特許 7136786 痛みの予防および治療に使用するための鎮痛効果を有する化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-09-05

(45)【発行日】2022-09-13

(54)【発明の名称】痛みの予防および治療に使用するための鎮痛効果を有する化合物

(51)【国際特許分類】

   C07H 19/167 20060101AFI20220906BHJP

   A61K 31/7076 20060101ALI20220906BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20220906BHJP

   A61P 3/12 20060101ALI20220906BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20220906BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20220906BHJP

   A61P 13/10 20060101ALI20220906BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20220906BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20220906BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220906BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220906BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20220906BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20220906BHJP

   C09K 9/00 20060101ALI20220906BHJP

【ＦＩ】

C07H19/167 CSP

A61K31/7076

A61P25/04

A61P3/12

A61P25/00

A61P21/00

A61P13/10

A61P1/00

A61P19/02

A61P29/00

A61P35/00

A61P21/02

A61P25/06

C09K9/00

【請求項の数】 21

(21)【出願番号】P 2019540670

(86)(22)【出願日】2018-01-26

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-02-20

(86)【国際出願番号】 US2018015460

(87)【国際公開番号】W WO2018140734

(87)【国際公開日】2018-08-02

【審査請求日】2021-01-13

(31)【優先権主張番号】62/451,322

(32)【優先日】2017-01-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】596118493

【氏名又は名称】アカデミア シニカ

【氏名又は名称原語表記】ＡＣＡＤＥＭＩＡ ＳＩＮＩＣＡ

【住所又は居所原語表記】１２８ Ｓｅｃ ２，Ａｃａｄｅｍｉａ Ｒｏａｄ，Ｎａｎｋａｎｇ，Ｔａｉｐｅｉ １１５２９ ＴＷ

(74)【代理人】

【識別番号】100106297

【弁理士】

【氏名又は名称】伊藤 克博

(74)【代理人】

【識別番号】100130845

【弁理士】

【氏名又は名称】渡邉 伸一

(72)【発明者】

【氏名】チェン、 チー－チェン

(72)【発明者】

【氏名】ファン、 ジム－ミン

(72)【発明者】

【氏名】リー、 チェン－ハン

(72)【発明者】

【氏名】チャン、 ジェン－ヤオ

【審査官】早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２００１／０４０２４４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００１／０４０２４５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００１／０４０７９９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２００１／０９６３５６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】J. Comb. Chem.，2003年，5，292-310

【文献】Carbohydr. Res.，1982年，109，181-205

【文献】J. Org. Chem.，1959年，24，1487-1490

【文献】Biochem. Biophys. Res. Commun.，2000年，272，327-331

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｈ １９／１６７

Ａ６１Ｋ ３１／７０７６

Ａ６１Ｐ ２５／０４

Ａ６１Ｐ ３／１２

Ａ６１Ｐ ２５／００

Ａ６１Ｐ ２１／００

Ａ６１Ｐ １３／１０

Ａ６１Ｐ １／００

Ａ６１Ｐ １９／０２

Ａ６１Ｐ ２９／００

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ２１／０２

Ａ６１Ｐ ２５／０６

Ｃ０９Ｋ ９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：

【化1】

（式中、
ｎは０、１、２または３であり；
ＸはＮＨ、ＯまたはＳであり
ＹはＯ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ^１はＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、非置換または置換アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立してＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルアミノであり；そして
Ｒ^４はグリシン、アラニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、スレオニン、アルギニン、リジン、プロリン、γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、セリン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジンから選択され、そしてＲ^４は、そのＮ末端基またはその側鎖アミノ基を介して、構造中のＣ（＝Ｏ）と結合しているか、またはＲ ^４ は、ペプチドＲＰＫＰＱＱＦＦＧＬＭ－ＣＯＮＨ _２ であり、該ペプチドはＫの側鎖アミノ基を介して、構造中のＣ（＝Ｏ）と結合しており、ここで、アミノ酸またはペプチドのＣ末端は場合により修飾されている）；
その互変異性体もしくは立体異性体；および、それらの薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ独立してＯＨである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

ｎが１である、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

ＸがＮＨであり、ＹがＯ、ＮＨまたはＳである、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

ＸがＳであり、ＹがＮＨまたはＯである、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^４が、グリシン、システイン、バリン、フェニルアラニン、またはグルタミンから選択される、請求項１記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ ^４ が、ペプチドＲＰＫＰＱＱＦＦＧＬＭ－ＣＯＮＨ _２ であり、該ペプチドが、Ｋの側鎖アミノ基を介して、構造中のＣ（＝Ｏ）に連結されている、請求項１に記載の化合物。

【請求項8】

化合物が式（ＩＡ）の化合物である、請求項１に記載の化合物：

【化2】

（式中、
Ｒは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、またはフェニルアラニンに存在する基であり；そして
Ｚ^＋はＨ^＋、Ｌｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｒｂ^＋、Ｃｓ^＋、ＮＨ_４ ^＋またはアミニウムイオンであり；
ここで、
アミニウムイオンは、非環式および環式のアミニウムイオンを含むＲ^ＡＲ^ＢＲ^ＣＮＨ^＋であり；そして、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、およびＲ^Ｃは、独立してＨ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、またはベンジルである）；
その互変異性体もしくは立体異性体；および、それらの薬学的に許容される塩。

【請求項9】

以下から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物：

【化3】

【化4】

【化5】

、
その互変異性体または立体異性体; およびそれらの薬学的に許容される塩。

【請求項10】

ＸがＮＨであり、ＹがＯである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物

【化6】

を調製する方法であって、以下を含む方法：
（ａ）Ｎ^６－（４－ヒドロキシベンジル）アデノシン（２）を酸の存在下でアセトン中の２，２－ジメトキシプロパンと反応させて、式（３）の化合物を得る工程；

【化7】

（ここで、
酸は、ｐ－トルエンスルホン酸またはカンファースルホン酸である）；
（ｂ）塩基の存在下で化合物（３）を薬剤と反応させて、式（４）の化合物を得る工程：

【化8】

（ここで、
ＰＧは４－メトキシベンジルまたはベンゾイルであり；薬剤は塩化４－メトキシベンジルまたは塩化ベンゾイルであり；そして、塩基は炭酸カリウムまたはトリエチルアミンである）；
（ｃ）塩基の存在下で化合物（４）を１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させて、式（５）の化合物を得る工程：

【化9】

（ここで、
塩基は４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である）；
（ｄ）化合物（５）を請求項１に記載のＲ ^４ において定義されるアミノ酸またはペプチドの塩またはエステルと反応させて、式（６）の化合物を得る工程：

【化10】

（式中、
［Ａ’］－ＮＨ－はアミノ酸またはペプチドの塩またはエステルから形成される）；および
（ｅ）全ての保護基を除去して、式（ＩＢ）の化合物を得る工程：

【化11】

（式中、
［Ａ］－ＮＨ－は、アミノ酸またはペプチドである）。

【請求項11】

ＸおよびＹが独立してＮＨである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物

【化12】

を調製する方法であって、以下を含む方法：
（ａ）化合物（４ａ）

【化13】

を塩基の存在下でジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）およびアジ化ナトリウムと反応させて、式（１８）の化合物を得る工程：

【化14】

（ここで、
塩基は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）である）；
（ｂ）触媒の存在下での水素化分解により化合物（１８）を還元し、続いて促進剤の存在下でグリシンメチルエステル塩酸塩とカップリングさせて、式（１９）の化合物を得る工程：

【化15】

（ここで、
触媒はリンドラー触媒であり、促進剤は１，１’－カルボニルジイミダゾールである）；
（ｃ）全ての保護基とグリシンメチルエステル塩酸塩に由来するエステル基を除去して、式（Ｉ－ｄ１）の化合物を得る工程：

【化16】

【請求項12】

ＸがＮＨであり、ＹがＳである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物

【化17】

を調製する方法であって、以下を含む方法：
（ａ）塩基の存在下で化合物（４ａ）を塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）と反応させ、続いてチオ酢酸カリウムと反応させて、式（２１）の化合物を得る工程：

【化18】

（ここで、
塩基はトリエチルアミンおよび４－ジメチルアミノピリジンである）；
（ｂ）塩基を用いて化合物（２１）からアセチル基を除去し、続いて促進剤の存在下で２，２，２－トリクロロエチルグリシンとカップリングさせて、式（２２）の化合物を得る工程：

【化19】

（ここで、
塩基は水酸化カリウムであり、促進剤は１，１’－カルボニルジイミダゾールである）；
（ｃ）全ての保護基と２，２，２－トリクロロエチルグリシンから誘導されたエステル基を除去して、式（Ｉ－ｅ１）の化合物を得る工程：

【化20】

【請求項13】

式（ＩＩ）の化合物：

【化21】

（式中、
ｋは１、２または３であり；
ＸおよびＹはそれぞれ独立してＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ^１はＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、非置換または置換アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立してＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルアミノであり；そして
Ｒ^４はグリシン、アラニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、スレオニン、アルギニン、リジン、プロリン、γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、セリン、チロシン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジンから選択され、そしてＲ^４は、そのＮ末端基またはその側鎖アミノ基を介して、構造中のＣ（＝Ｏ）と結合しているか、またはＲ ^４ は、ペプチドＲＰＫＰＱＱＦＦＧＬＭ－ＣＯＮＨ _２ であり、該ペプチドはＫの側鎖アミノ基を介して、構造中のＣ（＝Ｏ）と結合しており、ここで、アミノ酸またはペプチドのＣ末端は場合により修飾されており；
環Ａは、５または６員複素環および縮合複素環を含む置換または非置換の芳香族複素環であり；環内のヘテロ原子は、１つまたはそれ以上の窒素、酸素、および／または硫黄ヘテロ原子であり；そして、置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチル基および、それらの組み合わせから成る群から選択される）；
その互変異性体もしくは立体異性体；および、それらの薬学的に許容される塩。

【請求項14】

以下から成る群より選択される、請求項１３に記載の化合物：

【化22】

【請求項15】

以下を含む医薬組成物：
（ａ）請求項１～９、１３および１４のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体、または、それらの薬学的に許容される塩の治療的有効量；および
（ｂ）薬学的に許容される担体、賦形剤または媒体。

【請求項16】

請求項１～９、１３および１４のいずれか１項に記載の化合物、その互変異性体もしくは立体異性体、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、治療を必要とする対象の疼痛を治療するための医薬組成物。

【請求項17】

疼痛が組織アシドーシス、神経損傷、またはその両方に関連する、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

疼痛が機能不全性疼痛である、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項19】

機能不全性疼痛が、線維筋痛症、膀胱痛症候群、過敏性腸症候群によって引き起こされる疼痛、および顎関節症に関連する疼痛から成る群より選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。

【請求項20】

疼痛が、炎症性疼痛、癌関連疼痛、胸痛、背部痛、頸部痛、肩痛、片頭痛、頭痛、筋膜痛、関節痛、筋肉痛症候群、神経因性疼痛、末梢痛、交感神経痛、術後痛、心的外傷後痛、および多発性硬化症疼痛から成る群から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項21】

疼痛が慢性疼痛である、請求項１６に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
この出願は２０１７年１月２７日に提出された米国仮出願第６２／４５１，３２２号の利益を主張するものである。

【0002】

発明の分野
本発明は、疼痛の予防および／または治療に使用するための化合物に関する。特に、本発明は、アデノシン誘導体、および疼痛の予防および／または治療におけるそれらの適用に関する。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
痛みは通常、強い刺激または組織／神経の損傷によって引き起こされる不快な感覚である。痛みは、影響する時間によって急性／慢性の２つに分類され得る。急性の痛みは、状況に応じて、ほんの一瞬または数週間持続し得る。急性の痛みは通常、損傷した組織の回復後に消失する。慢性疼痛は、３～６カ月より長く続く痛みとして定義され、これは通常の損傷の治癒時間である。慢性疼痛を有する大きな集団があり、慢性疼痛で報告される患者の約５分の１が主に神経因性疼痛を患っている。神経障害性疼痛は、病変または疾患の影響を受けた神経系から生じる疼痛である。オピオイドまたは非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）で緩和され得る侵害受容性疼痛とは異なり、神経障害性疼痛には効果的な治療法がない。

【0004】

線維筋痛症（ＦＭ）症候群は、慢性的な広範囲の痛みと圧痛により特徴付けられる。疲労、睡眠障害、認知機能障害の症状も発生する場合がある。ＦＭの主な原因は依然として不明であるが、侵害受容性の痛みの閾値の低下によって特徴付けられる。線維筋痛症および神経障害性疼痛には、末梢および中枢神経系の病理にいくらかの多様性がある。

【0005】

神経障害性疼痛の治療には、プレガバリン（リリカ（登録商標））およびガバペンチン（ニューロチン（登録商標））が推奨されている。プレガバリンとガバペンチンは、γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に類似した構造を有しているが、それらはＧＡＢＡ受容体とは相互作用しない。これらの２つの薬物は、カルシウムチャネルα_２－δサブユニットと相互作用することにより作用し、結果として、シナプスから放出されるさまざまな神経伝達物質の減少をもたらす［非特許文献１］。プレガバリン（２５ｍｇ／日）およびガバペンチン（３００ｍｇ／日）の適応には、抗痙攣薬としての使用も含まれる；しかし、鎮静、めまい、浮腫を含む副作用が報告されている。

【0006】

ミルナシプラン（サベラ（登録商標））およびデュロキセチン（シンバルタ（登録商標））は、ＦＭと同様に、神経障害性疼痛の治療にも使用されている［非特許文献２；非特許文献３］。ミルナシプランとデュロキセチンは、セロトニンとノルエピネフリンの再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）であり、シナプス間隙におけるセロトニンとノルエピネフリンの作用期間を延長して、セロトニンとノルエピネフリンによって誘発されるシグナルを強化する。セロトニンのターゲットは５－ヒドロキシルトリプタミン（５－ＨＴ）受容体であるが、これは、セロトニンによって活性化されるサブタイプに応じて、侵害受容促進効果と抗侵害受容効果の両方に関連する１５を超えるサブタイプを含んでいる。ノルエピネフリンの抗侵害受容効果は、α_２アドレナリン受容体によって媒介される。

【0007】

シンバルタ（登録商標）、リリカ（登録商標）、およびサベラ（登録商標）は、ＦＤＡによってＦＭの治療が承認された数少ない薬剤である。しかし、１３００例以上のＦＭ患者に対してＮａｔｉｏｎａｌ Ｐａｉｎ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎが実施したオンライン調査によると、これらの薬を服用している患者の３分の２は、それらを効果的な薬とはみなしていない［非特許文献４］。この残念な結果は、ＦＭに対する我々の不十分な理解を反映している可能性がある。

【0008】

ＳＰのＡＳＩＣ３陽性筋肉侵害受容器へのターゲティングが慢性的な広範囲の痛みを抑制することを実証することにより、サブスタンスＰの新たな抗侵害受容シグナル伝達メカニズムが以前に同定された［非特許文献５；非特許文献６］。サブスタンスＰ（ＳＰ）は、最初にウサギの腸から単離され、そのアミノ酸配列は後にＡｒｇ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ－ＣＯＮＨ_２であると決定された。ＳＰはタキキニン神経ペプチドのクラスに属し、Ｐｈｅ－Ｘ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ－ＮＨ_２（Ｘは芳香族または脂肪族のアミノ酸）の同様なＣ末端配列と、かなり多様なＮ末端を有している。ＳＰのターゲットは、中枢および末梢神経系において発現されるＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のニューロキニン１受容体（ＮＫ１Ｒ）である。ＳＰは疼痛伝達の主要な要素であると考えられており、その作用は濃度に依存的である。ＮＫ１Ｒ（ＧＰＣＲの一員）のノックアウトマウスは、野生型マウスと比較して鎮痛効果を示したが、ＮＫ１Ｒアンタゴニストの使用は、臨床試験において同様な結果を生じなかった。臨床試験の失敗は、おそらく疼痛知覚のための脊柱上部位におけるＮＫ１Ｒ分布の種差によるものである［非特許文献７］。

【0009】

この作用機序に基づき、Ｔ１－１１（化合物２）と呼ばれるＮ^６－（４－ヒドロキシベンジル）アデノシンが、ＡＳＩＣ３媒介性疼痛モデルの抗侵害受容剤であることが以前に示された［非特許文献８］。Ｔ１－１１は、ＳＰ感受性ＡＳＩＣ３発現筋侵害受容器の外向き電流を媒介し、よって、酸誘発ＡＳＩＣ３活性化を阻害できる［非特許文献９］。筋肉内のＳＰは、特殊なＮＫ１受容体シグナル伝達経路を媒介して、筋肉侵害受容器の酸活性化を阻害し、これにより、筋肉内酸注入の繰り返しによって引き起こされる慢性的な機械的痛覚過敏に対する予想外の抗侵害受容効果がもたらされる［非特許文献１０］。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0010】

【文献】Ｔａｙｌｏｒ，Ｃ．；Ａｎｇｅｌｏｔｔｉ，Ｔ．；Ｆａｕｍａｎ，Ｅ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ：ｔｈｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ａｌｐｈａ２－ｄｅｌｔａ（α２－δ）ｓｕｂｕｎｉｔ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓ．２００６，７３，１３７－１５０

【文献】Ｄｅｒｒｙ，Ｓ．；Ｇｉｌｌ，Ｄ．；Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，Ｔ．；Ｍｏｏｒｅ，Ｒ．Ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ａｎｄ ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｓｙｓｔ．Ｒｅｖ．２０１２，ｄｏｉ：１０．１００２／１４６５１８５８．ＣＤ００８２４４．ｐｕｂ２；

【文献】Ｌｕｎｎ，Ｍ．；Ｈｕｇｈｅｓ，Ｒ．ａｎｄ Ｗｉｆｆｅｎ，Ｐ．Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｐａｉｎｆｕｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ，ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ ｏｒ ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ．Ｔｈｅ Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｌｉｂｒａｒｙ，２０１４，ｄｏｉ：１０．１００２／１４６５１８５８．ＣＤ００７１１５．ｐｕｂ３

【文献】Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｉｎ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ ｄｒｕｇｓ：ｓｕｃｃｅｓｓｅｓ ｏｒ ｆａｉｌｕｒｅｓ？ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｐａｉｎ Ｒｅｐｏｒｔ ２０１４，Ａｐｒｉｌ ２３

【文献】Ｌｉｎ，Ｃ．－Ｃ．Ｊ．；Ｃｈｅｎ，Ｗ．－Ｎ．；Ｃｈｅｎ，Ｃ．－Ｊ．；Ｌｉｎ，Ｙ．－Ｗ．；Ｚｉｍｍｅｒ，Ａ．；Ｃｈｅｎ，Ｃ．－Ｃ．Ａｎ ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ｉｎ ａｃｉｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｕｓｃｌｅ ｐａｉｎ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１２，１０９，Ｅ７６

【文献】Ｓｕｎ，Ｗ．Ｈ．；Ｃｈｅｎ，Ｃ．Ｃ．Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｏｎ－ｓｅｎｓｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ａｃｕｔｅ ｔｏ ｃｈｒｏｎｉｃ ｐａｉｎ．Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．２０１６，９５，１３５－１４２

【文献】Ｈｉｌｌ，Ｒ．ＮＫ１（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ）ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ － ｗｈｙ ａｒｅ ｔｈｅｙ ｎｏｔ ａｎａｌｇｅｓｉｃ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ？ Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２０００，２１，２４４－２４６

【文献】Ｃｈｅｎ，Ｃ．－Ｃ．；Ｌｉｎ，Ｙ．－Ｌ．；Ｆａｎｇ，Ｊ．－Ｍ．；Ｃｈｅｒｎ，Ｙ．；Ｌｉｎ，Ｃ．－Ｃ．Ｊ．；Ｃｈｅｎ，Ｗ．－Ｎ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｉｎｇ ｐａｉｎ．

【文献】Ｄｅｖａｌ，Ｅ．；Ｎｏｅｌ，Ｊ．；Ｇａｓｕｌｌ，Ｘ．；Ｄｅｌａｕｎａｙ１，Ａ．；Ａｌｌｏｕｉ，Ａ．；Ｆｒｉｅｎｄ，Ｖ．；Ｅｓｃｈａｌｉｅｒ，Ａ．；Ｌａｚｄｕｎｓｋｉ，Ｍ．，Ｌｉｎｇｕｅｇｌｉａ，Ｅ．Ａｃｉｄ－ｓｅｎｓｉｎｇ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｐａｉｎ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１１，３１，６０５９－６０６６

【文献】Ｌｉｎ，Ｃ．－Ｃ．Ｊ．；Ｃｈｅｎ，Ｗ．－Ｎ．；Ｃｈｅｎ，Ｃ．－Ｊ．；Ｌｉｎ，Ｙ．－Ｗ．；Ｚｉｍｍｅｒ，Ａ．；Ｃｈｅｎ，Ｃ．－Ｃ．Ａｎ ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ｉｎ ａｃｉｄ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｕｓｃｌｅ ｐａｉｎ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．２０１２，１０９，Ｅ７６－Ｅ８３

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

発明の概要
本発明においては、Ｔ１－１１とサブスタンスＰに由来するコンジュゲート化合物Ｉｃ－２が合成される。化合物Ｉｃ－２は、慢性的な広範な痛みが間欠的寒冷ストレス（ＩＣＳ）によって誘発される線維筋痛症のマウスモデルにおいて、１４μｇ／ｋｇ（１６０ピコモル）から始まる鎮痛効果を示した。さらに、鎮痛作用をテストするために、アミノ酸（例えば、Ｉ－ａ１）またはペプチド（例えば、Ｉ－ｃ１）とのコンジュゲーションによって一連の化合物が調製された。

【課題を解決するための手段】

【0012】

１つの側面では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【0013】

【化1】

（式中、
ｎは０、１、２または３であり；
ＸおよびＹはそれぞれ独立してＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ^１はＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、非置換または置換アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立してＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルアミノであり；そして
Ｒ^４はアミノ酸またはペプチドに由来する部分であり、そしてＲ^４は、そのＮ末端基またはその側鎖アミノ基を介して、構造中のＣ（＝Ｏ）と結合しており、ここで、アミノ酸ま たはペプチドのＣ末端は場合により修飾されている）；
その互変異性体もしくは立体異性体；または上記のものの薬学的に許容される塩に関する。

【0014】

別の側面では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：

【0015】

【化2】

【0016】

（式中、
ｋは１、２または３であり；
ＸおよびＹはそれぞれ独立してＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ^１はＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、非置換または置換アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立してＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルアミノであり；そして
Ｒ^４はアミノ酸またはペプチドであり；
環Ａは、５または６員複素環および縮合複素環を含む置換または非置換芳香族複素環であり；環内のヘテロ原子は、１つまたはそれ以上の窒素、酸素、および／または硫黄ヘテロ原子であり；そして、置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチル基および、それらの組み合わせから成る群から選択される）；
その互変異性体もしくは立体異性体；および上記のものの薬学的に許容される塩に関する。

【0017】

別の側面では、本発明は、以下を含む組成物に関する：
（ａ）前述の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量；および
（ｂ）薬学的に許容される担体、賦形剤または媒体。

【0018】

さらに別の側面では、本発明は、それを必要とする対象の疼痛を治療するための薬剤の製造における前述の化合物の使用に関する。あるいは、本発明は、それを必要とする対象の疼痛の治療に使用するための前述の化合物に関する。

【0019】

本発明の１つの実施態様では、疼痛は酸誘発性の疼痛であり得る。酸誘発性の疼痛は、酸誘発性の筋肉痛であり得る。酸誘発性の筋肉痛は、酸誘発性の慢性筋痛であり得る。

【0020】

本発明の１つの実施態様では、疼痛は、炎症性疼痛、癌関連疼痛、胸痛、背部痛、頸部痛、肩痛、片頭痛、頭痛、筋膜痛、関節痛、筋肉痛症候群、神経因性疼痛、末梢痛、交感神経痛、術後痛、心的外傷後痛、および多発性硬化症疼痛から成る群から選択される。

【0021】

本発明の別の実施態様では、疼痛は機能不全性疼痛であり得る。機能不全性疼痛は、線維筋痛症、筋筋膜痛、膀胱痛症候群、過敏性腸症候群に起因する疼痛、および顎関節症に関連する疼痛から成る群から選択され得る。

【0022】

これらおよび他の側面は、本開示の新規な概念の精神および範囲から逸脱することなく、その変形および修正が影響を受け得るが、以下の図面と併せて好ましい実施態様の以下の説明から、明らかとなるであろう。

【0023】

本発明では、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を使用して、術後痛、筋筋膜痛症候群、ならびに筋肉起源の疼痛でありＡＳＩＣ３およびサブスタンスＰに関連する他の慢性的な広範囲の疼みが治療され得る。

【0024】

理論により制限されることを望まないが、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の鎮痛効果は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物が、神経細胞が過分極状態となり、発火閾値が上昇するように、筋肉侵害受容器において、ゆっくりと不活化する外向き電流を誘導できるという事実によるものである。

【0025】

添付の図面は、本発明の１つまたはそれ以上の実施態様を示しており、記載された説明とともに、本発明の原理を説明する働きを持つ。実施態様の同一または同様な要素を参照するために、可能な限り、図面全体を通して同じ参照番号が使用される。

【0026】

図面の簡単な説明

【図面の簡単な説明】

【0027】

【図1】図１は、式（Ｉ）の代表的な化合物を示している。中でも、化合物Ｉ－ａ１（ＪＭＦ３７３７）はＴ１－１１とグリシンとのコンジュゲートである。化合物Ｉ－ｃ２は、Ｔ１－１１とサブスタンスＰ（ウンデカペプチドＲＰＫＰＱＱＦＦＧＬＭ－ＣＯＮＨ_２）とのコンジュゲートである。

【図2】図２は、ＰＭＢ保護中間体化合物４ａを介した化合物Ｉ－ａ１の合成方法を示している。

【図3】図３は、ベンゾアート保護中間体化合物４ｂを介した化合物Ｉ－ａ１の合成方法を示している。

【図4】図４は、化合物ＩＩ－ａ１の合成を示している。

【図5】図５は、化合物ＩＩ－ｂ１の合成を示している。

【図6】図６は、化合物Ｉ－ｄ１の合成を示している。

【図7】図７は、化合物Ｉ－ｅ１の合成を示している。

【図8】図８は、化合物Ｉ－ｆ１およびＩ－ｆ２の合成を示している。

【図9】図９は、慢性的な広範な痛みが間欠的寒冷ストレス（ＩＣＳ）によって引き起こされる線維筋痛症のマウスモデルにおける鎮痛効果を示している。Ｔ１－１１は、腹腔内注射（ｉ．ｐ．）で０．０３ｍｇ／ｋｇから、強制経口投与（ｐ．ｏ．）で８ｍｇ／ｋｇから始まる有効用量で、用量依存的な鎮痛効果を示す。対照的に、Ｔ１－１１とグリシンに由来するコンジュゲート化合物Ｉ－ａ１（ＪＭＦ３７３７）は、１ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）および１ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）から始まる有効用量で優れた用量依存的鎮痛効果を示す。Ｔ１－１１とグリシンの経口投与による併用処置は、相乗効果を示さない。

【図10】図１０は、化合物Ｉ－ａ１（ＪＭＦ３７３７）の鎮痛作用のメカニズムを示している；ＲＰ６７５８０およびＪＭＦ３７３７の濃度はそれぞれ１０μＭである。

【図11】図１１は、化合物Ｉ－ａ１（ＪＭＦ３７３７）の反復処置に対し、耐性を示さず、治療効果を示している。

【図12】図１２は、慢性的な広範な痛みが間欠的寒冷ストレス（ＩＣＳ）によって引き起こされる線維筋痛症のマウスモデルにおけるＪＭＦ４４１３とＪＭＦ３７９５の鎮痛効果を示している。

【発明を実施するための形態】

【0028】

発明の詳細な記述
定義
特に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的および科学的な用語は、本発明が属する当該技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾がある場合は、定義を含め、本明細書が優先するものとする。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、内容が明らかにそうでないことを規定しない限り、複数の参照を含んでいる。

【0029】

本明細書を通じて、内容がそうでないことを要求しない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」との語、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記述された要素もしくは整数または要素もしくは整数の群を含むことを意味すると理解されるが、他の要素もしくは整数または要素もしくは整数の群を除外するものではない。

【0030】

本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒまたは－Ｉを意味する。

【0031】

本明細書で使用される場合、「置換」という用語は、指定された原子上の１つまたはそれ以上の水素が、指し示された群からの選択で置き換えられることを意味するが、ただし、既存の状況下において指定された原子の通常の原子価を超えず、置換により安定な化合物が得られるものとする。

【0032】

本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキル」という用語は、直鎖または分岐であり得る飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施態様では、アルキル基は１～６、１～４、または１～３個の炭素原子を含む。アルキル部分の例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、２－メチル－１－ブチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２，２－トリメチルプロピルなどの化学基が含まれるが、これらに限定はされない。いくつかの実施態様では、アルキル基はメチル、エチル、またはプロピルである。

【0033】

本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素単結合が炭素－炭素二重結合で置き換えられているアルキル基に由来する基を指す。いくつかの実施態様では、アルケニル部分は２～６、または２～４個の炭素原子を含む。例示的なアルケニル基には、エテニル、ｎ－プロペニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニル、ｓｅｃ－ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが含まれるが、これらに限定はされない。

【0034】

本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素単結合が炭素－炭素三重結合で置き換えられているアルキル基に由来する基を指す。いくつかの実施態様では、アルキニル部分は２～６、または２～４個の炭素原子を含む。アルキニル基の例には、エチニル、プロピン－１－イル、プロピン－２－イル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが含まれるが、これらに限定はされない。

【0035】

本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１つまたはそれ以上のハロ置換基を有する置換アルキルを意味する。例えば、「ハロアルキル」は、置換基として少なくとも１つのハロゲンを有するアルキルを指し、各置換基は、モノ、ジ、トリフルオロメチルなど、同じでも異なっていてもよい。

【0036】

本明細書で使用される場合、「アルキルアミノ」という用語は、基－ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒはアルキルであり、Ｒ’は水素またはアルキルである。

【0037】

本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義されるアルキル基を介して親分子部分に付加されている、本明細書で定義されるアルコキシ基を指す。アルコキシアルキルの代表例には、メトキシメチル、メトキシエチル、およびメトキシプロピルが含まれるが、これらに限定はされない。

【0038】

本明細書で使用される場合、「ペプチド」という用語は、ペプチド結合により連結されたアミノ酸モノマー、好ましくは５０個以下のアミノ酸モノマー、より好ましくは２～３０個のアミノ酸、より好ましくは２～２０個のアミノ酸、例えば９、１０、１１、または１２個のアミノ酸の短い鎖を指す。ペプチドには、オリゴペプチドおよびポリペプチドが含まれる；前者は通常２～２０個のアミノ酸を有し、後者は通常５０個以下のアミノ酸を有する。

【0039】

本明細書で使用される場合、「アミノ酸またはペプチドの誘導体」という用語は、アミノ酸またはペプチドの塩、エステルまたは両方を含む。塩は、Ｃ末端、Ｎ末端および／または側鎖基に由来してもよく、エステルはＣ末端および／または側鎖基に由来してもよい。

【0040】

本明細書で使用される場合、「アミノ酸またはペプチドのＣ末端修飾」などの記述は、末端－ＣＯＯＨの修飾、または末端－ＣＯＯＨの生物学的等価体の類似体との置換を指す。修飾の例には、メチル化などのエステル化などが含まれるが、これらに限定はされない。類似体の例には、アミド部分、ホスホネート部分、スルホネート部分、ヒドロキサメート部分、アシルヒドラジド、ホスホナミド、スルホンアミドなどが含まれるが、これらに限定はされない。

【0041】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸塩または塩基塩を作ることにより修飾されている開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、アミン、ピリジン、ピリミジンおよびキナゾリンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩；などが含まれるが、これらに限定はされない。

【0042】

本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、空間内の原子の配向のみが異なる個々の分子のあらゆる異性体のための一般的な用語である。それは、鏡像異性体と、他方の鏡像ではない１以上のキラル中心を持つ化合物の異性体（ジアステレオ異性体）を含む。「鏡像異性体」および「鏡像異性」という用語は、その鏡像に重ね合わせることができず、それゆえ光学的に活性な分子を指すが、鏡像異性体は偏光面を一方向に回転させ、その鏡像化合物は偏光面を反対方向に回転させる。

【0043】

本明細書で使用される場合、「互変異性体」という用語は、特にプロトンの再配置を伴う、容易に相互変換する有機化合物の構成異性体を指す。互変異性体の例には、アミノ酸およびカルボン酸アンモニウム、ケトンおよびエノールなどが含まれるが、これらに限定はされない。

【0044】

本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、有効量の治療剤を、神経変性疾患および／または疼痛を有する、またはそのような疾患および／または疼痛に対する症状または素因を有し、それを必要とする対象に、疾患および／または疼痛、その症状、またはそれに対する素因を治癒、軽減、緩和、矯正、改善、または予防する目的で投与することを指す。そのような対象は、任意の適切な診断方法の結果に基づいて、医療専門家によって同定され得る。

【0045】

本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、治療対象に治療効果を与えるのに必要な活性化合物の量を指す。当業者によって認識されるように、有効用量は、投与経路、賦形剤の使用、および他の治療的処置との併用の可能性に応じて変動するであろう。

【0046】

本明細書で使用される場合、米国保健社会福祉省食品医薬品局によって発行されている「Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ａｎｄ Ｒｅｖｉｅｗｅｒｓ Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｓａｆｅ Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｄｏｓｅ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ｈｅａｌｔｈｙ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」は、「治療的有効量」が次式からの計算によって得られ得ることを開示している：

【0047】

ＨＥＤ＝ｍｇ／ｋｇ単位の動物の用量×（ｋｇ単位の動物の体重／ｋｇ単位のヒトの体重）。

【0048】

発明の化合物
本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【0049】

【化3】

【0050】

（式中、
ｎは０、１、２または３であり；
ＸおよびＹはそれぞれ独立してＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ^１はＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、非置換または置換アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立してＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルアミノであり；そして
Ｒ^４はアミノ酸またはペプチドに由来する部分であり、そしてＲ^４は、そのＮ末端基またはその側鎖アミノ基を介して、構造中のＣ（＝Ｏ）と結合しており、ここで、アミノ酸 またはペプチドのＣ末端は場合により修飾されている）；
その互変異性体もしくは立体異性体；および上記のものの薬学的に許容される塩を提供する。

【0051】

いくつかの実施態様では、Ｒ^１、Ｒ^２、およびＲ^３はそれぞれ独立してＯＨである。

【0052】

１つの実施態様では、ｎは１である。

【0053】

いくつかの実施態様では、ＸおよびＹはそれぞれ独立してＮＨ、ＯまたはＳである。

【0054】

さらなる実施態様では、ＸはＮＨであり、ＹはＯである。

【0055】

さらなる実施態様において、ＸはＮＨであり、ＹはＮＨである。

【0056】

さらなる実施態様では、ＸはＮＨであり、ＹはＳである。

【0057】

ＸがＳであり、ＹがＮＨである、請求項１の化合物。

【0058】

いくつかの実施態様では、Ｒ^４は、酸性側鎖を有するアミノ酸、塩基性側鎖を有するアミノ酸、極性側鎖を有するアミノ酸、非極性側鎖を有するアミノ酸に由来する部分；またはペプチドに由来する部分である。いくつかの実施態様では、Ｒ^４はグリシン、アラニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、グルタミン、アスパラギン、トレオニン、アルギニン、リジン、プロリン、または２０個未満のアミノ酸を有する場合により置換されたペプチドに由来する。いくつかの実施態様では、アミノ酸はグリシン、バリン、システイン、フェニルアラニンまたはグルタミンである。１つの実施態様では、ペプチドはＲＰＫＰＱＱＦＦＧＬＭ－ＣＯＮＨ_２であり、ペプチドはＫの側鎖アミノ基を介して、構造中のＣ（＝Ｏ）に連結されている。

【0059】

本発明は、式（ＩＩ）の化合物：

【0060】

【化4】

【0061】

（式中、
ｋは１、２または３であり；
ＸおよびＹはそれぞれ独立してＮＨ、ＯまたはＳであり；
Ｒ^１はＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、非置換または置換アルコキシ、アルコキシアルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立してＯＨ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、ハロアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルキルアミノであり；そして
Ｒ^４はアミノ酸またはペプチドであり；
環Ａは、５または６員複素環および縮合複素環を含む置換または非置換芳香族複素環であり；環内のヘテロ原子は、１つまたはそれ以上の窒素、酸素、および／または硫黄ヘテロ原子であり；そして、置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、ニトロ、アルキル、トリフルオロメチル基および、それらの組み合わせから成る群から選択される）；
その互変異性体もしくは立体異性体；および上記のものの薬学的に許容される塩を提供する。

【0062】

化学合成
別の側面では、本発明は、以下の工程を含む、上記の式（Ｉ）の化合物を調製する方法に関する：
（ａ）Ｎ^６－（４－ヒドロキシベンジル）アデノシン（２）を酸の存在下でアセトン中の２，２－ジメトキシプロパンと反応させて、式（３）の（２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン）アデノシン化合物を得る工程；

【0063】

【化5】

【0064】

（ｂ）（２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン）アデノシン化合物（３）を塩基の存在下でヒドロキシル基保護剤と反応させて、フェノール保護基（ＰＧ）を有する式（４）の（２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン）アデノシン化合物を得る工程；

【0065】

【化6】

【0066】

（ｃ）（２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン）アデノシン誘導体（４）を塩基の存在下で１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させて、ヒドロキシル活性化基を有する式（５）の（２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン）アデノシン化合物を得る工程；

【0067】

【化7】

【0068】

（ｄ）（２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン）アデノシン化合物（５）をアミノ酸またはペプチドの誘導体（α－アミノエステルなど）と反応させてカップリング反応を行い、式（６）の（２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン）アデノシン化合物を得る工程；

【0069】

【化8】

【0070】

（式中、［Ａ’］－ＮＨ－はアミノ酸またはペプチドの誘導体に由来する）；
そして
（ｅ）全ての保護基を化合物（６）から除去して、式（Ｉ）の化合物を得る工程；

【0071】

【化9】

【0072】

（式中、［Ａ］－ＮＨ－は、アミノ酸またはペプチドの誘導体中のアミノ酸またはペプチドである）。

【0073】

本発明の１つの実施態様では、工程（ａ）の酸は、ｐ－トルエンスルホン酸またはカンファースルホン酸であり得る。

【0074】

本発明の別の実施態様では、工程（ｂ）のヒドロキシル保護剤（ＰＧ－Ｃｌ）は、塩化４－メトキシベンジルまたは塩化ベンゾイルであり得る。

【0075】

本発明の別の実施態様では、工程（ｄ）のアミノ酸またはペプチドの誘導体は、グリシンメチルエステル、グリシンエチルエステル、Ｌ－フェニルアラニンエチルエステル、Ｌ－バリンエチルエステル、γ－アミノ酪酸メチルエステル、またはウンデカペプチドＡｒｇ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ－ＣＯＮＨ_２（サブスタンスＰ）であり得る。

【0076】

本発明の別の実施態様では、工程（ｅ）の脱保護方法は、塩基を使用してベンゾイル基を切断し、酸を使用してｐ－メトキシベンジル基を除去することを含み得る；ここで、塩基は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウムまたは水酸化アンモニウムであり得、酸はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または塩酸であり得る。

【0077】

本発明の別の実施態様では、工程（ｆ）における加水分解は、アルキル基を除去するために塩基を使用することを含み得る；ここで、塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸セシウムまたは水酸化アンモニウムであり得る。

【0078】

さらに、本発明の別の実施態様では、Ｚ^＋がＬｉ^＋、Ｎａ^＋、Ｋ^＋、Ｒｂ^＋、Ｃｓ^＋またはＮＨ_４ ^＋である工程（ｆ）で調製された式（ＩＡ）の塩は、無機酸を使用してカルボン酸に変換され、ここで、無機酸は塩酸であり得る。Ｒは一般的なα－アミノ酸に存在する置換基である。

【0079】

【化10】

【0080】

さらに、本発明の別の実施態様では、式（ＩＡ、Ｚ^＋＝Ｈ^＋）のカルボン酸が、アミンＲ^ＡＲ^ＢＲ^ＣＮで処理され、式（ＩＡ）のアミニウム塩が形成されるが、ここで、アミンはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ－ｎ－ブチルアミン、ベンジルジメチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、またはＮ－メチルモルホリンであり得る。

【0081】

１つのアプローチでは、図２に示されるように、ＰＭＢ保護中間体化合物４ａを介して化合物Ｉ－ａ１が合成される：

【0082】

（ａ）以前に報告された手順に従い［Ｃｈｅｎ，Ｊ．－Ｂ．；Ｌｉｕ，Ｅ．Ｍ．；Ｃｈｅｒｎ，Ｔ．－Ｒ．；Ｙａｎｇ，Ｃ．－Ｗ．；Ｌｉｎ，Ｃ．－Ｉ．；Ｈｕａｎｇ，Ｎ．－Ｋ．；Ｌｉｎ，Ｙ．－Ｌ．；Ｃｈｅｒｎ，Ｙ．；Ｌｉｎ，Ｊ．－Ｈ．Ｆａｎｇ，Ｊ．－Ｍ．Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｄｕａｌ－ａｃｔｉｏｎ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ_２Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１１，６，１３９０－１４００］、Ｔ１－１１が、６－クロロプリンリボシドと４－ヒドロキシベンジルアミンの置換反応から得られ、そして、アセトン中の２，２－ジメトキシプロパンで処理されて、ｐ－トルエンスルホン酸の触媒作用により、アセトニド化合物３が得られる：

【0083】

【化11】

【0084】

（ｂ）３のフェノール基は、塩基Ｋ_２ＣＯ_３の存在下で４－メトキシベンジルクロリドによるアルキル化によりｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）エーテルとして保護され、化合物４ａが与えられる：

【0085】

【化12】

【0086】

（ｃ）４ａのヒドロキシル基は、ＣＤＩで処理することにより活性化され、５ａが与えられ、グリシンエチルエステルとさらに反応して、カルバメート化合物６ａ－１を生成する：

【0087】

【化13】

【0088】

（ｄ）６ａ－１のアセトニドおよびＰＭＢエーテル保護基は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理することにより除去され、化合物７ａ－１が与えられ、これは、アルカリ条件下で加水分解され、クロマトグラフィーによる精製後に化合物Ｉ－ａ１が得られる：

【0089】

【化14】

【0090】

別のアプローチでは、図３に示されるように、ベンゾアート保護中間体化合物４ｂを介して化合物Ｉ－ａ１が合成される。

【0091】

（ａ）３のフェノール基は、塩基Ｅｔ_３Ｎの存在下、塩化ベンゾイルでアシル化することにより安息香酸エステルとして保護され、化合物４ｂが与えられる：

【0092】

【化15】

【0093】

（ｂ）４ｂのヒドロキシル基はＣＤＩで処理することにより活性化され、その後グリシンメチルエステルと反応して、カルバメート化合物６ｂ－１が得られる：

【0094】

【化16】

【0095】

（ｃ）６ｂ－１のアセトニドおよびエステル基を脱保護することで、クロマトグラフィーによる精製後に化合物Ｉ－ａ１が生成される。

【0096】

別の実施態様では、化合物４ａがイミダゾリド５ａとして活性化され、これは、Ｌ－フェニルアラニンエチルエステルと反応して化合物６ａ－２が与えられる。

【0097】

【化17】

【0098】

別の実施態様では、化合物４ｂがＣＤＩによって活性化され、次いでＬ－バリンメチルエステルで処理されて、化合物６ｂ－２が与えられる：

【0099】

【化18】

【0100】

別の実施態様では、化合物６ａ－２をＴＦＡ、続いてＮａＯＨで処理して保護基を除去し、化合物Ｉ－ａ２を生成する：

【0101】

【化19】

【0102】

別の実施態様では、化合物６ｂ－２をＴＦＡ、続いてＮａＯＨで処理して保護基を除去し、化合物Ｉ－ａ３を生成する：

【0103】

【化20】

【0104】

１つの側面では、類似化合物８が合成される。化合物４ｂがＣＤＩによって活性化され、ｎ－ブチルアミンで処理される。この生成物をＴＦＡ、続いてＮａＯＨで処理してアセトニドおよびベンゾアート保護基を除去し、化合物８を生成する：

【0105】

【化21】

【0106】

別の実施態様では、末端カルボン酸を含む類似化合物Ｉｂ－１が、中間化合物９を介して合成される。イミダゾリド化合物５ａをγ－アミノ酪酸メチルエステルと反応させて化合物９を得、これをＴＦＡ、続いてＮａＯＨで処理してアセトニド、ＰＭＢおよびエステル保護基を除去し、化合物Ｉ－ｂ１を生成する：

【0107】

【化22】

【0108】

別の実施態様では、化合物Ｉ－ｃ１が中間化合物１０を介して合成される。化合物６ａ－１を加水分解して対応するカルボン酸を得、これをＬ－ロイシル－Ｌ－メチオニンアミドとのカップリング反応に供して化合物１０を形成する。１０のアセトニドおよびＰＭＢ保護基をＴＦＡで処理して除去することで、化合物Ｉ－ｃ１が与えられる：

【0109】

【化23】

【0110】

別の実施態様では、化合物Ｉ－ｃ２が、イミダゾリド化合物５ａとＳＰ、ウンデカペプチドＡｒｇ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ－ＣＯＮＨ_２のカップリング反応と、それに続くＴＦＡでの処理によってアセトニドおよびＰＭＢ保護基を除去することで合成される：

【0111】

【化24】

【0112】

別の実施態様では、式ＩＩ－ａ１（１４）の化合物は、Ｎ^６－（４－ヒドロキシベンジル）基をＮ^６－（インドール－３－イル）エチル基で置換したＩ－ａ１の類似化合物である。化合物１４（ＩＩ－ａ１）は、図４に示されているように、Ｎ^６－（インドール－３－イル）エチルアデノシン（化合物１１）から中間化合物１２および１３を介して合成される。

【0113】

【化25】

【0114】

（ａ）ジイソプロピルエチルアミンの存在下、エタノール中で６－クロロプリンリボシド（１）を（インドール－３－イル）エチルアミンと反応させて、Ｎ^６－（インドール－３－イル）エチル－アデノシン（１１）を得る；
（ｂ）ｐ－トルエンスルホン酸の存在下で化合物１１をアセトン中で２，２－ジメトキシプロパンと反応させて、式（１２）のアセトニド化合物を得る；
（ｃ）ＣＤＩで化合物１２のヒドロキシル基を活性化した後、グリシンメチルエステルと反応させて、式（１３）のカルバメート化合物を得る；そして
（ｄ）アセトニド保護基をＴＦＡで除去し、続いてアルカリ条件下で加水分解して、化合物１４（ＩＩ－ａ１）を得る。

【0115】

別の実施態様では、式ＩＩ－ｂ１の化合物は、Ｎ_６－（４－ヒドロキシベンジル）基をＮ_６－（５－ブロモチエン－２－イル）メチル基で置換したＩ－ａ１の類似化合物である。化合物ＩＩ－ｂ１は、図５に示されているように、Ｎ^６－（５－ブロモチエン－２－イル）メチルアデノシン（化合物１５）から中間化合物１６および１７を介して合成される。

【0116】

【化26】

【0117】

別の実施態様では、図６に示されているように、化合物Ｉ－ｄ１は中間化合物１８、１９および２０を介して合成される：

【化27】

【0118】

（ａ）塩基の存在下で、化合物４ａをジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）およびアジ化ナトリウムと反応させて、式１８のアジド化合物を得るが、ここで、塩基は、トリエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、および１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）であり得る；
（ｂ）触媒の存在下での水素化分解によりアジド化合物１８を還元し、続いて促進剤の存在下でグリシンメチルエステル塩酸塩とカップリング反応させ、式１９の化合物を得るが、ここで、触媒はリンドラー触媒であり、促進剤は１，１’－カルボニルジイミダゾールである；
（ｃ）水素化分解によりＰＭＢ保護基を除去して、式２０の化合物を得る。
（ｄ）２’，３’－ジオールおよびエステルの保護基をそれぞれＴＦＡおよびＮａＯＨにより除去して、式Ｉ－ｄ１の化合物を得る。

【0119】

別の実施態様では、図７に示されているように、化合物Ｉ－ｅ１は中間化合物２１および２２を介して合成される：

【0120】

【化28】

【0121】

（ａ）塩基の存在下で化合物４ａを塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）と反応させ、続いてチオ酢酸カリウムと反応させて、式２１の化合物を得るが、ここで、塩基はトリエチルアミンおよび４－ジメチルアミノピリジンであり得る；
（ｂ）塩基を用いて化合物２１からアセチル基を除去し、続いて促進剤の存在下で２，２，２－トリクロロエチルグリシンとカップリングさせて、式２２の化合物を得るが、ここで、塩基は水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムであり得、促進剤は１，１－カルボニルジイミダゾールである；
（ｃ）全ての保護基を除去して、式Ｉ－ｅ１の化合物を得る。

【0122】

別の実施態様では、図８に示されているように、化合物Ｉ－ｆ１は中間化合物２３、２４ａおよび２５ａを介して合成される。

【0123】

【化29】

【0124】

医薬組成物
別の側面では、本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。

【0125】

化合物は、経口、非経口、吸入スプレーにより、局所投与、経腸、経鼻、経口腔、経膣で、または埋め込み型リザーバーを介して投与され得る医薬組成物に製剤化されてもよい。本明細書で使用される「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技術を含む。薬学的に許容される担体および希釈剤は、当業者によく知られている。液体溶液として製剤化された組成物の場合、許容される担体および／または希釈剤には、生理食塩水および滅菌水が含まれ、場合により、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および他の一般的な添加物が含まれていてもよい。組成物はまた、本発明の化合物に加えて、希釈剤、分散剤および界面活性剤、結合剤、および潤滑剤を含む丸剤、カプセル剤、顆粒剤、または錠剤として製剤化することもできる。

【0126】

好ましい実施態様では、化合物は、その意図された治療目的を達成するのに有効な量で組成物中に存在する。個々のニーズはさまざまであり得るが、各化合物の有効量の最適範囲の決定は、当技術分野の技術の範囲内である。

【0127】

本発明の化合物は、１つまたはそれ以上の第２の治療剤、特に、本明細書中に提示されている状態および疾患の治療および／または予防に適した治療剤との組み合わせにおいて有用となり得る。

【0128】

鎮痛効果
別の側面において、本発明は、有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、疼痛の治療方法を提供する。１つの実施態様では、疼痛は慢性疼痛である。いくつかの実施態様では、疼痛は、組織アシドーシスおよび／または神経損傷に関連し、炎症性疼痛、癌関連疼痛、胸痛、背中の痛み、首の痛み、肩の痛み、片頭痛、頭痛、筋筋膜痛、関節痛、筋肉痛症候群、神経障害性疼痛、末梢痛、交感神経痛、術後痛、心的外傷後痛、多発性硬化症の痛みを含むが、これらに限定はされない。１つの実施態様では、疼痛は機能不全性疼痛である。さらなる実施態様では、機能不全性疼痛には、線維筋痛症、膀胱痛症候群、過敏性腸症候群に起因する疼痛、および顎関節症に伴う疼痛が含まれるが、これらに限定はされない。

【0129】

１つの実施態様において、化合物２（Ｔ１－１１）は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）への良好な溶解性と、慢性的な広範な疼痛が間欠的寒冷ストレス（ＩＣＳ）によって誘発される線維筋痛症のマウスモデルにおける優れた鎮痛効果を有する。このＩＣＳマウスモデルでは、Ｔ１－１１は、ｉ．ｐ．経路を介した場合は０．０３ｍｇ／ｋｇ（図９（ａ））から、ｐ．ｏ．経路を介した場合は８ｍｇ／ｋｇ（図９（ｂ））から始まる有効用量の用量依存的な鎮痛効果を示した。ただし、Ｔ１－１１のバイオアベイラビリティは低く（Ｆ～５％）、疼痛治療への使用が制限される場合がある。

【0130】

別の実施態様では、Ｔ１－１１とグリシンに由来するコンジュゲート化合物Ｉ－ａ１（ＪＭＦ３７３７）は、Ｔ１－１１よりも優れた鎮痛効果を示した。同じＩＣＳマウスモデルで、化合物Ｉ－ａ１は、１ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）（図９（ｃ））および１ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）（図９（ｄ））から始まる有効用量で用量依存的な鎮痛効果を示した。化合物Ｉ－ａ１の用量は、感知できるほどの有害な影響を引き起こすことなく、少なくとも６４ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．およびｐ．ｏ．）まで増やすことができる。

【0131】

別の実施態様では、経口経路を介した２ｍｇ（４μｍｏｌ）／ｋｇのコンジュゲート化合物Ｉ－ａ１の相当な鎮痛効果と比較して、Ｔ１－１１（４μｍｏｌ／ｋｇ）とグリシン（４μｍｏｌ／ｋｇ）の経口投与による併用処置は相乗効果を示さなかった（図９（ｅ））。

【0132】

別の実施態様では、化合物Ｉ－ａ１（ＪＭＦ３７３７）の鎮痛作用機序はＴ１－１１と同じであり、筋肉侵害受容器のＮＫ１Ｒ受容体に作用して、ＮＫ１Ｒアンタゴニストにより阻害され得る外向き電流を誘導することによる（図１０）。

【0133】

別の実施態様では、低用量（１ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）での化合物Ｉ－ａ１（ＪＭＦ３７３７）の４日間の毎日の処置は、耐性を示さなかったが、線維筋痛痛の治療効果を示した（図１１（ａ）および１１（ｂ））。

【0134】

さらに別の実施態様では、化合物Ｉ－ｄ１（ＪＭＦ４３１３）は、同じＩＣＳモデルにおいて優れた鎮痛効果を示した（図１２（ａ））。化合物Ｉ－ｄ１の用量は、感知できるほどの有害な影響を引き起こすことなく、６４ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）まで増やすことができる。

【0135】

さらに別の実施態様では、Ｔ１－１１とサブスタンスＰに由来するコンジュゲート化合物Ｉｃ－２は、ＩＣＳマウスモデルにおいて１４μｇ／ｋｇ（１６０ｐｍｏｌ、ｉ．ｐ．）から始まる鎮痛効果を示した（図１２（ｂ））。

【実施例】

【0136】

実施例
全ての試薬および溶媒は試薬グレードであり、特に明記されない限り、さらに精製することなく使用した。テトラヒドロフランとジエチルエーテルはＮａ／ベンゾフェノンから蒸留し、ＣＨ_２Ｃｌ_２はＣａＨ_２から蒸留した。空気または湿度に感受性の実験は全て、アルゴン下で実施した。ガラス器具は全てオーブンで２時間以上乾燥させ、デシケーター中で室温まで冷却してから使用した。

【0137】

融点はＹａｎａｃｏのマイクロ装置で記録した。旋光度は、日本のＪＡＳＣＯ Ｃｏ．のデジタル偏光計ＤＩＰ－１０００で測定した。［α］_Ｄ値は、１０^－１ｄｅｇ ｃｍ^２ ｇ^－１の単位で与えられている。赤外線（ＩＲ）スペクトルはＮｉｃｏｌｅｔ Ｍａｇｎａ ５５０－ＩＩで記録した。ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｐｌｕｓ－４００（４００ＭＨｚ）で取得し、化学シフト（δ）は、ＣＨＣｌ_３／ＣＤＣｌ_３についてはδ_Ｈ７．２４／δ_Ｃ７７．０（三重項の中心線）、（ＣＨ_３）_２ＣＯ／（ＣＤ_３）_２ＣＯについてはδ_Ｈ２．０５／δ_Ｃ２９．９２、ＣＨ_３ＯＨ／ＣＤ_３ＯＤについてはδ_Ｈ３．３１／δ_Ｃ４９．０、そして（ＣＨ_３）_２ＳＯ／（ＣＤ_３）_２ＳＯについてはδ_Ｈ２．４９（ｍ）／δ_Ｃ３９．５（ｍ）に対して、百万分率（ｐｐｍ）で記録した。分裂パターンは、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）として報告されている。結合定数（Ｊ）はＨｚで与えられる。ＥＳＩ－ＭＳ実験は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ ＢｉｏＴＯＦ ＩＩＩ高分解能質量分析計で実施した。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０ Ｆ２５４プレート（０．２５ｍｍ）上で行った。化合物は、ＵＶ、アニスアルデヒドまたはニンヒドリンのスプレーにより可視化した。７０～２３０メッシュのシリカゲルを充填したカラムでカラムクロマトグラフィーを実施した。

【0138】

Ｎ^６－（４－ヒドロキシベンジル）－２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン－アデノシン（３）

【0139】

【化30】

【0140】

Ｎ^６－（４－ヒドロキシベンジル）アデノシン（化合物２、Ｔ１－１１）は、以前に報告された手順［Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１．］に従って、６－クロロプリンリボシドの４－ヒドロキシベンジルアミンによる置換反応で調製した。簡単に説明すると、４－ヒドロキシベンジルアミン（塩酸塩として、２．５当量）、６－クロロプリンリボシド（１当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、２４当量）の混合物を１－プロパノール中で６時間７０℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、水で摩砕して白色沈殿物を得、これを濾過して化合物２を得た（収率８１％）。

【0141】

アセトン（５ｍＬ）中の化合物２（３７４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および２，２－ジメトキシプロパン（３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水で抽出した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、組合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_{３（ａｑ．）}とブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配１：１から０：１）で精製して、アセトニド化合物３を得た（３５８ｍｇ、８６％の収率）。Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_５；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）Ｒ_ｆ＝０．５６；［α］_Ｄ ^２５＝－１１３．１（ＣＨＣｌ_３，ｃ＝２）；ＩＲ ν_ｍａｘ（ニート）３３６７，２９９１，２９３３，１６２２，１５１６，１４５４，１３８１，１３４０，１２１７，１０８２ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ８．３５（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８１（１ Ｈ，ｓ），７．０４（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６４（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３９（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），５．８２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．１９（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．２Ｈｚ），５．１０（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６７（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５３（１ Ｈ，ｓ），３．９３－４．０２（１ Ｈ，ｍ），３．７１－３．８２（１ Ｈ，ｍ），１．６２（３ Ｈ，ｓ），１．３６（３ Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ １５５．８，１５４．５，１５３．９，１４７．１，１３９．４，１２９．１，１２９．０，１２０．４，１１５．５，１１４．０，９４．１，８６．０，８３．０，８１．６，６３．２，４４．０，２７．５，２５．１；Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_５についてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：４１４．１７７７，実測値：ｍ／ｚ ４１４．１７６３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0142】

２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン－Ｎ^６－（４－（４－メトキシベニルオキシ）ベンジル）アデノシン（４ａ）

【0143】

【化31】

【0144】

Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２５ｍＬ）中の化合物３（１．１３ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、ｐ－メトキシベンジルクロリド（８００μＬ、６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（９３０ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で３時間攪拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配１：３から４：１）により精製して、ＰＭＢ誘導体４ａ（１．１２ｇ、７６％の収率）を得た。Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_６；白色個体；融点６８．３～７１．４℃；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１））Ｒ_ｆ＝０．１７；［α］_Ｄ ^２５＝－６６．０（ＣＨ_２Ｃｌ_２，ｃ＝２）；ＩＲ ν_ｍａｘ（ニート）３２８１，２９８８，２９３６，２８７０，２８３４，１６２２，１５８６，１５１４，１４７８，１４６８，１３８０，１３３９，１３０３，１２４２，１２１６，１１７０，１１５４，１１１３，１０７７ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ８．３４（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６６（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３２（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８９（４ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．８Ｈｚ），６．７７（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４２（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），５．７９（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１８（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．０９（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９５（２ Ｈ，ｓ），４．７３（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５１（１ Ｈ，ｓ），３．９５（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４６Ｈｚ），３．７１－３．８３（４ Ｈ，ｍ），１．６２（３ Ｈ，ｓ），１．３５（３ Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ １５９．３，１５８．３，１５４．９，１５２．７，１４７．３，１３９．５，１３０．２，１２９．１，１２９．０，１２８．８，１２１．２，１１５．０，１１４．０，１１３．９，９４．３，８５．９，８２．９，８１．７，６９．７，６３．４，５５．２，４３．９，２７．６，２５．２；Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_５Ｏ_６についてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：５３４．２３５３，実測値：ｍ／ｚ ５３４．２３６８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0145】

Ｎ^６－（４－（ベンゾイルオキシ）ベンジル）－２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン－アデノシン（４ｂ）

【0146】

【化32】

【0147】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の化合物２（２６５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）とＮＥｔ_３（２６７μＬ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で攪拌しつつ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（９ｍＬ）中の塩化ベンゾイル溶液（７４μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）をシリンジポンプで添加した（４ｍＬ／ｈ）。添加が完了した後、混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配１：１から０：１）により精製して、化合物４ｂを得た（２５８ｇ、収率７８％）。Ｃ_２７Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_６；白色泡；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１））Ｒ_ｆ＝０．１３；［α］_Ｄ ^２５＝－７４．４（ＣＨＣｌ_３，ｃ＝２）；ＩＲ ν_ｍａｘ（ニート）３２７９，２９８９，２９３４，２８６０，１７３５，１６２２，１５０８，１４８１，１３５７，１３４０，１２６５，１２０２，１０８１，１０６５ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ８．３３（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１５（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５７（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ ），７．４５（２ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６３（１
Ｈ，ｂｒ ｓ），５．８２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１７（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，４．８Ｈｚ），５．０６（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．８１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），４．４６（１ Ｈ，ｓ），３．９１（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．７３（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．５７（３ Ｈ，ｓ），１．３１（３ Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ １６５．，１５４．９，１５２．６，１５０．０，１４７．３，１３９．６，１３６．０，１３３．５，１３０．０，１２９．２，１２８．６，１２８．４，１２１．８，１２０．９，１１３．７，９３．９，８５．９，８２．９，８１．５，６３．２，４３．４，２７．４，２５．１；Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_５Ｏ_６についてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：５１８．２０４０，実測値：ｍ／ｚ ５１８．２０５０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0148】

５’－Ｏ－（イミダゾリル－Ｎ－カルボニル）－２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン－Ｎ ^６ －（４－（４－メトキシベンジルオキシ）ベンジル）アデノシン（５ａ）

【0149】

【化33】

【0150】

化合物４ａ（２０７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、触媒量）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（５００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）との混合物を無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中、アルゴン下、室温で３時間攪拌した。反応が完了した後（ＴＬＣでモニター）、混合物を１ＭのＨＣｌ、水、塩水で連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮して、化合物５ａを得た（２４１ｍｇ、収率９８％）。Ｃ_３２Ｈ_３３Ｎ_７Ｏ_７；白色粉末；融点６８．３～７１．５℃；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１））Ｒ_ｆ＝０．３４；［α］_Ｄ ^２５＝２．３６（ＣＨ_２Ｃｌ_２，ｃ＝２）；ＩＲ ν_ｍａｘ（ニート）３２８１，３１３４，３０３５，２９９５，２９２９，２８３５，１７６９，１６１７，１５８５，１１５１，１４８２，１４０９，１３８９，１２９５，１２４２，１１７６，１１０２，１００４ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ８．３２（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１１（１ Ｈ，ｓ），７．７１（１ Ｈ，ｓ），７．３７（１ Ｈ，ｓ），７．３２（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２７（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０２（１ Ｈ，ｓ），６．８９（４ Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．２６（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），６．０２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），５．５３（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．６Ｈｚ），５．２２（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，４．０Ｈｚ），４．９５（２ Ｈ，ｓ），４．７４（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６８（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ），４．５４－４．６２（１ Ｈ，ｍ），４．４６－４．５４（１ Ｈ，ｍ），３．７８（３ Ｈ，ｓ），１．６０（３ Ｈ，ｓ），１．３８（３ Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ １５９．２，１５８．１，１５４．５，１４８．１，１４０．９，１３９．４，１３９．３，１３７．０，１３４．０，１３．５，１３．３，１２９．０，１２８．９，１２８．７，１１７．０，１１５．０，１１４．７，１１３．９，９０．８，８４．６，８３．８，８１．４，６９．８，６７．２，５５．３，３９．０，２７．３；Ｃ３２Ｈ３４Ｎ_７Ｏ_７についてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：６２８．２５２０，実測値：ｍ／ｚ ６２８．２５１４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0151】

５’－Ｏ（（エチルグリシネート）－Ｎ－カルボニル）－２’，３’－Ｏ－イソプロピリ デン－Ｎ ^６ －（４－（４－メトキシベンジルオキシ）ベンジル）アデノシン（６ａ－１）

【0152】

【化34】

【0153】

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物５ａ（１０４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）、ＤＩＥＡ（１１０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）およびグリシンエチルエステル塩酸塩（９３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で１２時間、室温で撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣでモニター）、混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、勾配１：３から９：１）により精製して、化合物６ａ－１（１０４ｍｇ、９４％の収率）を得た。Ｃ_３３Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_９；白色固体；融点６９．６～７１．２℃；［α］_Ｄ ^２５＝－２５．５（ＣＨ_２Ｃｌ_２，ｃ＝２）；ＩＲ ν_ｍａｘ（ニート）３３６７，２９８７，５９３８，２８３５，１７２４，１６１８，１５８１，１５１１，１４８３，１４６６，１３８１，１３０３，１２４６，１２１７，１１７２，１０７８，１０２９ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ８．３６（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７８（１ Ｈ，ｓ），７．３１（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（２ Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ ），６．８８（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８７（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５７（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．０５（１ Ｈ，ｓ），５．８１（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），５．３５（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．９７（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ），４．９３（２ Ｈ，ｓ），４．７４（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３８－４．４４（１ Ｈ，ｍ），４．３２（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．０Ｈｚ），４．０８－４．２０（３ Ｈ，ｍ），３．７９－３．９６（２ Ｈ，ｍ），３．７７（３ Ｈ，ｓ），１．５７（３ Ｈ，ｓ），１．３４（３ Ｈ，ｓ），１．２２（４ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ １６９．９，１５９．３，１５８．１，１５５．７，１５４．６，１５３．３，１４８．３，１３９．１，１３０．７，１２９．１，１２９．０，１２８．８，１２０．１，１１４．９，１１４．３，１１３．９，９０．７，８５．０，８４．０，８１．５，６９．７，６４．７，６１．４，５５．２，４３．８，４２．７，２７．０，２５．２，１４．０；Ｃ_３３Ｈ_３９Ｎ_６Ｏ_９についてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：６６３．２７７９，実測値：ｍ／ｚ ６６３．２７７２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0154】

５’－Ｏ－（エチルＬ－フェニルアラニネート）－Ｎ－カルボニル）－２’，３’－Ｏ－ イソプロピリデン－Ｎ ^６ －（４－（４－メトキシベンジルオキシ）ベンジル）アデノシン（６ａ－２）

【0155】

【化35】

【0156】

無水ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の化合物５ａ（１１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）、ＤＩＥＡ（１２５μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＬ－フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（１６０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下で１２時間、室温で撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣでモニター）、混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下での回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：３から９：１の勾配）により精製して、化合物６ａ－２を得た（４４ｍｇ、３４％の収率）。Ｃ_４０Ｈ_４４Ｎ_６Ｏ_９；白色固体；融点８０．１～８３．６℃；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）Ｒ_ｆ＝０．７５；［α］_Ｄ ^２５＝－９．５５（ＣＨ_２Ｃｌ_２，ｃ＝１）；ＩＲ ν_ｍａｘ（ニート）３３７１，３０２８，２９９１，２９４２，２８７６，２８４４，１７２８，１６２１，１５８５，１５１２，１４８９，１４６３，１３７７，１３４４，１２９９，１２５０，１２０９，１１７６，１０８２，１０３３ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ８．３６（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７６（１ Ｈ，ｓ），７．３２（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２６（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５－７．２２（３ Ｈ，ｍ），７．０４（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８９（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８８（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．３９（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．０５（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），５．５０（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．４２（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．２Ｈｚ），４．９９（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．２Ｈｚ），４．９４（２ Ｈ，ｓ），４．７４（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５５（１ Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ），４．３９－４．４７（１ Ｈ，ｍ），４．２６－４．３４（１ Ｈ，ｍ），４．１７－４．２４（１ Ｈ，ｍ），４．１０（２ Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝７．２，１．５Ｈｚ），３．７８（３ Ｈ，ｓ），３．０２（２ Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝９．６，６．０Ｈｚ），１．５９（３ Ｈ，ｓ），１．３７（３ Ｈ，ｓ），１．１７（３ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ １７１．１，１５９．１，１５８．，１５４．８，１５４．４，１５３．１，１３９．１，１３９．０，１３５．５，１３．４，１２９．１，１２９．０，１２８．９，１２８．７，１２８．３，１２６．８，１２０．１，１１４．９，１１４．３，１１３．８，９０．８，８．２，８４．０，８１．６，６９．８，６４．７，６１．５，５５．２，５４．９，４３．４，３８．３，２７．２，２５．５，１４．２；Ｃ_４０Ｈ_４５Ｎ_６Ｏ_９についてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：７５３．３２４８，実測値：ｍ／ｚ ７５３．３２２８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0157】

Ｎ ^６ －（４－（ベンゾイルオキシ）ベンジル）－２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン－５ ’－Ｏ－（（メチルグリシネート）－Ｎ－カルボニル）－アデノシン（６ｂ－１）

【0158】

【化36】

【0159】

化合物４ｂ（９３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と１，１’－カルボニルジイミダゾール（１１７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２ｍＬ）中、アルゴン下、室温で１時間攪拌した。反応が完了した後（ＴＬＣでモニター）、水（９．７２ｕＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステル（塩酸塩として、９０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２９μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１２時間撹拌し、それから、減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配１：１から０：１）により精製して、カルバメート化合物６ｂ－１を得た（６９ｍｇ、収率６０％）。Ｃ_３１Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_９；無色の油；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１））Ｒ_ｆ＝０．１２；［α］_Ｄ ^２５＝－３２．５（ＣＨ_２Ｃｌ_２，ｃ＝２）；ＩＲ ν_ｍａｘ（ニート）３３６６，２９８８，２９５２，１７３１，１６２０，１５８３，１５０８，１４８１，１４５２，１４３８，１４１９，１３７６，１３３１，１２６７，１２０９，１０８１，１０６４ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ８．３６（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１５（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７５（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５９（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４６（２ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ），７．４０（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１３（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８９（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），６．０７（１ Ｈ，ｓ），５．９９（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），５．３０（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．９４（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．２Ｈｚ），４．８５（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３８－４．４４（１ Ｈ，ｍ），４．２９－４．３７（１ Ｈ，ｍ），４．１５（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ），３．８０－３．９８（２ Ｈ，ｍ），３．６６（３ Ｈ，ｓ），１．５６（３ Ｈ，ｓ），１．３２（３ Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ １７０．５，１６５．１，１５５．８，１５４．６，１５３．３，１５０．１，１４８．４，１３９．３，１３６．３，１３３．５，１３０．１，１２９．４，１２８．７，１２８．５，１２１．８，１２０．１，１１４．３，９０．６，８４．９，８４．０，８１．４，６４．８，５２．３，４２．５，２９．６，２７．１，２５．２；Ｃ_３１Ｈ_３３Ｎ_６Ｏ_９についてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：６３３．２３０９，実測値：ｍ／ｚ ６３３．１２０１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0160】

Ｎ ^６ －（４－（ベンゾイルオキシ）ベンジル）－２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン－５ ’－Ｏ－（メチルＬ－バリネート）－Ｎ－カルボニル）－アデノシン（６ｂ－２）

【0161】

【化37】

【0162】

化合物４ａ（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と１，１，１’－カルボニルジイミダゾール（９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中、アルゴン下、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣでモニター）、水（４．８μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｌ－バリンメチルエステル塩酸塩（９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９６μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１２時間撹拌し、それから、減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、勾配２：１から０：１）により精製して、化合物６ｂ－２を得た（３５ｍｇ、収率４０％）。Ｃ_３４Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_９；白色固体；融点８３．９～８４．６℃；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１））Ｒ_ｆ＝０．２１；［α］_Ｄ ^２５＝－１７．６（ＣＨ_２Ｃｌ_２，ｃ＝２）；ＩＲ ν_ｍａｘ（ニート）３３６３，２９６４，２９３６，１７３１，１６２０，１５０８，１４８１，１４５２，１３７５，１３３２，１２６６，１２０８，１１６６，１０８２，１０６４，１０２５ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ８．３８（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１７（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７６（１ Ｈ，ｓ），７．６０（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４８（２ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．６Ｈｚ），７．４１（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６０（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．０７（１ Ｈ，ｓ），５．４１－５．５１（２ Ｈ，ｍ），５．０５（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ），４．８６（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４０－４．４７（１ Ｈ，ｍ），４．２８－４．３７（１ Ｈ，ｍ），４．１６－４．２６（２ Ｈ，ｍ），３．６８（３ Ｈ，ｓ）２．００－２．１６（１ Ｈ，ｍ），１．５８（３ Ｈ，ｓ），１．３７（３ Ｈ，ｓ），０．８４（６ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２４．０，６．８Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ １７２．４，１６５．１，１５５．６，１５４．７，１５３．３，１５０．２，１４６．７，１３９．４，１３６．２，１３３．６，１３０．１，１２９．４，１２８．８，１２８．５，１２１．９，１２０．４，１１４．５，９０．９，８５．３，８４．０，８１．７，６４．８，５９．０，５２．１，３１．２，２９．６，２７．１，２５．３，１８．８，１７．５；Ｃ_３４Ｈ_３９Ｎ_６Ｏ_９についてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：６７５．２７７９，実測値：ｍ／ｚ ６７５．２７５５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0163】

５’－Ｏ－（（エチルグリシネート）－Ｎ－カルボニル）－Ｎ ^６ －（４－ヒドロキシベン ジル）アデノシン（７ａ－１）

【0164】

【化38】

【0165】

ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の化合物６ａ－１（９２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌しながら、ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：９）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０：１から１：９の勾配）により精製して、化合物７ａ－１を得た（３２ｍｇ、３７％の収率）。Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_８；白色固体；融点１９７．９～１９９．２℃；［α］_Ｄ ^{２ ５}＝－３６．３（ＤＭＳＯ，ｃ＝２）；ＩＲ ν_ｍａｘ（フィルム）３３２８，２９３３，１７０８，１６３７，１５１７，１４９９，１３３４，１３０３，１２６５，１２４０，１２１９，１１７４，１１３６，１０８０ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ ９．２３（１ Ｈ，ｓ），８．３５（１ Ｈ，ｓ），８．２７（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２２（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７５（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．１４（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６７（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９３（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．５３（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３９（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６７（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５９（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２６（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．８Ｈｚ），４．１３－４．１８（２ Ｈ，ｍ），４．０７－４．１３（３ Ｈ，ｍ），３．７４（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１８（３ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，１００ＭＨｚ）δ １７０．１，１５６．４，１５６．１，１５４．４，１５２．７，１４９．０，１３９．４，１３０．２，１２８．５，１１５．０，８７．０，８２．３，７３．０，７０．６，６４．６，６２．８，６０．４，４２．４，４２．２，１４．１；Ｃ_２２Ｈ_２７Ｎ_６Ｏ_８についてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：５０３．１８９０，実測値：ｍ／ｚ ５０３．１９０８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0166】

５’－Ｏ－（グリシン－Ｎ－カルボニル）－Ｎ ^６ －（４－ヒドロキシベンジル）アデノシ ン（Ｉ－ａ１）

【0167】

【化39】

【0168】

方法Ａ。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の化合物７ａ－１（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に１ＭのＮａＯＨ（４ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、減圧下で回転蒸発により濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（ＲＰ－１８シリカゲル、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、０：１から１：１の勾配）により精製し、化合物Ｉ－ａ１を得た（１８ｍｇ、収率７６％）。

【0169】

方法Ｂ。ＭｅＯＨ（０．９ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中のエステル６ｂ－１（１２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌しながら、ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。反応物を減圧下で回転蒸発により濃縮し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：９）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ（３ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下での回転蒸発により濃縮し、順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０：１：９から１：１：８の勾配）により精製し、次いで逆相カラムクロマトグラフィー（ＲＰ－１８シリカゲル、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、０：１から１：１の勾配）で化合物Ｉ－ａ１を得た（６７ｍｇ、収率７４％）。生成物Ｉ－ａ１の純度は、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＲＰ－１８高分解能カラム（Ｍｅｒｃｋ、１００ｍｍ×４．６ｍｍ）、ｔ_Ｒ＝１１．０５分（（ＣＨ_３ＣＮ／０．５％ＴＦＡ水溶液、１５分で０％から２０％までの勾配）でのＨＰＬＣで示されるように、９８．１％であった。Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_８；白色固体；融点１７２．４～１７４．６℃；［α］_Ｄ ^２５＝－１９．５（Ｈ_２Ｏ，ｃ＝１）；ＩＲ ν_{ｍａ ｘ}（フィルム）３１９２，２９５１，１７０８，１６８６，１６４１，１５９５，１５２１，１４９１，１４４７，１４１０，１３５６，１３１０，１２６２，１２３０，１１９６，１１６９，１１５９，１１４２，１０６８，１０３２ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ８．２９（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２７（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２１（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７４（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０５（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６６－４．７３（３ Ｈ，ｍ），４．３４－４．４０（２ Ｈ，ｍ），４．２８－４．３３（１ Ｈ，ｍ），４．２２－４．２７（１ Ｈ，ｍ），３．６１－３．７２（２ Ｈ，ｍ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ １７７．３，１５８．６，１５８．０，１５６．１，１５４．２，１５０．２，１４０．６，１３１．０，１３０．２，１２０．８，１１６．５，８９．６，８４．６，７５．７，７２．１，６５．３，４５．９，４５．０；Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_６Ｏ_８についてのＥＳＩ－ＨＲＭＳ（ネガティブモード）の計算値：４７３．１４２１，実測値：ｍ／ｚ ４７３．１４１６［Ｍ－Ｈ］^－．

【0170】

Ｎ ^６ －（４－ヒドロキシベンジル）－５’－Ｏ－（Ｌ－フェニルアラニン－Ｎ－カルボニ ル）アデノシン（Ｉ－ａ２）

【0171】

【化40】

【0172】

ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の化合物６ａ－２（７２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌しながら、ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。反応物を減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ（４ｍＬ）を加えながら室温で撹拌した。混合物を３０分間撹拌し、減圧下で回転蒸発により濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（ＲＰ－１８シリカゲル、水／ＭｅＯＨ、１：０から１：１の勾配）により精製し、化合物Ｉ－ａ２を得た（４３ｍｇ、収率７６％）。生成物Ｉ－ａ２の純度は、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＲＰ－１８高分解能カラム（Ｍｅｒｃｋ、１００ｍｍ×４．６ｍｍ）、ｔ_Ｒ＝１１．０分（ＣＨ_３ＣＮ／０．５％ＴＦＡ水溶液、１５分で５％から４０％までの水性ＣＨ_３ＣＮの勾配）でのＨＰＬＣで示されるように、９５．１％であった。Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_８；白色固体；融点１８０．２～１８２．３℃；［α］_Ｄ ^２５＝－７．４０（ＤＭＳＯ，ｃ＝１）；ＩＲ ν_ｍａｘ（フィルム）３４０９，２９４０，１７０２，１６４２，１５１７，１４９８，１４５３，１４０１，１３４０，１２４８，１１７８，１０８２，１０５６ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ８．２５（１ Ｈ，ｓ），８．２２（１ Ｈ，ｓ），７．１９（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５－７．１７（２ Ｈ，ｍ），７．１０－７．１４（２ Ｈ，ｍ），７．０４－７．０８（１ Ｈ，ｍ），６．７３（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．６７（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６３（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．４Ｈｚ），４．３０－４．３４（１ Ｈ，ｍ），４．２３－４．２９（２ Ｈ，ｍ），４．１７－４．２１（２ Ｈ，ｍ），３．１７（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．８Ｈｚ），２．８３－２．９２（１ Ｈ，ｍ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ １７７．４，１５７．８，１５７．７，１５５．９，１５４．０，１４９．９，１４０．５，１３９．２，１３０．８，１３０．４，１３０．０，１２９．２，１２７．４，１２０．７，１１６．３，８９．４，８４．４，７５．５，７１．８，６５．１，５８．１，４４．８，３９．２；Ｃ_２７Ｈ_２７Ｎ_６Ｏ_８についてのＥＳＩ－ＨＲＭＳ（ネガティブモード）の計算値：５６３．１８９０ 実測値：ｍ／ｚ ５６３．１８７１［Ｍ－Ｈ］^－．

【0173】

Ｎ ^６ －（４－ヒドロキシベンジル）－５’－Ｏ－（Ｌ－バリン－Ｎ－カルボニル）アデノ シン（Ｉ－ａ３）

【0174】

【化41】

【0175】

ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の化合物６ｂ－２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌しながら、ＴＦＡ（１ｍＬ）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ（４ｍＬ）を加えながら室温で撹拌し、３０分間反応させた。混合物を減圧下での回転蒸発により濃縮し、順相カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０：１：９から１：１：８の勾配）および逆相カラムクロマトグラフィー（ＲＰ－１８シリカゲル、水／ＭｅＯＨ、１：０から１：１の勾配）で化合物Ｉ－ａ３を得た（２１ｍｇ、８０％の収率）。生成物Ｉ－ａ３の純度は、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＲＰ－１８高分解能カラム（Ｍｅｒｃｋ、１００ｍｍ×４．６ｍｍ）、ｔ_Ｒ＝３．７８分（ＣＨ_３ＣＮ／０．５％ＴＦＡ水溶液、１５分で１５％から４０％までの勾配）でのＨＰＬＣで示されるように、９８．９％であった。Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_８；白色固体；融点１６６．６～１６８．８℃；ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１：８））Ｒ_ｆ＝０．５；［α］_Ｄ ^２５＝－２．２（ＤＭＳＯ，ｃ＝１）；ＩＲ ν_ｍａｘ（フィルム）３３３２，２９６５，１７０２，１６２５，１５１７，１４６６，１４０６，１３４０，１２４０，１１７３，１１０７，１０８７，１０５０ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ８．２７（２ Ｈ，ｓ），７．２４（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７５（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．０５（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．７２－４．７４（１ Ｈ，ｍ），４．７０（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３８－４．４３（１ Ｈ，ｍ），４．２９－４．３６（２ Ｈ，ｍ），４．２４－４．２７（１ Ｈ，ｍ），４．０２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．０９－２．２０（１ Ｈ，ｍ），０．９３（７ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．８Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ １７６．５，１５８．５，１５７．８，１５５．９，１５４．０，１５０．０，１４．６，１３０．８，１３０．０，１２０．７，１１６．３，８９．５，８４．３，７５．３，７２．０，６５．５，６１．７，４４．８，３１．９，１９．８，１８．２；Ｃ_２３Ｈ_２９Ｎ_６Ｏ_８についてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：５１７．２０４７，実測値：ｍ／ｚ ５１７．２０４０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0176】

５’－Ｏ－（ｎ－ブチルアミノカルボニル）－Ｎ ^６ －（４－ヒドロキシベンジル）アデノ シン（８）

【0177】

【化42】

【0178】

化合物４ｂ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と１，１，１’－カルボニルジイミダゾール（９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中、アルゴン下、室温で２時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣでモニター）、水（４．８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびブチルアミン（１１０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を連続して加えた。混合物をさらに１２時間撹拌し、それから、減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮して粗生成物を得た。

【0179】

ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の粗生成物の溶液を０℃で撹拌しながら、ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡ ｃ（１：９）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水およびブラインで首尾よく抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えながら室温で撹拌した。混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：９ ）で希釈し、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、０：１から１：９の勾配）により精製して、化合物８を得た（３４ｍｇ、５１％の収率）。生成物８の純度は、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（登録商標）ＲＰ－１８高分解能カラム（Ｍｅｒｃｋ、１００ｍｍ×４．６ｍｍ）、ｔ_Ｒ＝６．６分（ＣＨ_３ＣＮ／０．５％ＴＦＡ水溶液、１５分で１５％から ４０％までの勾配）でのＨＰＬＣで示されるように、９８．２％であった。Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ６；白色固体；融点１８７．４～１８９．０℃；ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１９））Ｒ_ｆ＝０．０８；［α］_Ｄ ^２５＝－３１．３（ＤＭＳＯ，ｃ＝２）；ＩＲ ν_ｍａｘ（フィルム）３３３９，３１４９，２９５８，２９３３，２８７２，１６９６，１６２０，１５１９，１４６５，１３７２，１３３７，１２９３，１２４８，１１６８，１１１５，１０７９，１０４９ｃｍ^－１；^１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ８．２６（１ Ｈ，ｓ），８．２０（１ Ｈ，ｓ），７．２１（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７４（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０３（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６１－４．７５（３ Ｈ，ｍ），４．３７－４．４３（１ Ｈ，ｍ），４．３３（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．２０－４．２９（２ Ｈ，ｍ），３．０８（２ Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３８－１．５１（２ Ｈ，ｍ），１．２５－１．３７（２ Ｈ，ｍ），０．９０（３ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ １５８．７，１５８．０，１５６．２，１５４．２，１４０．５，１３１．１，１３０．１，１２１．０，１１６．５，９０．２，８４．４，７５．７，７２．２，６５．３，４１．８，３３．１，２１．０，１４．１；Ｃ_２２Ｈ_２９Ｎ_６Ｏ_６についてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：４７３．２１４９，実測値：ｍ／ｚ ４７３．２１４５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0180】

２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン－５’－Ｏ－（（３－メトキシカルボニル－プロピル アミノ）カルボニル）－Ｎ ^６ －（４－（４－メトキシベンジルオキシ）ベンジル）アデノ シン（９）

【0181】

【化43】

【0182】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物５ａ（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）、ＤＩＥＡ（１１０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）およびγ－アミノ酪酸メチルエステル（塩酸塩として、１８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、室温で１２時間攪拌した。反応が完了した後（ＴＬＣでモニター）、混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：３から９：１の勾配）により精製して、化合物９を得た（９７ｍｇ、９９％）。Ｃ_３４Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_９；油；［α］_Ｄ ^２５＝－３２．６（ＣＨ_２Ｃｌ_２，ｃ＝２）；ＩＲ ν_ｍａｘ（ニート）３３５９，２９８９，２９３８，１７２７，１６１４，１５８４，１５１４，１４７９，１４６７，１３７７，１３３０，１２９７，１２４３，１１７４，１０８９，１０３３ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ８．３７（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７３（１ Ｈ，ｓ），７．３１（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８９（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８８（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４７（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），６．０５（１ Ｈ，ｓ），５．４２－５．４７（１ Ｈ，ｍ），５．０１（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，２．８Ｈｚ），４．９４（２ Ｈ，ｓ），４．７４（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．２５－４．３２（１ Ｈ，ｍ），４．１３－４．２１（１ Ｈ，ｍ），３．７７（３ Ｈ，ｓ），３．６１（３ Ｈ，ｓ），３．１２（２ Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．２８（２ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７４（２ Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５８（３ Ｈ，ｓ），１．３６（３ Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ １７３．５，１５９．３，１５８．１，１５５．７，１５４．６，１５３．３，１３９．０，１３０．６，１２９．１，１２９．０，１２８．８，１２０．２，１１４．９，１１４．４，１１３．９，９１．０，８５．２，８４．０，８１．６，６９．７，６４．４，５５．２，５１．６，４３．８，４０．３，３１．０，２７．１，２５．３，２４．９；Ｃ_３４Ｈ_４１Ｎ_６Ｏ_９についてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：６７７．２９３５，実測値：ｍ／ｚ ６７７．２９３３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0183】

５’－Ｏ－（（３－カルボキシプロピルアミノ）カルボニル）－Ｎ ^６ －（４－ヒドロキシ ベンジル）アデノシン（Ｉ－ｂ１）

【0184】

【化44】

【0185】

ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の化合物９（９２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌しながら、ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：９）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水およびブラインで首尾よく洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（４ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ（４ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮し、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を減圧下で回転蒸発により濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（ＲＰ－１８シリカゲル、水／ＭｅＯＨ、１：０から１：１の勾配）により精製して、化合物Ｉ－ｂ１（３２．１ｍｇ、４７％）を得た。生成物Ｉ－ｂ１の純度は、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＲＰ－１８高分解能カラム（Ｍｅｒｃｋ、１００ｍｍ×４．６ｍｍ）、ｔ_Ｒ＝１０．２分（ＣＨ_３ＣＮ／０．５％ＴＦＡ水溶液、１５分で０％から３０％までの勾配）でのＨＰＬＣで示されるように、９８．０％であった。Ｃ_２２Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_８；白色個体；融点２２６．１～２２９．０℃；［α］_Ｄ ^２５＝－２９．７（Ｈ_２Ｏ，ｃ＝１）；ＩＲ
ν_ｍａｘ（フィルム）３４８２，３４１４，２９２９，１７０１，１６１９，１５６０，１５４６，１５１７，１４５９，１４３８，１３４０，１２５９，１１２９，１０８７，１０５３ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ８．２６（１ Ｈ，ｓ），８．２３（１ Ｈ，ｓ），７．２１（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７４（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．０５（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．８２－４．８４（２ Ｈ，ｍ），４．６８（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．３３－４．４１（２ Ｈ，ｍ），４．２０－４．３１（２ Ｈ，ｍ），３．０５－３．１７（２ Ｈ，ｍ），２．１８（２ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７６（２ Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ １８３．２，１５８．７，１５８．０，１５６．１，１５４．２，１５０．１，１４０．５，１３１．０，１３０．２，１２０．９，１１６．５，８９．７，８４．５，７５．６，７２．２，６５．２，４５．０，５２．０，３６．０，２７．６；Ｃ_２２Ｈ_２７Ｎ_６Ｏ_８についてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：５０３．１８９０，実測値：ｍ／ｚ ５０３．１８９４［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0186】

Ｎ－［２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン－Ｎ ^６ －（４－（４－メトキシベンジルオキシ ）ベンジル）アデノシン－５’－Ｏ－カルボニル］グリシル－Ｌ－ロイシル－Ｌ－メチオ ニンアミド（１０）

【0187】

【化45】

【0188】

１ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物６ａ－１（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で回転蒸発により濃縮した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の残渣に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ、５７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。活性化処置が完了した後（ＴＬＣでモニター）、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＬ－ロイシル－Ｌ－メチオニンアミド塩酸塩（２２３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１００μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：９）で希釈し、１ＭのＨＣｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ_３、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、０：０：１から１：１：８までの勾配）により精製して、カップリング化合物１０を得た（１１５ｍｇ、収率７７％）。Ｃ_４２Ｈ_５５Ｎ_９Ｏ_１０Ｓ；無色の油；ＴＬＣ（ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：９））Ｒ_ｆ＝０．２６；［α］_Ｄ ^２５＝－３８．１（アセトン，ｃ＝１）；ＩＲ ν_ｍａｘ（ニート）３３０９，２９５４，２９２５，２８７２，２３６１，２３３７，１７１６，１６６３，１６１８，１５８５，１５１６，１４６７，１３８１，１２４２，１１７２，１０８６，１０３３ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ８．３５（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０８（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９３（１ Ｈ，ｓ），７．７１（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２９（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９８（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８５（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８４（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５７（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４７（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），６．０９（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），５．３３（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．９５（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．８９（２ Ｈ，ｓ），４．７４（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５７（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５０（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２８（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．０６－４．１６（１ Ｈ，ｍ），３．８２（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７５（３ Ｈ，ｓ），２．４３（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），１．９７－２．０９（１ Ｈ，ｍ），１．９５（３ Ｈ，ｓ），１．９１（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），１．５５（５ Ｈ，ｓ），１．４８（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），１．３２（３ Ｈ，ｓ），０．７４－０．８６（６ Ｈ，ｍ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ １７４．０，１７２．５，１６９．８，１５９．４，１５８．１，１５６．４，１５４．６，１３８．９，１３４．２，１３０．９，１２９．４，１２９．２，１２９．０，１２８．９，１１９．９，１１４．８，１１４．５，１１３．９，９０．５，８４．８，８４．３，８．２，６９７，６４．８，５５．２，５２．５，５２．１，４４．３，４１．０，１．０，３０．５，３０．２，２８．９，２７．１，２５．３，２４．７，２２．７，２２．０，１５．２，１４．０，１１．０；Ｃ_４２Ｈ_５６Ｎ_９Ｏ_１０ＳについてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：８７８．３８７４，実測値：ｍ／ｚ ８７８．３８６６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0189】

Ｎ－［（Ｎ ^６ －（４－ヒドロキシベンジル）アデノシン）－５’－Ｏ－カルボニル］グリ シル－Ｌ－ロイシル－Ｌ－メチオニンアミド（Ｉ－ｃ１）

【0190】

【化46】

【0191】

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の化合物１０（１１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌しながら、ＴＦＡ（５ｍＬ）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＥｔＯＡｃおよびｎ－ＢｕＯＨで連続的に抽出した。有機相を回収し、減圧下で回転蒸発により濃縮した。ＲＰ－１８ゲル（水／ＭｅＯＨ、アイソクラティック１：３）での逆相カラムクロマトグラフィー、および別のＲＰ－１８ゲルカラム（水／アセトン、１：０から１：１の勾配）で繰り返して残渣を精製し、トリペプチドコンジュゲート化合物Ｉ－ｃ１を得た（４６．７ｍｇ、収率５０％）。生成物Ｉ－ｃ１の純度は、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＲＰ－１８高分解能カラム（Ｍｅｒｃｋ、１００ｍｍ×４．６ｍｍ）、ｔ_Ｒ＝６．３分（ＣＨ_３ＣＮ／０．５％ＴＦＡ水溶液、１５分で１５％から４０％までの勾配）でのＨＰＬＣで示されるように、９６．９％であった。Ｃ_３１Ｈ_４３Ｎ_９Ｏ_９Ｓ；白色粉末；融点１８１．２～１８４．３℃；［α］_Ｄ ^２５＝－３４．０（ＤＭＳＯ，ｃ＝２）；ＩＲ ν_ｍａｘ（フィルム）３２９７，２９５８，２９１７，１７０３，１６７９，１６２６，１５４４，１５１６，１４４６，１４１７，１２５０，１１７２，１１２７，１０８２，１０４６ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ ９．２３（１ Ｈ，ｓ），８．３６（１ Ｈ，ｓ），８．２７（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２２（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），８．０５（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．９２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１７（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１４（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０７（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６７（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．９２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．５２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３９（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．６７（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ），４．５９（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１９－４．３２（３ Ｈ，ｍ），４．１０－４．１９（２ Ｈ，ｍ），４．０３－４．０９（１ Ｈ，ｍ），３．６３（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），２．２９－２．４７（２ Ｈ，ｍ），２．０２（３ Ｈ，ｓ），１．８７－１．９８（１ Ｈ，ｍ），１．７２－１．８５（１ Ｈ，ｍ），１．５９（１ Ｈ，ｄ ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ），１．４５（２ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．２Ｈｚ），０．８７（７ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８３（７ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，１００ＭＨｚ）δ １７２．３，１７１．９，１６９．２，１５６．４，１５６．１，１５４．３，１５２．６，１３７．３，１３．２，１２９．，１２８．５，１１４．９，８６．９，８２．３，７３．０，７０．６，６４．５，５１．７，５１．２，４３．４，４０．６，３１．５，２９．７，２４．１，２３．０，２１．５，１４．６；Ｃ_３１Ｈ_４４Ｎ_９Ｏ_９ＳについてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：７１８．２９８３，実測値：ｍ／ｚ ７１８．２９７２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0192】

サブスタンスＰコンジュゲート化合物（Ｉ－ｃ２）

【0193】

【化47】

【0194】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）とＰＢＳ溶液（５ｍＬ）の２相系中の化合物５ａ（１３０ｍｇ、２００μｍｏｌ）とウンデカペプチドＡｒｇ－Ｐｒｏ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－Ｇｌｎ－Ｇｌｎ－Ｐｈｅ－Ｐｈｅ－Ｇｌｙ－Ｌｅｕ－Ｍｅｔ－ＣＯＮＨ_２（サブスタンスＰ、１０ｍｇ、７μｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、室温で４時間激しく攪拌した。分離漏斗を使用して、２つの相を分離した。水層を遠心分離し（８０００ｒｐｍ、２０分、４℃）、上清をデカントした。残渣を水で洗浄し、再度遠心分離（８０００ｒｐｍ、２０分、４℃）して、上清を除去した後、粗生成物を得た。

【0195】

ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の粗生成物（１０ｍｇ、５．２μｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌しながら、ＴＦＡ（１ｍＬ）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（ＲＰ－１８ゲル、水／ＭｅＯＨ、勾配１：０から１：１）により精製して、化合物Ｉ－ｃ２を得た（１．６ｍｇ、収率１２％）。生成物Ｉ－ｃ２の純度は、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＲＰ－１８高分解能カラム（Ｍｅｒｃｋ、１００ｍｍ×４．６ｍｍ）、ｔ_Ｒ＝１．８分（ＣＨ_３ＣＮ／０．５％ＴＦＡ水溶液、１５分で１０％から２０％までの勾配）でのＨＰＬＣで示されるように、９６．２％であった。Ｃ_８１Ｈ_１１５Ｎ_２３Ｏ_１９Ｓ；白色粉末；ＲＰ－１８ ＴＬＣ（ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２：９：９））Ｒ_ｆ＝０．４５；Ｃ_８１Ｈ_１１６Ｎ_２３Ｏ_１９ＳについてのＭＡＬＤＩ－ＴＯＦの計算値：１７４６．８，実測値：ｍ／ｚ １７４６．７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0196】

Ｎ^６－（インドール－３－イル）エチル－２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン－アデノシン（１２）

【0197】

【化48】

【0198】

Ｎ^６－（インドール－３－イル）エチルアデノシン（化合物１１）は、以前に報告された手順に従って６－クロロプリンリボシドの（インドール－３－イル）エチルアミンとの置換反応により調製した［Ｃｈｅｎ，Ｊ．－Ｂ．；Ｌｉｕ，Ｅ．Ｍ．；Ｃｈｅｒｎ，Ｔ．－Ｒ．；Ｙａｎｇ，Ｃ．－Ｗ．；Ｌｉｎ，Ｃ．－Ｉ．；Ｈｕａｎｇ，Ｎ．－Ｋ．；Ｌｉｎ，Ｙ．－Ｌ．；Ｃｈｅｒｎ，Ｙ．；Ｌｉｎ，Ｊ．－Ｈ．Ｆａｎｇ，Ｊ．－Ｍ．Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｄｕａｌ－ａｃｔｉｏｎ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ａ２Ａ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ．ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２０１１，６，１３９０－１４００］。簡単に言えば、エタノール中のトリプタミン（２．５当量）、６－クロロプリンリボシド（１当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、４．５当量）の混合物を、フォーカスドモノモードマイクロ波リアクターにおいて１５０Ｗで１０分間照射した。混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：９））で精製して、化合物１１を収率８３％で得た。

【0199】

アセトン（２ｍＬ）中の化合物１１（１４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および２，２－ジメトキシプロパン（１ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水および飽和ＮａＨＣＯ_３で連続的に抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１））により精製して、アセトニド化合物１２を得た（１３１ｍｇ、収率８１％）。Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_４；［α］_Ｄ ^２５＝－１０３．４（ＣＨＣｌ_３，ｃ＝１）；ＩＲ ν_ｍａｘ（ニート）３４２１，１６２４，１４５８，１３４０，１２１５，１１５５，１０８０ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５９（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３３（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５７（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１５－７．１１（１ Ｈ，ｍ），７．０９－７．０５（１ Ｈ，ｍ），６．８８（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８２（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４９（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），５．７４（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１８（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ ），５．０８（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，０．８Ｈｚ），４．５１（１ Ｈ，ｓ），３．９５（２ Ｈ，ｍ），３．８８－３．７６（２ Ｈ，ｍ），３．０６（２ Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６２（３ Ｈ，ｓ），１．３５（３ Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５５．２，１３９．４，１３６．５，１２７．３，１２２．２，１１９．５，１１８．８，１１３．９，１１２．８，１１１．２，９４．４，８６．１，８２．９，８１．８，６３．５，５０．４，２７．７，２５．２；Ｃ_２３Ｈ_２７Ｎ_６Ｏ_４についてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：４５１．２０９４，実測値：ｍ／ｚ ４５１．２０９９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0200】

Ｎ ^６ －（インドール－３－イル）エチル－２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン－５’－Ｏ －（（メチルグリシネート）－Ｎ－カルボニル）アデノシン（１３）

【0201】

【化49】

【0202】

化合物１２（７８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（１１３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中、窒素下、室温で２時間撹拌した。ＣＤＩの別のバッチ（１１３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣでモニター）、少量の水を加えて過剰なＣＤＩをクエンチし、続いてグリシンメチルエステル塩酸塩（３４７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに２４時間撹拌し、それから、減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１ＭのＨＣｌ、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：３））により精製して、化合物１３を得た（４８ｍｇ、５０％の収率）。Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_７Ｏ_７；油；［α］_Ｄ ^２５＝－３４．２（ＣＨＣｌ_３，ｃ＝１）；ＩＲ ν_ｍａｘ（ニート）３４０６，１７２４，１６２０，１５３６，１４６０，１３７９，１２１１，１０７６ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．２８（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１６（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５９（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０－７．０４（２ Ｈ，ｍ），６．９９－６．９５（１ Ｈ，ｍ），６．１８（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），５．４３－５．４１（１ Ｈ，ｍ），５．０８－５．０６（１ Ｈ，ｍ），４．５９（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．５５（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ），４．３０（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．８Ｈｚ），４．１９（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．８Ｈｚ），３．８９（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８６（１ Ｈ，ｓ），３．６９（３ Ｈ，ｓ），３．１２（２ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６１（３ Ｈ，ｓ），１．３３（３ Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １７２．４，１５８．７，１５４．３，１４０．８，１３８．４，１２９．０，１２５．２，１２３．８，１２２．５，１１９．７，１１９．５，１１５．７，１１３．３，１１２．３，９１．８，８６．０，８５．６，８３．２，６６．０，５２．８，４９．６，４９．４，４３．３，４２．６，２７．６，２６．６，２５．７；Ｃ_２７Ｈ_３２Ｎ_７Ｏ_７についてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：５６６．２３６３，実測値：ｍ／ｚ ５６６．２３３６［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0203】

Ｎ ^６ －（インドール－３－イル）エチル－５’－Ｏ－（グリシン－Ｎ－カルボニル）アデ ノシン（１４、ＩＩ－ａ１）

【0204】

【化50】

【0205】

ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）中の化合物１３（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌しながら、ＴＦＡ（１．３ｍＬ）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ（２．５ｍＬ）を加え、室温で１５分間撹拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（ＲＰ－１８シリカゲル、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、１：９から１：１の勾配）により精製し、化合物１４（ＩＩ－ａ１）を得た（１４ｍｇ、７４％の収率）。生成物ＩＩ－ａ１の純度は、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＲＰ－１８高分解能カラム（Ｍｅｒｃｋ、１００ｍｍ×４．６ｍｍ）、ｔ_Ｒ＝１５．４分（（ＣＨ_３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液、２２分で５％から２０％までの勾配）でのＨＰＬＣで示されるように、９１．６％であった。Ｃ_２３Ｈ_２５Ｎ_７Ｏ_７；［α］_Ｄ ^２５＝－４４．０（ＤＭＳＯ，ｃ＝１）；ＩＲ ν_ｍａｘ（ニート）３４４７，１７９３，１６２４，１５５９，１４５６，１２９９，１２４５，１０９６ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．２７（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），７．５９（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０－７．０４（２ Ｈ，ｍ），６．９９－６．９５（２ Ｈ，ｍ），６．０４（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６８（２ Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．３８－４．３４（２ Ｈ，ｍ），４．３１（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．２５（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．９０（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），３．１５－３．１１（２ Ｈ，ｍ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １７７．３，１５８．６，１５６．３，１５４．２，１４０．５，１３８．３，１２８．９，１２３．８，１２２．４，１２０．９，１２０．３，１１９．７，１１９．５，１１３．２，１１２．４，８９．６，８４．６，７５．６，７２．１，６５．３，４５．９，４２．７，２６．５；Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_７Ｏ_７についてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：５１０．１７３７，実測値：ｍ／ｚ ５１０．１７５３［Ｍ－Ｈ］^－．

【0206】

Ｎ ^６ －（（５－ブロモチエン－２－イル）メチル）アデノシン（１５）

【0207】

【化51】

【0208】

ｉ－ＰｒＯＨ（８ｍＬ）中の６－クロロプリンリボシド（２８７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２－アミノメチル－５－ブロモチオフェン（塩酸塩として、３８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）の混合物）を５０℃で４８時間加熱した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮し、適切な量のＭｅＯＨを加え、遠心分離した（８０００ｒｐｍ、４℃、２０分）。沈殿物を回収し、ＭｅＯＨから再結晶して、化合物１５を得た（３７５ｍｇ、収率８５％）。Ｃ_１５Ｈ_１６Ｎ_５Ｏ_４ＳＢｒ；白色個体；融点１５３．１～１５４．７℃；ＴＬＣ（ｉ－プロパノール／ヘキサン（２：３））Ｒ_ｆ＝０．３６；［α］_Ｄ ^２５＝－１５２．８（アセトン，ｃ＝１）；ＩＲ ν_ｍａｘ（ニート）３３０９，２９２９，２８６９，１７０９，１６２６，１５８４，１４８３，１４４１，１３４７，１２９８，１２３０，１１２５，１０８４，１０５３ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ ８．５４（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４０（１ Ｈ，ｓ），８．２９（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．８７（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．９０（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．４６（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．３６（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，４．８Ｈｚ），５．２０（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．７７（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．６１（１ Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．８，６．０，６．０Ｈｚ），４．１５（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．９７（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．６２－３．７３（１ Ｈ，ｍ），３．５２－３．６０（１ Ｈ，ｍ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，１００ＭＨｚ）δ １５４．０，１５２．３，１４５．０，１４０．２，１２９．６，１２６．４，１２２．９，１０９．８，８８．０，８５．９，７３．６，７０．６，６１．６；Ｃ_１５Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_４Ｓ^７９ＢｒおよびＣ_１５Ｈ_１７Ｎ_５Ｏ_４Ｓ^８１ＢｒについてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：４４２．０１８５および４４４．０１６４，実測値：ｍ／ｚ ４４２．０１９０および４４４．０１６７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0209】

Ｎ ^６ －（５－ブロモチエン－２－イル）メチル－２’，３’－Ｏ－（イソプロピリデン） アデノシン（１６）

【0210】

【化52】

【0211】

アセトン（２ｍＬ）中の化合物１５（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および２，２－ジメトキシプロパン（１ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水および飽和ＮａＨＣＯ_３で連続的に抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：３））により精製して、アセトニド化合物１６を得た（１３１ｍｇ、収率８０％）。Ｃ_１８Ｈ_２０ＢｒＮ_５Ｏ_４Ｓ；無色の油；［α］_Ｄ ^２５＝－１２６．３（ＣＨＣｌ_３，ｃ＝１）；ＩＲ ν_ｍａｘ（ニート）３４２２，１６１８，１４７８，１３８２，１３４１，１２９７，１２６４，１２１５，１１１０，１０８１ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３３（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６７（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．７１（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．８０（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．１６（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ ），５．０７（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，０．８Ｈｚ），４．８５（２ Ｈ，ｓ），４．４９（１ Ｈ，ｓ），３．９２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．７６（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．６０（３ Ｈ，ｓ），１．３３（３ Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７１．１，１５４．４，１５２．６，１４２．９，１３９．７，１２９．３，１２６．２，１２１．１，１１３．９，１１１．６，１０９．２，９４．２，８６．０，８２．９，８１．６，６３．３，２７．６，２５．２； Ｃ_１８Ｈ_２１ ^７９ＢｒＮ_５Ｏ_４ＳについてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：４８２．０４８５，実測値：ｍ／ｚ ４８２．０４９８［Ｍ＋Ｈ］^＋

【0212】

Ｎ ^６ －（５－ブロモチエン－２－イル）メチル－２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン－５ ’－Ｏ－（（メチルグリシネート）－Ｎ－カルボニル）アデノシン（１７）

【0213】

【化53】

【0214】

化合物１６（２０８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（８１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の混合物を無水ＴＨＦ（１７ｍＬ）中、窒素下、室温で２時間撹拌した。ＣＤＩの別のバッチ（８１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣでモニター）、少量の水を加えて過剰なＣＤＩをクエンチし、続いてグリシンメチルエステル塩酸塩（８６４ｍｇ、７ｍｍｏｌ、３４７ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２５ｍＬ、７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに２４時間撹拌し、それから、減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、１ＭのＨＣｌ、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１））により精製して、化合物１７を得た（１１８ｍｇ、４５％の収率）。Ｃ_２２Ｈ_２５ＢｒＮ_６Ｏ_７Ｓ；無色の油；［α］_Ｄ ^２５＝－２９．７（ＭｅＯＨ，ｃ＝１）；ＩＲ ν_ｍａｘ（ニート）３４２２，１７３５，１７１９，１６１８，１２１４，１０７６ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３８（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８４（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．７４（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．０６（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．９４（１ Ｈ，ｓ），５．０７（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．０Ｈｚ），４．９４（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．２Ｈｚ），４．８８（２ Ｈ，ｓ），４．４３－４．３９（１ Ｈ，ｍ），４．３３（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．０Ｈｚ），４．１９－４．１５（１ Ｈ，ｍ），３．９７－３．８３（２ Ｈ，ｍ），３．６９（３ Ｈ，ｓ），１．５７（３ Ｈ，ｓ），１．３３（３ Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７０．４，１５５．７，１５４．１，１５３．２，１４８．４，１４３．２，１３９．４，１２９．４，１２６．２，１２０．２，１１４．５，１１１．５，１０９．４，９０．９，８５．１，８４．１，８１．５，６４．８，５２．４，４２．６，２７．１，２５．３；Ｃ_２２Ｈ_２６ ^７９ＢｒＮ_６Ｏ_７ＳについてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：５９７．０７６７，実測値：ｍ／ｚ ５９７．０７３９［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0215】

Ｎ ^６ －（５－ブロモチエン－２－イル）メチル－５’－Ｏ－（グリシン－Ｎ－カルボニル ）アデノシン（ＩＩ－ｂ１）

【0216】

【化54】

【0217】

ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）中の化合物１７（１９ｍｇ、３１μｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌しながら、ＴＦＡ（１ｍＬ）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ（５ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（ＲＰ－１８シリカゲル、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ、１：９から６：４の勾配）により精製し、化合物ＩＩ－ｂ１を得た（１６ｍｇ、９５％の収率）。生成物ＩＩ－ｂ１の純度は、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＲＰ－１８高分解能カラム（Ｍｅｒｃｋ、１００ｍｍ×４．６ｍｍ）、ｔ_Ｒ＝４．１分（（ＣＨ_３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液、２２分で５％から２０％までの勾配）でのＨＰＬＣで示されるように、９５．５％であった。Ｃ_１８Ｈ_１９ＢｒＮ_６Ｏ_７Ｓ；白色固体，融点＝１７１．６～１７４．０℃；［α］_Ｄ ^２５＝－１６．１（ＤＭＳＯ，ｃ＝１）；ＩＲ ν_ｍａｘ（ニート）３４４８，１６２３，１２７８，１１１９，１０８４，１０６０ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３１（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．９０（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．８５（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．０６（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．９０（２ Ｈ，ｓ），４．６９（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．３６－４．４０（２ Ｈ，ｍ），４．２４－４．３０（２ Ｈ，ｍ），３．６６（２ Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １７７．６，１５８．７，１５５．７，１５４．１，１４５．７，１４１．０，１３０．８，１２７．６，１２１．０，１１２．１，１０７．６，８９．６，８４．６，７５．７，７２．２，６５．４，４５．８，３０．９．Ｃ_１８Ｈ_１８ ^７９ＢｒＮ_６Ｏ_７ＳについてののＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：５４１．０１４１，実測値：ｍ／ｚ ５４１．０１４０［Ｍ－Ｈ］^－．

【0218】

５’－アジド－５’－デオキシ－２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン－Ｎ^６－（４－（４－メトキシベンジルオキシ）ベンジル）アデノシン（１８）

【0219】

【化55】

【0220】

１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物４ａ（５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ、４２０μＬ、２．８１ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で撹拌しながら、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、４０４μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１０分後、混合物が室温まで温まるようにし、さらに２．５時間撹拌した。アジ化ナトリウム（３０４ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）および１５－クラウン－５エーテル（１８．５μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ_{３（ｓａｔ．）}、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１：１９から２：３の勾配）で精製して、化合物１８を得た（３６８ｍｇ、収率７０％）。Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_８Ｏ_５；白色泡状固体；融点４９．２～５０．８℃；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：３））Ｒ_ｆ＝０．４２；［α］_Ｄ ^２５＝＋７．２１（ＣＨＣｌ_３，ｃ＝２）；ＩＲ ν_ｍａｘ（ニート）２９２９，２１０１，１６１５，１５８３，１５１３，１４７９，１４６４，１３７５，１３３０，１２９５，１２４０，１２１５，１１７３，１１５５，１０９３，１０３４ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ ８．４２（１ Ｈ，ｂｒ ｓ）７．７２（１ Ｈ，ｂｒ ｓ）７．３６（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）７．２９（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）６．９３（４ Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）６．５４（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）６．０９（１ Ｈ，ｓ）５．４７（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）５．０８（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．３Ｈｚ）４．９９（２ Ｈ，ｓ）４．７９（２ Ｈ，ｂｒ．ｓ．）４．４３－４．３５（１ Ｈ，ｍ）３．８２（３ Ｈ，ｓ）３．６４－３．５１（２ Ｈ，ｍ）１．６３（３ Ｈ，ｓ）１．４１（３ Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１５０ＭＨｚ）δ １５９．４，１５８．２，１５４．７，１５３．３，１３９．２，１３０．５，１２９．１，１２９．０，１２８．９，１２０．３，１１５．０，１１４．６，１１３．９，９０．６，８５．７，８４．０，８２．１，６９．８，５５．２，５２．３，４３．９，２７．０，２５．３；Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_８Ｏ_５についてのＥＳＩ－ＨＲＭＳ：５５９．２４１７，実測値：ｍ／ｚ ５５９．２４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0221】

５’－デオキシ－２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン－５’－（（メチルグリシネート） －Ｎ－アミド）－Ｎ ^６ －（４－（４－メトキシベンジルオキシ）ベンジル）アデノシン（１９）

【0222】

【化56】

【0223】

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中の化合物１８（３６８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびリンドラー触媒（２８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を室温、水素雰囲気下（バルーン内）で２４時間攪拌し、ＴＬＣで示されるように、アジドの水素化分解を完了させた。混合物をＭｅＯＨで希釈し、セライトのパッドで濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨ_２Ｃｌ_２でリンスした。濾液を減圧下で濃縮して、粗アミン生成物を得た。窒素雰囲気下で、粗アミン生成物を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，１’－カルボニルジイミダゾール（３３０ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌しながら滴下して加えた。混合物を１時間撹拌し、室温に温め、さらに２時間撹拌した。グリシンメチルエステル塩酸塩（５１２ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（５６８μＬ、４．０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、勾配０：１から３：９７）で精製して、尿素誘導体１９を得た（３７９ｍｇ、８６％の収率）。Ｃ_３２Ｈ_３７Ｎ_７Ｏ_８；白色泡状固体；融点８４．６～８５．８℃；ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９））Ｒ_ｆ＝０．６８；［α］_Ｄ ^２５＝－１１８．２（ＣＨＣｌ_３，ｃ＝２）；ＩＲ ν_ｍａｘ（ニート）１７５０，１６１６，１５７８，１５５９，１５１３，１３７５，１２９７，１２４０，１２１４，１１７５，１０９７，１０８２，１０３４ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ ８．４９（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６７（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４５（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２７（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９１（１０ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．６Ｈｚ），６．７０（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．７７（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．４２－５．３４（２ Ｈ，ｍ），４．９６（２ Ｈ，ｓ），４．８８（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１．８Ｈｚ），４．７６（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．４６（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，２．０Ｈｚ），４．１３（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．２，６．４Ｈｚ），３．９８（１ Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．５，２．０Ｈｚ），３．９０（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．２，４．９Ｈｚ），３．８０（３ Ｈ，ｓ），３．７２（３ Ｈ，ｓ），３．３０－３．２４ （１ Ｈ，ｍ），１．６２（３ Ｈ，ｓ），１．３７（３ Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１５０ＭＨｚ）δ １７１．７，１５９．４，１５８．７，１５８．２，１５５．０，１５２．９，１４０．１，１３０．４，１２９．１，１２９．０，１２８．８，１２１．２，１１５．０，１１４．４，１１３．９，９２．９，８４．０，８１．９，８１．７，６９．７，５５．２，５２．１，４２．１，４２．０，２７．５，２５．１；Ｃ_３２Ｈ_３８Ｎ_７Ｏ_８についてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：６４８．２７８２，実測値：ｍ／ｚ ６４８．２７８０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0224】

５’－デオキシ－２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン－５’－（（メチルグリシネート） －Ｎ－アミド）－Ｎ ^６ －（４－ヒドロキシベンジル）アデノシン（２０）

【0225】

【化57】

【0226】

ＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）および酢酸（０．３ｍＬ）中の化合物１９（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（８２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を室温、Ｈ_２雰囲気下で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドで濾過した。濾液を減圧下で回転蒸発により濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、勾配１：９９から７：９３）で精製して、生成物２０を得た（７２ｍｇ、８９％の収率）。Ｃ_２４Ｈ_２９Ｎ_７Ｏ_７；ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１９））Ｒ_ｆ＝０．３５；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ ８．９１（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），８．４２（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），７．７２（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２７（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９８（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７４（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），６．６１（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．７７（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．４４（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．３２－５．２６（１ Ｈ，ｍ），４．８２（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．５Ｈｚ），４．５２－４．７１（２ Ｈ，ｍ），４．３８（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．０５（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，６．４Ｈｚ），３．８５（２ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０，５．１Ｈｚ），３．６４（３ Ｈ，ｓ），３．２４（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），１．５６（３ Ｈ，ｓ），１．３０（３ Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１５０ＭＨｚ）δ １７１．７，１５８．９，１５６．０，１５４．６，１５３．１，１４７．７，１３９．８，１２９．０，１２０．５，１１５．５，１１４．５，９２．５，８４．１，８２．１，８１．６，５２．２，４３．９，４２．１，４１．９，２７．４，２５．１；Ｃ_２４Ｈ_３０Ｎ_７Ｏ_７についてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：５２８．２２０７，実測値：ｍ／ｚ ５２８．２２０７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0227】

５’－デオキシ－５’－（グリシン－Ｎ－アミド）－Ｎ ^６ －（４－ヒドロキシベンジル） アデノシン（Ｉ－ｄ１）

【0228】

【化58】

【0229】

ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の化合物２０（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌しながら、ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＯＨ（５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（ＲＰ－１８シリカゲル、ＭｅＯＨ／水、０：１から３：７の勾配）により精製し、化合物Ｉ－ｄ１を得た（６１．８ｍｇ、９８％の収率）。生成物Ｉ－ｄ１の純度は、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＲＰ－１８カラム（Ｍｅｒｃｋ、１００ｍｍ×４．６ｍｍ）、ｔ_Ｒ＝６．８２分（ＣＨ_３ＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液、１０分で０％から３０％までの勾配）でのＨＰＬＣで示されるように、９９．２％であった。Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_７Ｏ_７；白色固体，融点＞２００℃（分解した）；［α］_Ｄ ^２５＝－１９．５（Ｈ_２Ｏ，ｃ＝１）；ＩＲ ν_ｍａｘ（フィルム）２９２４，１６２３，１５９８，１５７７，１３９８，１３３７，１２５０，１１７１，１１３３，１０８０ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，６００ＭＨｚ）δ ８．０５（１ Ｈ，ｓ），８．００（１ Ｈ，ｓ），７．００（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５４（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．８７（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６２（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．３９（２ Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．２５（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．１２（１ Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．５８－３．５０（２ Ｈ，ｍ），３．４５－３．３７（２ Ｈ，ｍ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ，１５０ＭＨｚ）δ １７８．１，１６５．４，１６０．３，１６０．１，１５３．９，１５２．６，１３９．２，１２８．８，１２６．２，１１８．９，１１７．０，１１２．５，８７．６，８３．６，７３．３，７０．９，４３．８，４１．１；Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_７Ｏ_７についてのＥＳＩ－ＨＲＭＳ（ネガティブモード）の計算値：４７４．１７３１，実測値：ｍ／ｚ ４７４．１７３７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0230】

５’－アセチルチオ－５’－デオキシ－Ｎ^６－（４－（４－メトキシベンジルオキシ）ベンジル）－２’，３’－（Ｏ－イソプロピリデン）アデノシン（２１）

【0231】

【化59】

【0232】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（４ｍＬ）中のＮ^６－（４－ヒドロキシベンジル）－２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン－アデノシン（３）（２９１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（４４２μＬ、３．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．７５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で撹拌しながら、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ、１２５μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温に温め、さらに２時間撹拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で回転蒸発により濃縮して、粗メシル化生成物を得た。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメシル化生成物の溶液に、ＫＳＡｃ（３５８ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下での回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、０：１から３：７の勾配）により精製して、化合物２１を得た（２４２ｍｇ、７４％の収率）。Ｃ_３０Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_６Ｓ；白色泡状固体；融点８５．２～８６．７℃；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：３））Ｒ_ｆ＝０．５３；［α］_Ｄ ^２５＝－２０．３９（ＣＨＣｌ_３，ｃ＝２）；ＩＲ ν_ｍａｘ（ニート）１６９５，１６１６，１５８３，１５１３，１４６５，１４２２，１３７５，１３３０，１２９７，１２４１，１２１６，１１７４，１１５５，１０９１，１０３５ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３８（１ Ｈ，ｓ），７．７５（１ Ｈ，ｓ），７．３２（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９０（４ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２Ｈｚ），６．１６（１ Ｈ，ｂｒ．ｓ．），６．０２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．４９（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．０Ｈｚ），４．９７（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．９５（２ Ｈ，ｓ），４．３１（１ Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．４，３．２Ｈｚ），３．７９（３ Ｈ，ｓ），３．３１－３．２２（１ Ｈ，ｍ），３．２１－３．１１（１ Ｈ，ｍ），２．３２（３ Ｈ，ｓ），１．５７（３ Ｈ，ｓ），１．３６（３ Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ １９４．５，１５９．４，１５８．３，１５４．７，１５３．３，１３９．３，１３０．５，１２９．２，１２８．９，１１５．１，１１４．４，１１４．０，９０．９，８６．１，８４．２，８３．７，６９．８，５５．３，３１．３，３０．５，２７．１，２５．３；Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_５Ｏ_６ＳについてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：５９２．２２３０，実測値：ｍ／ｚ ５９２．２２４３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0233】

５’－デオキシ－５’－（（２，２，２－トリクロロエチルグリシネート）－Ｎ－（カル ボニル）チオ）－Ｎ ^６ －（４－（４－メトキシベンジルオキシ）ベンジル）－２’，３’ －Ｏ－（イソプロピリデン）アデノシン（２２）

【0234】

【化60】

【0235】

アルゴン雰囲気下、化合物２１（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１ＭのＫＯＨ_（ａｑ）（５ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の脱酸素化溶液で処理した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）中のクエン酸（１．０５ｇ）の脱酸素化溶液を加えて、過剰な塩基を中和した。混合物を減圧下で１０ｍＬ未満に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下での回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、０：１から１：４の勾配）により精製して、脱アセチル化生成物を得た（６６ｍｇ、６０％の収率）。

【0236】

窒素雰囲気下、ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．８ｍＬ）およびＴＨＦ（０．２ｍＬ）中の２，２， ２－トリクロロエチルグリシネート（塩酸塩として、１４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および１，１’－カルボニルジイミダゾール（１４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で回転蒸発により濃縮して、粗イミダゾリド生成物を得た。

【0237】

アルゴン雰囲気下、上記で調製した脱アセチル化チオール生成物（６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とイミダゾリドを含むＴＨＦ溶液（４ｍＬ）を室温で２０時間撹拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下での回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１：９から１：４の勾配）により精製して、化合物２２を得た（５７ｍｇ、６０％の収率）。Ｃ_３３Ｈ_３５Ｃｌ_３Ｎ_６Ｏ_８Ｓ；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：３））Ｒ_ｆ＝０．３５；［α］_Ｄ ^２５＝－５１．１（ＣＨＣｌ_３，ｃ＝２）；ＩＲ ν_ｍａｘ（ニート）１７６８，１７２３，１６６９，１６１２，１５１４，１４５７，１３８２，１３０２，１２４１，１２１６，１１７４，１１５７，１０８２，１０３４，１００８ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ ８．３８（１ Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．８０（１ Ｈ，ｓ），７．３４－７．３１（２ Ｈ，ｍ），７．２９－７．２６（２ Ｈ，ｍ），６．９４－６．８６（４ Ｈ，ｍ），６．２０（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），６．０９（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．０４（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），５．４６（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．０Ｈｚ），５．００（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．０Ｈｚ），４．９５（２ Ｈ，ｓ），４．８２－４．７１（４ Ｈ，ｍ），４．４３－４．３６（１ Ｈ，ｍ），４．１８（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７９（３ Ｈ，ｓ），３．３４－３．２０（２ Ｈ，ｍ），１．５８（３ Ｈ，ｓ），１．３６（３ Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１５０ＭＨｚ）δ １６８．０，１５９．４，１５８．３，１５４．７，１５３．４，１３９．２，１２９．２，１２８．９，１１５．１，１１４．５，１１４．０，９４．２，９０．８，８６．４，８４．２，８３．５，７４．７，７４．４，６９．８，５５．３，４６．５，４２．５，３９．１，３２．２，２７．１，２５．４；Ｃ_３３Ｈ_３６ ^３５Ｃｌ_３Ｎ_６Ｏ_８ＳについてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：７８３．１３５３，実測値：ｍ／ｚ ７８３．１３６３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0238】

５’－デオキシ－５’－（グリシン－Ｎ－（カルボニル）チオ）－Ｎ ^６ －（４－ヒドロキ シベンジル）アデノシン（Ｉ－ｅ１）

【0239】

【化61】

【0240】

ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の化合物２２（５５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌しながら、ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を室温に温め、さらに２時間撹拌し、次いで減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、室温で攪拌しながら、ＮａＯＡｃ・３Ｈ_２Ｏ（８１６ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、酢酸（３４３μＬ、６ｍｍｏｌ）および亜鉛末（４６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で回転蒸発により濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（ＲＰ－１８シリカゲル、ＭｅＯＨ／水、０：１から１：１の勾配）により精製して化合物Ｉ－ｅ１を得た（６．０ｍｇ、収率１７％）。Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_６Ｏ_７Ｓ；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，６００ＭＨｚ）δ ９．２２（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３８（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３５（１ Ｈ，ｓ），８．２５（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），８．２２（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１４（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６７（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．８８（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．４７（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．３８－５．３０（１ Ｈ，ｍ），４．７８（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），４．５８（２ Ｈ，ｂｒ ｓ），４．０９（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），３．９４（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．７２（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．１０（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．２Ｈｚ）；Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_６Ｏ_７ＳについてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：４９１．１３４３，実測値：ｍ／ｚ ４９１．１３５０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0241】

６－クロロプリン－２’，３’－Ｏ－（イソプロピリデン）リボシド（２３）

【0242】

【化62】

【0243】

Ｎ_２下、アセトン（２０ｍＬ）中の６－クロロプリンリボシド（１）（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）および２，２－ジメトキシプロパン（１０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。もう一度２，２－ジメトキシプロパン（１０ｍＬ）を加え、混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水で抽出した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、組合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下での回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７から１：０の勾配）により精製して、化合物２３を得た（８７０ｍｇ、７６％の収率）。Ｃ_１３Ｈ_１５ＣｌＮ_４Ｏ_４；［α］_Ｄ ^２５＝－１１２．６（ＣＨＣｌ_３，ｃ＝２）；ＩＲ ν_ｍａｘ（ニート）１５９２，１５６３，１４９０，１４３８，１４１９，１４００，１３８４，１３３７，１２５９，１２０２，１１５４，１１３６，１１０８，１０８０ｃｍ^－１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６００ＭＨｚ）δ ８．７９（１ Ｈ，ｓ），８．２５（１ Ｈ，ｓ），６．００（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．２４－５．２１（１ Ｈ，ｍ），５．１４（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１．５Ｈｚ），４．９３（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ），４．５７（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．００（１ Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．７，２．０Ｈｚ），３．８４（１ Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，１０．６，２．３Ｈｚ），１．６８（３ Ｈ，ｓ），１．４１（３ Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１５０ＭＨｚ）δ １５２．４，１５１．７，１５０．４，１４４．７，１３３．４，１１４．５，９４．１，８６．３，８３．２，８１．５，６３．２，２７．６，２５．２；Ｃ_１３Ｈ_１６ ^３５ＣｌＮ_４Ｏ_４についてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：３２７．０８５５，実測値：ｍ／ｚ ３２７．０８６８［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0244】

２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン－６－［（４－メトキシベンジルチオ）プリン］リボ シド（２４ａ）

【0245】

【化63】

【0246】

ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物２３（１６３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＳ－（４－メトキシベンジル）チオアセテート（１０６ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌しながら、Ｋ_２ＣＯ_３（７６ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下での回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、０：１から１：２の勾配）により精製して、化合物２４ａを得た（１６８ｍｇ、７６％の収率）。Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_５Ｓ；白色泡；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：３））Ｒ_ｆ＝０．３３；^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） ８．７１（１ Ｈ，ｓ），８．１３（１ Ｈ，ｓ），７．３６（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８２（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．９６（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．１９（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．１０（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．５６－４．６４（２ Ｈ，ｍ），４．５３（１ Ｈ，ｓ），３．９７（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．８１（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ），３．７７（３ Ｈ，ｓ），１．６４（３ Ｈ，ｓ），１．３７（３ Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ １６２．２，１５８．８，１５１．３，１４６．９，１４２．２，１３２．０，１３０．２，１２８．８，１１４．１，１１３．９，９３．９，８６．３，８３．３，８１．５，６３．１，５５．２，３２．５，２７．５，２５．１；Ｃ_２１Ｈ_２５Ｎ_４Ｏ_５ＳについてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：４４５．１５４０，実測値：ｍ／ｚ ４４５．１５４３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0247】

２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン－６－［（４－（４－メトキシベンジルオキシ）ベン ジルチオ）プリン］リボシド（２４ｂ）

【0248】

【化64】

【0249】

ＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物２３（６１．８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＳ－［４－（４－メトキシベンジルオキシ）ベンジル］チオアセテート（６３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で撹拌しながら、Ｋ_２ＣＯ_３（３４．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下での回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、０：１から２：３の勾配）により精製して、化合物２４ａを得た（８５ｍｇ、８１％の収率）。Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_６Ｓ；白色泡；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１））Ｒ_ｆ＝０．２４；^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７２（１ Ｈ，ｓ），８．０６（１ Ｈ，ｓ），７．３８（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９１（４ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ），５．９４（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），５．２３－５．１９（１ Ｈ，ｍ），５．１３（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１．４Ｈｚ），４．９７（２ Ｈ，ｓ），４．６５－４．５８（２ Ｈ，ｍ），４．５５（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），３．９８（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１．８Ｈｚ），３．８３（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），３．８１（３ Ｈ，ｓ），１．６６（３ Ｈ，ｓ），１．３９（３ Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ １６２．４，１５９．３，１５８．１，１４６．９，１４２．２，１３２．４，１３０．２，１２９．０９，１２９．０６，１２８．８，１１４．８，１１３．９，９３．９，８６．１，８３．１，８１．５，６９．７，６３．２，５５．２，３２．４，２７．５，２５．１；Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_４Ｏ_６ＳについてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：５５１．１９５９，実測値：ｍ／ｚ ５５１．２９８３［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0250】

２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン－６－（４－メトキシベンジルチオ）プリン－５’－ Ｏ－（（メチルグリシネート）－Ｎ－カルボニル）リボシド（２５ａ）

【0251】

【化65】

【0252】

無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物２４ａ（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下、室温で３時間撹拌した。ＣＤＩの別のバッチ（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応が完了した後（ＴＬＣでモニター）、グリシンメチルエステル塩酸塩（１７５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１９４μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに２０時間撹拌し、それから、減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ_{（ａｑ．）}、水およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、０：１から１：１の勾配）により精製して、化合物２５ａを得た（９６ｍｇ、８５％の収率）。Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_８Ｓ；白色泡；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：９））Ｒ_ｆ＝０．０７；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ８．７５（１ Ｈ，ｓ），８．２３（１ Ｈ，ｓ），７．３６（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８２（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．１８（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．８１（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．４３（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．４Ｈｚ），５．０５（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，４．２Ｈｚ），４．５９（２ Ｈ，ｓ），４．４９（１ Ｈ，ｍ），４．３５（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，４．２Ｈｚ），４．２６（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．４Ｈｚ），３．８９（２ Ｈ，ｍ），３．７６（３ Ｈ，ｓ），３．６９（３ Ｈ，ｓ），１．６１（３ Ｈ，ｓ），１．３８（３ Ｈ，ｓ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，１００ＭＨｚ）δ１７０．２，１６１．０，１５８．８，１５５．７，１５１．９，１４７．６，１４１．９，１３１．０，１３０．２，１２８．９，１１４．５，１１３．８，９０．９，８５．１，８４．１，８１．４，６４．６，５５．１，５２．２，４２．５，３２．４，２７．０，２５．２；Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_８ＳについてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：５６０．１８１０，実測値：ｍ／ｚ ５６０．１８１７［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0253】

５’－Ｏ－（グリシン－Ｎ－カルボニル）－６－［（４－メトキシベンジルチオ）プリン ］リボシド（Ｉ－ｆ１）

【0254】

【化66】

【0255】

ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）、ＴＨＦ（０．１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の化合物２５ａ（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で撹拌しながら、ギ酸（２ｍＬ）をゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応物を４０℃に加熱し、さらに２４時間撹拌した。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、室温で撹拌しながら、Ｋ_２ＣＯ_３（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ））を加えた。混合物を２時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍＬ）でクエンチした。混合物を減圧下で回転蒸発により濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（ＲＰ－１８シリカゲル、ＭｅＯＨ／水、０：１から９：１の勾配）により精製し、化合物Ｉ－ｆ１を得た（３．５ｍｇ、３９％）。Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_５Ｏ_８Ｓ；ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１：８））Ｒ_ｆ＝０．５０；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，６００ＭＨｚ）δ ８．８０（１ Ｈ，ｓ），８．６７（１ Ｈ，ｓ），７．４４（１ Ｈ，ｂｒ ｓ），７．３８（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８７（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．０２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６９（１ Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５７－４．６５（２ Ｈ，ｍ），４．２５（１ Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，２．６Ｈｚ），４．１９（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．０９－４．１７（２ Ｈ，ｍ），３．７２（３ Ｈ，ｓ），３．５９（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，１５０ＭＨｚ）δ １５９．４，１５８．５，１５６．２，１５１．７，１４９．５，１４８．５，１４３．２，１３０．８，１３０．２，１２９．４，１１３．９，８７．３，８２．７，７３．１，７０．５，６４．２，５５．１，４２．７，３１．３；Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_８ＳについてのＥＳＩ－ＨＲＭＳの計算値：５０６．１３４０，実測値：ｍ／ｚ ５０６．１３４５［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0256】

間欠的寒冷ストレスモデル
８～１２週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６ＪＮａｒｌマウスを国立実験動物センター（台北、台湾）から購入した。線維筋痛モデルは、植田のグループによって開発されたものであり、マウスを間欠的な寒冷ストレスで２日間処置した（Ｎｉｓｈｉｙｏｒｉ，Ｍ．；Ｕｅｄａ，Ｈ．Ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ ａｎａｌｇｅｓｉａ ｉｎ ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ．Ｍｏｌ．Ｐａｉｎ ２００８，４，５２）。間欠的寒冷ストレスにより処置されたマウスは、長く続く（＞２週間）機械的および熱的な痛覚過敏を発症した。間欠的寒冷ストレスの５日後、ｉ．ｐ．（０．５％ＨＰβＣＤ中）またはｐ．ｏ．（１％ＨＰβＣＤ中）経由の化合物Ｉ－ａ１（ＪＭＦ３７３７）、およびｉ．ｐ．（０．５％ＨＰβＣＤ中）経由の化合物Ｉ－ｄ１（ＪＭＦ４４１３）の鎮痛効果をこれらのマウスでテストした。機械的痛覚過敏は、０．２－ｍＮのｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント刺激に対するマウス後足の引っ込め反応をテストすることによって分析した。実験結果を図９～１２に示す。

【0257】

図９は、Ｔ１－１１が、腹腔内注射（ｉ．ｐ．）で０．０３ｍｇ／ｋｇから、強制経口投与（ｐ．ｏ．）で８ｍｇ／ｋｇから始まる有効用量で、用量依存的な鎮痛効果を示すことを明らかにしている。対照的に、Ｔ１－１１とグリシンに由来するコンジュゲート化合物Ｉ－ａ１（ＪＭＦ３７３７）は、１ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．）および１ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）から始まる有効用量で優れた用量依存的鎮痛効果を示す。Ｔ１－１１とグリシンの経口投与による併用処置は、相乗効果を示さない。

【0258】

図１０は、化合物Ｉ－ａ１（ＪＭＦ３７３７）の鎮痛作用のメカニズムを明らかにする、代表的な全細胞パッチクランプ記録を示している；メカニズムは、ＮＫ１Ｒシグナリングに作用することで、Ｔ１－１１と同じである。筋肉侵害受容器では、ＪＭＦ３７３７は外向き電流（ＩＪＭＦ３７３７）を誘導し、これは、筋肉侵害受容器の全細胞パッチクランプ記録において、ＮＫ１Ｒアンタゴニスト（ＲＰ６７５８０）によって可逆的に（４０ｐＡから１５ｐＡに）抑制され得る。ＪＭＦ３７３７が誘導する外向き電流（ＩＪＭＦ３７３７）は、侵害受容器の過分極を引き起こすことができ、したがって、筋肉侵害受容器の酸誘発脱分極を打ち消し、よって、組織アシドーシスに関連する痛みを抑制する。

【0259】

図１１（ａ）および１１（ｂ）は、化合物Ｉ－ａ１（ＪＭＦ３７３７）の繰り返し処置により、耐性無く、治療効果が得られることを示している。線維筋痛モデルでは、間欠的寒冷ストレスにより痛みを誘発した後、５日目から４日間連続して１日１回、１ｍｇ／ｋｇのＪＭＦ３７３７の経口処置をマウスに与えた。（ａ）ＪＭＦ３７３７の繰り返し処置は、８日目からｖｏｎ Ｆｒｅｙフィラメント刺激に対する疼痛感受性の低下をもたらした（媒体、ｎ＝２；ＪＭＦ３７３７、ｎ＝４）。（ｂ）ＪＭＦ３７３７の繰り返し処置は、耐性を引き起こさない。ＪＭＦ３７３７は、５日目から８日目まで急性鎮痛効果を示す（ｎ＝４）。

【0260】

図１２（ａ）は、Ｉ－ｄ１のコンジュゲート化合物（ＪＭＦ４４１３）がｉ．ｐ．経路（ｎ＝２）を介した６４ｍｇ／ｋｇの用量で良好な鎮痛効果を示すことを明らかにしている。図１２（ｂ）は、Ｉｃ－２のコンジュゲート化合物（ＪＭＦ３７９５）がｉ．ｐ．経路（ｎ＝３）を介して１４μｇ／ｋｇ（１６０ｐｍｏｌ）から始まる良好な鎮痛効果を示すことを明らかにしている。

【0261】

結果として、コンジュゲート化合物は、（１）経口経路を介してＴ１－１１よりも優れた鎮痛効果（例えば、ＪＭＦ３７３７）；（２）Ｔ１－１１よりも優れた溶解性（最大６４ｍｇ／ｋｇ）（例えば、ＪＭＦ３７３７、ＪＭＦ３７９５、ＪＭＦ４４１３）；（３）Ｔ１－１１よりも広い安全範囲（最大６４ｍｇ／ｋｇ）（例えば、ＪＭＦ３７３７、ＪＭＦ４４１３）を示す。

【0262】

本発明の例示的な実施態様の前述の説明は、例示および説明の目的のためにのみ提示されており、網羅的であること、または開示された厳密な形態に本発明を限定することを意図してはいない。上記の教示に照らして、多くの修正および変更が可能である。

【0263】

実施態様および実施例は、他の当業者が本発明および様々な実施態様を意図される特定の用途に適した様々な修正と共に利用することを可能とするために、本発明の原理およびそれらの実際の応用を説明するために選択、記載されている。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明が関連する分野の当業者には、代替的な実施態様が明らかとなるであろう。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】