特許 7145162 化膿性汗腺炎の処置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-09-21

(45)【発行日】2022-09-30

(54)【発明の名称】化膿性汗腺炎の処置

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20220922BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20220922BHJP

   C07K 16/28 20060101ALN20220922BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P17/00

C07K16/28

【請求項の数】 8

(21)【出願番号】P 2019543800

(86)(22)【出願日】2018-02-16

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-03-12

(86)【国際出願番号】 IB2018000209

(87)【国際公開番号】W WO2018150265

(87)【国際公開日】2018-08-23

【審査請求日】2021-02-10

(31)【優先権主張番号】62/459,841

(32)【優先日】2017-02-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(73)【特許権者】

【識別番号】520431719

【氏名又は名称】ヤンセン バイオテク，インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】110001302

【氏名又は名称】特許業務法人北青山インターナショナル

(72)【発明者】

【氏名】キム，スタンレー，エー．

(72)【発明者】

【氏名】ギアマレロス－ブーブリス，エヴァンゲロス，ジェイ．

【審査官】大島 彰公

(56)【参考文献】

【文献】Study NCT02643654 Submitted Date: October 9, 2016 (v3)，2016年10月，https://clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT02643654?V_3=View#StudyPageTop

【文献】JAMA Dermatol.，2016年01月，152(1)，p. 52-59，doi: 10.1001/jamadermatol.2015.3903

【文献】J Drugs Dermatol.，14(6)，2015年，p. 560-4

【文献】J Invest Dermatol.，2017年11月10日，138(4)，p. 795-801，doi: 10.1016/j.jid.2017.10.030

【文献】Skin Pharmacol Physiol.，2016年，29(3)，p. 161-167，doi: 10.1159/000446812. Epub 2016 Jun 29

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ、Ａ６１Ｐ、Ｃ０７Ｋ

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

化膿性汗腺炎に関連する病変を有するヒト対象における化膿性汗腺炎の処置のための医薬組成物であって、前記医薬組成物は、モノクローナル抗ＩＬ－１α抗体と、薬学的に許容可能な担体とを含み、前記モノクローナル抗ＩＬ－１α抗体は、ＭＡＢｐ１であることを特徴とする医薬組成物。

【請求項2】

請求項１に記載の医薬組成物において、前記抗体の用量は、１～２０ｍｇ／ｋｇ体重であることを特徴とする医薬組成物。

【請求項3】

請求項１に記載の医薬組成物において、前記対象のＨｉＳＣＲスコアは、前記医薬組成物の投与後に改善されることを特徴とする医薬組成物。

【請求項4】

請求項１に記載の医薬組成物において、前記対象の化膿性汗腺炎病変のメジアン径は、前記医薬組成物の投与後に低減されることを特徴とする医薬組成物。

【請求項5】

請求項１に記載の医薬組成物において、前記対象の化膿性汗腺炎病変に関連する前記対象の疼痛は、前記医薬組成物の投与後に低減されることを特徴とする医薬組成物。

【請求項6】

請求項１に記載の医薬組成物において、前記対象の新たな化膿性汗腺炎病変までの時間は、前記医薬組成物の投与後に増大されることを特徴とする医薬組成物。

【請求項7】

請求項１に記載の医薬組成物において、前記ヒト対象における前記化膿性汗腺炎は、腫瘍壊死因子アルファ阻害剤での処置後に消散していないことを特徴とする医薬組成物。

【請求項8】

請求項１乃至７の何れか一項に記載の医薬組成物において、前記処置は、炎症性病変、例えば、小結節、膿瘍又は排液性瘻孔の数及び／又はサイズを低減させることを特徴とする医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０１７年２月１６日に提出された「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｄｒａｄｅｎｉｔｉｓ Ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖａ」という名称の米国仮特許出願第６２／４５９，８４１号明細書の優先権を主張する。

【0002】

連邦政府支援研究に関する声明
該当せず。

【0003】

本発明は、概して、医学、皮膚科学及び免疫学の分野に関する。より具体的には、本発明は、化膿性汗腺炎を処置するための、インターロイキン－１α（ＩＬ－１α）に特異的に結合する抗体（Ａｂ）の使用に関する。

【背景技術】

【0004】

化膿性汗腺炎（ＨＳ）は、慢性の消耗性皮膚疾患であり、アポクリン汗腺に富む領域で出現する小結節は、それらが破裂し、皮膚を通じて膿汁を放出するまで進行性に腫脹する。結果として洞管形成及び瘢痕が生じる。ＨＳは、一般的に抗生物質及び外科的手術で処置するが、頻繁に再発することで患者のクオリティーオブライフが大きく損なわれる。

【発明の概要】

【0005】

ＩＬ－１αを特異的に標的とする薬剤がＨＳを処置するのに有用であるという発見が本明細書で開示される。

【0006】

したがって、ヒト対象においてＨＳ症状の重症度を低減する方法が本明細書に記載される。これらの方法は、薬学的に許容可能な担体と、炎症性病変（例えば、小結節、膿瘍又は排液性瘻孔）の数及び／又はサイズを低減するか、それらの進行を妨げるか、病変によって生じる疼痛を低減するか、又は新たな増悪までの時間を増大させるために有効な量の、ＩＬ－１αに選択的に結合する薬剤とを含む医薬組成物を対象に投与する工程を含み得る。本薬剤は、（例えば、ＩｇＧ１アイソタイプの）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、ＭＡＢｐ１の相補性決定領域（ＣＤＲ）又はＭＡＢｐ１を含むｍＡｂなどの抗ＩＬ－１α抗体（Ａｂ）であり得る。

【0007】

本発明の別の態様は、薬学的に許容可能な担体と、何らかの標準的な皮膚科学検査により測定した場合、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも８、９、１０、１５、１７、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０又は１００％）だけ対象における炎症性病変（例えば、小結節、膿瘍又は排液性瘻孔）の数及び／又はサイズを低減するのに有効な量の抗ＩＬ－１α Ａｂ（又はＩＬ－１αに特異的及び／若しくは選択的に結合する他の薬剤）とを含む医薬組成物を対象に投与することにより、ヒト対象においてＨＳの症状を低減する方法を特徴とする。

【0008】

抗ＩＬ－１α Ａｂは、ＩｇＧ１などのｍＡｂであり得る。抗ＩＬ－１α Ａｂは、ＭＡＢｐ１と呼ばれるｍＡｂ又はＭＡＢｐ１の１つ以上（ＣＤＲ）を含むｍＡｂであり得る。本医薬組成物は、対象に対して注射、点滴により、皮下に、静脈内に、筋肉内に又は皮内に投与され得る。本明細書に記載の方法において、用量は、少なくとも０．２５（例えば、少なくとも０．２、０．５、０．７５、１、２、３、４又は５）ｍｇ／ｋｇ及び好ましくは１～２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０＋／－０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８又は０．９ｍｇ／ｋｇ）であり得る。

【0009】

別段の定めがない限り、本明細書で使用される技術用語の全ては、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。生物学用語の一般に理解される定義は、Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ：Ｃｌａｓｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１；及びＬｅｗｉｎ，Ｇｅｎｅｓ Ｖ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に見出され得る。医学用語の一般に理解される定義は、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２７^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００に見出され得る。

【0010】

本明細書で使用される場合、「抗体」又は「Ａｂ」は、免疫グロブリン（Ｉｇ）、同一若しくは異種性のＩｇの溶液又はＩｇの混合物である。「Ａｂ」は、Ｉｇの断片及び改変型、例えばＦａｂ、Ｆａｂ’及びＦ（ａｂ’）_２断片；並びにｓｃＦｖ’ｓ、ヘテロコンジュゲートＡｂ及び抗原特異性を付与するためにＩｇ由来ＣＤＲを使用する同様の人工的分子も指し得る。「モノクローナル抗体」又は「ｍＡｂ」は、１つのクローンＢ細胞株により発現されるＡｂ又は特定の抗原の特定のエピトープと免疫反応可能な抗原結合部位の１種のみを含有するＡｂ分子の集団である。「ポリクローナルＡｂ」は、不均一Ａｂの混合物である。一般的に、ポリクローナルＡｂは、抗原の異なるエピトープと免疫反応する異なるＡｂの少なくとも一部と特定の抗原を結合させる多くの異なるＡｂ分子を含む。本明細書で使用される場合、ポリクローナルＡｂは、２つ以上のｍＡｂの混合物であり得る。

【0011】

Ａｂの「抗原結合部分」は、ＡｂのＦａｂ部分の可変領域内に含有され、Ａｂに対する抗原特異性を付与するＡｂの部分である（すなわち一般的にＡｂの重及び軽鎖のＣＤＲにより形成される三次元ポケット）。「Ｆａｂ部分」又は「Ｆａｂ領域」は、そのＩｇの抗原結合部分を含有するパパイン消化Ｉｇのタンパク質分解断片である。「非Ｆａｂ部分」は、Ｆａｂ部分内でないＡｂの部分、例えば「Ｆｃ部分」又は「Ｆｃ領域」である。Ａｂの「定常領域」は、可変領域の外側のＡｂの部分である。一般に定常領域内に包含されるものは、Ａｂの「エフェクター部分」であり、これは、免疫反応を促進する他の免疫系構成要素への結合に関与するＡｂの部分である。このように、例えば、補体構成要素又はＦｃ受容体（その抗原結合部分を介さない）に結合するＡｂ上の部位は、Ａｂのエフェクター部分である。

【0012】

Ａｂなどのタンパク質分子を指す場合、「精製」は、このような分子に天然に付随する構成要素から分離することを意味する。一般的に、それに天然に付随する非Ａｂタンパク質又は他の天然有機分子が含まれず、それが少なくとも約１０重量％（例えば、９％、１０％、２０％、３０％４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．９％及び１００％）である場合、Ａｂ又はタンパク質は、精製されている。純度は、何らかの適切な方法、例えばカラムクロマトグラフィー、ポリアクリルアミドゲル電気泳動又はＨＰＬＣ分析により測定され得る。化学合成されるタンパク質又はそれが天然で生じる細胞型以外の細胞型で産生される他の組み換えタンパク質は、「精製されている」。

【0013】

「結合する（ｂｉｎｄ）」、「結合する（ｂｉｎｄｓ）」又は「～と反応する」とは、試料中で１つの分子が特定の第２の分子を認識し、それに接着するが、試料中の他の分子を実質的に認識しないか又はそれに接着しないことを意味する。一般に、別の分子に「特異的に結合する」ＡｂのＫ_ｄは、他の分子に対して約１０^５、１０^６、１０^７、１０^８、１０^９、１０^１０、１０^１１又は１０^１２リットル／モルを超える。第１の分子に「選択的に結合する」Ａｂは、第１のエピトープで第１の分子に特異的に結合するが、第１のエピトープを有さない他の分子に特異的に結合しない。例えば、ＩＬ－１アルファに選択的に結合するＡｂは、ＩＬ－１アルファ上のエピトープに特異的に結合するが、（そのエピトープを有さない）ＩＬ－１ベータに特異的に結合しない。

【0014】

「治療的有効量」は、処置される動物又はヒトにおいて医学的に所望される効果を生じさせることが可能な量である（例えば、疾患又は疾患の症状の寛解又は予防）。

【0015】

本明細書に記載のものと同様の又は均等な方法及び材料を本発明の実施又は試験に使用し得るが、適切な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及される特許、特許出願及び刊行物の全ては、その全体において参照により組み込まれる。矛盾する場合、定義を含めて本願が優先される。さらに、以下に記載の特定の実施形態は、単なる例示であり、限定するものではない。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】図１は、プラセボ群の１０％に対して、ＭＡＢｐ１での処置に割り当てられた患者の６０％が第１２週にポジティブなＨｉＳＣＲを達成し；ＭＡＢｐ１下でのポジティブなＨｉＳＣＲに対するオッズ比（ＯＲ）が１３．５０（９５％信頼区間：１．１９～１５２．５１；ｐ＝０．０３５）であったことを示すグラフである。

【図2】図２は、ＭＡＢｐ１の臨床的有効性が第２４週まで（すなわち処置停止後１２週間）維持されたことを示すグラフであり、プラセボで処置した患者でポジティブなＨｉＳＣＲスコアを有した者はいなかった（０％）が、それに対してＭＡＢｐ１で処置した患者では１０名中４名（４０％）であった。

【図3】図３は、ＭＡＢｐ１又はプラセボでの処置開始後最初の２４週間にわたる全患者における総ＡＮ（炎症性小結節及び膿瘍の合計）数の％変化を示すグラフである。

【図4】図４は、ＭＡＢｐ１又はプラセボでの処置開始後最初の２４週間にわたる、以前に抗ＴＮＦａに曝露されていない患者における総ＡＮ数の％変化を示すグラフである。

【図5】図５は、ＭＡＢｐ１又はプラセボでの処置開始後最初の２４週間にわたる、以前の抗ＴＮＦａ処置が奏効しなかった患者における総ＡＮ数の％変化を示すグラフである。

【図6】図６は、ＭＡＢｐ１又はプラセボでの処置開始後最初の２４週間にわたる、以前に抗ＴＮＦａに曝露されていない患者における疾患活動性の％変化を示すグラフである。

【図7】図７は、ＭＡＢｐ１又はプラセボでの処置開始後最初の２４週間にわたる、全患者における視覚アナログスケール（ＶＡＳ）の％変化を示すグラフである。

【図8】図８は、ＭＡＢｐ１又はプラセボでの処置開始後最初の２４週間にわたる、以前に抗ＴＮＦａに曝露されていない患者における新たな増悪までの中央時間を示すグラフである。

【図9】図９は、ＭＡＢｐ１又はプラセボでの処置開始から１２週間後の全患者における病変深度の変化を示すグラフである。

【図10】図１０は、ＭＡＢｐ１又はプラセボでの処置開始から１２週間後の、以前の抗ＴＮＦａ処置が奏効しなかった患者における病変深度の変化を示すグラフである。

【図11】図１１は、ＭＡＢｐ１又はプラセボで処置した患者において、病変深度が少なくとも２０％低下した患者数を示すグラフである。

【図12】図１２は、ＭＡＢｐ１又はプラセボで処置した患者において、病変深度が少なくとも２０％低下した患者数を示すグラフであり、この患者集団は、（ｉ）抗ＴＮＦαに以前曝露されていない者、及び（ｉｉ）以前の抗ＴＮＦａ処置が奏効しなかった者であった。

【発明を実施するための形態】

【0017】

本発明は、対象において皮膚科学的病態の１つ以上の症状の寛解を含め、ＨＳにおいて皮膚炎症を低減するための組成物及び方法を包含する。以下に記載の好ましい実施形態は、これらの組成物及び方法の適応を例示する。それにも関わらず、これらの実施形態の記載から、本発明の他の態様は、以下で提供される記載に基づいてなされ得且つ／又は実施され得る。

【0018】

一般的な方法
従来の免疫学的及び分子生物学的技術を含む方法を本明細書に記載する。免疫学的方法（例えば、抗原－Ａｂ複合体の検出及び局在のためのアッセイ、免疫沈降、免疫ブロッティングなど）は、当技術分野で一般に公知であり、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの方法論の専門書に記載される。分子生物学の技術は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ ｅｄ．，ｖｏｌ．１－３，Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．，２００１；及びＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｇｒｅｅｎｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋなどの専門書に詳細に記載されている。Ａｂの方法は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｂｓ，Ｄｕｂｅｌ，Ｓ．，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００７に記載されている。医学的処置の一般的な方法は、ＭｃＰｈｅｅ ａｎｄ Ｐａｐａｄａｋｉｓ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ２０１０，４９^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｍｅｄｉｃａｌ，２０１０；及びＦａｕｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１７^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，２００８に記載されている。皮膚科学における方法は、Ｊａｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｄｒｅｗｓ’Ｄｉｓｅａｓｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｋｉｎ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ－Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｎｓｕｌｔ，１１^ｔｈ Ｅｄ．，Ｓａｕｎｄｅｒｓ，２０１１；及びＢｕｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｒｏｏｋ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，８^ｔｈ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，２０１０に記載されている。

【0019】

処置
本明細書に記載の組成物及び方法は、対象における状態の少なくとも１つの特徴を改善する（例えば、小結節の数及び／若しくはサイズ、膿瘍若しくは排液性瘻孔を低減するか、又はそれらの進行を妨げる）ために有効な抗ＩＬ－１α Ａｂの量を含む医薬組成物を対象に投与することにより、哺乳動物対象におけるＨＳに対して有用となる。哺乳動物対象は、ヒトを含むＨＳに罹患している何れかであり得る。ヒト対象は、男性、女性、成人、小児、高齢者（６５歳以上）及び他の疾患を有する者であり得る。特に好ましい対象は、（ｉ）疾患が進行しているか又は他の抗炎症剤（例えば、ＴＮＦα阻害剤）若しくは抗菌剤での処置後に反応がなかった者；（ｉｉ）ＨＳの家族歴がある者；（ｉｉｉ）他の抗炎症剤（例えば、ＴＮＦα阻害剤）又は抗菌剤が適切ではない者；及び（ｉｖ）それらの病変から採取した膿汁中でＩＬ－１αが１００、２００、３００、４００、５００又は１０００ｐｇ／ｍＬよりも高い者である。治療抗体の以前の投与のためにヒト抗ヒト抗体反応を発現している対象は、抗ＩＬ－１αＡｂがＭＡＢｐ１などの真のヒトＡｂ（例えば、ヒト対象において天然に発現されるもの）である場合に好ましい。

【0020】

ＩＬ－１αを標的とする抗体及び他の薬剤
ＩＬ－１αに特異的に結合し、対象においてＨＳの特徴を低減する何らかの適切なタイプのＡｂを使用し得る。例えば、使用される抗ＩＬ－１α Ａｂは、ｍＡｂ、ポリクローナルＡｂ、ｍＡｂの混合物若しくはＡｂ断片又はｓｃＦｖなどの改変Ａｂ様分子であり得る。ＡｂのＫａは、好ましくは、少なくとも１×１０^９Ｍ^－１以上（例えば、９×１０^１０Ｍ^－１、８×１０^１０Ｍ^－１、７×１０^１０Ｍ^－１、６×１０^１０Ｍ^－１、５×１０^１０Ｍ^－１、４×１０^１０Ｍ^－１、３×１０^１０Ｍ^－１、２×１０^１０Ｍ^－１又は１×１０^１０Ｍ^－１よりも大きい）。好ましい実施形態において、本発明は、（ｉ）ヒトＩＬ－１αに対して非常に高い結合親和性（例えば、少なくともナノ又はピコモル濃度）を示す抗原結合可変領域と、（ｉｉ）定常領域とを含む完全ヒトｍＡｂを利用する。ヒトＡｂは、好ましくは、ＩｇＧ１であるが、ＩｇＭ、ＩｇＡ若しくはＩｇＥ又はサブクラス、例えばＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４などの異なるアイソタイプであり得る。特に有用なｍＡｂの一例は、ＭＡＢｐ１、２０１１年１０月１１日発行の米国特許第８，０３４，３３７Ｂ２号明細書に記載のＩＬ－１α特異的なＩｇＧ１ ｍＡｂである。他の有用なｍＡｂは、少なくとも１つであるが、好ましくはＭＡＢｐ１のＣＤＲの全てを含むものである。ＣＤＲは、Ｏｆｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８１：６２３０，２００８；及びＡｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｖｏｌｕｍｅ ２，２ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｋｏｎｔｅｒｍａｎ ａｎｄ Ｄｕｂｅｌ（ｅｄｓ），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２０１０に記載のものなどの公知の方法に従って決定され得る。ＩＬ－１αに特異的に結合するＡｂ及びそれらの製造の方法は、例えば、米国特許第９，５４５，４１１号明細書において詳細に記載されている。

【0021】

上記のＩＬ－１α特異的なＡｂが本明細書に記載の方法での使用に好ましい一方、一部の場合、ＩＬ－１αを特異的に標的とする他の薬剤を、それらの投与がＨＳの特徴の改善につながる限り使用し得る。これらの他の薬剤としては、抗ＩＬ－１α Ａｂの産生を引き起こすワクチン、ＩＬ－１αに結合するタンパク質又はペプチド及びＩＬ－１αを特異的に標的とする低有機分子が挙げられ得る。ＩＬ－Ιβに特異的に結合しないものが好ましく、なぜなら、そのような物質の使用によってＨＳの症状が悪化することが報告されているからであり（例えば、Ｔｅｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ Ｖｅｎｅｒｅｏｌ Ｌｅｐｒｏｌ ２０１７；８３：６１５－７）、他の研究者らは、ＩＬ－１βが治癒及び修復を促進することを報告している（例えば、Ｂｅｒｓｕｄｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ．２０１４ Ａｐｒ；６３（４）：５９８－６０９）。

【0022】

医薬組成物及び方法
抗ＩＬ－１α Ａｂ組成物（及びＩＬ－１αを特異的に標的とする他の薬剤）は、投与方式及び経路及び標準的薬務に基づいて選択される薬学的に許容可能な担体（例えば、滅菌食塩水）中で投与され得る。薬学的に許容可能な担体及び医薬処方物の一覧は、この分野の標準的教科書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ及びＵＳＰ／ＮＦにおいて見ることができる。本組成物を安定化し、且つ／又は保ち、且つ／又は対象へのそれらの投与を促進するために他の物質を本組成物に添加し、他の工程をとり得る。

【0023】

例えば、Ａｂ組成物を凍結乾燥させ（Ｄｒａｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．１８１：３７，１９９５；及びＰＣＴ／米国特許出願公開第９０／０１３８３号明細書を参照されたい）；ナトリウム及び塩素イオンを含む溶液中で溶解させ；アルブミン、グルコース、マルトース、スクロース、ソルビトール、ポリエチレングリコール及びグリシンなどの１つ以上の安定化剤を含む溶液中で溶解させ；（例えば、０．４５及び／又は０．２ミクロンフィルターを使用して）ろ過し；ベータ－プロピオラクトンと接触させ；及び／又は殺菌剤を含む溶液（例えば、界面活性剤、有機溶媒及び界面活性剤と有機溶媒との混合物中で溶解させ得る。

【0024】

何らかの適切な技術によってＡｂ組成物を動物又はヒトに投与し得る。一般的に、このような投与は、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内又は腹腔内導入）である。本組成物は、例えば、局所適用により、標的部位（例えば、皮膚）に直接投与することもできる。送達の他の方法、例えばリポソーム送達又は本組成物を含浸させた装置からの拡散は、当技術分野で公知である。本組成物は、単回ボーラス、複数回注射又は連続点滴によって（例えば、静脈内に又は腹膜透析により）投与され得る。

【0025】

治療的有効量は、処置される動物又はヒトにおいて医学的に好ましい結果を生じさせることが可能な量である。抗ＩＬ－１αＡｂ組成物の有効量は、皮膚炎症の１つ以上の症状の改善により測定した場合、患者において臨床的な有効性を示す量である。医学の技術分野で周知のとおり、何れかのある動物又はヒトに対する投与量は、対象のサイズ、体表面積、年齢、投与しようとする特定の組成物、性別、投与の時間及び経路、総体的健康状態及び同時に投与される他の薬物を含め、多くの要因に依存する。好ましい用量は、１～２０ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０＋／－０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８又は０．９ｍｇ／ｋｇ体重）の範囲である。一部の場合、単回投与は、皮膚炎症のエピソードを回復させることにおいて有効である。他の場合、例えば週２回、週１回、２週間に１回、３週間に１回、月に２回、３週間に１回、１か月に１回、２か月に１回又は（病変が再発する場合）必要に応じて投与が反復して行われ得る。

【0026】

併用処置
ＩＬ－１□に選択的に結合する薬剤で処置したＨＳ患者に他の薬剤も投与し得る。例えば、このような患者は、副腎皮質ステロイド、レチノイド、レゾルシノール、ホルモン及び生物製剤、例えばアダリムマブ又はインフリキシマブなどで処置され得る。抗菌剤も使用され得る。特に、１つ以上のＨＳ病変においてＳ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）コロニー形成又は感染を有するか又は有する疑いがある患者において、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）を標的とする抗生物質又は他の薬剤を使用し得る。Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）をオプソニン化する抗体の使用は、特に有用であると考えられる。この使用に対する好ましい抗Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）は、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）タンパク質Ａ（ＳｐＡ）に特異的に結合するＦａｂ領域パラトープと、ＳｐＡに結合しないＦｃ領域とを有するものであり、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の抗体中和ＳｐＡの発現にもかかわらず、Ｓ．アウレウス（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）細菌のオプシナイゼーション（ｏｐｓｉｎｉｚａｔｉｏｎ）を媒介可能である。これらは、米国特許第９，４１６，１７２号明細書に記載されている（例えば、その明細書でＰＡ８－Ｇ３と呼ばれる抗体）。

【実施例】

【0027】

実施例１ － ＨＳ患者における、ＭＡＢｐ１、インターロイキン－１αを標的とするＴｒｕｅ Ｈｕｍａｎ（商標）抗体の安全性及び有効性の二重盲検ランダム化プラセボ対照臨床試験
現在フォローアップされている者からＨＳ患者をスクリーニングした。組み入れ基準は、以下のとおりであった：患者により提供される書面のインフォームドコンセント；年齢１８歳以上；ＨＳの診断；Ｈｕｒｌｅｙ ＩＩ若しくはＩＩＩステージ疾患のＨＳ又はＨｕｒｌｅｙ Ｉステージの急速進行性ＨＳ；身体におけるＨＳと一致する３個以上の炎症性小結節の存在；次の少なくとも１つ：ａ）何らかの抗ＴＮＦα、レジメンでの処置が以前に奏効しなかったこと；ｂ）何らかの抗ＴＮＦα、レジメンでの処置下で以前再発したこと；又はｃ）皮下アダリムマブ処置を受ける意志がないこと。

【0028】

除外基準は、以下のとおりであった：全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ又は血清陰性炎症性関節炎の病歴；過去４週間（又は５半減期の何れか長い方）以内の何らかの生物製剤又は治験薬での処置；ヒト、ヒト化、キメラ又はマウスモノクローナル抗体に対する重篤なアレルギー又はアナフィラキシー反応の病歴；過去４週間の何らかの生（弱毒化）ワクチンの投与；抗カルジオリピン症候群と適合する反復性の静脈血栓症又は塞栓症の病歴；何らかの現在の重篤な細菌感染、すなわち肺炎、心内膜炎、急性腎盂腎炎及び腹腔内感染；トランスアミナーゼ、γ－グルタミルトランスペプチダーゼ又はビリルビンの何れかの値が＞２×正常上限であることとして定義される肝機能不全；悪性の血液又は固形腫瘍、動脈高血圧、肝硬変、ＨＩＶ感染及びＢ又はＣ型肝炎ウイルス感染の病歴；脱髄性の障害を模倣するエピソード歴又は多発性硬化症の確定的診断；１．５ｍｇ／ｄｌを上回る何らかのクレアチニン値；過去３週間にわたり１ｍｇ／ｋｇ超のプレドニゾン又は均等物を毎日摂取することとして定義される副腎皮質ステロイドの摂取；好中球＜１０００個／ｍｍ３として定義される好中球減少症；妊娠又は授乳；結核（不顕性又は活動性）の病歴；第０日の前２８日以内の大きい外科手術。

【0029】

ＨＳの診断は、２ｎｄ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ＨＳ ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｉｎ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏにより設定された次の基準に基づいた：思春期後の疾患発症；アポクリン汗腺に富む皮膚の少なくとも２つの領域の病変；及び患部からの膿汁の排膿なし／ありの反復性の疼痛のあるおできの病歴。患者が本試験にふさわしいとみなした場合、次の手順を行った：記録－病歴及び投薬の徹底的な検討；徹底的な身体検査；皮膚ツベルクリン検査（直径が５ｍｍを下回るものは何れも陰性とみなす）；胸部Ｘ線；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）及びＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対する血清学的検査；血清クレアチニン；及び肝臓生化学検査。正常範囲内の患者のみを本試験に登録した。患者を１：１でランダムに割り当て、プラセボ又はＭＡＢｐ１（ＸＢｉｏｔｅｃｈ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．）の何れかを静脈内投与した。独立した生物統計学者がランダム化割り付けを確立した。最大７回の点滴に対して、１２週間にわたり１４日（＋／－１日）ごとに、すなわち第０週（ベースライン）、第２週、第４週、第６週、第８週、第１０週及び第１２週に、治験薬又は適合するプラセボを１時間の点滴で静脈内投与した。ＭＡＢｐ１の用量は、７．５ｍｇ／ｋｇであった。

【0030】

ＸＩＬＯＮＩＸ（商標）は、安定化等張緩衝液（ｐＨ６．４）中の５０ｍｇ／ｍＬ ＭＡＢｐ１の無菌注射用液体製剤である。各１０ｍＬ血清バイアルは、６ｍＬの処方物を含有し、２０ｍｍの灰色のブロモブチルストッパー及びフリップオフアルミニウムシールで密封する。生成物は、２～８℃で保管したが、室温が認められる場合があった。薬物生成物の正確な組成を下記に示す。

【0031】

同じ手順及びＭＡＢｐ１薬物生成物を製造するために使用したバッチ記録に従い、プラセボ生成物を製造した。プラセボ剤型は、ｐＨ６．２～６．５の滅菌等張処方緩衝液である。各１０ｍＬのＩ型ホウケイ酸ガラス血清バイアルは、６ｍＬの処方緩衝液を含有し、２０ｍｍ Ｄａｉｋｙｏ Ｆｌｕｒｏｔｅｃブチルゴムストッパー及びフリップオフアルミニウムシールで密封する。生成物は、正立で２～８℃で保管し、室温が認められる場合があった。プラセボ生成物の正確な組成を下記の表に示す。

【0032】

点滴前に一般的な食塩水の１００ｍＬバッグ中でＸＩＬＯＮＩＸ（商標）を希釈した。次の計算を使用して、各試験の対象に対して希釈しようとする薬物生成物の体積を決定した。
５０ｍｇ／ｍＬ薬物生成物、７．５ｍｇ／ｋｇ用量：

（体重は、小数点第１位で四捨五入して整数にした）
７．５ｍｇ／ｋｇでの７０ｋｇ対象の場合の例：

Ｖｄ＝１０．５ｍＬ（小数点第２位を四捨五入）

【0033】

適切なシリンジを使用して、計算した体積（Ｖｄ）を対象の割り当てられたバイアルから引き抜いた。計算した薬物と同量の食塩水を１００ｍＬバッグから除去した。次に、一般的な食塩水（０．９％ＮａＣｌ）の１００ｍＬ ＩＶバッグに計算した体積を注入し、その結果、１００ｍＬの最終的な総体積を得た。次に、バッグを穏やかに１０回転倒撹拌することによって薬物生成物を混合した。点滴セットラインを準備した後、１時間にわたり（６０＋／－１５分間）１００ｍＬの希釈薬物生成物を送達するように送達ポンプをプログラムし、点滴反応の徴候について対象を監視した。患者は、第０週、第２週、第４週、第６週、第８週、第１０週、第１２週、第１６週、第２０週及び第２４週に来院した。全来院時に次の手順を行った。

【0034】

患者に対して、ｍｍ単位で視覚アナログスケール（ＶＡＳ）を用いてそれらの疾患の重症度の評価を提供するように求めた。患者に対して、０は、疾患活動性がないことに相当し、１００は、疾患活動性がそれまでに感じたなかで最悪であると説明した。患者に対して、患者の疾患に関する患者の全体的な印象に対する１つのスコア及び患者が感じる身体的な痛みに関する別のスコアを提供するように求めた。治験責任医師は、患者に対して、患部での患者の疾患及び疼痛感の増悪の頻度を提供するように求めた。患者に対して以下のＤＬＱＩスコアを与え、第０週、第１２週及び第２４週にのみそれに記入するように患者に求めた。

【0035】

皮膚科学クオリティーオブライフ指標（ＤＱＬＩ）。各質問に対して０（なし）～３（重大な問題）で点数を付ける。

【0036】

治験責任医師は、それぞれ個々に患部から次のもの：瘻孔の数；小結節又は膿瘍の数；瘢痕の数；次のように：０、なし、１、軽度；２、中程度；３、重度で０～３で点数化した炎症の程度に関するそれらの印象；ｍｍ単位での各病変の２つの最大径をカウントし、その領域の写真を撮影した。上記に基づき、各来院時に次の２つのスコアを評価した：化膿性汗腺炎臨床反応（ＨｉＳＣＲ）スコア及び医師総合評価（ＰＧＡ）スコア。ＨｉＳＣＲに対して、患者を達成者又は非達成者として定義した。ポジティブなＨｉＳＣＲスコアを達成する確率は、２回目の来院時から開始し、これは、ベースラインと比較した場合の炎症性病変数（膿瘍及び炎症性小結節の合計）の≧５０％減少及びＨＳにおける膿瘍又は排液性瘻孔の増加がないこととして定義した。ＰＧＡの場合、このスコアは、ａ）膿瘍の総数が０であり、排液性瘻孔の総数が０であり、炎症性小結節の総数が０であり、非炎症性小結節の総数が０である場合、なし；ｂ）膿瘍の総数が０であり、排液性瘻孔の総数が０であり、炎症性小結節の総数が０であり、非炎症性小結節がある場合、ごく軽症；ｃ）膿瘍の総数が０であり、排液性瘻孔の総数が０であり、炎症性小結節の総数が１～４である場合、又は膿瘍若しくは排液性瘻孔が１個あり、炎症性小結節が全くない場合、軽症；ｄ）膿瘍の総数が０であり、排液性瘻孔の総数が０であり、炎症性小結節の総数が５以下である場合、又は膿瘍若しくは排液性瘻孔が１個あり、炎症性小結節が１個以下である場合、中等症及び；ｅ）膿瘍又は排液性瘻孔の総数が２～５であり、炎症性小結節の総数が５～１０である場合、重症；及びｆ）膿瘍又は排液性瘻孔が５個より多い場合、極めて重症として分類した。

【0037】

疾患活動性。これは、各患者の全患部のスコアの合計として定義される。次の式によって各領域を評価した：（ｍｍ単位での各患部における２つの最大径の掛け算）×（各病変の炎症の程度）。

【0038】

改定Ｓａｒｔｏｒｉｕｓスコア。これは、次のように記録されたデータを用いた、各患部に対する個別のスコアの合計である：ａ）関与する１解剖学的領域あたり３点；ｂ）各瘻孔に対して６点及び各小結節又は膿瘍に対して１点；ｃ）各患部の２つの関連する病変間の最長距離が＜５ｃｍである場合には１点；それが５～１０ｃｍである場合には３点；それが＞１０ｃｍである場合には９点；及びｄ）隣接する正常皮膚から病変が明瞭に分離していない場合には９点及び明瞭な分離がある場合には０点。

【0039】

第１２週での処置群と対照薬プラセボ群との間のポジティブなＨｉＳＣＲスコアの達成の違いにより、ＨｉＳＣＲスコア化による中程度～重度ＨＳの患者におけるＭＡＢｐ１の有効性を評価した。第２４週での処置群と対照薬プラセボ群との間のＨｉＳＣＲスコアの達成の違いにより、ポジティブなＨｉＳＣＲスコア化による中程度～重度ＨＳの患者におけるＭＡＢｐ１の長期有効性を評価した。アダリムマブ下で以前に奏効しなかったか又は再発があった患者に対して、且つ以前アダリムマブ処置を受けなかった患者に対して別個に分析を行った。全ての治験来院時において使用したスコアの全て（ＨｉＳＣＲ、ＰＧＡ、ＤＬＱＩ、疾患活動性、疾患に対するＶＡＳ、疼痛に対するＶＡＳ及び改定Ｓａｒｔｏｒｉｕｓスコア）の比較により、中程度～重度ＨＳ患者におけるＭＡＢｐ１の短期及び長期有効性を評価した。アダリムマブ下で以前に奏効しなかったか又は再発があった患者に対して、且つ以前アダリムマブ処置を受けなかった患者に対しても別個に分析を行った。２つの処置群間で第０週から新たな増悪までの時間を比較することにより、新たな増悪までの時間に対するＭＡＢｐ１の効果を評価した。アダリムマブ下で以前に奏効しなかったか又は再発があった患者に対して、且つ以前アダリムマブ処置を受けなかった患者に対して別個に分析を行った。２つの試験群間のＨｉＳＣＲの比較は、フィッシャーの直接検定により行った。各治験来院に対する重症度スコアの比較は、ノンパラメトリックな統計により行った。２つの群間の新たな増悪までの時間の比較は、ログランク検定により行った。

【0040】

結果。図１～１２は、本試験の結果を示す。ＭＡＢｐ１で処置した患者は、対照薬よりもポジティブなＨｉＳＣＲスコアの有意に優れた評価を達成した。ＭＡＢｐ１での処置は、有意差があった：第２４週にポジティブなＨｉＳＣＲスコアを上昇させ；総ＡＮ数を減少させ（以前の抗ＴＮＦ曝露がない患者においてより顕著）；疾患に対するＶＡＳを減少させ；以前に抗ＴＮＦ曝露がない患者において新たな増悪までの時間を増大させ；身体全体の病変のＵＳ深度を顕著に低下させた（以前に抗ＴＮＦの失敗がない患者においてより顕著）。

【0041】

実施例２
化膿性汗腺炎（ＨＳ）に対する処置としてのＭＡＢｐ１を評価する研究者主導ランダム第二相試験からのトップライン結果から、この試験がその主要評価項目に合っていることが示され、このことから、治療１２週間後に対照と比較してＨＳ患者の顕著な改善が明らかになった（それぞれ６０％対１０％の応答率（ｐ＝０．０３５））。

【0042】

抗ＴＮＦα療法の対象ではないＨＳ患者におけるＭＡＢｐ１、インターロイキン－１アルファ（ＩＬ－１α）を標的とするＴｒｕｅ Ｈｕｍａｎ（商標）抗体の安全性及び有効性を評価するために、２０名の患者の二重盲検プラセボ対照試験を設計した。患者をランダムに１：１に分けて、ＭＡＢｐ１又はプラセボの何れかを２週間ごとに１２週間にわたり投与した。本試験の患者に対して、１２週に化膿性汗腺炎臨床応答（ＨｉＳＣＲ）スコアを使用して有効性の一次評価を行い、フォローアップ相により継続して、治療なしでさらに１２週間後に再発までの時間を評価した。有効性の目安には、ＨｉＳＣＲスコアの評価、ＨＳ患者において有効性を評価するための有効な方法並びにクオリティーオブライフ評価及び超音波診断評価が含まれる。

【0043】

プラセボ群では１０％であったことと比較して、ＭＡＢｐ１での処置に割り当てられた治療患者の６０％が第１２週でポジティブなＨｉＳＣＲを達成した（図１）。ＭＡＢｐ１下でのポジティブなＨｉＳＣＲに対するオッズ比（ＯＲ）は、１３．５０であった（９５％信頼区間：１．１９－１５２．５１；ｐ＝０．０３５）。治療下でＨｉＳＣＲスコアの主要な構成要素である総ＡＮ数が最初の１２週間にわたり減少した（図３）。ＭＡＢｐ１の臨床効果は、第２４週まで、すなわち処置停止後１２週間まで維持された。その時点で、図２で示されるように、ポジティブなＨｉＳＣＲスコアを有した者は、ＭＡＢｐ１で処置した患者では１０名のうちの４名（４０％）であったことと比較して、プラセボで処置した患者にはいなかった（０％）。ＭＡＢｐ１処置では、患者が報告した結果もより良好であった。視覚アナログスケール（ＶＡＳ）の低下は、プラセボ及びＭＡＢｐ１に割り当てられた患者においてそれぞれ３０％（１０名中３名）及び７０％（１０名中７名）で見られた。サブ分析から、これは、抗ＴＮＦナイーブ患者間でそれぞれ４０％（５名中２名）及び３３．３％（３名中１名）であり、抗ＴＮＦでの以前の処置が奏効しなかった患者間で２０％（５名中１名）及び８５．７％（７名中６名）であったことが示された。最初のＨＳ増悪までの中央時間は、プラセボ群で７週間であり、ＭＡＢｐ１群で１１週間であった。この時間は、群間で有意差がなかった（ログランク：１．９８、ｐ＝０．１５９）。しかし、抗ＴＮＦナイーブ患者間でサブ分析を行った場合、新たなＨＳ増悪までの中央時間は、プラセボ処置で４週間及びＭＡＢｐ１処置で１８．５週間であることが分かった（ログランク検定：４．４６；ｐ＝０．０３５；図８を参照されたい）。疾患活動性の低下は、ＭＡＢｐ１で処置した全患者及び第１２及び２４週でポジティブなＨｉＳＣＲを達成した全患者で見られた。第１２週での評価したスコア、すなわち医師総合評価（ＰＧＡ）、疾患活動性、改定Ｓａｒｔｏｒｉｕｓスコア、疼痛に対するＶＡＳ及び皮膚科学ライフクオリティー指標（ＤＬＱＩ）の少なくとも２つの低下がプラセボに割り当てられた患者の４０％及びＭＡＢｐ１に割り当てられた患者の８０％（８０％）で見られた（ＯＲ＝１４．５０；９５％信頼区間：０．９６－２１８．９９；ｐ＝０．０５４）。サブ分析から、これは、抗ＴＮＦナイーブ患者間でそれぞれ６０％（５名中３名）及び１００％（３名中３名）であり、抗ＴＮＦでの以前の処置が奏効しなかった患者間で２０％（５名中１名）及び７１．４％（７名中５名）であったことが示された。皮膚超音波に対する変数の顕著な変化には、総病変血管分布及び総病変深度が含まれ、これは、それぞれ血管分布のグレードの合計及び全ての関与する皮膚領域の最大深度の合計である。両方の変数は、ＭＡＢｐ１での処置後に低下した（図９～１２）。総病変深度の２０％を超える低下をカットオフポイントとして選択し、これは、ＭＡＢｐ１処置患者では７７．８％であったのに対して、プラセボに割り当てられた患者では２２．２％で見られた（ＯＲ＝１２．２５；９５％信頼区間１．３３～１１３．０６；ｐ＝０．０２７）。以前抗ＴＮＦが奏効しなかった患者間で効果が明白であった（図１０）。患部の弾力の顕著な改善も認められた。

【0044】

血清ＩＬ－１αは、ブラインド処置の前及び終了時の両方で全患者から採取した血清中で検出下限を下回った。プラセボに割り当てられた６名の患者及びＭＡＢｐ１に割り当てられた７名の患者から処置前に膿汁を採取した。ＩＬ－１αの平均±ＳＥ濃度は、それぞれ６９７．２±４４０．４ｐｇ／ｍＬ及び７７２．０±２２１．７ｐｇ／ｍＬであった（マン－ホイットニーＵ検定によりｐ＝０．４１２）。ＭＡＢｐ１での処置により、血清ＩＬ－８が低下した。第１２週でのＩＬ－８の３０％を超える低下をカットオフ点として選択した。ＭＡＢｐ１によるこのカットオフ点に対するＯＲは、１３．５０であった（９５％信頼区間：１．１９～１５２．５１；ｐ＝０．０３５）。これは、熱殺菌スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）で刺激された全血から生じるＩＬ－８レベルの変化と一致し、これは、プラセボで処置した患者よりもＭＡＢｐ１で処置した患者の間で顕著に低かった。全血がＩＬ－１α及びヒトβ－デフェンシン（ｈＢＤ）－２の両方を産生する能力は、プラセボ処置患者の間で正の関連があった。同じ患者の間で、ｈＢＤ－２産生能は、超音波での病変の皮膚深度の変化と負の相関があった。これらの相関は、ＭＡＢｐ１処置患者の間には存在せず、このことから、ＩＬ－１αの阻害を通じてもたらされたＨＳにおけるＭＡＢｐ１のｈＢＤ－２関連作用形式が示唆される。

【0045】

安全性 － 治験薬関連の有害事象又は重大な有害事象は、本試験では起こらなかった。

【0046】

第２相二重盲検試験でプラセボ又はＭＡＢｐ１治療剤の何れかを投与するために、ランダム化した全２０名の患者に対するｉＨＳ４スコアを使用したデータの分析を行った。第１２週でのベースラインからのｉＨＳ４スコアの少なくとも３０％の低下は、ポジティブなＨｉＳＣＲスコアに対する１００％感度と関連した（第二相試験で使用した有効性の目安）。この変化は、プラセボ及びＭＡＢｐ１に割り当てられた患者のそれぞれ１名（１０％）及び４名（４０％）で見られた（ｐ＝０．０４６）。

【0047】

第二相試験でプラセボに元来割り当てられていた患者に、いわゆるオープンラベル延長（ＯＬＥ）試験においてＭＡＢｐ１抗体療法での治療を受けさせた。元来プラセボを投与されていた１０名の患者のうちの７名を１２週間にわたりＭＡＢｐ１で処置した。ＯＬＥにおいて使用した主要評価項目には、安全性及び１２週間の処置の終了時のＨｉＳＣＲスコアが含まれた。二重盲検試験の終了時、プラセボを投与された１名の患者のみ（１０名中１名又は１０％）がＨｉＳＣＲを達成した。ＯＬＥ中、５名の患者（７名のうちの５名又は７１．４％）がＨｉＳＣＲ反応を達成した（ｐ＝０．０３５）。この試験の盲検部分中、全部で２４例のＨＳ増悪があったのに対し、ＯＬＥ相中、増悪は、１例のみであった。

【0048】

Ｄｒ．Ｇｉａｍａｒｅｌｌｏｓ－Ｂｏｕｒｂｏｕｌｉｓは、「データで観察される全体的な奏効率は、私の意見では、ＨＳの処置に対するパイオニア的なものである」、「私は、これらの結果によって本当に励まされ、この壊滅的な状態に対する治療薬としてのＭＡＢｐ１の将来的な使用を非常に楽しみにしている」とコメントした。

【0049】

他の実施形態
本発明をその詳細な記述と一緒に記載してきたが、先行する記載は、例示であり、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲により定義される。他の態様、利点及び改変形態は、以下の特許請求の範囲内にある。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】