特許 7141025 化合物、組成物、方法、及び製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B1)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-09-13

(45)【発行日】2022-09-22

(54)【発明の名称】化合物、組成物、方法、及び製造方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/5575 20060101AFI20220914BHJP

   A61K 8/30 20060101ALI20220914BHJP

   A61P 17/14 20060101ALI20220914BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20220914BHJP

   A61Q 7/00 20060101ALI20220914BHJP

   C07C 405/00 20060101ALN20220914BHJP

   C07D 307/935 20060101ALN20220914BHJP

【ＦＩ】

A61K31/5575

A61K8/30

A61P17/14

A61P27/02

A61Q7/00

C07C405/00 503K

C07C405/00 503T

C07D307/935

【請求項の数】 6

(21)【出願番号】P 2021184365

(22)【出願日】2021-11-11

【審査請求日】2022-01-24

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】521496272

【氏名又は名称】エルデシエロ プライベート リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＥＲＤＥＣＩＥＬＯ ＰＴＥ． ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】ＳＩＮＧＡＰＯＲＥ， ＃０５－０７， ＴＥＬＯＫ ＡＹＥＲ ＳＴＲＥＥＴ， １３７

(74)【代理人】

【識別番号】110001782

【氏名又は名称】特許業務法人ライトハウス国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】庄野 裕介

(72)【発明者】

【氏名】ビムチャラン マイティ

【審査官】阿久津 江梨子

(56)【参考文献】

【文献】特表２００１－５１１１５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００４－５３８２８８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平９－２９５９２１（ＪＰ，Ａ）

【文献】英国特許出願公告第１３５６５８１（ＧＢ，Ａ）

【文献】特表２０１１－５０２１５２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１９－５１３７９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００５－５２１６７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平１１－３０２２５１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／５５７５

Ａ６１Ｋ ８／３０

Ａ６１Ｐ １７／１４

Ａ６１Ｐ ２７／０２

Ａ６１Ｑ ７／００

Ｃ０７Ｃ ４０５／００

Ｃ０７Ｄ ３０７／９３５

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

化学式（ｘｘｘｉｉ）：

【化1】

［式中、
平行な破線と実線で示した結合は、単結合、又はシス配置もしくはトランス配置をとることができる二重結合を表し、
Ｒ ^１ 及びＲ ^２ は、それぞれ、水素、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、炭素数６～８のアリール基、又はＲ ^４ －Ｃ（＝Ｏ）－を表し、Ｒ ^４ は炭素数１～６のアルキル基であり、
Ｒ ^３ は、水素、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、又は炭素数６～８のアリール基を表す。］
で表される化合物又はその塩を含有する、哺乳動物の毛髪成長促進用組成物。

【請求項2】

上記化合物又はその塩の含有量が０．０００５～５．０質量％である、請求項１に記載の哺乳動物の毛髪成長促進用組成物。

【請求項3】

ビタミン類を含有し、
ビタミン類の含有量が０．０１～６．０質量％である、請求項１又は２に記載の哺乳動物の毛髪成長促進用組成物。

【請求項4】

請求項１～３のいずれかに記載の哺乳動物の毛髪成長促進用組成物を哺乳動物の皮膚に適用する方法（人間を治療する方法を除く）。

【請求項5】

化学式（ｖｉｉ）：

【化2】

で表される化合物。

【請求項6】

化学式（ｖｉｉ）：

【化3】

で表される化合物を製造する方法であって、
化学式（ｉｘ）：

【化4】

［式中、
Ｘはヒドロキシル保護基を表す。］
で表される化合物と、化学式（ｘ）：

【化5】

［式中、
Ｙは脱離基を表す。］
で表される化合物を縮合することで、
化学式（ｘｉ）：

【化6】

［式中、
Ｘはヒドロキシル保護基を表す。］
で表される化合物を製造する工程を有する製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、化合物、組成物、方法、及び製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

哺乳動物の毛髪の成長を促進する効果を有する化合物として、ビマトプロスト（特許文献１参照）、ミノキシジルなどが知られている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【文献】特許第４１４３０３４号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

本発明の少なくとも１つの目的は、新規な化合物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明によれば、上記目的は、
［１］化学式（ｉ）：

【化1】

［式中、平行な破線と実線で示した結合は、単結合、又はシス配置もしくはトランス配置をとることができる二重結合を表し、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、水素、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、炭素数６～８のアリール基、又はＲ^４－Ｃ（＝Ｏ）－を表し、Ｒ^４は炭素数１～６のアルキル基であり、Ｒ^３は、水素、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、又は炭素数６～８のアリール基を表す。］で表される化合物；
［２］化学式（ｖｉ）：

【化2】

又は化学式（ｖｉｉ）：

【化3】

で表される、［１］に記載の化合物；
［３］哺乳動物の毛髪の成長を促進する、［１］又は［２］に記載の化合物；
［４］［１］～［３］のいずれかに記載の化合物又はその塩を含有する組成物；
［５］上記化合物又はその塩の含有量が０．０００５～５．０質量％である、［４］に記載の組成物；
［６］ビタミン類を含有し、ビタミン類の含有量が０．０１～６．０質量％である、［４］又は［５］に記載の組成物；
［７］［４］～［６］のいずれかに記載の組成物を哺乳動物の皮膚に適用する方法；
［８］化学式（ｉｉ）：

【化4】

［式中、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、水素、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、炭素数６～８のアリール基、又はＲ^４－Ｃ（＝Ｏ）－を表し、Ｒ^４は炭素数１～６のアルキル基であり、Ｒ^３は、水素、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、又は炭素数６～８のアリール基を表す。］で表される化合物を製造する方法であって、化学式（ｉｘ）：

【化5】

［式中、Ｘはヒドロキシル保護基を表す。］で表される化合物と、化学式（ｘ）：

【化6】

［式中、Ｙは脱離基を表す。］で表される化合物を縮合することで、化学式（ｘｉ）：

【化7】

［式中、Ｘはヒドロキシル保護基を表す。］で表される化合物を製造する工程を有する製造方法；
により達成することができる。

【発明の効果】

【0006】

本発明によれば、新規な化合物を提供することができる。

【発明を実施するための形態】

【0007】

以下、本発明の実施の形態について説明をするが、本発明の趣旨に反しない限り、本発明は、以下の実施の形態に限定されるものではない。

【0008】

（化合物）
本発明の化合物は、化学式（ｉ）：

【化8】

で表される化合物（ｉ）である。

【0009】

化学式（ｉ）中の、平行な破線と実線で示した結合は、単結合、又はシス配置もしくはトランス配置をとることができる二重結合を表す。

【0010】

また、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、水素、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、炭素数６～８のアリール基、又はＲ^４－Ｃ（＝Ｏ）－を表し、Ｒ^４は炭素数１～６のアルキル基である。Ｒ^１及びＲ^２は、同一のものでも異なったものでもよい。

【0011】

さらに、Ｒ^３は、水素、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、又は炭素数６～８のアリール基を表す。

【0012】

化合物（ｉ）のＲ^１～Ｒ^４に採用される炭素数１～６のアルキル基は、直鎖状でも分岐構造を有していてもよく、不飽和結合を有していてもよい。また、アルキル基中の水素原子の一部が水素原子以外の他の原子や置換基で置換されていてもよい。アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基などが挙げられる。Ｒ^１～Ｒ^４に採用される炭素数１～６のアルキル基は、それぞれ同一のものでも異なったものでもよい。

【0013】

Ｒ^１～Ｒ^４に採用されるアルキル基の炭素数は、１以上が好ましく、２以上がより好ましい。また、Ｒ^１～Ｒ^４に採用されるアルキル基の炭素数は、６以下が好ましく、４以下がより好ましい。

【0014】

化合物（ｉ）のＲ^１～Ｒ^３に採用される炭素数３～８のシクロアルキル基は、非芳香族環状形態であれば、単環でも多環でもよく、不飽和結合を有していてもよい。また、シクロアルキル基中の水素原子の一部が水素原子以外の他の原子や置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが挙げられる。Ｒ^１～Ｒ^３に採用される炭素数３～８のシクロアルキル基は、それぞれ同一のものでも異なったものでもよい。

【0015】

Ｒ^１～Ｒ^３に採用されるシクロアルキル基の炭素数は、３以上が好ましく、４以上がより好ましい。また、Ｒ^１～Ｒ^３に採用されるシクロアルキル基の炭素数は、８以下が好ましく、６以下がより好ましい。

【0016】

化合物（ｉ）のＲ^１～Ｒ^３に採用される炭素数６～８のアリール基は、芳香族置換基を指す。また、アリール基中の水素原子の一部が水素原子以外の他の原子や置換基で置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニル基、トリル基、キシリル基などが挙げられる。

【0017】

Ｒ^１～Ｒ^３に採用されるアリール基の炭素数は、６以上が好ましい。また、Ｒ^１～Ｒ^３に採用されるアリール基の炭素数は、８以下が好ましく、７以下がより好ましい。

【0018】

上記化合物（ｉ）により、新規な化合物を提供することができる。

【0019】

化学式（ｉ）で表される化合物は、化学式（ｉｉ）：

【化9】

で表される化合物（ｉｉ）であってもよい。

【0020】

化学式（ｉｉ）中の二重結合は、シス配置又はトランス配置をとることができる。また、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、水素、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、炭素数６～８のアリール基、又はＲ^４－Ｃ（＝Ｏ）－を表し、Ｒ^４は炭素数１～６のアルキル基である。Ｒ^１及びＲ^２は、同一のものでも異なったものでもよい。

【0021】

さらに、Ｒ^３は、水素、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、又は炭素数６～８のアリール基を表す。

【0022】

化学式（ｉｉ）のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基については、上記化合物（ｉ）の記載を必要な範囲で適用できる。

【0023】

また、化学式（ｉｉ）で表される化合物は、化学式（ｉｉｉ）：

【化10】

で表される化合物（ｉｉｉ）であってもよい。

【0024】

化学式（ｉｉｉ）中の二重結合は、シス配置又はトランス配置をとることができる。また、Ｒ^３は、水素、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、又は炭素数６～８のアリール基を表す。

【0025】

化学式（ｉｉｉ）のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基については、上記化合物（ｉ）の記載を必要な範囲で適用できる。

【0026】

また、化学式（ｉｉ）で表される化合物は、化学式（ｉｖ）：

【化11】

で表される化合物（ｉｖ）であってもよい。

【0027】

化学式（ｉｖ）中の二重結合は、シス配置又はトランス配置をとることができる。また、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、水素、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、炭素数６～８のアリール基、又はＲ^４－Ｃ（＝Ｏ）－を表し、Ｒ^４は炭素数１～６のアルキル基である。Ｒ^１及びＲ^２は、同一のものでも異なったものでもよい。

【0028】

化学式（ｉｖ）のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基については、上記化合物（ｉ）の記載を必要な範囲で適用できる。

【0029】

また、化学式（ｉｉ）で表される化合物は、化学式（ｖ）：

【化12】

で表される化合物（ｖ）であってもよい。

【0030】

化学式（ｖ）中の二重結合は、シス配置又はトランス配置をとることができる。また、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、水素、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、炭素数６～８のアリール基、又はＲ^４－Ｃ（＝Ｏ）－を表し、Ｒ^４は炭素数１～６のアルキル基である。Ｒ^１及びＲ^２は、同一のものでも異なったものでもよい。

【0031】

化学式（ｖ）のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基については、上記化合物（ｉ）の記載を必要な範囲で適用できる。

【0032】

さらに、本発明の化合物は、化学式（ｖｉ）：

【化13】

で表される化合物（ｖｉ）であることが好ましい。

【0033】

化学式（ｖｉ）中の二重結合は、シス配置又はトランス配置をとることができる。

【0034】

あるいは、本発明の化合物は、化学式（ｖｉｉ）：

【化14】

で表される化合物（ｖｉｉ）であることが好ましい。

【0035】

化学式（ｖｉｉ）中の二重結合は、シス配置又はトランス配置をとることができる。

【0036】

また、本発明の化合物は、人を含む哺乳動物の毛髪の成長を促進させることができる。毛髪は、動物の体の表皮に生える毛であれば特に限定されない。毛髪には、例えば、睫毛、頭髪、眉毛、体毛などが含まれる。毛髪の成長とは、例えば、現在生えている毛髪の伸長、現在生えている毛髪の直径の増加、新たな毛髪の発生などを指す。

【0037】

毛髪の成長は、例えば、毛髪に関係する細胞や組織の活性化によって促されてもよい。毛髪に関係する細胞や組織には、例えば、毛母細胞、毛乳頭細胞、毛細血管などが含まれる。また、毛髪に関係する細胞や組織の活性化には、細胞の分化、細胞の増殖、毛細血管における血流量の増加などが含まれる。

【0038】

（組成物）
本発明の組成物は、上記化合物又は薬理学的に許容し得るそれら化合物の塩を含有するものである。

【0039】

上記化合物とは、上記化合物（ｉ）～（ｖｉｉ）のいずれかを指す。本発明の組成物が含有する上記化合物は、化学式（ｉ）で表される化合物であることが好ましい。また、本発明の組成物が含有する上記化合物は、化学式（ｉｉ）で表される化合物であることがより好ましい。また、本発明の組成物が含有する上記化合物は、化学式（ｉｉｉ）～（ｖ）のいずれかで表される化合物であることがさらに好ましい。さらに、本発明の組成物が含有する上記化合物は、化学式（ｖｉ）又は（ｖｉｉ）で表される化合物であることがとりわけ好ましい。

【0040】

薬理学的に許容し得る塩とは、哺乳動物などへの投与が許容される、塩基又は酸から調製した塩のことを指す。薬理学的に許容し得る塩とは、例えば、本発明の化合物の有するカルボキシル基や水酸基などの酸と、有機塩基や無機塩基等などの塩基から生じる塩があげられる。薬学的に許容し得る塩は、薬学的に許容し得る無機塩基又は有機塩基から、或いは、薬学的に許容し得る無機酸又は有機酸から誘導することができる。

【0041】

薬学的に許容し得る無機塩基から誘導される塩としては、例えば、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。

【0042】

薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩としては、例えば、置換アミン、環式アミン、第一級、第二級及び第三級アミン、具体的には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、メチルグルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。

【0043】

薬学的に許容し得る無機酸から誘導される塩としては、例えば、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸など）、硝酸、リン酸、スルファミン酸、硫酸などの塩が挙げられる。

【0044】

薬学的に許容し得る有機酸から誘導される塩としては、例えば、脂肪族ヒドロキシル酸（クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、酒石酸など）、脂肪族モノカルボン酸（酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸など）、芳香族カルボン酸（安息香酸、ｐ－クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸、トリフェニル酢酸など）、芳香族ヒドロキシル酸（ｏ－ヒドロキシ安息香酸、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、１－ヒドロキシナフタレン－２－カルボン酸、３－ヒドロキシナフタレン－２－カルボン酸など）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク酸など）、グルクロン酸、マンデル酸、ムチン酸、ニコチン酸、オロト酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸（ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２，６－ジスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸など）、キシナホ酸などの塩が挙げられる。

【0045】

組成物中の、上記化合物又は薬理学的に許容し得るその塩の含有量は、５．０質量％以下であることが好ましく、１．０質量％以下であることがより好ましく、０．５質量％以下であることがさらに好ましく、０．１質量％以下であることがとりわけ好ましく、０．０５質量％以下であることが特に好ましい。また、組成物中の、上記化合物又は薬理学的に許容し得るその塩の含有量は、０．０００５質量％以上であることが好ましく、０．０１質量％以上であることがより好ましく、０．０１５質量％以上であることがさらに好ましく、０．０２質量％以上であることがとりわけ好ましく、０．０２５質量％以上であることが特に好ましい。

【0046】

組成物中の、上記化合物又は薬理学的に許容し得るその塩の含有量が上記範囲内にあることで、組成物を哺乳動物に適用した場合に、副作用が生じる危険を抑えつつ、毛髪の成長を促進することができる。

【0047】

また、本発明の組成物は、ビタミン類を含有するものであることが好ましい。

【0048】

ビタミン類とは、ビタミンとして働く有機化合物のことを指し、脂溶性でも水溶性でもよい。ビタミン類には、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ群（ビタミンＢ_１、ビタミンＢ_２、ビタミンＢ_３、ビタミンＢ_５、ビタミンＢ_６、ビタミンＢ_７、ビタミンＢ_９、ビタミンＢ_１２）、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫなどが含まれる。また、ビタミン類は、前記ビタミン類の誘導体であってもよい。

【0049】

組成物を適用した部位のメラニンの排出を促進し、色素沈着を抑制するためには、本発明の組成物は、ビタミン類として、ビタミンＣ、ビタミンＢ_２、ビタミンＢ_３、ビタミンＢ_６、及び／又はそれらの誘導体を含むことが好ましい。

【0050】

組成物中のビタミン類の含有量は、６．０質量％以下であることが好ましく、５．０質量％以下であることがより好ましく、４．０質量％以下であることがさらに好ましく、３．０質量％以下であることがとりわけ好ましく、２．０質量％以下であることが特に好ましい。また、組成物中のビタミン類の含有量は、０．０１質量％以上であることが好ましく、０．１質量％以上であることがより好ましく、０．５質量％以上であることがさらに好ましく、０．８質量％以上であることがとりわけ好ましく、１．０質量％以上であることが特に好ましい。

【0051】

組成物中のビタミン類の含有量が上記範囲内にあることで、組成物を哺乳動物に適用した場合に、副作用が生じる危険を抑えつつ、ビタミン類の効果を得ることができる。

【0052】

本発明の組成物は、上記化合物又は薬理学的に許容し得るその塩やビタミン類以外にも、種々の化合物を含有することができる。本発明の組成物は、例えば、美白成分、非イオン性界面活性剤、安定化剤、賦形剤（緩衝剤、溶剤、ｐＨ調整剤、等張化剤など）、収れん剤、香料、柔軟剤、着色剤、保湿剤、噴射剤、紫外線防御剤、酸化防止剤、増粘剤、防腐剤、その他の化粧品に一般的に用いられる添加剤などを含有できる。

【0053】

美白成分としては、例えば、Ｌ―システイン、ヒトオリゴペプチド（ＥＧＦ）、アルブチン、カモミラＥＴ、ハイドロキノン、トラネキサム酸、プラセンタエキス、コウジ酸、リノール酸Ｓ、ニコチン酸アミド、４―メトキシサリチル酸カリウム塩、マグノリグナン、アデノシン―リン酸ナトリウムＯＴなどが挙げられる。

【0054】

非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、スクロース脂肪酸エステルなどが挙げられる。

【0055】

安定化剤としては、例えば、エチレンジアミン四酢酸、エデト酸二ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硝酸ナトリウム、アスコルビン酸、Ｌ－アスコルビン酸ステアラート、亜硫酸水素ナトリウム、アルファチオグリセリン、エリソルビン酸、システイン塩酸塩、クエン酸、トコフェロールアセタート、ジクロロイソシアヌル酸カリウム、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－メチルフェノール、大豆レシチン、チオグリコール酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、天然ビタミンＥ、トコフェロール、パスチミン酸アスコルビル、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、１，３－ブチレングリコール、没食子酸プロピル、２－メルカプトベンズイミダゾール、オキシキノリン硫酸塩などが挙げられる。

【0056】

緩衝剤としては、例えば、リン酸二水素ナトリウム二水和物、ホウ酸、ホウ砂、クエン酸、ε-アミノカプロン酸などが挙げられる。また、等張化剤としては、例えば、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムなどが挙げられる。

【0057】

本発明の組成物に配合される化合物は、皮膚科学的に許容し得る量で含有される。皮膚科学的に許容し得る量とは、組成物を哺乳動物に適用した場合に、望ましくない毒性やアレルギー反応などの、副作用が生じる危険が少ない量のことを指す。

【0058】

本発明の組成物は、溶媒として、水、アルコール、油などを用いることができる。水は、精製水、温泉水、ハーブ水、海洋深層水などであってもよい。アルコールとしては、例えば、エタノールなどを用いることができる。油としては、例えば、ミネラルオイル、ホホバオイル、オリーブオイル、馬油などを用いることができる。また、本発明の組成物は、溶媒として、これらのものを２つ以上混合したものを用いてもよい。溶媒は、組成物の形態に応じて、適宜選択することができる。

【0059】

組成物中の溶媒の含有量は、９８．０質量％以下であることが好ましく、９３．０質量％以下であることがより好ましく、９０．０質量％以下であることがさらに好ましい。また、組成物中の溶媒の含有量は、７０．０質量％以上であることが好ましく、８０．０質量％以上であることがより好ましく、８５．０質量％以上であることがさらに好ましい。

【0060】

本発明の組成物の形態は、哺乳動物に適用することができる形態であればよく、特に限定されない。本発明の組成物の形態としては、例えば、液体、粉末、ゲル、ゾル、軟膏、クリーム、フォーム、ローション、フィルム、シャンプー、ペースト、スプレーなどが挙げられる。

【0061】

本発明の組成物を哺乳動物に適用する方法は、特に限定されず、適用する箇所や組成物の形態に応じて適宜設計が可能である。例えば、睫毛の成長を促進するために組成物を適用する場合には、組成物を点眼する、睫毛に塗布するなどの方法を採用することができる。組成物を点眼した場合、組成物が眼球表面に広がって、眼球の周辺の皮膚に付着することで、睫毛の成長が促進される。組成物を点眼する場合には、組成物の形態は液体などであることが好ましい。また、組成物を睫毛に塗布する場合には、組成物の形態は液体やクリームなどであることが好ましい。

【0062】

組成物の１日の適用回数は１回以上が好ましく、２回以上がより好ましい。また、組成物の１日の適用回数は５回以下が好ましく、４回以下がより好ましい。

【0063】

睫毛の成長を促進するために組成物を適用する場合には、組成物の１回の適用量は３０μｌ以上が好ましく、４０μｌ以上がより好ましい。また、睫毛の成長を促進するために組成物を適用する場合には、１日の適用回数は１００μｌ以下が好ましく、１５０μｌ以下がより好ましい。

【0064】

本発明の組成物は、組成物の形態や適用する箇所に応じて、適当な容器に封入されることが好ましい。組成物の容器の形態としては、例えば、ボトル、チューブ、アンプル、ピペット、流体ディスペンサーなどが挙げられる。

【0065】

容器の材料は特に限定されず、適宜設計が可能である。容器の材料としては、例えば、樹脂、ガラスなどが挙げられる。樹脂としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタラート、ポリビニルクロリド、アクリル樹脂、ポリスチレン、ポリメチルメタクリラート、ナイロンなどが利用され得る。

【0066】

（製造方法）
本発明の化合物（ｉｉ）は、例えば、以下の反応工程式１：

【化15】

により製造される。

【0067】

反応工程式１中、Ｘはヒドロキシル保護基を表す。ヒドロキシル保護基は、ヒドロキシル基を保護することができればよく、特に限定されない。例えば、ヒドロキシル保護基には、メチル基、トリチル基、メトキシメチル基、１－エトキシエチル基、メトキシエトキシメチル基、２－テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ－メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基などを採用することができる。安定性の高さの観点から、ヒドロキシル保護基には、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基を採用することが好ましい。

【0068】

また、反応工程式１中、Ｙ及びＺは脱離基を表す。脱離基は、求核剤により置換可能な基のことを指し、縮合反応により脱離するものであればよく、特に限定されない。脱離基は、ＮａＨのような強塩基の存在下、求核剤を反応させることにより脱離してもよい。脱離基には、例えば、トリフェニルホスフィン、ホスホン酸ジメチル、ハロゲン化物（Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌなど）、スルホネート（メシラート、トシラートなど）、硫化物（ＳＣＨ_３など）、エステル、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを採用することができる。また、求核剤も特に限定されず、例えば、アミン、チオール、アルコール、アニオン種（アルコキシド、アミド、カルボアニオンなど）、グリニヤール試薬などを採用することができる。アルコキシドとしては、例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどを採用することができる。Ｙ及びＺは、同一のものでも異なったものでもよい。

【0069】

また、反応工程式１中、Ｒ^３は、水素、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、又は炭素数６～８のアリール基を表す。アルキル基、シクロアルキル基、アリール基については、前記化合物（ｉ）の説明の記載を必要な範囲で適用できる。

【0070】

反応工程式１においては、まず、化学式（ｖｉｉｉ）で表される化合物（ｖｉｉｉ）のヒドロキシル基を酸化してアルデヒド基とすることで、化学式（ｉｘ）で表される化合物（ｉｘ）を得ることができる。酸化反応は、ヒドロキシル基を酸化してアルデヒド基とすることができ、他の官能基に影響を与えない反応であれば特に限定されない。例えば、デスマーチン酸化、二酸化マンガン酸化、レイ・グリフィス酸化、ＴＥＭＰＯ酸化、パリック・デーリング酸化などを採用することができる。操作の容易性の観点からは、デスマーチン酸化を採用することが好ましい。

【0071】

次に、化合物（ｉｘ）のアルデヒド基と化学式（ｘ）で表される化合物（ｘ）の脱離基Ｙが反応し、水素と脱離基Ｙが脱離して、化合物（ｉｘ）と化合物（ｘ）が縮合することで、化学式（ｘｉ）で表される化合物（ｘｉ）を得ることができる。縮合反応は、アルデヒド基と脱離基Ｙが反応するものであり、他の官能基に影響を与えない反応であれば特に限定されない。例えば、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどを用いて縮合させることができる。

【0072】

そして、化合物（ｘｉ）のケトン基を還元してヒドロキシル基とすることで、化学式（ｘｉｉ）で表される化合物（ｘｉｉ）を得ることができる。還元反応は、ケトン基を還元してヒドロキシル基とすることができ、他の官能基に影響を与えない反応であれば特に限定されない。例えば、ヒドリド還元、金属還元、接触還元、シラン還元、トリブチルスズ還元、メールワイン・ポンドルフ・バーレー還元、コーリー・バクシ・柴田還元などを採用することができる。操作の容易性の観点からは、コーリー・バクシ・柴田還元を採用することが好ましい。

【0073】

次に、化合物（ｘｉｉ）のエステルを還元してヒドロキシル基とすることで、化学式（ｘｉｉｉ）で表される化合物（ｘｉｉｉ）を得ることができる。還元反応は、エステルを還元してヒドロキシル基とすることができ、他の官能基に影響を与えない反応であれば特に限定されない。例えば、ヒドリド還元、金属還元、接触還元、シラン還元、トリブチルスズ還元、メールワイン・ポンドルフ・バーレー還元、コーリー・バクシ・柴田還元などを採用することができる。ヒドリド還元には、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウムなどを用いることができる。

【0074】

化合物（ｘｉｉｉ）のエーテル結合部分を開環して生じた末端のヒドロキシル基と化学式（ｘｉｖ）で表される化合物（ｘｉｖ）の脱離基Ｚを反応させ、化合物（ｘｉｉｉ）と化合物（ｘｉｖ）を縮合することで、化学式（ｘｖ）で表される化合物（ｘｖ）を得ることができる。開環反応、及び縮合反応は、エーテル結合部分が開環し、ヒドロキシル基と脱離基Ｚが反応するものであり、他の官能基に影響を与えない反応であれば特に限定されない。例えば、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドなどを用いることができる。

【0075】

そして、化合物（ｘｖ）のヒドロキシル保護基を脱離することで、化学式（ｉｉｉ）で表される化合物（ｉｉｉ）を得ることができる。脱保護反応は、ヒドロキシル保護基を脱離することができ、他の官能基に影響を与えない反応であれば特に限定されない。例えば、酸性条件、塩基性条件、酸化条件、還元条件、フッ化物イオン、水素添加などを採用することができる。ヒドロキシル保護基がｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基である場合には、脱保護反応にはフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムを用いることができる。

【0076】

化合物（ｉｉｉ）の五員環に結合したヒドロキシル基の水素をＲ^１及びＲ^２に置換することで、化合物（ｉｉ）を得ることができる。置換反応は、五員環に結合したヒドロキシル基の水素をＲ^１及びＲ^２と置換することができ、他の官能基に影響を与えない反応であれば特に限定されない。

【0077】

Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、水素、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、炭素数６～８のアリール基、又はＲ^４－Ｃ（＝Ｏ）－を表し、Ｒ^４は炭素数１～６のアルキル基である。Ｒ^１及びＲ^２は、同一のものでも異なったものでもよい。アルキル基、シクロアルキル基、アリール基については、前記化合物（ｉ）の説明の記載を必要な範囲で適用できる。

【0078】

なお、反応工程式１の出発物質である化合物（ｖｉｉｉ）は、例えば、以下のような反応工程式２：

【化16】

により製造することができる。

【0079】

まず、化学式（ｘｖｉ）で表される化合物（ｘｖｉ）の２つのヒドロキシル基を、ヒドロキシル保護基Ｘで保護することにより、化学式（ｘｖｉｉ）で表される化合物（ｘｖｉｉ）を得ることができる。例えば、化合物（ｘｖｉ）にｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシランを作用させ、ヒドロキシル保護基Ｘとしてｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基を導入してもよい。

【0080】

そして、化合物（ｘｖｉｉ）において、ヒドロキシメチル基の水酸基に導入されたヒドロキシル保護基Ｘを脱離することで、化合物（ｖｉｉｉ）を得ることができる。例えば、酢酸により酸性条件下とすることでヒドロキシル保護基Ｘを脱離してもよい。

【0081】

本発明の化合物（ｉｉ）は、以下のような反応工程式３：

【化17】

を含む製造方法によっても製造することができる。

【0082】

反応工程式３を含む製造方法では、化合物（ｉｘ）のアルデヒド基を還元してアルケンとすることで、化学式（ｘｖｉｉｉ）で表される化合物（ｘｖｉｉｉ）を得ることができる。アルデヒド基をアルケンとするためには、ウィッティヒ反応、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応、ピーターソン・オレフィン化反応、テッベ試薬、ペタシス試薬、ジュリア・リスゴー・オレフィン合成反応などを用いることができる。

【0083】

そして、化合物（ｘｖｉｉｉ）の炭素間二重結合と、化学式（ｘｉｘ）で表される化合物（ｘｉｘ）の炭素間二重結合との間において、メタセシス反応による結合の組み換えが行われ、化学式（ｘｘ）で表される化合物（ｘｘ）を得ることができる。メタセシス反応には、グラブズ触媒、シュロック触媒などを用いることができる。

【0084】

化合物（ｘｘ）と化合物（ｘｉｖ）を縮合し、ヒドロキシル保護基を脱離することで、化合物（ｉｉｉ）を得ることができる。そして、化合物（ｉｉｉ）の五員環に結合したヒドロキシル基の水素をＲ^１及びＲ^２に置換することで、化合物（ｉｉ）を得ることができる。脱保護反応、及び置換反応については、上述の記載を必要な範囲で適用できる。

【0085】

反応工程式１による化合物（ｉｉ）の製造方法は、反応工程式３を含む化合物（ｉｉ）の製造方法と比べ、製造時間を短縮することができ、かつ、高い収量を得ることができるため、好ましい。

【0086】

また、反応工程式１又は３において、化合物（ｘｉｖ）の代わりに、脱離基Ｚと、脱離基Ｚと結合した炭素を１以上含む他の化合物を用いることで、例えば、以下の化学式（ｘｘｉ）：

【化18】

で表される化合物（ｘｘｉ）を製造することができる。

【0087】

上記化学式（ｘｘｉ）中、Ｒ^５は特に限定されず、任意の構造を採用することができる。例えば、Ｒ^５は、水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、カルボキシル基、又はＲ^４－Ｃ（＝Ｏ）－を表し、Ｒ^４はアルキル基であることとしてもよい。また、例えば、Ｒ^５は、水素、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、炭素数６～８のアリール基、炭素数１～６のカルボキシル基、又はＲ^４－Ｃ（＝Ｏ）－を表し、Ｒ^４は炭素数１～６のアルキル基であることとしてもよい。

【0088】

化学式（ｘｘｉ）中の二重結合は、シス配置又はトランス配置をとることができる。また、Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ、水素、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、炭素数６～８のアリール基、又はＲ^４－Ｃ（＝Ｏ）－を表し、Ｒ^４は炭素数１～６のアルキル基である。Ｒ^１及びＲ^２は、同一のものでも異なったものでもよい。

【0089】

化学式（ｘｘｉ）のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基については、化合物（ｉ）の記載を必要な範囲で適用できる。

【0090】

なお、反応工程式１～３において出発原料として用いた化合物や、添加される化合物又は試薬は、公知のものを用いるか、公知の方法又は実施例に記載の方法に準じて製造することができる。

【実施例】

【0091】

以下に、実施例等により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されない。

【0092】

［化合物の製造］
以下、特に断りのない限り、試薬や溶媒は、それ以上精製や乾燥を行わずに使用した。さらに、特に断りのない限り、反応は不活性雰囲気下、室温で行われた。

【0093】

以下の実施例において、ＮＭＲによる分析は、４００ＭＨｚのＢＲＵＫＥＲ社製の機器により行った。ソフトウェアはＴＯＰＳＰＩＮ ４．０．７（ＢＲＵＫＥＲ社製）を用いた。スキャン数は３２、リラクゼーションディレイは１秒であった。また、溶媒には、ＣＤＣｌ_３又はＤＭＳＯ－ｄ_６を用いた。

【0094】

また、以下の実施例において、ＬＣＭＳ法による分析は、ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（ＳＱＤ－２、ＥＳＩ付き、Ｗａｔｅｒｓ社製）により行った。カラムはＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ）、移動相Ａは０．０５％ギ酸水溶液、移動相Ｂは０．０５％ギ酸アセトニトリル溶液を用いた。グラジエント（％Ｂ）は０／１０、０．５／１０、１／３５、１．５／４５、２．３／９０、３．２／９０、３．６／１０、３．８／１０であり、流速は０．４ｍｌ／分、カラム温度は３５℃、希釈剤はアセトニトリルと水であった。また、検出器としてＥＬＳＤを用いた。

【0095】

以下の実施例において、ＵＰＬＣ法による分析は、ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ社製）により行った。カラムはＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２．１ｍｍ×１００ｍｍ、１．７μｍ）、移動相Ａは０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液、移動相Ｂは０．０５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液を用いた。グラジエント（％Ｂ）は０／１０、４／９０、６／９０、６．１／１０であり、流速は０．３ｍｌ／分、カラム温度は４０℃以下、希釈剤はアセトニトリルと水であった。また、検出器としてＥＬＳＤを用いた。

【0096】

また、以下の実施例において、分取ＨＰＬＣ法による精製には、カラムとしてＸ－ｓｅｌｅｃｔ ｐｈｅｎｙｌ ｈｅｘｙｌ（２５０ｍｍ×１９ｍｍ、５μｍ）を用いた。また、移動相Ａは０．１％ギ酸水溶液、移動相Ｂはアセトニトリル溶液を用いた。グラジエント（Ｔ／Ｂ％）は０／４０、１／４０、１１／４５、１１．１／１００、１３／１００、１３．１／４０、１５／４０であり、流速は１９ｍｌ／分、溶媒はアセトニトリル、水、及びテトラヒドロフランであった。

【0097】

さらに、以下の実施例において、シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、ｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈ－ＮＥＸＴＧＥＮ ３００（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ社製）を用いた。

【0098】

（実施例１）
以下の反応工程式４：

【化19】

により、化合物（ｖｉ）（（Ｚ）－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－８－メチルノン－１－エン－１－イル）シクロペンチル）ヘプト－５－エン酸）を製造した。反応工程式４には、以下のステップ１～７の工程が含まれていた。

【0099】

（ステップ１：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－４－カルバルデヒドの製造）
ステップ１：

【化20】

において、化学式（ｘｘｉｉ）で表される化合物（ｘｘｉｉ）（（３ａＲ，４Ｓ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（ヒドロキシメチル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン）から、化学式（ｘｘｉｉｉ）で表される化合物（ｘｘｉｉｉ）（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－オキソヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－４－カルバルデヒド）が製造された。

【0100】

まず、化合物（ｘｘｉｉ）５．００ｇ（１７．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４５ｍｌに溶解し、これにデスマーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）９．５０ｇ（３４．０ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム７．３２ｇ（８７．２５ｍｍｏｌ）を加えた。

【0101】

この混合物を０℃から室温で３時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣ（Ｒｆ値は０．６、４０％酢酸エチル／ヘキサン）で確認した。反応終了後、混合物をチオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液１００ｍｌで冷却した。さらに混合物を１０分間撹拌した後、混合物をジクロロメタン２００ｍｌと塩化アンモニウムの飽和水溶液１００ｍｌで希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層を、水１００ｍｌ、ブライン（塩水）１００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、減圧下で濃縮して粗反応混合物を得た。

【0102】

得られた粗反応混合物を、１０～３０体積％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで１回精製し、白色固体の生成物４．５０ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）を得た。

【0103】

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルから、得られた白色固体は化合物（ｘｘｉｉｉ）であると推定された。

【0104】

（ステップ７：ジメチル（７－メチル－２－オキソオクチル）ホスホネートの製造）
ステップ７：

【化21】

において、化学式（ｘｘｉｖ）で表される化合物（ｘｘｉｖ）（１－ブロモ－４－メチルペンタン）と、化学式（ｘｘｖ）で表される化合物（ｘｘｖ）（ジメチル（２－オキソプロピル）ホスホネート）から、化学式（ｘｘｖｉ）で表される化合物（ｘｘｖｉ）（ジメチル（７－メチル－２－オキソオクチル）ホスホネート）が製造された。

【0105】

まず、化合物（ｘｘｖ）２０．０ｇ（１２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２４０ｍｌに溶解し、そこに０℃で水素化ナトリウム６．５０ｇ（１８１ｍｍｏｌ、鉱油で６０％に希釈）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、これにｎ－ブチルリチウム７３ｍｌ（テトラヒドロフランで２．５Ｍに希釈、１８１ｍｍｏｌ）を加えた。

【0106】

この混合物を０℃で３０分撹拌し、そこに化合物（ｘｘｉｖ）１９．８ｇ（１２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解した溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣ（Ｒｆ値は０．３、６０％酢酸エチル／ヘキサン）で確認した。反応終了後、混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液５０ｍｌで冷却した。層を分離し、水層を酢酸エチル２００ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を水３００ｍｌ、ブライン（塩水）２００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を除去して粗反応混合物を得た。

【0107】

得られた粗化合物を、４０～６０体積％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで１回精製し、淡黄色の液体の生成物１５．２ｇ（６０．８ｍｍｏｌ）を得た。

【0108】

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルから、得られた淡黄色液体は、化合物（ｘｘｖｉ）と推定された。

【0109】

（ステップ２：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（Ｅ）－８－メチル－３－オキソノン－１－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オンの製造）
ステップ２：

【化22】

において、化合物（ｘｘｉｉｉ）と、化合物（ｘｘｖｉ）から、化学式（ｘｘｖｉｉ）で表される化合物（ｘｘｖｉｉ）（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（Ｅ）－８－メチル－３－オキソノン－１－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン）が製造された。

【0110】

まず、水素化ナトリウム１．９０ｇ（４７．５ｍｍｏｌ、鉱物油で６０％に希釈）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに懸濁し、そこに、０℃で、化合物（ｘｘｖｉ）１１．８０ｇ（４７．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解した溶液を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、化合物（ｘｘｉｉｉ）９．００ｇ（３１．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解した溶液を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応の進行はＴＬＣ（Ｒｆ値は０．６、３０％酢酸エチル／ヘキサン）で確認した。反応終了後、混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液１００ｍｌで冷却した。

【0111】

層を分離し、水層を酢酸エチル２００ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を、水２００ｍｌ、ブライン（塩水）２００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を除去して粗反応混合物を得た。

【0112】

得られた粗化合物を、１０～３０体積％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで１回精製し、淡黄色の液体の生成物９．００ｇ（２２．０５ｍｍｏｌ）を得た。

【0113】

１Ｈ ＮＭＲスペクトルから、得られた淡黄色の液体は、化合物（ｘｘｖｉｉ）と推定された。

【0114】

（ステップ３：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－８－メチルノン－１－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オンの製造）
ステップ３：

【化23】

において、化合物（ｘｘｖｉｉ）から、化学式（ｘｘｖｉｉｉ）で表される化合物（ｘｘｖｉｉｉ）（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－８－メチルノン－１－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オン）が製造された。

【0115】

まず、（Ｒ）－（－）－２－メチルＣＢＳ－オキサザボリジン８．００ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン７０ｍｌに溶解し、そこに－７８℃でジメチルスルフィドボラン５７ｍｌ（８８．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を－７８℃で１時間撹拌し、そこに化合物（ｘｘｖｉｉ）６．００ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン８０ｍｌに溶解した溶液を加え、－７８℃で２時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣ（Ｒｆ値は０．５、４０％酢酸エチル／ヘキサン）で確認した。

【0116】

反応終了後、混合物をメタノール１００ｍｌで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を水で希釈し、酢酸エチル１５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を水１００ｍｌ、ブライン（塩水）１００ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮し、粗反応混合物を得た。

【0117】

得られた粗化合物を、１０～４０体積％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで１回精製し、淡黄色の液体の生成物４．３０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）を得た。

【0118】

^１Ｈ ＮＭＲスペクトルから、得られた淡黄色の液体は化合物（ｘｘｖｉｉｉ）と推定された。

【0119】

（ステップ４：（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－８－メチルノン－１－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オールの製造）
ステップ４：

【化24】

において、化合物（ｘｘｖｉｉｉ）から、化学式（ｘｘｉｘ）で表される化合物（ｘｘｉｘ）（（３ａＲ，４Ｒ，５Ｒ，６ａＳ）－５－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－４－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－８－メチルノン－１－エン－１－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－シクロペンタ［ｂ］フラン－２－オール）が製造された。

【0120】

まず、化合物（ｘｘｖｉｉｉ）４．３０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５ｍｌに溶解し、これに水素化ジイソブチルアルミニウム３３．２ｍｌ（３３．２ｍｍｏｌ、トルエンで１Ｍに希釈）を－７８℃で加えた。この混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣ（Ｒｆ値は０．４、４０％酢酸エチル／ヘキサン）で確認した。

【0121】

反応終了後、混合物を酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液４０ｍｌで冷却した。層を分離し、水層をジクロロメタン１００ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、黄色の液体の生成物約４．５０ｇが得られ、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。

【0122】

ＬＣＭＳ分析の結果、得られた黄色の液体は、化合物（ｘｘｉｘ）と推定された。

【0123】

（ステップ５：（Ｚ）－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－８－メチルノン－１－エン－１－イル）シクロペンチル）ヘプト－５－エン酸の製造）
ステップ５：

【化25】

において、化合物（ｘｘｉｘ）と、化学式（ｘｘｘ）で表される化合物（ｘｘｘ）（（４－カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブロマイド）から、化学式（ｘｘｘｉ）で表される化合物（ｘｘｘｉ）（（Ｚ）－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－５－ヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－８－メチルノン－１－エン－１－イル）シクロペンチル）ヘプト－５－エン酸）が製造された。

【0124】

まず、化合物（ｘｘｘ）２４．２ｇ（５４．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン７０ｍｌに溶解し、そこに０℃でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド１２．１４ｇ（１０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、これに、化合物（ｘｘｉｘ）４．５ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解した溶液を、－７８℃で加えた。

【0125】

混合物を－７８℃で１時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣ（Ｒｆ値は０．５、１００％酢酸エチル）で確認した。反応終了後、混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液１００ｍｌで冷却し、１Ｎ塩酸２ｍｌでｐＨ４に酸性化し、酢酸エチル２５０ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗反応混合物を得た。

【0126】

得られた粗反応混合物を、２０～９０体積％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで１回精製し、白色固体の生成物３．５０ｇ（７．０５ｍｍｏｌ）を得た。

【0127】

^１Ｈ ＮＭＲ及びＬＣＭＳ分析の結果、得られた白色固体は化合物（ｘｘｘｉ）であると推定された。

【0128】

（ステップ６：（Ｚ）－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－８－メチルノン－１－エン－１－イル）シクロペンチル）ヘプト－５－エン酸の製造）
ステップ６：

【化26】

において、化合物（ｘｘｘｉ）から、化合物（ｖｉ）（（Ｚ）－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－８－メチルノン－１－エン－１－イル）シクロペンチル）ヘプト－５－エン酸）が製造された。

【0129】

まず、化合物（ｘｘｘｉ）３．５０ｇ（７．０５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解させ、そこにフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム８．０ｍｌ（８ｍｍｏｌ、テトラヒドロフランで１Ｍに希釈）を０℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣ（Ｒｆ値は０．２、１００％酢酸エチル）で確認した。反応終了後、混合物を減圧下で濃縮して粗反応混合物を得た。

【0130】

得られた粗反応混合物２．００ｇを分取ＨＰＬＣで精製し、黄色の固体の生成物５６０ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）を得た。

【0131】

^１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣＭＳ分析の結果、得られた黄色の固体は化合物（ｖｉ）であると推定された。

【0132】

（実施例２）
以下の反応工程式５：

【化27】

により、化合物（ｖｉｉ）（イソプロピル（Ｚ）－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－８－メチルノン－１－エン－１－イル）シクロペンチル）ヘプト－５－エノエート）を製造した。反応工程式５にはステップ１～７の工程が含まれていたが、ステップ１～５、及び７は、実施例１のステップ１～５、及び７と同様の工程であった。

【0133】

実施例２においても、実施例１のステップ１～５、及び７と同様の工程を経て、化合物（ｘｘｘｉ）を製造した。

【0134】

（ステップ６：（イソプロピル（Ｚ）－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－８－メチルノン－１－エン－１－イル）シクロペンチル）ヘプト－５－エノエートの製造）
ステップ６：

【化28】

において、化合物（ｘｘｘｉ）から、化合物（ｖｉｉ）（イソプロピル（Ｚ）－７－（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジヒドロキシ－２－（（Ｓ，Ｅ）－３－ヒドロキシ－８－メチルノン－１－エン－１－イル）シクロペンチル）ヘプト－５－エノエート）が製造された。

【0135】

まず、化合物（ｘｘｘｉ）２．００ｇ（４．０２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解し、これに、１，８－ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）９．０ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解した溶液を加えた。

【0136】

この混合物を室温で１０分間撹拌し、２－ヨードプロパン５．０ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解した溶液を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応終了後、混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル２００ｍｌで希釈した。有機層を３％クエン酸水溶液２０ｍｌで２回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌで２回、ブライン（塩水）５０ｍｌで一回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮して粗反応混合物を得た。

【0137】

得られた粗反応混合物を、２０～４０体積％の酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで１回精製し、淡黄色の液体２．００ｇを得た。

【0138】

得られた淡黄色の液体２．００ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、そこに０℃でフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム８．０ｍｌ（８ｍｍｏｌ、テトラヒドロフランで１Ｍに希釈）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行はＴＬＣ（Ｒｆ値は０．６、５０％酢酸エチル／ヘキサン）で確認した。反応終了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗反応混合物を得た。

【0139】

得られた粗反応混合物１．８５ｇを分取ＨＰＬＣで精製し、淡黄色の液体４００ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）を得た。

【0140】

^１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣＭＳ分析の結果、得られた淡黄色の液体は、化合物（ｖｉｉ）と推定された。

【0141】

［組成物の調整と評価］
（溶液Ａの調整）
水８７．７３６８８９９９０質量部、ブチレングリコール５．００３０質量部、グリセリン２．０質量部、ピロリジニルジアミノピリミジンオキシド（化粧品ミノキシジル様成分）１．０質量部、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸１．０質量部、ヒト幹細胞順化培養液０．９７０質量部、１，２－ヘキサンジオール０．９３０質量部、アセチルシステイン０．５０質量部、フェノキシエタノール０．２０質量部、メチルパラベン０．１５０質量部、リボフラビン０．１０質量部、ピリドキシン塩酸塩０．１０質量部、ヒドロキシエチルセルロース０．１０質量部、ヒアルロン酸ナトリウム０．１０質量部、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド０．１０質量部、トコフェリルリン酸ナトリウム０．０１０質量部、ヒト遺伝子組換オリゴペプチド－１（ＥＧＦ）０．０００１０質量部、ヒト遺伝子組換ポリペプチド－７（ＦＧＦ）０．００００１０質量部、合成ヒト遺伝子組換ポリペプチド－３１（ＫＧＦ） ０．０００００００１０質量部を混合し、溶液Ａとした。溶液Ａの成分と含有量を表１に示す。

【0142】

（溶液Ｂの調整）
水８９．７３９９０質量部、ブチレングリコール５．０質量部、グリセリン２．０質量部、３－Ｏ－エチルアスコルビン酸１．０質量部、１，２－ヘキサンジオール０．９０質量部、アセチルシステイン０．５０質量部、フェノキシエタノール０．２０質量部、メチルパラベン０．１５０質量部、リボフラビン０．１０質量部、ピリドキシン塩酸塩０．１０質量部、ヒドロキシエチルセルロース０．１０質量部、ヒアルロン酸ナトリウム０．１０質量部、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド０．１０質量部、トコフェリルリン酸ナトリウム０．０１０質量部、ヒト遺伝子組換オリゴペプチド－１（ＥＧＦ）０．０００１０質量部を混合し、溶液Ｂとした。溶液Ｂの成分と含有量を表１に示す。

【0143】

【表1】

【0144】

（組成物の睫毛の成長効果の評価）
睫毛の成長効果の評価は、組成物をウサギの眼球に点眼し、２１日間の睫毛の長さの伸長を評価することで行った。点眼試験を行った時期は、実施例３～８、及び比較例１～２が２０２１年５月２０日～２０２１年６月１０日であり、参考例１～３が２０２１年９月２日～２０２１年９月２２日であった。

【0145】

それぞれの組成物につき、５体のウサギに対して点眼試験を行った。つまり、点眼試験に供したウサギは、各５体で１１グループ、合計５５体であった。グループ間でウサギの体重に偏りが生じないよう、ランダムにグループ分けを行った。

【0146】

点眼試験に供したウサギの性別は全てオスであった。点眼試験の期間中、ウサギはステンレス製のケージで個別に飼育された。飼育部屋の換気は１時間に１０～１５回行われ、飼育中の温度は１９．５～２２．６℃、湿度は４８～６５％であった。また、一日のうち、照明の点灯時間は１２時間であり、１２時間は消灯された。ウサギには、市販の飼料とＲＯ水が与えられた。

【0147】

ウサギには、１日２回、朝と夕方に組成物の点眼が行われた。点眼はウサギの左目に行われ、点眼量は、各回５０μｌであった。

【0148】

点眼は、ウサギの下まぶたを眼球から静かに引き離した後、左目の結膜嚢内に組成物が入るように行った。その後、組成物が失われるのを防ぐために、約３０秒間、まぶたを軽く押さえた。点眼後には、ウサギをそれぞれのケージに戻した。

【0149】

睫毛の長さの測定は、点眼試験の開始前（０日目）、点眼試験の開始後２日目、７日目、１４日目、及び２１日目に行った。睫毛を測定する際には、ウサギの下まぶたの睫毛のうち、最も大きな中央の睫毛を、目盛り付きのメジャーで測定した。各測定日における睫毛の長さと、点眼試験の開始前（０日目）の睫毛の長さの差分を、睫毛の長さの伸長とした。

【0150】

（実施例３）
生理食塩水に、化合物（ｖｉ）を０．０３質量部加え、撹拌することで溶解させ、組成物１を得た。

【0151】

組成物１を点眼したグループ（以下、グループ１という）のウサギの睫毛の長さの平均は、０日目が１．０８ｃｍ、２日目が１．１０ｃｍ、７日目が１．１８ｃｍ、１４日目が１．２２ｃｍ、２１日目が１．２６ｃｍであった。つまり、グループ１のウサギの睫毛は、平均して、２日間で０．０２ｃｍ、７日間で０．１０ｃｍ、１４日間で０．１４ｃｍ、２１日間で０．１８ｃｍ伸長した。睫毛の成長効果の評価の結果を、表２に示す。

【0152】

（実施例４）
生理食塩水に、化合物（ｖｉｉ）を０．０３質量部加え、撹拌することで溶解させ、組成物２を得た。

【0153】

組成物２を点眼したグループ（以下、グループ２という）のウサギの睫毛の長さの平均は、０日目が１．０２ｃｍ、２日目が１．０６ｃｍ、７日目が１．１４ｃｍ、１４日目が１．１８ｃｍ、２１日目が１．２４ｃｍであった。つまり、グループ２のウサギの睫毛は、平均して、２日間で０．０４ｃｍ、７日間で０．１２ｃｍ、１４日間で０．１６ｃｍ、２１日間で０．２２ｃｍ伸長した。睫毛の成長効果の評価の結果を、表２に示す。

【0154】

（比較例１）
生理食塩水（以下、組成物３という）を点眼したグループ（以下、グループ３という）のウサギの睫毛の長さの平均は、０日目が１．００ｃｍ、２日目が１．０４ｃｍ、７日目が１．０６ｃｍ、１４日目が１．１４ｃｍ、２１日目が１．１６ｃｍであった。つまり、グループ３のウサギの睫毛は、平均して、２日間で０．０４ｃｍ、７日間で０．０６ｃｍ、１４日間で０．１４ｃｍ、２１日間で０．１６ｃｍ伸長した。睫毛の成長効果の評価の結果を、表２に示す。

【0155】

（実施例５）
溶液Ｂに、化合物（ｖｉ）を０．０３質量部加え、撹拌することで溶解させ、組成物４を得た。

【0156】

組成物４を点眼したグループ（以下、グループ４という）のウサギの睫毛の長さの平均は、０日目が１．０４ｃｍ、２日目が１．０８ｃｍ、７日目が１．１４ｃｍ、１４日目が１．２０ｃｍ、２１日目が１．２６ｃｍであった。つまり、グループ４のウサギの睫毛は、平均して、２日間で０．０４ｃｍ、７日間で０．１０ｃｍ、１４日間で０．１６ｃｍ、２１日間で０．２２ｃｍ伸長した。睫毛の成長効果の評価の結果を、表２に示す。

【0157】

（実施例６）
溶液Ｂに、化合物（ｖｉｉ）を０．０３質量部加え、撹拌することで溶解させ、組成物５を得た。

【0158】

組成物５を点眼したグループ（以下、グループ５という）のウサギの睫毛の長さの平均は、０日目が０．９６ｃｍ、２日目が０．９８ｃｍ、７日目が１．０６ｃｍ、１４日目が１．１２ｃｍ、２１日目が１．１６ｃｍであった。つまり、グループ５のウサギの睫毛は、平均して、２日間で０．０２ｃｍ、７日間で０．１０ｃｍ、１４日間で０．１６ｃｍ、２１日間で０．２０ｃｍ伸長した。睫毛の成長効果の評価の結果を、表２に示す。

【0159】

（比較例２）
溶液Ａ（以下、組成物６という）を点眼したグループ（以下、グループ６という）のウサギの睫毛の長さの平均は、０日目が０．９８ｃｍ、２日目が１．００ｃｍ、７日目が１．０２ｃｍ、１４日目が１．１０ｃｍ、２１日目が１．１２ｃｍであった。つまり、グループ６のウサギの睫毛は、平均して、２日間で０．０２ｃｍ、７日間で０．０４ｃｍ、１４日間で０．１２ｃｍ、２１日間で０．１４ｃｍ伸長した。睫毛の成長効果の評価の結果を、表２に示す。

【0160】

（実施例７）
溶液Ａに、化合物（ｖｉ）を０．０３質量部加え、撹拌することで溶解させ、組成物７を得た。

【0161】

組成物７を点眼したグループ（以下、グループ７という）のウサギの睫毛の長さの平均は、０日目が１．０４ｃｍ、２日目が１．０８ｃｍ、７日目が１．１２ｃｍ、１４日目が１．１８ｃｍ、２１日目が１．２６ｃｍであった。つまり、グループ７のウサギの睫毛は、平均して、２日間で０．０４ｃｍ、７日間で０．０８ｃｍ、１４日間で０．１４ｃｍ、２１日間で０．２２ｃｍ伸長した。睫毛の成長効果の評価の結果を、表２に示す。

【0162】

（実施例８）
溶液Ａに、化合物（ｖｉｉ）を０．０３質量部加え、撹拌することで溶解させ、組成物８を得た。

【0163】

組成物８を点眼したグループ（以下、グループ８という）のウサギの睫毛の長さの平均は、０日目が１．００ｃｍ、２日目が１．００ｃｍ、７日目が１．０４ｃｍ、１４日目が１．１２ｃｍ、２１日目が１．１６ｃｍであった。つまり、グループ８のウサギの睫毛は、平均して、２日間で０ｃｍ、７日間で０．０４ｃｍ、１４日間で０．１２ｃｍ、２１日間で０．１６ｃｍ伸長した。睫毛の成長効果の評価の結果を、表２に示す。

【0164】

（参考例１）
溶液Ｂ（以下、組成物９という）を点眼したグループ（以下、グループ９という）のウサギの睫毛の長さの平均は、０日目が０．８９２ｃｍ、２日目が０．９１０ｃｍ、７日目が０．９１６ｃｍ、１４日目が０．９２４ｃｍ、２１日目が０．９２８ｃｍであった。つまり、グループ９のウサギの睫毛は、平均して、２日間で０．０１８ｃｍ、７日間で０．０２４ｃｍ、１４日間で０．０３２ｃｍ、２１日間で０．０３６ｃｍ伸長した。睫毛の成長効果の評価の結果を、表２に示す。

【0165】

（参考例２）
ルミガン（アラガン社製、０．０３％ビマトプロスト、以下、組成物１０という）を点眼したグループ（以下、グループ１０という）のウサギの睫毛の長さの平均は、０日目が０．８２６ｃｍ、２日目が０．８３４ｃｍ、７日目が０．８５４ｃｍ、１４日目が０．８６２ｃｍ、２１日目が０．８７２ｃｍであった。つまり、グループ１０のウサギの睫毛は、平均して、２日間で０．００８ｃｍ、７日間で０．０２８ｃｍ、１４日間で０．０３６ｃｍ、２１日間で０．０４６ｃｍ伸長した。睫毛の成長効果の評価の結果を、表２に示す。

【0166】

（参考例３）
生理食塩水（以下、組成物１１という）を点眼したグループ（以下、グループ１１という）のウサギの睫毛の長さの平均は、０日目が０．８１０ｃｍ、２日目が０．８１８ｃｍ、７日目が０．８２４ｃｍ、１４日目が０．８１８ｃｍ、２１日目が０．８４６ｃｍであった。つまり、グループ１１のウサギの睫毛は、平均して、２日間で０．００８ｃｍ、７日間で０．０１４ｃｍ、１４日間で０．００８ｃｍ、２１日間で０．０３６ｃｍ伸長した。睫毛の成長効果の評価の結果を、表２に示す。

【0167】

【表2】

【0168】

実施例３及び４と比較例１の睫毛の成長効果の評価の結果から、本発明の化合物（ｖｉ）又は（ｖｉｉ）を含む組成物を点眼したウサギの２１日間の睫毛の伸長の平均の値は、生理食塩水を点眼したウサギの２１日間の睫毛の伸長の平均の値よりも大きいことが確認された。つまり、本発明の化合物（ｖｉ）又は（ｖｉｉ）は、ウサギの睫毛の伸長を促進すると考えられた。

【0169】

また、実施例４と比較例１における、各５体のウサギの２１日間の睫毛の伸長の値についてｔ検定を行ったところ、片側ｐ値は０．０４７であった。つまり、生理食塩水と比較して、本発明の化合物（ｖｉｉ）を含む組成物は、有意にウサギの睫毛の伸長を促進することが確認された。

【0170】

比較例２の組成物に含まれるピロリジニルジアミノピリミジンオキシド(化粧品ミノキシジル様成分)は、毛髪の成長を促進する効果を有することが知られている。実施例５及び６と比較例２の睫毛の成長効果の評価の結果から、本発明の化合物（ｖｉ）又は（ｖｉｉ）を含む組成物は、ピロリジニルジアミノピリミジンオキシド(化粧品ミノキシジル様成分)を含む組成物よりもウサギの睫毛の伸長を促進する効果が高いことが確認された。

【0171】

なお、実施例３～８、比較例１～２、並びに参考例１及び３においては、ウサギの眼球に炎症や色素沈着は確認されなかった。

【0172】

参考例２においては、組成物１０の点眼後、ウサギの眼球に軽い炎症が生じることが確認された。炎症は、組成物１０の点眼後、５～１０分程度で治まった。組成物１０に含まれるビマトプロストは、毛髪の成長を促進する効果を有するが、炎症を起こす副反応があることが知られている。

【要約】      （修正有）

【課題】人を含む哺乳動物の毛髪の成長を促進させる新規な化合物を提供する。
【解決手段】化学式（ｉ）で表される化合物。

（式中、平行な破線と実線で示した結合は、単結合、二重結合を表し、Ｒ^１及びＲ^２は、水素、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、炭素数６～８のアリール基等を表し、Ｒ^３は、水素、炭素数１～６のアルキル基、炭素数３～８のシクロアルキル基、又は炭素数６～８のアリール基を表す。）
【選択図】なし