特許 7133811 錠剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-09-01

(45)【発行日】2022-09-09

(54)【発明の名称】錠剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/47 20060101AFI20220902BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20220902BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20220902BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20220902BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20220902BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20220902BHJP

   A61K 9/20 20060101ALN20220902BHJP

【ＦＩ】

A61K31/47

A61P11/06

A61P11/02

A61P37/08

A61K47/26

A61K47/38

A61K9/20

【請求項の数】 4

(21)【出願番号】P 2018567480

(86)(22)【出願日】2018-02-08

(86)【国際出願番号】 JP2018004320

(87)【国際公開番号】W WO2018147353

(87)【国際公開日】2018-08-16

【審査請求日】2021-02-05

(31)【優先権主張番号】P 2017022283

(32)【優先日】2017-02-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000004156

【氏名又は名称】日本新薬株式会社

(73)【特許権者】

【識別番号】000231796

【氏名又は名称】日本臓器製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000796

【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】根建 祐一

(72)【発明者】

【氏名】安田 昭仁

(72)【発明者】

【氏名】岸本 志乃ぶ

(72)【発明者】

【氏名】島橋 弘敏

(72)【発明者】

【氏名】小黒 紳嗣

【審査官】参鍋 祐子

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２０１４／００８７０５９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特開２０１６－１５５７７７（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２００９／０１２４６５７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特開２０１５－２２１７８２（ＪＰ，Ａ）

【文献】モンテルカストＯＤ錠５ｍｇ「明治」、モンテルカストＯＤ錠１０ｍｇ「明治」，2017年01月，pp.1-3，特に、第１頁左欄「（２）製剤の性状」

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００

Ａ６１Ｋ ４７／００

Ａ６１Ｋ ９／２０

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（Ａ）モンテルカスト又はその薬学的に許容される塩をモンテルカスト量換算で錠剤１錠当たり４．５～５．４ｍｇ、並びに、
錠剤１００質量％に対して、
（Ｂ）マンニトールを６５～９５質量％、
（Ｃ）結晶セルロースを１～１０質量％、及び
（Ｄ）クロスカルメロース又はその薬学的に許容される塩を１～３質量％
含有する、
厚みが４．４ｍｍより小さく、長径が９．５ｍｍより小さく、質量が２００ｍｇ以上３００ｍｇ未満である
チュアブル錠。

【請求項2】

（Ｃ）成分と（Ｄ）成分の含有質量比が、（Ｃ）成分１０質量部に対して、（Ｄ）成分が１～３０質量部である、請求項１に記載のチュアブル錠。

【請求項3】

（Ａ）成分が、モンテルカストナトリウムである、請求項１又は２に記載のチュアブル錠。

【請求項4】

底面部から高さ５ｍｍの位置に目開き５ｍｍのスクリーンを備えた、横幅×奥行きが１７５ｍｍ×８５ｍｍの容器に、底面部から１．５ｃｍまで精製水を入れ、スクリーン中央部に錠剤１錠を置き、振幅４０ｍｍ、４８回／分の条件で振とうしたときに、錠剤の崩壊片が全てスクリーン通過するまでの時間が４分以下である、請求項１～３のいずれかに記載のチュアブル錠。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は錠剤及びその製造方法等に関し、特にモンテルカスト又はその薬学的に許容される塩を含有する錠剤に関する。

【背景技術】

【0002】

錠剤は、大きいほど服用し難く、特に子供や老人、嚥下困難者等にとっては大きい錠剤は服用するのに困難を伴う。従って、錠剤は小さいものの方が服用困難性が低減され、服用者の服用感は向上する。しかし、錠剤が小さくなれば、配合できる成分量も少なくなることから、治療有効量を配合できないおそれもある。このため、成分配合量を保ちつつ大きさを小さくすることが求められる。しかし、単に打錠圧を上げ、より圧縮して大きさを小さくするだけでは、硬度が必要以上に高くなり（すなわち硬すぎる錠剤となり）、特にチュアブル錠等の場合には口腔内で崩壊するのに時間がかかり、服用感が低下するうえ、崩壊性や分散性、溶出性等にも影響がでてしまうおそれがある。また、有効成分の種類及び量や、崩壊剤、賦形剤といった添加剤の種類及び量によっても、崩壊性や分散性、溶出性等、ひいては服用感に悪影響を与えるおそれがあり、単純に錠剤含有成分を減少させればよいというわけでもない。

【0003】

このように、配合される成分量（特に有効成分量）が保たれ、崩壊性や分散性、溶出性も良好で、かつ出来るだけ小さい錠剤が求められているが、その開発は容易ではない。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【文献】シングレア（登録商標）（日本標準商品分類番号：８７４４９）医薬品インタビューフォーム（２０１６年９月改訂版）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明は、特にモンテルカスト又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する錠剤であって、配合される有効成分量が保たれ、崩壊性や分散性、溶出性も良好で、かつ出来るだけ小さい錠剤を提供することを課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者らは、モンテルカスト又はその薬学的に許容される塩に加え、マンニトール、結晶セルロース、及びクロスカルメロース又はその薬学的に許容される塩をそれぞれ特定の割合で含有する錠剤が、優れた崩壊性及び分散性を示すことを見出し、さらに改良を重ねて本発明を完成させるに至った。

【0007】

本発明は例えば以下の項に記載の主題を包含する。
項１．
（Ａ）モンテルカスト又はその薬学的に許容される塩をモンテルカスト量換算で錠剤１錠当たり４．５～５．４ｍｇ、並びに
錠剤１００質量％に対して、
（Ｂ）マンニトールを６５～９５質量％、
（Ｃ）結晶セルロースを１～２０質量％、及び
（Ｄ）クロスカルメロース又はその薬学的に許容される塩を１～１０質量％
含有する、
厚みが４．４ｍｍより小さく、長径が９．５ｍｍより小さく、質量が３００ｍｇ未満である
錠剤。
項２．
（Ｃ）成分と（Ｄ）成分の含有質量比が、（Ｃ）成分１０質量部に対して、（Ｄ）成分が０．５～１００質量部である、項１に記載の錠剤。
項３．
（Ａ）成分がモンテルカストナトリウムである、項１又は２に記載の錠剤。
項４．
チュアブル錠である、項１～３のいずれかに記載の錠剤。
項５．
底面部から高さ５ｍｍの位置に目開き５ｍｍのスクリーンを備えた、横幅×奥行きが１７５ｍｍ×８５ｍｍの容器に、底面部から１．５ｃｍまで精製水を入れ、スクリーン中央部に錠剤１錠を置き、振幅４０ｍｍ、４８回／分の条件で振とうしたときに、錠剤の崩壊片が全てスクリーン通過するまでの時間が４分以下である、項１～４のいずれかに記載の錠剤。
項６．
質量が２００ｍｇ以上３００ｍｇ未満である、項１～５のいずれかに記載の錠剤。

【発明の効果】

【0008】

本発明に包含される錠剤は、モンテルカスト又はその薬学的に許容される塩含有量が治療必要量含有され、優れた崩壊性及び分散性を示し、溶出性も良好で、且つ比較的小さく服用感にも優れる。

【発明を実施するための形態】

【0009】

以下、本発明の各実施形態について、さらに詳細に説明する。

【0010】

本発明に包含される錠剤は、（Ａ）モンテルカスト又はその薬学的に許容される塩、（Ｂ）マンニトール、（Ｃ）結晶セルロース、及び（Ｄ）クロスカルメロース又はその薬学的に許容される塩、を含有する。本明細書では、これらの成分を単に「（Ａ）成分」などということがある。また、当該錠剤を「本発明に係る錠剤」ということがある。

【0011】

当該錠剤において、（Ａ）成分は、モンテルカスト量換算で、１錠当たり４．５～５．４ｍｇ含有される。好ましくは４．６～５．３ｍｇ、より好ましくは４．７～５．２ｍｇ、さらに好ましくは４．８～５．１ｍｇ、よりさらに好ましくは４．９５～５．０４ｍｇ、含有される。また、特に制限されないが、（Ａ）成分は、錠剤１錠あたり１．５～３質量％含有されることが好ましく、１．８～２．５質量％含有されることがより好ましく、１．９～２．３質量％含有されることがさらに好ましい。モンテルカストの薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等の金属塩；アンモニウム塩；有機塩基塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エチレンジアミン塩、Ｎ、Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、エタノールアミン塩等）等を例示することができる。その中でも好ましくは、アルカリ金属塩であり、より好ましくはナトリウム塩である。

【0012】

なお、モンテルカストは、喘息やアレルギー性鼻炎の治療に有効であることが知られる公知の化合物である。以下にモンテルカストナトリウムの構造式を示す。

【0013】

【化1】

【0014】

当該錠剤において、（Ｂ）成分は６５～９５質量％含有される。好ましくは７０～９０質量％、より好ましくは７５～８５質量％、さらに好ましくは８０～８５質量％、含有される。マンニトールとしては、特に制限はされないが、Ｄ－マンニトールが好ましい。なお、マンニトールは市販品を購入して用いることもでき、例えばパーテックＭ１００（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、マンニットＰ（三菱商事フードテック株式会社）等が好ましく挙げられる。

【0015】

当該錠剤において、（Ｃ）成分は１～２０質量％含有される。好ましくは２～１８質量％、より好ましくは５～１５質量％、さらに好ましくは７．５～１２．５質量％、含有される。なお、結晶セルロースは市販品を購入して用いることもでき、例えばセオラスＰＨ－３０２（旭化成株式会社）等が好ましく挙げられる。

【0016】

当該錠剤において、（Ｄ）成分は１～１０質量％含有される。好ましくは１～７質量％、より好ましくは２～５質量％、含有される。（Ｄ）成分は、好ましくはクロスカルメロースの薬学的に許容される塩であり、当該塩としてはナトリウム塩及びカルシウム塩が例示される。（Ｄ）成分として中でも好ましくはクロスカルメロースナトリウム及び／又はクロスカルメロースカルシウムであり、特に好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。（Ｄ）成分は市販品を購入して用いることもでき、例えばＡｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（クロスカルメロースナトリウム；ＦＭＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）等が好ましく挙げられる。

【0017】

なお、特に制限はされないが、錠剤における、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分、及び（Ｄ）成分の合計含有割合は、９０～９７質量％程度が好ましく、９２～９７質量％程度がより好ましく、９４～９６質量％程度がさらに好ましい。また、特に制限されないが、錠剤における（Ｃ）成分と（Ｄ）成分の含有質量比は、（Ｃ）成分１０質量部に対して、（Ｄ）成分が０．５～１００質量部程度が好ましく、０．５～５０質量部程度がより好ましく、０．５～２０質量部程度がさらに好ましく、０．５～１０質量部程度がよりさらに好ましく、１～５質量部程度がなお好ましく、２～４質量部程度が特に好ましい。

【0018】

当該錠剤には、上記（Ａ）～（Ｄ）成分の他に、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の成分を含有させることができる。このようなその他成分としては、特に制限されず、製剤分野（特に錠剤分野）において公知の成分を用いることができる。例えば結合剤、矯味剤、着色剤、滑沢剤、香料、賦形剤、崩壊剤等が挙げられる。このようなその他成分は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。なお、結合剤、賦形剤、崩壊剤（特に賦形剤及び崩壊剤）をその他成分として用いる場合には、特に、本発明の効果を損なわない範囲（使用量）であることを確認したうえで使用することが好ましい。

【0019】

結合剤としては、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドン共重合体（コポリビドン）、アクリル酸系高分子、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カンテン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、α化デンプン、デキストリン、マクロゴール及び白糖などを例示することができる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、アラビアゴム、α化デンプン、デキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、及びマクロゴールである。これらの結合剤は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。これらの結合剤のうち、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒプロメロースなどのセルロース誘導体が汎用される。なかでもヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。これらの結合剤を用いる場合、本発明に係る錠剤中の配合割合としては、錠剤１００質量％中、通常０．０５～２質量％の範囲から選択することができる。好ましくは０．１～０．５質量％である。

【0020】

矯味剤としては、ショ糖、Ｄ－ソルビトール、キシリトール、アスパルテーム、ステビア、スクラロースなどの甘味剤や、メントールやミントなどの着香剤を例示することができる。これらの矯味剤は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

【0021】

着色剤としては、ウコン抽出液、リボフラビン、カロチン液、タール色素、及びカラメル等の水溶性着色剤、並びに、酸化チタン、酸化鉄（黄酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、ベンガラ等）、及びタール系色素（レーキ色素などのアルミニウム塩）等の非水溶性着色剤を例示することができる。これらの着色剤は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

【0022】

滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油、ポリエチレングリコール、ジメチルポリシロキサン、カルナウバロウ、ラウリル硫酸ナトリウム、ミツロウ、サラシミツロウなどが例示できる。これらの滑沢剤は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。これらの滑沢剤のうち、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸塩が汎用される。特にステアリン酸マグネシウムが好ましく用いられる。これらの滑沢剤を用いる場合、本発明に係る錠剤中の配合割合としては、錠剤１００質量％中、通常０．０１～３０質量％の範囲から選択することができる。好ましくは０．５～３質量％である。

【0023】

香料としては、各種のフレーバーを用いることができ、特にヨーグルトや果物のフレーバーが好適で、例えばヨーグルト香料、チェリー香料、オレンジ香料等を用いることができる。これらの香料は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

【0024】

賦形剤としては、例えば、糖類（乳糖、ブドウ糖、果糖、白糖など）、デキストリン、βーシクロデキストリン、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、沈降性炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、酸化チタン、乳酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、タルク、カオリンなどが例示できる。また、マンニトール以外の糖アルコール（Ｄ－ソルビトール、エリスリトール、キシリトール、粉末還元麦芽糖水飴など）を用いることもできる。これらの賦形剤は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

【0025】

崩壊剤としては、例えば、カルボキシメチルスターチ類（例えば、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウムなど）、クロスポビドン、デンプン類（トウモロコシでん粉、バレイショでん粉など）、アルギン酸、及びベントナイトなどを例示することができる。これらの崩壊剤は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

【0026】

本発明に係る錠剤の形状は特に制限はされないが、公知の錠剤の形状が好ましく、例えば円形錠、楕円形錠等が例示できる。

【0027】

本発明に係る錠剤は、大きさが比較的小さく、特に服用感の向上のために好適である。当該錠剤は、具体的には、厚みが４．４ｍｍより小さく、長径が９．５ｍｍより小さく、質量が３００ｍｇ未満である。

【0028】

錠剤の厚みは、好ましくは４．２ｍｍ以下であり、より好ましくは４．０ｍｍ以下であり、さらに好ましくは３．８ｍｍ以下である。

【0029】

また、錠剤の長径は、好ましくは９．４ｍｍ以下であり、より好ましくは９．３ｍｍ以下であり、さらに好ましくは９．２ｍｍ以下であり、よりさらに好ましくは９．１ｍｍ以下である。なお、錠剤が円形錠の場合は直径が長径になる。

【0030】

また、錠剤の質量は、好ましくは２９０ｍｇ以下であり、より好ましくは２８０ｍｇ以下であり、さらに好ましくは２７０ｍｇ以下であり、よりさらに好ましくは２６０ｍｇ以下である。錠剤の質量の下限は、所望の溶出速度を得る等のために、一定量以上の（Ｂ）成分、（Ｃ）成分、（Ｄ）成分等の添加剤を必要とすることから、例えば、２００ｍｇ以上が好ましく、２１０ｍｇ以上がより好ましく、２２０ｍｇ以上がさらに好ましく、２３０ｍｇ以上がよりさらに好ましく、２４０ｍｇ以上が特に好ましい。なお、錠剤がコーティング層を有する場合（すなわち、コーティング錠の場合）には、当該質量はコーティング層の質量を除外した場合の質量である。当該質量は素錠の質量ということもできる。

【0031】

本発明に係る錠剤は、好ましくは湿式顆粒圧縮法を用いて製造することができる。具体的には、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分、及び（Ｄ）成分、並びに必要に応じてさらにその他の成分（例えば、着色剤など）を粉体混合し、これに溶液状に調製した結合剤を加えて造粒し（湿式造粒）、乾燥後、整粒し、必要に応じてさらに添加物を加え混合して、圧縮成形（打錠）することで製造することができる。このようにして得られる好ましい本発明に係る錠剤は、湿式造粒顆粒圧縮物ということもできる。

【0032】

ここで、整粒後に必要に応じて加えられる添加物としては、例えば滑沢剤、矯味剤、香料等が挙げられる。また、前記粉体混合において、全ての成分を一度に混合してもよいが、例えば着色剤及び一部の（Ｂ）成分をあらかじめ混合したもの（又は当該混合物をさらに粉砕したもの）を用意し、これに他の成分をさらに混合することもできる。

【0033】

なお、本発明の効果を損なわない範囲で、打錠して得られた錠剤に、さらにコーティングを施してコーティング錠（すなわち、コーティング層で被覆された錠剤）としてもよく、このようなコーティング錠も本願発明に包含される。コーティングは当該技術分野において公知の方法により行うことができ、例えばパンコーティング方法、流動層コーティング法、及び通気式乾燥パンコーティング法等を挙げることができる。また、コーティング剤としては、糖衣錠の調製には例えば白糖、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロースなどの糖類が使用できる。またフィルムコーティング錠の調製には、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及びヒプロメロース、ポリビニルアルコール、プルランなどの水溶性コーティング剤；ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、メタクリル酸コポリマー、セラセフェート（酢酸フタル酸セルロース）及びセラック等の腸溶性コーティング剤；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ポリビニルアセタートジエチルアミノアセテートなどの胃溶性コーティング剤；エチルセルロース及びアミノアルキルメタクリレートコポリマー等の徐放性コーティング剤などの高分子化合物が使用される。これらコーティング剤は１種単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。なお、これらのコーティング剤には、必要に応じて、着色剤、矯味剤、甘味剤、着香剤、遮光剤、可塑剤などを１種または２種以上を組み合わせて配合することもできる。

【0034】

特に制限はされないが、本発明に係る錠剤は、普通錠（素錠）のほか、チュアブル錠、トローチ錠、徐放錠等であってよく、なかでもチュアブル錠、トローチ錠であることが好ましく、チュアブル錠であることがより好ましい。

【0035】

本発明に係る錠剤は、好ましくは以下の（ａ）及び／又は（ｂ）の特性を有する。

【0036】

（ａ）崩壊性
具体的には、底面部から高さ５ｍｍの位置に目開き５ｍｍのスクリーンを備えた、横幅×奥行きが１７５ｍｍ×８５ｍｍの容器に、底面部から１．５ｃｍまで精製水を入れ、スクリーン中央部に錠剤１錠を置き、振幅４０ｍｍ、４８回／分の条件で振とうしたときに、錠剤の崩壊片が全てスクリーン通過するまでの時間が４分以下（より好ましくは３．５分以下）である。

【0037】

また、好ましくは、錠剤の代わりに４分割錠（１錠を均等に４分割したもの）を用いて同様に検討した場合に、錠剤の崩壊片が全てスクリーン通過するまでの時間が１分以下（より好ましくは２／３分以下）である。

【0038】

（ｂ）分散性
１００ｍＬビーカーに精製水１００ｍＬを入れ、錠剤を１錠投入し、投入直後、スパーテルで１０回かき回した後、３０秒毎にスパーテルで１０回のかき回しを繰り返し、錠剤片がなくなったときの時間が、２分以下（より好ましくは１．５分以下）である。

【0039】

なお、本明細書において「含む」とは、「本質的にからなる」と、「からなる」をも包含する（The term "comprising" includes "consisting essentially of” and "consisting of."）。

【実施例】

【0040】

以下、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の例に限定されるものではない。

【0041】

錠剤の製造
Ｄ－マンニトール（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ、パーテックＭ１００）６０００ｇ及び三二酸化鉄１２０ｇを容器回転式混合機（株式会社徳寿工作所、Ｖ－２０型）に投入して混合した。その後、混合物を粉砕機（不二パウダル株式会社、ＫＩＩＷＧ－１型）で粉砕し、色素分散物を得た。

【0042】

上記色素分散物５１００ｇ、モンテルカストナトリウム２０８０ｇ、Ｄ－マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ）７７６８０ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社、セオラスＰＨ－３０２）１００００ｇ、及びクロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）３０００ｇを高速攪拌造粒機（株式会社パウレック、ＶＧ４００型）に入れ、１．２質量％ヒドロキシプロピルセルロース溶液１６０００ｇを添加して造粒し、流動層造粒乾燥機にて乾燥した。

【0043】

得られた乾燥物、スクラロース５００ｇ、及びヨーグルト香料５００ｇをスクリーン式整粒機（株式会社パウレック、ＱＣ－１９４Ｓ型）にて整粒し、整粒顆粒を得た。

【0044】

上記整粒顆粒９９１００ｇ、及びステアリン酸マグネシウム１０００ｇを容器回転式混合機（株式会社マツボー、ＰＭ１０００型）にて混合して打錠用顆粒とした。当該顆粒をロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所、アクエリアスＩＩＩ４５型）に供し、直径９．０ｍｍの円形錠金型にて打錠荷重１２００ｋｇｆで打錠し、質量２５０ｍｇの錠剤を成型した。

【0045】

得られた錠剤２５０ｍｇ中には、モンテルカストナトリウム５．２ｍｇ、Ｄ－マンニトール２０６．７ｍｇ、結晶セルロース２５ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム７．５ｍｇが含まれる。

【0046】

得られた錠剤の外観を表１に示す。なお、表１には、参考のため、既に上市されているモンテルカストナトリウムチュアブル錠（シングレアチュアブル錠５ｍｇ：ＭＳＤ株式会社製）の情報（医薬品インタビューフォームから引用）も併せて示す。「シングレア」は登録商標である。また、以下、当該錠を上市品ともいう。

【0047】

【表1】

【0048】

得られた錠剤の崩壊性、分散性、及び溶出性を以下のようにして検討した。なお、上市品についても同様に検討した。

【0049】

崩壊性の検討
アクリル容器（横幅×奥行き×深さ：１７５ｍｍ×８５ｍｍ×３５ｍｍ）にスクリーン（目開き：５ｍｍ）を底面部より高さ５ｍｍとなるようにセットし、水面が底面部より高さ約１．５ｃｍとなるように精製水を入れた。スクリーン中央部に錠剤（１錠又は４分割錠）を置き、振とう器（ｙａｍａｔｏ社製、ＳＡ－３１）にて振幅（横）４０ｍｍ、４８回／分の条件で振とうし、スクリーン上より錠剤の崩壊片が全て通過するまでの時間を計測した。なお、４分割錠とは、錠剤カッターを用いて、１錠を均等に４分割したものであり、口腔内で錠剤が噛み砕かれた場合を想定している。

【0050】

結果を表２に示す。なお当該結果は、それぞれ３回の試験を実施した際の平均値を示す。当該結果から、得られた錠剤は、上市品に比べて、崩壊時間が短く崩壊性が優れていることが確認できた。従って、本発明に係る錠剤は、服用（特に小児が服用）した際に、咀嚼の有無にかかわらず、口腔内で速やかに崩壊して飲み下し易くなり、上市品よりもより良い服用感を得ることができる。

【0051】

【表2】

【0052】

結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムの含有割合の検討
表３に示すように錠剤における結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムの配合割合を変えた以外は、上記「錠剤の製造」と同様にして、これらの成分の含有割合が異なる錠剤を調製した。なお、結晶セルロース及びクロスカルメロースナトリウムの配合量が増減した分は、Ｄ－マンニトールの配合量を増減させて補填した（すなわち、いずれの錠剤も、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びＤ－マンニトールの合計配合量は同じ）。そして、上記「崩壊性の検討」と同様にして各錠剤の崩壊性を検討した。結果を表３に併せて示す。表３における％は質量％を示す。なお、表３における、結晶セルロース含有割合が１０％でクロスカルメロースナトリウム含有割合が３％の錠剤は、上記「錠剤の製造」において得られた錠剤と同一である。

【0053】

【表3】

【0054】

上記表３より、結晶セルロースを１～２０質量％、及びクロスカルメロースナトリウムを１～１０質量％含有する検体（錠剤）であれば、速やかな崩壊性を示すことが確認できた。

【0055】

分散性の検討
１００ｍＬビーカーに精製水１００ｍＬを入れ、これに上記「錠剤の製造」において得られた錠剤を１錠投入した。投入直後、スパーテルで１０回かき回した後、３０秒毎にスパーテルで１０回のかき回しを繰り返し、錠剤片がなくなったときの時間（崩壊時間）を計測した。

【0056】

結果を表４に示す。なお当該結果は、３回の試験を実施した際の平均値を示す。当該結果から、得られた錠剤は上市品に比べて、崩壊時間が短いこと、よって分散性が優れていることが確認できた。従って、本発明に係る錠剤は、白湯などの液体に懸濁させて服用する場合も速やかに崩壊し、服用までの時間を短縮することができる。

【0057】

【表4】

【0058】

溶出性の検討
溶出試験器（富山産業株式会社、ＮＴＲ－６１００Ａ）を用いて、上記「錠剤の製造」において得られた錠剤１錠について、水９００ｍＬを用い、第十七改正日本薬局方に従ったパドル法（即放性製剤の測定法）により、毎分５０回転で溶出試験を行った。規定された時間に溶出液５ｍＬを正確にとり、毎分１０００回転で１０分間遠心分離し、得られた上澄液を試料溶液とした。試料溶液について、液体クロマトグラフィー（島津製作所株式会社、ＬＣ－２０１０ＣＨＴ ＬＣｓｏｌｕｔｉｏｎ）によりモンテルカストの溶出濃度を測定した。錠剤に含まれていたモンテルカスト質量を１００％とした場合、水に含まれるモンテルカスト質量が何％かを算出した。

【0059】

前記算出結果を表５に示す。なお当該結果は、１２回の試験を実施した際の平均値を示す。当該結果から、得られた錠剤は上市品と類似した溶出挙動を示すことが確認できた。

【0060】

【表5】

【0061】

以上のように、得られた錠剤は、上市品に比べて大きさが小さく服用感が向上し且つ崩壊性及び分散性に優れていた。また、溶出性においても、上市品と同等の良好な溶出挙動を示した。