特許 7130879 ベンゾアゼピン化合物含有医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-08-26

(45)【発行日】2022-09-05

(54)【発明の名称】ベンゾアゼピン化合物含有医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/675 20060101AFI20220829BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20220829BHJP

   A61K 9/19 20060101ALI20220829BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20220829BHJP

   A61P 7/10 20060101ALI20220829BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20220829BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20220829BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220829BHJP

   A61K 31/55 20060101ALN20220829BHJP

【ＦＩ】

A61K31/675 ZMD

A61K9/08

A61K9/19

A61P7/00

A61P7/10

A61P9/04

A61P13/12

A61P43/00 111

A61K31/55

【請求項の数】 8

(21)【出願番号】P 2021540578

(86)(22)【出願日】2020-03-27

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-03-23

(86)【国際出願番号】 JP2020013935

(87)【国際公開番号】W WO2020196816

(87)【国際公開日】2020-10-01

【審査請求日】2021-07-30

(31)【優先権主張番号】P 2019064357

(32)【優先日】2019-03-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】000206956

【氏名又は名称】大塚製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】千原 遠見彦

(72)【発明者】

【氏名】宇野 真悟

【審査官】大島 彰公

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１６－５３３３１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１５－１３４８３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００９－５２１３９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】Sato N et al.，P278 Pharmacokinetics, pharmacodynamics and efficacy of OPC-61815, prodrug of tolvaptan for intravenous administration, in patients with congestive hearty failure，Poster Presentation--31-Pharmacology and Pharmacotherapy，2020年01月13日

【文献】埼玉協同病院薬剤科，ＤＩニュース，2017年03月25日，No.572，pp.1-4，kyoudou-hp.com/DInews/2017/572.pdf

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０

Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２

Ａ６１Ｐ ７／００－ ７／１２

Ａ６１Ｐ ９／００－ ９／１４

Ａ６１Ｐ １３／００－１３／１２

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ループ利尿薬等の他の利尿薬で効果不十分な心不全における体液貯留の治療用の医薬組成物であって、式（１）：

【化1】

で表される化合物又はその金属塩４～２０ｍｇが、１～４時間かけて経血管投与されるように用いられる、式（１）又はその金属塩を含有する医薬組成物。

【請求項2】

式（１）で表される化合物又はその金属塩が、平均２／３（ｍｇ／分）以下の速さで投与されるように用いられる、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

式（１）で表される化合物又はその金属塩の投与により皮膚又は皮下組織に生じる副作用を低減するための、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

式（１）で表される化合物又はその金属塩の投与により皮膚又は皮下組織に生じる副作用が、紅斑、多汗、及び掻痒からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項３に記載の医薬組成物。

【請求項5】

治療のため、一回の投与で、式（１）で表される化合物又はその金属塩４～２０ｍｇを投与することが必要な患者用である、請求項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項6】

凍結乾燥組成物又は水溶液組成物である、請求項１～５のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記金属塩が、２ナトリウム塩である、請求項１～６のいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項8】

ループ利尿薬等の他の利尿薬で効果不十分な心不全における体液貯留の治療用の医薬製剤であって、式（１）で表される化合物又はその金属塩４～２０ｍｇが１～４時間かけて経血管投与されるように用いられ、
請求項１～７のいずれかに記載の医薬組成物が、当該医薬組成物に含有される式（１）で表される化合物又はその金属塩量が４～２０ｍｇとなるよう容器に備えられた、医薬製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、ベンゾアゼピン化合物含有医薬組成物等に関する。なお、本明細書に記載される文献は、下記先行技術文献（特許文献及び非特許文献）として挙げた文献を含め、全ての文献につき、記載される全ての内容が、参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

ベンゾアゼピン化合物であるトルバプタンは、バソプレシンＶ２受容体拮抗作用を有しており、利尿薬等として活用されている。トルバプタンの構造式を以下の式（２）に示す。

【0003】

【化1】

【0004】

ただ、トルバプタンは水難溶性であるため、剤形及び投与経路等の点において制限が多い。そこで、水溶性であるトルバプタンのプロドラッグについて研究開発がなされている。例えば特許文献１では、優れた水溶性を有するトルバプタンのプロドラッグが提案されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【文献】国際公開第２００７／０７４９１５号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

しかし、トルバプタン及びトルバプタンのプロドラッグは、投与すると、重篤ではないものの副作用（特に皮膚又は皮下組織における副作用）が生じる場合があり、副作用を低減させることが求められていた。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは、特定のトルバプタンのプロドラッグを特定の速さで投与することにより、副作用を低減させることができる可能性を見出し、さらに改良を重ねた。

【0008】

本開示は例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項１．
式（１）：

【0009】

【化2】

【0010】

で表される化合物又はその金属塩４～２０ｍｇが、１０分以上かけて経血管投与されるように用いられる、式（１）又はその金属塩を含有する医薬組成物。
項２．
式（１）で表される化合物又はその金属塩が、平均２／３（ｍｇ／分）以下の速さで投与されるように用いられる、項１に記載の医薬組成物。
項３．
式（１）で表される化合物又はその金属塩４～２０ｍｇが、１０分～４時間かけて経血管投与されるように用いられる、項１又は２に記載の医薬組成物。
項４．
式（１）で表される化合物又はその金属塩の投与により皮膚又は皮下組織に生じる副作用を低減するための、項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
項５．
式（１）で表される化合物又はその金属塩の投与により皮膚又は皮下組織に生じる副作用が、紅斑、多汗、及び掻痒からなる群より選択される少なくとも１種である、項４に記載の医薬組成物。
項６．
心不全（好ましくはうっ血性心不全）における体液貯留、肝硬変における体液貯留、又は抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）による低ナトリウム血症、あるいは常染色体優性多発性嚢胞腎の治療用である、項１～５のいずれかに記載の医薬組成物。
項７．
治療のため、一回の投与で、式（１）で表される化合物又はその金属塩４～２０ｍｇを投与することが必要な患者用である、項１～６のいずれかに記載の医薬組成物。
項８．
凍結乾燥組成物又は水溶液組成物である、項１～７のいずれかに記載の医薬組成物。
項９．
前記金属塩が、２ナトリウム塩である、項１～８のいずれかに記載の医薬組成物。
項１０．
項１～９のいずれかに記載の医薬組成物が、当該医薬組成物に含有される式（１）で表される化合物又はその金属塩量が４～２０ｍｇとなるよう容器（好ましくはバイアル）に備えられた、医薬製剤。

【発明の効果】

【0011】

特定のトルバプタンのプロドラッグを含有し、且つ副作用が低減された医薬組成物が提供される。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本開示は、特定のトルバプタンのプロドラッグを含有し、特定の速さで投与するように用いられる医薬組成物等を好ましく包含するが、これに限定されるわけではなく、本開示
は本明細書に開示され当業者が認識できる全てを包含する。

【0013】

本開示に包含される医薬組成物は、次の式（１）：

【0014】

【化3】

【0015】

で表される化合物又はその金属塩を含有し、好ましくは、式（１）で表される化合物の金属塩を含有する。なお、式（１）で表される化合物を、「化合物（１）」ということがある。また、当該化合物（１）又はその塩を含有する医薬組成物を「本開示の組成物」ということがある。

【0016】

化合物（１）又はその金属塩が、本開示の組成物に含有される、特定のトルバプタンのプロドラッグである。当該特定のトルバプタンのプロドラッグとしては、特に化合物（１）の金属塩が好ましい。

【0017】

化合物（１）の金属塩としては、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩あるいは亜鉛塩が好ましく、より具体的には、例えばナトリウム塩（１若しくは２ナトリウム塩）、カリウム塩（１又は２カリウム塩）、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩等が好ましい。中でも、特に２ナトリウム塩が好ましい。次に化合物（１）の２ナトリウム塩の構造式を示す。

【0018】

【化4】

【0019】

なお、化合物（１）又はその金属塩は、公知の方法又は公知の方法から容易に想到できる方法により製造することができる。例えば、特許文献１（国際公開第２００７／０７４９１５号）に記載の方法（特に実施例に記載の方法）により、製造することができる。

【0020】

本開示の組成物は、化合物（１）又はその金属塩４～２０ｍｇが、１０分以上かけて経血管投与されるように用いられる。経血管投与としては、経静脈投与が好ましい。また、経血管投与に用いることから、本開示の組成物の剤形としては、例えば注射剤、点滴剤等
が好ましい。なお、当該化合物（１）又はその金属塩４～２０ｍｇとの範囲において、上限または下限は例えば４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、又は１９．５ｍｇであってもよい。例えば、当該範囲は、５～１９ｍｇ、６～１８ｍｇ、６．５～１７．５ｍｇ、７～１７ｍｇ、７．５～１６．５ｍｇ、又は８～１６ｍｇ程度であってもよい。

【0021】

また、経血管投与にかかる時間は、１０分～４時間程度が好ましい。当該投与時間範囲において、上限または下限は例えば、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、１時間、１時間５分、１時間１０分、１時間１５分、１時間２０分、１時間２５分、１時間３０分、１時間３５分、１時間４０分、１時間４５分、１時間５０分、１時間５５分、２時間、２時間５分、２時間１０分、２時間１５分、２時間２０分、２時間２５分、２時間３０分、２時間３５分、２時間４０分、２時間４５分、２時間５０分、２時間５５分、３時間、３時間５分、３時間１０分、３時間１５分、３時間２０分、３時間２５分、３時間３０分、３時間３５分、３時間４０分、３時間４５分、３時間５０分、又は３時間５５分程度であってもよい。例えば、当該投与時間範囲は、１５～４時間程度又は３０分～４時間程度がより好ましく、３０分～３時間程度又は３０分～２時間程度がさらに好ましく、４５分～２時間程度又は４５分から１時間３０分程度がよりさらに好ましい。

【0022】

また、本開示の組成物は、式（１）で表される化合物又はその金属塩が、平均２／３（ｍｇ／分）以下の速さで投与されるように用いられることが好ましい。つまり、平均２／３（ｍｇ／分）以下であって０（ｍｇ／分）より大きい速さで投与されるように用いられることが好ましい。当該範囲の上限又は下限は、例えば平均１．５、１．４、１．３、１．２、１．１、１、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４５、０．４、０．３５、０．３、０．２５、０．２、０．１５、０．１、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２、又は０．０１（ｍｇ／分）であってもよい。例えば、式（１）で表される化合物又はその金属塩が、平均１～０．０５（ｍｇ／分）の速さ、平均０．５～０．１（ｍｇ／分）の速さ、あるいは平均０．３～０．１（ｍｇ／分）の速さで投与されるように用いられ得る。

【0023】

また、本開示の組成物は、式（１）で表される化合物又はその金属塩の投与により皮膚又は皮下組織に生じる副作用を低減するために、好ましく用いることができる。式（１）で表される化合物又はその金属塩という特定のトルバプタンのプロドラッグを、上述した特定の速さで投与することにより、トルバプタン又はそのプロドラッグの投与により生じるおそれのある皮膚又は皮下組織に生じる副作用を低減することができる。

【0024】

当該皮膚又は皮下組織に生じる副作用としては、例えば紅斑、多汗、及び掻痒を挙げることができる。本開示の組成物によれば、１種または２種以上の当該皮膚又は皮下組織に生じる副作用を好ましく低減することができる。

【0025】

本開示の組成物は、トルバプタンの用途と同じ用途に用いることができ、特に公知のトルバプタンの用途と同じ用途に好ましく用いることができる。例えば、バソプレシン受容体（特にＶ２受容体）拮抗薬として好ましく用いることができる。より具体的には、例えば心不全（好ましくはうっ血性心不全）における体液貯留、肝硬変における体液貯留、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）による低ナトリウム血症、又は常染色体優性多発性嚢胞腎の治療のために、好ましく用いることができる。なお、常染色体優性多発性嚢胞腎の治療とは、ここでは好ましくは常染色体優性多発性嚢胞腎の腎容積増加抑制及び／又は腎機能低下抑制のことをいう。

【0026】

中でも、ループ利尿薬等の他の利尿薬で効果不十分な心不全における体液貯留の治療、ループ利尿薬等の他の利尿薬で効果不十分な肝硬変における体液貯留の治療、あるいは、腎容積が既に増大しており、かつ、腎容積の増大速度が速い常染色体優性多発性のう胞腎の進行抑制、に好ましく用いることができる。

【0027】

また、本開示の組成物は、上記の治療のために、一回の投与で、式（１）で表される化合物又はその金属塩４～２０ｍｇを投与することが必要な患者のために、好ましく用いることができる。特に、一回の投与で当該量を投与する場合に、皮膚又は皮下組織に生じる副作用を生じる患者のために、より好ましく用いることができる。なお、本開示の組成物の投与対象の年齢は特に制限されない。例えば、成人に投与されることが好ましく、成人に上記条件を満たすように投与されることがより好ましい。

【0028】

本開示の組成物は、特に制限はされないが、式（１）で表される化合物又はその金属塩を含む凍結乾燥組成物又は水溶液組成物であることが好ましい。

【0029】

水溶液組成物はそのまま経血管投与に供することができ、上述した時間をかけて（例えば１０分以上、好ましくは３０分以上かけて、より好ましくは約６０分かけて）、緩徐に経血管投与される。また、水溶液組成物は、水（当該水は、例えば経血管投与技術分野において公知の他成分を含んでいてもよく、このようなものとして好ましくは生理食塩液、ブドウ糖注射液、又は各種輸液製剤等が挙げられる）に希釈して、経血管投与に供することもできる。水溶液組成物の投与形態は、特に制限はされないが、輸液用バックやバイアルから点滴で投与することも可能であり、注射用シリンジを用いて緩徐に投与することも可能である。より、精密に投与したい場合は、例えば輸液ポンプやシリンジポンプ等の装置を用いて、長時間かけて一定速度で投与することも可能である。凍結乾燥組成物は、特に制限はされないが、水（当該水は、例えば経血管投与技術分野において公知の他成分を含んでいてもよく、このようなものとして好ましくは生理食塩液、ブドウ糖注射液、又は各種輸液製剤等が挙げられる）に溶解して（すなわち、構成して）得られた水溶液組成物を経血管投与に供することができる。また、凍結乾燥組成物から得られた水溶液組成物を、さらに水（当該水は、例えば経血管投与技術分野において公知の他成分を含んでいてもよく、このようなものとして好ましくは生理食塩液、ブドウ糖注射液、又は各種輸液製剤等が挙げられる）に希釈して、経血管投与に供することもできる。

【0030】

当該凍結乾燥組成物又は水溶液組成物は、二糖を含有することが好ましい。

【0031】

二糖としては、二糖を構成する２つの糖のうち少なくとも片方がグルコースである二糖が好ましく、具体的にはスクロース、マルトース、トレハロース、ラクトース等が挙げられ、特に スクロースが好ましい。二糖は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

【0032】

二糖の含有量は、化合物（１）又はその金属塩の含有量を１質量部としたとき、例えば０．５～７０質量部であることが好ましく、０．８～６０質量部であることがより好ましく、１～１５質量部であることがさらに好ましい。

【0033】

なお、特に組成物が凍結乾燥組成物である場合には、化合物（１）又はその金属塩と二糖との合計含有量が、組成物全体の６５質量％以上であることが好ましく、６６、６７、６８、６９、又は７０質量％以上であることがより好ましい。

【0034】

当該凍結乾燥組成物又は水溶液組成物は、さらに緩衝剤（buffering agent）を好まし
く含有する。緩衝剤としては、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤が好ましく、特に、リン酸緩衝
剤が好ましく、より具体的には、例えばリン酸水素２ナトリウム（リン酸水素ナトリウム水和物）及び／又はリン酸２水素ナトリウムが好ましく挙げられる。

【0035】

また、当該凍結乾燥組成物又は水溶液組成物は、ｐＨ調整剤を必要に応じて含有していてもよい。ｐＨ調整剤としては、具体的には、酸性ｐＨ調整剤としては塩酸、酢酸、リン酸などが、塩基性ｐＨ調整剤としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム等が例示される。

【0036】

また、これらの他、当該凍結乾燥組成物又は水溶液組成物は、薬学的に許容される担体、特に凍結乾燥医薬製剤分野で公知の成分を、必要に応じて含有させてもよい。

【0037】

本開示の組成物（特に凍結乾燥組成物又は水溶液組成物）は、滅菌等により、無菌化されていることが好ましい。滅菌方法は特に制限はされず、例えば水溶液調製時に無菌ろ過を行う方法が例示される。

【0038】

本開示の組成物は、公知の方法、例えば凍結乾燥医薬製剤の調製方法に基づいて調製することができる。より具体的には例えば、凍結乾燥組成物又は水溶液組成物については、化合物（１）又はその金属塩及び二糖、並びに必要に応じて緩衝剤やｐＨ調整剤等を水とともに混合して溶解させ、水溶液組成物を調製することができる。また、上記の通り、凍結乾燥組成物は、当該水溶液組成物を凍結乾燥させることによって調製することができる。

【0039】

なお、本開示は、本開示の組成物を適量備えた医薬製剤も包含する。このような医薬製剤としては、本開示の組成物に含有される式（１）で表される化合物又はその金属塩量が４～２０ｍｇとなるよう容器に備えられた、医薬製剤が好ましい。当該医薬製剤は、一回又は複数回投与用の医薬製剤として好ましく用いることができる。なお、当該化合物（１）又はその金属塩４～２０ｍｇとの範囲において、上限または下限は例えば５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、又は１９ｍｇであってもよい。例えば、当該範囲は、５～１９ｍｇ、６～１８ｍｇ、７～１７ｍｇ、又は８～１６ｍｇ程度であってもよい。また、このような医薬製剤としては、特に凍結乾燥組成物（好ましくはケーキ状組成物）又は水溶液組成物が前記必要量だけ充填されたバイアル剤等が好ましく例示される。

【0040】

本明細書において「含む」とは、「本質的にからなる」と、「からなる」をも包含する（The term "comprising" includes "consisting essentially of” and "consisting of."）。

【0041】

また、上述した各実施形態について説明した各種特性（性質、構造、機能等）は、本開示に包含される主題を特定するにあたり、どのように組み合わせられてもよい。

【実施例】

【0042】

以下、本開示に包含される主題をより具体的に説明するが、当該主題は下記の例に限定されるものではない。

【0043】

化合物（１）の金属塩の製造
特許文献１（国際公開第２００７／０７４９１５号）の実施例（特に実施例１、３、及び９）に記載の方法に従って、化合物（１）及びその２ナトリウム塩を調製した。当該２ナトリウム塩を化合物Ａとして、以下の検討に用いた。当該調製は、具体的には、次のようにして行った。なお、以下の具体的な調製方法の記載においては、当該化合物（１ｂ）が化合物（１）にあたり、化合物（１ｂ）の２ナトリウム塩が化合物Ａにあたる。

【0044】

【化5】

【0045】

トルバプタン１．０ｇ及び１Ｈ－テトラゾール４６０ｍｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、該溶液に室温攪拌下、ジベンジルジイソプロピルホスホラミジト１．２ｇを滴下し、同温度で２時間攪拌した。

【0046】

得られた反応液を－４０℃に冷却し、該溶液にメタクロル過安息香酸９２０ｍｇの塩化メチレン溶液６ｍｌを滴下した。この混合物を、同温度で３０分、更に０℃で３０分攪拌した。反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた反応混合物を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製することにより、化合物（１ａ－１）のアモルファスフォーム１．５ｇ（収量９７．２％）を得た。

【0047】

【化6】

【0048】

化合物（１ａ－１）５．３ｇをエタノール１００ｍｌに溶解した。５％パラジウム炭素２ｇを触媒として用い、常温、常圧下で１０分間、該溶液を接触還元した。該溶液から触媒を濾去し、得られた濾液を濃縮した（４．２ｇ）。得られた残渣をメタノール－水より
結晶化した。結晶を濾取し、減圧下乾燥（五酸化二リン）することにより、化合物（１ｂ）の白色粉末３．５ｇ（収量８８．５％）を得た。

【0049】

さらに、化合物（１ｂ）２７６ｍｇ （０．５２ミリモル）のメタノール溶液（２ｍｌ）に氷冷下１Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液 １．０ｍｌを加え、得られる混合物を５分間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をアセトン－水から再結晶して、化合物（１ｂ）の２ナトリウム塩２２１ｍｇを白色粉末として得た。

【0050】

なお、特許文献１の実施例に記載の方法に従い、化合物（１）のカルシウム塩、マグネシウム塩、若しくは亜鉛塩も製造した。

【0051】

化合物Ａの凍結乾燥製剤の調製
下記表１に記載の組成に従って、化合物Ａ、スクロース、リン酸水素ナトリウム水和物、及びリン酸二水素ナトリウムを注射用水に溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを８．５に調整し、表１の組成の水溶液を調製した。組成の水溶液を無菌ろ過後、滅菌されたガラスバイアルに５．２１ｍＬ充填した。さらに、－４０℃以下に凍結後、真空に減圧し、棚温を－１０℃にして水分を除去した後、棚温を３０℃にして残存水分を除去することで、表２の組成の無菌の凍結乾燥組成物（バイアル入り）を得た。

【0052】

なお、表１は１ｍＬ当たりの量を示し、表２はバイアル当たりの量を示す。また、２５ｍｇ製剤には、１バイアル当たり２６．５ｍｇの有効成分（化合物Ａ）が含まれる。

【0053】

【表1】

【0054】

【表2】

【0055】

得られた０ｍｇ製剤及び２５ｍｇ製剤それぞれに、注射用水５ｍＬを加えて凍結乾燥組成物（凍結乾燥ケーキ）を溶解し、注射用水溶液とした。２５ｍｇ製剤は、注射用水５ｍ
Ｌを加えて溶解すると、５ｍｇ／ｍLの有効成分（化合物Ａ）が含まれる表１の水溶液組
成物（２５mg製剤注射用水溶液）が５．２１ｍL再構成される。そして、下記表３の組成
に従って、２５ｍｇ製剤注射用水溶液及び０ｍｇ製剤注射用水溶液並びに生理食塩液（生理食塩水）を混合し、各投与液を調製した。

【0056】

【表3】

【0057】

シリンジポンプを用い、表３に記載の投与時間をかけて、得られた各投与液を経静脈投与した。各投与液を投与した被験者数は、いずれも健常成人男性（２０～４０歳）６人（Ｎ＝６）とした。

【0058】

投与開始後２４時間までに認められた、皮膚または皮下組織に現れ得る副作用（紅斑、
多汗、又は掻痒）を発症した人数を記録した。結果を表４に示す。７．５ｍｇ又は１５ｍｇの化合物Ａを含む投与液を１分間又は５分間で静脈内投与すると紅斑、多汗、又は掻痒が高頻度に発現した（表４：投与液３～６の投与結果）。一方、７．５ｍｇ又は１５ｍｇの化合物Ａを含む投与液を２時間かけて緩徐に投与すると、紅斑、多汗、又は掻痒等皮膚または皮下組織に現れ得る副作用は全く認められなかった（表４：投与液１～２の投与結果）。また、表４には、それぞれの投与液を投与した被験者におけるトルバプタンの最高血中濃度（Ｃｍａｘ）も併せて示す。

【0059】

【表4】

【0060】

以下に処方例１～３５を示す。表５には１ｍＬあたりの量（ｍｇ）を、表６にはバイアル当たりの量（ｍｇ）を、それぞれ示す。

【0061】

【表5】

【0062】

【0063】

【0064】

【表6】

【0065】

【0066】