【0803】

（実施例２４）
塩化ナトリウムでのエポキシド開裂

【0804】

【化334】

【0805】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１９（４．０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び１５－クラウン－５（１．４８ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に塩化ナトリウム（４．３８ｇ、７５．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を室温で添加した。混合物を４５℃で１６時間撹拌した。次いで、室温まで冷却し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した。溶液を水（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶離させることによって精製して、２１（２．６０グラム、６５％収率）を淡黄色の発泡体として提供した。

【0806】

（実施例２５）

【0807】

【化335】

【0808】

エチニルトリメチルシラン（Ethynyltrimethysilane）（３７ｍｍｏｌ、３当量）をアルゴン下で無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、次いで反応フラスコを－７８℃まで冷却した。Ｎ－ブチルリチウム（３７ｍｍｏｌ、３当量、ヘキサン中に２．５Ｍ）を滴下添加した。結果として生じた混合物を３０間撹拌した。ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のケトン（１２．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下添加した。反応を－７８℃で３時間撹拌した。室温までの加温後、反応を飽和水溶ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を結合し、ＭｇＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、純生成物を提供した。

【0809】

－７８℃のトルエン（８．６ｍＬ、０．２Ｍ）中の結果として生じたアルコール（１ｇ
、１．７２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液にＤＡＳＴ（１．１３ｍＬ、８．５８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３時間の撹拌後、反応を飽和水溶ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ）でクエンチし、３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下でペーストに濃縮し、ヘキサン中２５～７５％酢酸エチルのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を提供した。

【0810】

（実施例２６）

【0811】

【化336】

【0812】

ＤＣＭ（１６２ｍＬ、０．２Ｍ）中のＤＭＰ（２７．５ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液を０℃まで冷却し、これに２３（１５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を０℃で撹拌し、室温まで加温させた。１８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下でペーストに濃縮し、次いで、１００ｍＬのエチルエーテル中にスラリー化させ、続いて質量比１：１のシリカ／硫酸マグネシウムの５０ｇのパッドに通して濾過し、合計４００ｍＬのエチルエーテルで洗浄した。エーテル層を１５ｍＬの水中の２．５ｇのチオ硫酸ナトリウム、次いで２×３０ｍＬの冷却された重炭酸ナトリウム、最後に３０ｍＬのブラインで洗浄した。次いで、濾液を硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、更なる精製なしで使用される発泡体を提供した。次の工程での使用の前に、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のケトン（３２．６ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、室温において５ｇの硫酸マグネシウムの上で一晩撹拌した。１８時間の撹拌後、溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。

【0813】

アルゴン下の乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＴＭＳエチレン（１１．４ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）の－７８℃の溶液にブチルリチウム（３０．５ｍＬ、２．５Ｍヘキサン、７６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間の撹拌後、リチウム化アルキンを乾燥ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の無水ＣｅＣｌ_３（３３．５ｇ、９０ｍｍｏｌ、１５０℃の高真空下で一晩乾燥）の－７８℃の懸濁液内に２×１５ｍＬのＴＨＦのリンスでカニューレ処置した。９０分間の撹拌後、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２４（３２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して添加した（２×１０ｍＬのリンスＴＨＦ）。３時間の撹拌後、結果として生じた溶液を飽和水溶塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチした。反応を室温まで加温し、セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドをエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で、及び飽和水溶塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を分離し、有機体を飽和水溶塩化アンモニウム（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して油を提供し、これを、ヘキサン中１０～５０％酢酸エチルのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、生成物をアノマーの混合物として提供した。

【0814】

アルゴン下の乾燥ＤＣＭ（１６３ｍＬ、０．２Ｍ）中の上述の生成物（３２．４ｍｍｏｌ）の撹拌された０℃の溶液にトリエチルアミン（１８ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）ＤＭＡＰ（３．９８ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、及び塩化ベンゾイル（９．４６ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。１６時間の撹拌後、反応を減圧下で濃縮し、次いで２００ｍＬのエチルエーテル中にスラリー化させ、濾過した。有機体を減圧下で濃縮してペーストを提供し、これを、ヘキサン中の１０～２５％の酢酸エチルで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２５をアノマーの混合物として提供した。その後、化合物
２５は、適当な脱保護条件が後に続く一般的な塩基連結条件に供することができる。

【0815】

（実施例２７）
２’－エチニルウリジン（２７）

【0816】

【化337】

【0817】

１１ｍＬのアセトニトリル及び３ｍＬのＢＳＡ（４当量）中のウラシル（５．１９ｇ、２．１当量）の懸濁液を９０℃まで３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。化合物２５（１４．６ｇ、１当量）を１２ｍＬのアセトニトリル中でペーストに共沸させ、次いで６ｍＬのアセトニトリル中に再溶解した。化合物２５の溶液を２×３ｍＬのリンスでカニューレを介して塩基に添加した。次いで、ＳｎＣｌ_４（１．５ｍＬ、４．２５当量）を５分間にわたって滴下添加した。次いで、反応を９０℃まで２時間加熱した。反応をＴＬＣ（ＤＣＭ中５％メタノール）によって監視した。反応を３０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。次いで、反応に５ｇのＮａＣＯ_３及び５ｇのセライト（ceilite）を投入した。次いで、反応を２０ｍＬの酢酸エチル（ethyl aceate）で希釈し、これに１０ｍＬの飽和水溶ＮａＣＯ_３を投入した（ガス発生はロバストであった）。１５分間の撹拌後、反応をセライトパッドに通して濾過した。パッドを２×５０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。結合された有機体を７５ｍＬの飽和水溶ＮａＣＯ_３及び７５ｍＬのブラインで洗浄した。水層を２×１００ｍＬの酢酸エチルで逆抽出した。結合された有機体を、濾過された硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で発泡体に濃縮した。ＤＣＭ中の０～２．５～５％のメタノールで溶離させる、シリカゲルクロマトグラフィーにより、１．７４ｇの化合物２６を提供した。

【0818】

化合物２６の溶液をメタノール中７Ｍのアンモニア２３４ｍＬ中に調製した。反応を１８時間撹拌した。反応を２０ｇのセライト上に濃縮し、ＤＣＭ中の１～１０％のメタノールで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１ｇの化合物２７を提供した。

【0819】

（実施例２８）
２’－エチニルウリジン－５’－一リン酸
０℃のＰＯＭｅ_３（１．８６ｍＬ）中の化合物２７（０．１８６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌された溶液にＰＯＣｌ３（０．３１７ｍｍｏｌ、１．７当量）を５分間にわたって滴下投入した。反応を０℃から室温（ｒｔ）まで３時間にわたって加温した。反応をＴＬＣ（７：２：２のＩＰＡ、ＮＨ_４ＯＨ、Ｈ_２Ｏ）によって監視した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、クロロホルム（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、水層のｐＨを、濃縮された水酸化アンモニウム（５００μＬ）を使用して塩基性にした。水層をクロロホルム（２×１００ｍＬ）で再抽出した。次いで、水層を減圧下で濃縮した。次いで、生成物を数回のシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して（１６：１：１のＩＰＡ、ＮＨ_４ＯＨ、Ｈ_２Ｏ～８：１：１のＩＰＡ、ＮＨ_４ＯＨ、Ｈ_２Ｏ～７：２：２のＩＰＡ、ＮＨ_４ＯＨ、Ｈ_２Ｏで溶離させる）、純粋な一リン酸を凍結乾燥後に８％収率で提供した。

【0820】

（実施例２９）
２’－エチニル－５－フルオロウリジン（２９）

【0821】

【化338】

【0822】

５－フルオロウラシル（１．９６ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）及び硫酸アンモニウム（５０ｍｇ、触媒）をアルゴン下でＨＭＤＳ（２５ｍＬ）中に懸濁させ、１２５℃まで一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物にＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物２５（５ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）の溶液、次いでＳｎＣｌ_４（ＤＣＭ中の１Ｍ、２６．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃まで一晩加熱した。反応をＴＬＣ（ヘキサン中３３％のＥｔＯＡｃ）によって監視した。完了時、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水溶ＮａＨＣＯ_３、次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた残留物を最小限の量のＤＣＭからシリカゲルカラム上にロードした。生成物をヘキサン中２０％（３３％まで増加）のＥｔＯＡｃで希釈した。生成物を白色の発泡固体として３．３４ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、６６％収率で分離した。

【0823】

封管内で、保護ヌクレオシド２８（３．３ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を７Ｎのアンモニアメタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラム上に濃縮し、生成物をＤＣＭ中の５％（２０％まで増加）のＭｅＯＨで溶離させた。メインスポットを収集し、ＤＣＭ中の１３％のＭｅＯＨで均一濃度的に溶離させるシリカ上で再精製した。最後に、生成物を、水中の４％のＭｅＯＨで均一濃度的に溶離させるＣ１８ウルトラカラムによって精製した。生成物を収集し、凍結乾燥させて、白色の固体を１．２１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、８６％収率で得た。

【0824】

（実施例３０）
２’－エチニル－２－アミノプリンリボフラノシド（３２）

【0825】

【化339】

【0826】

アセトニトリル（１５ｍＬ）中の２－アミノプリン（０．４５９ｇ、１．５当量）及び２５（１．５ｇ、１当量）の撹拌された懸濁液を調製した。次に、ＢＳＡ（２．４９ｍＬ、４．５当量）及びＴＭＳＯＴｆ（１．２２７ｍＬ、３当量）を添加した。次いで、反応溶液を１３０℃までマイクロ波で１時間加熱した。反応を１．２ｍＬの１Ｍのトリエタノールアミン（trethanolamine）でクエンチし、３０分間撹拌した。反応を減圧下でセライト上に濃縮し、シリカゲルカラムに適用した。所望の生成物を混合物として得た。

【0827】

上述の混合物をメタノール（４０ｍＬ）中の７Ｎのアンモニア中に溶解し、１６時間撹拌した。反応を減圧下でセライト上に濃縮した。生成物を、ＤＣＭ中の０～１５％のメタノールで溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。２つの生成物、即ち、所望のＮ９－３２（１７１ｍｇ）及びＮ７－３３（２６５ｍｇ）を得た。

【0828】

（実施例３１）
２’－エチニルウリジン－５’－一リン酸ビス－ＰＯＭ（３４）
（（ヒドロキシホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ビス（２，２－プロパン酸ジメチル）（３１３ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）を投入した２５ｍＬのナシ形フラスコに乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）を添加して、無色の溶液を得た。これを減圧し、アルゴンを投入した。次いで、トリエチルアミン（１４７μＬ、１．０５６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で３０分間撹拌した後、化合物２７（１４８ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を添加した。これを０℃まで冷却し、次いで、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３３４μＬ、１．９２０ｍｍｏｌ）、ビス（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）塩化ホスフィン酸（３０６ｍｇ、１．２００ｍｍｏｌ）及び３－ニトロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１３７ｍｇ、１．２００ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温まで徐々に加温して一晩撹拌した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水溶ＮａＨＣＯ３でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質を、ＤＣＭ中の１００％ＤＣＭから５％ＭｅＯＨまで溶離させるＩＳＣＯシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、所望の生成物を供給した。

【0829】

（実施例３２）
２’－エチニルウリジン－５’－一リン酸モノ－ＰＯＭ（３５）
２４０ｍｇの塩化ナトリウムを２４ｍＬの水中に溶解することによって、ＮａＣｌの溶
液を調製した。ｐＨを水中の２Ｍの二塩基性リン酸ナトリウムで７．３に調整した。化合物３４の懸濁液を調製し、反応を３７℃まで加熱した。４日後、反応はなくなった。追加の２４０ｍｇのＮａＣｌを添加し、反応を更に１６時間撹拌した。反応は進行したように見えた。反応を減圧下において２５℃で５ｍＬに濃縮した。結果として生じた残留物を、水中の０～１００％のアセトニトリルで溶離させる１００ｇのＣ１８カラム上にロードした。生成物を含有する分画をプールし、濃縮し、５０ｇのＣ１８カラムを使用して再精製した。分画をプールし、濃縮し、凍結乾燥して、３６ｍｇの所望の生成物を提供した。

【0830】

（実施例３３）
２’－エチニル－５－フルオロウリジン－５’－一リン酸ビス－ＰＯＭ（３６）
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の（（ヒドロキシホスホリル）ビス（オキシ））ビス（メチレン）ビス（２，２－プロパン酸ジメチル）（２３０ｍｇ、２当量）及び化合物２９（１０１ｍｇ、１当量）の撹拌された溶液にトリエチルアミン（０．１ｍＬ、２．２当量）を添加した。１０分後、反応を０℃まで冷却し、ヒューニッヒ塩基（０．２５ｍＬ、４当量）、ＢＯＰＣｌ（２２５ｍｇ、２．５当量）、及び３－ニトロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１０１ｍｇ、２．５当量）を連続的に投入した。反応を１４時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下でセライト上に濃縮した。セライトパッドをシリカゲルカラム上に配置し、生成物をＤＣＭ中の１～７％のメタノールで溶離させた。生成物（３１ｍｇ）を白色の固体として得た。

【0831】

（実施例３４）
塩基連結の代替方法
核酸塩基（９．０５ｍｍｏｌ）及び２５（４．５３ｍｍｏｌ）の混合物を乾燥トルエン（×３）と同時蒸発させ、次いで高真空ライン上で２時間乾燥させた。残留物を乾燥ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）に入れ、ＢＳＡ（４．４ｍＬ、１８．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃まで１時間加熱して、核酸塩基を完全に溶解させた。注射器を介したＳｎＣｌ_４（ＤＣＭ中に１Ｍ、１８．１ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）の添加のために混合物を室温まで冷却し、次いで７０℃で一晩中加熱した。室温までの冷却時、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ及びピリジンに入れて、Ｓｎ塩を沈殿させた。セライトに通して濾過した後、有機体を濃縮し、次いで酢酸エチルに入れ、ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体を供給した。カラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ５０ｇ、ＤＣＭ中の０～１００％のＥＡ）による精製により、回収された糖供与体及び所望のヌクレオシドを供給した。エーテルによる微粉化は、所望のヌクレオシドを白色の固体として供給した。

【0832】

（実施例３５）
塩基連結の代替方法及び一般的なベンゾイル脱保護条件を使用して調製されたシチジンヌクレオシド

【0833】

【化340】

【0834】

（実施例３６）
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－スフィンゴシン（１２４）

【0835】

【化341】

【0836】

Ｂｏｕｍｅｎｄｊｅｌ，ＡｈｃｅｎｅａｎｄＭｉｌｌｅｒ，ＳｔｅｐｈｅｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＬｉｐｉｄＲｅｓｅａｒｃｈ１９９４，３５，２３０５に従って調製した。

【0837】

４℃の塩化メチレン（１００ｍＬ）中のスフィンゴシン（４５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．６５６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の混合物をジイソプロピルエチルアミン（０．５３ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）で滴下処理した。室温まで徐々に加温した後、混合物を更に１２時間撹拌し、次いで塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、続いて水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、乾燥状態に濃縮した。粗製残留物を、ヘキサン中の５０％の酢酸エチルを使用したシリカゲル（１９ｍｍ×１７５ｍｍ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－スフィンゴシン（５４０ｍｇ、９０％）を白色の固体として得た。

【0838】

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ５．７７（ｄｔ、Ｊ＝１５．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｓ、２２Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。

【0839】

（実施例３７）
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－スフィンゴシン－１－Ｏ－リン酸ジメチル（１２５）

【0840】

【化342】

【0841】

Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－スフィンゴシン１２４（５４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２×１２ｍＬ）との同時蒸発によって無水にした。次いで、残留物を無水ピリジン中に溶解し、四臭化炭素（６２２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃まで冷却し、無水ピリジン（３ｍＬ）中の亜リン酸トリメチル（０．２５ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液で３０分間にわたって滴下処理した。室温で更に
１２時間後、ＬＣＭＳ及びｔｌｃ（塩化メチレン中の５％メタノール）の両分析は完全な変換を示した。混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、次いで乾燥状態に濃縮した。結果として生じた暗色の油を酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に溶解し、３％ＨＣＬ溶液（２×２０ｍＬ）、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、塩化メチレン中の２％のメタノールを使用したシリカゲル（１９ｍｍ×１７５ｍｍ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－スフィンゴシン－１－Ｏ－リン酸ジメチル１２５（３５０ｍｇ、５１％）をガムとして得た。

【0842】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ５．８２（ｄｔ、Ｊ＝１５．４、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．７、８．０、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄｄｔ、Ｊ＝１０．７、７．４、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、２．１Ｈｚ、６Ｈ）、２．０１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｍ、２０Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。

【0843】

^３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ２．００。

【0844】

ＭＳＣ１７Ｈ２５ＮＯ４［Ｍ＋Ｎａ＋］；計算値：３３０．２、実測値：３３０．２。

【0845】

（実施例３８）
スフィンゴシン－１－リン酸塩（１２６）。

【0846】

【化343】

【0847】

無水塩化メチレン（８ｍＬ）中のＮ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－スフィンゴシン－１－Ｏ－リン酸ジメチル１２５（３５０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃において臭化トリメチルシリル（０．４５ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。室温まで加温した後、混合物を室温で６時間撹拌し、次いで乾燥状態に濃縮した。結果として生じた残留物を塩化メチレンと同時蒸発させて過剰な臭化トリメチルシリルを除去し、次いで６６％水溶ＴＨＦ（６ｍＬ）で処理した。結果として生じた沈殿物を濾過によって収集して、スフィンゴシン－１－リン酸塩１２６（２１８ｍｇ、８３％）を白色の固体として得た。

【0848】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４＋ＣＤ_３ＣＯ_２Ｄ）δ ５．８４（ｄｔ、Ｊ＝１５．５、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｄｄ、Ｊ＝１５．５、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．８、７．７、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄｔ、Ｊ＝１１．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．３、４．８、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０～１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｍ、２０Ｈ）、０．８３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。

【0849】

^３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ０．６９。

【0850】

ＭＳＣ_１８Ｈ_３８ＮＯ_５Ｐ［Ｍ－Ｈ^＋］；計算値：３７８．２、実測値：３７８．２。

【0851】

（実施例３９）
Ｎ－トリフルオロアセチル－フィトスフィンゴシン（１３１）。

【0852】

【化344】

【0853】

塩化メチレン（８５ｍＬ）中のフィトスフィンゴシン（４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及び無水粉末炭酸カリウム（５．２２ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）のスラリーにトリフルオロ酢酸無水物（１．９６ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで塩化メチレン（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を水（１００ｍＬ）で洗浄した。メタノール（６０ｍＬ）を添加して、乳化を破壊した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１３１（４．９ｇ、９４％）を白色の固体として得た。

【0854】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．９０（ｓ、１Ｈ）、４．９０～４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２～３．１６（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｔｔ、Ｊ＝１５．７、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０（ｓ、２４Ｈ）、０．８３ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

【0855】

（実施例４０）
１－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－２－Ｎ－トリフルオロアセチル－フィトスフィンゴシン（１３２）

【0856】

【化345】

【0857】

無水ピリジン（２３ｍＬ）中のＮ－トリフルオロアセチル－フィトスフィンゴシン（１３１、１．８８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＡＰ（５６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで塩化ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（１．３８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）で滴下処理した。１８時間後、乾燥状態に濃縮した。結果として生じた残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で逆抽出した。結合された有機相を硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濃縮して、粗製１－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシ
リル－２－Ｎ－トリフルオロアセチル－フィトスフィンゴシン１３２（３ｇ、１００％）をガムとして得た。この物質は、次の工程において更なる精製なしで使用された。

【0858】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．６０～７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．４７～７．３１（ｍ、６Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．１Ｈｚ、１Ｈ、４．０４（ｄｔ、Ｊ＝１１．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、４．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｑ、Ｊ＝１０．６、６．０、４．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．３９～１．１５（ｍ、２４Ｈ）、１．０５（ｍ、９Ｈ）、０．９４～０．８０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ３Ｈ）。

【0859】

（実施例４１）
１－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－３，４－Ｏ－イソプロピリデン－２－Ｎ－トリフルオロアセチル－フィトスフィンゴシン（１３３）

【0860】

【化346】

【0861】

１／１（ｖ／ｖ）２，２－ジメトキシプロパン／ＴＨＦ中の１－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－２－Ｎ－トリフルオロアセチル－フィトスフィンゴシン１３２（３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液をｐ－トルエンスルホン酸（８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の触媒量で処理し、室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで過剰なＴＨＦ／２，２－ジメトキシプロパンを真空下で除去した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。ブラインで洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製油をヘキサン／酢酸エチル移動相によるシリカゲルの上でのカラムクロマトグラフィー（２５ｍｍ×１７５ｍｍ）によって精製して、１３３（２．４５ｇ、７８％）を得た。

【0862】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．６８～７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．６３～７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、６Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．９、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２～１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｍ、２４Ｈ）、１．０３（ｓ、９Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝５３．７、６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

【0863】

（実施例４２）
３，４－Ｏ－イソプロピリデン－２－Ｎ－トリフルオロアセチル－フィトスフィンゴシン（１３４）。

【0864】

【化347】

【0865】

ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の１－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－３，４－Ｏ－イソプロピリデン－２－Ｎ－トリフルオロアセチル－フィトスフィンゴシン１３３（２．４５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液４．２５ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム（２×５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体を取得し、これを９：１のヘキサン：酢酸エチル移動相によるシリカゲルの上でのカラムクロマトグラフィー（２５ｍｍ×１７５ｍｍ）によって更に精製して、１３４（１．５ｇ、９３％）を白色の固体として供給した。

【0866】

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ６．９２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１～４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｄｑ、Ｊ＝１１．７、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、２６Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ３Ｈ）。

【0867】

（実施例４３）
３，４－Ｏ－イソプロピリデン－２－Ｎ－トリフルオロアセチル－フィトスフィンゴシン－１－Ｏ－リン酸ジメチル（１３５）

【0868】

【化348】

【0869】

３，４－Ｏ－イソプロピリデン－２－Ｎ－トリフルオロアセチル－フィトスフィンゴシン１３４（６３０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液を無水ピリジン（２×１２ｍＬ）との同時蒸発によって無水にした。次いで、残留物を無水ピリジン（１２ｍＬ）中に溶解し、四臭化炭素（５３３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃まで冷却し、無水ピリジン（３ｍＬ）中の亜リン酸トリメチル（０．２３ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液で３０分間にわたって滴下処理した。室温で更に１２時間後、ＬＣＭＳ及びｔｌｃ（塩化メチレン中の５％メタノール）の両分析は完全な変換を示した。混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、次いで乾燥状態に濃縮した。結果として生じた暗色の油を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、３％ＨＣＬ溶液（２×２０ｍＬ）、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物を、塩化メチレン中の２％のメタノールを使用したシリカゲル（１９ｍｍ×１７５ｍｍ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１３５
（６５０ｍｇ、８３％）を得た。

【0870】

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｔｄ、Ｊ＝１０．９、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｍ、Ｊ＝６．５、２．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、７．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｍ、２６Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。

【0871】

^３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ １．６９。

【0872】

ＭＳＣ_２５Ｈ_４７Ｆ_３ＮＯ_７Ｐ［Ｍ－Ｈ^＋］；計算値：５６０．３、実測値：５６０．２。

【0873】

（実施例４４）
３，４－Ｏ－イソプロピリデン－２－Ｎ－トリフルオロアセチル－フィトスフィンゴシン－１－リン酸塩（１３６）

【0874】

【化349】

【0875】

無水塩化メチレン（１２ｍＬ）中の３，４－Ｏ－イソプロピリデン－２－Ｎ－トリフルオロアセチル－フィトスフィンゴシン－１－Ｏ－リン酸ジメチル１３５（６５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃において臭化トリメチルシリル（０．８１ｍＬ、６．２３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。室温で１２時間後、混合物を乾燥状態に濃縮し、結果として生じた残留物を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）と同時蒸発させて、過剰な臭化トリメチルシリルを除去した。次いで、ｐＨ７～８を維持しながら残留物を冷たい（４℃の）１％ＮＨ_４ＯＨの溶液中に溶解した。室温で１０分後、混合物を乾燥状態に濃縮し、結果として生じた固体をメタノール／アセトニトリルで微粉化した。固体を濾過によって収集し、アセトニトリルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、１３６（５００ｍｇ、７５％）を白色の固体として得た。

【0876】

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ ４．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、４Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｍ、２６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。

【0877】

^３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ １．２８。

【0878】

^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ－７７．１３。

【0879】

ＨＲＭＳＣ_２３Ｈ_４２Ｆ_３ＮＯ_７Ｐ［Ｍ－Ｈ^＋］；計算値：５３２．２６５６５、実測値：５３２．２６６３０。

【0880】

（実施例４５）
２’，３’－ジデオキシ－２’－フルオロ－５’－（Ｎ－トリフルオロアセチル－３，
４－Ｏ－イソプロピリデン－フィトスフィンゴシン－１－ホスホ）－７－デアザグアノシン（１３７）

【0881】

【化350】

【0882】

Ｎ－トリフルオロアセチル－フィトスフィンゴシン－１－リン酸塩１３６（２００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及び２’，３’－ジデオキシ－２’－フルオロ－７－デアザグアニン（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の混合物を無水ピリジン（３×１０ｍＬ）との同時蒸発によって無水にした。次いで、結果として生じた残留物を無水ピリジン（４ｍＬ）中に溶解し、ジイソプロピルカルボジイミド（１２７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６０ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）で処理した。７５℃で２４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、乾燥状態に濃縮した。クロロホルム中の５～７．５％メタノールの溶媒勾配を１％（ｖ／ｖ）ＮＨ_４ＯＨと共に使用したシリカゲルの上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１９ｍｍ×１７０ｍｍ）によって粗製物質を精製して、１３７（８０ｍｇ、２７％）を白色の固体として得た。

【0883】

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ ６．８８（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝１９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄｄ、Ｊ＝５２．４、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、１Ｈ）、４．３４～３．９７（ｍ、６Ｈ）、２．６３～２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｍ、２６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。

【0884】

^３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ １２．５０。

【0885】

^１９ＦＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δ－７７．１０、－１７９．６９～－１８０．２５（ｍ）。

【0886】

ＭＳＣ_３４Ｈ_５２２Ｆ_４Ｎ_５Ｏ_９Ｐ［Ｍ－Ｈ^＋］；計算値：７８１．３、実測値：７８２．２。

【0887】

（実施例４６）
プロドラッグの合成のための実験手順
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のイソプロピル２－（（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート（０．３９７ｇ、１．３００ｍｍｏｌ）の溶液をピリジン（１０．００ｍＬ）中の２’－デオキシ－２’－フルオロヌクレオシド（０．８１２ｍｍｏｌ）及び１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．３６７ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）の－７８℃の撹拌された溶液に添加した。１５分後、反応を室温まで加温し、更に３時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を１２０ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、２０ｍＬの１ＮＨＣｌ溶液、続いて１０ｍＬの水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨを移動相として使用した（ＴＥＡによって中和された）シリカカラムの上で残留物を分離して、対応の生成物をジアス
テレオマーとして回収した。

【0888】

（実施例４７）
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－フィトスフィンゴシン（１７４）

【0889】

【化351】

【0890】

ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のフィトスフィンゴシン（１０．６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．６ｍＬ、４０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８．６ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。室温で１２時間後、混合物を乾燥状態に濃縮し、結果として生じた白色の固体を酢酸エチル（８０ｍＬ）から再結晶化し、次いで高真空下において３５℃で１２時間乾燥させて、１７４（１０．５ｇ、７５％）を得た。

【0891】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ５．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｓ、２７Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。

【0892】

（実施例４８）
２－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－１－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－フィトスフィンゴシン（１７５）

【0893】

【化352】

【0894】

無水塩化メチレン／ＤＭＦ（１２０ｍＬ／１０ｍＬ）中のＮ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－フィトスフィンゴシン１７４（９．５ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液をｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（７ｍＬ、２７．２５ｍｍｏｌ）で滴下処理した。室温で１８時間後、混合物を塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈し、０．２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮して、１７５（１４．９ｇ）を、次の反応において更なる精製なしで使用される油として得た。

【0895】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ５．３１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．２３（ｓ、２７Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。

【0896】

（実施例４９）
２－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－１－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－３，４－Ｏ－イソプロピリデン－フィトスフィンゴシン（１７６）

【0897】

【化353】

【0898】

１／１（ｖ／ｖ）ＴＨＦ／２，２－ジメトキシプロパン中の２－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－１－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－フィトスフィンゴシン（１７５、１４．９ｇ、２２．６５ｍｍｏｌ）の溶液を触媒パラ－トルエンスルホン酸（８６０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）で処理した。２４時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を濃縮し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１７６（１５．７ｇ）を、次の工程において更なる精製なしで使用されるガムとして得た。

【0899】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．５１～７．２７（ｍ、６Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝９．３、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．９、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、２７Ｈ）、１．０５（ｓ、９Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。

【0900】

（実施例５０）
１－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－３，４－Ｏ－イソプロピリデン－フィトスフィンゴシン（１７７）。

【0901】

【化354】

【0902】

０℃のＴＨＦ中の２－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル－１－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル－３，４－Ｏ－イソプロピリデン－フィトスフィンゴシン１７６（
１５．７ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）の溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中に１．０Ｍ、２４．９ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）の溶液で２０分間にわたって滴下処理した。室温で１６時間後、ｔｌｃ（３：１のヘキサン：酢酸エチル）は完全な変換を示した。混合物を乾燥状態に濃縮し、結果として生じた残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）中に溶解し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた油を、ヘキサン中の２５～５０％の酢酸エチルの溶媒勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィー（３５ｍｍ×１８０ｍｍ）によって精製して、１７７（３工程にわたって７．３ｇ、７１％）を白色の固体として得た。

【0903】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ４．９３（ｄ、Ｊ＝９．１、１Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝７．１、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、２７Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。

【0904】

（実施例５１）
５’－ホスホルアミダートプロドラッグの調製のための一般手順クロロホスホルアミダートの合成：

【0905】

【化355】

【0906】

塩化チオニル（８０ｇ、４９．２ｍＬ、６７３ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５００ｍＬ）中のＬ－アラニン（５０ｇ、５６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に３０分間にわたって滴下添加した。混合物を穏やかな還流に５時間加熱し、次いで回転蒸発器（６０℃に設定されたバス）によって濃縮した。結果として生じた濃厚なガムは、エーテル（１５０ｍＬ）による微粉化時に固化した。白色の粉末をエーテル（１５０ｍＬ）でもう一度微粉化し、アルゴン流の下で濾過によって収集し、次いで高真空下で１８時間乾燥させて、（Ｓ）－イソプロピル２－塩酸アミノプロパノエート（８８ｇ、９４％）を得た。

【0907】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．６２（ｓ、３Ｈ）、５．１０～４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）。

【0908】

（実施例５２）

【0909】

【化356】

【0910】

ジクロロメタン（４５０ｍＬ）中のジクロロリン酸フェニル（３０．９ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、次いで（Ｓ）－イソプロピル２－塩酸アミノプロパノエート（２４．５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を－７８℃まで更に冷却し、次いでトリエチルアミン（２９．６ｇ、４０．８ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ）で３０分間にわたって滴下処理した。混合物を－７８℃で更に２時間撹拌し続け、次いで室温まで徐々に加温した。１８時間後、混合物を乾燥状態に濃縮し、結果として生じたガムを無水エーテル（１５０ｍＬ）中に溶解した。スラリーをアルゴン流の下で濾過し、収集された固体を少量の無水エーテル（３×３０ｍＬ）で洗浄した。結合された濾液を回転蒸発器によって乾燥状態に濃縮して、ホスホクロリダートの１：１のジアステレオマー混合物（４１．５ｇ、９３％）を淡黄色の油として得た。

【0911】

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．４３～７．１４（ｍ、５Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１～４．０１（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、３Ｈ）。

【0912】

^３１ＰＮＭＲ（１２１ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．１８及び７．８７。

【0913】

（実施例５３）
２－クロロ－４－ニトロフェニルホスホルアミダートの合成：

【0914】

【化357】

【0915】

ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のジクロロリン酸フェニル（６０ｇ、４２．５ｍＬ、２８４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、次いで（Ｓ）－イソプロピル２－塩酸アミノプロパノエート（４７．７ｇ、２８４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を更に－７８℃まで冷却し、塩化メチレン（３００ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７．６ｇ、７９ｍＬ、５６９ｍｍｏｌ）の溶液で１時間にわたって滴下処理した。反応混合物を０℃まで３０分間加温し、次いでジクロロメタン（１２０ｍＬ）中の２－クロロ－４－ニトロフェノール（４６．９ｇ、２７０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２８．８ｇ、３９．６ｍＬ、２８４ｍｍｏｌ）の予備形成された混合物で２０分間にわたって処理した。０℃で２時間後、
混合物をフリット漏斗に通して濾過し、収集された濾液を乾燥状態に濃縮した。粗製ガムをＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で溶解し、０．２ＭのＫ_２ＣＯ_３（２×１００ｍＬ）、続いて１０％ブライン（３×７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発器によって乾燥状態に濃縮して、ジアステレオマー混合物（１００ｇ、９３％）を淡黄色の油として得た。

【0916】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ、ジアステレオマー１）、８．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ、ジアステレオマー２）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｔ、Ｊ＝９．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０～７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２８～７．１９（ｍ、６Ｈ）、５．０１（ｐｄ、Ｊ＝６．３、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２～４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｔｄ、Ｊ＝１０．７、９．１、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｄｄ、Ｊ＝７．０、０．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．２、０．６Ｈｚ、３Ｈ、ジアステレオマー２）、１．２５～１．２０（ｍ、９Ｈ）。

【0917】

（実施例５４）
化合物２５３ジアステレオマーの分離：

【0918】

【化358】

【0919】

ジアステレオマー混合物２５３（２８ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を２：３の酢酸エチル：ヘキサン（１００ｍＬ）中に溶解し、－２０℃まで冷却した。１６時間後、結果として生じた白色の固体を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、１６：１のＳ_ｐ：Ｒ_ｐ－ジアステレオマー混合物（５．５ｇ、１９．６％）を得た。母液を濃縮し、結果として生じた残留物を２：３の酢酸エチル：ヘキサン（５０ｍＬ）中に溶解した。－１０℃で１６時間後、結果として生じた白色の固体を収集し、高真空下で乾燥させて、１：６のＳ_ｐ：Ｒ_ｐ－ジアステレオマー混合物（４ｇ、１４％）を得た。１６：１のＳ_ｐ：Ｒ_ｐ－ジアステレオマー混合物（５．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を熱いヘキサン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、完全に溶解するまで酢酸エチル（およそ１０ｍＬ）でゆっくりと処理した。０℃まで冷却した後、結果として生じた白色の固体を濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、２５４のＳ_ｐ－ジアステレオマー（４．２ｇ、７６％）を単一の異性体として得た。

【0920】

^１ＨＮＭＲ（Ｓ_ｐ－ジアステレオマー、４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝９．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１～７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２９～７．１１（ｍ、３Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、４．２５～４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝１２．７、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ
＝２．２Ｈｚ、３Ｈ）。

【0921】

１：６のＳ_ｐ：Ｒ_ｐ－ジアステレオマー混合物（４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を熱いヘキサン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、完全に溶解するまで酢酸エチル（およそ５ｍＬ）でゆっくりと処理した。０℃まで冷却した後、結果として生じた白色の固体を濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、２５５のＲ_ｐ－ジアステレオマー（３．２ｇ、８０％）を単一の異性体として得た。絶対立体化学をＸ線解析で確認した。

【0922】

^１ＨＮＭＲ（Ｒ_ｐ－ジアステレオマー、４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．７、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２～７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．３１～７．１４（ｍ、３Ｈ）、５．０１（ｐ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｔｑ、Ｊ＝９．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８～３．９４（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、３Ｈ）。

【0923】

（実施例５５）
ホスホルアミダートプロドラッグ形成のための一般手順：
自身の５’－ホスホルアミダートプロドラッグに変換される所望のヌクレオシド（１当量）を真空炉内において５０℃で一晩乾燥させた。乾燥ヌクレオシドを不活性雰囲気下で乾燥フラスコ内に入れ、乾燥ＴＨＦ又は乾燥ＤＣＭのいずれかの中に懸濁させて、０．０５Ｍの溶液を達成した。次いで、フラスコを０℃まで冷却し、クロロホスホルアミダート試薬（５当量）を懸濁化ヌクレオシドに添加した。次に、１－メチルイミダゾール（８当量）を反応混合物に滴下添加した。反応を室温で１２～７２時間撹拌した。反応の完了がＴＬＣによって判定された後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。次いで、希釈した反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで再抽出した。次いで、結合された有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、濃縮された粗生成物を、ＤＣＭの勾配でＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨに溶離させるシリカ上で精製した。

【0924】

（実施例５６）
５’－三リン酸の調製のための一般手順：
ヌクレオシド類縁体を高真空下において５０℃で１８時間乾燥させ、次いで無水リン酸トリメチル（０．３Ｍ）中に溶解した。ｐｒｏｔｏｎ－ｓｐｏｎｇｅ（登録商標）（１．５モル当量）の添加後、混合物を０℃まで冷却し、微量注射器を介して塩化ホスホリル（１．３モル当量）で１５分間にわたって滴下処理した。ｔｌｃ（７：２：１のイソプロパノール：濃縮ＮＨ_４ＯＨ：水）によって監視しながら、混合物を０℃で４～６時間撹拌し続けた。一リン酸への変換が８５％を超えてから、反応混合物を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のビス（ピロリン酸トリ－ｎ－ブチルアンモニウム）（３モル当量）及びトリブチルアミン（６モル当量）の混合物で処理した。ｔｌｃ（１１：７：２のＮＨ_４ＯＨ：イソプロパノール：水）によって監視しながらの０℃での２０分後、混合物を重炭酸トリエチルアンモニウム（ＴＥＡＢ）の１００ｍＭ溶液２０ｍＬで処理し、室温で１時間撹拌し、次いでエーテル（３×１５ｍＬ）で抽出した。次いで、５０ｍＭ（４００ｍＬ）～６００ｍＭ（４００ｍＬ）ＴＥＡＢの緩衝液勾配を使用したＤＥＡＥＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ａ－２５樹脂（１１×２００ｍｍ）の上でのアニオン交換クロマトグラフィーによって水相を精製した。ｔｌｃ（１１：７：２のＮＨ_４ＯＨ：イソプロパノール：水）によって１０ｍＬの分画を分析した。三リン酸（５００ｍＭのＴＥＡＢにおいて溶離）含有分画を結合し、回転蒸発器（バス＜２５℃）によって濃縮した。結果として生じた固体をＤＩ水（１０ｍＬ）中に再構成し、凍結乾燥によって濃縮した。

【0925】

（実施例５７）
５’－三リン酸の調製のための一般手順を使用して合成された５’－三リン酸：

【0926】

【化359】

【0927】

（実施例５８）
（Ｒ）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（１－ヒドロキシオクタデカン－２－イル）アセトアミドの合成

【0928】

【化360】

【0929】

フィトスフィンゴシン（１５．７５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．５Ｍ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸エチル（１５．７５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。ＮＥｔ_３（２４．４１ｍ
ｍｏｌ）を添加し、次に反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ及びブラインに入れ、洗浄し、乾燥させ、濃縮した。白色の粉末である粗製物質は、次の工程において更なる精製なしで使用するのに十分良好であった。特徴付けが一致している文献：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０１１，８６７。

【0930】

（実施例５９）

【0931】

【化361】

【0932】

第一級アルコール（１５．７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．５７５ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ_３（３９．４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２及びＤＭＦ（０．１８Ｍ）の混合物中に溶解し、０℃まで冷却した。ＴＢＤＰＳＣｌ（１９．６９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、次いで溶液を室温まで加温し、一晩撹拌した。

【0933】

ＮＨ_４Ｃｌ溶液を添加してクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、結合された有機層を水（×２）で洗浄してＤＭＦを除去した。次いで、これを乾燥させ、濃縮した。カラムを動作させて混合物を精製した。１０～２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ。特徴付けが一致している文献：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２０１１，８６７。

【0934】

（実施例６０）

【0935】

【化362】

【0936】

ジオール（１２．５８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５０．３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（５０．０３ｍｍｏｌ）をトルエン中に溶解し、再加熱して還流させた。次いで、ヨウ素（３７．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、反応混合物を還流で撹拌し続けた。３時間後、室温まで冷却し、１当量のヨウ素（１２．５８ｍｍｏｌ）を添加し、続けて８当量の１．５ＭＮａＯＨ（１００．６４ｍｍｏｌ）を添加した。固体が全て溶解するまで、反応混合物を撹拌した。水層を分液漏斗で除去し、有機層をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液、次いでＮａＨＣＯ_３溶液、次いでブラインで洗浄した。これを乾燥させ、濃縮した。カラムを動作させて混合物を０～２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで精製し、シス及びトランスの混合物を得たが、次の工程に引き継いだ。

【0937】

δ ^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．６４（ｄｄｔ、Ｊ＝７．８、３．８、１．７Ｈｚ、４Ｈ）、７．５１～７．３５（ｍ、６Ｈ）、６．６８（ｄｄ、Ｊ＝１６．０、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６～５．４０（ｍ、２Ｈ）、４．５７～４．
４６（ｍ、１Ｈ）、３．８４～３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．２８～１．２１（ｍ、２４Ｈ）、１．１５～０．９８（ｍ、９Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。

【0938】

ＨＲＭＳ：６１７．３８７５９。

【0939】

（実施例６１）

【0940】

【化363】

【0941】

アルケン（２．９１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．１Ｍ）中に溶解し、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（０．１４６ｍｍｏｌ）を添加した。ＰａｒｒＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｏｒを４０ｐｓｉで使用した。パラジウム触媒をセライトに通して慎重に濾別し、ＥｔＯＡｃでリンスした。粗製物質を次の工程において使用し、定量的収率を提供した。

【0942】

（実施例６２）

【0943】

【化364】

【0944】

シリルエーテルをＴＨＦ中に溶解し、０℃まで冷却し、次いでＴＢＡＦを滴下添加した。１時間撹拌した後、室温まで加温した。２時間後、ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。カラムを１０～５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで動作させた。

【0945】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．６０（ｔｔ、Ｊ＝７．０、１．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８～７．３３（ｍ、４Ｈ）、３．７３３．６１（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１８Ｈ）、１．０５（ｓ、６Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ：３８１．２８５４６。

【0946】

（実施例６３）

【0947】

【化365】

【0948】

エタノール中の３３．４ｇのナトリウムエトキシド溶液（２１重量％）に、マロン酸ジエチル（１５ｇ）、次いで１－ブロモヘキサデカン（３１．５ｇ）を滴下添加した。８時間の還流後、エタノールを減圧下で蒸発させた。残りの懸濁液を氷水（２００ｍＬ）と混合し、ジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出した。結合された有機層をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、粘稠な油残留物を回収した。ヘキサン／ジエチルエーテル（１２：１）を移動相として使用したカラムクロマトグラフィー（シリカ：５００ｇ）によってこの残留物を精製して、主化合物を回収した。

【0949】

（実施例６４）

【0950】

【化366】

【0951】

２５０ｍＬの丸底フラスコにジエチルエーテル（９０ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（２．５０３ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を入れて懸濁液を得た。この懸濁液に、ジエチル２－ヘキサデシルマロン酸（１８．１２ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応を６時間還流させた。ＰＭＡ及びＨ２ＳＯ４を乾燥剤として使用したＴＬＣによって反応を追跡した。過剰な水素化アルミニウムリチウムを２００ｍＬの氷水によって破壊した。１５０ｍＬの１０％Ｈ２ＳＯ４を添加して、水酸化アルミニウムを溶解した。反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ×３）によって抽出した。溶解していない生成物を含む有機層を濾過した。収集固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液をＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１）～（１：１）で溶離させるシリカ（１００ｇ）カラム上で精製した。

【0952】

（実施例６５）

【0953】

【化367】

【0954】

１００ｍＬのＤＣＭ中の２－ヘキサデシルプロパン－１，３－ジオール（７．０４ｇ、２３．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、２０ｍＬのＤＣＭ中に溶解された三塩化リン（３．５９ｇ、２３．４３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（６．５３ｍＬ、４６．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応を１時間還流させた。ＴＬＣ分析は、開始物質が消費されたことを示し、２つの新しいスポットが形成された。混合物を乾燥状態に濃縮し、乾燥ジエチルエーテル中に溶解し、濾過した。濾液を濃縮して、次の工程において更なる精製なしで使用される粗生成物（８．８５ｇ）を回収した。

【0955】

（実施例６６）
５’－重水素化ヌクレオシド類縁体の合成

【0956】

【化368】

【0957】

ヌクレオシドを塩化メチレン（４０ｍＬ、部分可溶性）中に懸濁させた。室温で３０分間撹拌した後、混合物をＰＤＣ、無水酢酸、次いでｔｅｒｔ－ブタノールで連続的に処理した。混合物を室温で撹拌し続けた。ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％メタノール）及びＬＣＭＳは、４時間においてごく少量の残留開始物質を示した。１５０ｍＬフリット漏斗にロードされたシリカゲルのパッドに混合物を通して濾過した。シリカを酢酸エチルで溶離した。収集された濾液を減圧下で濃縮した。暗色の粗製油を、２：１のヘキサン：酢酸エチルで酢酸エチル勾配に対するシリカゲル（２５ｍｍ×１７５ｍｍ）上でのクロマトグラフィーによって精製した。純粋な分画を収集し、濃縮して、白色のガムを得た。物質を高真空下に２日間置き、次の工程において更なる精製なしで使用した。

【0958】

５’－保護ヌクレオシドを２００プルーフのエタノールに溶解し、次いで固体の重水素化ホウ素ナトリウムで処理した。混合物は均質になり、次いで８０℃まで加熱した。１２時間後、白色／淡黄色の沈殿物が形成された。混合物を室温まで冷却させた。ＴＬＣ（塩化メチレン中の５％メタノール）は、開始物質の完全な変換を示す。混合物を氷浴で０℃まで冷却し、次いで酢酸（およそ１ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。透明な溶液を室温まで加温し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）とブライン（３ｍＬ）との間に分配した。有機相を濃縮し、次いで塩化メチレン中の５％メタノールの移動相を使用したシリカゲル（１９ｍｍ×１８０ｍｍ）上でのクロマトグラフィーによって精製した。

【0959】

（実施例６７）

【0960】

【化369】

【0961】

ピリジン（４８．７ｍＬ）中の２’－デオキシ－２’－フルオロウリジン（６ｇ、２４．３７ｍｍｏｌ）及び４，４’－（クロロ（フェニル）メチレン）－ビス（メトキシベンゼン）（９．９１ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で処理し、乾燥状態に濃縮し、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）との間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出し、結合された有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥させた。溶液を濃縮して、更なる精製なしで使用される２’－デオキシ－２’－フルオロ－５’－（４’，４’－ジメトキシ
トリチル）ウリジン（１４ｇ、定量的）を得た。

【0962】

【化370】

【0963】

塩化メチレン（３０ｍＬ）中の２’－デオキシ－２’－フルオロ－５’－（４’，４’－ジメトキシトリチル）ウリジン（１３．３７ｇ、２４．３７ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｈ－イミダゾール（２．４８ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（５．５１ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１６時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和水溶重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２’－デオキシ－２’－フルオロ－３’－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－５’－（４’，４’－ジメトキシトリチル）ウリジン（１６ｇ、９９％）を得た。この生成物は、次の工程において更なる精製なしで使用された。

【0964】

【化371】

【0965】

ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２’－デオキシ－２’－フルオロ－３’－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－５’－（４’，４’－ジメトキシトリチル）ウリジン（１３．３７ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（２０．１９ｍＬ、３５３ｍｍｏｌ）及び水（５ｍＬ）を添加した。反応を室温で２０時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和水溶ＮａＨＣＯ_３（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ、ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨ）によって精製して、２’－デオキシ－２’－フルオロ－３’－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）ウリジン（６．７３ｇ、９３％収率）を黄色の固体として供給した。

【0966】

【化372】

【0967】

無水ＤＣＭ（３７．３ｍＬ）／ＤＭＦ（９．３４ｍＬ）中のＰＤＣ（１４．０５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に２－メチルプロパン－２－オール（３５．７ｍＬ、３７３ｍｍｏｌ）、２’－デオキシ－２’－フルオロ－３’－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）ウリジン（６．７３ｇ、１８．６７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（１７．６２ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ）を連続的添加した。１８時間後、混合物を無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥させ、セライトに通して濾過し、濃縮した。粗製残留物を、ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨを使用したシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（６．７２ｇ、８３％）を得た。

【0968】

【化373】

【0969】

（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－（２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－フルオロテトラヒドロフラン－２－カルボキシレート（３．２９ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）の溶液に重水素化ホウ素ナトリウム（１．４２２ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応を封管内において８０℃で２０時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、次いで酢酸（６．９９ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）でクエンチした。混合物を飽和水溶重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮後、結果として生じた残留物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（Ｒｆ＝０．５ヘキサンＥｔＯＡｃ１：１）によって精製して、［５’－^２Ｈ_２］－２’－デオキシ－２’－フルオロ－３’－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）ウリジン（１ｇ、３６％）を得た。

【0970】

【化374】

【0971】

ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の［５’－^２Ｈ_２］－２’－デオキシ－２’－フルオロ－３’－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）ウリジン（２００ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の溶液にダウエックス５０ＷＸ８（Ｈ＋型）（６ｇ）を一度に添加した。混合物を７２時間撹拌し、濾過し、濃縮して、［５’－^２Ｈ_２］－２’－デオキシ－２’－フルオロウリジン（１５０ｍｇ、定量的）を得た。

【0972】

【化375】

【0973】

５℃のＮ_２下のリン酸トリメチル（２ｍＬ）中の三塩化ホスホリル（１．６９ｍＬ、１８．１３ｍｍｏｌ）の溶液に［５’－^２Ｈ_２］－２’－デオキシ－２’－フルオロウリジン（１００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。溶液を５℃で２時間にわたって激しく撹拌し、次いでＤＩ水（８ｍＬ）の滴下添加によってクエンチした。反応混合物をクロロホルム（２×１０ｍＬ）で抽出し、溶液を３０℃未満に維持しながら、水相をＮＨ_４ＯＨで処理し、ｐＨ６．５に濃縮した。水層をクロロホルム（１０ｍＬ）でもう一度抽出し、次いで乾燥状態に濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に懸濁させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた固体を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（７：２：１のｉＰｒＯＨ／濃縮ＮＨ４ＯＨ、Ｈ_２Ｏ、Ｒｆ＝０．２）によって精製した。生成物を、０～１００ｍＭの水溶重炭酸アンモニウムの移動相勾配が後に続くメタノールを使用したＤＥＡＥ上でのカラムクロマトグラフィーによって更に精製した。分画を乾燥状態に濃縮し、水中に溶解し、凍結乾燥して、［５’－^２Ｈ_２］－２’－デオキシ－２’－フルオロウリジン－５’－一リン酸（２７ｍｇ、２０％）を白色の非晶質固体として得た。

【0974】

【化376】

【0975】

無水塩化メチレン（４５ｍＬ）中の３－ヘキサデシルオキシプロパン－１－オール（２．０２ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．７ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を３－（（クロロ（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ）オキシ）プロパンニトリル（３ｍＬ、１３．４５ｍｍｏｌ）で１０分間にわたって滴下処理した。室温で１８時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。結合された有機相を乾燥状態に濃縮し、結果として生じた粗製残留物を、ヘキサン中の１０～２０％の酢酸エチルの溶媒勾配を使用したシリカゲル（２５ｍｍ×１４０ｍｍ）上でのクロマトグラフィーによって精製して、ヘキサデシルオキシプロピル－（２－シアノエチル）ジイソプロピルホスホルアミダイト（２．１ｇ、６５％）を白色の固体として得た。

【0976】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ３．８９～３．５４（ｍ、６Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８７（ｐ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．５７（ｐ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、２６Ｈ）、１．１８（ｄｄ、Ｊ＝６．８、３．５Ｈｚ、１２Ｈ）、０．８７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。

【0977】

^３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ １４７．４０。

【0978】

【化377】

【0979】

無水ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の［５’－^２Ｈ_２］－２’－デオキシ－２－フルオロ－３’－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）ウリジン（６００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びヘキサデシルオキシプロピル－（２－シアノエチル）ジイソプロピルホスホルアミダイト（１．６５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液を１－Ｈ－テトラゾール（アセトニトリル中の０．４５Ｍ溶液１４．７ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）で滴下処理した。室温で１６時間後、混合物をｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（ノナン中の５．５Ｍ溶液１．５ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）で滴下処理し、室温で１時間撹拌し、次いでチオ硫酸ナトリウムの１．０Ｍ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。３０分後、混合物を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。結合された有機相をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム
の上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として生じた残留物を、塩化メチレン中の１％～５％のメタノールの移動相勾配によるシリカゲル（４０ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、更なる精製なしでメタノール（３０ｍＬ）中に溶解され、濃縮水酸化アンモニウム（５ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）で処理されるリン酸シアノエチル中間体を得た。室温で４時間後、混合物を乾燥状態に濃縮した。結果として生じた残留物を、塩化メチレン中の５～２５％のメタノールの溶媒勾配で溶離する、４０ｇシリカカートリッジを搭載したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ装置を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、［５’－^２Ｈ_２］－２’－デオキシ－２’－フルオロ－３’－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－５’－（（ヘキサデシルオキシプロピル）ホスホ）ウリジン（１ｇ、８２％）を白色の発泡体として得た。

【0980】

【化378】

【0981】

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の［５’－^２Ｈ_２］－２’－デオキシ－２’－フルオロ－３’－Ｏ－（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－５’－（（ヘキサデシルオキシプロピル）ホスホ）ウリジン（１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を酢酸（０．５ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）及びフッ化トリエチルアンモニウム（１．２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）で処理した。３６時間後、混合物を濃縮し、結果として生じた残留物を、メタノール（１２０ｍＬ）を移動相として使用したダウエックス５０ＷＸ８（Ｈ＋型）の短いカラム（１１ｍｍ×９０ｍｍ）に通して溶離させた。生成物を、塩化メチレン中の０～２５％のメタノールの移動相勾配を２．５％（ｖ／ｖ）水酸化アンモニウムと共に使用したシリカゲル（２４ｇ）上でのカラムクロマトグラフィーによって更に精製した。純粋な分画をプールし、濃縮した。結果として生じた固体を塩化メチレン（２×７５ｍＬ）と同時蒸発させ、次いで高真空下で１９時間乾燥させて、［５’－^２Ｈ_２］－２’－デオキシ－２’－フルオロ－５’－（（ヘキサデシルオキシプロピル）ホスホ）－ウリジン（４５５ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。

【0982】

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ４／メタノール－ｄ_４）δ ７．７５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｄｄ、Ｊ＝１７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝５２．８、４．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝２０．７、８．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６～４．０７（ｍ、３Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｐ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｐ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、２６Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。

【0983】

^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ４／メタノール－ｄ４）δ １６４．３１、１５０．２４、１４０．３３、１０２．１１、９４．１９、９２．３２、８８．８８、８８．５３、８０．８３、８０．７５、７１．１８、６７．６２、６７．４５、６６．５０、６６．４０、６４．８３、６４．７７、６３．８１、３１．８１、３０．３７、３０．２９、２９．５９、２９．５７、２９．５４、２９．５１、２９．４７、２９．
４１、２９．２５、２６．００、２５．９６、２２．５７、１３．９６。

【0984】

^３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ４／メタノール－ｄ４）δ－０．８７。

【0985】

ＨＲＭＳＣ_２８Ｈ_４９Ｄ_２ＦＮ_２Ｏ_９Ｐ［Ｍ＋Ｈ^＋］；計算値：６１１．３４３５９、実測値：６１１．３４３６３。

【0986】

（実施例６８）
一般手順を使用して合成されたホスホルアミダートプロドラッグ

【0987】

【化379】

【0988】

（実施例６９）．
アッセイプロトコル
（１）ＤＥＮＶ、ＪＥＶ、ＰＯＷＶ、ＷＮＶ、ＹＦＶ、ＰＴＶ、ＲＶＦＶ、ＣＨＩＫＶ、ＥＥＥＶ、ＶＥＥＶ、ＷＥＥＶ、ＴＣＲＶ、ＰＣＶ、ＪＵＮＶ、ＭＰＲＬＶのためのスクリーニングアッセイ
一次細胞変性効果（ＣＰＥ）減少アッセイ。４濃度のＣＰＥ阻害アッセイを実施する。９６ウェルの使い捨てマイクロプレート内のコンフルエントな又はほぼコンフルエントな細胞培養単層を調製する。細胞株ごとに必要に応じてＦＢＳが添加されたＭＥＭ又はＤＭＥＭに細胞を維持する。抗ウイルスアッセイの場合、同じ培地を使用するが、ＦＢＳを２％以下に減らし、５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを添加する。検査化合物を４つのｌｏｇ_１０最終濃度、通常は、０．１、１．０、１０、及び１００μｇ／ｍＬ又はμＭで調製する。ウイルス対照ウェル及び細胞対照ウェルは、全てのマイクロプレート上に存在する。並行して、周知の活性薬剤を、陽性対照薬として、検査化合物に適用されるのと同じ方法を用いて検査する。陽性対照は、それぞれの検査実行と共に検査する。アッセイは、最初に細胞の９６ウェルプレートから増殖培地を除去することによってセットアップされる。次いで、検査化合物を０．１ｍＬ体積中に２倍の濃度でウェルに適用する。ウイルスは、通常は０．１ｍＬ体積中に１００未満の５０％細胞培養感染量（ＣＣＩＤ_５０）で、ウイルス感染用のそれらのウェルに配置する。ウイルスのない培地を毒性対照ウェル及び細胞対照ウェルに配置する。ウイルス対照ウェルをウイルスと同様に処理する。ウイルス対照ウェルにおいて最大ＣＰＥが観測されるまで、プレートを５％ＣＯ_２の３７℃でインキュベートする。次いで、プレートを３７℃の５％ＣＯ_２インキュベータの中でおよそ２時間にわたって０．０１１％ニュートラルレッドで染色する。ニュートラルレッド培地を完全な吸引によって除去し、細胞は、残留染料を除去するためにリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で１回リンスされ得る。ＰＢＳを完全に除去し、取り込まれたニュートラルレッドを５０％セーレンセンクエン酸緩衝液／５０％エタノール（ｐＨ４．２）で少なくとも３０分間溶出させる。ニュートラルレッド染料は生存細胞内に浸透する、即ち、赤色が濃いほど、より多くの生存細胞がウェル内に存在する。５４０ｎｍ波長で９６ウェル分光計を使用して、各ウェルにおける染料含有量を定量化する。コンピュータベースのスプレッドシー
トであるＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌを使用して、ウェルの各セットにおける染料含有量を未処置対照ウェルに存在する染料の百分率に変換する。次いで、５０％効果（ＥＣ_５０、ウイルス阻害性）濃度及び５０％細胞毒性（ＣＣ_５０、細胞阻害性）濃度を線形回帰分析によって計算する。ＣＣ_５０をＥＣ_５０で除した商は、選択指数（ＳＩ）値を与える。

【0989】

二次ＣＰＥ／ウイルス量減少（ＶＹＲ）アッセイ。このアッセイは、細胞の９６ウェルマイクロプレートを使用した前の段落の記載内容と同様の方法論を使用する。ここでは相違点を記載する。８段階のハーフログ_１０濃度の阻害剤について抗ウイルス活性及び細胞毒性を検査する。十分なウイルス複製が起こった後、各感染ウェルから上清の試料を採取し（３つの複製ウェルがプールされる）、必要ならば、この検査のＶＹＲ部分のために保持する。代替的に、別個のプレートを調製してよく、同プレートをＶＹＲアッセイのために凍結してよい。最大ＣＰＥが観測された後、生存プレートをニュートラルレッド染料で染色する。上述したように、取り込まれた染料含有量を定量化する。検査のこの部分から生成されるデータは、ニュートラルレッドＥＣ_５０、ＣＣ_５０、及びＳＩ値である。上で活性であると観測された化合物をＶＹＲアッセイによって更に評価する。ＶＹＲ検査は、検査化合物がウイルス複製をどのくらい阻害するかを直接決定するものである。検査化合物の存在下で複製されたウイルスを滴定し、未処置の感染した対照からのウイルスと比較する。（上述のように収集された）プールしたウイルス試料の滴定をエンドポイント希釈によって実施する。これは、エンドポイント希釈により細胞の新鮮な単層上で希釈当たり３又は４つのマイクロウェルを使用してウイルスのｌｏｇ_１０希釈を滴定することによって達成される。明確なＣＰＥ（ニュートラルレッド取り込みによって測定される）が観測された後、ウイルスの存在又は不在についてウェルを採点する。阻害剤濃度のｌｏｇ_１０対各濃度で生産されたウイルスのｌｏｇ_１０をプロットすることにより、線形回帰による９０％（１ｌｏｇ_１０）効果濃度の計算が可能になる。アッセイのパート１で得られたＣＣ_５０でＥＣ_９０を割ることにより、この検査のＳＩ値が得られる。

【0990】

（実施例７０）．
（２）ラッサ熱ウイルス（ＬＡＳＶ）のためのスクリーニングアッセイ
一次ラッサ熱ウイルスアッセイ。１２ウェルの使い捨て細胞培養プレート内のコンフルエントな又はほぼコンフルエントな細胞培養単層を調製する。１０％ＦＢＳを添加したＤＭＥＭに細胞を維持する。抗ウイルスアッセイの場合、同じ培地を使用するが、ＦＢＳを２％以下に減らし、１％のペニシリン／ストレプトマイシンを添加する。検査化合物を４つのｌｏｇ_１０最終濃度、通常は、０．１、１．０、１０、及び１００μｇ／ｍＬ又はμＭで調製する。ウイルス対照及び細胞対照を各検査対象化合物と並行して実行する。更に、ウイルス及び細胞対照に対して記載したのと同じ試験セットアップを使用して、周知の活性薬剤を陽性対照薬剤として検査する。陽性対照は、それぞれの検査実行と共に検査する。アッセイは、最初に細胞の１２ウェルプレートから増殖培地を除去し、細胞を０．０１ＭＯＩのＬＡＳＶ株Ｊｏｓｉａｈに感染させることによってセットアップされる。細胞を、優しく一定に揺動しながら５００μＬの接種材料／Ｍ１２ウェル、３７℃、５％ＣＯ２で９０分間インキュベートする。接種材料を除去し、細胞を培地で２回洗浄する。次いで、検査化合物を１ｍＬの合計体積の培地に適用する。組織培養上清（ＴＣＳ）を適当な時点で収集する。次いで、ＴＣＳを使用して、ウイルス複製に対する化合物の阻害効果を判定する。検査化合物の存在下で複製されたウイルスを滴定し、未処置の感染した対照からのウイルスと比較する。ＴＣＳの滴定の場合、連続１０倍希釈物を調製し、それを使用して細胞の新鮮な単層に感染させる。１０％ＦＢＳ及び１％ペニシリン（penecillin）を添加した２倍ＭＥＭと１：１で混合された１％アガロースで細胞の表面を覆い、溶菌斑の数を判定する。阻害剤濃度のｌｏｇ_１０対各濃度で生産されたウイルスのｌｏｇ_１０をプロットすることにより、線形回帰による９０％（１ｌｏｇ_１０）効果濃度の計算が可能になる。

【0991】

二次ラッサ熱ウイルスアッセイ。二次アッセイは、細胞の１２ウェルプレートを使用した前の段落の記載内容と同様の方法論を使用する。ここでは相違点を記載する。細胞への感染は上述したとおりだが、今回は、２倍ＭＥＭで１：１に希釈し、２％ＦＢＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加し、対応する薬剤濃度を添加した、１％アガロースで細胞の表面を覆う。細胞を３７℃にて５％ＣＯ２で６日間インキュベートする。次いで、覆いを除去し、プレートを室温にて１０％緩衝ホルマリン中の０．０５％クリスタルバイオレットでおよそ２０分間染色する。次いで、プレートを洗浄し、乾燥させ、溶菌斑の数を数える。各組の化合物希釈物中のものである溶菌斑の数は、未処置ウイルス対照に対する百分率に変換される。次いで、５０％効果（ＥＣ５０、ウイルス阻害性）濃度を線形回帰分析によって計算する。

【0992】

（実施例７１）
（３）エボラウイルス（ＥＢＯＶ）及びニパウイルス（ＮＩＶ）のためのスクリーニングアッセイ
一次エボラ／ニパウイルスアッセイ。４濃度の溶菌斑減少アッセイを実施する。１２ウェルの使い捨て細胞培養プレート内のコンフルエントな又はほぼコンフルエントな細胞培養単層を調製する。１０％ＦＢＳを添加したＤＭＥＭに細胞を維持する。抗ウイルスアッセイの場合、同じ培地を使用するが、ＦＢＳを２％以下に減らし、１％のペニシリン／ストレプトマイシンを添加する。検査化合物を４つのｌｏｇ_１０最終濃度、通常は、０．１、１．０、１０、及び１００μｇ／ｍＬ又はμＭで調製する。ウイルス対照及び細胞対照を各検査対象化合物と並行して実行する。更に、ウイルス及び細胞対照に対して記載したのと同じ試験セットアップを使用して、周知の活性薬剤を陽性対照薬剤として検査する。陽性対照は、それぞれの検査実行と共に検査する。アッセイは、最初に細胞の１２ウェルプレートから増殖培地を除去することによってセットアップされる。次いで、検査化合物を０．１ｍＬ体積中に２倍の濃度でウェルに適用する。ウイルスは、通常は０．１ｍＬ体積中におよそ２００溶菌斑形成単位で、ウイルス感染用のそれらのウェルに配置する。ウイルスのない培地を毒性対照ウェル及び細胞対照ウェルに配置する。ウイルス対照ウェルをウイルスと同様に処理する。プレートを３７℃°にて５％ＣＯ_２で１時間インキュベートする。ウイルス化合物接種材料を除去し、細胞を洗浄し、２倍ＭＥＭで１：１に希釈し、２％ＦＢＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加し、対応する薬剤濃度を添加した、１．６％トラガカントで表面を覆う。細胞を３７℃°にて５％ＣＯ_２で１０日間インキュベートする。次いで、覆いを除去し、プレートを室温にて１０％緩衝ホルマリン中の０．０５％クリスタルバイオレットでおよそ２０分間染色する。次いで、プレートを洗浄し、乾燥させ、溶菌斑の数を数える。各組の化合物希釈物中のものである溶菌斑の数は、未処置ウイルス対照に対する百分率に変換される。次いで、５０％効果（ＥＣ_５０、ウイルス阻害性）濃度を線形回帰分析によって計算する。

【0993】

ＶＹＲコンポーネントを含む二次エボラ／ニパウイルスアッセイ。二次アッセイは、細胞の１２ウェルプレートを使用した前の段落の記載内容と同様の方法論を使用する。ここでは相違点を記載する。８つのハーフｌｏｇ_１０濃度の阻害剤について抗ウイルス活性を検査する。評価された化合物のバッチごとに１つの陽性対照薬剤を検査する。このアッセイの場合、細胞にウイルスを感染させる。細胞への感染は上述したとおりだが、今回は、２％ＦＢＳ及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加し、対応する薬剤濃度を添加した、ＤＭＥＭで細胞をインキュベートする。細胞を３７℃にて５％ＣＯ_２で１０日間インキュベートし、緑色蛍光細胞の数について顕微鏡下で毎日観測する。感染した細胞からの上清のアリコートを毎日採取し、３つの複製ウェルをプールする。次いで、プールした上清を使用して、ウイルス複製に対する化合物の阻害効果を判定する。検査化合物の存在下で複製されたウイルスを滴定し、未処置の感染した対照からのウイルスと比較する。プールしたウイルス試料の滴定の場合、連続１０倍希釈物を調製し、それを使用して細
胞の新鮮な単層に感染させる。細胞の表面をトラガカントで覆い、溶菌斑の数を判定する。阻害剤濃度のｌｏｇ_１０対各濃度で生産されたウイルスのｌｏｇ_１０をプロットすることにより、線形回帰による９０％（１ｌｏｇ_１０）効果濃度の計算が可能になる。

【0994】

（実施例７２）
抗デングウイルス細胞保護アッセイ：
細胞調製－抗ウイルスアッセイでの使用の前に、ＢＨＫ２１細胞（シリアンゴールデンハムスター腎細胞、ＡＴＣＣカタログ＃ＣＣＬ－Ｉ０）、ベロ細胞（アフリカミドリザル腎細胞、ＡＴＣＣカタログ＃ＣＣＬ－８１）、又はＨｕｈ－７細胞（ヒト肝細胞癌）を、Ｔ－７５フラスコ内の１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ－グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭに継代した。アッセイに先立つ日に細胞を１：２に分けて、それらが感染時に確実に指数増殖期であるようにした。血球計数器及びトリパンブルー分染法を使用して、全体の細胞及び生存率の定量化を実施した。細胞生存率は、アッセイに利用される細胞では９５％を超えた。細胞を組織培養培地中にウェル当たり３×１０^３（ベロ細胞及びＨｕｈ－７細胞では５×１０^５）細胞個で再懸濁させ、１００μＬの体積で平底マイクロタイタープレートに添加した。プレートを細胞接着が起こるように３７℃／５％Ｃ０_２で一晩インキュベートした。単層をおよそ７０％コンフルエントになるまで観測した。

【0995】

ウイルス調製－デングウイルス２型ニューギニアＣ株をＡＴＣＣ（カタログ＃ＶＲ－１５８４）から入手し、ストックウイルスプールの生産のためにＬＬＣ－ＭＫ２（アカゲザル腎細胞；カタログ＃ＣＣＬ－７．１）細胞内で増殖させた。ＢＨＫ２１細胞内で事前に滴定されたウイルスのアリコートを冷凍機（－８０℃）から取り出し、生物学的に安全なキャビネット内で室温までゆっくりと解凍させた。各ウェルに添加した１００μＬ体積中のウイルスの量が、感染後６日間で８５～９５％の細胞殺滅をもたらすように決定された量となるよう、アッセイ培地（２％加熱不活性化ＦＢＳ、２ｍＭのＬ－グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ）中にウイルスを再懸濁させ、希釈した。

【0996】

プレート形式－各プレートは、細胞対照ウェル（細胞のみ）、ウイルス対照ウェル（細胞及びウイルス）、化合物ごとの３連の薬剤毒性ウェル（細胞及び薬剤のみ）、及び３連の試験ウェル（薬剤及び細胞及びウイルス）を含む。

【0997】

有効性及び毒性ＸＴＴ－５％Ｃ０_２インキュベータ内における３７℃でのインキュベーションに続いて、検査プレートをテトラゾリウム染料ＸＴＴ（２，３－ビス（２－メトキシ－４－ニトロ－５－スルホフェニル）－５－［（フェニルアミノ）カルボニル］－２Ｈ－テトラゾリウムヒドロキシド）で染色した。ＸＴＴ－テトラゾリウムを代謝的に活性な細胞のミトコンドリア酵素によって可溶性ホルマザン生成物に代謝させ、抗ウイルス検査物質によるウイルス誘導細胞殺滅の阻害の迅速な定量分析を可能にした。ＸＴＴ溶液をＲＰＭＩ１６４０中の１ｍｇ／ｍＬのストックとして毎日調製した。フェナジンメトサルフェート（ＰＭＳ）溶液をＰＢＳ中の０．１５ｍｇ／ｍＬで調製し、暗所に－２０℃で保管した。ＸＴＴ／ＰＭＳストックを、使用の直前に、ＸＴＴ溶液のｍＬ当たり４０μＬのＰＭＳを添加することによって調製した。５０マイクロリットルのＸＴＴ／ＰＭＳをプレートの各ウェルに添加し、プレートを３７℃で４時間再インキュベートした。プレートを接着性プレートシーラーで封止し、優しく振とうさせるか又は数回反転させて可溶性ホルマザン生成物を混合させ、プレートをモレキュラーデバイスＶｍａｘプレートリーダーで４５０／６５０ｎｍにおいて分光光度的に読み取った。

【0998】

データ分析－ＳｏｆｔｍａｘＰｒｏ４．６ソフトウェアから未加工のデータを収集し、分析のためにＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌスプレッドシートにインポートした。
未処置のウイルス対照と比較したウイルス細胞変性効果の百分率減少を化合物ごとに計算した。薬剤で処置された未感染細胞を培地のみでの未感染細胞と比較して、百分率細胞対照値を化合物ごとに計算した。

【0999】

（実施例７３）
抗ＲＳＶ細胞保護アッセイ：
細胞調製－抗ウイルスアッセイでの使用の前に、Ｔ－７５フラスコで、ＨＥｐ２細胞（ヒト上皮細胞、ＡＴＣＣカタログ＃ＣＣＬ－２３）を、１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ－グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、及び０．１ｍＭのＮＥＡＡを添加したＤＭＥＭに継代した。アッセイに先立つ日に細胞を１：２に分けて、それらが感染時に確実に指数増殖期であるようにした。血球計数器及びトリパンブルー分染法を使用して、全体の細胞及び生存率の定量化を実施した。細胞生存率は、アッセイに利用される細胞では９５％を超えた。細胞を組織培養培地中にウェル当たり１×１０^４細胞個で再懸濁させ、１００μＬの体積で平底マイクロタイタープレートに添加した。プレートを細胞接着が起こるように３７℃／５％Ｃ０_２で一晩インキュベートした。ウイルス調製－ＲＳＶ株Ｌｏｎｇ及びＲＳＶ株９３２０をＡＴＣＣ（それぞれ、カタログ＃ＶＲ－２６及びカタログ＃ＶＲ－９５５）から入手し、ストックウイルスプールの生産のためにＨＥｐ２細胞内で増殖させた。事前に滴定されたウイルスのアリコートを冷凍機（－８０℃）から取り出し、生物学的に安全なキャビネット内で室温までゆっくりと解凍させた。各ウェルに添加した１００μＬ体積中のウイルスの量が、感染後６日間で８５～９５％の細胞殺滅をもたらすように決定された量となるよう、アッセイ培地（２％加熱不活性化ＦＢＳ、２ｍＭのＬ－グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、及び０．１ｍＭのＮＥＡＡを添加したＤＭＥＭ）中にウイルスを再懸濁させ、希釈した。有効性及び毒性ＸＴＴ－デング細胞保護アッセイに対して前述したように、プレートを染色し、分析した。

【1000】

（実施例７４）
抗インフルエンザウイルス細胞保護アッセイ：
細胞調製－抗ウイルスアッセイでの使用の前に、Ｔ－７５フラスコで、ＭＯＣＫ細胞（イヌ腎細胞、ＡＴＣＣカタログ＃ＣＣＬ－３４）を、１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ－グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、及び０．１ｍＭのＮＥＡＡを添加したＤＭＥＭに継代した。アッセイに先立つ日に細胞を１：２に分けて、それらが感染時に確実に指数増殖期であるようにした。血球計数器及びトリパンブルー分染法を使用して、全体の細胞及び生存率の定量化を実施した。細胞生存率は、アッセイに利用される細胞では９５％を超えた。細胞を組織培養培地中にウェル当たり１×１０^４細胞個で再懸濁させ、１００μＬの体積で平底マイクロタイタープレートに添加した。プレートを細胞接着が起こるように３７℃／５％
Ｃ０_２で一晩インキュベートした。

【1001】

ウイルス調製－インフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４（ＡＴＣＣ＃ＶＲ－９５）、Ａ／ＣＡ／０５／０９（ＣＤＣ）、Ａ／ＮＹ／１８／０９（ＣＤＣ）及びＡ／ＮＷＳ／３３（ＡＴＣＣ＃ＶＲ－２１９）株をＡＴＣＣから又は米国疾病管理センターから入手し、ストックウイルスプールの生産のためにＭＤＣＫ細胞内で増殖させた。事前に滴定されたウイルスのアリコートを冷凍機（－８０℃）から取り出し、生物学的に安全なキャビネット内で室温までゆっくりと解凍させた。各ウェルに添加した１００μＬ体積中のウイルスの量が、感染後４日間で８５～９５％の細胞殺滅をもたらすように決定された量となるよう、アッセイ培地（０．５％ＢＳＡ、２ｍＭのＬ－グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭのＮＥＡＡ、及び１μｇ／ｍＬのＴＰＣＫ処理済みトリプシンを添加したＤＭＥＭ）中
にウイルスを再懸濁させ、希釈した。有効性及び毒性ＸＴＴ－デング細胞保護アッセイに対して前述したように、プレートを染色し、分析した。

【1002】

（実施例７５）
抗Ｃ型肝炎ウイルスアッセイ：
細胞培養－特定のライセンス契約を通じてＤｒ．ＲａｌｆＢａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＶｉｒｏｌｏｇｙ，ＨｙｇｉｅｎｅＩｎｓｔｉｔｕｔｅ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＨｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）からＩｍＱｕｅｓｔＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓを介してレポーター細胞株Ｈｕｈ－ｌｕｃ／ｎｅｏ－ＥＴを入手した。この細胞株は、ホタルルシフェラーゼ遺伝子－ユビキチン－ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ融合タンパク質と、ＥＴ組織培養適応的突然変異（Ｅ１２０２Ｇ、Ｔｌ２０８１、及びＫ１８４６Ｔ）を含むＥＭＣＶＩＲＥＳ駆動性ＮＳ３－５ＢＨＣＶコード配列と、を含む持続的に複製するＩ_３８９ｌｕｃ－ｕｂｉ－ｎｅｏ／ＮＳ３－３’／ＥＴレプリコンを内部に持つ。Ｈｕｈ－ｌｕｃ／ｎｅｏ－ＥＴのストック培養を、１０％（Ｉ０％）ＦＣＳ、２ｍＭのグルタミン、ペニシリン（１００μＵ／ｍＬ）／ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）及びＩＸ可欠アミノ酸を１ｍｇ／ｍＬのＧ４１８と共に添加したＤＭＥＭでの培養によって拡張した。２５０μｇ／ｍＬのＧ４１８を加えた同じ培地での２つの継代のために、細胞を１：４に分け、培養した。細胞をトリプシンで処置し、トリパンブルーで染色することによって数え上げ、９６ウェルの組織培養プレートにウェル当たり７．５×１０^３細胞個の細胞培養密度で播種し、３７℃、５％Ｃ０_２で２４時間インキュベートした。２４時間のインキュベーションに続いて、培地を除去し、Ｇ４１８を引き検査化合物を足した同じ培地に３連で置き換えた。各プレート内の６つのウェルは、培地のみを未処置対照として受容した。細胞を３７℃、５％Ｃ０_２で更に７２時間インキュベートし、次いで抗ＨＣＶ活性をルシフェラーゼエンドポイントによって測定した。ＸＴＴ染色による細胞毒性の評価のために、並行して、全く同じプレートを処置し、インキュベートした。

【1003】

細胞生存率－処置された細胞からの細胞培養単層をテトラゾリウム染料ＸＴＴで染色して、化合物の存在下におけるＨｕｈ－ｌｕｃ／ｎｅｏ－ＥＴレポーター細胞株の細胞生存率を評価した。

【1004】

ウイルス複製の測定－ｂｒｉｔｅｌｉｔｅｐｌｕｓルミネセンスレポーター遺伝子キットをメーカー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｓｈｅｌｔｏｎ，ＣＴ）の説明書に従って使用して、レプリコンアッセイシステムからのＨＣＶ複製をルシフェラーゼ活性によって測定した。簡単に言えば、ｂｒｉｔｅｌｉｔｅｐｌｕｓ凍結乾燥基質の１つのバイアルを１０ｍＬのｂｒｉｔｅｌｉｔｅ再構成緩衝液で可溶化し、反転により優しく混合した。室温での５分間のインキュベーション後、ｂｒｉｔｅｌｉｔｅｐｌｕｓ試薬をウェル当たり１００μＬで９６ウェルプレートに添加した。プレートを接着フィルムで封止し、室温でおよそ１０分間インキュベートして、細胞を溶解させた。ウェルの中身を白色の９６ウェルプレートに移し、Ｗａｌｌａｃ１４５０ＭｉｃｒｏｂｅｔａＴｒｉｌｕｘ液体シンチレーションカウンタを使用して１５分以内でルミネセンスを測定した。５０％ウイルス阻害濃度（ＥＣ_５０）の判定のために、カスタマイズしたＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌ２００７スプレッドシートにデータをインポートした。

【1005】

（実施例７６）
抗パラインフルエンザ－３細胞保護アッセイ：
細胞調製－抗ウイルスアッセイでの使用の前に、Ｔ－７５フラスコで、ＨＥｐ２細胞（ヒト上皮細胞、ＡＴＣＣカタログ＃ＣＣＬ－２３）を、１０％ＦＢＳ、２ｍＭのＬ－グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、及び０．１ｍＭのＮＥＡＡを添加したＤＭＥＭに継代した。
アッセイに先立つ日に細胞を１：２に分けて、それらが感染時に確実に指数増殖期であるようにした。血球計数器及びトリパンブルー分染法を使用して、全体の細胞及び生存率の定量化を実施した。細胞生存率は、アッセイに利用される細胞では９５％を超えた。細胞を組織培養培地中にウェル当たり１×１０^４細胞個で再懸濁させ、１００μＬの体積で平底マイクロタイタープレートに添加した。プレートを細胞接着が起こるように３７℃／５％Ｃ０_２で一晩インキュベートした。

【1006】

ウイルス調製－パラインフルエンザウイルス３型ＳＦ４株をＡＴＣＣ（カタログ＃ＶＲ－２８１）から入手し、ストックウイルスプールの生産のためにＨＥｐ２細胞内で増殖させた。事前に滴定されたウイルスのアリコートを冷凍機（－８０℃）から取り出し、生物学的に安全なキャビネット内で室温までゆっくりと解凍させた。各ウェルに添加した１００μＬ体積中のウイルスの量が、感染後６日間で８５～９５％の細胞殺滅をもたらすように決定された量となるよう、アッセイ培地（２％加熱不活性化ＦＢＳ、２ｍＭのＬ－グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ）中にウイルスを再懸濁させ、希釈した。

【1007】

プレート形式－各プレートは、細胞対照ウェル（細胞のみ）、ウイルス対照ウェル（細胞及びウイルス）、化合物ごとの３連の薬剤毒性ウェル（細胞及び薬剤のみ）、及び３連の試験ウェル（薬剤及び細胞及びウイルス）を含む。有効性及び毒性ＸＴＴ－５％Ｃ０_２インキュベータ内における３７℃でのインキュベーションに続いて、検査プレートをテトラゾリウム染料ＸＴＴ（２，３－ビス（２－メトキシ－４－ニトロ－５－スルホフェニル）－５－［（フェニルアミノ）カルボニル］－２Ｈ－テトラゾールヒドロキシド）で染色した。ＸＴＴ－テトラゾリウムを代謝的に活性な細胞のミトコンドリア酵素によって可溶性ホルマザン生成物に代謝させ、抗ウイルス検査物質によるウイルス誘導細胞殺滅の阻害の迅速な定量分析を可能にした。ＸＴＴ溶液をＲＰＭＩ１６４０中の１ｍｇ／ｍＬのストックとして毎日調製した。フェナジンメトサルフェート（ＰＭＳ）溶液をＰＢＳ中の０．１５ｍｇ／ｍＬで調製し、暗所に－２０℃で保管した。ＸＴＴ／ＰＭＳストックを、使用の直前に、ＸＴＴ溶液のｍＬ当たり４０μＬのＰＭＳを添加することによって調製した。５０マイクロリットルのＸＴＴ／ＰＭＳをプレートの各ウェルに添加し、プレートを３７℃で４時間再インキュベートした。プレートを接着性プレートシーラーで封止し、優しく振とうさせるか又は数回反転させて可溶性ホルマザン（fom1azan）生成物を混合させ、プレートをモレキュラーデバイスＶｍａｘプレートリーダーで４５０／６５０ｎｍにおいて分光光度的に読み取った。

【1008】

データ分析－ＳｏｆｔｍａｘＰｒｏ４．６ソフトウェアから未加工のデータを収集し、分析のためにＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌスプレッドシートにインポートした。未処置のウイルス対照と比較したウイルス細胞変性効果の百分率減少を化合物ごとに計算した。薬剤で処置された未感染細胞を培地のみでの未感染細胞と比較して、百分率細胞対照値を化合物ごとに計算した。

【1009】

（実施例７７）
インフルエンザポリメラーゼ阻害アッセイ：
ウイルス調製－精製されたインフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４（１ｍＬ）をＡｄｖａｎｃｅｄＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）から入手し、解凍し、使用まで－８０℃で貯蔵するために５つのアリコートに分配した。アッセイセットアップの日に、２０μＬの２．５％ＴｒｉｔｏｎＮ－１０１を１８０μＬの精製されたウイルスに添加した。破壊されたウイルスを、０．２５％のＴｒｉｔｏｎ及びＰＢＳを含有する溶液中に１：２で希釈した。破壊は、インフルエンザＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ及びテンプレートＲＮＡを含有するインフルエンザリボ核タンパク質（ＲＮＰ）の源を提供した。アッセイで使用するときまで試料を氷上に保管した。

【1010】

ポリメラーゼ反応－各５０μＬポリメラーゼ反応は以下を含有した：５μＬの破壊されたＲＮＰ、１００ｍＭのトリス－ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ_２。１ｍＭのジチオスレイトール、０．２５％ＴｒｉｔｏｎＮ－１０１、５μＣｉの［α－^３２Ｐ］ＧＴＰ、１００μＭのＡＴＰ、５０μＭの各（ＣＴＰ、ＵＴＰ）、１μＭのＧＴＰ、及び２００μＭのアデニル（３’－５’）グアノシン。阻害剤を検査するために、反応は阻害剤を含有しており、同じことを、陽性対照（２’－デオキシ－２’－フルオログアノシン－５’－三リン酸）を含有する反応に対して実施した。他の対照は、ＲＮＰ＋反応混合物、及びＲＮＰ＋Ｉ％ＤＭＳＯを含んでいた。ＡｐＧプライマー及びＮＴＰを含んでいない反応混合物を３０℃で２０分間インキュベートした。ＡｐＧ及びＮＴＰを反応混合物に添加してから、試料を３０℃で１時間インキュベートし、その後すぐに反応をガラス繊維フィルタープレート上に移し、続いて１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で沈殿させた。次いで、プレートを５％ＴＣＡで５回洗浄し、続いて９５％エタノールで１回洗浄した。フィルターが乾燥した後、液体シンチレーションカウンタ（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）を使用して、［α－^３２Ｐ］ＧＴＰの取り込みを測定した。

【1011】

プレート形式－各検査プレートは、ＲＮＰ＋反応混合物（ＲＮＰのみ）、ＲＮＰ＋１％
ＤＭＳＯ、及び反応混合物のみ（ＲＮＰなし）の３連の試料に加えて３つの化合物（６濃度）の３連の試料を含んでいた。

【1012】

データ分析－ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンタから未加工のデータを収集した。放射性ＧＴＰの取り込みは、ポリメラーゼ活性のレベルと互いに直接関係がある。各検査化合物の平均値をＲＮＰ＋１％ＤＭＳＯ対照で割ることにより、「百分率阻害値」を得た。２ＤＦＧＴＰの各濃度で得られた平均をＲＮＰ＋反応対照と比較した。次いで、データをＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌスプレッドシートにインポートして、線形回帰分析によりＩＣ_５０値を計算した。

【1013】

（実施例７８）
ＨＣＶポリメラーゼ阻害アッセイ：
前述した方法を使用して、ＨＣＶポリメラーゼの阻害のための化合物の活性を評価した（Ｌａｍｅｔａ！．２０１０．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ５４（８）：３１８７～３１９６）。ＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼアッセイを９６ウェル反応プレートにおいて２０μＬ体積で実施した。各反応は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）中の４０ｎｇ／μＬの精製された遺伝子組換え型ＮＳ５ＢΔ２２遺伝子型－１ｂポリメラーゼ、２０ｎｇ／μＬのＨＣＶ遺伝子型－１ｂ相補性（complimentary）ＩＲＥＳテンプレート、４つの天然リボヌクレオチドのそれぞれ１μＭ、１Ｕ／ｍＬのＯｐｔｉｚｙｍｅＲＮＡｓｅ阻害剤（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．７５ｍＭのＭｎＣｌ_２、及び２ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）を含有していた。反応混合物を氷上にて２工程で組み立てた。工程１は、ポリメラーゼ反応混合物中の天然ヌクレオチド及び標識化ＵＴＰを除いた全ての反応構成要素を結合させることからなっていた。１０マイクロリットル（１０μＬ）のポリメラーゼ混合物を氷上で９６ウェル反応プレートの個々のウェルに分配した。ＮＳ５Ｂポリメラーゼを含んでいないポリメラーゼ反応混合物を酵素なし対照として含めた。検査化合物及び対照化合物、即ち、２’－Ｏ－メチル－ＣＴＰ及び２’－Ｏ－メチル－ＧＴＰ（Ｔｒｉｌｉｎｋ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）の連続したハーフログ希釈物を水中に調製し、ポリメラーゼ混合物を含んでいるウェルに５μＬの連続した希釈化合物又は水のみ（化合物なし対照）を添加した。次いで、５マイクロリットルのヌクレオチド混合物（天然ヌクレオチド及び標識化ＵＴＰ）を反応プレートウェルに添加し、プレートを２７℃で３０分間インキュベートした。反応を８０μＬの停止液（１２．５ｍＭのＥＤＴＡ、２．２５ＭのＮａＣｌ、及び２２５ｍＭのクエン酸ナトリウム）の添加でクエンチし、
ＲＮＡ生成物を、ドットブロット装置を使用して減圧下でＨｙｂｏｎｄ－Ｎ＋メンブレン（ＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ）に適用した。ドットブロット装置からメンブレンを取り外し、４×ＳＳＣ（０．６ＭのＮａＣｌ、及び６０ｍＭのクエン酸ナトリウム）で４回洗浄し、次いで、水で１回及び１００％エタノールで１回リンスした。メンブレンを風乾し、ｐｈｏｓｐｈｏｉｍａｇｉｎｇスクリーンに露出し、Ｔｙｐｈｏｏｎ８６００Ｐｈｏｓｐｈｏｉｍａｇｅｒを使用して画像を取り込んだ。画像の取り込みに続いて、メンブレンをシンチレーション液と一緒にＭｉｃｒｏｂｅｔａカセットに入れ、各反応におけるＣＰＭをＭｉｃｒｏｂｅｔａ１４５０上で数えた。化合物ＩＣ_５０の判定のために、ＣＰＭデータをカスタムＥｘｃｅｌスプレッドシートにインポートした。

【1014】

（実施例７９）
ＮＳ５ＢＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ反応条件
ＨＣＶＧＴ－１ｂＣｏｎ－１からのＮＳ５Ｂ－δ ２１の阻害について、化合物をアッセイした。反応には、精製された遺伝子組換え型酵素、１ｕ／μＬのマイナス鎖ＨＣＶＩＲＥＳＲＮＡテンプレート、及び［^３２Ｐ］－ＣＴＰ又は［^３２Ｐ］－ＵＴＰのいずれかを含む１μＭのＮＴＰ基質が含まれていた。アッセイプレートを２７℃で１時間インキュベートしてからクエンチした。巨大分子生成物への［^３２Ｐ］の取り込みをフィルター結合によって評価した。

【1015】

（実施例８０）
ヒトＤＮＡポリメラーゼ阻害アッセイ：
ヒトＤＮＡポリメラーゼアルファ（カタログ＃１０７５）、ベータ（カタログ＃１０７７）、及びガンマ（カタログ＃１０７６）をＣＨＩＭＥＲｘ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）から購入した。ベータ及びガンマＤＮＡポリメラーゼ活性の阻害を、マイクロタイタープレートにおいて、５０ｍＭのトリス－ＨＣｌ（ｐＨ８．７）、ＫＣｌ（ベータでは１０ｍＭ及びガンマでは１００ｍＭ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．４ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴ、１５％グリセロール、０．０５ｍＭのｄＣＴＰ、ｄＴＴＰ、及びｄＡＴＰ、１０μＣｉの［^３２Ｐ］－アルファ－ｄＧＴＰ（８００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、２０μｇの活性化子牛胸腺ＤＮＡ並びに指定された濃度の検査化合物を含有する５０μＬの反応混合物中でアッセイした。アルファＤＮＡポリメラーゼ反応混合物は、試料当たり５０μＬ体積中で以下のとおりであった：２０ｍＭのトリス－ＨＣｌ（ｐＨ８）、５ｍＭの酢酸マグネシウム、０．３ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴ、０．１ｍＭのスペルミン、０．０５ｍＭのｄＣＴＰ、ｄＴＴＰ、及びｄＡＴＰ、１０μＣｉの［^３２Ｐ］－アルファ－ｄＧＴＰ（８００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、２０μｇの活性化子牛胸腺ＤＮＡ並びに指定された濃度の検査化合物。各アッセイでは、酵素反応を３７℃で３０分間続けさせ、その後、ガラス繊維フィルタープレート上に移し、続いて１０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）で沈殿させた。次いで、プレートを５％ＴＣＡで洗浄し、続いて９５％エタノールで１回洗浄した。フィルターが乾燥した後、液体シンチレーションカウンタ（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ）を使用して、放射活能の取り込みを測定した。

【1016】

（実施例８１）
ＨＩＶ感染ＰＢＭＣアッセイ：
新鮮なヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を商用供給源（ＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＳｐｅｃｉａｌｔｙ）から入手し、ＨＩＶ及びＨＢＶについて血清陰性であることを確認した。受け取ったドナー血液の量に応じて、白血球フェレーシスした血液細胞をＰＢＳで数回洗浄した。洗浄後、白血球フェレーシスした血液をダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で１：１に希釈し、５０ｍＬ円錐遠心管内で１５ｍＬのフィコール・ハイパック密度勾配の上に層にした。これらの管を６００ｇで３０分間遠心分離した。バンド形成したＰＢＭＣを、結果として生じた界面から優しく吸引し、ＰＢＳで３回洗浄した。最後の洗浄
後、細胞数をトリパンブルー分染法によって判定し、細胞をＲＰＭＩ１６４０中に、１×１０＾６細胞個／ｍＬで、１５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、２ｍｍｏｌ／ＬのＬ－グルタミン、２μｇ／ｍＬのＰＨＡ－Ｐ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン及び１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシンと再懸濁させ、３７℃で４８～７２時間インキュベートした。インキュベーション後、ＰＢＭＣを遠心分離し、組織培養培地中に再懸濁させた。３日ごとに半分の体積の培養を、組織培養培地を含有する新鮮なＩＬ－２と交換することにより、培養を使用まで維持した。アッセイをＰＨＡ－Ｐ刺激後７２時間のＰＢＭＣで開始した。

【1017】

ドナー変異性に起因した影響を最小限に抑えるために、アッセイに使用したＰＢＭＣは、３人のドナーに由来する細胞の混合物であった。使用する直前に、標的細胞を新鮮な組織培養培地中に１×１０＾６細胞個／ｍＬで再懸濁させ、９６ウェルの丸底マイクロタイタープレートの内側ウェルに５０μＬ／ウェルで蒔いた。次いで、１００μＬの２倍濃度の化合物含有培地を、５０μＬの培地中に細胞を含有する９６ウェルプレートに移した。ＡＺＴを内部アッセイ標準として使用した。

【1018】

ウェルへの検査化合物の添加に続いて、５０μＬのＨＩＶウイルスの所定の希釈物（最終的に所望されるウェル内濃度の４倍から調製した）を添加し、よく混合した。感染のために、各ウイルスの５０～１５０ＴＣＩＤ_５０をウェルごとに添加した（最終ＭＯＩはおよそ０．００２）。ＰＢＭＣを３連でウイルスに暴露させ、９６ウェルのマイクロタイタープレートにおいて上述の様々な濃度の検査物質の存在下又は不在下で培養した。培養７日後、ＨＩＶ－１複製を組織培養上清中において逆転写酵素（ＲＴ）活性の測定により定量化した。細胞及びウイルスのみを有するウェルは、ウイルス対照の役割を果たした。薬物の細胞毒性試験のために、別個のプレートをウイルスなしで同様に調製した。

【1019】

逆転写酵素活性アッセイ－標準的な放射能取り込み重合アッセイを使用して逆転写酵素活性を無細胞の上清中で測定した。トリチウム標識チミジン三リン酸（ＴＴＰ；ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ）を１Ｃｉ／ｍＬで購入し、酵素反応当たり１μＬを使用した。ｒＡｄＴストック溶液を、０．５ｍｇ／ｍＬのポリｒＡ及び１．７Ｕ／ｍＬのオリゴｄＴを蒸留水中で混合することによって調製し、－２０℃で保管した。ＲＴ反応緩衝液を新鮮に毎日調製し、これは、１２５μＬの１ｍｏｌ／ＬのＥＧＴＡ、１２５μＬのｄＨ_２Ｏ、１２５μＬの２０％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００、５０μＬの１ｍｏｌ／Ｌのトリス（ｐＨ７．４）、５０μＬの１ｍｏｌ／ＬのＤＴＴ、及び４０μＬの１ｍｏｌ／ＬのＭｇＣｌ_２からなっていた。各反応では、１μＬのＴＴＰ、４μＬのｄＨ_２Ｏ、２．５μＬのｒＡｄＴ、及び２．５μＬの反応緩衝液を混合した。１０マイクロリットルのこの反応混合物を丸底マイクロタイタープレートに配置し、１５μＬのウイルス含有上清を添加し、混合した。プレートを、加湿されたインキュベータ内において３７℃で９０分間インキュベートした。インキュベーションに続いて、１０μＬの反応体積を適当なプレート形式のＤＥＡＥフィルターマット上にスポットし、５％リン酸ナトリウム緩衝液中で５回（それぞれ５分間）、蒸留水中で２回（それぞれ１分間）、７０％エタノール中で２回（それぞれ１分間）洗浄し、次いで風乾した。乾燥したフィルターマットをプラスチックスリーブに配置し、４ｍＬのＯｐｔｉ－ＦｌｕｏｒＯをスリーブに添加した。Ｗａｌｌａｃ
１４５０ＭｉｃｒｏｂｅｔａＴｒｉｌｕｘ液体シンチレーションカウンタを利用して、取り込まれた放射能を定量化した。

【1020】

（実施例８２）
ＨＢＶ：
１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０培地中のＨｅｐＧ２．２．１５細胞（１００μＬ）をウェル当たり１×１０^４細胞個の密度で９６ウェルプレートの全てのウェルに添加し、プレートを５％ＣＯ_２環境下の３７℃で２４時間インキュベートした。インキュベーションに続いて、１０％ウシ胎児血清を有するＲＰＭＩ１６４０培地中に調製さ
れた検査化合物の６つの１０倍系列希釈物をプレートの個々のウェルに３連で添加した。プレート内の６つのウェルは、培地のみをウイルスのみ対照として受容した。プレートを５％ＣＯ_２環境下の３７℃で６日間インキュベートした。３日目に、培養培地を、指定された濃度の各化合物を含有する培地と交換した。６日目に、ｑＰＣＲによるウイルス性ＤＮＡの分析のために各ウェルから１００マイクロリットルの上清を収集し、細胞毒性を細胞培養単層のＸＴＴ染色によって評価した。

【1021】

６日目に収集した１０マイクロリットルの細胞培養上清をｑＰＣＲ希釈緩衝液（４０μｇ／ｍＬの断片処理済みのサケ精子ＤＮＡ）中に希釈し、１５分間煮沸した。ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ７９００ＨＴＳｅｑｕｅｎｃｅＤｅｔｅｃｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ及び補助用ＳＤＳ２．４ソフトウェアを使用して、定量リアルタイムＰＣＲを３８６ウェルプレートにおいて実施した。ＰｌａｔｉｎｕｍＱｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅＰＣＲＳｕｐｅｒＭｉｘ－ＵＤＧ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）並びに特定のＤＮＡオリゴヌクレオチドプライマー（ＩＤＴ，Ｃｏｒａｌｖｉｌｌｅ，ＩＤ）ＨＢＶ－ＡＤ３８－ｑＦ１（５’－ＣＣＧＴＣＴＧＴＧＣＣＴＴＣＴＣＡＴＣＴＧ－３’）、ＨＢＶ－ＡＤ３８－ｑＲ１（５’－ＡＧＴＣＣＡＡＧＡＧＴＹＣＴＣＴＴＡ
ＴＲＹＡＡＧＡＣＣＴＴ－３’）、及びＨＢＶ－ＡＤ３８－ｑＰ１（５’－ＦＡＭＣＣＧＴＧＴＧＣＡ／ＺＥＮ／ＣＴＴＣＧＣＴＴＣＡＣＣＴＣＴＧＣ－３’ＢＨＱ１）を全反応体積１５μＬ中の各プライマーの最終濃度０．２μＭで使用して、各試料の５マイクロリットル（５μＬ）の煮沸したＤＮＡ及び定量ＤＮＡ標準の連続１０倍希釈物をリアルタイムＱ－ＰＣＲに供した。各試料におけるＨＢＶＤＮＡコピー数をＳＤＳ．２４ソフトウェアによって標準曲線から補間し、分析のためにデータをＥｘｃｅｌスプレッドシートにインポートした。

【1022】

検査物質の５０％細胞毒性濃度は、処置された組織培養プレートにおけるテトラゾリウム染料ＸＴＴの減少を測定することによって導き出される。ＸＴＴは、代謝的に活性な細胞内でミトコンドリア酵素ＮＡＤＰＨオキシダーゼによって可溶性ホルマザン生成物に代謝される。ＸＴＴ溶液をＰＢＳ中の１ｍｇ／ｍＬのストックとして毎日調製した。フェナジンメトサルフェート（ＰＭＳ）ストック溶液をＰＢＳ中の０．１５ｍｇ／ｍＬで調製し、暗所に－２０℃で保管した。ＸＴＴ／ＰＭＳ溶液を、使用の直前に、ＸＴＴ溶液の１ｍＬ当たり４０μＬのＰＭＳを添加することによって調製した。５０マイクロリットルのＸＴＴ／ＰＭＳをプレートの各ウェルに添加し、プレートを３７℃で２～４時間インキュベートした。２～４時間のインキュベーションは、各アッセイの指定された細胞数に対するＸＴＴ染料減少に関して線形応答範囲内になるように経験的に決定されてきたものである。ふたの代わりとして接着性プレートシーラーを使用し、封止されたプレートを数回反転させて可溶性ホルマザン生成物を混合し、４５０ｎｍ（６５０ｎｍ基準波長）においてモレキュラーデバイスＳｐｅｃｔｒａＭａｘＰｌｕｓ３８４分光計でプレートを読み取った。Ｓｏｆｔｍａｘ４．６ソフトウェアによってデータを収集し、分析のためにＥｘｃｅｌスプレッドシートにインポートした。

【1023】

（実施例８３）
デングＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ反応条件
１．５ｍＬ管内の１００μＬの反応混合物を使用して、ＲＮＡポリメラーゼアッセイを３０℃で実施した。最終反応条件は、５０ｍＭのヘペス（ｐＨ７．０）、２ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＭｎＣｌ_２、１０ｍＭのＫＣｌ、１００ｎＭのＵＴＲ－ポリＡ（自己アニールプライマー）、１０μＭのＵＴＰ、２６ｎＭのＲｄＲｐ酵素であった。様々な化合物（阻害剤）との反応混合物を３０℃で１時間インキュベートした。ポリメラーゼ反応中に生成されるピロリン酸塩の量を評価するために、３０μＬのポリメラーゼ反応混合物をルシフェラーゼ結合酵素反応混合物（７０μＬ）と混合した。ルシフェラーゼ反応の最終反応条件は、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、５０ｍＭのトリス－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮ
ａＣｌ、２００μＵのＡＴＰスルフリラーゼ、５μＭのＡＰＳ、１０ｎＭのルシフェラーゼ、１００μＭのＤ－ルシフェリンであった。光信号を検出するために、反応試料（１００μＬ）を含んでいる白色のプレートをルミノメーターＶｅｒｉｔａｓ（ＴｕｒｎｅｒＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ＣＡ）にすぐに移した。

【1024】

（実施例８４）
細胞インキュベーション及び分析のための手順
Ｈｕｈ－７細胞を１２ウェルの組織培養処理プレートにおいて１ｍＬの完全培地中に０．５×１０＾６細胞個／ウェルで播種した。細胞を３７^ｏ／５％ＣＯ_２で一晩かけて接着させた。４０μＭの検査物品のストック溶液を１００％ＤＭＳＯ中に調製した。４０μＭのストック溶液から、完全ＤＭＥＭ培地２５ｍＬ中の２０μＭの検査物品の溶液を調製した。化合物処置のために、培地をウェルから吸引し、１ｍＬの２０μＭ溶液を完全ＤＭＥＭ培地中で適当なウェルに添加した。化合物「無」添加の細胞の別個のプレートも調製した。プレートを３７^ｏ／５％ＣＯ_２で以下の時間点に対してインキュベートした：１、３、６及び２４時間。所望の時間点でのインキュベーション後、細胞を１ｍＬのＤＰＢＳで２回洗浄した。内部標準を加えた５００μＬの７０％メタノール／３０％水を、検査物品で処理された各ウェルに添加することにより、細胞を抽出した。処理されていないブランクプレートをウェル当たり５００μＬの７０％メタノール／３０％水で抽出した。試料を４℃にて１６，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。ＡＢＳＣＩＥＸ５５００
ＱＴＲＡＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムをＨｙｐｅｒｃａｒｂ（ＰＧＣ）カラムと共に使用して、試料をＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。

【1025】

（実施例８５）
ＺｉｋａＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ反応条件
１．５ｍＬ管内の１００μＬの反応混合物を使用して、ＲＮＡポリメラーゼアッセイを３０℃で実施した。最終反応条件は、５０ｍＭのヘペス（ｐＨ７．０）、２ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＭｎＣｌ_２、１０ｍＭのＫＣｌ、１００ｎＭのＵＴＲ－ポリＡ（自己アニールプライマー）、１０μＭのＵＴＰ、２６ｎＭのＲｄＲｐ酵素であった。様々な化合物（阻害剤）との反応混合物を３０℃で１時間インキュベートした。ポリメラーゼ反応中に生成されるピロリン酸塩の量を評価するために、３０μＬのポリメラーゼ反応混合物をルシフェラーゼ結合酵素反応混合物（７０μＬ）と混合した。ルシフェラーゼ反応の最終反応条件は、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、５０ｍＭのトリス－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２００μＵのＡＴＰスルフリラーゼ、５μＭのＡＰＳ、１０ｎＭのルシフェラーゼ、１００μＭのＤ－ルシフェリンであった。光信号を検出するために、反応試料（１００μＬ）を含んでいる白色のプレートをルミノメーターＶｅｒｉｔａｓ（ＴｕｒｎｅｒＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，ＣＡ）にすぐに移した。

【1026】

（実施例８６）
Ｚｉｋａ感染アッセイ条件
抗ウイルスアッセイでの使用の前に、ベロ細胞をＴ－７５フラスコ内のＤＭＥＭ培地に継代した。アッセイに先立つ日に細胞を１：２に分けて、それらが感染時に確実に指数増殖期であるようにした。細胞を組織培養培地中にウェル当たり５×１０^３細胞個で再懸濁させ、１００ｍＬの体積で平底マイクロタイタープレートに添加した。プレートを細胞接着が起こるように３７℃／５％ＣＯ_２で一晩インキュベートした。別個に、ジカウイルスをＬＬＣＭＫ２細胞内で滴定して、抗ウイルスアッセイで使用するための接種材料を画定した。各ウェルに添加される１００ｍＬ体積中のウイルスの量が、感染後５日間で８５～９５％細胞殺滅を達成するように決定された量となるよう、ウイルスをＤＭＥＭ培地中に希釈した。インキュベーションに続いて、検査プレートをＸＴＴ染料で染色した。ＸＴＴ溶液をＲＰＭＩ１６４０中の１ｍｇ／ｍＬのストック溶液として毎日調製した。ＰＭＳ溶液をＰＢＳ中の０．１５ｍｇ／ｍＬで調製し、暗所に－２０℃で保管した。ＸＴＴ／Ｐ
ＭＳストックを、使用の直前に、ＸＴＴ溶液のｍＬ当たり４０ｍＬのＰＭＳを添加することによって調製した。５０マイクロリットルのＸＴＴ／ＰＭＳをプレートの各ウェルに添加し、プレートを３７℃で４時間再インキュベートした。プレートを接着性プレートシーラーで封止し、優しく振とうさせて可溶性ホルマザン生成物を混合させ、プレートをモレキュラーデバイスＶｍａｘプレートリーダーで４５０／６５０ｎｍにおいて分光光度的に読み取った。未加工のデータをＳｏｆｔｍａｘＰｒｏから収集し、４パラメータ曲線近似計算を使用した分析のためにＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌＸＬｆｉｔ４スプレッドシートにインポートした。

【1027】

（実施例８７）
ミトコンドリアＲＮＡポリメラーゼアッセイ
ＰＯＬＲＭＴ酵素精製
ヒトＰＯＬＲＭＴコード配列のバリアントをＰＯＬＲＭＴｃＤＮＡプラスミド（アクセッション：ＢＣ０９８３８７、クローンＩＤ：５２６４１２７、Ｄｈａｒｍａｃｏｎ，ＣＯ）から増幅し、ｔａｃプロモーターの制御下でｐＭａｌ－ｃ５Ｘベクターにクローンした。タンパク質発現のために、プラスミドをＳｔｅｌｌａｒコンピテント細胞（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）に形質転換した。発現ベクターｐＭａｌ－ｃ５Ｘは、Ｓｔｅｌｌａｒ内のＰＯＬＲＭＴの誘導発現を可能にするｌａｃＩ遺伝子を含んでいる。形質転換した細胞を、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンを含有するＬＢ培地において、６００ｎｍでの光学密度が１になるまで３５℃で増殖させた。細胞を４℃の冷蔵庫内で１時間冷却した。ＭｇＣｌ_２を最終濃度１ｍＭまで添加した。０．４ｍＭのＩＰＴＧの添加により、タンパク質発現を１６℃で一晩誘引した。４℃での２０分間の４０００×ｇの遠心分離によって細胞を回収した。更に処理するときまで細胞ペレットを－８０℃で保管した。タンパク質精製のために、音波処理緩衝液（２０ｍＭのトリス－ＨＣｌｐＨ７．５、１０％グリセロール、５００ｍＭのＮａＣｌ、０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００、１０ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、３０ｍＭのイミダゾール及び１倍プロテアーゼ阻害剤カクテル）中に細胞ペレットを再懸濁させた。超音波プローブ超音波発生装置を使用して、細胞破壊を氷上で１０分間実施した。４℃での２０分間の１６，０００×ｇの遠心分離によって細胞抽出物を清澄した。上清をＨｉｓＰｕｒＮｉ－ＮＴＡアガロース樹脂と共に優しく揺動しながら４℃で１５分間インキュベートした。次いで、樹脂を、３０ｍＭのイミダゾールを含有する１０体積の洗浄緩衝液（２０ｍＭのトリス－ＨＣｌｐＨ７．５、１０％グリセロール、５００ｍＭのＮａＣｌ、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００、１ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭのＭｇＣｌ_２）で５回、次いで２ＭのＮａＣｌを含有する洗浄緩衝液で１回洗浄した。１体積の溶離緩衝液（２０ｍＭのトリス－ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０％グリセロール、５０ｍＭのＮａＣｌ、０．５％ＴｒｉｔｏｎＸ－１００、１０ｍＭのＤＴＴ及び３００ｍＭのイミダゾール）でタンパク質を樹脂から溶離させた。溶離した酵素を５０％グリセロールで調整し、使用するまで－８０℃で保管した。質量分析によってタンパク質同定を実施した。標準としてＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を使用したＳＤＳ－ＰＡＧＥによって標的タンパク質の濃度を測定した。

【1028】

リボヌクレオチド類縁体取り込み効率の測定
様々なテンプレートを設計して個々の類縁体ｒＮＴＰ（表１）を検査した。様々な濃度の検査対象リボヌクレオチド類縁体を反応緩衝液（５ｍＭのトリス－ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＤＴＴ、２０ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．５％Ｘ－１００、１０％グリセロール）中の１０ｎＭのＰ／Ｔ及び２０ｎＭのＰＯＬＲＭＴを含有する反応混合物に添加して、反応を開始させた。反応を２２℃で様々な時間にわたって続けさせ、その後、クエンチ緩衝液（８Ｍの尿素、９０ｍＭのトリス塩基、２９ｍＭのタウリン、１０ｍＭのＥＤＴＡ、０．０２％ＳＤＳ及び０．１％ブロモフェノールブルー）でクエンチした。クエンチした試料を９５℃で１５分間変性させ、１倍ＴＴＥ緩衝液（９０ｍＭのトリス塩基、２９ｍＭのタウリン及び０．５ｍＭのＥＤＴＡ）中での２０％変性ポリアクリルアミドゲル電
気泳動（尿素ＰＡＧＥ）を使用してプライマー伸長生成物を分離した。電気泳動後、Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線撮像システムを使用してゲルをスキャンした。ＩｍａｇｅＳｔｕｄｉｏＳｏｆｔｗａｒｅＬｉｔｅバージョン４．０を使用して様々なＲＮＡバンドの強度を定量化した。測定値Ｋ_１／２及び対応する識別値（参照ＧＬｕ）によって様々なｒＮＴＰ類縁体の取り込み効率を評価した。

【1029】

プライマー伸長ポリメラーゼ活性アッセイ
蛍光標識されたＲＮＡプライマー／ＤＮＡテンプレート複合体を使用して、ＰＯＬＲＭＴポリメラーゼ活性をプライマー伸長反応で判定した。反応緩衝液（５ｍＭのトリス－ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭのＤＴＴ、２０ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．１％のＴｒｉｔｏｎ
Ｘ－１００、０．０１ＵのＲＮａｓｉｎ、１０％グリセロール）、１０ｎＭのＰ／Ｔ複合体、及び２０ｎＭのＰＯＬＲＭＴを含有する２０μＬの反応混合物中で典型的なプライマー伸長反応を実施した。最終濃度１００μＭのｒＮＴＰの添加によって反応を開始させ、続いて２２℃で１時間インキュベートした。２０μＬのクエンチ緩衝液（８Ｍの尿素、９０ｍＭのトリス塩基、２９ｍＭのタウリン、１０ｍＭのＥＤＴＡ、０．０２％のＳＤＳ及び０．１％ブロモフェノールブルー）の添加により、反応をクエンチした。クエンチした試料を９５℃で１５分間変性させ、１倍ＴＴＥ緩衝液（９０ｍＭのトリス塩基、２９ｍＭのタウリン及び０．５ｍＭのＥＤＴＡ）中での２０％変性ポリアクリルアミドゲル電気泳動（尿素ＰＡＧＥ）を使用してプライマー伸長生成物を分離した。電気泳動後、Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線撮像システム（ＬＩ－ＣＯＲＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）を使用してゲルをスキャンした。ＩｍａｇｅＳｔｕｄｉｏｓｏｆｔｗａｒｅ
Ｌｉｔｅバージョン４．０（ＬＩ－ＣＯＲＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）を使用して、画像を分析し、適切なＲＮＡバンドを定量化した。

【1030】

（実施例８８）

【1031】

【表3】