特許 7140751 ２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン誘導体及び使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-09-12

(45)【発行日】2022-09-21

(54)【発明の名称】２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン誘導体及び使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 417/10 20060101AFI20220913BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20220913BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20220913BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20220913BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20220913BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20220913BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20220913BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20220913BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20220913BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20220913BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20220913BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20220913BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20220913BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20220913BHJP

【ＦＩ】

C07D417/10 CSP

A61P29/00

A61P37/06

A61P11/00

A61P13/12

A61P11/02

A61P25/00

A61P1/04

A61P19/02

A61P29/00 101

A61P17/00

A61P15/00

A61K31/4375

C07D471/04 106C

C07D471/04 108X

A61K31/427

【請求項の数】 21

(21)【出願番号】P 2019510816

(86)(22)【出願日】2017-08-23

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2019-10-10

(86)【国際出願番号】 EP2017071264

(87)【国際公開番号】W WO2018037059

(87)【国際公開日】2018-03-01

【審査請求日】2020-08-17

(31)【優先権主張番号】62/379,192

(32)【優先日】2016-08-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】弁理士法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】クロウフォード，ジェームズ・ジョン

(72)【発明者】

【氏名】コレスニコフ，アレクサンドル

(72)【発明者】

【氏名】フェン，チェンウェン・エイ

【審査官】小森 潔

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１５／０２５０２５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１５／０２５０２６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１５／０４４２６７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１６－５１７８５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１１－５２５９１５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１４－５０８１８３（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ａ）：

【化1】

で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは塩
（式中、
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ａ_１は、ＮＲ^１、Ｎ、Ｓ、ＣＲ^１又はＣＨＲ^１であり；
Ａ_２は、ＮＲ^２、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＲ^２又はＣＨＲ^２であり；
Ａ_３は、Ｎ又はＣであり；
ただし、（ｉ）～（iii）：
（ｉ）Ａ_１は、ＮＲ^１又はＮである、（ii）Ａ_２は、ＮＲ^２又はＮである、及び（iii）Ａ_３は、Ｎである、
のうちの２個以下に当てはまり；
各Ｒ^１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ^１の前記Ｃ_１－Ｃ_３アルキルは、場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ又は３～１１員のヘテロシクリルによって置換されており；Ｒ^１の前記Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキルは、場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって置換されており；Ｒ^１の前記Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシは、場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ又はＳＨによって置換されており；そして、Ｒ^１の前記３～１１員のヘテロシクリルは、場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＦ_３又はＣ_１－Ｃ_３アルキルによって置換されており；
各Ｒ^２は、独立して、Ｈ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、フェニル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ^２の前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、フェニル及び３～１１員のヘテロシクリルは、場合によりＲ^ｃによって置換されているか；又は
Ｒ^１及びＲ^２は、これらが結合している原子と共に、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、フェニル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から選択される環式基を形成し、前記環式基は、場合によりＲ^ｄによって置換されており；
各Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、独立して、Ｈ又はＦであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル又はＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルであり、Ｒ^５の前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルは、独立して、場合によりハロゲン、ＯＨ又はＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって置換されており；
各Ｒ^６は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ_３、ＣＨ_３及びＣＦ_３からなる群から選択され；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ^ａは、Ｈ、及び場合によりＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、フェニル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ^ｂは、場合によりＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって置換されていてもよく；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、－（Ｘ^１）_０－１－ＣＮ、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＯ_２、－（Ｘ^１）_０－１－ＳＦ_５、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＨ、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、オキソ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－（Ｘ^１）_０－１－３～１１員のヘテロシクリル、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_０－１－Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_０－１－３～１１員のヘテロシクリル、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＨ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｈ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（Ｏ）_０－１Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（Ｏ）_０－１Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（Ｏ）_０－１ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）Ｈ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝ＮＯＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＨＣ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｈ、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＰ（＝Ｙ^１）（ＯＲ^１ａ）（ＯＲ^１ｂ）、－（Ｘ^１）－ＳＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ及び－（Ｘ^１）－ＳＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）からなる群から選択され；Ｘ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキレン、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニレン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキレンオキシ、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキレン、３～１１員のヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群から選択され；Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、それぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、（Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキレン）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、３～１１員のヘテロシクリル、（３～１１員のヘテロシクリレン）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、フェニル及び（Ｃ_６－Ｃ_１０アリーレン）Ｃ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ^１ａ及びＲ^１ｂは、同じ窒素原子に結合する場合、これらが結合している窒素と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～３個の更なるヘテロ原子を含む３～１１員のヘテロシクリルを形成し；Ｙ^１は、Ｏ、ＮＲ^１ｃ又はＳであり、Ｒ^１ｃは、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃを含むＲ^ｃ又はＲ^ｄ置換基の任意の部分は、各出現時に、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＳＦ_５、ＯＨ、ＮＨ_２、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（Ｃ_２－Ｃ_６アルキニレン）－（３～１１員のヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、場合によりＲ^ｅによって置換されている））、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６（ハロ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１－２Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_１－２Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）_０－１Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_０－１Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_０－１ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、－Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝ＮＯＣ_１－Ｃ_６アルキル）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル及び－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２からなる群から選択される０～４個のＲ^ｆ置換基によって更に置換されており、Ｒ^ｆの任意のアルキル部分は、場合によりハロゲンで置換されており；
Ｒ^ｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びオキソからなる群から選択され；そして、
Ｒ^ｇは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^ｇの前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルは、場合によりＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって置換されていてもよい）。

【請求項2】

Ａ_１が、ＮＲ^１又はＣＲ^１である、請求項１記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは塩。

【請求項3】

環Ａが、単環であり、
Ａ_１が、ＣＲ^１であり、Ａ_２が、Ｓであり、そして、Ａ_３が、Ｃであり、そして
Ｒ^１が、ＮＨ_２である、
請求項１記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは塩。

【請求項4】

環Ａが、縮合二環である、請求項１記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは塩。

【請求項5】

Ａ_１が、ＮＲ^１又はＣＲ^１であり、Ａ_２が、ＮＲ^２又はＣＲ^２であり、そして、Ｒ^１及びＲ^２が、これらが結合している原子と共に、場合によりＲ^ｄによって置換されている３～１１員のヘテロシクリルを形成する、請求項４記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは塩。

【請求項6】

Ａ_１が、ＣＲ^１であり、Ａ_２が、ＣＲ^２であり、そして、Ａ_３が、Ｎである、請求項５記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは塩。

【請求項7】

Ａ_１が、ＮＲ^１であり、Ａ_２が、ＣＲ^２であり、そして、Ａ_３が、Ｃである、請求項５記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは塩。

【請求項8】

Ａ_１が、ＣＲ^１であり、Ａ_２が、ＮＲ^２であり、そして、Ａ_３が、Ｃである、請求項５記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは塩。

【請求項9】

環Ａが、

【化2】

からなる群から選択される、請求項５記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは塩。

【請求項10】

式（Ａａ）：

【化3】

で示される、請求項１記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは塩。

【請求項11】

式（Ａａ－１）：

【化4】

で示される、請求項１記載の化合物、又はその互変異性体、溶媒和物、若しくは塩。

【請求項12】

式（Ａａ－２）：

【化5】

で示される、請求項１記載の化合物、又はその互変異性体、溶媒和物、若しくは塩。

【請求項13】

各Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが、Ｈであり、Ｒ^５が、メチルである、請求項１～１２のいずれか一項記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、若しくは塩。

【請求項14】

以下：

【化6】

から選択される、請求項１記載の化合物又はその塩。

【請求項15】

以下：

【化7】

からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又はその塩。

【請求項16】

請求項１～１５のいずれか一項記載の化合物或いはその立体異性体、互変異性体、若しくは溶媒和物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項17】

治療において使用するための、請求項１～１６のいずれか一項記載の化合物又は医薬組成物。

【請求項18】

炎症性病態又は線維性病態を処置するための医薬を調製するための、請求項１～１６のいずれか一項記載の化合物又は医薬組成物の使用。

【請求項19】

炎症性病態が、ループス、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、鼻炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植拒絶反応からなる群から選択される、請求項１８記載の使用。

【請求項20】

患者における炎症性病態又は線維性病態を処置するための医薬組成物であって、有効量の請求項１～１６のいずれか一項記載の化合物又は医薬組成物を含む、医薬組成物。

【請求項21】

炎症性病態が、ループス、全身性エリテマトーデス、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、鼻炎、多発性硬化症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植拒絶反応からなる群から選択される、請求項２０記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０１６年８月２４日出願の米国仮出願第６２／３７９１９２号に対する優先権を主張し、その開示全体が、参照により本明細書中に援用される。

【0002】

技術分野
本発明は、哺乳類における治療又は予防をするために有用な有機化合物、特に、ガン、線維性病態、炎症性疾患、及びＮＩＫ阻害に応答する他の病態を処置するために有用であるＮＦ－ｋＢ誘導性キナーゼ（ＮＩＫ）の阻害剤である２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン化合物に関する。

【背景技術】

【0003】

背景技術
ＮＦ－ｋＢ誘導性キナーゼ（ＮＩＫ）は、ＭＡＰＫキナーゼキナーゼ１４（ＭＡＰ３Ｋ１４）としても知られており、そして、セリン／スレオニンキナーゼかつＭＡＰＫファミリーのメンバーである。それは、ＴＮＦ受容体（ＴＮＦＲ）関連因子２（ＴＲＡＦ２）の結合パートナーとしてツーハイブリッドスクリーニングにおいて最初に同定された。非特許文献１を参照。ＮＩＫの過剰発現によってＮＦ－ｋＢの活性化がもたらされ、そして、キナーゼ活性を有しないＮＩＫのドミナントネガティブ形態は、ＴＮＦ及びＩＬ－１の処理に応答するＮＦ－ｋＢの活性化を阻害することができた。したがって、ＮＩＫは、ＮＦ－ｋＢシグナル伝達経路の重要な要素として同定されている。ガン細胞におけるＮＦ－ｋＢシグナル伝達経路をブロックすると、このような細胞の増殖を停止させるか、死滅させるか又は他の抗ガン療法の作用に対するこのような細胞の感受性をより高めることができることが、科学的な研究によって示されている。更に、ＮＩＫは、多くの炎症性病態（特に、ループス（全身性エリテマトーデスを含む）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、関節炎、敗血症、胃炎及び喘息等）において役割を果たすＴＮＦＲＳＦ受容体の非古典的なＮＦ－ｋＢシグナル下流にとって必要である。したがって、ＮＩＫを阻害し、それによって、ＮＦ－ｋＢシグナル伝達経路の非所望の又は過剰な活性化を阻害するか、弱めるか又は少なくすることが可能な有機化合物は、ＮＦ－ｋＢシグナル伝達のこのような非所望の又は過剰な活性化がみられる疾患及び障害を処置するための治療有益性を有し得る。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【文献】Malinin, NL, et al., Nature, 1997, 385:540-4

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

発明の簡単な概要
ＮＩＫキナーゼの阻害剤である４－アルキニル－４－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン化合物、これら化合物のうちの１個以上を含有する組成物、並びにＮＩＫキナーゼによって媒介される疾患（ガン及び炎症性疾患等）を処置するための方法が開示される。

【課題を解決するための手段】

【0006】

一態様では、式（Ｉ）：

【化1】

で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩（式中、
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ｑは、Ｎ又はＣであり、ここで、ＱがＮである場合、Ａ_１とＱとの間の結合は二重結合ではなく、かつＱとＡ_４との間の結合は二重結合ではなく；
Ａ_１は、ＮＲ^１、Ｎ、Ｓ、ＣＲ^１又はＣＨＲ^１であり；
Ａ_２は、ＮＲ^２、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＲ^２又はＣＨＲ^２であり；
Ａ_３は、Ｎ又はＣであり；
Ａ_４は、Ｎであるが；
ただし、（ｉ）～（iii）:
（ｉ）Ａ_１は、ＮＲ^１又はＮである、（ii）Ａ_２は、ＮＲ^２又はＮである、及び（iii）Ａ_３は、Ｎである、
のうちの２個以下に当てはまり；
各Ｒ^１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ^１の前記Ｃ_１－Ｃ_３アルキルは、場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ又は３～１１員のヘテロシクリルによって置換されており；Ｒ^１の前記Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキルは、場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって置換されており；Ｒ^１の前記Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシは、場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ又はＳＨによって置換されており；そして、Ｒ^１の前記３～１１員のヘテロシクリルは、場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＦ_３又はＣ_１－Ｃ_３アルキルによって置換されており；
各Ｒ^２は、独立して、Ｈ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、フェニル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ^２の前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、フェニル及び３～１１員のヘテロシクリルは、場合によりＲ^ｃによって置換されているか；又は
Ｒ^１及びＲ^２は、これらが結合している原子と共に、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、フェニル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から選択される環状基を形成し、前記環式基は、場合によりＲ^ｄによって置換されており；
各Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、独立して、Ｈ又はＦであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル又はＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルであり、Ｒ^５の前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルは、独立して、場合によりハロゲン、ＯＨ又はＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって置換されており；
各Ａ_５、Ａ_６、Ａ_７及びＡ_８は、独立して、Ｎ又はＣＲ^６であるが、ただし、Ａ_５、Ａ_６、Ａ_７及びＡ_８のうちの少なくとも３個は、独立して、ＣＲ^６であり；
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＦ_３、ＳＨ、ＳＣＨ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＯ_２及びＮ_３からなる群から選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、及び場合によりＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、フェニル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ^ｂは、場合によりＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって置換されていてもよく；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、－（Ｘ^１）_０－１－ＣＮ、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＯ_２、－（Ｘ^１）_０－１－ＳＦ_５、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＨ、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、オキソ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－（Ｘ^１）_０－１－３～１１員のヘテロシクリル、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_０－１－Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_０－１－３～１１員のヘテロシクリル、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＨ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｈ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（Ｏ）_０－１Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（Ｏ）_０－１Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（Ｏ）_０－１ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）Ｈ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝ＮＯＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＨＣ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｈ、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＰ（＝Ｙ^１）（ＯＲ^１ａ）（ＯＲ^１ｂ）、－（Ｘ^１）－ＳＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ及び－（Ｘ^１）－ＳＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）からなる群から選択され；Ｘ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキレン、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニレン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキレンオキシ、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキレン、３～１１員のヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群から選択され；Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、それぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、（Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキレン）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、３～１１員のヘテロシクリル、（３～１１員のヘテロシクリレン）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、フェニル及び（Ｃ_６－Ｃ_１０アリーレン）Ｃ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ^１ａ及びＲ^１ｂは、同じ窒素原子に結合する場合、これらが結合している窒素と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～３個の更なるヘテロ原子を含む３～１１員のヘテロシクリルを形成し；Ｙ^１は、Ｏ、ＮＲ^１ｃ又はＳであり、Ｒ^１ｃは、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃを含むＲ^ｃ又はＲ^ｄ置換基の任意の部分は、各出現時に、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＳＦ_５、ＯＨ、ＮＨ_２、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（Ｃ_２－Ｃ_６アルキニレン）－（３～１１員のヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、場合によりＲ^ｅによって置換されている））、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６（ハロ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１－２Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_１－２Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）_０－１Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_０－１Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_０－１ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、－Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝ＮＯＣ_１－Ｃ_６アルキル）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル及び－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２からなる群から選択される０～４個のＲ^ｆ置換基によって更に置換されており、Ｒ^ｆの任意のアルキル部分は、場合によりハロゲンで置換されており；
Ｒ^ｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びオキソからなる群から選択され；そして、
Ｒ^ｇは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^ｇの前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルは、場合によりＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって置換されていてもよい）
が提供される。

【0007】

幾つかの実施態様では、Ｑは、Ｃであり、そして、式（ＩＩ）：

【化2】

（式中、環Ａ、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ａ_５、Ａ_６、Ａ_７、Ａ_８、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ及びＲ^５は、式（Ｉ）について定義されるとおりである）
で示される化合物である。

【0008】

幾つかの実施態様では、環Ｂは、置換フェニルであり、そして、Ｑは、Ｃであり；そして、式（Ａ）：

【化3】

（式中、環Ａ、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ及びＲ^５は、式（Ｉ）について定義されるとおりであり、ｎは、０、１又は２であり、そして、各Ｒ^６は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ_３、ＣＨ_３及びＣＦ_３からなる群から選択される）
で示される化合物である。

【0009】

一態様では、式（Ｃ）：

【化4】

で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩（式中、
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ａ_１は、ＮＲ^１又はＣＲ^１であり；
Ａ_２は、ＮＲ^２、Ｓ又はＣＲ^２であり；
Ａ_３は、Ｎ又はＣであるが；
ただし、（ｉ）～（iii）：
（ｉ）Ａ_１は、ＮＲ^１である、（ii）Ａ_２は、ＮＲ^２である、及び（iii）Ａ_３は、Ｎである、
のうちの１個以下に当てはまり；
各Ｒ^１は、独立して、－ＮＲ^ａＲ^ｂ；場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシによって置換されているＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか；又はＲ^２（存在する場合）及びこれらが結合している原子と共に、場合によりＲ^ｄによって置換されている６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ^２は、独立して、存在しないか、又はＲ^１及びこれらが結合している原子と共に、場合によりＲ^ｄによって置換されている６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ^６は、存在する場合、ハロであり；
各Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、独立して、Ｈ及びＣ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選択され；そして、
各Ｒ^ｄは、独立して、場合によりハロゲンによって置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキル、及び場合によりハロゲンによって置換されているＣ_１－Ｃ_６アルコキシからなる群から選択される）
が提供される。

【0010】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）若しくは（Ｄａ－２）で示される化合物、又は本明細書中に記載されるその任意の変形体（variation）、或いはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩が提供される。幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物、又はその任意の変形体、或いはその立体異性体、互変異性体若しくは塩（例えば、その薬学的に許容し得る塩）が提供される。

【0011】

また、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）若しくは（Ｄａ－２）で示される化合物、又はその任意の変形体と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物も提供される。

【0012】

別の態様では、治療において使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）若しくは（Ｄａ－２）で示される化合物、又はその任意の変形体、又はそれらの医薬組成物が提供される。

【0013】

更に、特に、ガン、線維性病態、炎症性病態及び自己免疫疾患を含む疾患及び障害の処置において使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）若しくは（Ｄａ－２）で示される化合物、又はその任意の変形体、或いはその医薬組成物が提供される。

【0014】

また、特に、ガン、線維性病態、炎症性病態及び自己免疫疾患を含む疾患及び障害を処置するための医薬の調製における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）若しくは（Ｄａ－２）で示される化合物、又はその任意の変形体の使用も提供される。

【0015】

別の態様では、患者における疾患又は障害（例えば、ガン、線維性病態、炎症性病態又は自己免疫疾患）を処置するための方法であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）若しくは（Ｄａ－２）で示される化合物、又はその任意の変形体、或いは式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）若しくは（Ｄａ－２）で示される化合物、又はその任意の変形体を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、方法が提供される。

【0016】

更に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）若しくは（Ｄａ－２）で示される化合物、又はその任意の変形体を含むキットが提供される。幾つかの実施態様では、該キットは、本明細書中に記載される方法による使用説明書を含む。

【0017】

別の態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）若しくは（Ｄａ－２）で示される化合物、又はその任意の変形体を製造する方法が提供される。また、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）若しくは（Ｄａ－２）で示される化合物、又はその任意の変形体の合成において有用な化合物中間体も提供される。

【0018】

一態様では、化合物の変形体は、その薬学的に許容し得る塩である。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】図１は、対応するピロリジノン化合物のそれと比較した、例示的な２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン化合物について測定されたヒト肝ミクロソームのクリアランス（mL/分/kg）を示す。

【図2】図２は、対応するピロリジノン化合物のそれと比較した、例示的な２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン化合物について測定されたヒト肝細胞のクリアランス（mL/分/kg）を示す。

【発明を実施するための形態】

【0020】

本発明の詳細な説明
本発明は、とりわけ、式（Ｉ）で示される化合物及びそれらの変形体（例えば、式（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）又は（Ｄａ－２）で示される化合物、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）又は（Ｄａ－２）で示される化合物を含む医薬組成物、並びにＮＦ－ｋＢシグナル伝達経路の非所望の又は過剰な活性化に関連する疾患及び障害（例えば、ガン、線維性病態、炎症性病態又は自己免疫疾患）の処置におけるこのような化合物及び組成物の使用方法を提供する。

【0021】

定義

【0022】

用語「アルキル」とは、飽和の直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を指し、アルキル基は、独立して、場合により本明細書中に記載される１個以上の置換基で置換されていてもよい。一例では、アルキル基は、１～１８個の炭素原子（Ｃ_１－Ｃ_１８）である。他の例では、アルキル基は、Ｃ_０－Ｃ_６、Ｃ_０－Ｃ_５、Ｃ_０－Ｃ_３、Ｃ_１－Ｃ_１２、Ｃ_１－Ｃ_１０、Ｃ_１－Ｃ_８、Ｃ_１－Ｃ_６、Ｃ_１－Ｃ_５、Ｃ_１－Ｃ_４又はＣ_１－Ｃ_３である。Ｃ_０アルキルは、結合を指す。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、－ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、－ＣＨ_２ＣＨ_３）、１－プロピル（ｎ－Ｐｒ、ｎ－プロピル、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－プロピル（ｉ－Ｐｒ、ｉ－プロピル、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１－ブチル（ｎ－Ｂｕ、ｎ－ブチル、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－メチル－１－プロピル（ｉ－Ｂｕ、ｉ－ブチル、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２－ブチル（ｓ－Ｂｕ、ｓ－ブチル、－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－メチル－２－プロピル（ｔ－Ｂｕ、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１－ペンチル（ｎ－ペンチル、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２－メチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－メチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３－メチル－１－ブチル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２－メチル－１－ブチル（－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１－ヘキシル（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－ヘキシル（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２－メチル－２－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４－メチル－２－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３－メチル－３－ペンチル（－Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２－メチル－３－ペンチル（－ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３－ジメチル－２－ブチル（－Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３－ジメチル－２－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、１－ヘプチル及び１－オクチルを含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルキル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、ＣＯＯＨ、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はピリミジニルのうちの１～６例を含み、これらのアルキル、アリール及び複素環式の部分は、場合により置換されていてもよい。

【0023】

用語「アルキレン」は、それ自体によって又は別の置換基の一部として、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－によって例示されるとおりのアルカンに由来する二価基を意味する。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１～１２個の炭素原子（例えば、１～８個、１～６個又は１～３個の炭素原子）を有する。「アルケニレン」及び「アルキニレン」とは、それぞれ二重又は三重の結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指し、そして、典型的には、２～１２個の炭素原子（例えば、２～８個、２～６個又は２～３個の炭素原子）を有する。「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」基は、場合により置換されていてもよい。

【0024】

用語「ヘテロアルキル」は、指定の数の炭素原子、又は指定されていない場合は最大１８個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子とからなる直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素基を指し、そして、窒素原子及びイオウ原子は、場合により酸化されていてもよく、そして、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。幾つかの実施態様では、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択され、窒素原子及びイオウ原子は、場合により酸化されていてもよく、そして、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、アルキル基が分子の残部に結合する位置（例えば、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_３）を含む、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。例は、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＦ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＮＨ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＨ_３、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｓ（Ｏ）_２－ＣＨ_３、－Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、－ＣＨ_２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ_３及び－ＯＣＦ_３を含む。例えば、－ＣＨ_２－ＮＨ－ＯＣＨ_３及び－ＣＨ_２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ_３）_３等のように、最大２個のヘテロ原子が連続していてもよい。ヘテロアルキル基は、場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているヘテロアルキル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、ＣＯＯＨ、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピリミジニルのうちの１～４例を含み、これらのアルキル、アリール及び複素環式の部分は、場合により置換されていてもよい。

【0025】

用語「ヘテロアルキレン」は、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_２、－ＣＨ_２ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３及び－ＯＣＨ_２ＣＨ_３によって例示されるとおりのヘテロアルキルに由来する二価基を意味する。また、ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子が鎖末端の一方又は両方を占有していてもよい（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。ヘテロアルキレン基は、場合により置換されていてもよい。

【0026】

「シクロアルキル」とは、非芳香族の飽和又は部分不飽和の炭化水素環基を指し、シクロアルキル基は、場合により本明細書中に記載される１個以上の置換基で置換されていてもよい。一例では、シクロアルキル基は、３～１２個の炭素原子（Ｃ_３－Ｃ_１２）である。他の例では、シクロアルキルは、Ｃ_３－Ｃ_６、Ｃ_３－Ｃ_８、Ｃ_３－Ｃ_１０又はＣ_５－Ｃ_１０である。他の例では、単環としてのシクロアルキル基は、Ｃ_３－Ｃ_８、Ｃ_３－Ｃ_６又はＣ_５－Ｃ_６である。別の例では、二環としてのシクロアルキル基は、Ｃ_７－Ｃ_１２である。別の例では、スピロ系としてのシクロアルキル基は、Ｃ_５－Ｃ_１２である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、１－シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキシル、過重水素化シクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、１－シクロヘキサ－３－エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデシルを含む。７～１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配置は、これらに限定されるものではないが、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］の環系を含む。例示的な架橋二環式シクロアルキルは、これらに限定されるものではないが、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンを含む。スピロシクロアルキルの例は、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン及びスピロ［４．５］デカンを含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているシクロアルキル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、ＣＯＯＨ、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピリミジニルのうちの１～４例を含み、これらのアルキル、アリール及び複素環式の部分は、場合により置換されていてもよい。

【0027】

用語「シクロアルキレン」とは、シクロアルキル基に由来する二価基を意味する。シクロアルキレン基は、場合により置換されていてもよい。

【0028】

「複素環式基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロ」は互換可能に用いられ、そして、環原子が炭素であり、かつ環又は環系中の少なくとも１個の原子が窒素、イオウ又は酸素から選択されるヘテロ原子である、任意の単環式、二環式又はスピロの、飽和又は不飽和の、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族（例えば、ヘテロシクロアルキル）の環系を指す。環系の任意の環原子がヘテロ原子である場合、分子の残部への該環系の結合点にかかわらず、その系は、複素環である。一例では、ヘテロシクリルは、３～１１個の環原子（「員」、即ち、３～１１員の複素環）を含み、そして、環原子が炭素であり、かつ該環又は環系中の少なくとも１個の原子が窒素、イオウ又は酸素から選択されるヘテロ原子である、単環、二環及びスピロ環系を含む。一例では、ヘテロシクリルは、１～４個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、イオウ又は酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を有する３～７員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、イオウ又は酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を有する４～６員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、４員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、５～６員の単環を含む。一例では、ヘテロシクリル基は、０～３個の二重結合を含む。任意の窒素又はイオウのヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ_２）、そして、任意の窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい（例えば、［ＮＲ_４］^＋Ｃｌ^－、［ＮＲ_４］^＋ＯＨ^－）。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、イオウ又は酸素から選択される１個以上のヘテロ原子を有する３～９員のスピロ環を含む。複素環の例は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２－ジチエタニル、１，３－ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４－ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１－ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７－テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６－ジヒドロイミダゾール［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン－２，４－ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１－アザスピロ［４．５］デカン－２－オニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１－ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。イオウ又は酸素の原子と１～３個の窒素原子とを含有する５員の複素環の例は、チアゾリル（チアゾール－２－イル及びチアゾール－２－イルＮ－オキシドを含む）、チアジアゾリル（１，３，４－チアジアゾール－５－イル及び１，２，４－チアジアゾール－５－イルを含む）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール－２－イル）及びオキサジアゾリル（例えば、１，３，４－オキサジアゾール－５－イル及び１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）である。２～４個の窒素原子を含有する５員の複素環の例は、イミダゾリル（例えば、イミダゾール－２－イル）；トリアゾリル（例えば、１，３，４－トリアゾール－５－イル；１，２，３－トリアゾール－５－イル、１，２，４－トリアゾール－５－イル）及びテトラゾリル（例えば、１Ｈ－テトラゾール－５－イル）を含む。ベンゾ縮合の５員の複素環の例は、ベンゾオキサゾール－２－イル、ベンゾチアゾール－２－イル及びベンゾイミダゾール－２－イルである。１～３個の窒素原子と場合によりイオウ又は酸素の原子とを含有する６員の複素環の例は、例えば、ピリジル（例えば、ピリダ－２－イル、ピリダ－３－イル及びピリダ－４－イル）；ピリミジル（例えば、ピリミダ－２－イル及びピリミダ－４－イル）；トリアジニル（例えば、１，３，４－トリアジン－２－イル及び１，３，５－トリアジン－４－イル）；ピリダジニル（特に、ピリダジン－３－イル）及びピラジニルである。ピリジン Ｎ－オキシド及びピリダジン Ｎ－オキシド、並びにピリジル、ピリミダ－２－イル、ピリミダ－４－イル、ピリダジニル及び１，３，４－トリアジン－２－イルの基は、複素環基の他の例である。複素環は、場合により置換されていてもよい。例えば、「場合により置換されている複素環」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、ＣＯＯＨ、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピリミジニルのうちの１～６例を含み、これらのアルキル、アリール及び複素環式の部分は、場合により置換されていてもよい。

【0029】

用語「ヘテロシクリレン」とは、ヘテロシクリル基に由来する二価基を意味する。ヘテロシクリレン基は、場合により置換されていてもよい。

【0030】

「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の環が、窒素、酸素及びイオウから選択される１～４個のヘテロ原子を含有する５又は６員の芳香環であり、任意の単環式、二環式又は三環式の環系を指し、そして、ある実施態様の例では、少なくとも１個のヘテロ原子は、窒素である。例えば、Lang’s Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13^th ed. Table 7-2 [1985] を参照されたい。上記ヘテロアリール環のいずれかがアリール環に縮合しており、該アリール環又は該ヘテロアリール環が分子の残部に結合している任意の二環式基も定義に含まれる。一実施態様では、ヘテロアリールは、１個以上の環原子が窒素、イオウ又は酸素である、４～６員の単環式芳香族基を含む。別の実施態様では、ヘテロアリールは、１個以上の環原子が窒素、イオウ又は酸素である、５～６員の単環式芳香族基を含む。ヘテロアリール基の例は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル及びプリニル、並びにベンゾ縮合誘導体（例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリル）を含む。ヘテロアリール基は、場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているヘテロアリール」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、ＣＯＯＨ、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びピリミジニルのうちの１～６例を含み、これらのアルキル、アリール及び複素環式の部分は、場合により置換されていてもよい。

【0031】

特定の実施態様では、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基の炭素原子で結合する。一例として、炭素が結合しているヘテロシクリル基は、ピリジン環の２位、３位、４位、５位若しくは６位、ピリダジンの３位、４位、５位若しくは６位、ピリミジン環の２位、４位、５位若しくは６位、ピラジン環の２位、３位、５位若しくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール若しくはテトラヒドロピロールの環の２位、３位、４位若しくは５位、オキサゾール、イミダゾール若しくはチアゾールの環の２位、４位若しくは５位、イソオキサゾール、ピラゾール若しくはイソチアゾールの環の３位、４位若しくは５位、アジリジン環の２若しくは３位、アゼチジン環の２位、３位若しくは４位、キノリン環の２位、３位、４位、５位、６位、７位若しくは８位、又はイソキノリン環の１位、３位、４位、５位、６位、７位若しくは８位における結合配置を含む。

【0032】

ある実施態様では、ヘテロシクリル基は、Ｎ結合している。一例として、窒素が結合しているヘテロシクリル又はヘテロアリールの基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２－ピロリン、３－ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２－イミダゾリン、３－イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２－ピラゾリン、３－ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ－インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ－カルボリンの９位における結合配置を含む。

【0033】

用語「アルコキシ」とは、酸素原子を介して分子の残部に結合しているアルキル基を指す。非限定的な例は、メトキシ、エトキシ及びプロポキシを含む。アルコキシ基は、例えばハロゲンによって場合により置換されていてもよい。

【0034】

用語「アルキルチオ」とは、イオウ原子を介して分子の残部に結合しているアルキル基を指す。非限定的な例は、－ＳＣＨ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_３及び－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３を含む。アルキルチオ基は、例えばハロゲンによって場合により置換されていてもよい。

【0035】

用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それら自体によって又は別の置換基の一部として、特に記載されない限り、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素の原子を意味する。用語「ハロアルキル」は、「アルキル」及び「ハロアルキル」置換基を両方含むことを意味する。更に、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。

【0036】

用語「オキソ」は、＝Ｏ又は（＝Ｏ）_２を指す。

【0037】

用語「アリール」は、特に記載されない限り、単一の環であっても、互いに縮合している複数の環（最大３個の環）であってもよく、そして、指定の数のアリール環原子を有する多価不飽和の、典型的には芳香族の炭化水素環基を意味する。アリール基は、場合により置換されていてもよい。

【0038】

「フェニレン」基は、フェニル基に由来する二価基を指す。フェニレン基は、場合により置換されていてもよい。

【0039】

「場合により置換されている」とは、そうではないと特定されない限り、基が、置換されていないか、又はその基について列挙される置換基のうちの１個以上（例えば、０個、１個、２個、３個、４個若しくは５個以上）（該置換基は、同じであっても異なっていてもよい）によって置換されていることを意味する。即ち、場合により置換されている置換基は、各出現時において、独立している。ある実施態様では、場合により置換されている基は、１個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、２個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、３個の置換基を有する。別の実施態様では、場合により置換されている基は、４個の置換基を有する。

【0040】

アルキル及びシクロアルキルについての場合による置換基は、これらに限定されるものではないが、ゼロから（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’は、このような基における炭素原子の総数である）の範囲の数の、ハロゲン、オキソ、ＣＮ、ＮＯ_２、Ｎ_３、ＯＲ’、ペルフルオロ－Ｃ_１－４アルコキシ、非置換シクロアルキル、非置換アリール（例えば、フェニル）、非置換ヘテロシクリル、ＮＲ’Ｒ’’、ＳＲ’、ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’’、ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、アミジノ、グアニジン、（ＣＨ_２）_１－４ＯＲ’、（ＣＨ_２）_１－４ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ_２）_１－４ＳＲ’、（ＣＨ_２）_１－４ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、（ＣＨ_２）_１－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ_２）_１－４Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ_２）_１－４ＣＯ_２Ｒ’及び（ＣＨ_２）_１－４ＣＯＮＲ’Ｒ’’、又はこれらの組み合わせを含む、様々な基であってもよい。Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ_１－６アルキル；非置換ヘテロアルキル；非置換アリール；１～３個のハロゲン、非置換Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ又はＣ_１－Ｃ_６チオアルコキシ基で置換されているアリール、非置換アリール－Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基、及び非置換ヘテロアリールを含む基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、これらは、窒素原子と組み合わせられて、環原子が場合によりＮ、Ｏ又はＳで置換されている３、４、５、６又は７員の環を形成することができる。例えば、ＮＲ’Ｒ’’は、１－ピロリジニル及び４－モルホリニルを含むことを意味する。

【0041】

同様に、アリール及びヘテロシクリル基についての任意の置換基も様々である。幾つかの実施態様では、アリール及びヘテロシクリル基についての置換基は、これらに限定されるものではないが、ゼロから芳香族環系における空の原子価（open valences）の総数までの範囲の数の、ハロゲン、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｒ’’、ＳＲ’、Ｒ’、ＣＮ、ＮＯ_２、ＣＯ_２Ｒ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’、Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’、ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’’、Ｎ_３、ペルフルオロ－Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、ペルフルオロ－Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、（ＣＨ_２）_１－４ＯＲ’、（ＣＨ_２）_１－４ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ_２）_１－４ＳＲ’、（ＣＨ_２）_１－４ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、（ＣＨ_２）_１－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ_２）_１－４Ｃ（Ｏ）Ｒ’、（ＣＨ_２）_１－４ＣＯ_２Ｒ’、（ＣＨ_２）_１－４ＣＯＮＲ’Ｒ’’、又はこれらの組み合わせを含む、基から選択され；そして、式中、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、独立して、水素、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、非置換アリール及び非置換ヘテロアリールから選択される。他の好適な置換基は、１～４個の炭素原子のアルキレンテーテル（alkylene tether）によって環原子に結合している上記アリール置換基のそれぞれを含む。

【0042】

本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、イオウ（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことを意味する。幾つかの実施態様では、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ又はＳを指す。幾つかの実施態様では、ヘテロ原子は、Ｏ又はＮを指す。

【0043】

本明細書中で使用する場合、用語「キラル」とは、鏡像パートナーを重ねることができない性質を有する分子を指すが、用語「アキラル」とは、それらの鏡像パートナーに重ねることができる分子を指す。

【0044】

本明細書中で使用する場合、用語「立体異性体」とは、同一の化学的構成を有するが、空間内の原子又は基の配置に関しては異なる化合物を指す。

【0045】

「ジアステレオマー」とは、２個以上の不斉中心を有し、そして、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物性（例えば、融点、沸点、スペクトル特性及び反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィー等の高分離能解析手順の下で分離することができる。

【0046】

「鏡像異性体」とは、互いの鏡像を重ねることができない、化合物の２つの立体異性体を指す。

【0047】

本明細書中で使用する立体化学的な定義及び慣行は、一般的に、S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., “Stereochemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本明細書中の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有し得るので、様々な立体異性体形態で存在する。本発明の化合物の全ての立体異性体（これらに限定されるものではないが、ジアステレオマー、鏡像異性体及びアトロプ異性体、並びにこれらの混合物（ラセミ混合物等）を含む）が、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物は、光学的活性の形態で存在する、即ち、それらは、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の記載において、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、分子のキラル中心について絶対配置を示すために用いられる。接頭辞ｄ及びｌ、又は（＋）及び（－）は、化合物による平面偏光の回転の記号を示すために用いられ、（－）又はｌは、該化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に記載されている化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これら立体異性体は、それらが互いの鏡像であることを除いて、同一である。また、具体的な立体異性体を鏡像異性体として称することができ、そして、このような異性体の混合物は、鏡像異性的混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学的な反応又はプロセスにおいて立体選択も立体特異性も存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない、２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。

【0048】

本明細書中で使用する場合、用語「互変異性体」又は「互変異性形態」とは、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト－エノール及びイミン－エナミン異性化等のプロトンの転位を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、幾つかの結合電子の再構成による相互変換を含む。

【0049】

本明細書中に示す構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合、全ての立体異性体が想到され、そして、本発明の化合物として含まれる。特定の配置を表す黒くさび又は点線によって立体化学が特定されている場合、その立体異性体は、そのように指定され、そして、定義される。そうではないと特定されない限り、黒くさび又は点線が用いられる場合、相対立体化学が意図される。構造とその名称との間に矛盾がある場合、構造を優先する。

【0050】

本明細書中で使用する場合、用語「溶媒和物」とは、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、これらに限定されるものではないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを含む。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体を指す。

【0051】

本明細書中で使用する場合、用語「保護基」とは、化合物中の特定の官能基をブロック又は保護するために一般的に使用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合している置換基である。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基をブロック又は保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」とは、カルボキシ官能基をブロック又は保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチル、２－（ｐ－ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２－（ジフェニルホスフィノ）－エチル、ニトロエチル等を含む。保護基及びそれらの使用に関する一般的な説明については、P.G.M.Wuts and T.W.Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4^th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照されたい。

【0052】

本明細書中で使用する場合、用語「哺乳類」は、これらに限定されるものではないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジを含む。

【0053】

「被験体」、「個体」又は「患者」は、脊椎動物である。ある実施態様では、脊椎動物は、哺乳類である。被験体、個体又は患者は、本発明の化合物を必要としていてもよい。一態様では、被験体、個体又は患者は、ヒトである。

【0054】

本明細書中で使用する場合、用語「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書中に記載される化合物にみられる特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、このような化合物の中性形態を、未希釈の又は好適な不活性溶媒中の十分な量の所望の塩基と接触させることによって、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容し得る無機塩基に由来する塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。薬学的に許容し得る有機塩基に由来する塩は、置換アミンを含む一級、二級及び三級のアミン、環状アミン、天然に存在するアミン等（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩を含む。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、このような化合物の中性形態を、未希釈の又は好適な不活性溶媒中の十分な量の所望の酸と接触させることによって、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容し得る酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸又は亜リン酸等の無機酸に由来するもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的非毒性の有機酸に由来する塩を含む。また、アルギナート等のアミノ酸の塩、並びにグルクロン酸又はガラクツロン酸等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge, S. M., et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm.Sci., 1977, 66, 1-19を参照）。本発明のある具体的な化合物は、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに該化合物を変換することが可能な塩基性及び酸性の官能基を両方含有する。

【0055】

化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、そして、従来の方法で親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への可溶性等のある物性が様々な塩形態とは異なるが、それ以外の点では、該塩は、本発明の目的について、化合物の親形態と等価である。

【0056】

塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書中で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供するそのような化合物を指す。更に、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的又は生物学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバに入れた場合、ゆっくりと本発明の化合物に変換され得る。

【0057】

本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、又は２個以上（例えば、２個、３個又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド結合又はエステル結合を通して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、これらに限定されるものではないが、一般的に３文字の記号によって表される２０種の天然アミノ酸を含み、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４－ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン（demosine）、イソデモシン（isodemosine）、ガンマ－カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール－２－カルボン酸、スタチン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３－メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ－アラニン、ガンマ－アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル－アラニン、パラ－ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びtert－ブチルグリシンも含む。

【0058】

更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているとおり、ヒドロキシ基を、これらに限定されるものではないが、リン酸エステル、ヘミコハク酸塩、アミノ酢酸ジメチル又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等の基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホン酸エステル及び硫酸エステルのように、ヒドロキシル基及びアミノ基のカルバマートプロドラッグも含まれる。アシル基が、場合により基（これらに限定されるものではないが、エーテル、アミン及びカルボン酸の官能基を含む）で置換されているアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が、上記のとおりアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、J.Med.Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１－（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１－メチル－１－（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイル、アルファ－アミノ（Ｃ_１－４）アルカノイル、アリールアシル、及びアルファ－アミノアシル又はアルファ－アミノアシル－アルファ－アミノアシル（式中、各アルファ－アミノアシル基は、独立して、天然のＬ－アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１－６）アルキル）_２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去によって得られる基）から選択される）等の基でアルコール基の水素原子を置き換えることを含む。

【0059】

プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al.(Academic Press, 1985)；ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs,’ by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)；及びｅ）N. Kakeya, et al., Chem.Pharm.Bull., 32:692 (1984)を参照されたく、これらはそれぞれ、参照により具体的に本明細書中に援用される。

【0060】

更に、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書中で使用する場合、「代謝物」とは、具体的な化合物又はその塩の体内における代謝を通して産生された生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から得ることができる。

【0061】

代謝産物は、典型的に、本発明の化合物の放射標識された（例えば、^１４Ｃ又は^３Ｈ）同位体を調製し、それを、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物、又はヒトに投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的に、約３０秒間～３０時間）放置し、そして、尿、血液、又は他の生体試料からその変換産物を単離することによって同定される。これら生成物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝物中に残存しているエピトープに結合することが可能な抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲの分析等の従来の方法で決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、それらがインビボで他にみられない限り、本発明の化合物の治療的投与についての診断アッセイにおいて有用である。

【0062】

本発明のある化合物は、非溶媒和形態、並びに水和形態を含む溶媒和形態でも存在し得る。本発明の化合物は、複数の結晶形態又は非晶質形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明の範囲内であることが意図される。

【0063】

また、本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子のうちの１個以上において、自然界には存在しない比率の原子同位体を含有していてもよい。例えば、本発明は、また、その原子について自然界で通常みられる所定の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって１個以上の原子が置き換えられていることを除いて本明細書中に列挙されているものと同一である、同位体で標識された本発明の変形体も包含する。指定された任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内であると想到される。本発明の化合物に取り込むことができる例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体（例えば、^２Ｈ（「Ｄ」）、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３ _２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ及び^１２５Ｉ等）を含む。本発明のある同位体標識された化合物（例えば、^３Ｈ又は^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（^３Ｈ）及びカーボン－１４（^１４Ｃ）の同位体は、調製が容易であり、かつ検出可能であるため、有用である。更に、ジュウテリウム（即ち、^２Ｈ）等のより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性から得られるある治療上の利点（例えば、インビボにおける半減期の延長又は必要な投与量の低減等）を与え得るので、幾つかの状況においては好まれ得る。陽電子放出同位体（例えば、^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ及び^１８Ｆ）は、基質の受容体占有について調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験のために有用である。本発明の同位体標識された化合物は、一般的に、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって、本明細書中のスキーム及び実施例で開示されるものと同様の手順に従うことによって調製することができる。同位体で置換された部分の非限定的な一例は、以下：

【化5】

である。

【0064】

用語「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」等は、そうではないと指定されない限り、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）及び（Ｄａ－２）で示される化合物、並びにこれらの立体異性体（アトロプ異性体を含む）、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）及びプロドラッグを含む。幾つかの実施態様では、溶媒和物、代謝物、同位体若しくはプロドラッグは除外され、又はこれらの任意の組み合わせ。

【0065】

「処置」（及び「処置する」又は「処置している」等の変形）とは、処置される個体又は細胞の自然経過を変化させる試みにおける臨床的介入を指し、そして、予防のため又は臨床病理の経過中のいずれにおいて実施してもよい。処置の望ましい効果は、疾患の発症又は再発の予防、症状の軽減、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的帰結の減弱、疾患の安定化（即ち、悪化しない）状態、疾患進行率の低減、疾患状態の改善又は緩和、処置を受けなかった場合の予測生存期間と比べた場合の生存期間の延長、及び寛解又は予後の改善を含む。幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、疾患若しくは障害の発現を遅延させるか、又は疾患若しくは障害の進行を減速させるために用いられる。処置を必要としているものは、既に病態若しくは障害を有しているもの、並びに病態若しくは障害を有しやすいもの（例えば、遺伝子の突然変異を通して）、又は病態若しくは障害が予防されるべきものを含む。幾つかの実施態様では、予防は、「処置」の定義から除外される。

【0066】

語句「治療的な有効量」又は「有効量」は、本明細書中に記載される（ｉ）特定の疾患、病態若しくは障害を処置若しくは予防する、（ii）特定の疾患、病態若しくは障害の１つ以上の症状を減弱、改善若しくは排除する、又は（iii）特定の疾患、病態若しくは障害の１つ以上の症状の発生を予防若しくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。ガンの治療については、例えば、無増悪期間（ＴＴＰ）を評価するか又は奏効率（ＲＲ）を決定することによって効果を測定することができる。免疫学的疾患の場合、治療的な有効量は、アレルギー障害、自己免疫若しくは炎症性の病態の症状（例えば、乾癬又は炎症性腸疾患）、又は急性炎症反応の症状（例えば、喘息）を低減又は軽減するのに十分な量である。幾つかの実施態様では、治療的な有効量は、Ｂ細胞の活性又は数を著しく減少させるのに十分な、本明細書中に記載される化学実体の量である。

【0067】

用語「阻害」及び「低減」、又はこれらの用語の任意の変形は、所望の結果を達成するための任意の測定可能な減少又は完全な阻害を含む。例えば、約、最大約、又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲、正常と比較して活性（例えば、ＮＩＫ活性）が減少し得る。

【0068】

用語「バイオアベイラビリティ」とは、患者に投与される所与の量の薬物の全身アベイラビリティ（即ち、血液／血漿レベル）を指す。バイオアベイラビリティは、投与された投与形態から全身循環に達する薬物の時間（速度）及び総量（程度）の両方の尺度を示す絶対用語である。

【0069】

「炎症性病態」とは、本明細書中で使用する場合、過剰な又は制御されていない炎症応答が過剰な炎症症状、宿主組織の損傷又は組織機能の喪失につながる、任意の疾患、障害又は症候群を指す。

【0070】

「炎症」とは、本明細書中で使用する場合、組織の傷害又は破壊によって誘発される局所的保護応答を指し、それは、傷害性の剤及び傷害組織の両方を破壊、希釈又は隔離（隔絶）する機能を有する。炎症は、白血球の流入又は好中球の走化性と明白に関連している。炎症は、病原体及びウイルスの感染から、並びに心筋梗塞又は脳卒中後の外傷又は再灌流、外来抗原に対する免疫応答及び自己免疫応答等の非感染的手段から生じ得る。

【0071】

用語「ガン」及び「ガン性」は、典型的に、制御されていない細胞の成長又は増殖によって特徴付けられる、哺乳類における生理学的病態を指すか又は説明する。「腫瘍」は、１つ以上のガン性細胞を含む。ガンの例は、これらに限定されるものではないが、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性腫瘍を含む。

【0072】

「自己免疫疾患」とは、本明細書中で使用する場合、組織の傷害が身体自身の構成成分に対する体液性応答又は細胞媒介応答に関連している障害の任意の群を指す。

【0073】

本発明の一実施態様に関して論じられる任意の限定が、本発明の任意の他の実施態様にも適用され得ることが具体的に意図される。更に、本発明の任意の化合物又は組成物が、本発明の任意の方法で用いられ得、そして、本発明の任意の方法が、本発明の任意の化合物又は組成物を生成又は利用するために用いられ得る。

【0074】

用語「又は」の使用は、一方の選択肢のみを指すか又は選択肢が相互排他的であることを明示しない限り、「及び／又は」を意味するために用いられるが、本開示は、一方の選択肢のみ、及び「及び／又は」を指す定義を支持する。

【0075】

本願全体を通して、用語「約」は、値を決定するために用いられる装置又は方法の誤差の標準偏差を含む値を示すために用いられる。一態様では、「約」は、その値自体を含む。例えば、約Ｘは、Ｘ自体を含み、そして、説明する。

【0076】

本明細書中で使用する場合、「ａ」又は「ａｎ」は、特に明示しない限り、１つ以上を意味する。本明細書中で使用する場合、「別の」は、少なくとも第２の又はそれ以上を意味する。

【0077】

本明細書中で使用する標題は、構造化の目的のみを意図する。

【0078】

ＮＩＫの阻害剤

【0079】

本発明の一態様は、式（Ｉ）：

【化6】

で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩（式中、
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ｑは、Ｎ又はＣであり、ここで、ＱがＮである場合、Ａ_１とＱとの間の結合は二重結合ではなく、かつＱとＡ_４との間の結合は二重結合ではなく；
Ａ_１は、ＮＲ^１、Ｎ、Ｓ、ＣＲ^１又はＣＨＲ^１であり；
Ａ_２は、ＮＲ^２、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＲ^２又はＣＨＲ^２であり；
Ａ_３は、Ｎ又はＣであり；
Ａ_４は、Ｎであり；そして、
Ａ_１～Ａ_４のうちの１、２又は３個は、Ｎであり、
各Ｒ^１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ^１の前記Ｃ_１－Ｃ_３アルキルは、場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ又は３～１１員のヘテロシクリルによって置換されており；Ｒ^１の前記Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキルは、場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって置換されており；Ｒ^１の前記Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシは、場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ又はＳＨによって置換されており；そして、Ｒ^１の前記３～１１員のヘテロシクリルは、場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＦ_３又はＣ_１－Ｃ_３アルキルによって置換されており；
各Ｒ^２は、独立して、Ｈ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、フェニル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ^２の前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、フェニル及び３～１１員のヘテロシクリルは、場合によりＲ^ｃによって置換されているか；又は
Ｒ^１及びＲ^２は、これらが結合している原子と共に、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、フェニル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から選択される環状基を形成し、前記環式基は、場合によりＲ^ｄによって置換されており；
各Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、独立して、Ｈ又はＦであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル又はＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルであり、Ｒ^５の前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルは、独立して、場合によりハロゲン、ＯＨ又はＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって置換されており；
各Ａ_５、Ａ_６、Ａ_７及びＡ_８は、独立して、Ｎ又はＣＲ^６であるが、ただし、Ａ_５、Ａ_６、Ａ_７及びＡ_８のうちの少なくとも３個は、独立して、ＣＲ^６であり；
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＦ_３、ＳＨ、ＳＣＨ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＯ_２及びＮ_３からなる群から選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、及び場合によりＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、フェニル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ^ｂは、場合によりＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって置換されていてもよく；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、－（Ｘ^１）_０－１－ＣＮ、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＯ_２、－（Ｘ^１）_０－１－ＳＦ_５、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＨ、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、オキソ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－（Ｘ^１）_０－１－３～１１員のヘテロシクリル、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_０－１－Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_０－１－３～１１員のヘテロシクリル、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＨ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｈ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（Ｏ）_０－１Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（Ｏ）_０－１Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（Ｏ）_０－１ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）Ｈ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝ＮＯＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＨＣ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｈ、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＰ（＝Ｙ^１）（ＯＲ^１ａ）（ＯＲ^１ｂ）、－（Ｘ^１）－ＳＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ及び－（Ｘ^１）－ＳＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）からなる群から選択され；Ｘ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキレン、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニレン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキレンオキシ、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキレン、３～１１員のヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群から選択され；Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、それぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、（Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキレン）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、３～１１員のヘテロシクリル、（３～１１員のヘテロシクリレン）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、フェニル及び（Ｃ_６－Ｃ_１０アリーレン）Ｃ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ^１ａ及びＲ^１ｂは、同じ窒素原子に結合する場合、これらが結合している窒素と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～３個の更なるヘテロ原子を含む３～１１員のヘテロシクリルを形成し；Ｙ^１は、Ｏ、ＮＲ^１ｃ又はＳであり、Ｒ^１ｃは、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃを含むＲ^ｃ又はＲ^ｄ置換基の任意の部分は、各出現時に、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＳＦ_５、ＯＨ、ＮＨ_２、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（Ｃ_２－Ｃ_６アルキニレン）－（３～１１員のヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、場合によりＲ^ｅによって置換されている））、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６（ハロ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１－２Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_１－２Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）_０－１Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_０－１Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_０－１ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、－Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝ＮＯＣ_１－Ｃ_６アルキル）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル及び－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２からなる群から選択される０～４個のＲ^ｆ置換基によって更に置換されており、Ｒ^ｆの任意のアルキル部分は、場合によりハロゲンで置換されており；
Ｒ^ｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びオキソからなる群から選択され；そして、
Ｒ^ｇは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^ｇの前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルは、場合によりＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって置換されていてもよい）
を提供する。

【0080】

幾つかの実施態様では、前記化合物は、式（Ｉ）で示されるが、ただし、（ｉ）～（iii）：
（ｉ）Ａ_１は、ＮＲ^１又はＮである、（ii）Ａ_２は、ＮＲ^２又はＮである、及び（iii）Ａ_３は、Ｎである、
のうちの２個以下に当てはまる。幾つかの実施態様では、前記化合物は、式（Ｉ）で示されるが、ただし、（iv）～（vi）：
（iv）Ａ_１は、Ｓ、ＣＲ^１又はＣＨＲ^１である；（ｖ）Ａ_２は、Ｏ、Ｓ、ＣＲ^２又はＣＨＲ^２である；及び（vi）Ａ_３は、Ｃである、
のうちの少なくとも１個に当てはまる。

【0081】

幾つかの実施態様では、環Ａは、不飽和単環又は不飽和縮合二環である。

【0082】

幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＩ）：

【化7】

で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩（式中、
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ａ_１は、ＮＲ^１、Ｎ、Ｓ、ＣＲ^１又はＣＨＲ^１であり；
Ａ_２は、ＮＲ^２、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＣＲ^２又はＣＨＲ^２であり；
Ａ_３は、Ｎ又はＣであり；
各Ｒ^１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ^１の前記Ｃ_１－Ｃ_３アルキルは、場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ又は３～１１員のヘテロシクリルによって置換されており；Ｒ^１の前記Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキルは、場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって置換されており；Ｒ^１の前記Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシは、場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ又はＳＨによって置換されており；そして、Ｒ^１の前記３～１１員のヘテロシクリルは、場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＦ_３又はＣ_１－Ｃ_３アルキルによって置換されており；
各Ｒ^２は、独立して、Ｈ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、フェニル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ^２の前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、フェニル及び３～１１員のヘテロシクリルは、場合によりＲ^ｃによって置換されているか；又は
Ｒ^１及びＲ^２は、これらが結合している原子と共に、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、フェニル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から選択される環状基を形成し、前記環式基は、場合によりＲ^ｄによって置換されており；
各Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、独立して、Ｈ又はＦであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル又はＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルであり、Ｒ^５の前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルは、独立して、場合によりハロゲン、ＯＨ又はＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって置換されており；
各Ａ_５、Ａ_６、Ａ_７及びＡ_８は、独立して、Ｎ又はＣＲ^６であるが、ただし、Ａ_５、Ａ_６、Ａ_７及びＡ_８のうちの少なくとも３個は、独立して、ＣＲ^６であり；
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＦ_３、ＳＨ、ＳＣＨ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＯ_２及びＮ_３からなる群から選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、及び場合によりＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、フェニル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ^ｂは、場合によりＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって置換されていてもよく；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、－（Ｘ^１）_０－１－ＣＮ、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＯ_２、－（Ｘ^１）_０－１－ＳＦ_５、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＨ、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、オキソ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－（Ｘ^１）_０－１－３～１１員のヘテロシクリル、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_０－１－Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_０－１－３～１１員のヘテロシクリル、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＨ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｈ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（Ｏ）_０－１Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（Ｏ）_０－１Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（Ｏ）_０－１ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）Ｈ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝ＮＯＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＨＣ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｈ、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＰ（＝Ｙ^１）（ＯＲ^１ａ）（ＯＲ^１ｂ）、－（Ｘ^１）－ＳＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ及び－（Ｘ^１）－ＳＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）からなる群から選択され；Ｘ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキレン、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニレン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキレンオキシ、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキレン、３～１１員のヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群から選択され；Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、それぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、（Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキレン）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、３～１１員のヘテロシクリル、（３～１１員のヘテロシクリレン）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、フェニル及び（Ｃ_６－Ｃ_１０アリーレン）Ｃ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ^１ａ及びＲ^１ｂは、同じ窒素原子に結合する場合、これらが結合している窒素と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～３個の更なるヘテロ原子を含む３～１１員のヘテロシクリルを形成し；Ｙ^１は、Ｏ、ＮＲ^１ｃ又はＳであり、Ｒ^１ｃは、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃを含むＲ^ｃ又はＲ^ｄ置換基の任意の部分は、各出現時に、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＳＦ_５、ＯＨ、ＮＨ_２、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（Ｃ_２－Ｃ_６アルキニレン）－（３～１１員のヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、場合によりＲ^ｅによって置換されている））、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６（ハロ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１－２Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_１－２Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）_０－１Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_０－１Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_０－１ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、－Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝ＮＯＣ_１－Ｃ_６アルキル）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル及び－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２からなる群から選択される０～４個のＲ^ｆ置換基によって更に置換されており、Ｒ^ｆの任意のアルキル部分は、場合によりハロゲンで置換されており；
Ｒ^ｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びオキソからなる群から選択され；そして、
Ｒ^ｇは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^ｇの前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルは、場合によりＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって置換されていてもよい）
として更に定義される。

【0083】

幾つかの実施態様では、前記化合物は、式（ＩＩ）で示されるが、ただし、（ｉ）～（iii）：
（ｉ）Ａ_１は、ＮＲ^１又はＮである、（ii）Ａ_２は、ＮＲ^２又はＮである、及び（iii）Ａ_３は、Ｎである、
のうちの２個以下に当てはまる。幾つかの実施態様では、前記化合物は、式（ＩＩ）で示されるが、ただし、（iv）～（vi）：
（iv）Ａ_１は、Ｓ、ＣＲ^１又はＣＨＲ^１である；（ｖ）Ａ_２は、Ｏ、Ｓ、ＣＲ^２又はＣＨＲ^２である；及び（vi）Ａ_３は、Ｃである、
のうちの少なくとも１個に当てはまる。

【0084】

幾つかの実施態様では、環Ａは、不飽和単環又は不飽和縮合二環である。

【0085】

式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物の幾つかの実施態様では、環Ａは、単環である。幾つかの実施態様では、環Ａは、１又は２個の環窒素原子を含有する単環式ヘテロアリール（例えば、チアゾール又はイミダゾール）である。幾つかの実施態様では、Ａ_１は、Ｎ又はＣＨＲ^１である。幾つかの実施態様では、Ａ_１は、Ｎである。幾つかの実施態様では、Ａ_１は、Ｎであり、Ａ_２は、Ｓであり、そして、Ａ_３は、Ｃである（環Ａは、チアジアゾールである）。幾つかの実施態様では、Ａ_２は、Ｎ、Ｏ又はＣＨＲ^２である。幾つかの実施態様では、Ａ_２は、Ｎである。幾つかの実施態様では、Ａ_１は、Ｓであり、Ａ_２は、Ｎであり、そして、Ａ_３は、Ｃである（環Ａは、チアジアゾールである）。幾つかの実施態様では、Ａ_１は、ＣＲ^１であり、Ａ_２は、Ｏであり、そして、Ａ_３は、Ｃである（環Ａは、オキサゾールである）。幾つかの実施態様では、Ａ_１は、ＣＲ^１であり、Ａ_２は、Ｓであり、そして、Ａ_３は、Ｃである（環Ａは、チアゾールである）。幾つかの実施態様では、Ａ_１は、ＣＲ^１であり、Ａ_２は、ＮＲ^２であり、そして、Ａ_３は、Ｃである（環Ａは、イミダゾールである）。

【0086】

式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物の幾つかの実施態様では、Ａ_１は、ＣＨＲ^１であり、そして、Ａ_２は、ＣＨＲ^２であり、そして、環Ａは、非芳香族複素環である。幾つかの実施態様では、Ａ_１は、ＣＨＲ^１であり、そして、Ａ_２は、ＣＨＲ^２であり、そして、環Ａは、非芳香族単環式複素環である。幾つかの実施態様では、Ａ_１は、ＣＨＲ^１であり、そして、Ａ_２は、ＣＨＲ^２であり、そして、環Ａは、縮合二環式非芳香族複素環である。幾つかの実施態様では、Ａ_１は、ＣＨＲ^１であり；Ａ_２は、ＣＨＲ^２であり；そして、Ｒ^１及びＲ^２は、これらが結合している原子と共に、場合によりＲ^ｄによって置換されているＣ_３－Ｃ_７シクロアルキル、又は場合によりＲ^ｄによって置換されている３～１１員のヘテロシクリルを形成する。幾つかの実施態様では、Ｒ^１及びＲ^２は共に、以下：

【化8】

の環状基（式中、アスタリスクは、環Ａに対する環縮合点を示す）を形成し、そして、各環状基は、場合によりＲ^ｄによって置換されている。

【0087】

式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物の幾つかの実施態様では、Ａ_１は、ＮＲ^１、Ｓ又はＣＲ^１であり；そして、Ａ_２は、ＮＲ^２、Ｓ又はＣＲ^２である。幾つかの実施態様では、Ａ_１は、Ｓである。幾つかの実施態様では、Ａ_１は、Ｓであり、Ａ_２は、ＣＲ^２であり、そして、Ａ_３は、Ｃである。幾つかの実施態様では、Ｒ^２は、Ｈである。

【0088】

式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物の幾つかの実施態様では、Ａ_７は、ＣＲ^６（式中、Ｒ^６は、Ｈである）である。幾つかの実施態様では、Ａ_８は、ＣＲ^６（式中、Ｒ^６は、Ｈ又はＦである）である。幾つかの実施態様では、Ａ_５は、ＣＲ^６（式中、Ｒ^６は、Ｈである）である。幾つかの実施態様では、Ａ_６は、ＣＲ^６（式中、Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、ＯＣＨ_３及びＣＨ_３からなる群から選択される）である。幾つかの実施態様では、環Ｂは、フェニル（即ち、各Ａ_５～Ａ_８は、独立して、ＣＲ^６である）である。幾つかの実施態様では、各Ａ_５～Ａ_８は、ＣＨである。

【0089】

式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される化合物の幾つかの実施態様では、各Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、独立して、Ｈ又はＦであり；そして、Ｒ^５は、場合によりハロゲン、ＯＨ若しくはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキル、又は場合によりハロゲン、ＯＨ若しくはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって置換されているＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルである。幾つかの実施態様では、各Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、Ｈである。幾つかの実施態様では、各Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、Ｆである。幾つかの実施態様では、Ｒ^５は、場合によりハロゲン、ＯＨ若しくはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキルである。幾つかの実施態様では、Ｒ^５は、場合によりハロゲン、ＯＨ若しくはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって置換されているＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルである。幾つかの実施態様では、Ｒ^５は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。幾つかの実施態様では、Ｒ^５は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。

【0090】

式（Ｉ）又は（ＩＩ）について記載されるＡ_１～Ａ_４のそれぞれの及び全ての変形体（適用可能な場合、Ｒ^１及びＲ^２の変形体を含む）を、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）について記載されるＡ_５～Ａ_８のそれぞれの及び全ての変形体と、並びに式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）について記載されるＲ^４ａ、Ｒ^４ｂ及びＲ^５のそれぞれの及び全ての変形体、又は本明細書に記載される任意の変形体と、それぞれの及び全ての組み合わせが個々に記載されているかのように組み合わせ得ることが意図され、そして、理解される。例えば、式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩の幾つかの実施態様では、環Ａは、チアゾール（例えば、Ａ_１は、ＣＲ^１であり、Ａ_２は、Ｓであり、Ａ_３は、Ｃであり、そして、Ａ_４は、Ｎである）であり；環Ｂは、フェニル（例えば、各Ａ_５～Ａ_８は、ＣＨである）であり；各Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、Ｈであり；そして、Ｒ^５は、メチルである。

【0091】

幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ａ）：

【化9】

で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩（式中、
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ａ_１は、ＮＲ^１又はＣＲ^１であり；
Ａ_２は、ＮＲ^２、Ｓ又はＣＲ^２であり；
Ａ_３は、Ｎ又はＣであり；
各Ｒ^１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、－ＮＨＳ（Ｏ）_２－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ^１の前記Ｃ_１－Ｃ_３アルキルは、場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ又は３～１１員のヘテロシクリルによって置換されており；Ｒ^１の前記Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキルは、場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって置換されており；Ｒ^１の前記Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシは、場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ又はＳＨによって置換されており；そして、Ｒ^１の前記３～１１員のヘテロシクリルは、場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＦ_３又はＣ_１－Ｃ_３アルキルによって置換されており；
各Ｒ^２は、独立して、Ｈ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、フェニル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ^２の前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、フェニル及び３～１１員のヘテロシクリルは、場合によりＲ^ｃによって置換されているか；又は
Ｒ^１及びＲ^２は、これらが結合している原子と共に、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、フェニル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から選択される環状基を形成し、前記環式基は、場合によりＲ^ｄによって置換されており；
各Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、独立して、Ｈ又はＦであり；
Ｒ^５は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル又はＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルであり、Ｒ^５の前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルは、独立して、場合によりハロゲン、ＯＨ又はＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって置換されており；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒ^６は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨＦ_２、ＯＣＨ_２Ｆ、ＯＣＦ_３、ＳＨ、ＳＣＨ_３、ＳＣＨＦ_２、ＳＣＨ_２Ｆ、ＣＮ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＦ_３、ＮＯ_２及びＮ_３からなる群から選択され；
Ｒ^ａは、Ｈ、及び場合によりＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^ｂは、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、フェニル及び３～１１員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ^ｂは、場合によりＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって置換されていてもよく；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、－（Ｘ^１）_０－１－ＣＮ、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＯ_２、－（Ｘ^１）_０－１－ＳＦ_５、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＨ、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、オキソ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－（Ｘ^１）_０－１－３～１１員のヘテロシクリル、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_０－１－Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_０－１－３～１１員のヘテロシクリル、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＨ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｈ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（Ｏ）_０－１Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（Ｏ）_０－１Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（Ｏ）_０－１ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）Ｈ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝ＮＯＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＨＣ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＨＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ａ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＣ（＝Ｙ^１）Ｈ、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＰ（＝Ｙ^１）（ＯＲ^１ａ）（ＯＲ^１ｂ）、－（Ｘ^１）－ＳＣ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ及び－（Ｘ^１）－ＳＣ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）からなる群から選択され；Ｘ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキレン、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニレン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキレンオキシ、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキレン、３～１１員のヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群から選択され；Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、それぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、（Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキレン）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、３～１１員のヘテロシクリル、（３～１１員のヘテロシクリレン）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、フェニル及び（Ｃ_６－Ｃ_１０アリーレン）Ｃ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選択されるか、又はＲ^１ａ及びＲ^１ｂは、同じ窒素原子に結合する場合、これらが結合している窒素と共に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～３個の更なるヘテロ原子を含む３～１１員のヘテロシクリルを形成し；Ｙ^１は、Ｏ、ＮＲ^１ｃ又はＳであり、Ｒ^１ｃは、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃを含むＲ^ｃ又はＲ^ｄ置換基の任意の部分は、各出現時に、独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＳＦ_５、ＯＨ、ＮＨ_２、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（Ｃ_２－Ｃ_６アルキニレン）－（３～１１員のヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルは、場合によりＲ^ｅによって置換されている））、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６（ハロ）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１－２Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）Ｓ（Ｏ）_１－２Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｓ（Ｏ）_０－１Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｓ（Ｏ）_０－１Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_０－１ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、－Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ（＝ＮＯＣ_１－Ｃ_６アルキル）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＣ_１－Ｃ_６アルキル及び－ＳＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２からなる群から選択される０～４個のＲ^ｆ置換基によって更に置換されており、Ｒ^ｆの任意のアルキル部分は、場合によりハロゲンで置換されており；
Ｒ^ｅは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びオキソからなる群から選択され；そして、
Ｒ^ｇは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され、Ｒ^ｇの前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルは、場合によりＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３又はＣＦ_３によって置換されていてもよい）
として更に定義される。

【0092】

幾つかの実施態様では、前記化合物は、式（Ａ）で示されるが、ただし、（ｉ）～（iii）：
（ｉ）Ａ_１は、ＮＲ^１である；（ii）Ａ_２は、ＮＲ^２である；及び（iii）Ａ_３は、Ｎである、
のうちの２個以下に当てはまる。幾つかの実施態様では、前記化合物は、式（Ａ）で示されるが、ただし、（iv）～（vi）：
（iv）Ａ_１は、ＣＲ^１である；（ｖ）Ａ_２は、Ｓ又はＣＲ^２である；及び（vi）Ａ_３は、Ｃである、
のうちの少なくとも１個に当てはまる。

【0093】

幾つかの実施態様では、環Ａは、不飽和単環又は不飽和縮合二環である。

【0094】

幾つかの実施態様では、式（Ａ）で示される化合物は、式（Ａａ）：

【化10】

で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩（式中、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５、Ｒ^６及びｎは、式（Ａ）について定義されるとおりである）、或いはその任意の変形体として更に定義される。

【0095】

幾つかの実施態様では、式（Ａ）で示される化合物は、式（Ａａ－１）：

【化11】

で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩（式中、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５、Ｒ^６及びｎは、式（Ａ）について定義されるとおりである）、或いはその任意の変形体として更に定義される。

【0096】

幾つかの実施態様では、式（Ａ）で示される化合物は、式（Ａａ－２）：

【化12】

で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩（式中、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５、Ｒ^６及びｎは、式（Ａ）について定義されるとおりである）、或いはその任意の変形体として更に定義される。

【0097】

幾つかの実施態様では、式（Ａ）で示される化合物（式中、ｎは、０である）は、式（Ｂ）：

【化13】

で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩（式中、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ及びＲ^５は、式（Ａ）について定義されるとおりである）、或いはその任意の変形体として更に定義される。

【0098】

幾つかの実施態様では、式（Ｂ）で示される化合物は、式（Ｂａ）：

【化14】

で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩（式中、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ及びＲ^５は、式（Ｂ）について定義されるとおりである）、或いはその任意の変形体として更に定義される。

【0099】

幾つかの実施態様では、式（Ｂ）で示される化合物は、式（Ｂａ－１）：

【化15】

で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩（式中、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ及びＲ^５は、式（Ｂ）について定義されるとおりである）、或いはその任意の変形体として更に定義される。

【0100】

幾つかの実施態様では、式（Ｂ）で示される化合物は、式（Ｂａ－２）：

【化16】

で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩（式中、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ及びＲ^５は、式（Ｂ）について定義されるとおりである）、或いはその任意の変形体として更に定義される。

【0101】

本発明の一態様は、式（Ｃ）：

【化17】

で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩（式中、
環Ａは、単環又は縮合二環であり；
Ａ_１は、ＮＲ^１又はＣＲ^１であり；
Ａ_２は、ＮＲ^２、Ｓ又はＣＲ^２であり；
Ａ_３は、Ｎ又はＣであるが；
ただし、（ｉ）～（iii）：
（ｉ）Ａ_１は、ＮＲ^１である、（ii）Ａ_２は、ＮＲ^２である、及び（iii）Ａ_３は、Ｎである、
のうちの１個以下に当てはまり；
各Ｒ^１は、独立して、－ＮＲ^ａＲ^ｂ；場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシによって置換されているＣ_１－Ｃ_３アルキルであるか；又はＲ^２（存在する場合）及びこれらが結合している原子と共に、場合によりＲ^ｄによって置換されている６員ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ^２は、独立して、存在しないか、又はＲ^１及びこれらが結合している原子と共に、場合によりＲ^ｄによって置換されている６員ヘテロシクリルを形成し；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ^６は、存在する場合、ハロであり；
各Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、独立して、Ｈ及びＣ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選択され；そして、
各Ｒ^ｄは、独立して、場合によりハロゲンによって置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキル、及び場合によりハロゲンによって置換されているＣ_１－Ｃ_６アルコキシからなる群から選択される）
を提供する。

【0102】

式（Ｃ）で示される化合物では、（ｉ）～（iii）：
（ｉ）Ａ_１は、ＮＲ^１である；（ii）Ａ_２は、ＮＲ^２である；及び（iii）Ａ_３は、Ｎである、
のうちの１個以下に当てはまることが理解される。また、式（Ｃ）で示される化合物では、（iv）～（vi）：
（iv）Ａ_１は、ＣＲ^１である；（ｖ）Ａ_２は、Ｓ又はＣＲ^２である；及び（vi）Ａ_３は、Ｃである、
のうちの少なくとも２個に当てはまることが理解される。

【0103】

幾つかの実施態様では、環Ａは、不飽和単環又は不飽和縮合二環である。

【0104】

幾つかの実施態様では、式（Ｃ）で示される化合物は、式（Ｃａ）：

【化18】

で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩（式中、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ｒ^６及びｎは、式（Ｃ）について定義されるとおりである）、或いはその任意の変形体として更に定義される。

【0105】

幾つかの実施態様では、式（Ｃ）で示される化合物は、式（Ｃａ－１）：

【化19】

で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩（式中、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ｒ^６及びｎは、式（Ｃ）について定義されるとおりである）、或いはその任意の変形体として更に定義される。

【0106】

幾つかの実施態様では、式（Ｃ）で示される化合物は、式（Ｃａ－２）：

【化20】

で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩（式中、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ｒ^６及びｎは、式（Ｃ）について定義されるとおりである）、或いはその任意の変形体として更に定義される。

【0107】

幾つかの実施態様では、式（Ｃ）で示される化合物（式中、ｎは、０である）は、式（Ｄ）：

【化21】

で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩（式中、Ａ_１、Ａ_２及びＡ_３は、式（Ｃ）について定義されるとおりである）、或いはその任意の変形体として更に定義される。

【0108】

幾つかの実施態様では、式（Ｄ）で示される化合物は、式（Ｄａ）：

【化22】

で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩（式中、Ａ_１、Ａ_２及びＡ_３は、式（Ｄ）について定義されるとおりである）、或いはその任意の変形体として更に定義される。

【0109】

幾つかの実施態様では、式（Ｄ）で示される化合物は、式（Ｄａ－１）：

【化23】

で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩（式中、Ａ_１、Ａ_２及びＡ_３は、式（Ｄ）について定義されるとおりである）、或いはその任意の変形体として更に定義される。

【0110】

幾つかの実施態様では、式（Ｄ）で示される化合物は、式（Ｄａ－２）：

【化24】

で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩（式中、Ａ_１、Ａ_２及びＡ_３は、式（Ｄ）について定義されるとおりである）、或いはその任意の変形体として更に定義される。

【0111】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）若しくは（Ｄａ－２）で示される化合物、又はその任意の適用可能な変形体、或いはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩の幾つかの実施態様では、環Ａは、単環である。幾つかの実施態様では、Ａ_１は、ＮＲ^１である。幾つかの実施態様では、Ａ_１は、ＣＲ^１である。これら実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ^１は、ＮＨ_２である。幾つかの実施態様では、Ａ_２は、ＮＲ^２である。幾つかの実施態様では、Ａ_２は、Ｓである。幾つかの実施態様では、Ａ_３は、Ｃである。幾つかの実施態様では、Ａ_１は、ＣＲ^１であり、Ａ_２は、Ｓであり、そして、Ａ_３は、Ｃである。幾つかの実施態様では、Ａ_１は、ＣＲ^１（式中、Ｒ^１は、ＮＨ_２である）であり、Ａ_２は、Ｓであり、そして、Ａ_３は、Ｃである。幾つかの実施態様では、Ａ_１は、ＣＲ^１であり、Ａ_２は、ＮＲ^２であり、そして、Ａ_３は、Ｃである。

【0112】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）若しくは（Ｄａ－２）で示される化合物、又はその任意の適用可能な変形体、或いはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩）の幾つかの実施態様では、Ａ_１は、ＣＲ^１（式中、Ｒ^１は、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ；ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３；Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ又は３～１１員のヘテロシクリルによって置換されているＣ_１－Ｃ_３アルキル；及びＣ_１－Ｃ_３アルキルによって置換されている３～１１員のヘテロシクリルからなる群から選択される）である。幾つかの実施態様では、Ａ_１は、ＣＲ^１（式中、Ｒ^１は、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂである）である。これら実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、独立して、Ｈ及びＣ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選択される。幾つかの実施態様では、Ａ_１は、ＣＲ^１（式中、Ｒ^１は、ＮＨＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３である）である。幾つかの実施態様では、Ａ_１は、ＣＲ^１（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルによって置換されている３～１１員のヘテロシクリルである）である。幾つかの実施態様では、Ａ_１は、ＣＲ^１（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ又は３～１１員のヘテロシクリルによって置換されているＣ_１－Ｃ_３アルキルである）である。

【0113】

幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、Ｈ、Ｆ及びＣｌからなる群から選択される。

【0114】

幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、ＮＲ^ａＲ^ｂである。これら実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ^ａは、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。これら実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ^ｂは、Ｈ；場合によりＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３若しくはＣＦ_３によって置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキル；又は場合によりＣ_１－Ｃ_３アルコキシ、Ｆ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３若しくはＣＦ_３によって置換されている３～１１員のヘテロシクリルである。これら実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ^ｂは、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇである。幾つかの実施態様では、Ｒ^ｇは、場合によりＦによって置換されているＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルである。幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、ＮＨ_２である。

【0115】

幾つかの実施態様では、Ａ_１は、ＮＲ^１である。幾つかの実施態様では、Ａ_１は、ＮＲ^１であり、Ａ_２は、ＣＲ^２であり、そして、Ａ_３は、Ｃである。これら実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ^１は、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_３アルキルである。これら実施態様のうちの幾つかでは、Ｒ^１は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。幾つかの実施態様では、Ａ_１はＣＲ^１である。幾つかの実施態様では、Ａ_１は、ＣＲ^１であり、Ａ_２は、ＣＲ^２であり、そして、Ａ_３は、Ｎである。幾つかの実施態様では、Ａ_１は、ＣＲ^１であり、そして、Ａ_６は、ＣＲ^６である。これら実施態様のうちの幾つかでは、Ａ_２は、ＣＲ^２（式中、Ｒ^２は、Ｈ又は－ＯＣＨ_３である）である。

【0116】

幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ若しくは３～１１員のヘテロシクリルによって置換されているＣ_１－Ｃ_３アルキル；場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＨ_３若しくはＣＦ_３によって置換されているＣ_３－Ｃ_７シクロアルキル；又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシである。幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ又はＣ_１－Ｃ_３アルコキシによって置換されているＣ_１－Ｃ_３アルキルである。

【0117】

幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＦ_３又はＣ_１－Ｃ_３アルキルによって置換されている３～１１員のヘテロシクリルである。

【0118】

幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、場合によりＦ、ＯＨ、ＣＮ、ＳＨ、ＣＦ_３又はＣ_１－Ｃ_３アルキルによって置換されている５～６員のヘテロアリールである。

【0119】

幾つかの実施態様では、Ｒ^１は、

【化25】

（式中、波線は、親構造におけるＲ^１の結合点を表す）
からなる群から選択される。

【0120】

幾つかの実施態様では、Ｒ^２は、Ｈ、ＮＨ_２、ＣＨ_３及びシクロプロピルからなる群から選択される。他の実施態様では、Ｒ^２は、Ｃ_３－Ｃ_１１ヘテロシクロアルキルである。

【0121】

幾つかの実施態様では、Ａ_１は、ＮＲ^１又はＣＲ^１であり；そして、Ａ_２は、ＮＲ^２又はＣＲ^２である。

【0122】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）若しくは（Ｄａ－２）で示される化合物、又はその任意の適用可能な変形体、或いはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩の幾つかの実施態様では、環Ａは、縮合二環である。幾つかの実施態様では、Ａ_１は、ＮＲ^１又はＣＲ^１であり、Ａ_２は、ＮＲ^２又はＣＲ^２であり、そして、Ｒ^１及びＲ^２は、これらが結合している原子と共に、場合によりＲ^ｄによって置換されている３～１１員のヘテロシクリルを形成する。これら実施態様のうちの幾つかでは、Ａ_１は、ＣＲ^１であり、Ａ_２は、ＣＲ^２であり、そして、Ａ_３は、Ｎである。これら実施態様のうちの幾つかでは、Ａ_１は、ＮＲ^１であり、Ａ_２は、ＣＲ^２であり、そして、Ａ_３は、Ｃである。これら実施態様のうちの幾つかでは、Ａ_１は、ＣＲ^１であり、Ａ_２は、ＮＲ^２であり、そして、Ａ_３は、Ｃである。

【0123】

幾つかの実施態様では、Ｒ^１及びＲ^２は共に、以下：

【化26】

の環状基（式中、アスタリスクは、環Ａに対する環縮合点を示す）を形成し、そして、各環状基は場合によりＲ^ｄによって置換されている。

【0124】

幾つかの実施態様では、Ｒ^１及びＲ^２は共に、以下：

【化27】

の環状基（式中、アスタリスクは、環Ａに対する環縮合点を示す）を形成し、そして、各環状基は、場合によりＲ^ｄによって置換されている。

【0125】

幾つかの実施態様では、Ｒ^１及びＲ^２は、これらが結合している原子と共に以下：

【化28】

の環状基（式中、アスタリスクは、環Ａに対する環縮合点を示す）を形成し、そして、各環状基は、場合によりＲ^ｄによって置換されている

【0126】

幾つかの実施態様では、Ｒ^１及びＲ^２は共に、非置換環状基を形成する。幾つかの実施態様では、Ｒ^１及びＲ^２は、これらが結合している原子と共に、非置換６員ヘテロシクリル基を形成する。

【0127】

幾つかの実施態様では、環Ａは、

【化29】

（式中、各ｍは、独立して、０、１、２又は３である）
からなる群から選択される。

【0128】

幾つかの実施態様では、環Ａは、

【化30】

である。

【0129】

幾つかの実施態様では、環Ａは、

【化31】

からなる群から選択される。

【0130】

幾つかの実施態様では、Ｒ^ｄは、ＯＨ、ＣＮ、Ｆ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、－Ｏ－Ｃ_１－Ｃ_３アルキル－フェニル、ＮＲ^ａＲ^ｂ、４～６員のヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ、Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^ｇ、及び場合によりＯＨ、ＣＮ又は４～６員のヘテロシクリルによって置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキルからなる群から選択される。幾つかの実施態様では、Ｒ^ｄは、場合によりハロゲンによって置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキルである。幾つかの実施態様では、Ｒ^ｄは、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ（例えば、ＯＣＨ_３）である。

【0131】

幾つかの実施態様では、Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、それぞれ独立して、ハロゲン、－（Ｘ^１）_０－１－ＣＮ、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＯ_２、－（Ｘ^１）_０－１－ＳＦ_５、－（Ｘ^１）_０－１－ＯＨ、－（Ｘ^１）_０－１－ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－ＣＦ_３、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、オキソ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、－（Ｘ^１）_０－１－３～１１員のヘテロシクリル（例えば、４～７員のヘテロシクロアルキル又は５～６員のヘテロアリール）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_１－Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｘ^１）_１－３～１１員のヘテロシクリル、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）Ｎ（Ｒ^１ａ）（Ｒ^１ｂ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＨ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）（Ｈ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｃ（＝Ｙ^１）ＯＲ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｎ（Ｒ^１ｂ）Ｓ（Ｏ）_１－２Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（Ｏ）_０－１Ｎ（Ｈ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（Ｏ）_０－１Ｎ（Ｒ^１ｂ）（Ｒ^１ａ）、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（Ｏ）_０－１ＮＨ_２、－（Ｘ^１）_０－１－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ^１ｂ）Ｒ^１ａ、－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）Ｒ^１ａ、及び－（Ｘ^１）_０－１－Ｃ（＝Ｙ^１）Ｈからなる群から選択され、Ｘ^１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキレン、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニレン、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニレン、Ｃ_１－Ｃ_６アルキレンオキシ、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキレン、３～１１員のヘテロシクリレン及びフェニレンからなる群から選択され；Ｒ^１ａ及びＲ^１ｂは、それぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル、３～１１員のヘテロシクリル及びフェニルからなる群から選択されるか、又はＲ^１ａ及びＲ^１ｂは、同じ窒素原子に結合する場合、場合により、組み合わされて、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０～３個の更なるヘテロ原子を含む３～１１員のヘテロシクリル（例えば、４～７員のヘテロシクロアルキル又は５～６員のヘテロアリール）を形成し；Ｙ^１は、Ｏ、ＮＲ^１ｃ又はＳであり、Ｒ^１ｃは、Ｈ又はＣ_１－Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^１ａ、Ｒ^１ｂ及びＲ^１ｃを含むＲ^ｃ又はＲ^ｄ置換基の任意の部分は、各出現時に、それぞれ独立して、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＮＨ_２、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、オキソ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ヘテロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_３－Ｃ_７シクロアルキル又は３～１１員のヘテロシクリル（例えば、４～７員のヘテロシクロアルキル又は５～６員のヘテロアリール）からなる群から選択される０～４個のＲ^ｆ置換基によって更に置換される。

【0132】

式（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）若しくは（Ｃａ－２）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩の幾つかの実施態様では、ｎは、０、１又は２であり、そして、各Ｒ^６は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ_３、ＣＨ_３及びＣＦ_３からなる群から選択される。幾つかの実施態様では、ｎは、０である。幾つかの実施態様では、ｎは、１である。幾つかの実施態様では、ｎは、１であり、そして、Ｒ^６は、Ｆである。

【0133】

幾つかの実施態様では、ｎは、１であり、そして、Ｒ^６基を有する環（環Ｂ）は、

【化32】

である。

【0134】

幾つかの実施態様では、ｎは、２であり、そして、２個の独立して選択されるＲ^６基を有する環（環Ｂ）は、

【化33】

である。

【0135】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）若しくは（Ｂａ－２）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩の化合物の幾つかの実施態様では、各Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、独立して、Ｈ又はＦであり；そして、Ｒ^５は、場合によりハロゲン、ＯＨ若しくはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキル、又は場合によりハロゲン、ＯＨ若しくはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって置換されているＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルである。幾つかの実施態様では、各Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、Ｈである。幾つかの実施態様では、各Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、Ｆである。幾つかの実施態様では、Ｒ^５は、場合によりハロゲン、ＯＨ若しくはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって置換されているＣ_１－Ｃ_６アルキルである。幾つかの実施態様では、Ｒ^５は、場合によりハロゲン、ＯＨ若しくはＣ_１－Ｃ_６アルコキシによって置換されているＣ_３－Ｃ_４シクロアルキルである。幾つかの実施態様では、Ｒ^５は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。幾つかの実施態様では、Ｒ^５は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル（例えば、メチル）である。

【0136】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）若しくは（Ｂａ－２）について記載されるＡ_１～Ａ_４のそれぞれの及び全ての変形体（適用可能な場合、Ｒ^１及びＲ^２の変形体を含む）を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）若しくは（Ｂａ－２）について記載されるＲ^４ａ、Ｒ^４ｂ及びＲ^５のそれぞれの及び全ての変形体と、それぞれの及び全ての組み合わせが個々に記載されているかのように組み合わせ得ることが意図され、そして、理解される。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）若しくは（Ｂａ－２）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩の幾つかの実施態様では、各Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、Ｈであり；Ｒ^５は、メチルであり；そして、環Ａは、

【化34】

からなる群から選択される。

【0137】

幾つかの実施態様では、ヘテロシクリル基は、１～３個の窒素原子、１個の酸素原子、若しくは１個のイオウ原子、又はこれらの任意の組み合わせを含有する。

【0138】

幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、以下：

【化35】

のうちの任意の１個以上として定義される。

【0139】

幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、以下：

【化36】

のうちの任意の１個以上として定義される。

【0140】

幾つかの実施態様は、本発明の化合物と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。本明細書中に記載される化合物又は医薬組成物は、治療（例えば、ガン、線維性病態又は炎症性病態（例えば、ループス（例えば、全身性エリテマトーデス、腎外ループス又はループス腎炎）、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植拒絶反応）の処置）において使用することができる。また、炎症性病態（例えば、ループス（例えば、全身性エリテマトーデス、腎外ループス又はループス腎炎）、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植拒絶反応）を処置するための医薬を調製するための、本明細書中に記載される化合物又は医薬組成物の使用も提供される。

【0141】

また、患者における炎症性病態を処置するための方法であって、有効量の本明細書中に記載される化合物又は医薬組成物を患者に投与することを含む、方法も提供される。炎症性病態は、ループス（例えば、全身性エリテマトーデス、腎外ループス又はループス腎炎）、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植拒絶反応からなる群から選択することができる。

【0142】

また、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）若しくは（Ｄａ－２）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩を含むキットも提供される。また、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）若しくは（Ｄａ－２）で示される化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩を含む医薬組成物を含むキットも提供される。該キットは、例えば、本明細書中に記載される方法による使用説明書を更に含んでいてもよい。幾つかの実施態様では、該キットは、包装を含む。

【0143】

更に、式（Ｉ）：

【化37】

（式中、Ｑ、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ａ_５、Ａ_６、Ａ_７、Ａ_８、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ及びＲ^５は、上に定義されるとおりである）
で示される化合物を調製する方法であって、
（ｉ）式（Ｉ－１）：

【化38】

（式中、Ｘは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＣＦ_３（即ち、－ＯＴｆ）、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３（即ち、－ＯＡｃ）、－ＯＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３（即ち、－ＯＭｓ）、－ＯＳ（Ｏ）_２（ＣＨ_３Ｃ_６Ｈ_４）（即ち、－ＯＴｓ）又は－Ｎ_２ ^＋（即ち、ジアゾニウム）であり；そして、ＬＧは、脱離基である）
で示される化合物を、式（Ｉ－２）：

【化39】

で示される化合物と反応させて、式（Ｉ－３）

【化40】

で示される化合物を形成することと、
（ii）式（Ｉ－３）で示される化合物を式（Ｉ）で示される化合物に変換することと
を含む、方法が提供される。

【0144】

該調製の方法の幾つかの実施態様では、Ｑは、Ｃである。

【0145】

幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物を調製する方法は、
（ｉ）式（Ｉ－４）：

【化41】

（式中、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ及びＲ^５は、上に定義されるとおりである）
で示される化合物をビス（トリメチルシリル）ペルオキシドと反応させて、式（Ｉ－５）：

【化42】

で示される化合物を形成する工程と、
（ii）式（Ｉ－５）で示される化合物を式（Ｉ－２）で示される化合物に変換する工程と
を更に含む。

【0146】

また、式（Ａ）：

【化43】

（式中、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５、Ｒ^６及びｎは、上に定義されるとおりである）
で示される化合物を調製する方法であって、
（ｉ）式（Ａ－１）：

【化44】

（式中、Ｘは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＣＦ_３（即ち、－ＯＴｆ）、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３（即ち、－ＯＡｃ）、－ＯＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３（即ち、－ＯＭｓ）、－ＯＳ（Ｏ）_２（ＣＨ_３Ｃ_６Ｈ_４）（即ち、－ＯＴｓ）又は－Ｎ_２ ^＋（即ち、ジアゾニウム）であり；そして、ＬＧは、脱離基である）
で示される化合物を、式（Ａ－２）：

【化45】

で示される化合物と反応させて、式（Ａ－３）：

【化46】

で示される化合物を形成することと、
（ii）式（Ａ－３）で示される化合物を式（Ａ）で示される化合物に変換することと
を含む、方法も提供される。

【0147】

これら実施態様のうちの幾つかでは、ｎは、０（即ち、Ｒ^６は、存在しない）である。

【0148】

幾つかの実施態様では、式（Ａ）で示される化合物を調製する方法は、
（ｉ）式（Ａ－４）：

【化47】

（式中、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ及びＲ^５は、上に定義されるとおりである）
で示される化合物をビス（トリメチルシリル）ペルオキシドと反応させて、式（Ａ－５）：

【化48】

で示される化合物を形成する工程と、
（ii）式（Ｉ－５）で示される化合物を式（Ａ－２）で示される化合物に変換する工程と
を更に含む。

【0149】

式（Ｉ）又は（Ａ）で示される化合物を製造する方法の幾つかの実施態様では、各Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、Ｈであり；そして、Ｒ^５は、メチルである。

【0150】

更に、式（Ｃ）：

【化49】

（式中、Ａ_１、Ａ_２、Ａ_３、Ｒ^６及びｎは、上に定義されるとおりである）
で示される化合物を調製する方法であって、
（ｉ）式（Ｃ－１）：

【化50】

（式中、Ｘは、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＳ（Ｏ）_２ＣＦ_３（即ち、－ＯＴｆ）、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３（即ち、－ＯＡｃ）、－ＯＳ（Ｏ）_２ＣＨ_３（即ち、－ＯＭｓ）、－ＯＳ（Ｏ）_２（ＣＨ_３Ｃ_６Ｈ_４）（即ち、－ＯＴｓ）又は－Ｎ_２ ^＋（即ち、ジアゾニウム）であり；そして、ＬＧは、脱離基である）
で示される化合物を、式（Ｃ－２）：

【化51】

で示される化合物と反応させて、式（Ｃ－３）：

【化52】

で示される化合物を形成することと、
（ii）式（Ｃ－３）で示される化合物を式（Ｃ）で示される化合物に変換することと
を含む、方法が提供される。

【0151】

これら実施態様のうちの幾つかでは、ｎは、０（即ち、Ｒ^６は、存在しない）である。

【0152】

幾つかの実施態様では、式（Ｃ）で示される化合物を調製する方法は、
（ｉ）式（１）：

【化53】

で示される化合物をビス（トリメチルシリル）ペルオキシドと反応させて、式（２）：

【化54】

で示される化合物を形成する工程と、
（ii）式（２）で示される化合物を式（Ｃ－２）で示される化合物に変換する工程と
を更に含む。

【0153】

ビス（トリメチルシリル）ペルオキシドを用いて、式（１）で示される化合物の式（２）で示される化合物へのアルファ－ヒドロキシル化を実施した。アミド及びラクタムの化合物をアルファ－ヒドロキシル化するためにより一般的に使用される試薬は、Ｄａｖｉｓ試薬（３－フェニル－２－（フェニルスルホニル）－１，２－オキサジリジン）及び関連するＮ－スルホニルオキサジリジン化合物である。しかし、式（１）で示される化合物をＤａｖｉｓ試薬と反応させることによって式（２）で示される化合物を生成しようとする試みは、不成功であった。アミド及びラクタムのアルファ－ヒドロキシル化には、無機ペルオキシド（例えば、Ｖｅｄｅｊｓ試薬）も有用である。Davis, F. A. et al.Tetrahedron Lett.1978, 19, 5171、Davis, F. A. et al.J. Org.Chem.1984, 49, 3241、Davis, F. A. et al.J. Am. Chem.Soc.1990, 112, 6679、及びDavis, F. A. et al.Chem.Rev. 1992, 92, 919；Pohmakotr, M. et al.Synth.Commun., 1988, 18(16-17), 2141-6；Wagnieres, O. et al.J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(42), 15102-15108；並びにSears, J. E. et al. Org. Lett., 2015, 17(21), 5460-5463を参照されたい。

【0154】

式（Ｉ－１）で示される化合物又はその変形体（例えば、式（Ａ－１）又は（Ｃ－１））と式（Ｉ－２）で示される化合物又はその変形体（例えば、式（Ａ－２）又は（Ｃ－２）で示される化合物）との間のカップリング反応は、当技術分野において公知のカップリング方法（例えば、鈴木反応又は薗頭反応）を用い、そして、公知の試薬及び触媒を使用して実施してもよい。幾つかの実施態様では、この調製方法は、Ｆｅ、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｆｅ、Ｃｕ、及びこれらの組み合わせから選択される金属を含む金属触媒の存在下で、式（Ｉ－１）で示される化合物又はその変形体（例えば、式（Ａ－１）又は（Ｃ－１））を式（Ｉ－２）で示される化合物又はその変形体（例えば、式（Ａ－２）又は（Ｃ－２）で示される化合物）と反応させることを含む。幾つかの実施態様では、金属触媒は、Ｐｄ、Ｎｉ、Ｆｅ又はＣｕを含む。幾つかの実施態様では、触媒混合物は、Ｆｅ／Ｃｕ混合物、Ｐｄ／Ｃｕ混合物、Ｎｉ／Ｃｕ混合物又はＣｏ／Ｃｕ混合物を含む。幾つかの実施態様では、触媒は、Ｐｄ（単独）；Ｎｉ（単独）；Ｆｅ（単独）又はＣｕ（単独）を含む。これら触媒は、当技術分野において公知の好適な配位子及び試薬と共に使用してもよい。

【0155】

当業者は、鈴木反応、及びこのような反応において使用される試薬をよく知っている。Suzuki, J. Organometallic Chem., 576:147-168 (1999) を参照されたい。パラジウム触媒の非限定的な例は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２を含む。銅触媒の非限定的な例は、酢酸銅（ＩＩ）である。塩基の非限定的な例は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム及び炭酸セシウム、又はこれらの混合物を含む。幾つかの実施態様では、酢酸銅（ＩＩ）及び塩基としてのピリジンは、当技術分野において公知であるとおりＣｈａｎ－Ｌａｍカップリング条件下で使用される。例えば、インダゾール又はアザ－インダゾールにおける炭素－窒素結合は、Ｃｈａｎ－Ｌａｍカップリング条件を用いて形成され得る。トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２－ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ及びアセトニトリルを含む様々な有機溶媒を使用してもよい。反応温度は条件に応じて変動するが、典型的には、室温～１５０℃の範囲である。

【0156】

薗頭反応において使用される試薬、触媒及び配位子は、当技術分野において公知であり、Rafael Chinchilla, Carmen Najera, Chem. Soc. Rev., 2011, 40:5084-5121及びMarc Schilz, Herbert Plenio, J. Org. Chem., 2012, 77 (6):2798－2807を参照されたい。

【0157】

本明細書中に記載される合成方法において有用な脱離基（ＬＧ）は、これらに限定されるものではないが、アルコキシ（例えば、－ＯＣＨ_３）、ハロゲン（例えば、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ）、－ＣＮ、－Ｏ－ヘテロアリール（例えば、－Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）及び－Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル））、－Ｏ－アリール（例えば、－ＯＣ_６Ｆ_５）、Ｎ－イミダゾリル、－Ｏ－アシル、並びにチオールを含む。当技術分野において公知の他の好適な脱離基（ＬＧ）（例えば、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4^thedition, Wiley-Interscience, New York, 2006に記載されている脱離基）を該方法において使用してもよい。

【0158】

幾つかの実施態様では、該調製方法は、式（Ｉ－１）で示される化合物又はその変形体（例えば、式（Ａ－１）又は（Ｃ－１））を製造する工程を更に含む。幾つかの実施態様では、該方法は、式（Ｉ－２）で示される化合物又はその変形体（例えば、（Ａ－２）又は（Ｃ－２）で示される化合物）を製造する工程を更に含む。

【0159】

式（Ｉ－２）又は（Ａ－２）若しくは（Ｃ－２）で示される合成中間体は、当技術分野において公知の方法（例えば、Angew.Chem.Int’l Ed., 2015, 40:11826 - 11829.）及び本明細書中に記載される合成手順を使用して合成してもよい。例えば、式（Ｃ－２）で示される化合物は、スキーム１又は２に従って合成してもよい。

【化55】

【化56】

【0160】

式（Ｉ－２）で示される化合物（式中、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、Ｆである）は、出発物質として６，６－ジフルオロ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸tert－ブチルを使用するスキーム１、又は出発物質として２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－アミンを使用するスキーム２と同様のプロセスに従って合成してもよい。式（Ｉ－２）で示されるジフルオロ化合物を式（Ｉ－１）で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物（式中、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、Ｆである）又はその塩（例えば、化合物８～１２又はその塩）を生成することができる。

【0161】

幾つかの実施態様では、本発明は、表１中の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ若しくは塩から選択される化合物を提供する。幾つかの実施態様では、表１中の化合物、又はその立体異性体、互変異性体若しくは塩から選択される化合物が提供される。また、本発明は、表１に記載されている化合物の非立体特異的形態、又はその立体異性体の混合物若しくはその塩を意図する。

【表1】

【0162】

幾つかの実施態様では、本発明は、実施例の化合物を提供する。

【0163】

幾つかの実施態様では、該化合物は、化合物番号１～１２又はその塩から選択される。幾つかの実施態様では、該化合物は、化合物番号１～５又はその塩から選択される。幾つかの実施態様では、該化合物は、化合物番号６又はその塩から選択される。

【0164】

本発明の４－アルキニル－４－ヒドロキシ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン化合物は、対応する３－アルキニル－３－ヒドロキシ－ピロリジン－２－オンアナログに対して優れた代謝安定性を示す。例えば、化合物番号１～６は、代謝安定性を改善することが見出されており、そして、一般的に、表２に示される対応する比較化合物よりもヒト肝ミクロソーム及びヒト肝細胞において低いクリアランスを有する。したがって、本発明の２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンＮＩＫ阻害剤化合物は、ＮＩＫ阻害に応答するヒト被験体における疾患又は病態（例えば、炎症性病態又はガン）を処置するための使用において有利であり得る。薬物化合物の代謝安定性は、公知の方法を用いて（例えば、Halladay, et al. Drug Metabol.Lett.2007, 1:67-72；Hallifax, et al.Drug Metabol.Disposition, 2005, 33:1852-1858；及びLiu, et al.Drug Metabol.Disposition, 2011, 39:1840-1849に記載されているプロトコールに従ってヒト肝ミクロソーム及びヒト肝細胞において）評価することができる。

【表2】

【0165】

ＮＩＫ阻害剤の合成

【0166】

本発明の中間体及び化合物を調製するための方法を以下の実施例の章に提示する。当業者であれば、他の合成経路を用いて本発明の化合物を合成してもよいと理解するであろう。具体的な出発物質及び試薬をスキームに示し、そして、以下で論じるが、様々な誘導体又は反応条件を提供するために、他の出発物質及び試薬に容易に置き換えることができる。更に、以下に記載する方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いて本開示を考慮して更に改変することができる。

【0167】

出発物質は、Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) 等の商業的供給元から一般的に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.）、又はBeilstein’s Handbuch der organishcen chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlin（Beilsteinオンラインデータベースを介して含まれる補遺も含む）に概説的に記載されている方法によって調製される）。

【0168】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）若しくは（Ｄａ－２）で示される化合物の調製では、中間体の遠隔官能基（例えば、一級又は二級のアミン）の保護が必要になり得る。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変動する。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。例示的な保護基は、本明細書中に提供される。保護基及びその使用に関する一般的な説明については、P.G.M.Wuts and T.W.Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4^th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照されたい。

【0169】

当業者に周知の方法によって（例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶化等によって）、ジアステレオマー混合物を、それらの物理化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物等のキラル補助基）と反応させることによって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、そして、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、本発明の化合物の幾つかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、そして、本発明の一部として考慮される。また、鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラム又は超臨界流体クロマトグラフィーの使用によって分離することもできる。

【0170】

実質的にその立体異性体を含まない単一の立体異性体（例えば、鏡像異性体）は、光学活性分割剤を用いてジアステレオマーを形成する等の方法を用いてラセミ混合物を分割することによって得てもよい（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994；Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含む任意の好適な方法によって分離及び単離することができる：（１）キラル化合物を用いてイオン性ジアステレオマー塩を形成し、そして、分別結晶化又は他の方法によって分離する、（２）キラル誘導体化試薬を用いてジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、そして、純粋な立体異性体に変換する、及び（３）キラル条件下で直接、実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体を分離する。Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993) を参照されたい。

【0171】

鏡像異性的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α－メチル－β－フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等）を、酸性官能基（カルボン酸及びスルホン酸等）を有する不斉化合物と反応させることによって、ジアステレオマー塩を形成することができる。該ジアステレオ性の塩を誘導して、分別結晶化又はイオンクロマトグラフィーによって分離してもよい。アミノ化合物の光学異性体の分離については、キラルカルボン酸又はスルホン酸（ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸等）の付加が、ジアステレオマー塩の形成をもたらすことができる。

【0172】

或いは、分割されるべき基質を、キラル化合物のうちの一方の鏡像異性体と反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322）。不斉化合物を鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬（メンチル誘導体等）と反応させ、次いで、ジアステレオマーを分離し、そして、加水分解して、純粋な又は濃縮された鏡像異性体を得ることによって、ジアステレオマー化合物を形成することができる。光学純度を決定する方法は、塩基又はモッシャーエステル（α－メトキシ－α－（トリフルオロメチル）フェニルアセタート）（Jacob, J. Org.Chem.47:4165 (1982)）の存在下で、ラセミ混合物のキラルエステル（例えば、メンチルエステル（例えば、（－）メンチルクロロホルマート等））を製造し、そして、２種のアトロプ異性の鏡像異性体又はジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性ナフチルイソキノリンを分離するための方法に従って、順相及び逆相のクロマトグラフィーによってアトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーを分離及び単離することができる（国際公開公報第９６／１５１１１号）。方法（３）によって、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーによって２種の鏡像異性体のラセミ混合物を分離することができる（Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989)；Okamoto, J. of Chromatogr.513:375-378 (1990)）。濃縮又は精製された鏡像異性体は、旋光性及び円偏光二色性等の、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を区別するために用いられる方法によって区別することができる。キラル中心及び鏡像異性体の絶対立体化学は、ｘ線結晶構造解析によって決定することができる。

【0173】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）及び（Ｄａ－２）で示される化合物の位置異性体（例えば、Ｅ型及びＺ型）、並びにこれらを合成するための中間体は、ＮＭＲ及び分析ＨＰＬＣ等の特性評価方法によって観察してもよい。相互変換のためのエネルギー障壁が十分に高いある化合物については、例えば、分取ＨＰＬＣによって、Ｅ異性体及びＺ異性体を分離してもよい。

【0174】

医薬組成物及び投与

【0175】

本発明が関係する化合物は、ＮＩＫ阻害剤であり、そして、例えば、ガン又は炎症性病態等の幾つかの疾患の処置において有用である。

【0176】

また、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）、（Ｄａ－２）で示される化合物、又は本明細書中に詳述されるその任意の変形体と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む組成物及び医薬も提供する。本発明の組成物は、例えばＮＩＫ活性を阻害することによって、哺乳類（例えば、ヒト患者）におけるＮＦ－ｋＢシグナル伝達活性を阻害するために使用することができる。

【0177】

「薬学的に許容し得る」によって、担体、希釈剤又は賦形剤が、処方物の他の成分と適合しなければならず、そして、そのレシピエントにとって有害であってはならないことが意味される。

【0178】

一実施態様では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）、（Ｄａ－２）で示される化合物、又は本明細書中に詳述されるその任意の変形体と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物（又は医薬）を提供する。別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（又は医薬）の調製を提供する。別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）、（Ｄａ－２）で示される化合物、又は本明細書中に詳述されるその任意の変形体、及び式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）、（Ｄａ－２）で示される化合物、又は本明細書中に詳述されるその任意の変形体を含む組成物を、それを必要としている哺乳類（例えば、ヒト患者）に投与することを提供する。

【0179】

組成物は、良質の医療実施基準（good medical practice）に合致するように処方化、調薬及び投与される。この状況において考慮すべき要因は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。投与される化合物の有効量は、このような考慮事項によって決定され、そして、非所望の疾患又は障害（例えば、神経変性、アミロイドーシス、神経原線維変化の形成、又は非所望の細胞成長（例えば、ガン細胞の成長））を予防又は処置するために必要となる、ＮＩＫ活性を阻害するのに必要な最低量である。例えば、このような量は、正常細胞、又は哺乳類全身に対して毒性のある量を下回り得る。

【0180】

一例では、１用量当たりの非経口的に投与される本発明の化合物の治療的な有効量は、１日当たり約０．０１～１００mg/kg、或いは、例えば、約０．１～２０mg/kg（患者の体重）（例えば、０．３～１５mg/kg/日）の範囲である。一日用量は、ある実施態様では、単一の一日用量として、若しくは１日に２～６回分割量で、又は徐放性形態で与えられる。７０kgの成人の場合、合計一日用量は、一般的に、約７mg～約１，４００mgになる。この投与レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整してもよい。化合物は、１日当たり１～４回、好ましくは１日当たり１回又は２回のレジメンで投与してもよい。

【0181】

本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態（例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等）で投与してもよい。このような組成物は、医薬製剤で従来的な成分（例えば、希釈剤、担体、ｐＨ改変剤、甘味剤、増量剤及び更なる活性剤）を含有してもよい。

【0182】

本発明の化合物は、任意の好適な手段（経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外、並びに鼻腔内、並びに、局所処置が望まれる場合、病巣内投与を含む）によって投与してもよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内又は皮下への投与が含まれる。

【0183】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）、（Ｄａ－２）で示される化合物、又は本明細書中に詳述されるその任意の変形体を含む組成物は、通常、標準的な薬務に従って医薬組成物として処方化される。典型的な処方物は、本発明の化合物と、希釈剤、担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。好適な希釈剤、担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al.Remington: The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。また、処方物は、薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗礼された体裁を提供するためか又は医薬品（即ち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤、及び他の公知の添加剤を含んでいてもよい。

【0184】

好適な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、炭水化物、ワックス、水溶性又は水膨潤性のポリマー、親水性又は疎水性の材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。用いられる特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。溶媒は、一般的に、哺乳類への投与が安全であると当業者によって認められている（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水等の非毒性水性溶媒、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）、及びこれらの混合物等を含む。また、処方物は、薬物（即ち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の洗礼された体裁を提供するためか又は医薬品（即ち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、及び他の公知の添加剤を含んでいてもよい。

【0185】

許容し得る希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、使用される投薬量及び濃度においてレシピエントにとって非毒性であり、そして、緩衝剤（例えば、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸）；抗酸化剤（アスコルビン酸及びメチオニンを含む）；保存剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサヘキサメトニウムクロリド；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルアルコール又はベンジルアルコール；アルキルパラベン（例えば、メチルパラベン又はプロピルパラベン）；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチン若しくはイムノグロブリン）；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）；アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン若しくはリシン）；単糖類、二糖類、及び他の炭水化物（グルコース、マンノース若しくはデキストリンを含む）；キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）；糖類（例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース若しくはソルビトール）；塩形成対イオン（例えば、ナトリウム）；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；又は非イオン性界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ））を含む。また、本発明の活性医薬成分（例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）、（Ｄａ－２）で示される化合物、又は本明細書中に詳述されるその任意の変形体）は、例えば、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）又はマクロエマルションにおいて、コアセルベーション技術によって又は界面重合によって調製されるマイクロカプセル（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセル）中に封入してもよい。このような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21^st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PAに開示されている。

【0186】

本発明で示される化合物の徐放性製剤を調製してもよい。徐放性製剤の好適な例は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）、（Ｄａ－２）で示される化合物、又は本明細書中に詳述されるその任意の変形体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、該マトリクスは、例えば、フィルム又はマイクロカプセル等の成形物品の形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３７７３９１９号明細書）、Ｌ－グルタマート及びガンマ－エチル－Ｌ－グルタマートのコポリマー、非分解性エチレン－酢酸ビニル、分解性乳酸－グリコール酸コポリマー（例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸－グリコール酸コポリマー、及び酢酸ロイプロリドで構成される注入可能なミクロスフィア）等）及びポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸を含む。

【0187】

処方物は、本明細書中に詳述される投与経路に好適なものを含む。処方物は、簡便に、単位投与形態で提示され得、そして、薬学分野で周知のいずれかの方法によって調製することができる。技術及び処方化は、一般的に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21^st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PAに見出される。このような方法は、１つ以上の副成分を構成する担体と活性成分を会合させる工程を含む。

【0188】

一般に、処方物は、活性成分を、液体の担体、希釈剤若しくは賦形剤、又は微粉化された固体の担体、希釈剤若しくは賦形剤、或いは両方と共に均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。典型的な処方物は、本発明の化合物と担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することによって調製される。処方物は、従来の溶解及び混合の手順を使用して調製することができる。例えば、原薬物質（即ち、本発明の化合物又は該化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の複合体化剤との複合体）を、上記賦形剤のうちの１つ以上の存在下で、好適な溶媒中に溶解させる。薬物の容易に制御可能な投薬を提供し、そして、処方されたレジメンを患者が遵守できるようにするために、本発明の化合物は、典型的には、医薬投与形態に処方化される。

【0189】

一例では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）及び（Ｄａ－２）で示される化合物は、周囲温度、適切なｐＨ、及び所望の純度において、生理学的に許容し得る担体と混合することによって処方化され得る。処方物のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、典型的には、約３～約８の範囲のいずれでもよい。一例では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）、（Ｄａ－２）で示される化合物、又は本明細書中に詳述されるその任意の変形体は、ｐＨ５の酢酸バッファ中で処方化される。別の実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）及び（Ｄａ－２）で示される化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶質の組成物として、凍結乾燥処方物として、又は水溶液として保管してもよい。

【0190】

経口投与に好適な本発明の化合物の処方物は、それぞれが所定の量の本発明の化合物を含有する、丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤等の個別の単位として調製することができる。

【0191】

圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤又は分散剤と場合により混合された自由流動形態（粉末又は顆粒等）の活性成分を、好適な機械で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状活性成分の混合物を好適な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は、場合によりコーティングするか又は刻み目をつけてもよく、そして、場合によりそれから活性成分が緩徐放出又は制御放出されるように処方化され得る。

【0192】

経口使用のために、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性若しくは油性の懸濁剤、分散性の散剤若しくは顆粒剤、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤（例えば、ゼラチンカプセル剤）、シロップ剤又はエリキシル剤を調製することができる。経口使用を意図する本発明の化合物の処方物は、医薬組成物の製造についての技術分野において公知の任意の方法に従って調製することができ、そして、このような組成物は、口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤を含む１種以上の剤を含有してもよい。錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤と共に混合された活性成分を含有する錠剤は、許容可能である。これら賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウム若しくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等）；造粒剤及び崩壊剤（トウモロコシデンプン又はアルギン酸等）；結合剤（デンプン、ゼラチン又はアカシア等）；及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等）であってもよい。錠剤は、コーティングしなくてもよいし、消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続的に作用を提供するためにマイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を、単独で又はワックスと共に使用してもよい。

【0193】

好適な経口投与形態の例は、乳酸無水物 約５～３０mg、クロスカルメロースナトリウム 約５～４０mg、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０ 約５～３０mg及びステアリン酸マグネシウム 約１～１０mgが配合された、本発明の化合物 約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg及び５００mg、又はこの中から得られる任意の範囲を含有する錠剤である。まず、粉末状成分を一緒に混合し、次いで、ＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥し、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして、従来の設備を用いて錠剤形態に圧縮してもよい。エアゾール処方物の例は、本発明の化合物（例えば、５～４００mg）を好適な緩衝剤溶液（例えば、リン酸緩衝液）中に溶解させ、必要に応じて、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム等の塩）を添加することによって調製することができる。不純物及び夾雑物を除去するために、該溶液を、例えば、０．２ミクロンのフィルタを用いて濾過してもよい。

【0194】

眼、又は他の外部組織（例えば、口及び皮膚等）を処置するために、処方物は、好ましくは、例えば、０．０７５～２０％w/wの量の活性成分を含有する局所用の軟膏剤又はクリーム剤として塗布される。軟膏剤に処方化する場合、活性成分をパラフィン性又は水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に使用してもよい。或いは、活性成分を水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤に処方化してもよい。

【0195】

必要に応じて、クリーム基剤の水相は、多価アルコール（即ち、プロピレングリコール、ブタン１，３－ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、並びにこれらの混合物等の２個以上のヒドロキシル基を有するアルコール）を含んでいてもよい。局所処方物は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通した活性成分の吸収又は透過を促進する化合物を含んでいてもよい。このような皮膚透過促進剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連するアナログを含む。

【0196】

本発明のエマルションの油相は、公知の方法で公知の成分から構成することができる。該相は、単に乳化剤を含んでいてもよいが、望ましくは、少なくとも１つの乳化剤と、脂肪若しくは油と又は脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。また、油及び脂肪の両方を含むことが好ましい。まとめると、乳化剤は、安定剤と共に又は安定剤なしでいわゆる乳化ワックスを作り出し、そして、該ワックスは、油及び脂肪と共にいわゆる乳化軟膏基剤を作り出し、これが、クリーム処方物の油分散相を形成する。本発明の処方物において使用するために好適な乳化剤及びエマルション安定剤は、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。

【0197】

本発明の化合物の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合された活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム）、並びに分散剤又は湿潤剤（例えば、天然のホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン））を含む。また、水性懸濁液は、１つ以上の保存剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ－ヒドロキシ安息香酸ｎ－プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤、及び１つ以上の甘味剤（例えば、スクロース又はサッカリン）を含有していてもよい。

【0198】

本発明の化合物の処方物は、無菌の注射可能な製剤（無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液等）の形態であってもよい。この懸濁液は、上述の好適な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方化することができる。また、無菌の注射可能な製剤は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な液剤又は懸濁剤（例えば、１，３－ブタンジオール中の液剤）であってもよいし、凍結乾燥粉末として調製されてもよい。なかでも、使用することができる許容し得るビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、無菌固定油を従来どおり溶媒又は懸濁媒体として使用することができる。この目的のために、合成のモノ－又はジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を使用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸を、注射可能物質の調製において同様に用いることができる。

【0199】

単一の投与形態を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与モードに応じて変動する。例えば、ヒトへの経口投与を意図する持続放出処方物は、全組成物の約５～約９５％（重量：重量）で変動し得る適切かつ便利な量の担体材料が配合された、活性物質 約１～１０００mgを含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製することができる。例えば、静脈内注入を意図する水溶性液剤は、約３０mL/時の速度が生じ得る好適な容量を注入できるように、溶液１ミリリットル当たり活性成分 約３～５００μgを含有してもよい。

【0200】

非経口投与に好適な処方物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び処方物と意図するレシピエントの血液とを等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の無菌注射用液剤；並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性の無菌懸濁剤を含む。

【0201】

眼に局所投与するのに好適な処方物は、活性成分が好適な担体（特に、活性成分用の水性溶媒）中に溶解又は懸濁している点眼剤も含む。活性成分は、好ましくは、約０．５～２０％w/w（例えば、約０．５～１０％w/w（例えば、約１．５％w/w））の濃度でこのような処方物中に存在する。

【0202】

口腔内に局所投与するのに好適な処方物は、好ましい基剤（通常、スクロース、及びアカシア又はトラガカント）中に活性成分を含むロゼンジ剤；不活性基剤（例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシア）中に活性成分を含むトローチ剤；並びに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。

【0203】

直腸内投与用の処方物は、例えばカカオバター又はサリチラートを含む好適な基剤を用いた坐剤として提示されてもよい。

【0204】

肺内又は鼻腔内に投与するのに好適な処方物は、例えば、０．１～５００ミクロンの範囲の粒径（０．１～５００ミクロンの範囲の粒径、例えば、ミクロンきざみで０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等を含む）を有し、これは、肺胞嚢に達するように、鼻孔を通して急速吸入によって又は口を通して吸入によって投与される。好適な処方物は、活性成分の水性又は油性の液剤を含む。エアゾール剤又は乾燥粉末の投与に好適な処方物は、従来の方法に従って調製することができ、そして、後述する疾患の処置においてこれまで使用されている化合物等の他の治療剤と共に送達され得る。

【0205】

膣内投与に好適な処方物は、適切であることが当技術分野において公知であるとおり、活性成分に加えてこのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー処方物として提示され得る。

【0206】

処方物は、密閉アンプル及びバイアル等の単位用量又は多用量用の容器にパッケージ化してもよく、そして、使用直前に注射用の無菌液体担体（例えば、水）の添加のみ要求されるフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管することができる。即時注射用液剤及び懸濁剤は、既に記載した種類の無菌の散剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。好ましい単位用量処方物は、活性成分の、本明細書中に上記したとおりの一日用量若しくは単位一日サブ用量、又はその適切な割合を含有するものである。

【0207】

適応症及び処置方法

【0208】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）及び（Ｄａ－２）で示される化合物は、ＮＩＫの活性を阻害する。したがって、本発明の別の態様では、本発明の化合物を、哺乳類（例えば、ヒト患者）において、ＮＩＫの阻害が治療的に有効である患者における疾患及び障害を処置するために使用することができる。例えば、本発明の化合物は、例えばＮＩＫの過剰な活性化を通じた過活動の又は非所望のＮＦ－ｋＢシグナル伝達に関連する哺乳類（例えば、ヒト患者）における疾患又は障害を処置するために有用である。一実施態様では、本発明の化合物は、前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）、（Ｄａ－２）で示される化合物、又は本明細書中に詳述されるその任意の変形体をＮＩＫと接触させることによって、例えばインビトロアッセイ環境においてＮＩＫの活性を阻害するために使用される。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）及び（Ｄａ－２）で示される化合物は、インビトロアッセイ環境において対照化合物として使用することができる。

【0209】

別の実施態様では、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）、（Ｄａ－２）で示される化合物、又は本明細書中に詳述されるその任意の変形体を細胞に導入することによって、例えば細胞増殖アッセイにおいてＮＦ－ｋＢの非所望のシグナル伝達を阻害するために使用される。別の実施態様では、本発明は、過活動の又は非所望のＮＦ－ｋＢシグナル伝達に関連する哺乳類（例えば、ヒト患者）における疾患又は障害（例えば、特に、ガン、炎症性疾患）の処置であって、治療的な有効量の本発明の化合物を、それを必要としている哺乳類（例えば、ヒト患者）に投与することを含む方法を提供する。

【0210】

本発明の方法に従って処置可能な疾患及び障害は、ガン、炎症性病態、線維性病態、自己免疫疾患、及び医学的手技後に誘導される増殖（例えば、特に、関節炎、移植拒絶反応、炎症性腸疾患、外科的血管形成術後に誘導される細胞増殖）を含む。一実施態様では、哺乳類（例えば、ヒト患者）は、本発明の化合物と、薬学的に許容し得る担体、補助剤又はビヒクルとで処置され、該本発明の化合物は、例えば、これに限定されるものではないが、ＮＩＫの阻害を通じてＮＦ－ｋＢシグナル伝達を阻害する量で存在する。

【0211】

一実施態様では、本発明の化合物は、細胞増殖性障害の処置において使用することができる。

【0212】

本発明の一実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）及び（Ｄａ－２）で示される化合物によって処置され得るガンは、肺（気管支原性肺ガン（非小細胞肺）；消化管－直腸、結腸直腸及び大腸；尿生殖器－腎臓（乳頭状腎細胞ガン）；並びに皮膚－頭頸部扁平上皮ガンからなる群から選択される。

【0213】

一実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）及び（Ｄａ－２）で示される化合物は、頭頸部扁平上皮ガン、組織球性リンパ腫、肺腺ガン、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、膵臓ガン、乳頭状腎細胞ガン、肝臓ガン、胃ガン、大腸ガン、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、神経膠芽腫及び乳ガンからなる群から選択されるガンを処置するために使用することができる。

【0214】

一実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）及び（Ｄａ－２）で示される化合物は、組織球性リンパ腫、肺腺ガン、小細胞肺ガン、膵臓ガン、肝臓ガン、胃ガン、大腸ガン、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、神経膠芽腫及び乳ガンからなる群から選択されるガンを処置するために使用することができる。

【0215】

一実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）及び（Ｄａ－２）で示される化合物は、リンパ腫、白血病及び多発性骨髄腫からなる群から選択されるガンを処置するために使用することができる。

【0216】

一実施態様では、本発明は、リンパ腫、白血病又は多発性骨髄腫を処置するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）、（Ｄａ－２）で示される化合物、又は本明細書中に詳述されるその任意の変形体を含む医薬の調製を提供する。

【0217】

一実施態様では、本発明は、リンパ腫、白血病又は多発性骨髄腫の処置であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）、（Ｄａ－２）で示される化合物、又は本明細書中に詳述されるその任意の変形体を投与することを含む、方法を提供する。

【0218】

一実施態様では、本発明の化合物は、これらに限定されるものではないが、ループス（全身性エリテマトーデス、腎外ループス及びループス腎炎を含む）、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、胃炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症、移植拒絶反応、心筋梗塞、アルツハイマー病、ＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾患、敗血症、関節硬化症及びアテローム性動脈硬化症を含む炎症性の疾患及び病態を処置するために有用である。

【0219】

一実施態様では、本発明は、炎症性病態を処置するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）、（Ｄａ－２）で示される化合物、又は本明細書中に詳述されるその任意の変形体の使用を提供する。

【0220】

一実施態様では、本発明は、炎症性病態を処置するための医薬を調製するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）、（Ｄａ－２）で示される化合物、又は本明細書に詳述されるその任意の変形体の使用を提供する。

【0221】

一実施態様では、本発明は、炎症性病態を処置するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）、（Ｄａ－２）で示される化合物、又は本明細書中に詳述されるその任意の変形体を提供する。

【0222】

一実施態様では、本発明は、炎症性病態を処置するための方法であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）、（Ｄａ－２）で示される化合物、又は本明細書中に詳述されるその任意の変形体を、それを必要としている患者に投与することを含む、方法を提供する。

【0223】

一実施態様では、本発明は、ループス（全身性エリテマトーデス、腎外ループス及びループス腎炎を含む）、ＣＯＰＤ、鼻炎、多発性硬化症、ＩＢＤ、関節炎、関節リウマチ、皮膚炎、子宮内膜症及び移植拒絶反応からなる群から選択される炎症性病態の処置であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）、（Ｄａ－２）で示される化合物、又は本明細書中に詳述されるその任意の変形体を投与することを含む、方法を提供する。

【0224】

一実施態様では、本発明の化合物は、これらに限定されるものではないが、線維症、心内膜心筋線維症、肺線維症、硬化症に続発する肺線維症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症及び肝線維症を含む線維性の疾患及び病態を処置するために有用である。

【0225】

一実施態様では、本発明は、線維性病態を処置するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）、（Ｄａ－２）で示される化合物、又は本明細書中に詳述されるその任意の変形体の使用を提供する。

【0226】

一実施態様では、本発明は、線維性病態を処置するための医薬を調製するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）、（Ｄａ－２）で示される化合物、又は本明細書中に詳述されるその任意の変形体の使用を提供する。

【0227】

一実施態様では、本発明は、炎症性病態を処置するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）、（Ｄａ－２）で示される化合物、又は本明細書中に詳述されるその任意の変形体を提供する。

【0228】

一実施態様では、本発明は、線維性病態を処置するための方法であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）、（Ｄａ－２）で示される化合物、又は本明細書中に詳述されるその任意の変形体を、それを必要としている患者に投与することを含む、方法を提供する。

【0229】

一実施態様では、本発明は、線維症、心内膜心筋線維症、肺線維症、硬化症に続発する肺線維症、嚢胞性線維症、特発性肺線維症及び肝線維症からなる群から選択される線維症の処置であって、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）、（Ｄａ－２）で示される化合物、又は本明細書中に詳述されるその任意の変形体を投与することを含む方法を提供する。

【0230】

組み合わせ

【0231】

式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）及び（Ｄａ－２）で示される化合物は、単独で又は処置用の他の治療剤と組み合わせて使用してもよい。一実施態様では、本発明の化合物は、単独で又は化学療法剤と組み合わせて使用してもよい。一実施態様では、本発明の化合物は、単独で又は抗炎症剤と組み合わせて使用してもよい。一実施態様では、本発明の化合物は、単独で又は抗線維化剤と組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物は、１つ以上の更なる薬物（例えば、異なる作用機序によって作用する、抗炎症化合物、抗線維化化合物又は抗ガン化合物）と組み合わせて使用してもよい。第２の化合物の医薬組み合わせ処方物又は投与レジメンは、好ましくは、互いに有害な影響を与えないように本発明の化合物に対して補完的な活性を有する。このような分子は、好適には、意図する目的のために有効な量で併存する。該化合物は、単一の医薬組成物で一緒に投与しても、別々に投与してもよく、そして、別々に投与する場合、これは、同時であっても、任意の順序であってもよい。このような逐次投与は、時間的に近接していても、離れていてもよい。

【0232】

ある実施態様では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）、（Ｄａ－２）で示される化合物、又は本明細書中に詳述されるその任意の変形体は、抗炎症、抗線維化若しくは抗ガンの特性を有するか、又は炎症、線維性病態、免疫応答障害若しくは過剰増殖障害（例えば、ガン）を処置するために有用である第２の治療化合物と共に、医薬組み合わせ処方物で又は併用療法として投与レジメンで組み合わせられる。第２の治療剤は、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）又は他の抗炎症剤であってもよい。第２の治療剤は、抗線維化剤であってもよい。第２の治療剤は、化学療法剤であってもよい。一実施態様では、本発明の医薬組成物は、ＮＳＡＩＤ等の治療剤と組み合わせて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ａ）、（Ａａ）、（Ａａ－１）、（Ａａ－２）、（Ｂ）、（Ｂａ）、（Ｂａ－１）、（Ｂａ－２）、（Ｃ）、（Ｃａ）、（Ｃａ－１）、（Ｃａ－２）、（Ｄ）、（Ｄａ）、（Ｄａ－１）、（Ｄａ－２）で示される化合物、又は本明細書中に詳述されるその任意の変形体を含む。

【実施例】

【0233】

本発明をある程度の具体性をもって記載及び説明してきたが、本開示は、単なる例としてなされたものであり、そして、当業者は、特許請求の範囲によって規定される本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、一部分の組み合わせ及び配置を多数変更させ得ることができることが理解される。

【0234】

記載される実施例における化学反応は、多数の本発明の他の化合物を調製するために容易に適応させることができ、そして、本発明の化合物を調製するための別の方法は、本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、本発明に係る例示されていない化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって（例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載されているもの以外の当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって、又は反応条件を通例どおりの改変をなすことによって）成功裏に実施することができる。或いは、本明細書中に開示されているか又は当技術分野において公知である他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有すると認識される。

【0235】

幾つかの場合、立体異性体は分離されて、単一の未知の立体異性体として単一の鏡像異性体又はジアステレオマーが得られ、そして、単一の異性体として任意に描写される。適切な場合、分離方法、並びに溶離の時間及び順序についての情報が与えられる。

【0236】

実施例Ａ
４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンの合成

【化57】

【0237】

工程１：２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸tert－ブチルの合成。

【化58】

炭酸ナトリウムの水中溶液（７９mL、７９mmol、１mol/L）及びジ炭酸ジ－tert－ブチル（９０６０mg、４１．５mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）中溶液を、２－アザ－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（４４１０mg、３６．９mmol）の水及びテトラヒドロフラン混合物（１：１、９０mL）中溶液に同時に滴加した。混合物を２時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして、濃縮した。ヘプタン中 ２０％酢酸エチルで溶離するシリカゲルカラム（４０ｇ）で残渣を精製して、標題化合物（６２３０mg（９２％））を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６７ ［２Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0238】

工程２：３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸tert－ブチルの合成。

【化59】

ジオキソルテニウム水和物（２０５５mg、１３．６mmol）及び過ヨウ素酸ナトリウム（３６．４ｇ、１７０mmol）の水（５００mL）中溶液を、４－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－カルボン酸tert－ブチル（６２３０mg、３４．０mmol)の酢酸エチル（６５０mL）中混合物に少しずつ添加した。混合物を２０時間激しく撹拌した。黒色の沈殿物を濾取し、濾液を５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（２５０mL）と混合し、そして、有機層を分離した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして、濃縮した。静置時に残渣（重い油状物）が固化して、標題化合物（５５５７mg（８３％））を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：１４２ ［Ｍ－ｉ－ブチレン＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.61 - 3.53 (m, 1H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.52 (dt, J = 18.8, 1.1 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.52 - 1.46 (m, 1H), 1.06 - 0.96 (m, 1H), 0.49 - 0.40 (m, 1H)。

【0239】

工程３：２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンの合成。

【化60】

ＨＣｌのジオキサン中溶液（２０mL、８０mmol、４．０mol/L）を、３－オキソ－４－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－カルボン酸tert－ブチル（１９７３mg、１０．０mmol）のジクロロメタン（４０mL）中の撹拌溶液に滴加した。ＣＯ_２の発生が終了した後、２時間撹拌を続けた。反応混合物を減圧中で濃縮し、残渣をジクロロメタン中に再溶解させ、そして、再度濃縮した。この操作を更に２回繰り返して、標題化合物（９４６mg（９７％））を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：１９５ ［２Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0240】

工程４：２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンの合成。

【化61】

４－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（９００mg、９．３mmol）及び炭酸セシウム（５１２０mg、１５．７mmol）のアセトニトリル（４０mL）中混合物を１５分間撹拌し、次いで、ヨードメタン（０．８７mL、１４mmol）を懸濁液に添加した。混合物を、密閉したバイアル内において７０～８０℃で１２時間加熱した。得られた混合物を周囲温度まで冷却し、そして、濾過した。減圧中で濾液を濃縮して、標題化合物（８７３mg（８５％））を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２３ ［２Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.36 (dt, J = 17.8, 1.1 Hz, 1H), 1.55 - 1.45 (m, 1H), 0.90 - 0.83 (m, 1H), 0.34 - 0.31 (m, 1H)。

【0241】

工程５：４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンの合成

【化62】

テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７．５mL、７．５mmol、１mol/L）を、－７６℃で４－メチル－４－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（５５６mg、５．０mmol）及びビス（トリメチルシリル）ペルオキシド（３．３mL、１５mmol）のテトラヒドロフラン（１５mL）中混合物に滴加した。混合物をこの温度で１時間撹拌し、－３０℃まで加温するにまかせ、そして、この温度で１時間放置した。混合物を１M ＨＣｌ水溶液でクエンチし、そして、３０分間撹拌した。得られた混合物をペンタンで３回抽出した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加することによって水層をｐＨ７まで中和化し、そして、減圧中で濃縮乾固した。乾燥残渣をジクロロメタンで抽出し、濾過し、そして、濾液を濃縮して、黄色がかった油状物として標題化合物（４９８mg（７８％））を得、静置して結晶化させた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５５ ［２Ｍ＋Ｈ］^＋、１２８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.86 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 3.12 -3.01 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.02 - 0.92 (m, 1H), 0.39 - 0.31 (m, 1H)。

【0242】

工程６：２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３，４－ジオンの合成。

【化63】

デス－マーチンペルヨージナン（１９９４mg、４．７mmol）を、２－ヒドロキシ－４－メチル－４－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（４９８mg、３．９１６９mmol）のジクロロメタン（２５mL）中溶液に少しずつ添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧中で濃縮し、残留酢酸を２回ヘプタンと共エバポレーション（coevaporated）し、そして、半固形状の残渣をジクロロメタン中に再溶解させ、濾過し、そして、ヘプタン中 ０～１００％酢酸エチルの勾配で溶離するカラム（２４ｇ）にロードして、標題化合物（３２０mg（６５％））を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：２５１ ［２Ｍ＋Ｈ］^＋、１２６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.72 - 3.66 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 1H)。

【0243】

工程７：４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンの合成。

【化64】

４－メチル－４－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジオン（３１８mg、２．５mmol）のテトラヒドロフラン（８mL）中溶液を、－７６℃でテトラヒドロフラン中のブロモ（エチニル）マグネシウム（１０．０mL、５mmol、０．５mol/L）に滴加した。混合物を１時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５mL）で混合物をクエンチし、そして、周囲温度まで加温した後、酢酸エチル（１０mL）で４回抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして、濃縮して、ジアステレオマーの混合物（ＮＭＲによれば３：１）として標題化合物（２１３mg（５５％））を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０３ ［２Ｍ＋Ｈ］^＋、１５２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0244】

実施例Ａ－ｂｉｓ
４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンの代替的な合成

【化65】

【0245】

工程１：２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－メチルアセトアミドの合成。

【化66】

窒素の不活性雰囲気でパージし、そして、維持した５０００mLの４つ口丸底フラスコに、Ｎ－メチルシクロプロパンアミン塩酸塩のジクロロメタン（３０００mL）中溶液（９０ｇ、８３６．５７mmol、１．００当量）を入れ、続いて、氷／塩浴中で撹拌しながら、トリエチルアミン（２９５．９ｇ、２．９２mol、３．５０当量）を滴加した。これに、－２０℃で撹拌しながら、２－クロロアセチルクロリド（１０３．２ｇ、９１３．７４mmol、１．１０当量）を滴加した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を水／氷浴で冷却し、次いで、水（１０００mL）を添加することによってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（２×１０００mL）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離するシリカゲルカラムに残渣を適用して、明黄色の油状物として２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－メチルアセトアミド（１１０ｇ（８９％））を得た。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 4.32 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.84-2.72 (m, 1H), 0.97-0.84 (m, 4H)。

【0246】

工程２：２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンの合成。

【化67】

アルゴンの不活性雰囲気でパージし、そして、維持した３０００mLの４つ口丸底フラスコに、２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－メチルアセトアミド（２２．２ｇ、１５０．４０mmol、１．００当量）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２．６ｇ、４．４８mmol、０．０３当量）、（３ａＲ，８ａＲ）－４，４，８，８－テトラキス（３，５－ジ－tert－ブチルフェニル）－２，２－ジメチル－６－フェニルテトラヒドロ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｅ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン（９．２ｇ、９．０２mmol、０．０６当量）、アダマンタン－１－カルボン酸（８１０mg、４．４９mmol、０．０３当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７３．５ｇ、２２５mmol、１．５０当量）、４Å分子篩（２２．２ｇ）及びトルエン（１５００mL）を入れた。得られた混合物を油浴中において７０℃で一晩撹拌した。この反応を３回繰り返した。反応混合物を室温まで冷却した。固形物を濾取し、そして、酢酸エチル（１×２Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を減圧下（１０mmHg）での蒸留によって精製し、そして、８０℃で画分を収集して、明黄色の液状物として２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（５１ｇ（７６％））を得た。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 2.99- 2.96(m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.74 - 2.70 (m, 1H), 2.35 (d, J = 18.0, 1H), 1.52 - 1.43 (m, 1H), 0.89 - 0.85(m, 1H), 0.32 - 0.29 (m, 1H)。

【0247】

工程３：２－メチル－４，４－ビス（メチルチオ）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンの合成。

【化68】

アルゴンの不活性雰囲気でパージし、そして、維持した１０００mLの３つ口丸底フラスコに、２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（１１ｇ、９８．９７mmol、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（５００mL）を入れ、続いて、－３０℃で撹拌しながら、リチウムジイソプロピルアミド（７５mL、１．５０当量）を１時間で滴加した。これに、－３０℃で撹拌しながら、（メタンスルホニルスルファニル）メタン（１９ｇ、１５０．５６mmol、１．５０当量）を２時間で滴加した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。この反応を３回繰り返した。反応混合物を水／氷浴で冷却し、次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（８００mL）を添加することによってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０００mL）で抽出し、そして、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離するシリカゲルカラムに残渣を適用して、黄色の油状物として２－メチル－４，４－ビス（メチルスルファニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（４４ｇ（５５％））を得た。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 3.21-3.14 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.70-2.62 (m, 1H), 1.04 - 0.97 (m, 1H), 0.79 - 0.82 (m, 1H)。

【0248】

工程４：２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３，４－ジオンの合成。

【化69】

窒素の不活性雰囲気でパージし、そして、維持した３Ｌの４つ口丸底フラスコに、２－メチル－４，４－ビス（メチルスルファニル）－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（２２ｇ、１０８．２０mmol、１．００当量）及びアセトニトリル（２０００mL）、水（２００mL）を入れ、続いて、（ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード）ベンゼン（９２．９ｇ、２１６．０３mmol、２．００当量）を少しずつ添加した。得られた溶液を氷／塩浴中において０℃で２時間撹拌した。この反応を１回繰り返した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０００mL）を添加することによって反応物をクエンチした。得られた溶液をクロロホルム（４×１Ｌ）で抽出し、そして、有機層を合わせ、そして、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（４：１）で溶離するシリカゲルカラムに残渣を適用して、明黄色の固形物として２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３，４－ジオン（１９ｇ（７０％））を得た。¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 3.75 - 3.69 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.38 - 2.32 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 2H)。

【0249】

工程５：４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オンの合成。

【化70】

アルゴンの不活性雰囲気でパージし、そして、維持した１０００mLの３つ口丸底フラスコに、ブロモ（エチニル）マグネシウム（０．５M）（２５６mL）を入れ、続いて、－７８℃で撹拌しながら、２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３，４－ジオン（８ｇ、６３．９４mmol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２００mL）中溶液を滴加し、次いで、同温度で１時間撹拌した。得られた溶液を、液体窒素浴中において－７８～０℃で４時間撹拌した。この反応を１回繰り返した。反応混合物を－３０℃まで冷却した。次いで、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４００mL）を添加することによって反応物をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５００mL）で抽出し、そして、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして、減圧下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル（４：１）で溶離するシリカゲルカラムに残渣を適用した。粗生成物を酢酸エチルから再結晶化させることによって精製して、明黄色の固形物として４－エチニル－４－ヒドロキシ－２－メチル－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（１７ｇ（８８％））を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０３ ［２Ｍ＋Ｈ］^＋、１５２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0250】

実施例１及び２
１－（３－（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成。

【化71】

【0251】

工程１：１－（３－（（４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチルの合成。

【化72】

１－（３－ブロモフェニル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（国際公開第２０１５／０２５０２５号を参照）（１５０mg、０．４５mmol）、２－エチニル－２－ヒドロキシ－４－メチル－４－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン（１０６mg、０．７０mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５１mg、０．０７mmol）及びトリエチルアミン（０．３９mL、２．８mmol）のジメチルスルホキシド（１０ml）中混合物を脱気し、密閉バイアル中で９５℃にて１時間加熱した。混合物を水で混合し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１％クエン酸水溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして、濃縮した。残留物を、ヘプタン中の酢酸エチル ０～１００％の勾配で溶離する１２ｇのシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（１４３mg（７９％））をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0252】

工程２：１－（３－（（４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成。

【化73】

１－［３－［２－（２－ヒドロキシ－４－メチル－３－オキソ－４－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）エチニル］フェニル］ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸メチル（１４３mg、０．３６mmol）とメタノール中の飽和アンモニア（６ml）との混合物を、密閉バイアル中で６０℃にて１２時間加熱した。得られた混合物を濃縮し、残留物をメタノール中に再溶解し、再び濃縮して、標題化合物（１３４mg（９７％））をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0253】

工程３：１－（３－（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミドの単離。

【化74】

ジアステレオマーの混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によるキラル分離に付して、４つの個々の異性体を得た。

【0254】

ＳＦＣ分取条件：装置：SFC PICLab PREP 100 (PIC 100 SFC)；カラム：Chiralpak AD （１５０×２１．１mm、５μm）；方法：アイソクラチック（４５％移動相Ｂ）； 移動相Ａ：二酸化炭素； 移動相Ｂ：０．１％ＮＨ_４ＯＨを含むエタノール；流速：７０mL/min；圧力：１００bars；温度：４０℃。

【0255】

化合物１：１－（３－（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（３１．７mg、２３．７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.53 - 8.48 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (td, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 0.86 (ddd, J = 8.4, 5.8, 4.7 Hz, 1H), 0.64 (ddd, J = 5.8, 4.7, 2.4 Hz, 1H)。超臨界流体クロマトグラフィー分析条件：装置：Waters ACQUITY UPC2 System (Waters UPC2)；カラム：Chiralpak AD（５０×４．６mm，３μm）；方法：アイソクラチック（４０％移動相Ｂ）；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．１％ ＮＨ_４ＯＨを含むエタノール；流速：４mL/min；圧力：１２０bars；温度：４０℃；保持時間：１．２０分。これは、４つの立体異性体の中で最も効力があるＮＩＫ酵素阻害剤である。絶対立体配置は、タンパク質との共結晶のＸ線結晶解析により確認された。

【0256】

化合物２：１－（３－（（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（１２．４mg、９．３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.29 (dd, J = 4.6, 2.2 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.89 (ddd, J = 8.8, 6.7, 4.8 Hz, 1H), 1.06 (ddd, J = 8.8, 6.0, 4.8 Hz, 1H), 0.52 (ddd, J = 6.0, 4.8, 2.3 Hz, 1H)。ＳＦＣ分析条件：装置：Waters ACQUITY UPC2 System (Waters UPC2)；カラム：Chiralpak AD（５０×４．６mm、３μm）；方法：アイソクラチック（４０％移動相Ｂ）；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．１％ＮＨ_４ＯＨを含むエタノール；流速：４mL/min；圧力：１２０bars；温度：４０℃；保持時間：０．８３分。これは、４つの立体異性体の中で２番目に最も効力があるＮＩＫ酵素阻害剤である。絶対立体配置は、タンパク質との共結晶のＸ線結晶解析により確認された。

【0257】

１－（３－（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（３２．３mg、２４．１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.54 - 8.47 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (td, J = 7.9, 0.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.38 - 3.33 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 1H), 0.86 (ddd, J = 8.4, 5.9, 4.8 Hz, 1H), 0.64 (ddd, J = 5.8, 4.7, 2.4 Hz, 1H)。ＳＦＣ分析条件：装置：SFC PICLab PREP 100 (PIC 100 SFC)；カラム：Chiralpak AD（１５０×２１．１mm、５μm）；方法：アイソクラチック（４５％移動相Ｂ）；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．１％ＮＨ_４ＯＨを含むエタノール；流速：７０mL/min；圧力：１００bars；温度：４０℃；保持時間：１．５１分。この立体異性体は、ＮＩＫ酵素に対して測定可能な阻害を示さなかった。絶対立体配置は、単結晶のＸ線結晶解析により確認された。

【0258】

１－（３－（（（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド（１１．３mg、８．４３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 1H), 8.67 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.52 - 8.45 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 3.29 (dd, J = 4.6, 2.2 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.89 (ddd, J = 8.8, 6.7, 4.8 Hz, 1H), 1.06 (ddd, J = 8.8, 6.0, 4.8 Hz, 1H), 0.52 (ddd, J = 6.0, 4.8, 2.3 Hz, 1H)。ＳＦＣ分析条件：装置：SFC PICLab PREP 100 (PIC 100 SFC)；カラム：Chiralpak AD（１５０×２１．１mm、５μm）；方法：アイソクラチック（４５％移動相Ｂ）；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．１％ＮＨ_４ＯＨを含むエタノール；流速：７０mL/min；圧力：１００bars；温度：４０℃；保持時間：１．０８分。この立体異性体は、ＮＩＫ酵素に対して測定可能な阻害を示さなかった。

【0259】

実施例３
３－（３－（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボキサミドの合成。

【化75】

【0260】

工程１：１－（３－（トリメチルシリル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸エチルの合成。

【化76】

１－ブロモ－イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸エチルエステル（２００mg、０．７４３mmol）、（３－トリメチルシリルフェニル）ボロン酸（１７４mg、０．８９６mmol）、１．０Ｍ Ｃｓ_２ＣＯ_３水溶液（０．７５mL、０．７５mmol）及び１．０Ｍ Ｃｓ_２ＣＯ_３水溶液（０．７５mL、０．７５mmol）のアセトニトリル（６mL）中の脱気した混合物を、密閉バイアル中で８０℃にて３時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして、濃縮した。残留物を、ヘプタン中の酢酸エチル ０～８０％の勾配で溶離する２４ｇのシリカゲルカラムで精製して、１－（３－（トリメチルシリル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸エチル（１６３mg（６５％））を得た。

【0261】

工程２：１－（３－ヨードフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸エチルの合成。

【化77】

１Ｍ ジクロロメタン中のヨードクロリド（Ｄ、２．４mL、２．４mmol）を、１－（３－トリメチルシリルフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸エチル（１６３mg、０．４８２mmol）のジクロロメタン中溶液に加えた。混合物を１８時間放置し、５％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_５水溶液でクエンチし、そして、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして、濃縮した。残留物を、ヘプタン中の酢酸エチル ０～８０％の勾配で溶離する１２gのシリカゲルカラムで精製して、１－（３－ヨードフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸エチル（１８５mg（９７％））を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0262】

工程３：１－（３－（（４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸エチルの合成

【化78】

この化合物を、実施例１及び２、工程１について記載したものと同様の手順により得、１－（３－（（４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸エチル（１４７mg（７５％））を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0263】

工程４：１－（３－（（４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成。

【化79】

この化合物を、実施例１及び２、工程２について記載したものと同様の手順により得、標題化合物（１３３mg（９７．２％））を立体異性体の混合物として得た。混合物をキラルＳＦＣ分離に付して、４つの立体異性体を得た：

【化80】

【0264】

ＳＦＣ分取条件：装置：SFC PICLab PREP 100 (PIC 100 SFC)；カラム：Chiralpak OJ（２５０×２１．１mm、５μm）；方法：アイソクラチック（３０％移動相Ｂ）；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．１％ＮＨ_４ＯＨを含むメタノール；流速：７０mL/min；圧力：１００bars；温度：４０℃。個々の立体異性体は、それらのそれぞれの物性（例えば、ＮＭＲデータ、及び分析ＳＦＣの保持時間）により同定され、それらのそれぞれの絶対配置は、ＮＩＫ阻害の効力及び相対収率に基づいて割り当てられた（Ｘ線結晶解析では確認しなかった）。

【0265】

化合物３：３－（３－（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボキサミド（２５mg、１８．４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (dt, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 8.13 (dt, J = 9.3, 1.2 Hz, 1H), 8.06 (td, J = 1.7, 0.6 Hz, 2H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (td, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 1H), 0.67 - 0.59 (m, 1H)。ＳＦＣ分析条件：装置：Waters ACQUITY UPC2 System (Waters UPC2)；カラム：Chiralpak OJ（５０×４．６mm、３μm）；方法：アイソクラチック（２５％移動相Ｂ）；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．１％ＮＨ_４ＯＨを含むメタノール；流速：４mL/min； 圧力：１２０bars；温度：４０℃；保持時間：０．９５分（ピーク４）。これは、４つの立体異性体の中で最も効力があるＮＩＫ酵素阻害剤である。

【0266】

１－（３－（（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（９．２mg、７．２％）。保持時間 ０．７７分（ピーク２）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (dt, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 8.11 (dt, J = 9.3, 1.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (td, J = 1.7, 0.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (td, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.11 - 1.01 (m, 1H), 0.55 - 0.48 (m, 1H)。これは、４つの立体異性体の中で２番目に最も効力があるＮＩＫ酵素阻害剤である。

【0267】

１－（３－（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（２７．２mg、２０．０％）。保持時間 ０．８２分（ピーク３）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (dt, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 8.13 (dt, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 8.07 (td, J = 1.7, 0.6 Hz, 2H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (dt, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 0.89-0.81 (m, 1H), 0.67-0.59 (m, 1H)。この立体異性体は、ＮＩＫ酵素に対して測定可能な阻害を示さなかった。

【0268】

１－（３－（（（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（８．６mg、６．４％）。保持時間 ０．６２分（ピーク１）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (dt, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 8.11 (dt, J = 9.3, 1.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (td, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (td, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.10 - 1.01 (m, 1H), 0.55 - 0.47 (m, 1H)。これは、４つの立体異性体の中で３番目に最も効力があるＮＩＫ酵素阻害剤である。

【0269】

実施例４
１－（３－（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）－７－メトキシイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成。

【化81】

立体異性体の混合物を、実施例３、工程１及び２のように同じ反応シーケンスに従い、そして、工程１において１－ブロモ－７－メトキシイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸エチルを出発物質として用いて、２工程で調製した。上記混合物をキラルＳＦＣ分離に付して、４つの立体異性体を得た：

【化82】

ＳＦＣ分取条件：装置：SFC PICLab PREP 100 (PIC 100 SFC)；カラム：Chiralpak ID（１５０×２１．１mm、５μm）；方法：アイソクラチック（４５％移動相Ｂ）；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．１％ＮＨ_４ＯＨを含むメタノール；流速：７０mL/min；圧力：１００bars；温度：４０℃。個々の立体異性体は、それらのそれぞれの物性（例えば、ＮＭＲデータ、及び分析ＳＦＣの保持時間）により同定され、それらのそれぞれの絶対配置は、ＮＩＫ阻害の効力及び相対収率に基づいて割り当てられた（Ｘ線結晶解析では確認しなかった）。

【0270】

化合物４：１－（３－（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）－７－メトキシイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（２０．５mg、２０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H N MR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.38 (dd, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 8.06 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 1H), 0.66 - 0.60 (m, 1H)。ＳＦＣ分析条件：装置：Waters ACQUITY UPC2 System (Waters UPC2)；カラム：Chiralpak ID（５０×４．６mm、３μm）；方法：アイソクラチック（４０％移動相Ｂ）；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．１％ＮＨ_４ＯＨを含むメタノール；流速：４mL/min； 圧力：１２０bars；温度：４０℃；保持時間：１．２２分（ピーク３）。これは、４つの立体異性体の中で最も効力があるＮＩＫ酵素阻害剤である。

【0271】

１－（３－（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）－７－メトキシイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（１６mg、１６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (dd, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 8.06 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.50 (td, J = 7.7, 0.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 1H), 0.68 - 0.59 (m, 1H)。保持時間 １．３３分（ピーク４）。この立体異性体は、ＮＩＫ酵素に対して測定可能な阻害を示さなかった。

【0272】

１－（３－（（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）－７－メトキシイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（１５．４mg、１５％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (dd, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 8.03 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.09 - 1.01 (m, 1H), 0.55 - 0.48 (m, 1H)。保持時間 ０．９６分（ピーク１）。これは、４つの立体異性体の中で２番目に最も効力があるＮＩＫ酵素阻害剤である。

【0273】

１－（３－（（（１Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）－７－メトキシイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド（１０．３mg、１０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.38 (dd, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 8.03 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.10 - 1.02 (m, 1H), 0.54 - 0.47 (m, 1H)。保持時間 １．０５分（ピーク２）。これは、４つの立体異性体の中で３番目に最も効力があるＮＩＫ酵素阻害剤である。

【0274】

実施例５
３－（３－（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボキサミドの合成。

【化83】

３－（３－（（４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸エチルを、工程１において出発物質として３－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸エチルを用いて、実施例３、工程１及び２のように同じ反応シーケンスに従って２工程で調製した。

【0275】

工程３：１－（３－（（４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸の合成。

【化84】

１－［３－［２－（２－ヒドロキシ－４－メチル－３－オキソ－４－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）エチニル］フェニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸エチル（１４７mg、０．３５４mmol）と１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０．８８mL、０．８８mmol）とのメタノール（４ml）中混合物を、１８時間撹拌した。得られた混合物をｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルとブラインの間で分配した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標題化合物の粗残留物（１７０mg、１００％）を得、これを更に精製することなく用いた。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８６ ［Ｍ－Ｈ］^－、３８８ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0276】

工程４：１－（３－（（４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの合成。

【化85】

ＨＡＴＵ（２００mg、０．５２６mmol）を、３－［３－［２－（２－ヒドロキシ－４－メチル－３－オキソ－４－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）エチニル］フェニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボン酸（１７０mg、０．４４mmol）、トリエチルアミン（０．３２７mL、２．３５mmol）及び微粉化した塩化アンモニウム（１０１mg、１．９mmol）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４mL）中の撹拌した混合物に加えた。混合物を４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を５％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン中のメタノールの勾配で溶離する４ｇのシリカゲルカラムで精製した。集めた画分が、立体異性体の混合物として標題化合物（９５mg（５７％））を与えた。

【0277】

上記混合物をキラルＳＦＣ分離に付して、４つの立体異性体のうち３つを得た：

【化86】

ＳＦＣ分取条件：装置：SFC PICLab PREP 100 (PIC 100 SFC)；カラム：Chiralpak IA（２５０×２１．１mm、５μm）；方法：アイソクラチック（４０％移動相Ｂ）；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．１％ＮＨ_４ＯＨを含むメタノール；流速：７０mL/min；圧力：１００bars；温度：４０℃。個々の立体異性体は、それらのそれぞれの物性により同定され（例えば、ＮＭＲデータ、及び分析ＳＦＣの保持時間）、それらのそれぞれの絶対配置は、ＮＩＫ阻害の効力及び相対収率に基づいて割り当てられた（Ｘ線結晶解析では確認しなかった）。

【0278】

化合物５：１－（３－（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド）（１２mg、１２．４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.55 (dt, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 9.1, 1.3 Hz, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.34 - 3.32 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 1H), 0.67 - 0.59 (m, 1H)。超臨界流体クロマトグラフィー分析条件：装置：Waters ACQUITY UPC2 System (Waters UPC2)；カラム：Chiralpak IA（５０×４．６mm、３μm）；方法：アイソクラチック（３５％移動相Ｂ）；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．１％ＮＨ_４ＯＨを含むメタノール；流速：４mL/min；圧力：１２０bars；温度：４０℃；保持時間：１．１７分（ピーク２）。これは、４つの立体異性体の中で最も効力があるＮＩＫ酵素阻害剤である。

【0279】

３－（３－（（（１Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボキサミド（１１．６mg、１２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.31 - 3.30 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 1H), 0.66 - 0.61 (m, 1H)。保持時間 １．３８分（ピーク３）。これは、４つの立体異性体の中で２番目に最も効力があるＮＩＫ酵素阻害剤である。

【0280】

３－（３－（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボキサミド（４mg、４％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.55 (dt, J = 7.2, 1.1 Hz, 1H), 8.21 (dt, J = 9.1, 1.3 Hz, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 1H), 0.67 - 0.59 (m, 1H)。保持時間 ０．９８分（ピーク１）。これは、４つの立体異性体の中で３番目に最も効力があるＮＩＫ酵素阻害剤である。

【0281】

実施例６
５－アミノ－２－（３－（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）チアゾール－４－カルボキサミドの合成。

【化87】

【0282】

工程１：２－ブロモ－５－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－カルボン酸メチルの合成。

【化88】

炭酸tert－ブトキシカルボニル tert－ブチル（tert-butoxycarbonyl tert-butyl carbonate）（４７６mg、２．１８mmol）の溶液を、２－ブロモ－５－（tert－ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール－４－カルボン酸メチル（６３３mg、１．８８mmol）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３８mL、２．２mmol）及び４－ジメチルアミノピリジン（２５mg、０．２０４６３mmol）のジクロロメタン（２０ml）中懸濁液に滴加した。混合物を３時間撹拌し、濃縮し、そして、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機抽出物を５％クエン酸水溶液、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして、濃縮した。残留物を、ヘプタン中のｉＰｒＯＡｃの勾配で溶離する１２ｇのシリカゲルカラムで精製して、標題化合物（６３３mg、９４．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0283】

工程２：５－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３－（トリメチルシリル）フェニル）チアゾール－４－カルボン酸メチルの合成。

【化89】

標題化合物を、実施例３、工程１のような手順に従って調製し、出発物質として２－ブロモ－５－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－カルボン酸メチルを用いて、１８５mg（７３．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0284】

工程３：５－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３－ヨードフェニル）チアゾール－４－カルボン酸メチルの合成。

【化90】

標題化合物を、実施例３、工程２のような手順に従って調製し、出発物質として５－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３－（トリメチルシリル）フェニル）チアゾール－４－カルボン酸メチルを用いて、１４０mg（６６．８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0285】

工程４：５－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（３－（（４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）チアゾール－４－カルボン酸メチルの合成。

【化91】

標題化合物を、実施例１及び２、工程１について記載したものと同様の手順により得、１１２mg（７６．２％）を立体異性体の混合物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0286】

工程５：（４－カルバモイル－２－（３－（（４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）チアゾール－５－イル）カルバミン酸tert－ブチルの合成。

【化92】

標題化合物を、実施例１及び２、工程２について記載したものと同様の手順により得、１０２mg（９４％）を立体異性体の混合物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0287】

工程６：５－アミノ－２－（３－（（４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）チアゾール－４－カルボキサミド

【化93】

標題化合物を、以下のような脱保護手順により得た：塩化水素（４mL、１６mmol、４．０mol/L）のジオキサン中溶液を、Ｎ－［４－カルバモイル－２－［３－［２－（２－ヒドロキシ－４－メチル－３－オキソ－４－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）エチニル］フェニル］チアゾール－５－イル］カルバミン酸tert－ブチル（１０２mg、０．２２mmol）のジクロロメタン（６ml）中溶液に加えた。混合物を１時間撹拌し、濃縮し、そして、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、標題化合物（５１mg（６３％））をジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

【0288】

上記混合物をキラルＳＦＣ分離に付して、４つの立体異性体を得た：

【化94】

ＳＦＣ分取条件：装置：SFC PICLab PREP 100 (PIC 100 SFC)；カラム：Chiralpak IA（２５０×２１．１mm、５μm）；方法：アイソクラチック（４０％移動相Ｂ）；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．１％ＮＨ_４ＯＨを含むメタノール；流速：７０mL/min；圧力：１００bars；温度：４０℃。個々の立体異性体は、それらのそれぞれの物性（例えば、ＮＭＲデータ、及び分析ＳＦＣの保持時間）により同定され、それらのそれぞれの絶対配置は、ＮＩＫ阻害の効力及び相対収率に基づいて割り当てられた（Ｘ線結晶解析では確認しなかった）。

【0289】

化合物６：１－（３－（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキサミド）（８．２mg、１６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (td, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 0.89 - 0.81 (m, 1H), 0.66 - 0.59 (m, 1H)。超臨界流体クロマトグラフィー分析条件：装置：Waters ACQUITY UPC2 System (Waters UPC2)；カラム：Chiralpak IA（５０×４．６mm、３μm）；方法：アイソクラチック（３５％移動相Ｂ）；移動相Ａ：二酸化炭素；移動相Ｂ：０．１％ＮＨ_４ＯＨを含むメタノール；流速：４mL/min；圧力：１２０bars；温度：４０℃；保持時間 １．０１分（ピーク２）。これは、４つの立体異性体の中で最も効力があるＮＩＫ酵素阻害剤である。

【0290】

５－アミノ－２－（３－（（４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）チアゾール－４－カルボキサミド、ピーク４（３．３mg、６．４％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.87 (td, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 0.89 - 0.80 (m, 1H), 0.66 - 0.59 (m, 1H)。保持時間 １．４０分（ピーク４）。この異性体は、化合物６より効力がないＮＩＫ酵素阻害剤である。

【0291】

５－アミノ－２－（３－（（４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）チアゾール－４－カルボキサミド、ピーク１（３．２mg、６．３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.85 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.09 - 1.00 (m, 1H), 0.55 - 0.48 (m, 1H)。保持時間 ０．８５分（ピーク１）。この異性体は、化合物６より効力がないＮＩＫ酵素阻害剤である。

【0292】

５－アミノ－２－（３－（（４－ヒドロキシ－２－メチル－３－オキソ－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－４－イル）エチニル）フェニル）チアゾール－４－カルボキサミド、ピーク３（３．９mg、７．７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳ、ｍ／ｚ）：３６９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.85 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.08 - 1.00 (m, 1H), 0.54 - 0.48 (m, 1H)。保持時間 １．０８分（ピーク３）。この異性体は、化合物６より効力がないＮＩＫ酵素阻害剤である。

【0293】

生物学的実施例

【0294】

実施例Ｂ１－ＮＩＫ酵素阻害アッセイ
核因子－カッパＢ（ＮＦ－ｋＢ）誘導性キナーゼ（ＮＩＫ）がアデノシン－５’－トリホスファート（ＡＴＰ）の加水分解を触媒する能力を、Transcreener ADP（アデノシン－５’－ジホスファート）アッセイ（BellBrook Labs）を用いてモニタリングした。バキュロウイルスに感染した昆虫細胞発現系由来の精製されたＮＩＫ（０．５nM）を、１０mM ＭｇＣｌ_２、２mM ジチオスレイトール、１０μM ＡＴＰ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、０．１％ウシ血液由来のガンマ－グロブリン、１％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、７μg/mL ＡＤＰ抗体及び５nM ＡＤＰ－ＭＲ１２１ ６３３トレーサを含有する５０mM ２－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］エタンスルホン酸バッファ（ｐＨ７．２）中で１～３．５時間、試験化合物と共にインキュベートした。２０mM ２，２’，２’’，２’’’－（エタン－１，２－ジイルジニトリロ）四酢酸及び０．０１％Ｂｒｉｊ ３５を添加することによって反応物をクエンチした。抗体に結合したトレーサが、ＮＩＫ反応中に生成されたＡＤＰによって置き換えられ、これは、Fluorescence Correlation Spectroscopy Plus reader（Evotec AG）を用いた６３３nmにおけるレーザ励起によって測定された蛍光偏光を減少させる。強結合の潜在力を明らかにするモリソン二次方程式を用いて、そして、また、競合的阻害を明らかにする変換係数及びそのミカエリス定数（Ｋ_ｍ）に対するアッセイで使用される基質の濃度を適用することによって、活性対阻害剤濃度のプロットからＮＩＫ阻害剤についての平衡解離定数（Ｋ_ｉ）値を計算する。得られた阻害値（ＮＩＫ ＡＤＰ－ＦＰ、Ｋ_ｉ）を表Ｂ１に列挙する。

【表3】

【0295】

実施例Ｂ２－細胞アッセイ
ＮＩＫ阻害剤の細胞活性についてモニタリングするために幾つかのアッセイを開発した。

【0296】

（１）試験化合物が、細胞生存に影響を与えることなくＮＩＫ阻害を通じてＮＦ－ｋＢシグナルを阻害することができるかどうかについてプロファイリングするために使用することができる第１のアッセイ。このアッセイでは、ヒト胚腎臓２９３細胞に、サイトメガロウイルスプロモータ＋２つのレポータＤＮＡコンストラクトを含有するテトラサイクリン誘導性ＮＩＫ ＤＮＡコンストラクトを安定的にトランスフェクトする。一方のレポータは、ＥＬＡＭ－１遺伝子由来のＮＦ－ｋＢ応答エレメントの３つのリピートの制御下にあるホタルルシフェラーゼをコードしており、そして、細胞内におけるＮＩＫ活性のレベルを反映し、一方、他方のレポータは、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼプロモータの制御下にあるウミシイタケルシフェラーゼを恒常的に発現し、そして、細胞生存の一般的な尺度として機能する。細胞を、１μg/mL ドキシサイクリン及び１０％ｔｅｔシステム仕様ウシ胎児血清（Clontech）を含有する培地中で様々な濃度の化合物（最終的に０．２％ＤＭＳＯ）と共に２４時間インキュベートし、その後、供給業者のプロトコールに従ってDual Gloルシフェラーゼ検出システム（Promega）を用いてレポータのシグナルを検出する。

【0297】

（２）ハイコンテントな細胞イメージングを用いて古典的対非古典的なＮＦ－ｋＢシグナル伝達の阻害に対するＮＩＫ阻害剤の選択性を規定するために、Lonzaから供給されている初代ヒト臍静脈細胞（ＨＵＶＥＣ）を用いる第２のセットの細胞アッセイ。ｐ５２（非古典的なＮＦ－ｋＢシグナル伝達）核移行アッセイについては、２％ウシ胎児血清を含有するＥＢＭ－２培地（LONZA）中において様々な濃度の化合物（最終的に０．２％ＤＭＳＯ）でＨＵＶＥＣを処理し、次いで、３００ng/mL 抗リンホトキシンベータ受容体抗体（R&D Systems）で４．５時間刺激した。ＲＥＬ－Ａ核移行アッセイでは、２％ウシ胎児血清を含有するＥＢＭ－２培地中で化合物（最終的に０．２％ＤＭＳＯ）と共にＨＵＶＥＣを４時間５０分間インキュベートした後、それを、２ng/mL 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α（R&D Systems）で１０分間刺激した。細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定し、リン酸緩衝生理食塩水中の０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を添加することによって透過処理し、次いで、２μg/mL 抗ｐ５２抗体（Millipore）又は４００ng/mL 抗ＲＥＬ－Ａ（ｐ６５）抗体（Santa Cruz Biotechnology）のいずれかと共にインキュベートした。最後に、Ａｌｅｘａ４８８で標識された二次抗体（Invitrogen）及びＤＲＡＱ５ ＤＮＡ染料（Biostatus）と共に細胞をインキュベートした。Operaリーダー（Perkin Elmer）を用いてイメージングを実施し、そして、Acapellaソフトウェア（Perkin Elmer）を用いてデータを解析した。ｐ５２又はＲＥＬ－Ａの核への移行を、核のシグナル強度の細胞質のシグナル強度に対する比によって定量した。これら細胞アッセイにおいて５０％阻害に必要な阻害剤の濃度（ＩＣ５０値）を、シグナル対阻害剤の濃度のプロットから得た。

【0298】

（３）第３のセットの細胞アッセイは、古典的対非古典的なＮＦ－ｋＢシグナル伝達の阻害に対するＮＩＫ阻害剤の選択性を規定するために用いられ、そして、ハイコンテントな細胞イメージングを用いるｐ５２（ＮＦ－ｋＢ２）及びＲＥＬ－Ａ（ｐ６５）の核移行の定量に依る。ｐ５２（非古典的なＮＦ－ｋＢシグナル伝達）核移行アッセイについては、１０％ウシ胎児血清を含有する培地中において様々な濃度の化合物（最終的に０．２％ＤＭＳＯ）でＨｅＬａ細胞を処理し、次いで、１００ng/mL 抗リンホトキシンベータ受容体抗体（R&D Systems）で５時間刺激する。ＲＥＬ－Ａ核移行アッセイでは、ＨｅＬａ細胞を、１０％ウシ胎児血清を含有する培地中で化合物（最終的に０．２％ＤＭＳＯ）と共に４．５時間インキュベートした後、それを、１０ng/mL 腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α（R&D Systems）で３０分間刺激する。細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定し、リン酸緩衝生理食塩水中の０．１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を添加することによって透過処理し、次いで、２μg/mL 抗ｐ５２抗体（Millipore）又は４００ng/mL 抗ＲＥＬ－Ａ（ｐ６５）抗体（Santa Cruz Biotechnology）のいずれかと共にインキュベートする。最後に、Ａｌｅｘａ４８８で標識された二次抗体（Invitrogen）及びＤＲＡＱ５ ＤＮＡ染料（Biostatus）と共に細胞をインキュベートする。Operaリーダー（Perkin Elmer）を用いてイメージングを実施し、そして、Acapellaソフトウェア（Perkin Elmer）を用いてデータを解析する。ｐ５２又はＲＥＬ－Ａの核への移行を、核のシグナル強度の細胞質のシグナル強度に対する比によって定量する。これら細胞アッセイにおいて５０％阻害に必要な阻害剤の濃度（ＩＣ５０値）を、シグナル対阻害剤の濃度のプロットから得る。試験化合物は、表Ｂ２に記載のように、ＮＩＫ ＲＥＬ－Ａ（ｐ６５）及びｐ５２の移行アッセイについて対応する阻害値（ＩＣ_５０）を有する。

【表4】

【0299】

実施例Ｂ３－肝ミクロソームの安定性
概要。プールされたメスＣＤ－１マウス、オスＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット、オスビーグル犬、オスカニクイザル、並びにオス及びメス混合のヒト肝ミクロソームのインキュベーション物を用いて、肝ミクロソームにおける代謝安定性アッセイを実施する。一般的なアッセイ条件は、以下のとおりである。インキュベーション混合物は、リン酸カリウムバッファ（１００mM；ｐＨ７．４）中のＮＡＤＰＨ（１．０mM）を含むか又は含まない肝ミクロソーム（ミクロソームタンパク質 ０．５mg/mL）及び試験化合物（１．０μM）からなっており、最終インキュベーション容量は０．２５mLであった。ＮＡＤＰＨ又はバッファを添加することによって反応を開始させ、そして、空気への開放下（open to the air）、水浴中、３７℃で振盪する。０、２０、４０及び６０分の時点において、アリコート（５０μL）を取り出し、そして、アセトニトリル及び内部標準を含有する終結混合物（１００μL）に添加する。次いで、サンプルを２０００ｇで１０分間遠心分離する。上清（９０μL）を取り出し、水（１８０μL）と合わせ、そして、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析する。

【0300】

Halladay, et al. Drug Metabol.Lett.2007, 1:67-72に記載の公知のプロトコールに従って、試験化合物の代謝安定性をヒト肝ミクロソームにおいて評価した。

【0301】

試験化合物について得られたヒト肝ミクロソームのクリアランス（HLM CL、mL/分/kg）を表Ｂ３に示す。より低いクリアランス値が、より優れた代謝安定性を示す。化合物番号１、３、４、５及び６は、いずれの場合も、それぞれの比較化合物Ｃ－１、Ｃ－３、Ｃ－４、Ｃ－５及びＣ－６よりも優れたヒト肝ミクロソームにおける安定性を示した。図１も参照されたい。

【表5】

【0302】

実施例Ｂ４－肝細胞の安定性
概要。凍結保存された、プールされたメスＣＤ－１マウス、オスＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット、オスビーグル犬、オスカニクイザル、並びにオス及びメス混合のヒト肝細胞（CellzDirect）を用いて、肝細胞における代謝安定性アッセイを実施する。肝細胞のバイアルを３７℃に設定された水浴中で速やかに解凍し、次いで、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）、ｐＨ７．４で希釈する。細胞を遠心分離によって単離し、プールし、そして、１００．０万生存細胞／mLでＤＭＥＭ中に再懸濁させる。細胞の膜の完全性をトリパンブルー排除によって評価する。試験化合物を、最終濃度 １０mMでジメチルスルホキシド中に溶解させる。この試験化合物ストックをＤＭＥＭ（１２５μL）中に２μMまで更に希釈し、その後、等容量の１０^６細胞/mL 細胞懸濁液を添加する。試験化合物（最終インキュベーション濃度 １．０μM、０．１％ジメチルスルホキシドを含む）及び細胞（最終濃度 ０．５×１０^６細胞/mL）を９５％空気／５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で３時間インキュベートする。０、１、２及び３時間の時点でアリコート（５０μL）を取り出し、そして、アセトニトリル及び内部標準を含有する終結混合物（１００μL）に添加する。次いで、サンプルを２０００ｇで１０分間遠心分離する。上清（９０μL）を取り出し、水（１８０μL）と合わせ、そして、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析する。

【0303】

Hallifax, et al.Drug Metabol.Disposition, 2005, 33:1852-1858に記載のプロトコールに従って、試験化合物の代謝安定性をヒト肝細胞においても評価した。

【0304】

試験化合物について得られたヒト肝細胞のクリアランス（Hep CL、mL/分/kg）を表Ｂ４に示す。より低いクリアランス値が、より優れた代謝安定性を示す。化合物番号１、３及び５は、ヒト肝細胞アッセイにおいて、それぞれ、対応する比較化合物Ｃ－１、Ｃ－３及びＣ－５よりも優れた安定性を示す。対応するピロリジノン化合物が比較的高いクリアランスを有する場合、２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－オン化合物についてより大きな改善が示される。図２も参照されたい。

【表6】

【0305】

全体を通しての全ての参照文献（例えば、刊行物、特許、特許出願及び公開された特許出願）は、その全体が参照により本明細書中に援用される。

【0306】

理解を明確にするために説明及び例示を用いて幾分詳細に上記発明を記載してきたが、ある軽微な変更及び改変が実施されることは当業者にとって明らかである。したがって、記載及び実施例は、本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。

【図1】

【図2】