特許 7141303 ５，５’－メチレンジサリチル酸の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-09-13

(45)【発行日】2022-09-22

(54)【発明の名称】５，５’－メチレンジサリチル酸の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 51/15 20060101AFI20220914BHJP

   C07C 65/105 20060101ALI20220914BHJP

   C07C 51/43 20060101ALI20220914BHJP

【ＦＩ】

C07C51/15

C07C65/105

C07C51/43

【請求項の数】 6

(21)【出願番号】P 2018194582

(22)【出願日】2018-10-15

(65)【公開番号】P2020063196

(43)【公開日】2020-04-23

【審査請求日】2021-06-22

(73)【特許権者】

【識別番号】000189659

【氏名又は名称】上野製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100104592

【弁理士】

【氏名又は名称】森住 憲一

(72)【発明者】

【氏名】久野 貴矢

(72)【発明者】

【氏名】柳川瀬 邦代

【審査官】水島 英一郎

(56)【参考文献】

【文献】特開昭６１－１２２２４５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００４－３２３４７５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｃ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

反応媒体中で、式（１）

【化1】

（式中、Ｍはナトリウム、カリウム、リチウム、ルビジウムまたはセシウムを示す）
で表されるビスフェノールＦジアルカリ金属塩と二酸化炭素とを反応させる工程を含み、
前記工程において、反応媒体として、軽油、灯油、ガソリン、潤滑油、白油、アルキルベンゼン、アルキルナフタリン、水素化トリフェニル、ジフェニルエーテル、アルキルフェニルエーテル、アルキルジフェニルエーテルおよびｉｓｏ－オクチルアルコールからなる群から選択される１種以上を用いる、
式（２）

【化2】

で表される５，５’－メチレンジサリチル酸の製造方法。

【請求項2】

前記工程は、有機酸および／または有機酸塩の存在下で実施される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

有機酸塩は酢酸ナトリウムである、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

ビスフェノールＦジアルカリ金属塩と二酸化炭素との反応を、圧力１０ＭＰａ以下および温度１００～２５０℃の条件下で行う、請求項１～３のいずれかに記載の方法。

【請求項5】

さらに有機溶媒による再結晶化工程を含む、請求項１～４のいずれかに記載の方法。

【請求項6】

有機溶媒はメタノールである、請求項５に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、５，５’－メチレンジサリチル酸の製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

５，５’－メチレンジサリチル酸（以下、ＭＤＳＡとも称する）は２つのサリチル酸がメチレン基で結合した構造を有しており、各種樹脂の改質モノマーや安定化剤などの用途が提案されている。

【0003】

ＭＤＳＡの製造方法としては、サリチル酸とホルムアルデヒドとの反応によるメチレンビス化（非特許文献１）や、サリチル酸メチルと１，３，５－トリオキサンとのメチレンビス化（非特許文献２）が知られているが、これらの方法では反応性および反応選択性が低いものであった。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【文献】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２０１３）、６９（４４）、９３２９－９３３４

【文献】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．ｌｅｔｔ（２００７）、１７（１０）、２７６０－２７６４

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明の目的は、反応性および反応選択性が改善された、５，５’－メチレンジサリチル酸の製造方法を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明は、反応媒体中で、式（１）

【化1】

（式中、Ｍはナトリウム、カリウム、リチウム、ルビジウムまたはセシウムを示す）
で表されるビスフェノールＦジアルカリ金属塩と二酸化炭素とを反応させる工程を含む、式（２）

【化2】

で表される５，５’－メチレンジサリチル酸の製造方法に関する。

【発明の効果】

【0007】

本発明の製造方法によると、反応性および反応選択性が高いため、高純度なＭＤＳＡを高収率で得ることが出来る。

【発明を実施するための形態】

【0008】

本発明のＭＤＳＡの製造方法においては、ビスフェノールＦジアルカリ金属塩を二酸化炭素と反応させる、いわゆるコルベシュミット反応が用いられる。本発明において、反応は通常撹拌下で行われる。

【0009】

本発明において使用される反応装置としては、通常のコルベシュミット反応において使用される反応装置であればよく、例えば、撹拌機を備え、高圧反応に対応可能なオートクレーブが好適に使用できる。さらに、温度制御機能を有し、炭酸ガスや不活性ガスの導入管、温度計支持管、圧力計および排気管などを有するものがより好ましい。

【0010】

本発明において使用される式（１）で表されるビスフェノールＦジアルカリ金属塩としては、ビスフェノールＦジリチウム塩、ビスフェノールＦジナトリウム塩、ビスフェノールＦジカリウム塩、ビスフェノールＦジルビジウム塩、ビスフェノールＦジセシウム塩が挙げられる。入手の容易さ、コストおよび反応性の点から、ビスフェノールＦジナトリウム塩およびビスフェノールＦジカリウム塩が好ましく、さらに反応性により優れる点から、ビスフェノールＦジナトリウム塩がより好ましい。

【0011】

ビスフェノールＦジアルカリ金属塩は、ビスフェノールＦを、アルカリ金属水酸化物や、アルカリ金属ｔ－ブトキシド、アルカリ金属メトキシド、アルカリ金属エトキシド、アルカリ金属ｉ－プロポキシドなどのアルカリ金属アルコキシドを用いて、ジアルカリ金属塩とすることにより得ることができる。特に、経済性を考慮すると、ビスフェノールＦをアルカリ金属水酸化物を用いてジアルカリ金属塩とするのが好ましい。

【0012】

より具体的には、ビスフェノールＦジナトリウム塩は、ビスフェノールＦを、水酸化ナトリウムや、ｔ－ブトキシナトリウム、メトキシナトリウム、エトキシナトリウム、ｉ－プロポキシナトリウムなどのナトリウムアルコキシドを用いて、ジナトリウム塩とすることにより得ることができる。特に、経済性を考慮すると、ビスフェノールＦを水酸化ナトリウムを用いてジナトリウム塩とするのが好ましい。

【0013】

ビスフェノールＦジカリウム塩も、ビスフェノールＦジナトリウム塩と同様に、ビスフェノールＦを、水酸化カリウムや、ｔ－ブトキシカリウム、メトキシカリウム、エトキシカリウム、ｉ－プロポキシカリウムなどのカリウムアルコキシドを用いて、ジカリウム塩とすることにより得ることができる。特に、経済性を考慮すると、ビスフェノールＦを水酸化カリウムを用いてジカリウム塩とするのが好ましい。

【0014】

反応に供するビスフェノールＦジアルカリ金属塩は、十分脱水されていることが好ましく、脱水が不完全であると反応収率が低下することがある。脱水は、例えば、エバポレーターなどの装置を用い、真空状態で加熱することにより行われる。反応に供するビスフェノールＦジアルカリ金属塩は、その水分量が３質量％以下、好ましくは２質量％以下、より好ましくは１質量％以下であることが好ましい。

【0015】

本発明では、ビスフェノールＦジアルカリ金属塩と二酸化炭素との反応は、有機酸および／または有機酸塩の存在下で行うことが反応選択性の向上の観点から好ましい。

【0016】

有機酸および／または有機酸塩としては、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタミン酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸、酒石酸およびクエン酸、およびこれらのアルカリ金属塩からなる群から選択される１種以上が好適に用いられる。入手容易性および反応における選択性向上の観点から、酢酸ナトリウムを用いることが好ましい。

【0017】

有機酸および／または有機酸塩は、ビスフェノールＦジアルカリ金属塩１モル当たり、通常０．１～１０モル、好ましくは０．３～５モル、より好ましくは、０．５～４．５モル、さらに好ましくは１～３モル存在させるのがよい。

【0018】

本発明において、ビスフェノールＦジアルカリ金属塩と二酸化炭素との反応に用いる反応媒体は、好適には、反応温度および反応圧力において液体であり、ビスフェノールＦジアルカリ金属塩と二酸化炭素との反応に対して不活性なものである。好ましくは、反応媒体は大気圧での沸点が２２０℃以上のものである。

【0019】

反応媒体としては、脂肪族、脂環族もしくは芳香族の炭化水素またはこれらの残基を有するエーテル化合物が好適に使用され、例えば、軽油、灯油、ガソリン、潤滑油、白油、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、アルキルベンゼン、アルキルナフタリン、水素化トリフェニル、ジフェニルエーテル、アルキルフェニルエーテル、アルキルジフェニルエーテルおよびｉｓｏ－オクチルアルコールからなる群から選択される１種以上を用いることができる。尚、これらの反応媒体は２種以上を組み合わせて用いてよい。

【0020】

反応媒体の使用量は、ビスフェノールＦジアルカリ金属塩に対して通常０．５倍質量以上、好ましくは１～１５倍質量、より好ましくは２～８倍質量である。

【0021】

ビスフェノールＦジアルカリ金属塩と二酸化炭素との反応は、通常１００～２５０℃で行われ、好ましくは１２０～２３０℃、より好ましくは１４０～２１０℃の温度下で行うことができる。１００℃より低温では、反応が進行し難い傾向があり、２５０℃より高温では、反応が頭打ちとなりエネルギーが損失するとともに、副反応が生じるおそれがある。

【0022】

ビスフェノールＦジアルカリ金属塩と二酸化炭素との反応は、通常１０ＭＰａ以下、好ましくは０．１～５ＭＰａ、より好ましくは０．２～１ＭＰａの圧力下、好適には二酸化炭素による圧力下で行なわれる。反応時の圧力が１０ＭＰａを超えると高圧に耐える装置が必要となるなど、工業的に有利ではない。

【0023】

反応時間は、通常３０分～１５時間、好ましくは１時間～１０時間、より好ましくは２時間～９時間、特に好ましくは３～８時間の間で適宜選択することができる。

【0024】

かかる反応により得られたＭＤＳＡのジアルカリ金属塩は、酸析などの当業者に既知の手段によって酸に変換することにより、目的のＭＤＳＡを得ることができる。

【0025】

得られたＭＤＳＡは、さらに有機溶媒による再結晶化工程を経ることで、より高純度のものとすることが可能である。

【0026】

再結晶化工程では、まず溶解工程において、前記反応工程で得られたＭＤＳＡを含む粗組成物を有機溶媒に溶解させる。ＭＤＳＡを含む粗組成物とは、目的物であるＭＤＳＡ以外に、反応原料や触媒および反応副生物などの不純物を含む組成物を意味する。不純物の含有量は反応方法によっても異なるが、粗組成物中において通常１～２０質量％、好ましくは３～１０質量％である。

【0027】

有機溶媒としては、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール（イソプロパノール）、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔ－ブチルアルコール、２－メチル－１－プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、テトラメチレングリコール、ベンゼン、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレン、エチルベンゼン、ｏ－ジエチルベンゼン、ｍ－ジエチルベンゼン、ｐ－ジエチルベンゼン、プロピルベンゼン、クメン、ｏ－シメン、ｍ－シメン、ｐ－シメン、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびシクロオクタンからなる群から選択される１種以上を用いることができる。

【0028】

これらの中でも、安全性および経済性に優れる点で、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノールおよび１－ブタノールが好ましく、特に入手容易性および再結晶後の除去が容易であることからメタノールがより好ましい。

【0029】

溶解工程において、ＭＤＳＡを含む粗組成物と上記有機溶媒との比率は、粗組成物に対して有機溶媒５～１５倍質量であることが好ましく、より好ましくは７～１０倍質量である。有機溶媒の比率が５倍質量を下回る場合、原料や触媒あるいは副生物などの不純物が結晶中に取り込まれてしまい高純度の結晶を得ることが困難になる傾向があり、１５倍質量を上回る場合、ＭＤＳＡの収量が減少する傾向がある。

【0030】

溶解工程において、ＭＤＳＡを含む粗組成物と有機溶媒の混合物の温度は、用いる有機溶媒の種類および混合比率によって異なるため特に限定されないが、好ましくは３０℃～１００℃、より好ましくは４０℃～９０℃、さらに好ましくは４５℃～８０℃である。

【0031】

粗組成物が溶解した溶液は次いで晶析工程に供される。

【0032】

晶析工程は、好ましくは５～３０℃、より好ましくは５～２５℃、さらに好ましくは１０～２０℃の温度下で攪拌しながら行われる。

【0033】

晶析温度が５℃を下回る場合、原料や触媒あるいは副生物などの不純物が結晶中に取り込まれてしまい、高純度の結晶を得ることが困難になる傾向がある。晶析温度が３０℃を上回る場合、ＭＤＳＡの収量が減少する傾向がある。

【0034】

晶析工程によって析出した結晶は、濾過等の常套手段により固液分離し、目的物であるＭＤＳＡを回収する。固液分離に際し、適宜有機溶媒を注いで結晶を洗浄するのが好ましい。固液分離の際に用いる有機溶媒としては、メタノール、エタノール、１－プロパノールおよび２－プロパノールからなる群から選択される１種以上が好ましく使用される。洗浄に用いる有機溶媒は、ＭＤＳＡに対し０．５～２倍質量使用するのが好ましい。

【0035】

固液分離によって回収された結晶は、常圧下において通風乾燥するか、減圧下で乾燥し、溶媒を留去することによって、高純度のＭＤＳＡを得ることができる。

【0036】

以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明する。

【実施例】

【0037】

各化合物は以下の方法によって分析した。
＜高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）＞
装置： Ｗａｔｅｒｓアライアンス ２６９０/２９９６
カラム型番： Ｌ－Ｃｏｌｕｍｎ
液量： １．０ｍＬ／分
溶媒比： Ｈ_２Ｏ（ｐＨ２．３）／ＣＨ_３ＯＨ＝６５／３５（１０分）→３分→４０／６０（７分）→１分→３０／７０（９分）→１分→１０／９０（１９分）、グラジエント分析
波長： ２２９ｎｍ
カラム温度： ４０℃

【0038】

［実施例１］
１２０ｍＬのオートクレーブ中に、ビスフェノールＦジナトリウム塩（以下、ＢｉｓＦ－２Ｎａとも称する）１３．７５ｇ（４１．４ミリモル）、酢酸ナトリウム６．７９ｇ（８２．８ミリモル、ＢｉｓＦ－２Ｎａに対して２．０当量）、および軽油６８．７５ｇ（ＢｉｓＦ－２Ｎａに対して５倍質量）を入れて密閉し、窒素置換した後、撹拌した。

【0039】

次いで、混合物を２００℃まで昇温した後、窒素を二酸化炭素に置き換えて、撹拌しながら圧力０．５９ＭＰａで６時間反応させた。反応終了後、冷却（＜９０℃）して開封し、水５２．２５ｇ（ＢｉｓＦ－２Ｎａに対して３．８倍質量）を加え、さらに撹拌した。

【0040】

静置後、水層を分離し、ＨＰＬＣによってビスフェノールＦの残存率およびＭＤＳＡの生成率（生成した化合物中のＭＤＳＡの割合）を分析した。結果を表１に示す。尚、ビスフェノールＦの残存率が低い程、反応性が良いことを示す。

【0041】

［実施例２］
酢酸ナトリウムの添加量を３．４０ｇ（４１．４ミリモル、ＢｉｓＦ－２Ｎａに対して１．０当量）に変更した以外は実施例１と同様に実施した。結果を表１に示す。

【0042】

［実施例３］
二酸化炭素による圧力を０．３７ＭＰａに変更した以外は実施例１と同様に実施した。結果を表１に示す。

【0043】

［実施例４］
反応時間を４時間に変更した以外は実施例１と同様に実施した。結果を表１に示す。

【0044】

［実施例５］
１２０ｍＬのオートクレーブ中に、ＢｉｓＦ－２Ｎａ１２．２６ｇ（３６．９ミリモル）、および軽油６１．３０ｇ（ＢｉｓＦ－２Ｎａに対して５倍質量）を入れて密閉し、窒素置換した後、撹拌した。

【0045】

次いで、混合物を２００℃まで昇温した後、窒素を二酸化炭素に置き換えて、撹拌しながら圧力０．５９ＭＰａで６時間反応させた。反応終了後冷却（＜９０℃）して開封し、水５２．７２ｇ（ＢｉｓＦ－２Ｎａに対して４．３倍質量）を加え、撹拌した。

【0046】

その後、水層を抽出し、ＨＰＬＣによってビスフェノールＦの残存率およびＭＤＳＡの生成率（生成した化合物中のＭＤＳＡの割合）を分析した。結果を表１に示す。

【0047】

［実施例６］
１２０ｍＬのオートクレーブ中に、ＢｉｓＦ－２Ｎａ１３．８９ｇ（４１．８ミリモル）、およびＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）６８．０５ｇ（ＢｉｓＦ－２Ｎａに対して４．９倍質量）を入れて密閉し、窒素置換した後、撹拌した。

【0048】

次いで、混合物を１５０℃まで昇温した後、窒素を二酸化炭素に置き換えて、撹拌しながら圧力０．５９ＭＰａで６時間反応させた。反応終了後冷却（＜９０℃）して開封し、エバポレーターで溶媒を留去した。水３１．１ｇ（ＢｉｓＦ－２Ｎａに対して３．０倍質量）を加え、撹拌した。

【0049】

その後、水層をＨＰＬＣによってビスフェノールＦの残存率およびＭＤＳＡの生成率（生成した化合物中のＭＤＳＡの割合）を分析した。結果を表１に示す。

【0050】

＜粗ＭＤＳＡ（１）の調製＞
実施例３で得られた水層に８５℃にて７０％硫酸を加えてｐＨ６．０８になるまで中和した後、２－エチルヘキサノール(ＥＨＡ)７９ｇで３回洗浄を行った。得られた水層を８５℃にてカーボン０．４ｇで処理した後、濾過し、得られた濾液に再び７０％硫酸を加えて８０℃にて酸析した（ｐＨ１．９８）。析出した固体を濾別した後、通風乾燥し、粗ＭＤＳＡ（１）を得た（収率３９．４％）。得られた粗ＭＤＳＡ（１）のＨＰＬＣ分析値を表２に示す。

【0051】

＜粗ＭＤＳＡ（２）の調製＞
実施例６で得られた水層を用い、中和ｐＨを４．１１とした以外は＜粗ＭＤＳＡ（１）の調製＞と同様の操作を実施し、粗ＭＤＳＡ（２）を得た（収率４４．２％）。得られた粗ＭＤＳＡ（２）のＨＰＬＣ分析値を表２に示す。

【0052】

［実施例７］（再結晶化工程）
撹拌機、温度センサーおよび還流管を備えた２００ｍＬの４口フラスコに、得られた粗ＭＤＳＡ（１）７．３ｇおよびイソプロパノール４４．６ｇを加えて、窒素気流下、８０℃に昇温し溶解させた。同温度にて熱時濾過し、得られた濾液（４８．６ｇ）をさらに加熱してイソプロパノール１０．３ｇを留去した。その後、３時間かけて２０℃までゆっくりと冷却し、固体を析出させた。析出した固体を濾別した後、通風乾燥し、ＭＤＳＡを得た（２．０ｇ、収率２７．５％）。得られたＭＤＳＡのＨＰＬＣ分析値を表２に示す。

【0053】

［実施例８］（再結晶化工程）
撹拌機、温度センサーおよび還流管を備えた２００ｍＬの４口フラスコに、得られた粗ＭＤＳＡ（２）１０．５ｇおよびメタノール１０８．８ｇを加えて、窒素気流下、６５℃に昇温し溶解させた。そこへカルボラフィン１．０４ｇを加え、６５℃のまま１時間撹拌した。同温度にて熱時濾過し、得られた濾液を３時間かけて１５℃までゆっくりと冷却し、固体を析出させた。析出した固体を濾別した後、通風乾燥し、ＭＤＳＡを得た（２．９ｇ、収率２８．３％）。得られたＭＤＳＡのＨＰＬＣ分析値を表２に示す。

【0054】

［比較例１］（サリチル酸のメチレンビス化によるＭＤＳＡの合成）
撹拌機、温度センサーおよび還流管を備えた５００ｍＬの４口フラスコに、サリチル酸１４．０９ｇ（０．１０２ｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液４．１９ｇ（サリチル酸に対して０．５１当量）、酢酸１４０．３ｇ（サリチル酸に対して１０倍質量）および硫酸１．０１ｇ（サリチル酸に対して０．１当量）を加えて、窒素気流下、１１４℃に昇温した。同温度で５時間撹拌し、反応させた。反応終了後、反応液をＨＰＬＣによってサリチル酸残存率およびＭＤＳＡの生成率（生成した化合物中のＭＤＳＡの割合）を分析した。その結果、サリチル酸の残存率は２０．９ｍｏｌ％、ＭＤＳＡの生成率は３９．４５ａｒｅａ％であった。

【0055】

【表1】

【0056】

【表2】

※Ｎ．Ｄ．は検出されなかったことを意味する。

【0057】

実施例１～６および比較例１に記載の通り、サリチル酸のメチレンビス化よりも、本発明に従うコルベシュミット反応によるＭＤＳＡの合成の方が反応性および選択性において優れることが理解される。また、実施例７、８に記載の通り、さらに有機溶媒による再結晶化工程を含むことにより高純度のＭＤＳＡを得ることが可能である。
本発明の好ましい態様は以下を包含する。
〔１〕反応媒体中で、式（１）
［化１］

（式中、Ｍはナトリウム、カリウム、リチウム、ルビジウムまたはセシウムを示す）
で表されるビスフェノールＦジアルカリ金属塩と二酸化炭素とを反応させる工程を含む、式（２）
［化２］

で表される５，５’－メチレンジサリチル酸の製造方法。
〔２〕前記工程は、有機酸および／または有機酸塩の存在下で実施される、〔１〕に記載の方法。
〔３〕有機酸塩は酢酸ナトリウムである、〔２〕に記載の方法。
〔４〕ビスフェノールＦジアルカリ金属塩と二酸化炭素との反応を、圧力１０ＭＰａ以下および温度１００～２５０℃の条件下で行う、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の方法。
〔５〕前記工程において、反応媒体として、軽油、灯油、ガソリン、潤滑油、白油、アルキルベンゼン、アルキルナフタリン、水素化トリフェニル、ジフェニルエーテル、アルキルフェニルエーテル、アルキルジフェニルエーテルおよびｉｓｏ－オクチルアルコールからなる群から選択される１種以上を用いる、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の方法。
〔６〕さらに有機溶媒による再結晶化工程を含む、〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の方法。
〔７〕有機溶媒はメタノールである、〔６〕に記載の方法。