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特許7133545微細構造粒子を有する炭酸カルシウム含有複合粉末を使用するインプラントの製造方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-08-31
(45)【発行日】2022-09-08
(54)【発明の名称】微細構造粒子を有する炭酸カルシウム含有複合粉末を使用するインプラントの製造方法
(51)【国際特許分類】
A61L 27/02 20060101AFI20220901BHJP
A61F 2/28 20060101ALI20220901BHJP
A61L 27/58 20060101ALI20220901BHJP
A61L 27/18 20060101ALI20220901BHJP
C08J 3/12 20060101ALI20220901BHJP
【ＦＩ】
A61L27/02
A61F2/28
A61L27/58
A61L27/18
C08J3/12 Z CEZ
【請求項の数】
9
(21)【出願番号】P 2019513360
(86)(22)【出願日】2017-08-17
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2019-10-17
(86)【国際出願番号】 EP2017070827
(87)【国際公開番号】W WO2018046269
(87)【国際公開日】2018-03-15
【審査請求日】2020-07-22
(31)【優先権主張番号】16187904.4
(32)【優先日】2016-09-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(73)【特許権者】
【識別番号】515121597
【氏名又は名称】カール ライビンガー メディツィンテヒニーク ゲーエムベーハー ウント コーカーゲー
【氏名又は名称原語表記】ＫＡＲＬ ＬＥＩＢＩＮＧＥＲ ＭＥＤＩＺＩＮＴＥＣＨＮＩＫ ＧＭＢＨ ＆ ＣＯ． ＫＧ
【住所又は居所原語表記】Ｋｏｌｂｉｎｇｅｒ Ｓｔｒａｓｓｅ １０， ７８５７０ Ｍｕｅｈｌｈｅｉｍ， Ｇｅｒｍａｎｙ
(74)【代理人】
【識別番号】100121728
【弁理士】
【氏名又は名称】井関 勝守
(74)【代理人】
【識別番号】100165803
【弁理士】
【氏名又は名称】金子 修平
(74)【代理人】
【識別番号】100170900
【弁理士】
【氏名又は名称】大西 渉
(72)【発明者】
【氏名】レイナウエル， フランク
(72)【発明者】
【氏名】ルガー， ジークムント
(72)【発明者】
【氏名】ブーカク， マリヤン
【審査官】辰己 雅夫
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１２／０１３３４９（ＷＯ，Ａ２）
【文献】国際公開第２００６／０５０１１９（ＷＯ，Ａ２）
【文献】中国特許出願公開第１０２２４７６２４（ＣＮ，Ａ）
【文献】特開昭６２－０８３０２９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１５－５３６７２６（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１３－５３１５１５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１４－５０８８４０（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｌ２７／００－２７／６０
Ａ６１Ｆ ２／００－ ２／９７
Ａ６１Ｋ ６／００－ ６／９０
ＪＳＴｐｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０ （ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
微細構造粒子を有する複合粉末によりインプラントを製造する方法であって、まず、前記複合粉末は、大粒子を小粒子に結合することによって得られ、
－前記大粒子は、６０．０μｍ～５００．０μｍの範囲の平均粒径を有し、
－前記大粒子は、少なくとも１つのポリマーを含み、
－前記小粒子は、前記大粒子の表面に配置され、及び／又は、前記大粒子内で不均質に分布し、
－前記小粒子は、０．０５μｍ～５０．０μｍの範囲の平均粒径を有する球状沈降炭酸カルシウム粒子を含み、
次いで、前記インプラントは、前記複合粉末を含む組成物の選択的レーザ焼結によって形成され、
前記球状炭酸カルシウム粒子は、
ａ．１ｇ／ｌ～１００ｇ／ｌの濃度でＣａＯを含む水酸化カルシウム懸濁液を提供し、
ｂ．二酸化炭素又は二酸化炭素含有ガス混合物を工程ａからの前記懸濁液に導入し、
ｃ．前記ＣａＯの総重量に基づいて、０．３重量％～０．７重量％の少なくとも１つのアミノトリアルキレンホスホン酸をさらに添加し、及び
ｄ．形成された前記炭酸カルシウム粒子を分離することにより得られ、
前記複合粉末の前記粒子は、１０μｍ～２００μｍ未満の範囲の平均粒径ｄ５０を有することを特徴とする、方法。
【請求項2】
前記炭酸カルシウム粒子を得るために、アミノトリメチレンホスホン酸、アミノトリエチレンホスホン酸、アミノトリプロピレンホスホン酸及び／又はアミノトリブチレンホスホン酸を添加することを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記二酸化炭素又は前記二酸化炭素含有ガス混合物を導入することが、反応混合物が９未満のｐＨ値を有するまで行われることを特徴とする、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項4】
前記水酸化カルシウム懸濁液と前記二酸化炭素又は前記二酸化炭素含有ガス混合物との反応が、２５℃未満の温度で行われることを特徴とする、請求項１～３の少なくとも１つに記載の方法。
【請求項5】
前記二酸化炭素又は前記二酸化炭素含有ガス混合物を、０．０２ｌのＣＯ２／（ｈ＊ｇＣａ（ＯＨ）２）～２．０ｌのＣＯ２／（ｈ＊ｇＣａ（ＯＨ）２）の範囲内のガス流量で前記水酸化カルシウム懸濁液に導入し、及び／又は、前記球状炭酸カルシウム粒子が３．０μｍより大きい平均粒径を有し、及び／又は、前記球状炭酸カルシウム粒子が３０．０μｍ未満、特に２０．０μｍ未満の平均粒径を有し、及び／又は、前記球状炭酸カルシウム粒子が全炭酸カルシウム粒子の少なくとも９０．０重量％が平均粒径－３０％～平均粒径＋３０％の範囲の粒径を有する粒径分布を有し、及び／又は、前記球状炭酸カルシウム粒子が０．９０を超える形状因子を有し、これは最小粒径及び最大粒径の比率として定義されることを特徴とする、請求項１～４の少なくとも１つに記載の方法。
【請求項6】
前記大粒子が、少なくとも１つの熱可塑性ポリマーを含むことを特徴とする、請求項１～５の少なくとも１つに記載の方法。
【請求項7】
前記大粒子が、少なくとも１つの吸収性ポリマーを含むことを特徴とする、請求項１～６の少なくとも１つに記載の方法。
【請求項8】
前記吸収性ポリマーが、２５℃、０．１％ポリマー濃度で、クロロホルム中で測定して０．３ｄｌ／ｇ～８．０ｄｌ／ｇの範囲の固有粘度を有することを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記大粒子がポリ－Ｄ、ポリ－Ｌ、及び／又はポリ－Ｄ，Ｌ－乳酸を含み、及び／又は、前記大粒子が５００ｇ／ｍｏｌ～１００００００ｇ／ｍｏｌの範囲の数平均分子量を有する少なくとも１つの吸収性ポリエステルを含み、及び／又は、前記大粒子が少なくとも１つのポリアミドを含み、及び／又は、前記大粒子が少なくとも１つのポリウレタンを含み、及び／又は、前記複合粉末の総重量に基づいて、前記沈降炭酸カルシウム粒子の重量割合が少なくとも０．１重量％であり、及び／又は、前記複合粉末の総重量に基づいて、前記複合粉末が４０．０重量％～８０．０重量％のＰＬＬＡ及び２０．０重量％～６０．０重量％の沈降炭酸カルシウム粒子を含み、及び／又は、前記インプラントが神経、口腔、上顎、顔面、耳、鼻及び喉の手術、並びに、手、足、胸部、肋骨及び肩の手術の分野における用途について調製され、及び／又は、前記インプラントが選択的レーザ焼結によって製造されることを特徴とする、請求項１～８の少なくとも１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、微細構造粒子を含む炭酸カルシウム含有複合粉末を含むインプラント、特に、選択的レーザ焼結によって入手されるインプラント、例えば、神経、口腔、上顎、顔面、耳、鼻及び喉の手術、並びに、手、足、胸部、肋骨及び肩の手術の分野における使用についてのものに関する。
【0002】
本発明は、インプラントについての出発物質の調製にも、インプラント、特に、神経、口腔、上顎、顔面、耳、鼻及び喉の手術、並びに、手、足、胸部、肋骨及び肩の手術の分野における使用のために調製したものの製造以外の目的のための使用にも、関係しない。
【背景技術】
【0003】
炭酸カルシウム、ＣａＣＯ３は今日、日常生活の様々な分野で使用される炭酸のカルシウム塩である。それは特に、紙、染料、プラスチック、インク、接着剤、及び医薬品中の添加剤又は改質剤として使用される。プラスチックでは、炭酸カルシウムは優先的に、比較的高価なポリマーに代わる充填剤として機能する。
【0004】
また、複合材料が既に知られており、これは、その個々の成分以外の材料特性を有する２つ以上の結合材料からなる材料を意味する。複合材料の特性に関して、構成要素の材料特性及び幾何学形状が重要である。特に、サイズの効果は頻繁に役割を果たす。結合は通常、材料結合もしくは形態嵌合により、又は両方の組み合わせによりなされる。
【0005】
さらに、カルシウム塩、特に炭酸カルシウムを含有する微細構造複合粒子も、それ自体で既知である。
【0006】
例えば、国際公開第２０１２／１２６６００号は、大粒子を小粒子に結合する方法により入手可能な微細構造複合粒子を開示し、
－大粒子が０．１μｍ～１０ｍｍの範囲内の平均粒径を有し、
－小粒子の平均粒径は、大粒子の平均粒径の１／１０以下であり、
－大粒子は、少なくとも１つのポリマーを含み、
－小粒子は、炭酸カルシウムを含み、
－小粒子は、大粒子の表面に配置され、及び／又は、大粒子内に不均質に分布し、
小粒子が０．０１μｍ～１．０ｍｍの範囲内の平均粒径を有する沈降炭酸カルシウム粒子を含む。
－大粒子が０．１μｍ～１０ｍｍの範囲内の平均粒径を有し、
－小粒子の平均粒径は、大粒子の平均粒径の１／１０以下であり、
－大粒子は、少なくとも１つのポリマーを含み、
－小粒子は、炭酸カルシウムを含み、
－小粒子は、大粒子の表面に配置され、及び／又は、大粒子内に不均質に分布し、
小粒子が０．０１μｍ～１．０ｍｍの範囲内の平均粒径を有する沈降炭酸カルシウム粒子を含む。
【0007】
また、国際公開第２０１２／１２６６００号は、大粒子を小粒子に結合する方法により入手可能である微細構造複合粒子を記載し、
－大粒子が０．１μｍ～１０ｍｍの範囲内の平均粒径を有し、
－小粒子の平均粒径は、大粒子の平均粒径の１／１０以下であり、
－大粒子は、少なくとも１つのポリマーを含み、
－小粒子は、少なくとも１つのカルシウム塩を含み、
－小粒子は、大粒子の表面に配置され、及び／又は、大粒子内に不均質に分布し、
大粒子が、５００ｇ／ｍｏｌ～１００００００ｇ／ｍｏｌの範囲内の数平均分子量を有する少なくとも１つの吸収性ポリエステルを含む。
－大粒子が０．１μｍ～１０ｍｍの範囲内の平均粒径を有し、
－小粒子の平均粒径は、大粒子の平均粒径の１／１０以下であり、
－大粒子は、少なくとも１つのポリマーを含み、
－小粒子は、少なくとも１つのカルシウム塩を含み、
－小粒子は、大粒子の表面に配置され、及び／又は、大粒子内に不均質に分布し、
大粒子が、５００ｇ／ｍｏｌ～１００００００ｇ／ｍｏｌの範囲内の数平均分子量を有する少なくとも１つの吸収性ポリエステルを含む。
【0008】
国際公開第２０１２／１２６６００号に示されている複合粒子は、構成要素製造のため、医療工学及び／もしくは微細技術における使用のため、並びに／又は、発泡物品の製造のための、添加剤として、特にポリマー添加剤として、混合物又は出発材料として主に適するよう意図されている。選択的レーザ焼結方法（ＳＬＭ法）がとりわけ、文書に記載されている。
【0009】
しかし、選択的レーザ焼結について、より相応しい、適した材料が求められている。国際公開第２０１２／１２６６００号の複合粒子の１つの欠点は特に、その乏しい流動性であり、注入剤の使用時にさえ部分的にのみ低減可能であるにすぎない。通常、得られるインプラントの特性、特にその生体適合性及び生分解性に悪影響を有するので、前記注入剤の添加はとりわけ、インプラントの製造には有利ではない。また、レーザ焼結プラントへの輸送は、低い流動性のために困難である。
【0010】
国際公開第２０１２／１２６６００号の材料を使用するレーザ焼結による構成要素の製造時に、以下の追加の問題が生じるであろう。粉砕された複合粒子の焼結は可能であるものの、得られる構成要素の表面品質及び表面仕上げ、並びに構成要素密度は、完全に満足できるものではない。特に、得られる構成要素のより良好な収縮挙動及びより良好な寸法安定性、並びに、レーザ処理領域外側のより良好な熱伝導性が望ましいであろう。さらに、構成要素のより効率的な製造プロセスが望ましいであろう。具体的には、特に、神経、口腔、上顎、顔面、耳、鼻及び喉の手術、並びに、手、足、胸部、肋骨及び肩の手術の分野についての、インプラントについての改善が望ましいであろう。
【0011】
このような背景に対して、以前より良いインプラントを利用可能とすることを本発明の目的とする。レーザ焼結中に、特に改良された流動性を有する改良されたレーザ焼結特性を呈する材料は、インプラントのために使用され、改良された表面品質及び表面仕上げの構成要素、並びに、改良された製造構成要素密度を可能にし、特に、得られる構成要素のより良好な収縮挙動及びより良好な寸法安定性、並びに、レーザ処理領域の外側のより良好な熱伝導性を示す。加えて、そのようなインプラントのより効率的な製造方法が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0012】
【文献】国際公開第２０１２／１２６６００号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0013】
具体化されていないが、上記の文脈から直接、導出することができるこの目的並びにさらなる目的は、本請求項１のすべての特徴を含む微細構造粒子を含む複合粉末から作られたインプラントを設けることにより達成される。請求項１に従属する従属請求項は、特に好都合な変形例を記載する。使用に関する請求項は、特に、神経、口腔、上顎、顔面、耳、鼻及び喉の手術、並びに、手、足、胸部、肋骨及び肩の手術の分野についての、インプラントを製造するための本発明による複合粉末の特に好都合な用途に関する。さらに、前記複合粉末を含む組成物の選択的レーザ焼結によって入手可能であり、特に、神経、口腔、上顎、顔面、耳、鼻及び喉の手術、並びに、手、足、胸部、肋骨及び肩の手術の分野における用途のためのインプラントとして構成される、特に有利なインプラントが保護される。
【課題を解決するための手段】
【0014】
大粒子を小粒子に結合する方法により入手可能である微細構造粒子を有する複合粉末を提供することであって、
－大粒子が０．１μｍ～１０ｍｍの範囲の平均粒径を有し、
－大粒子は、少なくとも１つのポリマーを含み、
－小粒子は、大粒子の表面に配置され、及び／又は、大粒子内に不均質に分布し、
－小粒子は、０．０５μｍ～５０．０μｍの範囲、好ましくは２．５μｍ～３０．０μｍの範囲の平均粒径を有する球状沈降炭酸カルシウム粒子を含み、
球状炭酸カルシウム粒子は、以下の方法によって得られ、
ａ．水酸化カルシウム懸濁液を提供し、
ｂ．二酸化炭素又は二酸化炭素含有ガス混合物を工程ａからの懸濁液に導入し、及び
ｃ．形成された炭酸カルシウム粒子を分離し、
０．３重量％～０．７重量％の少なくとも１つのアミノトリアルキレンホスホン酸をさらに添加することにより、改良特性を有する炭酸カルシウム含有複合粉末を容易には予測できない方法で利用することができ、レーザ焼結プロセスでの使用に特に適する。本発明による複合粉末は、レーザ焼結の間、改良された流動性を有し、改良された表面品質及び表面状態並びに改良された構成要素密度を有する構成要素の製造を可能とする。同時に、得られる構成要素は、より良好な収縮挙動及び改良された寸法安定性を示す。さらに、レーザ処理領域の外側のより良好な熱伝導率を観察することができる。
－大粒子が０．１μｍ～１０ｍｍの範囲の平均粒径を有し、
－大粒子は、少なくとも１つのポリマーを含み、
－小粒子は、大粒子の表面に配置され、及び／又は、大粒子内に不均質に分布し、
－小粒子は、０．０５μｍ～５０．０μｍの範囲、好ましくは２．５μｍ～３０．０μｍの範囲の平均粒径を有する球状沈降炭酸カルシウム粒子を含み、
球状炭酸カルシウム粒子は、以下の方法によって得られ、
ａ．水酸化カルシウム懸濁液を提供し、
ｂ．二酸化炭素又は二酸化炭素含有ガス混合物を工程ａからの懸濁液に導入し、及び
ｃ．形成された炭酸カルシウム粒子を分離し、
０．３重量％～０．７重量％の少なくとも１つのアミノトリアルキレンホスホン酸をさらに添加することにより、改良特性を有する炭酸カルシウム含有複合粉末を容易には予測できない方法で利用することができ、レーザ焼結プロセスでの使用に特に適する。本発明による複合粉末は、レーザ焼結の間、改良された流動性を有し、改良された表面品質及び表面状態並びに改良された構成要素密度を有する構成要素の製造を可能とする。同時に、得られる構成要素は、より良好な収縮挙動及び改良された寸法安定性を示す。さらに、レーザ処理領域の外側のより良好な熱伝導率を観察することができる。
【0015】
また、前記複合粉末は、特にレーザ焼結方法による、インプラントのより効率的な製造を可能とする。本発明による複合粉末を使用して入手可能な溶融物のメルトフローは、大幅に大きくなる（増強される）。本発明による複合粉末は、従来材料に比べて、特にＳＬＭ法によりより良く処理することができ、ＳＬＭ法におけるはるかに良い層構造を可能とする。本発明による複合粉末を使用してＳＬＭ法により入手可能である構成要素は、非常に高い品質という点で優れ、従来材料を使用してＳＬＭ法により製造される構成要素と比較して、明確に少ない欠陥、好ましくは９５％超、特に９７％超の増大した構成要素密度、並びに、より低い多孔度を示す。同時に、結果として得られる構成要素内の分解生成物の含有量が著しく低く、構成要素の細胞適合性が極めて高い。
【0016】
このように入手可能なインプラントの他の特性もまた優れている。インプラントは非常に良好な機械特性並びに優れたｐＨ安定性を示す。同時に、製品の生体適合性が大幅に向上する。特にＳＬＭ法により処理されるかもしれない各ポリマー粉末が知られていないので、純粋なポリマーを使用する場合に、同等の製品は入手可能ではない。
【0017】
本発明の別の利点は、前記複合粉末の特性、特に複合粉末の流動特性を、大粒子及び小粒子の使用量及び特性により、特に炭酸カルシウム粒子の特性により、とりわけ炭酸カルシウム粒子の粒径により、並びに、炭酸カルシウム粒子の量により、明確に制御及び調整することができることである。また、複合粉末を分粒することにより、特に複合粉末の炭酸カルシウム含有量及び複合粉末の流動特性を改変することができ、各用途に具体的に適合させることができる。
【0018】
特にポリマーとしてのポリラクチドとの組み合わせで、本発明により以下の利点が得られる。
【0019】
前記複合粉末を使用して、制御可能な吸収動態及び調節可能な機械特性を有する分解性インプラントを製造することができる。好ましくは複合粉末中に含まれるポリラクチドは、乳酸に基づく生分解性ポリマーである。生物では、ポリラクチドは、加水分解により分解される。カルシウム塩、特にリン酸カルシウム及び炭酸カルシウムは、カルシウムに基づく鉱物材料であり、骨の自然再生プロセスによって体内で分解される。炭酸カルシウムは、ポリラクチド分解時において骨細胞に毒性であり得る酸性環境を緩衝するために特に有利な特性を有する。リン酸カルシウム（ｐＨ４）と比較して、炭酸カルシウムは、もはや約７のｐＨ値、すなわち、７．４の生理的値に近い値で緩衝する。分子鎖の長さ及びポリマー、特にポリラクチドの化学組成を介して、完全に分解されるまでの時間を適合させることができる。これは、ポリマーの機械特性についても同様に可能である。
【0020】
前記複合粉末は、選択的レーザ溶融（ＳＬＭ）の生成的製造方法を使用してインプラント構造を形成するために処理され得る。ここで、相互の及び医療要件への材料及び製造方法の特定の適合が可能である。生成的製造の使用及びそれに伴う幾何学的形状の自由度により、外科医の要求に対応した内側及び開放多孔構造を伴うインプラントを提供するオプションが提示され、これはインプラントの連続供給を保証する。また、頭蓋顔面領域での大規模骨欠損の供給用に要求された、生成的に個別に適合されたインプラントを、迅速かつ経済的に製造することができる。ＳＬＭによる処理についての本発明による複合粉末の利点は特に、比較的低い温度、好ましくは３００℃未満でレーザ照射によりポリマーを溶融することができ、炭酸カルシウム粒子が前記温度で熱的に安定したままであるという点にある。前記複合粉末のカスタマイズ合成により、レーザ照射による熱ダメージを伴うことなく炭酸カルシウム粒子をこのようにポリラクチドのマトリクス中にてインプラントの全体積内に均質に埋め込むことができる。インプラントの強度は、一方でポリラクチドマトリクスによって、及び、他方で炭酸カルシウム粒子の形態並びに好ましくはまた使用される成分の混合比によって決定される。さらに、インプラントは生物活性を有し、これは、それらが、材料選択及び成長刺激タンパク質（ｒｈＢＭＰ－２）によるその後の被覆を介して周囲の骨組織の骨形成及び骨格構造の交換（インプラント）へと積極的に刺激するからである。
【0021】
特にＳＬＭにより生成的に製造された、前記複合粉末から作られたインプラントの実質的な利点は、以下のとおりである。
・生分解性骨伝導性材料の使用により、インプラントを通じた骨成長を積極的に刺激し、大領域欠陥であっても、修復されるべき骨欠陥において完全に新たに骨を形成しつつ完全分解を達成する。多孔構造を相互接続することにより、ＢＭＰ被覆をインプラント全体の「ボリューム」において活性とすることができる。
・骨組織の内部成長：適切な多孔構造の導入によりインプラントへの新しい骨組織の内部成長が促進される。生成的製造プロセスは、画定された多孔構造を再生可能なように構成要素へと導入するのを助ける。
・提案された解決策はまた、できるだけ長期インプラントの医療合併症を防ぎ、恒久的異物感を回避することによりできるだけ患者の健康を増大させ、特に小児及び青年に、できるだけ「成長する」インプラントを実現する、との利点をさらに提示する。
・最適緩衝作用：炭酸カルシウムの使用により、ポリラクチド材料の酸性分解はもはや約７のｐＨ値で緩衝され、これにより、インプラントの周囲における酸性環境の形成及びしたがって炎症性又は細胞毒性作用を防ぐことができる。さらに、ポリマー、特に乳酸ポリマーの分解プロセスができるだけ抑制される。
・高強度：ＳＬＭプロセスは、完全に溶融した化合物、したがって高い構成要素密度及び強度を生成し、したがって大領域欠陥であっても生分解性材料及び開放多孔構造から作られた独立して適合されたインプラントにより修復することができる。
・生分解性骨伝導性材料の使用により、インプラントを通じた骨成長を積極的に刺激し、大領域欠陥であっても、修復されるべき骨欠陥において完全に新たに骨を形成しつつ完全分解を達成する。多孔構造を相互接続することにより、ＢＭＰ被覆をインプラント全体の「ボリューム」において活性とすることができる。
・骨組織の内部成長：適切な多孔構造の導入によりインプラントへの新しい骨組織の内部成長が促進される。生成的製造プロセスは、画定された多孔構造を再生可能なように構成要素へと導入するのを助ける。
・提案された解決策はまた、できるだけ長期インプラントの医療合併症を防ぎ、恒久的異物感を回避することによりできるだけ患者の健康を増大させ、特に小児及び青年に、できるだけ「成長する」インプラントを実現する、との利点をさらに提示する。
・最適緩衝作用：炭酸カルシウムの使用により、ポリラクチド材料の酸性分解はもはや約７のｐＨ値で緩衝され、これにより、インプラントの周囲における酸性環境の形成及びしたがって炎症性又は細胞毒性作用を防ぐことができる。さらに、ポリマー、特に乳酸ポリマーの分解プロセスができるだけ抑制される。
・高強度：ＳＬＭプロセスは、完全に溶融した化合物、したがって高い構成要素密度及び強度を生成し、したがって大領域欠陥であっても生分解性材料及び開放多孔構造から作られた独立して適合されたインプラントにより修復することができる。
【0022】
したがって、本発明の主題は、インプラント中に微細構造粒子（複合粉末）を含む複合粉末であり、複合粉末は、大粒子を小粒子に結合させる方法によって入手可能である。
【図面の簡単な説明】
【0023】
【発明を実施するための形態】
【0024】
本発明において「微細構造」という用語は、材料の微視的特性を指す。それらはとりわけ、分解可能な微細構造及び構造を含む。液体中並びに気体中では、後者は提供されない。ここで、個々の原子又は分子は無秩序状態にある。非晶質固体は大部分において、隣接原子の領域内に構造的短距離秩序を有するが、長距離秩序を有しない。結晶質固体は一方、短距離領域だけでなく長距離領域においても規則正しい格子構造を有する。
【0025】
本発明の範囲内において、大粒子は、基本的にさらなる制限を受けない少なくとも１つのポリマーを含む。しかし、好ましくは、それは熱可塑性ポリマー、適切にはバイオポリマー、ゴム、特に天然ゴムもしくは合成ゴム、及び／又はポリウレタンである。
【0026】
この文脈における「熱可塑性ポリマー」という用語は、特定の温度範囲内、好ましくは２５℃から３５０℃の範囲内で（熱可塑的に）変形することができるプラスチックを指す。この操作は可逆的であり、すなわち材料のいわゆる熱分解が過熱によって開始しない限り、冷却して溶融状態に再加熱することによって何回でも繰り返すことができる。この特徴により、熱可塑性ポリマーは熱硬化性プラスチック及びエラストマーとは異なる。
【0027】
用語「バイオポリマー」は、生物起源の原料（再生可能原料）からなる、及び／又は生分解性（生物起源及び／又は生分解性ポリマー）である材料を意味する。この用語はしたがって、生分解性であるか又は生分解性ではないバイオベースのバイオポリマー、並びに、生分解性である石油ベースのポリマーを包含する。このように、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）及びポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）等の生分解性ではない従来の石油ベース材料、並びに、プラスチックに対して限定がなされる。
【0028】
用語「ゴム」は、室温（２５℃）でゴム弾性を有する高分子量の非架橋ポリマー材料を意味する。より高い温度で、又は変形力の影響下で、ゴムはますます粘性流を示し、したがって適切な条件下でその再形成を可能にする。
【0029】
ゴム弾性挙動は、かなり低い温度依存性の比較的低い剪断弾性率によって特徴付けられる。それはエントロピーの変化によって引き起こされる。ゴム弾性材料は、伸張することにより、より秩序だった構成を採用することを余儀なくされ、その結果、エントロピーが減少する。力を除去した後、ポリマーはそれゆえ、それらの元の位置に戻り、エントロピーは再び増加する。
【0030】
用語「ポリウレタン」（ＰＵ、ＤＩＮ略語：ＰＵＲ）は、ジオール又はポリオールとポリイソシアネートとの重付加反応によって形成されるプラスチック又は合成樹脂を意味する。ウレタン基はポリウレタンの典型例である。
【0031】
本発明の範囲内では、熱可塑性ポリマーを使用することが特に好ましい。特に好適なポリマーには、以下のポリマーが含まれる。すなわち、アクリロニトリル－エチレン－プロピレン－（ジエン）－スチレンコポリマー、アクリロニトリル－メタクリレートコポリマー、アクリロニトリル－メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル－塩素化ポリエチレン－スチレンコポリマー、アクリロニトリル－ブタジエン－スチレンコポリマー、アクリロニトリル－エチレン－プロピレン－スチレンコポリマー、芳香族ポリエステル、アクリロニトリル－スチレン－アクリル酸エステルコポリマー、ブタジエン－スチレンコポリマー、セルロースアセテート、セルロースアセトブチレート、セルロースアセトプロピオネート、水和セルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースニトレート、セルロースプロピオネート、セルローストリアセテート、ポリ塩化ビニル、エチレン－アクリル酸コポリマー、エチレン－アクリル酸ブチルコポリマー、エチレン－クロロトリフルオロエチレンコポリマー、エチレン－アクリル酸エチルコポリマー、エチレン－メタクリレートコポリマー、エチレン－メタクリル酸コポリマー、エチレン－テトラフルオロエチレンコポリマー、エチレン－ビニルアルコールコポリマー、エチレン－ブテンコポリマー、エチルセルロース、ポリスチレン、ポリフルオロエチレンプロピレン、メチルメタクリレート－アクリロニトリル－ブタジエン－スチレンコポリマー、メチルメタクリレート－ブタジエン－スチレンコポリマー、メチルセルロース、ポリアミド１１、ポリアミド１２、ポリアミド４６、ポリアミド６、ポリアミド６－３－Ｔ、ポリアミド６－テレフタル酸コポリマー、ポリアミド６６、ポリアミド６９、ポリアミド６１０、ポリアミド６１２、ポリアミド６Ｉ、ポリアミドＭＸＤ６、ポリアミドＰＤＡ－Ｔ、ポリアミド、ポリアリールエーテル、ポリアリールエーテルケトン、ポリアミドイミド、ポリアリールアミド、ポリアミンビスマレイミド、ポリアリレート、ポリブテン－１、ポリブチルアクリレート、ポリベンズイミダゾール、ポリビスマレイミド、ポリオキサジアゾベンゾイミダゾール、ポリブチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリクロロトリフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリエステルカーボネート、ポリアリールエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエーテルイミド、ポリエーテルケトン、ポリエチレンオキシド、ポリアリールエーテルスルホン、ポリエチレンテレフタレート、ポリイミド、ポリイソブチレン、ポリイソシアヌレート、ポリイミドスルホン、ポリメタクリルイミド、ポリメタクリレート、ポリ－４－メチルペンテン－１、ポリアセタール、ポリプロピレン、ポリフェニレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリフェニレンスルフィド、ポリフェニレンスルホン、ポリスチレン、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリウレタン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルブチラール、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリフッ化ビニリデン、ポリフッ化ビニル、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルピロリドン、スチレン－ブタジエンコポリマー、スチレン－イソプレンコポリマー、スチレン－無水マレイン酸コポリマー、スチレン－無水マレイン酸－ブタジエンコポリマー、スチレン－メチルメタクリレートコポリマー、スチレンメチルスチレンコポリマー、スチレン－アクリロニトリルコポリマー、塩化ビニル－エチレンコポリマー、塩化ビニル－メタクリレートコポリマー、塩化ビニル－無水マレイン酸コポリマー、塩化ビニル－マレイミドコポリマー、塩化ビニル－メチルメタクリレートコポリマー、塩化ビニル－オクチルアクリレートコポリマー、塩化ビニル－酢酸ビニルコポリマー、塩化ビニル－塩化ビニリデンコポリマー及び塩化ビニル－塩化ビニリデン－アクリロニトリルコポリマーである。
【0032】
さらに、以下のゴムの使用も特に有利である。すなわち、天然ポリイソプレン、特にシス－１，４－ポリイソプレン（天然ゴム；ＮＲ）及びトランス－１，４－ポリイソプレン（グッタペルカ）、主として天然ゴム；ニトリルゴム（ブタジエンとアクリロニトリルとのコポリマー）；ポリ（アクリロニトリル－コ－１，３－ブタジエン；ＮＢＲ；いわゆるブナＮ－ゴム）；ブタジエンゴム（ポリブタジエン；ＢＲ）；アクリルゴム（ポリアクリルゴム、ＡＣＭ、ＡＢＲ）；フッ素ゴム（ＦＰＭ）；スチレン－ブタジエンゴム（スチレンとブタジエンとのコポリマー；ＳＢＲ）；スチレン－イソプレン－ブタジエンゴム（スチレン、イソプレン及びブタジエンのコポリマー；ＳＩＢＲ）；ポリブタジエン；合成イソプレンゴム（ポリイソプレン；ＩＲ）、エチレン－プロピレンゴム（エチレンとプロピレンとのコポリマー；ＥＰＭ）；エチレン－プロピレン－ジエンゴム（エチレン、プロピレン及びジエン成分のターポリマー；ＥＰＤＭ）；ブチルゴム（イソブチレンとイソプレンとのコポリマー；ＩＩＲ）；エチレン－酢酸ビニルゴム（エチレンと酢酸ビニルとのコポリマー；ＥＶＭ）；エチレン－メタクリレートゴム（エチレンとメタクリレートとのコポリマー；ＡＥＭ）；ポリクロロメチルオキシラン（エピクロロヒドリンポリマー；ＣＯ）、エチレンオキシド（オキシラン）－クロロメチルオキシラン（エピクロロヒドリンポリマー；ＥＣＯ）、エピクロロヒドリン－エチレンオキシド－アリルグリシジルエーテルターポリマー（ＧＥＣＯ）、エピクロロヒドリン－アリルグリシジルエーテルコポリマー（ＧＣＯ）及びプロピレンオキシド－アリルグリシジルエーテルコポリマー（ＧＰＯ）等のエポキシゴム；ポリノルボルネンゴム（ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エン（２－ノルボルネン）のポリマー；ＰＮＲ）；ポリアルケニレン（シクロオレフィンのポリマー）；ポリマー鎖にメチル置換基を有するシリコーンゴム（ＭＱ；例えばジメチルポリシロキサン）、ポリマー鎖にメチルビニル及びビニル置換基を有するシリコーンゴム（ＶＭＱ）、ポリマー鎖にフェニル及びメチル置換基を有するシリコーンゴム（ＰＭＱ）、ポリマー鎖にフッ素及びメチル基を有するシリコーンゴム（ＦＭＱ）、ポリマー鎖にフッ素、メチル及びビニル置換基を有するシリコーンゴム（ＦＶＭＱ）等のシリコーンゴム（Ｑ）；ポリウレタンゴム；ポリスルフィドゴム；臭素ブチルゴム（ＢＩＩＲ）及び塩素ブチルゴム（ＣＩＩＲ）等のハロゲンブチルゴム；塩素ポリエチレン（ＣＭ）；塩素スルホニルポリエチレン（ＣＳＭ）；水和ニトリルゴム（ＨＮＢＲ）；及びポリホスファゼンである。
【0033】
特に好ましいニトリルゴムとしては、アクリロニトリル、ブタジエン及びメタクリル酸等のカルボン酸の統計的ターポリマーが挙げられる。この文脈において、ニトリルゴムは、ポリマーの総重量に基づいて、以下の主成分を含むのが好ましい：１５．０重量％～４２．０重量％のアクリロニトリルポリマー；１．０重量％～１０．０重量％のカルボン酸、そして残りは大部分がブタジエンである（例えば３８．０重量％～７５．０重量％）。典型的には、組成は、２０．０重量％～４０．０重量％のアクリロニトリルポリマー、３．０重量％～８．０重量％のカルボン酸であり、４０．０重量％～６５．０重量％又は６７．０重量％がブタジエンである。特に好ましいニトリルゴムは、アクリロニトリル、ブタジエン及びカルボン酸のターポリマーを含み、アクリロニトリルの含有量は３５．０重量％未満であり、カルボン酸の含有量は１０．０重量％未満であり、ブタジエンの含有量はその残りに対応する。さらにより好ましいニトリルゴムは、以下の量を含み得る：２０．０重量％～３０．０重量％のアクリロニトリルポリマー、４．０重量％～６．０重量％のカルボン酸、そして残りの大部分はブタジエンである。
【0034】
窒素含有ポリマー、特にポリアミドの使用は、本発明の範囲内で特に好ましい。ポリアミド１１、ポリアミド１２、ポリアミド４６、ポリアミド６、ポリアミド６－３－Ｔ、ポリアミド６－テレフタル酸コポリマー、ポリアミド６６、ポリアミド６９、ポリアミド６１０、ポリアミド６１２、ポリアミド６Ｉ、ポリアミドＭＸＤ６及び／又はポリアミドＰＤＡ－Ｔ、特にポリアミド１２が特に好ましい。
【0035】
さらに、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、特に１０００ｋｇ／ｍｏｌ超、好ましくは２０００ｋｇ／ｍｏｌ超、特に好ましくは３０００ｋｇ／ｍｏｌ超、特に５０００ｋｇ／ｍｏｌ超の平均分子量を有するものも、本発明の目的に特に有益である。平均分子量は、１００００ｋｇ／ｍｏｌ以下であることが好ましい。特に適した超高分子量ポリエチレンの密度は０．９４～０．９９ｇ／ｃｍ３の範囲内である。特に適した超高分子量ポリエチレンの結晶化度は、５０％～９０％の範囲内である。特に適した超高分子量ポリエチレンの引張強度は、３０Ｎ／ｍｍ２～５０Ｎ／ｍｍ２の範囲内である。特に適した超高分子量ポリエチレンの引張弾性率は、８００Ｎ／ｍｍ２～２７００Ｎ／ｍｍ２の範囲内である。特に適した超高分子量ポリエチレンの融点範囲は１３５℃～１５５℃の範囲内である。
【0036】
さらに、吸収性ポリマーの使用も特に好都合である。用語「再吸収／吸収」（ラテン語ｒｅｓｏｒｂｅｒｅ＝「吸う」）は、生物学的システム、特に人間の体内への物質の吸収であると理解される。現在、注目されているのは、特に吸収性インプラントを製造するのに使用できるそれらの材料である。
【0037】
本発明による特に好ましい吸収性ポリマーは、乳酸、ヒドロキシ酪酸及び／又はグリコール酸、好ましくは乳酸及び／又はグリコール酸、特に乳酸の繰り返し単位を含む。ポリ乳酸が特に好ましい。
【0038】
「ポリ乳酸」（ポリラクチド）によって、乳酸単位から構成されるポリマーが理解される。前記ポリ乳酸は通常、乳酸の縮合によって調製されるが、適切な条件下でのラクチドの開環重合中にも得られる。
【0039】
本発明による特に適した吸収性ポリマーは、ポリ（グリコリド－コ－Ｌ－ラクチド）、ポリ（Ｌ－ラクチド）、ポリ（Ｌ－ラクチド－コ－ε－カプロラクトン）、ポリ（Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）、ポリ（Ｌ－ラクチド－コ－Ｄ，Ｌ－ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）並びにポリ（ジオキサノン）を含み、本発明によれば、乳酸ポリマー、特にポリ－Ｄ－、ポリ－Ｌ－又はポリ－Ｄ，Ｌ－乳酸、とりわけポリ－Ｌ－乳酸（ＰＬＬＡ）及びポリ－Ｄ，Ｌ－乳酸が特に好ましく、特にポリ－Ｌ－乳酸（ＰＬＬＡ）の使用が非常に有利である。
【0040】
本発明によれば、ポリ－Ｌ－乳酸（ＰＬＬＡ）は、好ましくは以下の構造を有し、
式中、ｎは整数、好ましくは１０より大きい整数である。
【化1】
【0041】
ポリ－Ｄ，Ｌ－乳酸は、好ましくは以下の構造を有し、
式中、ｎは整数、好ましくは１０より大きい整数である。
【化2】
【0042】
本発明の目的に適した乳酸ポリマーは、例えば、Ｅｖｏｎｉｋ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ＆Ｃａｒｅ ＧｍｂＨからＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＧＬ９０３、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２０６Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２０７Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ２０８Ｇ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２０９Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２１０、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ２１０Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＬＣ７０３Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＬＧ８２４Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＬＧ８５５Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＬＧ８５７Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＬＲ７０４Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＬＲ７０６Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＬＲ７０８、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＬＲ９２７Ｓ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０９Ｓ、及びＲｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｘ２０６Ｓの商品名で市販されている。
【0043】
本発明の目的に特に有益な吸収性ポリマーは、好ましくは吸収性ポリエステル、好ましくは乳酸ポリマー、特に好ましくはポリ－Ｄ－、ポリ－Ｌ－又はポリ－Ｄ，Ｌ－乳酸、特にポリ－Ｌ－乳酸であり、好ましくは、狭い分布のポリスチレン標準に対するゲル浸透クロマトグラフィー又は末端基滴定により決定される、５００ｇ／ｍｏｌ超、好ましくは１０００ｇ／ｍｏｌ超、特に好ましくは５０００ｇ／ｍｏｌ超、適切には１００００ｇ／ｍｏｌ超、特に２５０００ｇ／ｍｏｌ超の数平均分子量（Ｍｎ）を有する。他方、好ましい吸収性ポリマーの数平均は、１００００００ｇ／ｍｏｌ未満、適切には５０００００ｇ／ｍｏｌ未満、好ましくは１０００００ｇ／ｍｏｌ未満、特に５００００ｇ／ｍｏｌ未満である。５００ｇ／ｍｏｌ～５００００ｇ／ｍｏｌの範囲内の数平均分子量が、本発明の範囲内で特にその価値が実証されている。
【0044】
好ましくは吸収性ポリエステル、好ましくは乳酸ポリマー、特に好ましくはポリ－Ｄ－、ポリ－Ｌ－又はポリ－Ｄ，Ｌ－乳酸、特にポリ－Ｌ－乳酸である、好ましい吸収性ポリマーの重量平均分子量（Ｍｗ）は、好ましくは狭い分布のポリスチレン標準に対するゲル浸透クロマトグラフィーにより決定され、好ましくは７５０ｇ／ｍｏｌ～５００００００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは７５０ｇ／ｍｏｌ～１００００００ｇ／ｍｏｌ、特に好ましくは７５０ｇ／ｍｏｌ～５０００００ｇ／ｍｏｌ、特に７５０ｇ／ｍｏｌから２５００００ｇ／ｍｏｌの範囲であり、前記ポリマーの多分散度は、好ましくは１．５～５の範囲である。
【0045】
好ましくは乳酸ポリマー、特に好ましくはポリ－Ｄ－、ポリ－Ｌ－又はポリ－Ｄ，Ｌ－乳酸、特にポリ－Ｌ－乳酸である、特に適した吸収性ポリマーの固有粘度は、特に２５℃、０．１％のポリマー濃度のクロロホルム中で測定され、０．３ｄｌ／ｇ～８．０ｄｌ／ｇ、好ましくは０．５ｄｌ／ｇ～７．０ｄｌ／ｇ、特に好ましくは０．８ｄｌ／ｇ～２．０ｄｌ／ｇ、特に０．８ｄｌ／ｇ～１．２ｄｌ／ｇの範囲である。
【0046】
さらに、好ましくは乳酸ポリマー、特に好ましくはポリ－Ｄ－、ポリ－Ｌ－又はポリ－Ｄ，Ｌ－乳酸、特にポリ－Ｌ－乳酸である、特に適した吸収性ポリマーの固有粘度は、３０℃、０．１％ポリマー濃度のヘキサフルオロ－２－プロパノール中で測定され、１．０ｄｌ／ｇ～２．６ｄｌ／ｇ、特に１．３ｄｌ／ｇ～２．３ｄｌ／ｇの範囲である。
【0047】
本発明の範囲内で、さらにポリマー、好ましくは熱可塑性ポリマー、好ましくは乳酸ポリマー、特に好ましくはポリ－Ｄ－、ポリ－Ｌ－又はポリ－Ｄ，Ｌ－乳酸、特にポリ－Ｌ－乳酸は、２０℃超、好ましくは２５℃超、より好ましくは３０℃超、特に好ましくは３５℃超、特に４０℃超のガラス転移温度を有することが極めて有利である。本発明の非常に好ましい実施形態の範囲内で、ポリマーのガラス転移温度は、３５℃～７０℃の範囲内、好ましくは５５℃～６５℃の範囲内、特に６０℃～６５℃の範囲内である。
【0048】
さらに、ポリマー、好ましくは熱可塑性ポリマー、好ましくは乳酸ポリマー、特に好ましくはポリ－Ｄ－、ポリ－Ｌ－又はポリ－Ｄ，Ｌ－乳酸、特にポリ－Ｌ－乳酸は、５０℃超、好ましくは少なくとも６０℃、好ましくは１５０℃超、特に好ましくは１３０℃～２１０℃の範囲内、特に１７５℃～１９５℃の範囲内である融点を示すことが、特に適している。
【0049】
ポリマーのガラス温度及び溶融温度は、ＤＳＣと略される示差走査熱量測定によって確立されるのが好ましい。この文脈において、以下の手順が成功であると実証されている。
【0050】
Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ ３０Ｓで窒素下のＤＳＣ測定を行う。較正は好ましくはインジウムを用いて行われる。測定は、好ましくは乾燥無酸素窒素（流速：好ましくは４０ｍｌ／分）下で行われる。試料重量は、好ましくは１５ｍｇ～２０ｍｇの間になるように選択される。試料を最初に０℃から試験すべきポリマーの溶融温度より高い温度に好ましくは加熱し、次に０℃に冷却し、そして２回目は０℃から１０℃／分の加熱速度で前記温度に加熱する。
【0051】
ポリアミド、ＵＨＭＷＰＥ並びに吸収性ポリマー、とりわけポリ酪酸、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸ポリマー（ＰＬＡ）及び乳酸コポリマー等の吸収性ポリマーが、乳酸ポリマー及び乳酸コポリマー、特にポリ－Ｌ－ラクチド、ポリ－Ｄ，Ｌ－ラクチド、Ｄ，Ｌ－ＰＬＡ及びＰＧＡのコポリマーを伴う熱可塑性ポリマーとして特に好ましく、本発明により特にその価値が実証された。
【0052】
本発明の目的のためには、特に以下のポリマーが特に適している。
１）ポリ－Ｌ－ラクチド（ＰＬＬＡ）であって、好ましくは０．５ｄｌ／ｇ～２．５ｄｌ／ｇの範囲内、好ましくは０．８ｄｌ／ｇ～２．０ｄｌ／ｇの範囲内、特に０．８ｄｌ／ｇ～１．２ｄｌ／ｇの範囲（各回２５℃のクロロホルム中０．１％で測定）内の固有粘度を有し、好ましくは６０℃～６５℃の範囲のガラス転移温度を有し、さらに好ましくは１８０℃～１８５℃の範囲の融点を有し、さらに好ましくはエステル末端である。
２）ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）であって、好ましくは１．０ｄｌ／ｇ～３．０ｄｌ／ｇの範囲内、好ましくは１．５ｄｌ／ｇ～２．５ｄｌ／ｇの範囲内、特に１．８ｄｌ／ｇ～２．２ｄｌ／ｇの範囲（各回２５℃のクロロホルム中０．１％で測定）内の固有粘度を有し、好ましくは５５℃～６０℃の範囲のガラス転移温度を有する。
ここで最良の結果は、好ましくは０．５ｄｌ／ｇ～２．５ｄｌ／ｇの範囲内、好ましくは０．８ｄｌ／ｇ～２．０ｄｌ／ｇの範囲内、特に０．８ｄｌ／ｇ～１．２ｄｌ／ｇの範囲（各回２５℃でクロロホルム中０．１％で測定）内の固有粘度を有し、好ましくは６０℃～６５℃の範囲のガラス転移温度を有し、さらにより好ましくは１８０℃～１８５℃の範囲の融点を有し、さらにエステル末端が好ましい、ポリ－Ｌ－ラクチドを使用して得られる。
１）ポリ－Ｌ－ラクチド（ＰＬＬＡ）であって、好ましくは０．５ｄｌ／ｇ～２．５ｄｌ／ｇの範囲内、好ましくは０．８ｄｌ／ｇ～２．０ｄｌ／ｇの範囲内、特に０．８ｄｌ／ｇ～１．２ｄｌ／ｇの範囲（各回２５℃のクロロホルム中０．１％で測定）内の固有粘度を有し、好ましくは６０℃～６５℃の範囲のガラス転移温度を有し、さらに好ましくは１８０℃～１８５℃の範囲の融点を有し、さらに好ましくはエステル末端である。
２）ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）であって、好ましくは１．０ｄｌ／ｇ～３．０ｄｌ／ｇの範囲内、好ましくは１．５ｄｌ／ｇ～２．５ｄｌ／ｇの範囲内、特に１．８ｄｌ／ｇ～２．２ｄｌ／ｇの範囲（各回２５℃のクロロホルム中０．１％で測定）内の固有粘度を有し、好ましくは５５℃～６０℃の範囲のガラス転移温度を有する。
ここで最良の結果は、好ましくは０．５ｄｌ／ｇ～２．５ｄｌ／ｇの範囲内、好ましくは０．８ｄｌ／ｇ～２．０ｄｌ／ｇの範囲内、特に０．８ｄｌ／ｇ～１．２ｄｌ／ｇの範囲（各回２５℃でクロロホルム中０．１％で測定）内の固有粘度を有し、好ましくは６０℃～６５℃の範囲のガラス転移温度を有し、さらにより好ましくは１８０℃～１８５℃の範囲の融点を有し、さらにエステル末端が好ましい、ポリ－Ｌ－ラクチドを使用して得られる。
【0053】
本発明の範囲内において、懸案の複合粉末を製造するために使用することができる小粒子（第２の材料）は、球状沈降炭酸カルシウム粒子を含む。従来技術における他の既知の形状とは対照的に、炭酸カルシウム粒子は、針状、菱面体又は偏三角面体（沈降炭酸カルシウム；ＰＣＣ）又は不規則な形状の粒子（粉砕炭酸カルシウム；ＧＣＣ）からなるのではなく、球状沈降粒子からなり、主に個々の部分の形態で存在する。しかし、粒子の特性、特にそれらの分散性が根本的に変化しない限り、完全な球形からのより小さな偏差が許容される。例えば、粒子の表面は時折、傷又は追加の堆積物を示し得る。
【0054】
本発明によれば、用語「球状沈降炭酸カルシウム粒子」は、例えば炭酸カルシウムを粉砕することによって得られる球状粒子の断片も含む。しかし、球状断片の割合は、それぞれの場合において球状沈降炭酸カルシウムの総量に対して、好ましくは９５％未満、好ましくは７５％未満、特に好ましくは５０％未満、特に２５％未満である。
【0055】
球状炭酸カルシウム粒子の平均粒径は、０．０５μｍ～５０．０μｍの範囲内、特に２．５μｍ～３０．０μｍの範囲内である。ここで、平均粒径は、好都合には２．５μｍ超、好ましくは３．０μｍ超、好ましくは４．０μｍ超、好都合には５．０μｍ超、好都合には６．０μｍ超、好ましくは７．０μｍ超、特に好ましくは８．０μｍ超、さらにより好ましくは９．０μｍ超、特に好ましくは１０．０μｍ超、さらに好ましくは１１．０μｍ超、とりわけ１２．０μｍ超、特に１３．０μｍ超である。さらに、平均粒径は、好都合には３０．０μｍ未満、好ましくは２０．０μｍ未満、好ましくは１８．０μｍ未満、特に好ましくは１６．０μｍ未満、特に１４．０μｍ未満であるべきである。
【0056】
本発明の文脈において、炭酸カルシウム粒子の平均粒径は、走査型電子顕微鏡画像（ＳＥＭ画像）の評価によって好都合に決定され、それにより、好ましくは少なくとも０．０１μｍのサイズを有する粒子のみが考慮され、好ましくは少なくとも２０個、特に好ましくは少なくとも４０個の粒子の数平均が形成される。さらに、沈降分析法が特に効果的であることが実証されており、それにより、Ｓｅｄｉｇｒａｐｈ ５１００（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ ＧｍｂＨ）の使用は、この文脈において特に有利である。
【0057】
炭酸カルシウム粒子のサイズ分布は好都合には比較的狭く、好ましくはすべての炭酸カルシウム粒子の少なくとも９０．０重量％が、平均粒径－３０％から平均粒径＋３０％までの範囲内の粒径を有するようにする。
【0058】
現在、最小粒子径と最大粒子径との比率として定義されている小粒子の形状因子は、好都合には全粒子の少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％について、好都合には０．９０超、特に好ましくは０．９５超である。この文脈において、０．１μｍ～５０．０μｍの範囲内、特に０．１μｍ～３０．０μｍの範囲内の粒径を有する粒子のみが考慮されることが好ましい。
【0059】
炭酸カルシウム粒子は、比較的低含水量であることがさらに好ましく優れている。それらは、それらの総重量に基づいて、５．０重量％以下、好ましくは２．５重量％以下、好ましくは１．０重量％以下、特に好ましくは０．５重量％以下、さらにより好ましくは０．４重量％未満、好都合には０．３重量％未満、好ましくは０．２重量％未満、特に＞０．１重量％～＜０．２重量％の範囲内である含水量（２００℃での残留水分）を有するのが好都合である。
【0060】
本発明の範囲内では、カルシウム塩粒子、特に炭酸カルシウム粒子の含水量は、好ましくは熱重量測定法又は急速赤外線乾燥機、例えばＳａｒｔｏｒｉｕｓによるＭＡ３５もしくはＭＡ４５又はＭｅｔｔｌｅｒによるハロゲン水分解析器ＨＢ４３によって確立され、測定は、好ましくは窒素下（好ましくは２０ｍｌ／分の窒素流速）で、好都合には４０℃以下～２５０℃以上の温度範囲を介して行われる。また、昇温速度１０℃／分で測定することが好ましい。
【0061】
炭酸カルシウム粒子の比表面積は、好ましくは３．０ｍ２／ｇ未満、好ましくは２．０ｍ２／ｇ未満、特に１．５ｍ２／ｇ未満である。さらに、比表面積は、好ましくは０．２５ｍ２／ｇ超、好ましくは０．５ｍ２／ｇ超、特に０．７５ｍ２／ｇ超である。
【0062】
本発明の特に好ましい変形の範囲内で、炭酸カルシウム粒子、特に沈降炭酸カルシウム粒子は、好ましくは球形で実質的に非晶質である。この点において「非晶質」という用語は、原子が少なくとも部分的に秩序だった構造ではなく不規則パターンを形成し、したがって短距離秩序のみを有するが長距離秩序を有しない、それらの炭酸カルシウム変性物を指す。原子が短距離秩序と長距離秩序との両方を有する、方解石、バテライト及びアラゴナイト等の炭酸カルシウムの結晶変性物は、区別されなければならない。
【0063】
本発明のこの好ましい変形のフレームワーク内ではしかし、結晶質成分の存在は、分類的に除外されない。しかし好ましくは、結晶性炭酸カルシウムの割合は、５０重量％未満、特に好ましくは３０重量％未満、特に好ましくは１５重量％未満、特に１０重量％未満である。本発明の特に好ましい変形の文脈において、結晶性炭酸カルシウムの割合は、各場合において炭酸カルシウムの総重量に基づいて、８．０重量％未満、好ましくは６．０重量％未満、好都合には４．０重量％未満、特に好ましくは２．０重量％未満、特に好ましくは１．０重量％未満、特に０．５重量％未満である。
【0064】
非晶質及び結晶質小部分（ｆｒａｃｔｉｏｎ）を確立するために、内部標準、好ましくは石英を用いた、リートベルト解析と組み合わせたＸ線回折が、特に有用であると実証されている。
【0065】
本発明のこの好ましい実施形態の範囲内で、好ましくは非晶質の炭酸カルシウム粒子は、好ましくは球状炭酸カルシウム粒子の表面に配置されることが好ましい少なくとも１つの物質、特に少なくとも１つの界面活性物質によって好ましく安定化される。本発明における「界面活性物質」は、好都合には、境界表面（水／炭酸カルシウム粒子）においてそれらの溶液からそれら自体を強く富化し、したがって好ましくは２５℃で測定される表面張力を減少させる有機化合物を意味する。さらなる詳細については、技術文献、特にＲｏｍｐｐ－Ｌｅｘｉｋｏｎ Ｃｈｅｍｉｅ／出版者Ｊｕｒｇｅｎ Ｆａｌｂｅ；Ｍａｎｆｒｅｄ Ｒｅｇｉｔｚ、Ｅｃｋａｒｄ Ａｍｅｌｉｎｇｍｅｉｅｒによる改訂；シュツットガルト、ニューヨーク；Ｔｈｉｅｍｅ；第２巻：Ｃｍ－Ｇ。第１０版（１９９７）；キーワード：「界面活性剤」、を参照のこと。
【0066】
好ましくは、物質、特に界面活性物質は、１００ｇ／ｍｏｌ超、好ましくは１２５ｇ／ｍｏｌ超、特に１５０ｇ／ｍｏｌ超のモル質量を有し、式Ｒ－Ｘｎを満たす。
【0067】
残基Ｒは、必要に応じて、少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、特に好ましくは少なくとも６個、特に少なくとも８個の炭素原子を含む残基、好ましくはさらに残基Ｘを含み得る脂肪族又は脂環式残基を表し、必要に応じて１つ以上のエーテルリンクを有し得る。
【0068】
残基Ｘは、少なくとも１個の酸素原子並びに少なくとも１個の炭素原子、硫黄原子、リン原子及び／又は窒素原子、好ましくは少なくとも１個のリン原子及び／又は少なくとも１個の炭素原子を含む基を表す。以下の基が特に好ましい。
カルボン酸基 －ＣＯＯＨ、
カルボン酸エステル基 －ＣＯＯ－、
スルホン酸基 －ＳＯ３Ｈ、
スルホン酸エステル基 －ＳＯ３ －、
硫酸水素基 －ＯＳＯ３Ｈ、
硫酸エステル基 －ＯＳＯ３ －、
ホスホン酸基 －ＰＯ３Ｈ２、
ホスホン酸エステル基 －ＰＯ３Ｈ－、－ＰＯ３ ２－、
アミノ基 －ＮＲ１Ｒ２並びに
アンモニウム基 －Ｎ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３
特にカルボン酸基、カルボン酸エステル基、ホスホン酸基及びホスホン酸エステル基が好ましい。
カルボン酸基 －ＣＯＯＨ、
カルボン酸エステル基 －ＣＯＯ－、
スルホン酸基 －ＳＯ３Ｈ、
スルホン酸エステル基 －ＳＯ３ －、
硫酸水素基 －ＯＳＯ３Ｈ、
硫酸エステル基 －ＯＳＯ３ －、
ホスホン酸基 －ＰＯ３Ｈ２、
ホスホン酸エステル基 －ＰＯ３Ｈ－、－ＰＯ３ ２－、
アミノ基 －ＮＲ１Ｒ２並びに
アンモニウム基 －Ｎ＋Ｒ１Ｒ２Ｒ３
特にカルボン酸基、カルボン酸エステル基、ホスホン酸基及びホスホン酸エステル基が好ましい。
【0069】
この文脈において、残基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は互いに独立して水素又は１～５個の炭素原子を有するアルキル基を表す。残基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のうちの１つはまた、残基Ｒであり得る。
【0070】
前述のアニオンにとって好ましい対イオンは、金属カチオン、特にアルカリ金属カチオン、好ましくはナトリウムイオン及びカリウムイオン、並びにアンモニウムイオンである。
【0071】
前述のカチオンについての好ましい対イオンは、水酸化物イオン、炭酸水素イオン、炭酸イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン及びハロゲン化物イオン、特に塩化物イオン及び臭化物イオンである。
【0072】
ｎは、好ましくは１～２０の範囲内、好ましくは１～１０の範囲内、特に１～５の範囲内の整数を表す。
【0073】
本発明の目的に特に適した物質は、アルキルカルボン酸、アルキルカルボン酸塩、アルキルスルホン酸、アルキルスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、好ましくは１～４個のエチレングリコールエーテル単位を有するアルキルエーテル硫酸塩、好ましくは２～２０個のエチレングリコールエーテル単位を有する脂肪アルコールエトキシレート、アルキルフェノールエトキシレート、場合により置換されていてもよいアルキルホスホン酸、場合により置換されていてもよいアルキルホスホン酸塩、ソルビタン脂肪酸エステル、アルキルポリグルコシド、Ｎ－メチルグルカミド、アクリル酸のホモポリマー及びコポリマー並びにそれらの対応する塩形態及びブロックコポリマーを含む。
【0074】
特に有利な物質の第１群は、場合により置換されていてもよいアルキルホスホン酸、特にアミノ－トリ－（メチレンホスホン酸）、１－ヒドロキシエチレン－（１，１－ジホスホン酸）、エチレンジアミン－テトラ－（メチレンホスホン酸）、ヘキサメチレンジアミン－テトラ－（メチレンホスホン酸）、ジエチレントリアミン－ペンタ－（メチレンホスホン酸）、並びに、特に上記の酸の、場合により置換されていてもよいアルキルホスホン酸塩である。前記化合物は、金属イオン及び石防止剤のための多機能隔離手段として知られている。
【0075】
さらに、アクリル酸のホモポリマー及びコポリマー、好ましくはホモポリマー、並びにそれらの対応する塩形態も、特に１０００ｇ／～１００００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量を有するものであることが特にそれ自体で実証されている。
【0076】
さらに、ブロックコポリマー、好ましくは二重親水性ブロックコポリマー、特にポリエチレン酸化物又はポリプロピレン酸化物の使用が特に適切である。
【0077】
好適には界面活性物質の小部分は、基本的に自由に選択され得、それぞれの用途のために特に調整され得る。しかし、粒子の炭酸カルシウム含有量に基づいて、０．１重量％～５．０重量％の範囲内、特に０．３重量％～１．０重量％の範囲内であることが好ましい。
【0078】
好ましくは球状、好ましくは非晶質の炭酸カルシウム粒子は、それ自体既知の方法で、例えばカルシウムカチオンを含む溶液中でのジアルキルカーボネート又はアルキレンカーボネートの加水分解により調製され得る。
【0079】
非安定化球状炭酸カルシウム粒子の調製は、例えば国際公開第２００８／１２２３５８号に詳細に記載されており、その開示は、特に前記非安定化球状炭酸カルシウム粒子の調製の特に好都合な変形に関するものであり、参照により本明細書に明示的に援用される。
【0080】
ジアルキルカーボネート又はアルキレンカーボネートの加水分解は、水酸化物の存在下で有用に行われる。
【0081】
カルシウムイオンを含有する本発明の目的に好ましい物質は、ハロゲン化カルシウム、好ましくは塩化カルシウム、臭化カルシウム、特に塩化カルシウム、並びに水酸化カルシウムである。本発明の第１の特に好ましい実施形態の範囲内で、塩化カルシウムが使用される。本発明のさらに特に好ましい実施形態においては、水酸化カルシウムが使用される。
【0082】
本発明の第１の特に好ましい実施形態の範囲内で、ジアルキルカーボネートが使用される。特に適したジアルキルカーボネートは、３～２０個、好ましくは３～９個の炭素原子、特にジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート、ジ－ｎ－プロピルカーボネート、ジ－イソプロピルカーボネート、ジ－ｎ－ブチルカーボネート、ジ－ｓｅｃ－ブチルカーボネート、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルカーボネートを含み、ジメチルカーボネートがこの文脈において非常に好ましい。
【0083】
本発明の別の特に好ましい態様においては、アルキレンカーボネートを反応させる。特に好都合なアルキレンカーボネートは、３～２０個、好ましくは３～９個、特に好ましくは３～６個の炭素原子を含み、特に３～８個、好ましくは４～６個、特に５個の、好ましくは２個の酸素原子、そうでなければ炭素原子を有する環を含むそれらの化合物を含む。プロピレンカーボネート（４－メチル－１，３－ジオキソラン）は、この文脈において特にそれ自体で実証されている。
【0084】
アルカリ金属水酸化物、特に水酸化ナトリウム及び水酸化カルシウムは、特に適した水酸化物であることがわかった。本発明の第１の特に好ましい実施形態の範囲内で、水酸化ナトリウムが使用される。本発明の別の特に好ましい実施形態の範囲内で、水酸化カルシウムが使用される。
【0085】
さらに、反応混合物中のカルシウムイオン、好ましくは塩化カルシウムの、水酸化物イオン、好ましくはアルカリ金属水酸化物に対するモル比は、好ましくは０．５：１よりも大きく、特に好ましくは＞０．５：１から１：１の範囲内、特に０．６：１から０．９：１の範囲内にある。
【0086】
反応混合物中のカルシウムイオン、好ましくは塩化カルシウムのジアルキルカーボネート及び／又はアルキレンカーボネートに対するモル比は、好ましくは０．９：１．５～１．１：１の範囲内、特に好ましくは０．９５：１～１：０．９５の範囲内である。本発明の特に好都合な変形の範囲内で、ジアルキルカーボネート及び／又はアルキレンカーボネート及びカルシウムイオン、特に塩化カルシウムが、等モルであるように使用される。
【0087】
本発明の第１の特に好ましい変形において、水酸化物イオン源として使用されるのは水酸化カルシウムではない。反応のための成分は以下の濃度で有利に使用される。
ａ）Ｃａ２＋：＞１０ｍｍｏｌ／ｌ～５０ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは１５ｍｍｏｌ／ｌ～４５ｍｍｏｌ／ｌ、特に１７ｍｍｏｌ／ｌ～３５ｍｍｏｌ／ｌ
ｂ）ジアルキルカーボネート及び／又はアルキレンカーボネート：＞１０ｍｍｏｌ／ｌ～５０ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは１５ｍｍｏｌ／ｌ～４５ｍｍｏｌ／ｌ、特に１７ｍｍｏｌ／ｌ～３５ｍｍｏｌ／ｌ
ｃ）ＯＨ－：２０ｍｍｏｌ／ｌ～１００ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは２０ｍｍｏｌ／ｌ～５０ｍｍｏｌ／ｌ、特に好ましくは２５ｍｍｏｌ／ｌ～４５ｍｍｏｌ／ｌ、特に２８ｍｍｏｌ／ｌ～３５ｍｍｏｌ／ｌ
ａ）Ｃａ２＋：＞１０ｍｍｏｌ／ｌ～５０ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは１５ｍｍｏｌ／ｌ～４５ｍｍｏｌ／ｌ、特に１７ｍｍｏｌ／ｌ～３５ｍｍｏｌ／ｌ
ｂ）ジアルキルカーボネート及び／又はアルキレンカーボネート：＞１０ｍｍｏｌ／ｌ～５０ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは１５ｍｍｏｌ／ｌ～４５ｍｍｏｌ／ｌ、特に１７ｍｍｏｌ／ｌ～３５ｍｍｏｌ／ｌ
ｃ）ＯＨ－：２０ｍｍｏｌ／ｌ～１００ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは２０ｍｍｏｌ／ｌ～５０ｍｍｏｌ／ｌ、特に好ましくは２５ｍｍｏｌ／ｌ～４５ｍｍｏｌ／ｌ、特に２８ｍｍｏｌ／ｌ～３５ｍｍｏｌ／ｌ
【0088】
それぞれ示されている濃度は、反応混合物中の所与の成分の濃度に関連している。
【0089】
本発明のさらに特に好ましい変形の範囲内で、水酸化カルシウム、好ましい石灰水、特に飽和石灰水が水酸化物イオン源として使用される。反応のための成分は以下の濃度で有利に使用される。
ａ）Ｃａ（ＯＨ）２：＞５ｍｍｏｌ／ｌ～２５ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは７．５ｍｍｏｌ／ｌ～２２．５ｍｍｏｌ／ｌ、特に８．５ｍｍｏｌ／ｌ～１５．５ｍｍｏｌ／ｌ；
ｂ）ジアルキルカーボネート及び／又はアルキレンカーボネート：＞５ｍｍｏｌ／ｌ～２５ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは７．５ｍｍｏｌ／ｌ～２２．５ｍｍｏｌ／ｌ、特に８．５ｍｍｏｌ／ｌ～１５．５ｍｍｏｌ／ｌ。
ａ）Ｃａ（ＯＨ）２：＞５ｍｍｏｌ／ｌ～２５ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは７．５ｍｍｏｌ／ｌ～２２．５ｍｍｏｌ／ｌ、特に８．５ｍｍｏｌ／ｌ～１５．５ｍｍｏｌ／ｌ；
ｂ）ジアルキルカーボネート及び／又はアルキレンカーボネート：＞５ｍｍｏｌ／ｌ～２５ｍｍｏｌ／ｌ、好ましくは７．５ｍｍｏｌ／ｌ～２２．５ｍｍｏｌ／ｌ、特に８．５ｍｍｏｌ／ｌ～１５．５ｍｍｏｌ／ｌ。
【0090】
それぞれ示されている濃度は、反応混合物中の前記成分の濃度に関連している。
【0091】
成分の反応は、好ましくは１５℃～３０℃の範囲内の温度で行われる。
【0092】
炭酸カルシウム粒子の具体的なサイズは、それ自体、既知の方法で過飽和を介して制御することができる。
【0093】
炭酸カルシウム粒子は、前述の条件下で反応混合物から沈降する。
【0094】
好ましくは非晶質の炭酸カルシウム粒子は、好都合には好ましい界面活性物質を反応混合物に添加することによって安定化される。
【0095】
物質の前記添加は、炭酸カルシウム粒子を形成するための反応の開始前に、すなわち抽出物の添加前に行われるべきではなく、抽出物を混合した後の好ましくは１分以降に、好ましくは２分以降に、適切には３分以降に、特に好ましくは４分以降に、特に５分以降に行われるべきである。さらに添加時点は、沈降の終了直前に、かつ、好ましくは非晶質炭酸カルシウムの結晶変性物への変換の開始直前に、好ましくは界面活性物質が添加されるように選択されるべきであり、このようにして「安定化球状非晶質炭酸カルシウム粒子」の収率及び純度を最大にすることができる。好ましくは界面活性物質を先に添加すると、通常、所望の安定化球状非晶質炭酸カルシウム粒子とは別に、副生成物として超微細非晶質炭酸カルシウム粒子を含む二峰性生成物が得られる。好ましくは界面活性物質を後で添加する場合、所望の「安定化炭酸カルシウム粒子」の結晶変性物への変換はすでに開始されている。
【0096】
この理由のために、界面活性物質は、好ましくは１１．５以下、より好ましくは１１．３以下、特に１１．０以下のｐＨ値で添加される。それぞれ反応温度、好ましくは２５℃で測定されるときの、１１．５～１０．０の範囲、好ましくは１１．３～１０．５の範囲、特に１１．０～１０．８の範囲のｐＨ値での添加が特に好ましい。
【0097】
得られた、安定化された、好ましくは球状非晶質炭酸カルシウム粒子は、それ自体既知の方法で、例えば遠心分離によって脱水して乾燥することができる。アセトンでの洗浄及び／又は真空乾燥キャビネット内での乾燥はもはや絶対に必要ではない。
【0098】
乾燥することによって、「低い構造含水量を有する炭酸カルシウム粒子」が「安定化炭酸カルシウム粒子」から入手可能である。
【0099】
本発明の目的のために、得られた炭酸カルシウム粒子は、それらが所望の残留含水量を有するように乾燥させるのが好ましい。このために、炭酸カルシウム粒子を最初に好ましくは１５０℃までの温度で予備乾燥し、そして次に炭酸カルシウム粒子を好ましくは１５０℃を超え２５０℃までの範囲の温度、好ましくは１７０℃～２３０℃の範囲、特に好ましくは１８０℃～２２０℃の範囲、特に１９０℃～２１０℃の範囲で乾燥する手順が特に有効であると実証されている。乾燥は好ましくは対流式オーブン内で行われる。したがって、炭酸カルシウム粒子は少なくとも３時間、特に好ましくは少なくとも６時間、特に少なくとも２０時間、乾燥するのが望ましい。
【0100】
本発明の別の特に好ましい実施形態の範囲内で、結晶性炭酸カルシウム、特に方解石質炭酸カルシウムの割合は、１０重量％超、好ましくは２５重量％超、有利には５０重量％超、特に好ましくは７０重量％超、特に好ましくは８０重量％超、特に９０重量％超である。
【0101】
非晶質及び結晶質小部分を確立するために、リートベルト解析と組み合わせた内部標準、好ましくは酸化アルミニウムを用いたＸ線回折は、それ自体で特に実証されている。
【0102】
炭酸カルシウム粒子の塩基度は比較的低い。ＥＮ ＩＳＯ ７８７－９に従って測定されたそのｐＨ値は、好ましくは１１．５未満、好ましくは１１．０未満、特に１０．５未満である。
【0103】
球状炭酸カルシウム粒子は、水性水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）懸濁液を炭化することによって調製され得る。このために、好都合には、二酸化炭素又は二酸化炭素含有ガス混合物を水酸化カルシウム懸濁液に供給する。
【0104】
以下の手順
ａ．水酸化カルシウム水性懸濁液を提供し、
ｂ．工程ａの懸濁液に二酸化炭素又は二酸化炭素を含むガス混合物を導入し、及び
ｃ．形成中の炭酸カルシウム粒子を分離する、
ことが特にそれ自体で実証されており、さらに、０．３重量％～０．７重量％、好ましくは０．４重量％～０．６重量％、特に０．４５重量％～０．５５重量％の少なくとも１つのアミノトリアルキレンホスホン酸を添加する。
ａ．水酸化カルシウム水性懸濁液を提供し、
ｂ．工程ａの懸濁液に二酸化炭素又は二酸化炭素を含むガス混合物を導入し、及び
ｃ．形成中の炭酸カルシウム粒子を分離する、
ことが特にそれ自体で実証されており、さらに、０．３重量％～０．７重量％、好ましくは０．４重量％～０．６重量％、特に０．４５重量％～０．５５重量％の少なくとも１つのアミノトリアルキレンホスホン酸を添加する。
【0105】
水酸化カルシウム懸濁液の濃度は、いかなる特定の制限も受けない。しかし、１ｇのＣａＯ／ｌ～１００ｇのＣａＯ／ｌの範囲内、好ましくは１０ｇのＣａＯ／ｌ～９０ｇのＣａＯ／ｌの範囲内、特に５０ｇのＣａＯ／ｌ～８０ｇのＣａＯ／ｌの範囲内の濃度が特に適切である。
【0106】
アミノトリアルキレンホスホン酸として、好ましくはアミノトリメチレンホスホン酸、アミノトリエチレンホスホン酸、アミノトリプロピレンホスホン酸及び／又はアミノトリブチレンホスホン酸、特にアミノトリメチレンホスホン酸が添加される。
【0107】
反応の転化率は、導入された二酸化炭素の量によって制御することができる。しかし、二酸化炭素又は二酸化炭素含有ガス混合物の導入は、反応混合物が９未満、好ましくは８未満、特に７．５未満のｐＨ値を有するまで行われるのが好ましい。
【0108】
さらに、二酸化炭素又は二酸化炭素含有ガス混合物は、０．０２ｌのＣＯ２／（ｈ＊ｇＣａ（ＯＨ）２）～２．０ｌのＣＯ２／（ｈ＊ｇＣａ（ＯＨ）２）、好ましくは０．０４ｌのＣＯ２／（ｈ＊ｇＣａ（ＯＨ）２）～１．０ｌのＣＯ２／（ｈ＊ｇＣａ（ＯＨ）２）の範囲内、特に好ましくは０．０８ｌのＣＯ２／（ｈ＊ｇＣａ（ＯＨ）２）～０．４ｌのＣＯ２／（ｈ＊ｇＣａ（ＯＨ）２）の範囲内、特に０．１２ｌのＣＯ２／（ｈ＊ｇＣａ（ＯＨ）２）～０．２ｌのＣＯ２／（ｈ＊ｇＣａ（ＯＨ）２）の範囲内のガス流量で水酸化カルシウム懸濁液に都合よく導入される。
【0109】
なお、水酸化カルシウム懸濁液と二酸化炭素又は二酸化炭素含有ガス混合物との変換は、好ましくは２５℃未満、好ましくは２０℃未満、特に１５℃未満の温度で行われる。一方、反応温度は、好ましくは０℃超、好ましくは５℃超、特に７℃超である。
【0110】
少なくとも１つのアミノトリアルキレンホスホン酸は、好都合には反応の過程で、好ましくは反応混合物のコンダクタンスが急激に低下した後に添加される。好都合には、少なくとも１つのアミノトリアルキレンホスホン酸は、反応混合物の導電率が０．５ｍＳ／ｃｍ／分を超えて減少するとすぐに添加される。反応混合物の導電率の低下は、３０秒以内に少なくとも０．２５ｍＳ／ｃｍ、特に６０秒以内に少なくとも０．５ｍＳ／ｃｍに達することが好ましい。本発明の特に好ましい実施形態の範囲内で、少なくとも１つのアミノトリアルキレンホスホン酸は、塩基性炭酸カルシウム（ＢＣＣ；２ＣａＣＯ３
＊Ｃａ（ＯＨ）２
＊ｎＨ２Ｏ）の沈降の終わりに添加される。
【0111】
炭酸カルシウム粒子は、前述の条件下で反応混合物から沈降し、それ自体、既知の方法で分離して乾燥することができる。
【0112】
本発明の好ましい実施形態の範囲内で、インプラントにおいて本発明によって使用される複合粉末は、炭酸カルシウムとは別に、さらなるカルシウム塩、特にリン酸カルシウム、特にＣａ３（ＰＯ４）２、ＣａＨＰＯ４、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ４）２及び／又はＣａ５（ＰＯ４）３（ＯＨ）を含む。炭酸カルシウム対リン酸カルシウムの重量比は、好ましくは９９：１～１：９９の範囲内、特に５０：５０～９９：１の範囲内である。
【0113】
本発明の好ましい実施形態の範囲内で、小粒子は抑制炭酸カルシウム（粒子）を含む。この文脈において「抑制炭酸カルシウム」とは、ポリマー中の添加剤として、添加剤を含まない同じポリマーと比較して、ポリマーの酸触媒分解を減速する、ベストの場合においては完全に抑制する、炭酸カルシウム（粒子）を意味する。
【0114】
好都合には、小粒子は、それぞれその総重量に関して、少なくとも０．１重量％の少なくとも１つのカルシウム錯化剤及び／又は弱酸のアルカリ金属塩又はカルシウム塩である少なくとも１つの共役塩基と少なくとも０．１重量％の少なくとも１つの弱酸との混合物を含む組成物で、炭酸カルシウム粒子を被覆することによって得られる。
【0115】
この実施形態の範囲内ではカルシウム錯化剤及び共役塩基のアニオンは等しくてもよいが、これは必須の要件ではない。
【0116】
リン酸ナトリウム、すなわちリン酸のナトリウム塩、特にオルトリン酸、メタリン酸及びポリリン酸のナトリウム塩は、カルシウム錯化剤として特に有利であることが判明した。好ましいリン酸ナトリウムとしては、一級リン酸二水素ナトリウムＮａＨ２ＰＯ４、二級リン酸二水素ナトリウムＮａ２ＨＰＯ４及び三級リン酸三ナトリウムＮａ３ＰＯ４等のオルトリン酸ナトリウム、二リン酸四ナトリウム（ピロリン酸ナトリウム）Ｎａ４Ｐ２Ｏ７、三リン酸五ナトリウム（トリポリリン酸ナトリウム）Ｎａ５Ｐ３Ｏ１０等のイソポリリン酸ナトリウム、並びに、溶融又は熱リン酸、Ｇｒａｈａｍの塩（およその組成Ｎａ２Ｏ＊Ｐ２Ｏ５、場合によってはヘキサメタリン酸ナトリウムとも呼ばれる）、Ｋｕｒｒｏｌの塩、及びＭａｄｄｒｅｌｌの塩等のメタリン酸ナトリウム及びポリリン酸ナトリウム等の高分子量リン酸ナトリウムが挙げられる。特に好ましくは、ヘキサメタリン酸ナトリウムが本発明によって使用される。前述のリン酸の使用は、この場合、リン酸がさらに骨構造を促進するので、インプラント用の複合粉末において特に有利である。
【0117】
さらに適したカルシウム錯化剤としては、結合多座配位キレート形成リガンド、特にエチレンジアミノ四酢酸（ＥＤＴＡ）、トリエチレンテトラミン、ジエチレントリアミン、ｏ－フェナントロリン、シュウ酸及びそれらの混合物が挙げられる。
【0118】
本発明の目的に特に適した弱酸は、２５℃で測定して１．０超、好ましくは１．５超、特に２．０超のｐＫａ値を有する。同時に、２５℃で測定した適切な弱酸のｐＫａ値は、好ましくは２０．０未満、好ましくは１０．０未満、特に好ましくは５．０未満、好都合には４．０未満、特に３．０未満である。本発明により非常に適している弱酸は、リン酸、メタリン酸、ヘキサメタリン酸、クエン酸、ホウ酸、亜硫酸、酢酸及びそれらの混合物を含む。弱酸としてはリン酸が特に好ましく用いられる。
【0119】
本発明による好ましい共役塩基としては、特に前述の弱酸のナトリウム塩又はカルシウム塩が挙げられ、ヘキサメタリン酸ナトリウムが特に好ましい。
【0120】
抑制炭酸カルシウム粒子は、それ自体既知の方法で、少なくとも１つのカルシウム錯化剤及び／又は弱酸のアルカリ金属塩もしくはカルシウム塩である少なくとも１つの共役塩基を少なくとも１つの弱酸とともに含む組成物で炭酸カルシウム粒子を被覆することによって調製できる。
【0121】
好都合には、被覆される炭酸カルシウム粒子の水性懸濁液が提供され、それは、その総重量に基づいて、有利には１．０重量％～８０．０重量％の範囲内、好ましくは５．０重量％～５０．０重量％の範囲内、特に１０．０重量％～２５．０重量％の範囲内の炭酸カルシウム粒子の含有量を有する。
【0122】
炭酸カルシウム粒子の被覆プロセスは、純粋な形又は水溶液で前記物質を添加することによって行うのが好ましく、前記成分の水溶液は、炭酸カルシウム粒子のできるだけ均質な被覆を得るために本発明により特に有利であることが判明した。
【0123】
さらに、弱酸の前にカルシウム錯化剤及び／又は弱酸のアルカリ金属塩又はカルシウム塩である共役塩基を添加することが本発明の範囲内で特に好ましい。
【0124】
カルシウム錯化剤又は共役塩基は、それぞれ被覆される炭酸カルシウム粒子１００重量部に関して、好ましくは０．１重量部～２５．０重量部の範囲、好ましくは０．５重量部～１０．０重量部の範囲、特に１．０重量部～５．０重量部の範囲の量で使用される。ここで、カルシウム錯化剤又は共役塩基の量は、炭酸カルシウム粒子の表面を共役塩基のカルシウム錯化剤で完全に被覆することができるように好都合に選択される。
【0125】
弱酸は、それぞれ被覆される炭酸カルシウム粒子１００重量部に関して、好ましくは０．１重量部～３０．０重量部の範囲、好ましくは０．５重量部～１５．０重量部の範囲、特に好ましくは１．０重量部～１０．０重量部の範囲、特に好ましくは約４．０重量部～８．０重量部の範囲の量で使用される。
【0126】
このようにして入手可能な抑制炭酸カルシウム粒子は、適度な酸性環境で安定であり、この能力は、吸収又は変換されたカルシウム錯化剤又は炭酸カルシウム粒子の表面上の共役塩基及び溶液中の弱酸による緩衝作用によるものであり、カルシウム錯化剤及び／又は共役塩基を炭酸カルシウム粒子の表面に塗布すると、炭酸カルシウム粒子の表面の溶解度が低下し、したがって本発明の教示がこの理論に拘束されるのを意図することなしに炭酸カルシウム粒子が安定化される。
【0127】
前記複合粉末は、大粒子が小粒子に結合される方法によって入手可能であり、
－大粒子は、０．１μｍ～１０ｍｍの範囲、好ましくは５μｍ～１０ｍｍの範囲、特に好ましくは１０μｍ～１０ｍｍの範囲、好ましくは２０μｍ～１０ｍｍの範囲、有利には３０μｍ～２．０ｍｍ、特に６０．０μｍ～５００．０μｍの範囲の平均粒径を有し、
－小粒子の平均粒径は、好ましくは大粒子の平均粒径の１／５以下、好ましくは１／１０以下、特に好ましくは１／２０以下、特に１／１０００以下である。
－大粒子は、０．１μｍ～１０ｍｍの範囲、好ましくは５μｍ～１０ｍｍの範囲、特に好ましくは１０μｍ～１０ｍｍの範囲、好ましくは２０μｍ～１０ｍｍの範囲、有利には３０μｍ～２．０ｍｍ、特に６０．０μｍ～５００．０μｍの範囲の平均粒径を有し、
－小粒子の平均粒径は、好ましくは大粒子の平均粒径の１／５以下、好ましくは１／１０以下、特に好ましくは１／２０以下、特に１／１０００以下である。
【0128】
小粒子は、大粒子の表面上に配置され、及び／又は、大粒子内に不均質に広がっている。特に吸収性ポリマー及びＵＨＭＷＰＥについてはしかし、小粒子が大粒子の表面上に配置され、好ましくは後者を完全に覆わない場合に、優れた結果が達成される。
【0129】
この場合の大粒子内の小粒子又はその断片の「不均質」分布は、大粒子内の小粒子又はその断片の不均質（均一）分布を意味する。好ましくは、複合粉末の粒子内に、少なくとも２つ、好ましくは少なくとも３つ、好ましくは少なくとも４つ、特に少なくとも５つの小粒子又はその断片を含む少なくとも第１の領域と、第１の領域と同体積及び同形状を示すが、異なる数の小粒子を含む複合粉末の粒子内の少なくとも別の領域とがある。
【0130】
本発明の好ましい実施形態の範囲内で、粒子内部におけるポリマー、特にポリアミドの、沈降炭酸カルシウムに対する重量比は、粒子の外側領域において、ポリマー、特にポリアミドの、沈降炭酸カルシウムに対する重量比より高い。好都合には、粒子内部におけるポリマー、特にポリアミドの、沈降炭酸カルシウムに対する重量比は、５０：５０より高く、好ましくは６０：４０より高く、好ましくは７０：３０より高く、特に好ましくは８０：２０より高く、さらにより好ましくは９０：１０より高く、特に好ましくは９５：５より高く、特に９９：１より高い。さらに、粒子の外側領域において、好ましくは粒子の好ましい外側領域において、沈降炭酸カルシウムの、ポリマー、特にポリアミドに対する重量比は、５０：５０より高く、好ましくは６０：４０より高く、好ましくは７０：３０より高く、特に好ましくは８０：２０より高く、さらにより好ましくは９０：１０より高く、特に好ましくは９５：５より高く、特に９９：１より高い。
【0131】
本発明の別の好ましい実施形態の範囲内で、小粒子は大粒子の表面上に配置され、好ましくは大粒子を完全には覆わない。好都合には、大粒子の表面の少なくとも０．１％、好ましくは少なくとも５．０％、特に５０．０％が、球状炭酸カルシウム粒子で被覆されない。この効果は、好ましく形成されて流動物質、特に大粒子のポリマーの溶融物についての適切なマイクロチャネル形成をもたらす個々の炭酸カルシウム粒子間のギャップによって好ましくは強化されることが好ましい。このように、複合粉末に含まれるポリマー、好ましくは熱可塑性ポリマー、特に好ましくは吸収性ポリマー、特に乳酸ポリマーの均一かつ急速な溶融が保証されるので、前記構造は、レーザ焼結法における複合粉末の塗布に特に有益である。
【0132】
本発明の特に好ましい実施形態の範囲内で、本発明によるインプラントに使用される複合粉末は、特定の粒径分布によって特徴付けられる。一方で、まず、複合粉末の粒子は、好ましくは１０μｍ～２００μｍ未満、好ましくは２０μｍ～２００μｍ未満、特に好ましくは２０μｍ～１５０μｍ未満、好ましくは２０μｍ～１００μｍ未満、特に３５μｍ～７０μｍ未満の範囲の平均粒径ｄ５０を有する。
【0133】
さらに、複合粉末の微細粒小部分は、好ましくは５０．０体積％未満、好ましくは４５．０体積％未満、特に好ましくは４０．０体積％未満、さらにより好ましくは２０．０体積％未満、好ましくは１５．０体積％未満、好都合には１０．０体積％未満、特に５．０体積％未満である。微細粒小部分は、本発明によれば、累積分布曲線の総量に関する二峰性又は多峰性粒径分布における最小粒子集団の小部分を意味する。単峰性（単分散）粒径分布において、本発明によれば、微細粒小部分は０．０体積％として定義される。この文脈において、非結合出発材料を含む製品中に存在するすべての粒子、特に本発明の意味内の小粒子、並びに本発明の意味内の大及び／又は小粒子の小片又は断片が考慮される。
【0134】
４０μｍ超～２００μｍ未満の範囲の平均粒径ｄ５０を有する複合粉末について、微細粒小部分は、好ましくは、２０μｍ未満の粒径を有する製品内の粒子の小部分が好ましくは５０．０体積％未満、好ましくは４５．０体積％未満、特に好ましくは４０．０体積％未満、さらにより好ましくは２０．０体積％未満、好ましくは１５．０体積％未満、好都合には１０．０体積％未満、特に５．０体積％未満であるようなものであり、この文脈における「粒子」は特に、それらが前記粒径を示す場合に、本発明による複合粉末の粒子、本発明による小粒子、並びに本発明による大及び／又は小粒子の小片又は断片を含む。
【0135】
１０μｍ～４０μｍの範囲の平均粒径ｄ５０を有する複合粉末について、微細粒小部分は好ましくは、５μｍ未満の粒径を有する製品内の粒子の小部分が好ましくは５０．０体積％未満、好ましくは４５．０体積％未満、特に好ましくは４０．０体積％未満、さらにより好ましくは２０．０体積％未満、好ましくは１５．０体積％未満、好都合には１０．０体積％未満、特に５．０体積％未満であるようなものであり、この文脈における「粒子」は特に、それらが前記粒径を示す場合に、本発明による複合粉末の粒子、本発明による小粒子、並びに本発明による大及び／又は小粒子の小片又は断片を含む。
【0136】
さらに、微細粒小部分の密度は、好ましくは２．６ｇ／ｃｍ３未満、好ましくは２．５ｇ／ｃｍ３未満、特に好ましくは２．４ｇ／ｃｍ３未満、特に１．２ｇ／ｃｍ３超～２．４ｇ／ｃｍ３未満の範囲であり、前記値は、好ましくは、分離された小部分での篩分け及び濃度測定によって微細粒小部分を分離することによって決定される。
【0137】
好ましくは、複合粉末の粒子は、３５０μｍ未満、好ましくは３００μｍ未満、好ましくは２５０μｍ未満、特に好ましくは２００μｍ未満、特に１５０μｍ未満の粒径ｄ９０を有する。さらに、粒径ｄ９０は、好ましくは５０μｍ超、好ましくは７５μｍ超、特に１００μｍ超である。
【0138】
適切には、ｄ２０／ｄ５０比は、１００％未満、好ましくは７５％未満、好ましくは６５％未満、特に好ましくは６０％未満、特に５５％未満である。さらに、ｄ２０／ｄ５０比は、適切には１０％超、好ましくは２０％超、好ましくは３０％超、特に好ましくは４０％超、特に５０％超である。
【0139】
前述の変数ｄ２０、ｄ５０及びｄ９０は、本発明の範囲内で以下のように定義される。
【0140】
ｄ２０は、２０％の粒子が所与の値未満の粒径を有し、８０％の粒子が所与の値以上か又は等しい粒径を有する粒径分布の粒径を意味する。
【0141】
ｄ５０は、粒径分布の平均粒径を意味する。５０％の粒子が所与の値未満の粒径を有し、５０％の粒子が所与の値以上か又は等しい粒径を有する。
【0142】
ｄ９０は、９０％の粒子が所与の値未満の粒径を有し、１０％の粒子が所与の値以上か又は等しい粒径を有する粒径分布の粒径を意味する。
【0143】
本発明による粒径分布は、それ自体、既知の方法で複合粉末を分粒することによって、すなわち分散固体混合物を小部分に分離することによって得ることができる。好ましくは、粒径又は粒子密度に従って分粒が行われる。特に有利なのは、乾式篩い分け、湿式篩い分け及びエアジェット篩い分け、特にエアジェット篩い分け、並びに特に空気分離によるフロー分粒である。
【0144】
本発明の特に好ましい実施形態の範囲内で、複合粉末は、好ましくは８００μｍ超、好ましくは５００μｍ超、特に２５０μｍ超の粗い小部分を除去するために第１の工程で分粒される。この文脈において、好ましくは２５０μｍ～８００μｍの範囲、好ましくは２５０μｍ～５００μｍの範囲、特に２５０ｍｍのサイズ、すなわち孔のサイズを有する粗い篩を介した乾式篩い分けが、特にその価値を実証した。
【0145】
さらなる工程において、複合粉末は、好ましくは最大で＜２０μｍの微細粒小部分を好ましくは除去するように分粒がなされる。この文脈において、エアジェット篩い分け及び空気分離が特に適切であることが分かった。
【0146】
複合粉末の粒子、大粒子及び小粒子の平均粒径、粒径ｄ２０、ｄ５０、ｄ９０並びに前述の長さは、本発明によれば、適切には顕微鏡像によって、必要に応じて電子顕微鏡画像によって確立される。大粒子及び小粒子並びに複合粉末の粒子の平均粒径の確立について、及び粒径ｄ２０、ｄ５０、ｄ９０について、この場合に特に有用であるＳｅｄｉｇｒａｐｈ ５１００（Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ ＧｍｂＨ）の使用による沈降分析も特に有利である。複合粉末の粒子について、レーザ回折による粒径分析もまた、それ自体で特に実証されており、この文脈においてＳｙｍｐａｔｅｃ ＧｍｂＨによるレーザ回折センサＨＥＬＯＳ／Ｆの使用が特に有益である。後者は好ましくはＲＯＤＯＳ乾式分散システムを含む。
【0147】
ちなみに、本記載に与えられたこれらの表示並びに他のすべての表示は、別様に示されない限り、２３℃の温度を指す。
【0148】
本発明による複合粉末は比較的コンパクトである。好ましくは、０．５ｇ／ｃｍ３未満、特に０．２５ｇ／ｃｍ３未満の密度を有する複合粉末の粒子内部の部分のシェアは、それぞれ複合粉末の総体積に関して１０．０％未満、好ましくは５．０％未満、特に１．０％未満である。
【0149】
炭酸カルシウム粒子の重量百分率は、複合粉末の総重量に関して、好ましくは少なくとも０．１重量％、好ましくは少なくとも１．０重量％、特に好ましくは少なくとも５．０重量％に達し、好都合には５．０重量％～８０．０重量％の範囲内、特に好ましくは１０．０重量％～６０．０重量％の範囲内、好ましくは２０．０重量％～５０．０重量％の範囲内である。球状炭酸カルシウム粒子の総量に関して、２０μｍ未満のサイズを有する粒子及び／又は２５０μｍ超のサイズを有する粒子を１５．０重量％超だけ含有する、球状炭酸カルシウム粒子について、３５．０重量％～４５．０重量％の範囲内の球状炭酸カルシウム粒子の総量は、それ自体、特別に実証されている。球状炭酸カルシウム粒子の総量に関して、２０μｍ未満のサイズを有する粒子及び／又は２５０μｍ超のサイズを有する粒子を１５．０重量％以下だけ含有する、球状炭酸カルシウム粒子について、２０．０重量％～３０．０重量％の範囲内の球状炭酸カルシウム粒子の総量は、それ自体、特別に実証されている。
【0150】
複合粉末の総重量に関してポリマー、好ましくは熱可塑性ポリマーの重量百分率は、好ましくは少なくとも０．１重量％、好ましくは少なくとも１．０重量％、特に好ましくは少なくとも５．０重量％に達し、好ましくは２０．０重量％～９５重量％、好ましくは４０．０重量％～９０．０重量％、好ましくは５０．０重量％～８０．０重量％の範囲である。
【0151】
球状炭酸カルシウム粒子の総量に関して、２０μｍ未満のサイズを有する粒子及び／又は２５０μｍ超のサイズを有する粒子を２０．０重量％超だけ含有する球状炭酸カルシウム粒子を含有する複合粉末について、５５．０重量％～６５．０重量％の範囲のポリマーの総量は、それ自体、特別に実証されている。球状炭酸カルシウム粒子の総量に関して、２０μｍ未満のサイズを有する粒子及び／又は２５０μｍ超のサイズを有する粒子を２０．０重量％以下だけ含有する、球状炭酸カルシウム粒子を含有する複合粉末について、７０．０重量％～８０．０重量％の範囲のポリマーの総量は、それ自体、特に実証されている。
【0152】
複合粉末は、とりわけ、第１の材料と第２の材料との優れた結合により優れている。第１の材料と第２の材料との強固な結合は、複合粉末を機械的に装填することによって、特に２５℃で、好ましくはＯｒｇａｎｉｋｕｍ、第１７版、ＶＥＢ Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ Ｖｅｒｌａｇ ｄｅｒ Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ、ベルリン、１９８８年、セクション２．５．２．１「Ａｕｓｓｃｈｕｔｔｅｌｎ ｖｏｎ Ｌoｓｕｎｇｅｎ ｂｚｗ．Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｅｎ（溶液及び懸濁液の振とう）」、５６～５７頁に記載の手順に従い、ポリマー及び好ましくは球状炭酸カルシウム粒子に対して非溶媒で複合粉末を振とうすることによって確認できることが好ましい。振とう時間は、好ましくは少なくとも１分、好ましくは少なくとも５分、特に１０分であり、好ましくは複合粉末の粒子の形態、サイズ及び／又は組成の実質的な変化をもたらさない。振とう試験によると、特に好ましくは少なくとも６０重量％、好ましくは少なくとも７０重量％、好ましくは少なくとも８０重量％、特に好ましくは少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、特に少なくとも９９重量％の複合粉末の粒子は、それらの組成、それらのサイズ及び好ましくはそれらの形態に関して変化しない。この文脈において特に適した非溶媒は、特にポリアミドを含有する複合粉末については水である。
【0153】
さらに、本発明によるインプラントに使用される複合粉末の粒子は通常、比較的等方性の粒子形態を呈し、これはＳＬＭ法における複合粉末の塗布に特に有益である。複合粉末の粒子の通常はほぼ球状の粒子形態は、原則として、反り又は収縮等の悪影響を回避又は少なくとも低減することになる。その結果、通常は複合粉末の非常に有利な溶融及び凝固挙動も観察することができる。
【0154】
これとは対照的に、例えば極低温粉砕によって得られた従来の粉末粒子は、鋭い縁と鋭角とを有する不規則な（非晶質）粒子形態を有する。この種類の粉末はしかし、それらの有害な粒状形態のために、そしてさらにそれらの比較的広い粒径分布のために及び＜２０μｍの粒子のそれらの比較的高い微細粒小部分のためにＳＬＭ法について有利ではない。
【0155】
炭酸カルシウム粒子、特に沈降炭酸カルシウム粒子は、ポリマー、特に熱可塑性ポリマーの特性に特に影響を及ぼしてそれを制御するのを助ける。このように、炭酸カルシウム粒子、特に沈降炭酸カルシウム粒子は、ポリマー、特に熱可塑性ポリマーの適切な緩衝作用及びｐＨ安定化を可能にする。さらに、ポリマー、特に熱可塑性ポリマーの生体適合性は、炭酸カルシウム粒子によって、特に沈降炭酸カルシウム粒子によって著しく改善される。さらに、抑制炭酸カルシウム粒子を使用すると、ポリマー、特に熱可塑性ポリマーの熱劣化の著しい抑制が観察される。
【0156】
本発明によるインプラントに使用される前記複合粉末は、それ自体で既知の方法で、例えば一段階法により、特に沈降又は被覆により、好ましくは粉砕材料で被覆することにより調製され得る。さらに、好ましくは懸濁された形態で、本発明による小粒子をさらに含有するポリマー溶液からポリマー粒子を沈降させる手順でさえも特に適している。
【0157】
しかし、ポリマー粒子及び球状炭酸カルシウム粒子を互いに接触させて機械力の作用により互いに結合させる手順が、特にそれ自体で実証されている。適切には、これは適切なミキサ中で、又はミル中で、特にインパクトミル、ピンミル又はウルトラロータミル中で行われる。ロータ速度は、好ましくは１ｍ／ｓ超、好ましくは１０ｍ／ｓ超、特に好ましくは２５ｍ／ｓ超、特に５０ｍ／ｓ～１００ｍ／ｓの範囲内である。
【0158】
複合粉末を調製する温度は、基本的には自由に選択することができる。しかし、－２００℃超、好ましくは－１００℃超、好ましくは－５０℃超、特に好ましくは－２０℃超、特に０℃超の温度が特に有利である。他方、温度は、有利には１２０℃未満、好ましくは１００℃未満、好ましくは７０℃未満、特に好ましくは５０℃未満、特に４０℃未満である。０℃超～５０℃未満の範囲、特に５℃超～４０℃未満の範囲の温度は、特に有用であることが判明している。
【0159】
本発明の特に好ましい実施形態の範囲内で、ミキサ又はミル、特にインパクトミル、ピンミル又はウルトラロータミルは、本発明による複合粉末の調製中に、解放されるエネルギーを消散させるために冷却される。好ましくは、冷却は、２５℃未満、好ましくは２５℃未満～－６０℃の範囲内、特に好ましくは２０℃未満～－４０℃の範囲内、適切には２０℃未満～－２０℃の範囲内、特に１５℃未満～０℃の範囲内の温度を有する冷却剤によって達成される。さらに、冷却は、混合又は粉砕操作の終了時、好ましくは粉砕操作の終了時に、混合又は粉砕室内の温度、特には粉砕室内の温度が、１２０℃未満、好ましくは１００℃未満、好ましくは７０℃未満、特に好ましくは５０℃未満、特に４０℃未満になるように設定するのが好ましい。
【0160】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、この手順は、特にポリアミドについて、球状炭酸カルシウム粒子がポリマー粒子の内部を貫通してそれらが外から見えないように好ましくは完全にポリマーで覆われるという事実をもたらす。このような粒子は、単に球状炭酸カルシウム粒子を含まないポリマーとして処理され使用され得るが、それらは前記複合粉末の改善された特性を示す。
【0161】
複合粉末は、特開昭６２－０８３０２９号公報に記載されている手順に従って調製される。第１の材料（いわゆるマザー粒子）は、より小さな粒子（いわゆるベビー粒子）からなる第２の材料で表面を被覆される。この目的のために、好ましくは高速ロータ、ステータ及び好ましくは内刃を含む球状容器を含む表面改質装置（「ハイブリダイザ」）が使用される。好ましくは１１８ｍｍの外側ロータ径を有するＮＡＲＡハイブリダイゼーションシステム、特にＮＡＲＡ Ｍａｃｈｉｎｅｒｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．によってＮＨＳ－０又はＮＨＳ－１とラベル付けされたハイブリダイゼーションシステムの使用は、この文脈においてそれ自体で特に実証されている。
【0162】
マザー粒子とベビー粒子とは混合され、好ましくは非常に微細に分散され、ハイブリダイザに導入される。そこで混合物は好ましくは非常に微細に分散され続け、好ましくは機械力、特に衝撃力、圧縮力、摩擦力及び剪断力、並びにベビー粒子をマザー粒子に均一に埋め込むための粒子の相互作用に繰り返しさらされる。
【0163】
好ましいロータ速度は、周速度に関して５０ｍ／ｓ～１００ｍ／ｓの範囲内である。
【0164】
この方法に関するさらなる詳細については、特開昭６２－０８３０２９号公報が参照され、特に適切な方法の変形を含むその開示は、参照により本出願に明確に組み込まれる。
【0165】
別の特に好ましい変形の範囲内で、複合粉末は、ドイツ特許出願公開第４２４４２５４号公報に記載されている手順に従って調製される。したがって、熱可塑性材料の表面に物質を付着させることによって複合粉末を調製する方法は、熱可塑性材料が１００μｍ～１０ｍｍの平均粒径を有し、特に本方法が以下の工程を含む場合、物質が熱可塑性材料よりもより低い粒径及びより良好な熱耐性を有する場合に特に好ましい。
・最初に、好ましくは撹拌機及びヒータを含む装置中での攪拌中に、熱可塑性材料よりもより小さい粒径及びより良好な耐熱性を有する物質を、好ましくは熱可塑性材料の軟化点以上の温度に加熱すること、
・熱可塑性材料を装置に加えること、及び
・熱可塑性材料の表面に、より良好な耐熱性を有する物質を付着させること。
・最初に、好ましくは撹拌機及びヒータを含む装置中での攪拌中に、熱可塑性材料よりもより小さい粒径及びより良好な耐熱性を有する物質を、好ましくは熱可塑性材料の軟化点以上の温度に加熱すること、
・熱可塑性材料を装置に加えること、及び
・熱可塑性材料の表面に、より良好な耐熱性を有する物質を付着させること。
【0166】
この方法に関するさらなる詳細については、ドイツ特許出願公開第４２４４２５４号公報が参照され、特に適切な方法の変形を含むその開示は、参照により本出願に明確に組み込まれる。
【0167】
あるいは、複合粉末は、欧州特許出願公開第０９２２４８８号公報及び／又は米国特許第６４０３２１９号明細書に記載されている手順に従って調製される。したがって、衝撃を利用してコアとして作用する固体粒子の表面に微粒子を付着又は結合させた後、コア表面に１つ以上の結晶を成長させることにより複合粉末を調製する方法が特に有利である。
【0168】
この方法に関するさらなる詳細については、欧州特許出願公開第０９２２４８８号公報及び／又は米国特許第６４０３２１９号明細書が参照され、特に適切な方法の変形を含むその開示は、参照により本出願に明確に組み込まれる。
【0169】
欧州特許出願公開第０５２３３７２号公報に記載されている手順に従って、複合粉末を固定化し得る。この手順は、特開昭６２－０８３０２９号公報に記載された方法に従って得られた複合粉末に特に有用である。複合粉末の粒子は、好ましくは熱プラズマ溶射によって固定され、好ましくは、少なくとも３０ｋＷの容量を有することが好ましい減圧プラズマ溶射装置、特に欧州特許出願公開第０５２３３７２号公報に記載されている装置が使用される。
【0170】
この方法に関するさらなる詳細については、欧州特許出願公開第０５２３３７２号公報が参照され、特に適切な方法の変形を含むその開示は、参照により本出願に明確に組み込まれる。
【0171】
本発明によるインプラントに使用される複合粉末は、特にレーザ焼結法におけるその使用を示唆する優れた特性プロファイルにより優れている。レーザ焼結中のその優れた自由流動特性及びその優れた流動性は、優れた表面品質及び表面仕上げ並びに改良された構成要素密度の構成要素の製造を可能にする。同時に、前記複合粉末は非常に良好な収縮挙動並びに優れた寸法安定性を呈する。さらに、レーザ処理領域の外側では、より良好な熱伝導率が見られる。
【0172】
さらに、前記複合粉末は比較的高い等方性を呈し、これにより複合粉末の極めて均一な溶融が可能になる。この挙動は、高品質、高構成要素密度、低多孔度及び少数の欠陥を有する構成要素を製造するためのＳＬＭプロセスにおいて利用され得る。
【0173】
さらに、複合粉末中の球状炭酸カルシウム粒子の存在は、後の用途において、特に酸性基を含有するか又は特定の条件下で酸を放出するように適合されているそれらのポリマーにおいて、優れたｐＨ安定化（緩衝作用）を可能にする。これらには、例えば、ポリ塩化ビニル及びポリ乳酸が含まれる。
【0174】
さらに、前記複合粉末は、最終製品のコスト削減を達成するために、おそらく他のより高価な材料を置き換えることができる。
【0175】
複合粉末の特性、特にその流動性は、複合粉末の水分によっても制御することができ、必要に応じて具体的に調整することができる。一方では、複合粉末の流動性は基本的に水分の増加とともに増加し、したがって複合粉末の加工性が促進される。他方、複合粉末の水分が多いと、主に不純物の存在下及び／又は微細粒子の存在下での複合粉末の熱処理の場合には特に、ポリマーの熱分解又は加水分解、並びにプロセス中断を招き得る。
【0176】
この背景に対して、前記複合粉末の水分は、好ましくは２．５重量％未満、好ましくは１．５重量％未満、特に好ましくは１．０重量％未満、さらにより好ましくは０．９重量％未満、好ましくは０．８重量％未満、好都合には０．６重量％未満、特に好ましくは０．５重量％未満、特に０．２５重量％未満である。他方、前記複合粉末の水分は、好ましくは０．０００重量％超、好ましくは０．０１０重量％超、特に０．０２５重量％超である。
【0177】
この文脈における抑制炭酸カルシウムの使用は、複合粉末のさらに改良された熱処理性をも可能にする。処理ウィンドウ（温度ウィンドウ）は、従来の炭酸カルシウムを使用する場合よりも再び明らかに大きく、ポリマーの熱分解又は加水分解は再び著しく抑制される。
【0178】
複合粉末の所望の水分は、加工前にそれ自体で既知の複合粉末を予備乾燥することによって達成することができ、乾燥は基本的に製造プロセスにおいて推奨される。この文脈において安定なプロセス制御のためには、０．０１重量％～０．１重量％の範囲の水分含有量までの乾燥が特に好ましいことがわかった。さらに、マイクロ波真空乾燥機の使用は、それ自体で特に実証されている。
【0179】
１つの成分（複合粉末）のみが処理され、もはや２つの成分（球状炭酸カルシウム粒子及びポリマー）を処理する必要がないので、複合粉末は比較的簡単な方法でさらに処理され得る。ポリマーと球状炭酸カルシウム粒子との間の緊密な結合のために分散の問題は観察されない。
【0180】
さらに、複合粉末の微細構造、溶融挙動及び流動挙動は、それぞれの単一成分の小部分及びサイズの選択によって具体的に制御することができる。複合粉末のこれらの特性は一方、得られるインプラントの最終構造、特にその生体適合性、生分解性及び機械的特性を具体的に制御するために利用することができる。
【0181】
さらなる加工助剤、特に特定の溶媒の添加は通常、複合粉末を加工するのに必要とされない。これは、特に製薬及び食品分野における複合粉末の可能な適用分野を拡大する。
【0182】
複合粉末は直接、そのまま使用することができる。その優れた特性プロファイルのために、複合粉末はしかし、添加剤として、特に好ましくはポリマー添加剤として、配合のための、インプラントの製造のための、医療工学及び／もしくはマイクロテクノロジーにおける用途のための、並びに／又は発泡インプラントの製造のための添加又は出発材料として、特に好適である。医療工学における特に好ましい用途は、好ましくは吸収性インプラントを含む。特に好都合な適用分野は、射出成形スクリュー、プレスプレート、特に溶融プレスプレート、発泡インプラント、並びに選択的製造方法のための流動性粉末を含み、後者の場合、複合粉末の粒子の総粒径は好ましくは３ｍｍ未満、かつ好ましくは５．０μｍ超である。
【0183】
ポリマー添加剤の形態では、複合粉末は、マトリックスポリマーとして、少なくとも１つのポリマー、特に熱可塑性ポリマーに添加するのが好ましい。この場合、複合粉末の成分としても使用できるポリマーが特に好ましい。繰り返しを避けるために、特にポリマーの好ましい形態に関して、前述の説明を参照する。非常に好ましいマトリックスポリマーとしては、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリウレタン（ＰＵ）、シリコーン、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、特にＵＨＭＷＰＥ、及びポリ乳酸（ＰＬＡ）が挙げられる。
【0184】
マトリックスポリマーと複合粉末のポリマーとは、好ましくは使用温度で混合することができ、特に好ましくは化学的に同一である。
【0185】
特に好ましい組成物は、４０．０重量％～９９．９重量％の少なくとも１つのマトリックスポリマー及び０．１重量％～５０．０重量％の少なくとも１つの前記複合粉末を含有する。
【0186】
組成物の製造は、それ自体で既知の方法で成分を混合することにより実施され得る。
【0187】
次いで組成物を通常の方法でさらに加工することができ、特に粒状化、粉砕、押出し、射出成形、発泡し、又は他の方法で３Ｄプリンティング法にて使用することができる。
【0188】
さらに、複合粉末はさらに、加工及び／又は直接、すなわち任意のさらなるポリマーを添加することなく使用することができる。
【0189】
複合粉末の利点は、複合粉末を粒状化、押出し、射出成形、溶融圧縮、発泡及び／又は３Ｄプリンティングするときに特に観察することができる。
【0190】
ポリマー発泡体は、必要に応じて、複合粉末と少なくとも１つのマトリックスポリマーとを含む組成物に気相を生成又は導入することによって製造するのが好ましい。均一で均質な発泡構造を得るために、組成物内でできるだけ均一にガスを分配することが目的である。ガスは様々な方法で導入され得る。
【0191】
好ましくは、気相は発泡剤を添加することによって生成される。発泡剤は、化学反応（化学的発泡剤）又は相転移（物理的発泡剤）によってガスを放出する物質である。発泡押出し又は発泡射出成形では、化学的発泡剤をマスターバッチの形態で組成物に混合し、物理的発泡剤を圧力下で組成物の溶融物に直接、注入する。この注入は直接ガス発生と呼ばれ、特に熱可塑性ポリマーの加工に使用される。
【0192】
さらに、前記複合粉末それ自体は、骨折の場合の金属製の従来のインプラントに置き換わるのに適したインプラントを製造するのに特に適している。インプラントは骨折が治癒するまで骨を固定するのに役立つ。金属のインプラントは通常、体内に保持されるか、又はさらなる手術によって除去されなければならないが、本発明による複合粉末から入手可能なインプラントは、一時的な助剤として作用する。それらは、体自体が分解することができるポリマー及び骨形成のためにカルシウム及び好ましくは貴重なリン物質を提供する物質を都合よく含む。患者にもたらされる利点は明白である。すなわち、インプラントを取り除くためのさらなる手術が不要で、骨の再生が促進される。
【0193】
本発明の特に好ましい変形によれば、前記複合粉末は選択的レーザ焼結によりインプラントを製造するために使用される。好都合には、粉末床を形成するために互いに隣接して密接に詰め込まれた本発明による複合粉末の粒子は、レーザスキャナーユニット、直接に偏向された電子ビーム又は幾何学的形状を表すマスクを有する赤外線加熱の助けを借りて局所的にわずかに表面溶融又は融解される（ポリマーのみ）。それらは熱伝導による冷却によって固化し、かくして結合して固体層を形成する。表面溶融していない粉末粒は、構成要素内に支持材料として残り、好ましくは構築プロセスの完了後に除去される。第１層と同様に、粉末で繰り返し被覆することによって、さらなる層を固化し、第１層に結合することができる。
【0194】
レーザ焼結法に特に適したレーザの種類は、本発明による複合粉末のポリマーを焼結させ、溶融させ又は架橋させるすべてのもの、特にＣＯ２レーザ（１０μｍ）、ＮＤ－ＹＡＧレーザ（１０６０ｎｍ）、Ｈｅ－Ｎｅレーザ（６３３ｎｍ）又は色素レーザ（３５０～１０００ｎｍ）である。好ましくは、ＣＯ２レーザが使用される。
【0195】
照射中の充填物中のエネルギー密度は、好ましくは０．１Ｊ／ｍｍ３～１０Ｊ／ｍｍ３の範囲である。
【0196】
レーザビームの有効径は、用途に応じて、好ましくは０．０１ｎｍ～０．５ｎｍ、好ましくは０．１ｎｍ～０．５ｎｍの範囲である。
【0197】
好ましくは、特に１ｋＨｚ～１００ｋＨｚの高いパルス周波数が特に適していることが判明しているパルスレーザが使用される。
【0198】
好ましい手順は次のように説明することができる。
レーザビームは、本発明に従って使用される前記材料の充填物の最上層に入射し、その際、材料を所定の層厚で焼結する。前記層の厚さは、０．０１ｍｍ～１ｍｍ、好ましくは０．０５ｍｍ～０．５ｍｍであり得る。このようにして、所望のインプラントの第１層が製造される。続いて、作業空間は焼結層の厚さより少ない量だけ低下する。作業空間は、追加のポリマー材料で元の高さまで埋められる。レーザで繰り返し照射することにより、インプラントの第２層を焼結させ、前の層に結合させる。操作を繰り返すことによって、インプラントが完成するまでさらなる層が製造される。
レーザビームは、本発明に従って使用される前記材料の充填物の最上層に入射し、その際、材料を所定の層厚で焼結する。前記層の厚さは、０．０１ｍｍ～１ｍｍ、好ましくは０．０５ｍｍ～０．５ｍｍであり得る。このようにして、所望のインプラントの第１層が製造される。続いて、作業空間は焼結層の厚さより少ない量だけ低下する。作業空間は、追加のポリマー材料で元の高さまで埋められる。レーザで繰り返し照射することにより、インプラントの第２層を焼結させ、前の層に結合させる。操作を繰り返すことによって、インプラントが完成するまでさらなる層が製造される。
【0199】
レーザ走査中の露光速度は、好ましくは１ｍｍ／ｓ～１０００ｍｍ／ｓである。典型的には、約１００ｍｍ／ｓの速度が適用される。
【0200】
この場合、ポリマーを表面溶融又は融解させるために、６０℃～２５０℃の範囲内の温度、好ましくは１００℃～２３０℃の範囲内、特に１５０℃～２００℃の範囲内の温度に加熱することが特にそれ自体で実証されている。
【0201】
本発明の主題はさらに、前記複合粉末を含む組成物の選択的レーザ焼結によって入手可能であるインプラントを含み、神経、口腔、上顎、顔面、耳、鼻及び喉の手術、並びに、手、足、胸部、肋骨及び肩の手術の分野における用途のためのインプラントが特に好ましい。
【0202】
組成物中の前記複合粉末の百分率は、好ましくは少なくとも５０．０重量％、好ましくは少なくとも７５．０重量％、特に好ましくは少なくとも９０重量％、特に少なくとも９９．０重量％である。本発明の特定の実施形態の範囲内で、組成物は、本発明による複合粉末を排他的に含有する。
【0203】
本発明によるインプラントは以下の特性により適切に優れている。すなわち、
－優れた表面品質、
－優れた表面仕上げ、
－優れた構成要素密度、好ましくは９５％超、特に９７％超、
－優れた収縮挙動、
－優れた寸法安定性、
－非常に少ない欠陥、
－非常に低い多孔度、
－非常に少ない分解生成物の含有量、
－優れた三点曲げ強度、好ましくは６０ＭＰａ超、特に好ましくは６５ＭＰａ超、特に７０ＭＰａ超、
－優れた弾性率、好ましくは３４２０Ｎ／ｍｍ２、特に好ましくは３７５０Ｎ／ｍｍ２超、好ましくは４０００Ｎ／ｍｍ２超、特に４５００Ｎ／ｍｍ２超、
－優れたｐＨ安定性、
－優れた生体適合性、
－優れた骨伝導、
－優れた吸収力、
－優れた生分解性
である。
－優れた表面品質、
－優れた表面仕上げ、
－優れた構成要素密度、好ましくは９５％超、特に９７％超、
－優れた収縮挙動、
－優れた寸法安定性、
－非常に少ない欠陥、
－非常に低い多孔度、
－非常に少ない分解生成物の含有量、
－優れた三点曲げ強度、好ましくは６０ＭＰａ超、特に好ましくは６５ＭＰａ超、特に７０ＭＰａ超、
－優れた弾性率、好ましくは３４２０Ｎ／ｍｍ２、特に好ましくは３７５０Ｎ／ｍｍ２超、好ましくは４０００Ｎ／ｍｍ２超、特に４５００Ｎ／ｍｍ２超、
－優れたｐＨ安定性、
－優れた生体適合性、
－優れた骨伝導、
－優れた吸収力、
－優れた生分解性
である。
【0204】
本発明の主題はまた、本発明による複合粒子を製造するために有利に使用することができる球状炭酸カルシウム粒子、及びそれらの使用を含む。
【0205】
したがって、本発明はまた、以下のプロセスによって入手可能なインプラント中の球状炭酸カルシウム粒子に言及し、
ａ．水酸化カルシウム水性懸濁液が提供され、
ｂ．工程ａからの懸濁液に二酸化炭素又は二酸化炭素を含むガス混合物が導入され、
ｃ．形成される炭酸カルシウム粒子が分離され、
０．３重量％～０．７重量％の少なくとも１つのアミノトリアルキレンホスホン酸がさらに添加される。
ａ．水酸化カルシウム水性懸濁液が提供され、
ｂ．工程ａからの懸濁液に二酸化炭素又は二酸化炭素を含むガス混合物が導入され、
ｃ．形成される炭酸カルシウム粒子が分離され、
０．３重量％～０．７重量％の少なくとも１つのアミノトリアルキレンホスホン酸がさらに添加される。
【0206】
これらの球状炭酸カルシウム粒子の好ましい設計及びそれらの製造のための好ましい方法に関して、上記の説明が同様に当てはまる。
【0207】
前記球状炭酸カルシウム粒子の好ましい用途は、紙、プラスチック、塗料及び／又はコーティング、エラストマー、建設用化学品における接着剤及びシーラント、乾式モルタル、並びに、医療技術についての添加剤としての、特に吸収性ポリマーにおける添加剤としての、それらの使用を含む。
【0208】
特に、それぞれの場合に組成物の総重量に基づいて、
ａ）少なくとも０．１重量％、好ましくは少なくとも０．２重量％、特に少なくとも０．５重量％～５０．０重量％の少なくとも１つの球状炭酸カルシウム、及び
ｂ）少なくとも０．１重量％、好ましくは少なくとも０．２重量％、特に少なくとも０．５重量％～５０．０重量％の少なくとも１つのポリマー、好ましくは少なくとも１つの熱可塑性ポリマー、特に好ましくは少なくとも１つの吸収性ポリマー、特に少なくとも１つのポリ－Ｄ－、ポリ－Ｌ－及び／又はポリ－Ｄ－Ｌ－乳酸
を含むそれらの組成物において、本願に記載されている利点及び効果は、特に組成物の機械的特性及び酸安定性の改善に関して同様に観察することができる。ポリマーの好ましい選択に関して、上記の説明が同様に当てはまる。
ａ）少なくとも０．１重量％、好ましくは少なくとも０．２重量％、特に少なくとも０．５重量％～５０．０重量％の少なくとも１つの球状炭酸カルシウム、及び
ｂ）少なくとも０．１重量％、好ましくは少なくとも０．２重量％、特に少なくとも０．５重量％～５０．０重量％の少なくとも１つのポリマー、好ましくは少なくとも１つの熱可塑性ポリマー、特に好ましくは少なくとも１つの吸収性ポリマー、特に少なくとも１つのポリ－Ｄ－、ポリ－Ｌ－及び／又はポリ－Ｄ－Ｌ－乳酸
を含むそれらの組成物において、本願に記載されている利点及び効果は、特に組成物の機械的特性及び酸安定性の改善に関して同様に観察することができる。ポリマーの好ましい選択に関して、上記の説明が同様に当てはまる。
【実施例】
【0209】
以下、本発明を複数の実施例及び比較例によってさらに説明するが、本発明はこれに限定されることを意図するものではない。
【0210】
＜使用材料＞
－顆粒１（ポリ（Ｌ－ラクチド）；固有粘度：０．８～１．２ｄｌ／ｇ（クロロホルム中０．１％、２５℃）；Ｔｇ：６０～６５℃；Ｔｍ：１８０～１８５℃）
－顆粒２（ポリ（Ｌ－ラクチド）；固有粘度：１．５～２．０ｄｌ／ｇ（クロロホルム中０．１％；２５℃）；Ｔｇ：６０～６５℃）
－顆粒３（ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）；固有粘度：１．８～２．２ｄｌ／ｇ（クロロホルム中０．１％；２５℃）；Ｔｇ：５５～６０℃；融点のない非晶質ポリマー）
－顆粒１（ポリ（Ｌ－ラクチド）；固有粘度：０．８～１．２ｄｌ／ｇ（クロロホルム中０．１％、２５℃）；Ｔｇ：６０～６５℃；Ｔｍ：１８０～１８５℃）
－顆粒２（ポリ（Ｌ－ラクチド）；固有粘度：１．５～２．０ｄｌ／ｇ（クロロホルム中０．１％；２５℃）；Ｔｇ：６０～６５℃）
－顆粒３（ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）；固有粘度：１．８～２．２ｄｌ／ｇ（クロロホルム中０．１％；２５℃）；Ｔｇ：５５～６０℃；融点のない非晶質ポリマー）
【0211】
ポリラクチド顆粒１～３の平均粒径は、１～６ｍｍの範囲内であった。
【0212】
本実施例の範囲内で、以下の変数が以下のように確立された。
－ＣａＣＯ３含有量：ＣａＣＯ３含有量は、Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒによるＳＴＡ６０００による窒素下、４０℃～１０００℃の範囲内の加熱速度２０℃／分での熱重量分析によって確立された。重量損失は、約５５０℃～１０００℃の間で決定され、それからＣａＣＯ３含有量は、ファクタ２．２７４（モル質量比ＣａＣＯ３：ＣＯ２）によりパーセントで計算された。
－β－リン酸三カルシウム含有量（β－ＴＣＰ含有量）：β－ＴＣＰ含有量は、Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒによるＳＴＡ６０００により窒素下で４０℃～１０００℃の範囲内の加熱速度２０℃／分で熱重量分析により測定した。１０００℃で保持された重量百分率は、パーセントで表したβ－ＴＣＰ含有量に対応する。
－ＴＰ：ピーク温度ＴＰは、Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒによるＳＴＡ６０００により、窒素下、４０℃～１０００℃の範囲内の加熱速度２０℃／分で熱重量分析により測定した。質量損失曲線の一次導関数のピーク温度は、ポリマー分解中に最大質量損失を有する温度に対応する。
－ｄ２０、ｄ５０、ｄ９０：炭酸カルシウム含有複合粉末の粒径分布は、レーザ回折（ＳｙｍｐａｔｅｃによるＲＯＤＯＳ分散システムを用いたＨＥＬＯＳ測定範囲Ｒ５）によって決定された。粒径分布は、ＭｉｃｒｏｍｅｒｅｔｉｃｓによるＭａｓｔｅｒ Ｔｅｃｈ ５１を備えたＳｅｄｉｇｒａｐｈ ５１００によって炭酸カルシウム粉末について決定された。使用した分散溶液は、０．１％ポリリン酸ナトリウム溶液（ＮＰＰ）であった。
－小部分＜２０μｍ：ｄ５０と同様にして測定。小部分＜２０μｍの評価。
－水分：炭酸カルシウム含有複合粉末の水分量は、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴｏｌｅｄｏによるＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒ Ｃ３０により１５０℃で測定した。炭酸カルシウム粉末の含水量は、Ｍｅｔｔｌｅｒによるハロゲン－水分分析器ＨＢ４３により１３０℃で測定した（秤量サンプル：粉末６．４～８．６ｇ；測定時間：８分）。
－固有粘度：固有粘度（ｄｌ／ｇ）は、クロロホルム中２５℃、０．１％のポリマー濃度で、Ｕｂｂｅｌｏｈｄｅ Ｖｉｓｃｏｓｉｍｅｔｅｒ Ｋａｐｉｌｌａｒｅ ０ｃにより測定した。
－流動性：サンプルの流動性は、Ｅｒｉｃｈｓｅｎの電動フィルムアプリケータによって判断した。この目的のために、２００μｍ及びそれぞれ５００μｍのドクターブレードを使用した。箔タイプ２５５（Ｌｅｎｅｔａ）への塗布速度は１２．５ｍｍ／ｓであった。次のような評価：１＝優、２＝良、３＝満足、４＝十分、５＝悪い。
－ＣａＣＯ３含有量：ＣａＣＯ３含有量は、Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒによるＳＴＡ６０００による窒素下、４０℃～１０００℃の範囲内の加熱速度２０℃／分での熱重量分析によって確立された。重量損失は、約５５０℃～１０００℃の間で決定され、それからＣａＣＯ３含有量は、ファクタ２．２７４（モル質量比ＣａＣＯ３：ＣＯ２）によりパーセントで計算された。
－β－リン酸三カルシウム含有量（β－ＴＣＰ含有量）：β－ＴＣＰ含有量は、Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒによるＳＴＡ６０００により窒素下で４０℃～１０００℃の範囲内の加熱速度２０℃／分で熱重量分析により測定した。１０００℃で保持された重量百分率は、パーセントで表したβ－ＴＣＰ含有量に対応する。
－ＴＰ：ピーク温度ＴＰは、Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒによるＳＴＡ６０００により、窒素下、４０℃～１０００℃の範囲内の加熱速度２０℃／分で熱重量分析により測定した。質量損失曲線の一次導関数のピーク温度は、ポリマー分解中に最大質量損失を有する温度に対応する。
－ｄ２０、ｄ５０、ｄ９０：炭酸カルシウム含有複合粉末の粒径分布は、レーザ回折（ＳｙｍｐａｔｅｃによるＲＯＤＯＳ分散システムを用いたＨＥＬＯＳ測定範囲Ｒ５）によって決定された。粒径分布は、ＭｉｃｒｏｍｅｒｅｔｉｃｓによるＭａｓｔｅｒ Ｔｅｃｈ ５１を備えたＳｅｄｉｇｒａｐｈ ５１００によって炭酸カルシウム粉末について決定された。使用した分散溶液は、０．１％ポリリン酸ナトリウム溶液（ＮＰＰ）であった。
－小部分＜２０μｍ：ｄ５０と同様にして測定。小部分＜２０μｍの評価。
－水分：炭酸カルシウム含有複合粉末の水分量は、Ｍｅｔｔｌｅｒ ＴｏｌｅｄｏによるＫａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒ Ｃ３０により１５０℃で測定した。炭酸カルシウム粉末の含水量は、Ｍｅｔｔｌｅｒによるハロゲン－水分分析器ＨＢ４３により１３０℃で測定した（秤量サンプル：粉末６．４～８．６ｇ；測定時間：８分）。
－固有粘度：固有粘度（ｄｌ／ｇ）は、クロロホルム中２５℃、０．１％のポリマー濃度で、Ｕｂｂｅｌｏｈｄｅ Ｖｉｓｃｏｓｉｍｅｔｅｒ Ｋａｐｉｌｌａｒｅ ０ｃにより測定した。
－流動性：サンプルの流動性は、Ｅｒｉｃｈｓｅｎの電動フィルムアプリケータによって判断した。この目的のために、２００μｍ及びそれぞれ５００μｍのドクターブレードを使用した。箔タイプ２５５（Ｌｅｎｅｔａ）への塗布速度は１２．５ｍｍ／ｓであった。次のような評価：１＝優、２＝良、３＝満足、４＝十分、５＝悪い。
【0213】
＜射出成形試験片における機械特性の決定＞
三点曲げ強度及び弾性率は、Ｔｅｘｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｓｅｒ ＴＡ．ＸＴｐｌｕｓ（Ｓｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｇｏｄａｌｍｉｎｇ（ＵＫ））を用いて測定した。使用したロードセルの容量は５０ｋｇであった。Ｅｘｐｏｎｅｎｔ ６．１．９．０ソフトウェアを使用した。測定の詳細を以下の表１に示す。
三点曲げ強度及び弾性率は、Ｔｅｘｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｓｅｒ ＴＡ．ＸＴｐｌｕｓ（Ｓｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｇｏｄａｌｍｉｎｇ（ＵＫ））を用いて測定した。使用したロードセルの容量は５０ｋｇであった。Ｅｘｐｏｎｅｎｔ ６．１．９．０ソフトウェアを使用した。測定の詳細を以下の表１に示す。
【0214】
【表1】
【0215】
試験片は、ＨＡＡＫＥ ＭｉｎｉＬａｂ ＩＩ押出機及びそれぞれＨＡＡＫＥ ＭｉｎｉＪｅｔ ＩＩによる射出成形によって製造した。試験片製造のためのプロセス条件は、以下の表２に列挙されている。
【0216】
【表2】
【0217】
＜細胞毒性テスト＞
細胞傷害性試験（ＦＤＡ／ＧｅｌＲｅｄ）は次のようにして行った。
使用された参照及びそれぞれのネガティブコントロールは、組織培養ポリスチレン（ＴＣＰＳ）であった。各サンプルについて４つの複製物を使用し、４つのＴＣＰＳ（４×）をコントロールとして使用した。
細胞傷害性試験（ＦＤＡ／ＧｅｌＲｅｄ）は次のようにして行った。
使用された参照及びそれぞれのネガティブコントロールは、組織培養ポリスチレン（ＴＣＰＳ）であった。各サンプルについて４つの複製物を使用し、４つのＴＣＰＳ（４×）をコントロールとして使用した。
【0218】
＜テスト手順＞
１．無菌サンプルを２４ウェルマイクロタイタープレートで利用可能にした。同様に、サンプル並びにＴＣＰＳプレートを７０％エタノールで滅菌（未変性）し、次いで２×３０分間、１×ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）ですすぎ、その後、滅菌α培地で平衡化した。次に、試料を、２５，０００細胞／ｃｍ２（５０，０００細胞／ｍｌ）の接種量のＭＣ３Ｔ３－Ｅ１細胞で接種した。
２日目に部分培地交換（１：２）を行った。
２．細胞培養の１日後及び４日後に細胞毒性を測定した。
３．ＦＤＡ及びＧｅｌＲｅｄの組み合わせ染色により、標準的なプロトコルに従って１日目及び４日目にバイタル染色を行った。
４．顕微鏡画像は、Ｏｂｓｅｒｖｅｒ Ｚ１ｍ／ＬＳＭ７００で作成した。
・レンズ：ＥＣ Ｐｌａｎ－Ｎｅｏｆｌｕａｒ １０×
・カメラＡｘｉｏＣａｍ ＨＲｃで撮影した画像
緑色蛍光の励起－ＬＥＤ Ｃｏｌｉｂｒｉ ４７０、フィルタセットＦＳ１０（ＡＦ４８８）
赤色蛍光の励起－ＬＥＤ Ｃｏｌｉｂｒｉ ５３０、フィルタセットＦＳ１４（ＡＦ５４６）
・レーザスキャンモードでスキャンされた画像
トラック１－レーザ：４８８ｎｍ、ＤＢＳ ５６０ｎｍ、ＰＭＴ１：４８８ｎｍ～５６０ｎｍ、
トラック２－レーザ：５５５ｎｍ、ＤＢＳ ５６５ｎｍ、ＰＭＴ２：５６５ｎｍ～８００ｎｍ
５．評価は以下の細胞毒性スケールに従って行った。
許容：材料は細胞毒性ではない（最大５％の死細胞）
わずかな抑制：材料はわずかに有毒である（５％～２０％の死細胞）
著しい抑制：材料は中程度の毒性を有する（２０％～５０％の死細胞）
毒性：材料は細胞毒性が高い（＞５０％～１００％の死細胞）
６．セル番号は、撮影又はスキャンされた画像詳細に関連する。
１．無菌サンプルを２４ウェルマイクロタイタープレートで利用可能にした。同様に、サンプル並びにＴＣＰＳプレートを７０％エタノールで滅菌（未変性）し、次いで２×３０分間、１×ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）ですすぎ、その後、滅菌α培地で平衡化した。次に、試料を、２５，０００細胞／ｃｍ２（５０，０００細胞／ｍｌ）の接種量のＭＣ３Ｔ３－Ｅ１細胞で接種した。
２日目に部分培地交換（１：２）を行った。
２．細胞培養の１日後及び４日後に細胞毒性を測定した。
３．ＦＤＡ及びＧｅｌＲｅｄの組み合わせ染色により、標準的なプロトコルに従って１日目及び４日目にバイタル染色を行った。
４．顕微鏡画像は、Ｏｂｓｅｒｖｅｒ Ｚ１ｍ／ＬＳＭ７００で作成した。
・レンズ：ＥＣ Ｐｌａｎ－Ｎｅｏｆｌｕａｒ １０×
・カメラＡｘｉｏＣａｍ ＨＲｃで撮影した画像
緑色蛍光の励起－ＬＥＤ Ｃｏｌｉｂｒｉ ４７０、フィルタセットＦＳ１０（ＡＦ４８８）
赤色蛍光の励起－ＬＥＤ Ｃｏｌｉｂｒｉ ５３０、フィルタセットＦＳ１４（ＡＦ５４６）
・レーザスキャンモードでスキャンされた画像
トラック１－レーザ：４８８ｎｍ、ＤＢＳ ５６０ｎｍ、ＰＭＴ１：４８８ｎｍ～５６０ｎｍ、
トラック２－レーザ：５５５ｎｍ、ＤＢＳ ５６５ｎｍ、ＰＭＴ２：５６５ｎｍ～８００ｎｍ
５．評価は以下の細胞毒性スケールに従って行った。
許容：材料は細胞毒性ではない（最大５％の死細胞）
わずかな抑制：材料はわずかに有毒である（５％～２０％の死細胞）
著しい抑制：材料は中程度の毒性を有する（２０％～５０％の死細胞）
毒性：材料は細胞毒性が高い（＞５０％～１００％の死細胞）
６．セル番号は、撮影又はスキャンされた画像詳細に関連する。
【0219】
＜電子顕微鏡（ＳＥＭ）＞
ＳＥＭ画像は、１５ｋＶで高圧電子顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ、ＤＳＭ９６２）によって撮影された。試料に金－パラジウム層をスプレーした。
ＳＥＭ画像は、１５ｋＶで高圧電子顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ、ＤＳＭ９６２）によって撮影された。試料に金－パラジウム層をスプレーした。
【0220】
実施例１
初期温度１０℃で、２０％のＣＯ２と８０％のＮ２とを含有するＣＯ２ガス混合物を、７５ｇ／ｌのＣａＯの濃度を有する４ｌの水酸化カルシウム懸濁液に導入した。ガス流は３００ｌ／時であった。反応混合物を３５０ｒｐｍで撹拌し、反応熱は反応中に消散した。コンダクタンスが急激に低下したとき（０．５ｍＳ／ｃｍ／分を超えて低下し、３０秒以内に０．２５ｍＳ／ｃｍを超えてコンダクタンスが低下したとき）、（理論参考値としての）ＣａＯに基づいて０．７％のアミノトリ（メチレンホスホン酸）を懸濁液に加える。球状炭酸カルシウム粒子への反応は、反応混合物が球状炭酸カルシウム粒子に定量的に炭酸化されたときに完了し、その際に反応混合物は７～９の間のｐＨ値を示した。この場合、反応は約２時間後に完了し、反応終了時の反応混合物のｐＨ値は７であった。
初期温度１０℃で、２０％のＣＯ２と８０％のＮ２とを含有するＣＯ２ガス混合物を、７５ｇ／ｌのＣａＯの濃度を有する４ｌの水酸化カルシウム懸濁液に導入した。ガス流は３００ｌ／時であった。反応混合物を３５０ｒｐｍで撹拌し、反応熱は反応中に消散した。コンダクタンスが急激に低下したとき（０．５ｍＳ／ｃｍ／分を超えて低下し、３０秒以内に０．２５ｍＳ／ｃｍを超えてコンダクタンスが低下したとき）、（理論参考値としての）ＣａＯに基づいて０．７％のアミノトリ（メチレンホスホン酸）を懸濁液に加える。球状炭酸カルシウム粒子への反応は、反応混合物が球状炭酸カルシウム粒子に定量的に炭酸化されたときに完了し、その際に反応混合物は７～９の間のｐＨ値を示した。この場合、反応は約２時間後に完了し、反応終了時の反応混合物のｐＨ値は７であった。
【0221】
得られた球状炭酸カルシウム粒子を慣用の方法で分離して乾燥した。それらの平均粒径は１２μｍであった。典型的なＳＥＭ画像を図１に示す。
【0222】
実施例２
５００ｍｌのＶＥ（脱塩）水を１０００ｍｌビーカーに入れた。実施例１による１２５ｇの球状炭酸カルシウム粒子を攪拌しながら添加し、得られた混合物を５分間攪拌した。３７．５ｇの１０％メタリン酸ナトリウム（ＮａＰＯ３）ｎ溶液をゆっくり加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。７５．０ｇの１０％リン酸をゆっくり添加し、得られた混合物を２０時間撹拌した。沈降物を分離し、乾燥キャビネット中で１３０℃にて一晩乾燥した。得られた球状炭酸カルシウム粒子は、同様に、平均粒径が１２μｍであった。
５００ｍｌのＶＥ（脱塩）水を１０００ｍｌビーカーに入れた。実施例１による１２５ｇの球状炭酸カルシウム粒子を攪拌しながら添加し、得られた混合物を５分間攪拌した。３７．５ｇの１０％メタリン酸ナトリウム（ＮａＰＯ３）ｎ溶液をゆっくり加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。７５．０ｇの１０％リン酸をゆっくり添加し、得られた混合物を２０時間撹拌した。沈降物を分離し、乾燥キャビネット中で１３０℃にて一晩乾燥した。得られた球状炭酸カルシウム粒子は、同様に、平均粒径が１２μｍであった。
【0223】
球状炭酸カルシウム粒子のＳＥＭ画像を図２に示す。球状炭酸カルシウム粒子の表面には、薄いリン酸塩層が見える。
【0224】
実施例３
ＮＨＳ－１装置を用いて、特開昭６２－０８３０２９号公報に記載された方法に従って、球状炭酸カルシウム粒子とポリラクチド（ＰＬＬＡ）との複合粉末を調製した。それを１２℃の水で冷却した。ポリラクチド顆粒１をマザー粒子として使用し、実施例１の球状炭酸カルシウム粒子をベビー粒子（充填剤）として使用した。
ＮＨＳ－１装置を用いて、特開昭６２－０８３０２９号公報に記載された方法に従って、球状炭酸カルシウム粒子とポリラクチド（ＰＬＬＡ）との複合粉末を調製した。それを１２℃の水で冷却した。ポリラクチド顆粒１をマザー粒子として使用し、実施例１の球状炭酸カルシウム粒子をベビー粒子（充填剤）として使用した。
【0225】
３９．５ｇのポリラクチド顆粒を２６．３ｇのＣａＣＯ３粉末と混合して６４００ｒｐｍで充填した。ユニットのロータ速度を６４００ｒｐｍ（８０ｍ／ｓ）に設定し、計量した材料を１０分間処理した。ＮＨＳ－１の粉砕室内の最高到達温度は３５℃であった。等しい材料量及び機械設定で合計７回の繰り返しを実施した。合計４４９ｇの複合粉末が得られた。得られた複合粉末を２５０μｍの篩を通して手動で乾式篩にかけた。篩残留物（小部分＞２５０μｍ）は０．４％であった。得られた複合粉末のＳＥＭ画像を図３Ａに示す。
【0226】
実施例４～７
実施例３と同様にしてさらに複合粉末を製造し、実施例５では冷却を約２０℃で行った。いずれの場合も、３０ｇのポリラクチド顆粒を２０ｇのＣａＣＯ３粉末と混合した。ＮＨＳ－１の粉砕室内で到達した最高温度は、実施例４では３３℃、実施例５では５８℃、実施例６では３５℃、実施例７では３５℃であった。生成物を篩分けして可能であれば＞２５０μｍの粗小部分を除去した（２５０μｍ篩を通した手動乾式篩）。実施例４、６及び７では、さらに、＜２０μｍの小部分を可能な場合には（空気分離による）流れによって、又は篩分け（エアジェット篩分け機による）によって分類した。使用された材料、篩分け／空気分離を伴う又は伴わない調製の実施、並びに得られた複合粉末の特性を後の表３に列挙する。
実施例３と同様にしてさらに複合粉末を製造し、実施例５では冷却を約２０℃で行った。いずれの場合も、３０ｇのポリラクチド顆粒を２０ｇのＣａＣＯ３粉末と混合した。ＮＨＳ－１の粉砕室内で到達した最高温度は、実施例４では３３℃、実施例５では５８℃、実施例６では３５℃、実施例７では３５℃であった。生成物を篩分けして可能であれば＞２５０μｍの粗小部分を除去した（２５０μｍ篩を通した手動乾式篩）。実施例４、６及び７では、さらに、＜２０μｍの小部分を可能な場合には（空気分離による）流れによって、又は篩分け（エアジェット篩分け機による）によって分類した。使用された材料、篩分け／空気分離を伴う又は伴わない調製の実施、並びに得られた複合粉末の特性を後の表３に列挙する。
【0227】
【0228】
図３Ａは、得られた複合粉末のＳＥＭ画像である。極低温粉砕粉末に典型的である鋭利な不規則な粒子形態とは対照的に、得られた複合粉末の粒子は丸い粒子形態を示し、ＳＬＭ法にとって非常に有利な性質を伴う高い球形度を示す。ＰＬＬＡ表面は球状炭酸カルシウム粒子及びその断片でまばらに占められている。試料は、微細粒小部分が増加した粒径分布幅を有する。
【0229】
粉末は限られた程度に流動性である（図３Ｂ及び図３Ｃ）。粉末塊がドクターブレードの前に沿って押される。おそらくより高い小部分の微粒子によって引き起こされる、制限された流動挙動は、両方のドクターブレードによって形成されるべき非常に薄い層のみを引き起こす。
【0230】
【0231】
図４Ａは、得られた複合粉末のＳＥＭ画像である。極低温粉砕粉末に典型的である鋭利な不規則な粒子形態とは対照的に、得られた複合粉末の粒子は丸い粒子形態を示し、ＳＬＭ法にとって非常に有利な性質を伴う高い球形度を示す。ＰＬＬＡ表面は球状炭酸カルシウム粒子及びその断片でまばらに占められている。試料は、小さい微細粒小部分を有する明らかに小さい粒径分布を呈する。
【0232】
粉末は、非常に良好な流動性を有し、ドクターブレードにより非常に良好に塗布可能である（図４Ｂ及び図４Ｃ）。薄層（２００μｍ）もドクターブレードにより塗布でき、ドクターストリーク（トラッキング溝）がほとんどない。５００μｍのドクターブレードで塗布された粉末層は均質で、稠密に充填され、滑らかであり、ドクターストリークがない。
【0233】
図５Ａ、図５Ｂ及び図５Ｃは、実施例５のＳＥＭ画像及び実施例５のいくつかの適用（１２．５ｍｍ／ｓ）の画像を示す（図５Ｂ：２００μｍドクターブレード、図５Ｃ：５００μｍドクターブレード）。粉末は限られた程度に流動性である。粉末塊がドクターブレードに沿って押される。おそらくより高い小部分の微粒子によって引き起こされる、制限された流動挙動のために、非常に薄い層のみが両方のドクターブレードによって形成される。
【0234】
図６Ａ、図６Ｂ及び図６Ｃは、実施例６のＳＥＭ画像及び実施例６の複数の適用（１２．５ｍｍ／ｓ）の画像を示す（図６Ｂ：２００μｍドクターブレード、図６Ｃ：５００μｍドクターブレード）。粉末は、良好な流動性を有し、ドクターブレードにより良好に塗布可能である。薄層（２００μｍ）も塗布できる。おそらくあまりにも粗い粉末粒子によって引き起こされた個々のドクターストリークが見える。５００μｍで塗布された粉末層は、完全に稠密に充填されていないが、ドクターストリークがない。
【0235】
図７Ａ、図７Ｂ及び図７Ｃは、実施例７のＳＥＭ画像及び実施例７の複数の適用（１２．５ｍｍ／ｓ）の画像を示す（図７Ｂ：２００μｍドクターブレード、図７Ｃ：５００μｍドクターブレード）。粉末は適切に流動性であり、塗布可能である。薄層（２００μｍ）も塗布できる。それらは均質ではなく、ドクターストリークがますます点在している。幾分か制限された流動挙動は、粗すぎる粉末粒子によっておそらく引き起こされる。５００μｍで塗布された粉末層は均質であり、ドクターストリークがない。
【0236】
比較例１
実施例１の球状炭酸カルシウム粒子と非晶質ポリラクチド（ＰＤＬＬＡ）との微細構造複合粒子は、ＮＨＳ－１装置を用いて特開昭６２－０８３０２９号公報に記載された方法に従って調製された。それを１２℃の水で冷却した。ポリラクチド顆粒３をマザー粒子として使用し、実施例１の球状炭酸カルシウム粒子をベビー粒子として使用した。
実施例１の球状炭酸カルシウム粒子と非晶質ポリラクチド（ＰＤＬＬＡ）との微細構造複合粒子は、ＮＨＳ－１装置を用いて特開昭６２－０８３０２９号公報に記載された方法に従って調製された。それを１２℃の水で冷却した。ポリラクチド顆粒３をマザー粒子として使用し、実施例１の球状炭酸カルシウム粒子をベビー粒子として使用した。
【0237】
３９．５ｇのポリラクチド顆粒を１０．５ｇのＣａＣＯ３粉末と混合し、８０００ｒｐｍで充填した。ユニットのロータ速度を８０００ｒｐｍ（１００ｍ／ｓ）に設定し、計量した材料を１．５分間処理した。ＮＨＳ－１の粉砕室内の最高到達温度は７１℃であった。等しい材料量及び機械設定で合計４９回の繰り返しを実施した。合計２３７６ｇの構造化複合粒子が得られた。得られた構造化複合粒子を粒径分布測定のために８００μｍの篩を通して手動で乾式篩い分けした。篩残留物（小部分＞８００μｍ）は４７％に達した。得られた微細構造複合粒子の特性を後の表３に列挙する。
【0238】
図８Ａ、図８Ｂ及び図８Ｃは、比較例１のＳＥＭ画像及び比較例１の複数の適用（１２．５ｍｍ／ｓ）の画像を示す（図８Ｂ：２００μｍドクターブレード、図８Ｃ：５００μｍドクターブレード）。粉末は流動性が悪く、２００μｍ及び５００μｍそれぞれの厚さの層を形成するために塗布することができない。あまりにも粗い不規則な粒子はドクターブレードによる塗布の間に詰まる。非常に頻繁かつ明確なドクターストリークを有する不均質層が形成される。
【0239】
ＳＥＭ分析は、構造化複合粒子の表面が球状炭酸カルシウム粒子及びその断片でまばらに占められていることを示している。実施例３～７と比較して、粒子はより不規則な粒子幾何学形状を示す。
【0240】
実施例８
ＮＨＳ－１装置を用いて、特開昭６２－０８３０２９号公報に記載された方法に従ってβ－リン酸三カルシウム粒子とポリラクチド（ＰＤＬＬＡ）との複合粉末を調製した。これを１２℃の水で冷却した。ポリラクチド顆粒３をマザー粒子として使用し、そしてβ－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ；ｄ２０＝３０μｍ；ｄ５０＝１４１μｍ；ｄ９０＝５４４μｍ）をベビー粒子として使用した。使用したβ－ＴＣＰのＳＥＭ画像を図９Ａ及び図９Ｂに示す。
ＮＨＳ－１装置を用いて、特開昭６２－０８３０２９号公報に記載された方法に従ってβ－リン酸三カルシウム粒子とポリラクチド（ＰＤＬＬＡ）との複合粉末を調製した。これを１２℃の水で冷却した。ポリラクチド顆粒３をマザー粒子として使用し、そしてβ－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ；ｄ２０＝３０μｍ；ｄ５０＝１４１μｍ；ｄ９０＝５４４μｍ）をベビー粒子として使用した。使用したβ－ＴＣＰのＳＥＭ画像を図９Ａ及び図９Ｂに示す。
【0241】
３０．０ｇのポリラクチド顆粒を２０．０ｇのβ－ＴＣＰ粉末と混合し、６４００ｒｐｍで充填した。ユニットのロータ速度を６４００ｒｐｍ（８０ｍ／ｓ）に設定し、計量した材料を１０分間処理した。等しい材料量及び機械設定で合計５回の繰り返しを実施した。合計２４９ｇの複合粉末が得られた。生成物を篩い分けして、可能であれば＞２５０μｍの粗小部分を除去した（２５０μｍ篩を通して手動乾式篩分け）。次いで、＜２０μｍの微細粒小部分をエアジェット篩い分け機を用いて２０μｍ篩を通して分離した。
【0242】
実施例９
菱面体炭酸カルシウム粒子とポリラクチド（ＰＤＬＬＡ）との複合粉末は、ＮＨＳ－１装置を用いて、特開昭６２－０８３０２９号公報に記載された方法に従って調製した。それを１２℃の水で冷却した。ポリラクチド顆粒３をマザー粒子として使用し、菱面体炭酸カルシウム粒子（ｄ２０＝１１μｍ；ｄ５０＝１６μｍ；ｄ９０＝３２μｍ）をベビー粒子として使用した。
菱面体炭酸カルシウム粒子とポリラクチド（ＰＤＬＬＡ）との複合粉末は、ＮＨＳ－１装置を用いて、特開昭６２－０８３０２９号公報に記載された方法に従って調製した。それを１２℃の水で冷却した。ポリラクチド顆粒３をマザー粒子として使用し、菱面体炭酸カルシウム粒子（ｄ２０＝１１μｍ；ｄ５０＝１６μｍ；ｄ９０＝３２μｍ）をベビー粒子として使用した。
【0243】
３０．０ｇのポリラクチド顆粒を２０．０ｇの菱面体炭酸カルシウム粒子と混合し、６４００ｒｐｍで充填した。ユニットのロータ速度を６４００ｒｐｍ（８０ｍ／ｓ）に設定し、計量した材料を１０分間処理した。等しい材料量及び機械設定で合計５回の繰り返しを実施した。合計２３２ｇの複合粉末が得られた。生成物を篩い分けして、可能であれば＞２５０μｍの粗小部分を除去した（２５０μｍ篩を通して手動乾式篩分け）。次いで、＜２０μｍの微細粒小部分をエアジェット篩い分け機を用いて２０μｍ篩を通して分離した。
【0244】
実施例１０
粉砕炭酸カルシウム粒子とポリラクチド（ＰＤＬＬＡ）との複合粉末を、ＮＨＳ－１装置を用いて特開昭６２－０８３０２９号公報に記載された方法に従って調製した。それを１２℃の水で冷却した。ポリラクチド顆粒３をマザー粒子として使用し、粉砕炭酸カルシウム（ＧＣＣ；ｄ２０＝１５μｍ；ｄ５０＝４６μｍ；ｄ９０＝１４６μｍ）をベビー粒子として使用した。
粉砕炭酸カルシウム粒子とポリラクチド（ＰＤＬＬＡ）との複合粉末を、ＮＨＳ－１装置を用いて特開昭６２－０８３０２９号公報に記載された方法に従って調製した。それを１２℃の水で冷却した。ポリラクチド顆粒３をマザー粒子として使用し、粉砕炭酸カルシウム（ＧＣＣ；ｄ２０＝１５μｍ；ｄ５０＝４６μｍ；ｄ９０＝１４６μｍ）をベビー粒子として使用した。
【0245】
３０．０ｇのポリラクチド顆粒を２０．０ｇのＧＣＣと混合し、６４００ｒｐｍで充填した。ユニットのロータ速度を６４００ｒｐｍ（８０ｍ／ｓ）に設定し、計量した材料を１０分間処理した。等しい材料量及び機械設定で合計５回の繰り返しを実施した。合計２４７ｇの複合粉末が得られた。生成物を篩い分けして、可能であれば＞２５０μｍの粗小部分を除去した（２５０μｍ篩を通して手動乾式篩分け）。次いで、＜２０μｍの微細粒小部分をエアジェット篩い分け機を用いて２０μｍ篩を通して分離した。
【0246】
【表3】
【表4】
【表5】
【図1】
【図2】
【図3a】
【図3b】
【図3c】
【図4a】
【図4b】
【図4c】
【図5a】
【図5b】
【図5c】
【図6a】
【図6b】
【図6c】
【図7a】
【図7b】
【図7c】
【図8a】
【図8b】
【図8c】
【図9a】
【図9b】