7145873 ５員環および６員環が縮合したアザ環式芳香族系化合物、その製造方法、医薬組成物およびその応用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-09-22

(45)【発行日】2022-10-03

(54)【発明の名称】５員環および６員環が縮合したアザ環式芳香族系化合物、その製造方法、医薬組成物およびその応用

(51)【国際特許分類】

   C07D 409/04 20060101AFI20220926BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20220926BHJP

   A61K 31/4045 20060101ALI20220926BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20220926BHJP

   C07D 405/04 20060101ALI20220926BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20220926BHJP

   C07D 209/14 20060101ALI20220926BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20220926BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20220926BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20220926BHJP

【ＦＩ】

C07D409/04 CSP

A61K31/496

A61K31/4045

A61K31/5377

C07D405/04

C07D403/04

C07D209/14

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P35/04

【請求項の数】 8

(21)【出願番号】P 2019550252

(86)(22)【出願日】2018-05-17

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-07-16

(86)【国際出願番号】 CN2018087336

(87)【国際公開番号】W WO2018210314

(87)【国際公開日】2018-11-22

【審査請求日】2019-11-20

(31)【優先権主張番号】201710357938.2

(32)【優先日】2017-05-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】504458976

【氏名又は名称】厦▲門▼大学

(74)【代理人】

【識別番号】110002077

【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】▲登▼賢明

(72)【発明者】

【氏名】王洪睿

(72)【発明者】

【氏名】曽涛玲

(72)【発明者】

【氏名】張▲亭▼

(72)【発明者】

【氏名】姜▲亭▼▲亭▼

【審査官】東 裕子

(56)【参考文献】

【文献】特表２００６－５０１２１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１０－１１１６２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１１／１２３９３７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１７／０２５８６８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】Bioorganic & Medicinal Chemistry，2014年，Vol.22, No.17，p.4968-4997

【文献】Journal of Medicinal Chemistry，2013年，Vol.56, No.11，p.4343-4356

【文献】DATABASE REGISTRY (STN) RN 1503483-28-0, [online]，2013年12月25日，[Retrieved on 2020.12.23]

【文献】DATABASE REGISTRY (STN) RN 1309103-89-6, [online]，2011年06月13日，[Retrieved on 2020.12.23]

【文献】DATABASE REGISTRY（STN) RN 1125428-61-6, [online]，2009年03月23日，[Retrieved on 2020.12.23]

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記一般式：

［式中、Ｘ_２はＣＨ又はＮであり；
ＸはＯ、Ｓから選ばれ；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルから選ばれ；
Ｒ^２は、
１）

（式中、ＺはＳ、Ｏ、ＮＨから選ばれる）；
２）

から選ばれ；
ＹはＣであり；
ｍ＝１であり；
Ｒ^３は、
１）シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、２－モルホリノエチルアミノ、２－チオモルホリノエチルアミノ、３－モルホリノプロピルアミノ、３－チオモルホリノプロピルアミノ、３－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）プロピルアミノ、Ｎ－メチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－エチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－イソプロピルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－アセチルピペリジン－４－アミノ；
２）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、により置換されていてもよい、
アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基；
３）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、により置換されていてもよい、
フェニルメチルアミノ；
４）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、により置換されていてもよい、
フェニルエチルアミノ；
５）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、により置換されていてもよい、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む６員の複素環；
６）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、ハロゲンにより置換されていてもよいベンジル；
から選ばれ；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、クロロ、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれる］
で表される化合物、又は、前記化合物の立体異性体、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物であって、
ただし、メタノン, [5-(1H-インドール-3-イル)-2-フラニル]-4-モルホリニル-ではない化合物、又は、前記化合物の立体異性体、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。

【請求項2】

下記式：

［式中、Ｒ^１はＨ，Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルからから選ばれ；
Ｒ^２は、
１）

（式中、ＺはＳ、Ｏ、ＮＨから選ばれる）；
２）

から選ばれ；
ＹはＣであり；
ｍ＝１であり；
Ｒ^３は、
１）シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、２－モルホリノエチルアミノ、２－チオモルホリノエチルアミノ、３－モルホリノプロピルアミノ、３－チオモルホリノプロピルアミノ、３－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）プロピルアミノ、Ｎ－メチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－エチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－イソプロピルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－アセチルピペリジン－４－アミノ；
２）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、により置換されていてもよい、
アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基；
３）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、により置換されていてもよい、
フェニルメチルアミノ；
４）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、により置換されていてもよい、
フェニルエチルアミノ；
５）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、により置換されていてもよい、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む６員の複素環；
６）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、ハロゲン、により置換されていてもよい
ベンジル；
から選ばれ；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、クロロ、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれる］
で表される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

下記式：

［式中、Ｒ^１はＨである；
Ｒ^２は、
１）

（式中、ＺはＳ、Ｏ、ＮＨから選ばれる）；
２）

から選ばれ；
ＹはＣであり；
ｍ＝１であり；
Ｒ^３は、
１）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、２－モルホリノエチルアミノ、２－チオモルホリノエチルアミノ、３－モルホリノプロピルアミノ、３－チオモルホリノプロピルアミノ、３－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）プロピルアミノ、Ｎ－メチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－エチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－イソプロピルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－アセチルピペリジン－４－アミノ；
２）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、により置換されていてもよい、
アリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基；
３）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、により置換されていてもよい、
フェニルメチルアミノ；
４）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、により置換されていてもよい、
フェニルエチルアミノ；
５）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、により置換されていてもよい、
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む６員の複素環；
６）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、ハロゲン、により置換されていてもよい、
ベンジル；
から選ばれ；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、クロロ、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれる］
で表される、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

から選ばれる、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、または前記化合物の立体異性体、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。

【請求項5】

下記のステップ

を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、
ここで、

は、

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、請求項１～４で定義されたとおりである］
から選ばれ、
反応条件：（ａ）金属パラジウムで触媒された炭素‐炭素結合により形成されたカップリング反応；（ｂ）アルカリ性条件下でのエステル加水分解；（ｃ）アルカリ性条件下でのアミド縮合反応である、方法。

【請求項6】

請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物を含み、かつその薬学的に許容される添加剤を任意に含む医薬組成物。

【請求項7】

請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、または請求項６に記載の医薬組成物を含む、生体におけるＲａｓ活性に関連する疾患を予防または治療するための医薬。

【請求項8】

請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、または請求項６に記載の医薬組成物を含む、腫瘍の増殖および転移を予防または治療するための医薬。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は医薬化学分野に関するものであり、具体的には、Ｒａｓタンパク質のユビキチン化分解を特異的に増強する化合物、その製造方法、該化合物を含む医薬組成物、及び生体におけるＲａｓ活性に関連する疾患を予防または治療するための薬剤の製造におけるこれらの化合物の使用、特に腫瘍の増殖および転移を予防または治療するための薬剤の製造における使用に関する。

【背景技術】

【0002】

細胞内の分子スイッチとして、Ｒａｓタンパク質は、遺伝子発現、細胞の増殖と分化、細胞周期、細胞骨格と細胞遷移、小胞輸送、細胞核と細胞質との間の輸送などに対する調節制御を含む、細胞内の多くの生理学的および生物化学的調節プロセスにおいて重要な役割を果たしている。それと同時に、Ｒａｓタンパク質（Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、およびーＲａｓを含む）は、ヒトで最もよく見られる癌原遺伝子タンパク質でもあり、腫瘍の増殖と転移活性に密接に関連している。すべてのヒト腫瘍の２０％～３０％にはＲＡＳ遺伝子変異が見つかり、そのうち９０％の膵臓癌、５０％の結腸癌、３０％の肺癌、５０％の甲状腺癌、および３０％の骨髄性白血病などには、ＲＡＳ遺伝子の点突然変異がある（Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２００３，３，４５９－４６５；Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２０１１，１１，７６１－７７４）。そのため、Ｒａｓファミリーのタンパク質に関する研究は研究者たちの大きな関心を引いている（Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２００３，３，１１－２２；Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ． Ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１４，１３，９２８－９４２）。

【0003】

タンパク質分子のユビキチン化は、細胞内タンパク質の翻訳後の重要な共有結合的修飾の一つであり、タンパク質分子の分解、ＤＮＡ修復、遺伝子転写、細胞周期、エンドサイトーシスを含む多くの重要な生物学的機能を調節する（１）。ユビキチン化修飾を介したタンパク質分解は、細胞の正常な生物学的機能を維持する上で非常に重要な役割を果たし、異常なタンパク質分解は、癌を含む多くの疾患を引き起こす可能性がある（Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ ２００４，１６９５，３－１７）。近年、いくつかの研究の結果、プロテアーゼ複合体の活性を阻害することにより、癌、自己免疫性疾患、炎症および心血管疾患などの疾患に一定の治療効果があることは示されている。現在、Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂなどのプロテアソーム阻害剤は、臨床腫瘍の治療に適用することは米国ＦＤＡによって承認されており、多発性骨髄腫などの悪性腫瘍の治療に使用されている（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ ｂｉоｌоｇｙ ２０１２，１９，９９－１１５）。しかし、プロテアーゼ複合体阻害剤はほとんどのタンパク質の分解に非特異的に影響するため、必然的に強力な毒性副作用を引き起こし、その適用を大いに制限している（Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ ２００３，２，６２３－６２９）。したがって、癌の発生発展において重要な役割を果たすタンパク質の特異的なユビキチン化調節制御は、生物医学の分野での研究の焦点となっている。

【0004】

最近の研究では、Ｅ３ユビキチンリガーゼＮｅｄｄ４－１が、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓの３つの主要なタイプのＲａｓタンパク質をユビキチン化分解して細胞内のＲａｓシグナルの安定な状態を維持でき、この調節制御機構の障害により、腫瘍の発生発展は促進されることが分かった（Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ ２０１４，７，８７１－８８２）。この研究では、突然変異または上流シグナルの刺激によりＲａｓが持続的に活性化させられると、Ｎｅｄｄ４－１によるユビキチン化調節を抵抗し、高いＲａｓ活性とレベルを維持し、さらに腫瘍の発生発展を促進することが分かった。

【0005】

そのため、Ｒａｓユビキチン化分解を促進できる低分子化合物を開発すると、Ｒａｓの過剰な活性化によって引き起こされる癌およびその他の疾患の予防と治療に使用することができ、高い経済的および社会的価値を有する。

【発明の概要】

【0006】

本発明の発明者らは、Ｎｅｄｄ４－１が活性型Ｒａｓのユビキチン化分解を促進することができる化合物を見つけるために、広範かつ大規模のスクリーニングを通して一連の５員環および６員環が縮合したアザ環式芳香族系化合物を得てそれらに対して研究を深め、Ｎｅｄｄ４－１が活性Ｒａｓユビキチン化分解を促進することができる、新規な構造と高い安全性を有する一連の誘導体を設計して合成し、これらの新規な誘導体の抗腫瘍活性を研究した。

【0007】

そこで、本発明は、下記一般式で表される化合物

又は、上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
より具体的には、本発明は、下記一般式で表される化合物

又は、上記化合物の立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
式中の置換基および符号の定義について、後文で詳しく説明する。

【0008】

本発明の一つの目的は、Ｒａｓ活性を阻害する化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物を提供することである。

【0009】

本発明のもう一つの目的は、上記化合物の製造方法を提供することである。

【0010】

本発明のもう一つの目的は、上記化合物を含む医薬組成物を提供することである。

【0011】

本発明のもう一つの目的は、Ｒａｓの過剰な活性化により引き起こされる癌およびその他の疾患を予防及び治療するための薬剤の製造における上記化合物及び上記化合物を含む医薬組成物の使用を提供することである。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】図１は、化合物Ｉ－ａ－１が細胞内のＫ－ＲＡＳタンパク質レベルを効果的に低下させることができることを示している。 ａ）２９３Ｔ細胞はＫ－ＲＡＳ－Ｇ１２Ｖタンパク質を過剰に発現し、化合物Ｉ－ａ－１は外因性の過剰発現ＲＡＳタンパク質の分解を効果的に促進でき、しかも濃度依存性が良好である；ｂ）ＳＷ６２０細胞内で、化合物Ｉ－ａ－１は内因性Ｋ－ＲＡＳ－Ｇ１２Ｖタンパク質の分解を効果的に促進でき、しかも濃度依存性が良好である。

【図2】図２は、代表的な化合物が、軟寒天上のＲＡＳ陽性腫瘍細胞のコロニー形成を効果的に阻害することができることを示している。 ａ）Ｋ－ＲＡＳ－ＷＴ遺伝的背景を持つＭＣＦ－７細胞において、化合物Ｉ－ａ－１はそのコロニー形成を効果的に阻害することができる；ｂ）Ｋ－ＲＡＳ－Ｇ１２Ｖ遺伝的背景を持つＳＷ６２０細胞において、化合物ＩＩＩ－ａ－１はそのコロニー形成を効果的に阻害することができる；ｃ）ＲＡＦ突然変異の遺伝的背景を持つＨＴ－２９細胞において、化合物Ｉ－ａ－１はそのコロニー形成を阻害しない。

【図3】図３は、代表的な化合物Ｉ－ａ－１が、ＲＡＳ陽性腫瘍細胞（ＳＷ６２０）の異種転移モデルにおいて腫瘍の増殖を効果的に阻害することができることを示している。形成されたＳＷ６２０異種転移マウスモデルでは、１日当たり４０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇの用量で尾静脈に投薬した。ａ）投薬群は、腫瘍体積の増長を効果的に阻害することができ、しかも良好な用量依存性を示している；ｂ）投薬群の最終腫瘍重量は、対照群よりも有意に少なく、しかも良好な用量依存性を示している。

【発明の開示】

【0013】

本発明を理解するために使用される例示的な実施形態および定義を含む、様々な具体的な実施形態、態様、及び実施例は本明細書に記載されている。以下の詳細な説明は具体的な好ましい実施形態を記載しているが、これらの実施形態は単なる例示的なものに過ぎず、本発明がその他の態様で実施され得ることを当業者は理解できる。特許侵害を判定する目的で、本発明の範囲は、添付の請求の範囲の任意の１つ以上に係り、その等価物、および前記のそれらに同等した要素または制限を包含する。

【0014】

本発明は、以下の実施態様により実現されるものである。

【0015】

一方面において、本構成は、下記一般式で表される化合物を提供し、

［式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、及びＸ_６は下記いくつかの組み合わせを含んでもよい：

ＸはＯ、Ｓ、ＮＨから選ばれるものであり、
好ましくは、ＸはＯ、Ｓから選ばれるものである；
ＹはＣ、Ｓ、Ｐから選ばれるものであり、好ましくは、ＹはＣ、Ｓから選ばれるものである；
ｍ＝１または２である；
Ｒ^１はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルから選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ^１はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものである；
Ｒ^２は、
１）

であって、式中、ＺはＳ、Ｏ、ＮＨから選ばれるものであり、
２）

から選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ^２は、
１）

であって、式中、ＺはＳ、Ｏ、ＮＨから選ばれるものであり、

であって、式中、ＺはＳ、ＮＨであり、
２）

から選ばれるものである；
Ｒ^３は、下記１）～７）から選ばれるものであり、
１）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ、２－ヒドロキシエチルアミノ、２－モルホリノエチルアミノ、２－チオモルホリノエチルアミノ、２－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）エチルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノプロピルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、３－ヒドロキシプロピルアミノ、３－モルホリノプロピルアミノ、３－チオモルホリノプロピルアミノ、３－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）プロピルアミノ、Ｎ－メチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－エチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－イソプロピルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－アセチルピペリジン－４－アミノ；
２）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいアリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基；
３）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルメチルアミノ；
４）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルエチルアミノ；
５）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６カルボニル基、シアノ基、及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５員または６員の複素環、
前記５員または６員の複素環は、
ピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノピぺリジニル、４－ヒドロキシルピぺリジニル、４－（Ｎ－メチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－エチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－イソプロピルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－アセチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－メチルスルホニルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－シアノエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジエチルエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（テトラヒドロピロリル）ピぺリジニル、４－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロピロリル）ピぺリジニル、
Ｎ－メチルピペラジニル、Ｎ－エチルピペラジニル、Ｎ－イソプロピルピペラジニル、Ｎ－アセチルピペラジニル、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル、Ｎ－メチルスルホニルピペラジニル、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジニル、Ｎ－（２－シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジニル、Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジエチルエチル）ピペラジニル、Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピル）ピペラジニル、Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロピル）ピペラジニル、２－オキソ－ピペラジン－４－イル、Ｎ－（Ｎ－メチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、Ｎ－（Ｎ－エチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、Ｎ－（Ｎ－アセチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、
モルホリノ、３，５－ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロピロリル、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルテトラヒドロピロリル、
を含むが、これらに限定されていない；
６）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいベンジル；
７）ヒドロキシル、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエトキシ、２－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエトキシ、２－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノエトキシ、２－（Ｎ－メチルピペラジニル）エトキシ、２－（Ｎ－アセチルピぺラジニル）エトキシ、２－モルホリノエトキシ、２－チオモルホリノエトキシ、２－ピぺリジニルエトキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロポキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノプロポキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノプロポキシ、３－（Ｎ－メチルピペラジニル）プロポキシ、３－（Ｎ－アセチルピペラジニル）プロポキシ、３－モルホリノプロピキシ、３－チオモルホリノプロポキシ、３－ピぺリジニルプロポキシ、２－ピリジルメトキシ、３－ピリジルメトキシ、４－ピリジルメトキシ、フェニルメトキシ、モノハロゲン置換フェニルメトキシ、gem-ジハロゲン置換フェニルメトキシ、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシ；
好ましくは、Ｒ^３は、
１）

であって、
式中、ｎ＝０または１であり、
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれか１つは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニルから選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれかの２つはそれぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、置換されていてもよい複素環基から選ばれるものであり、その他は水素であり、前記複素環基は、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリニル、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキソラン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、モルホリ、テトラヒドロピロリル、及びチオモルホリノから選ばれるものである；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれかの２つはそれぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれか１つは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
２）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ；
３）ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、フェニル‐ピロリル、フリル、フェニル‐フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、及びベンゾチオフェニルから選ばれるＨＮ－ヘテロアリール；
４）ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリニル、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキソラン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、モルホリノ、テトラヒドロピロリル、及びチオモルホリノから選ばれる複素環基；
５）－ＮＨ－Ｃ_２Ｈ_４－Ｒ_６であって、式中、Ｒ_６は、ヒドロキシル、フェニル、及びハロゲン置換フェニルから選ばれるものである；
から選ばれるものである；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれるものである；
好ましくは、Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシル基から選ばれるものである；］
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩；または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩、α－グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である；好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩などである。
但し、前記一般式で表される化合物は、以下の化合物以外の化合物である。

【0016】

一方面において、本発明の一つの具体的な実施態様によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有し、

［式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_５、及びＸ_６は下記いくつかの組み合わせを含んでもよい：

Ｒ^４の最も好ましい基の位置を表すためにその中のいくつかの一般式の母核に番号が付けられている；
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルから選ばれるものであり、
Ｒ^２は、
１）

であって、式中、ＺはＳ、Ｏ、ＮＨから選ばれるものであり、
２）

から選ばれるものである；
Ｙは、Ｃ、Ｓ、Ｐから選ばれるものである；
ｍ＝１または２である；
Ｒ^３は、下記の１）～７）から選ばれるものであり、
１）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ、２－ヒドロキシエチルアミノ、２－モルホリノエチルアミノ、２－チオモルホリノエチルアミノ、２－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）エチルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノプロピルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、３－ヒドロキシプロピルアミノ、３－モルホリノプロピルアミノ、３－チオモルホリノプロピルアミノ、３－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）プロピルアミノ、Ｎ－メチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－エチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－イソプロピルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－アセチルピペリジン－４－アミノ；
２）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいアリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基；
３）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルメチルアミノ；
４）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルエチルアミノ；
５）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６カルボニル基、シアノ基、及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５員または６員の複素環、
前記５員または６員の複素環は、
ピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノピぺリジニル、４－ヒドロキシルピぺリジニル、４－（Ｎ－メチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－エチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－イソプロピルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－アセチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－メチルスルホニルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－シアノエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジエチルエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（テトラヒドロピロリル）ピぺリジニル、４－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロピロリル）ピぺリジニル、
Ｎ－メチルピペラジニル、Ｎ－エチルピペラジニル、Ｎ－イソプロピルピペラジニル、Ｎ－アセチルピペラジニル、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル、Ｎ－メチルスルホニルピペラジニル、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジニル、Ｎ－（２－シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジニル、Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジエチルエチル）ピペラジニル、Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピル）ピペラジニル、Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロピル）ピペラジニル、２－オキソ－ピペラジン－４－イル、Ｎ－（Ｎ－メチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、Ｎ－（Ｎ－エチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、Ｎ－（Ｎ－アセチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、
モルホリノ、３，５－ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロピロリル、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルテトラヒドロピロリル、
を含むが、これらに限定されていない；
６）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいベンジル；
７）ヒドロキシル、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエトキシ、２－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエトキシ、２－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノエトキシ、２－（Ｎ－メチルピペラジニル）エトキシ、２－（Ｎ－アセチルピぺラジニル）エトキシ、２－モルホリノエトキシ、２－チオモルホリノエトキシ、２－ピぺリジニルエトキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロポキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノプロポキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノプロポキシ、３－（Ｎ－メチルピペラジニル）プロポキシ、３－（Ｎ－アセチルピペラジニル）プロポキシ、３－モルホリノプロピキシ、３－チオモルホリノプロポキシ、３－ピぺリジニルプロポキシ、２－ピリジルメトキシ、３－ピリジルメトキシ、４－ピリジルメトキシ、フェニルメトキシ、モノハロゲン置換フェニルメトキシ、gem-ジハロゲン置換フェニルメトキシ、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシ；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれるものである；
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩；または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩、α－グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である；好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩である。

【0017】

第一方面では、本発明の一つの具体的な実施態様によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有し、

［式中、Ｒ^１はＨ，Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルからから選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ^１はＨ、Ｃ１～Ｃ６アルキルから選ばれるものであり、
最も好ましくは、Ｒ^１はＨ、メチルから選ばれるものである；
Ｒ^２は、
１）

であって、式中、ＺはＳ、Ｏ、ＮＨから選ばれるものであり、
２）

から選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ^２は、
１）

であって、式中、ＺはＳ、Ｏ、ＮＨから選ばれるものであり、

であって、式中、ＺはＳ、ＮＨであり、
２）

から選ばれるものである；
ＹはＣ、Ｓ、Ｐから選ばれるものであり、
好ましくは、ＹはＣである；
ｍ＝１または２であり、
好ましくは、ｍ＝１である；
Ｒ^３は、下記の１）～７）から選ばれるものであり、
１）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ、２－ヒドロキシエチルアミノ、２－モルホリノエチルアミノ、２－チオモルホリノエチルアミノ、２－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）エチルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノプロピルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、３－ヒドロキシプロピルアミノ、３－モルホリノプロピルアミノ、３－チオモルホリノプロピルアミノ、３－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）プロピルアミノ、Ｎ－メチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－エチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－イソプロピルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－アセチルピペリジン－４－アミノ；
２）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいアリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基；
３）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルメチルアミノ；
４）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルエチルアミノ；
５）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６カルボニル基、シアノ基、及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５員または６員の複素環、
前記５員または６員の複素環は、
ピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノピぺリジニル、４－ヒドロキシルピぺリジニル、４－（Ｎ－メチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－エチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－イソプロピルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－アセチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－メチルスルホニルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－シアノエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジエチルエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（テトラヒドロピロリル）ピぺリジニル、４－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロピロリル）ピぺリジニル、
Ｎ－メチルピペラジニル、Ｎ－エチルピペラジニル、Ｎ－イソプロピルピペラジニル、Ｎ－アセチルピペラジニル、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル、Ｎ－メチルスルホニルピペラジニル、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジニル、Ｎ－（２－シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジニル、Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジエチルエチル）ピペラジニル、Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピル）ピペラジニル、Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロピル）ピペラジニル、２－オキソ－ピペラジン－４－イル、Ｎ－（Ｎ－メチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、Ｎ－（Ｎ－エチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、Ｎ－（Ｎ－アセチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、
モルホリノ、３，５－ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロピロリル、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルテトラヒドロピロリル、
を含むが、これらに限定されていない；
６）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいベンジル；
７）ヒドロキシル、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエトキシ、２－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエトキシ、２－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノエトキシ、２－（Ｎ－メチルピペラジニル）エトキシ、２－（Ｎ－アセチルピぺラジニル）エトキシ、２－モルホリノエトキシ、２－チオモルホリノエトキシ、２－ピぺリジニルエトキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロポキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノプロポキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノプロポキシ、３－（Ｎ－メチルピペラジニル）プロポキシ、３－（Ｎ－アセチルピペラジニル）プロポキシ、３－モルホリノプロピキシ、３－チオモルホリノプロポキシ、３－ピぺリジニルプロポキシ、２－ピリジルメトキシ、３－ピリジルメトキシ、４－ピリジルメトキシ、フェニルメトキシ、モノハロゲン置換フェニルメトキシ、gem-ジハロゲン置換フェニルメトキシ、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシ；
から選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ^３は、下記の1）～５）から選ばれるものである；
１）

であって、
式中、ｎ＝０または１であり、
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれか１つは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノから選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれか２つはそれぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれか１つは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
２）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ；
３）ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、フェニル‐ピロリル、フリル、フェニル‐フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、及びベンゾチオフェニルから選ばれるＨＮ－ヘテロアリール；
４）ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリニル、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキソラン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、モルホリノ、テトラヒドロピロリル、及びチオモルホリノから選ばれる複素環基；
５）－ＮＨ－Ｃ_２Ｈ_４－Ｒ_６であって、式中、Ｒ_６は、フェニル、及びハロゲン置換フェニル
から選ばれるものである；
さらに好ましくは、Ｒ^３は、下記の１）～５）から選ばれるものである；
１）

であって、
式中、ｎ＝０または１であり、
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_３は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ジ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）アミノから選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_５はそれぞれ独立にハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_２とＺ_３はそれぞれ独立にハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_２とＺ_３はそれぞれ独立にＣ１～Ｃ６アルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_４はそれぞれ独立にハロゲン、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_５はそれぞれ独立にハロゲン、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_３はハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_２はＣ１～Ｃ３フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
２）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ；
３）ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、フェニル‐ピロリル、フリル、フェニル‐フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、及びベンゾチオフェニルから選ばれるＨＮ－ヘテロアリール；
４）ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリニル、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキソラン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、モルホリノ、テトラヒドロピロリル、及びチオモルホリノから選ばれる複素環基；
５）－ＮＨ－Ｃ_２Ｈ_４－Ｒ_６であって、式中、Ｒ_６は、フェニル、及びハロゲン置換フェニルから選ばれるものである；
から選ばれるものである；
最も好ましくは、Ｒ^３は、
１）

であって、
式中、ｎ＝０または１であり、
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_２は、フッ素、塩素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_３は、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、フッ素、ジメチルアミノから選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_５はそれぞれ独立にフッ素、塩素から選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_２とＺ_３はそれぞれ独立に塩素から選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_３はそれぞれ独立にメトキシから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_４はそれぞれ独立にフッ素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_５はそれぞれ独立にフッ素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_３は塩素、フッ素から選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_２はトリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
２）

または－ＮＨ－シクロプロピル；
３）２－メチル－ピリジン－５－イル、ピリジン－３－イルから選ばれるＨＮ－ヘテロアリール；
４）４－メチルピペラジン－１－イル、モルホリン－４－イルから選ばれる複素環基；
５）－ＮＨ－Ｃ_２Ｈ_４－Ｒ_６であって、式中、Ｒ_６は、フェニル、４－フルオロフェニルから選ばれるものである；
から選ばれるものである；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれるものである；
より好ましくは、Ｒ^４は、Ｈ、フッ素、塩素、臭素、アミノ基から選ばれるものである；
最も好ましくは、Ｒ^４は、Ｈ、４－クロロ、６－アミノから選ばれるものである；］
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩；または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩、α－グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である；好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩などである。

【0018】

第二方面では、本発明の一つの具体的な実施態様によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有し、

［式中、Ｒ^１はＨ，Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルからから選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ^１はＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキルから選ばれるものであり、
最も好ましくは、Ｒ^１はＨから選ばれるものである；
Ｒ^２は、
１）

であって、式中、ＺはＳ、Ｏ、ＮＨから選ばれるものであり、
２）

から選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ^２は、
１）

であって、式中、ＺはＳ、Ｏから選ばれるものである；

であって、式中、ＺはＳ、ＮＨであり、
２）

から選ばれるものである；
ＹはＣ、Ｓ、Ｐから選ばれるものであり、
好ましくは、ＹはＣである；
ｍ＝１または２であり、
好ましくは、ｍ＝１である；
Ｒ^３は、
１）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ、２－ヒドロキシエチルアミノ、２－モルホリノエチルアミノ、２－チオモルホリノエチルアミノ、２－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）エチルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノプロピルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、３－ヒドロキシプロピルアミノ、３－モルホリノプロピルアミノ、３－チオモルホリノプロピルアミノ、３－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）プロピルアミノ、Ｎ－メチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－エチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－イソプロピルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－アセチルピペリジン－４－アミノ；
２）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいアリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基；
３）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルメチルアミノ；
４）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルエチルアミノ；
５）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６カルボニル基、シアノ基、及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５員または６員の複素環、
前記５員または６員の複素環は、
ピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノピぺリジニル、４－ヒドロキシルピぺリジニル、４－（Ｎ－メチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－エチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－イソプロピルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－アセチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－メチルスルホニルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－シアノエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジエチルエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（テトラヒドロピロリル）ピぺリジニル、４－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロピロリル）ピぺリジニル、
Ｎ－メチルピペラジニル、Ｎ－エチルピペラジニル、Ｎ－イソプロピルピペラジニル、Ｎ－アセチルピペラジニル、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル、Ｎ－メチルスルホニルピペラジニル、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジニル、Ｎ－（２－シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジニル、Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジエチルエチル）ピペラジニル、Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピル）ピペラジニル、Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロピル）ピペラジニル、２－オキソ－ピペラジン－４－イル、Ｎ－（Ｎ－メチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、Ｎ－（Ｎ－エチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、Ｎ－（Ｎ－アセチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、モルホリノ、３，５－ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロピロリル、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルテトラヒドロピロリル、
を含むが、これらに限定されていない；
６）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいベンジル；
７）ヒドロキシル、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエトキシ、２－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエトキシ、２－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノエトキシ、２－（Ｎ－メチルピペラジニル）エトキシ、２－（Ｎ－アセチルピぺラジニル）エトキシ、２－モルホリノエトキシ、２－チオモルホリノエトキシ、２－ピぺリジニルエトキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロポキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノプロポキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノプロポキシ、３－（Ｎ－メチルピペラジニル）プロポキシ、３－（Ｎ－アセチルピペラジニル）プロポキシ、３－モルホリノプロピキシ、３－チオモルホリノプロポキシ、３－ピぺリジニルプロポキシ、２－ピリジルメトキシ、３－ピリジルメトキシ、４－ピリジルメトキシ、フェニルメトキシ、モノハロゲン置換フェニルメトキシ、gem-ジハロゲン置換フェニルメトキシ、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシ；
から選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ^３は、

であって、
式中、ｎ＝０または１であり、
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれか２つはそれぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれか１つはＣ１～Ｃ３フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である；
から選ばれるものである；
さらに好ましくは、Ｒ^３は、

であって、
式中、ｎ＝０または１であり、
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_５はそれぞれ独立にハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_２はＣ１～Ｃ３フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である；
から選ばれるものである；
最も好ましくは、Ｒ^３は、

であって、
式中、ｎ＝０または１であり、
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_５はそれぞれ独立にフッ素、塩素から選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_２はトリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である；
から選ばれるものである；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれるものである；
好ましくは、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、アミノ基、ヒドロキシル基から選ばれるものである；
最も好ましくは、Ｒ^４はＨである；］
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩；または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩、α－グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である；好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩などである。

【0019】

第三方面では、本発明の一つの具体的な実施態様によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有し、

［式中、Ｒ^１はＨ，Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルからから選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ^１はＨ、Ｃ１～Ｃ３アルキルから選ばれるものであり、
最も好ましくは、Ｒ^１はＨから選ばれるものである；
Ｒ^２は、
１）

であって、式中、ＺはＳ、Ｏ、ＮＨから選ばれるものであり、
２）

から選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ^２は、
１）

であって、式中、ＺはＳ、Ｏ、ＮＨから選ばれるものであり、

であって、式中、ＺはＳ、ＮＨであり、
２）

から選ばれるものである；
ＹはＣ、Ｓ、Ｐから選ばれるものであり、
好ましくは、ＹはＣ、Ｓから選ばれるものである；
ｍ＝１または２である；
ＹはＣである場合、ｍ＝１である；
ＹはＳである場合、ｍ＝２である；
Ｒ^３は、
１）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ、２－ヒドロキシエチルアミノ、２－モルホリノエチルアミノ、２－チオモルホリノエチルアミノ、２－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）エチルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノプロピルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、３－ヒドロキシプロピルアミノ、３－モルホリノプロピルアミノ、３－チオモルホリノプロピルアミノ、３－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）プロピルアミノ、Ｎ－メチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－エチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－イソプロピルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－アセチルピペリジン－４－アミノ；
２）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいアリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基；
３）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルメチルアミノ；
４）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルエチルアミノ；
５）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６カルボニル基、シアノ基、及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５員または６員の複素環、
前記５員または６員の複素環は、
ピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノピぺリジニル、４－ヒドロキシルピぺリジニル、４－（Ｎ－メチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－エチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－イソプロピルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－アセチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－メチルスルホニルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－シアノエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジエチルエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（テトラヒドロピロリル）ピぺリジニル、４－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロピロリル）ピぺリジニル、
Ｎ－メチルピペラジニル、Ｎ－エチルピペラジニル、Ｎ－イソプロピルピペラジニル、Ｎ－アセチルピペラジニル、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル、Ｎ－メチルスルホニルピペラジニル、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジニル、Ｎ－（２－シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジニル、Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジエチルエチル）ピペラジニル、Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピル）ピペラジニル、Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロピル）ピペラジニル、２－オキソ－ピペラジン－４－イル、Ｎ－（Ｎ－メチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、Ｎ－（Ｎ－エチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、Ｎ－（Ｎ－アセチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、
モルホリノ、３，５－ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロピロリル、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルテトラヒドロピロリル、
を含むが、これらに限定されていない；
６）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいベンジル；
７）ヒドロキシル、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエトキシ、２－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエトキシ、２－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノエトキシ、２－（Ｎ－メチルピペラジニル）エトキシ、２－（Ｎ－アセチルピぺラジニル）エトキシ、２－モルホリノエトキシ、２－チオモルホリノエトキシ、２－ピぺリジニルエトキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロポキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノプロポキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノプロポキシ、３－（Ｎ－メチルピペラジニル）プロポキシ、３－（Ｎ－アセチルピペラジニル）プロポキシ、３－モルホリノプロピキシ、３－チオモルホリノプロポキシ、３－ピぺリジニルプロポキシ、２－ピリジルメトキシ、３－ピリジルメトキシ、４－ピリジルメトキシ、フェニルメトキシ、モノハロゲン置換フェニルメトキシ、gem-ジハロゲン置換フェニルメトキシ、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシ；
から選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ^３は、
１）

であって、式中、ｎ＝０または１であり、
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれか２つはそれぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、置換されていてもよい複素環基から選ばれるものであり、その他は水素であり、前記複素環基は、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリニル、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキソラン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、モルホリノ、テトラヒドロピロリル、及びチオモルホリノから選ばれるものである；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれか１つは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれか２つはそれぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれか１つは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、及びニトロ基から選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１－Ｚ_５のいずれも水素である；
２）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ；
３）ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、フェニル‐ピロリル、フリル、フェニル‐フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、及びベンゾチオフェニルから選ばれるＨＮ－ヘテロアリール；
４）ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリニル、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキソラン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、モルホリノ、テトラヒドロピロリル、及びチオモルホリノから選ばれる複素環基；
５）－ＮＨ－Ｃ_２Ｈ_４－Ｒ_６であって、式中、Ｒ_６は、ヒドロキシル、及びハロゲン置換フェニルから選ばれるものである；
から選ばれるものである；
さらに好ましくは、Ｒ^３は、
１）

であって、
式中、ｎ＝０または１であり、
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_５はそれぞれ独立にハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_２は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_２とＺ_３はそれぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、置換されていてもよい複素環基から選ばれるものであり、その他は水素であり、前記複素環基は、ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリニル、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキソラン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、モルホリノ、テトラヒドロピロリル、及びチオモルホリノから選ばれる；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_３は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_５はそれぞれ独立にハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_３はそれぞれ独立にＣ１～Ｃ６アルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_２とＺ_３はそれぞれ独立にハロゲン、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_３とＺ_４はそれぞれ独立にハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_４はそれぞれ独立にハロゲン、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_２とＺ_４はそれぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_２はそれぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、ヒドロキシルから選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_２は、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、シアノ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_３は、シアノ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１－Ｚ_５のいずれも水素である；
２）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ；
３）ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、フェニル‐ピロリル、フリル、フェニル‐フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、及びベンゾチオフェニルから選ばれるＨＮ－ヘテロアリール；
４）ピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリニル、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキソラン、ピぺリジン、ピペラジン、モルホリン、モルホリノ、テトラヒドロピロリル、及びチオモルホリノから選ばれる複素環基；
５）－ＮＨ－Ｃ_２Ｈ_４－Ｒ_６であって、式中、Ｒ_６は、ヒドロキシル、及びハロゲン置換フェニルから選ばれるものである；
から選ばれるものである；
最も好ましくは、Ｒ^３は、
１）

であって、
式中、ｎ＝０または１であり、
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_５はそれぞれ独立に、フッ素、塩素から選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_２は、フッ素、塩素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_２とＺ_３はそれぞれ独立に、トリフルオロメチル、４－メチルピペラジン－１－イル－メチルから選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_３は、メチル、メトキシ、イソプロポキシ、フッ素、トリフルオロメトキシから選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_５はそれぞれ独立にフッ素、塩素から選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_３はそれぞれ独立にメトキシから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_２とＺ_３はそれぞれ独立に塩素、フッ素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_３とＺ_４はそれぞれ独立にフッ素から選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_４はそれぞれ独立にフッ素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_２とＺ_４はそれぞれ独立にフッ素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_２はそれぞれ独立にフッ素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１はフッ素、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシルから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_２は、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ基、フッ素、塩素、臭素、アミノ基、ニトロ基、メチル、メトキシから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_３は、シアノ基、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、臭素から選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_２はトリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１－Ｚ_５のいずれも水素である；
２）

；
３）２－メチル－ピリジン－５－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－２－イルから選ばれるＨＮ－ヘテロアリール；
４）４－メチルピペラジン－１－イル、モルホリン－４－イルから選ばれる複素環基；
５）－ＮＨ－Ｃ_２Ｈ_４－Ｒ_６であって、式中、Ｒ_６は、４－クロロフェニル、４－フルオロフェニルから選ばれるものである；
から選ばれるものである；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれるものである；
好ましくは、Ｒ^４は、Ｈ、フッ素、塩素、臭素、アミノ基から選ばれるものである；
最も好ましくは、Ｒ^４は、Ｈ、６－クロロから選ばれるものである；］
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩；または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩、α－グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である；好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩などである。

【0020】

第四方面では、本発明の一つの具体的な実施態様によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有し、

［式中、Ｒ^１はＨである；
Ｒ^２は、
１）

であって、式中、ＺはＳ、Ｏ、ＮＨから選ばれるものであり、
２）

から選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ^２は、
１）

であって、式中、ＺはＳ、Ｏ、ＮＨから選ばれるものであり、

であって、式中、ＺはＳ、ＮＨであり、
２）

から選ばれるものである；
ＹはＣ、Ｓ、Ｐから選ばれるものであり、
好ましくは、ＹはＣである；
ｍ＝１または２である；
好ましくは、ｍ＝１である；
Ｒ^３は、
１）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ、２－ヒドロキシエチルアミノ、２－モルホリノエチルアミノ、２－チオモルホリノエチルアミノ、２－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）エチルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノプロピルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、３－ヒドロキシプロピルアミノ、３－モルホリノプロピルアミノ、３－チオモルホリノプロピルアミノ、３－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）プロピルアミノ、Ｎ－メチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－エチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－イソプロピルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－アセチルピペリジン－４－アミノ；
２）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいアリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基；
３）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルメチルアミノ；
４）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルエチルアミノ；
５）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６カルボニル基、シアノ基、及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５員または６員の複素環、
前記５員または６員の複素環は、
ピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノピぺリジニル、４－ヒドロキシルピぺリジニル、４－（Ｎ－メチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－エチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－イソプロピルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－アセチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－メチルスルホニルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－シアノエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジエチルエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（テトラヒドロピロリル）ピぺリジニル、４－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロピロリル）ピぺリジニル、
Ｎ－メチルピペラジニル、Ｎ－エチルピペラジニル、Ｎ－イソプロピルピペラジニル、Ｎ－アセチルピペラジニル、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル、Ｎ－メチルスルホニルピペラジニル、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジニル、Ｎ－（２－シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジニル、Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジエチルエチル）ピペラジニル、Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピル）ピペラジニル、Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロピル）ピペラジニル、２－オキソ－ピペラジン－４－イル、Ｎ－（Ｎ－メチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、Ｎ－（Ｎ－エチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、Ｎ－（Ｎ－アセチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、
モルホリノ、３，５－ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロピロリル、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルテトラヒドロピロリル、
を含むが、これらに限定されていない；
６）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなるにより置換されていてもよいベンジル；
７）ヒドロキシル、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエトキシ、２－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエトキシ、２－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノエトキシ、２－（Ｎ－メチルピペラジニル）エトキシ、２－（Ｎ－アセチルピぺラジニル）エトキシ、２－モルホリノエトキシ、２－チオモルホリノエトキシ、２－ピぺリジニルエトキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロポキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノプロポキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノプロポキシ、３－（Ｎ－メチルピペラジニル）プロポキシ、３－（Ｎ－アセチルピペラジニル）プロポキシ、３－モルホリノプロピキシ、３－チオモルホリノプロポキシ、３－ピぺリジニルプロポキシ、２－ピリジルメトキシ、３－ピリジルメトキシ、４－ピリジルメトキシ、フェニルメトキシ、モノハロゲン置換フェニルメトキシ、gem-ジハロゲン置換フェニルメトキシ、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシ；
から選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ^３は、
１）

であって、
式中、ｎ＝０または１である；
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれか２つはそれぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である；
２）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ；
から選ばれるものである；
さらに好ましくは、Ｒ^３は、
１）

であって、
式中、ｎ＝０または１である；
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_５はそれぞれ独立にハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である；
２）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ；
から選ばれるものである；
最も好ましくは、Ｒ^３は、
１）

であって、
式中、ｎ＝０または１であり、
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_５はそれぞれ独立にフッ素、塩素から選ばれるものであり、その他は水素である；
２）

；
から選ばれるものである；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、及びヒドロキシル基から選ばれるものである；
好ましくは、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、アミノ基、ヒドロキシルから選ばれるものである；
最も好ましくは、Ｒ^４は、Ｈである；］
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩；または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩、α－グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である；好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩などである。

【0021】

第五方面では、本発明の一つの具体的な実施態様によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有し、

［式中、Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルから選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ^１はＨ、ｔｅｒｔ－ブチルから選ばれるものである；
Ｒ^２は、
１）

であって、式中、ＺはＳ、Ｏ、ＮＨから選ばれるものであり、
２）

から選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ^２は、
１）

であって、式中、ＺはＳ、Ｏ、ＮＨから選ばれるものであり、

であって、式中、ＺはＳ、ＮＨであり、
２）

から選ばれるものである；
ＹはＣ、Ｓ、Ｐから選ばれるものであり、
好ましくは、ＹはＣである；
ｍ＝１または２である；
好ましくは、ｍ＝１である；
Ｒ^３は、
１）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ、２－ヒドロキシエチルアミノ、２－モルホリノエチルアミノ、２－チオモルホリノエチルアミノ、２－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）エチルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノプロピルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、３－ヒドロキシプロピルアミノ、３－モルホリノプロピルアミノ、３－チオモルホリノプロピルアミノ、３－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）プロピルアミノ、Ｎ－メチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－エチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－イソプロピルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－アセチルピペリジン－４－アミノ；
２）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいアリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基；
３）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルメチルアミノ；
４）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルエチルアミノ；
５）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６カルボニル基、シアノ基、及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５員または６員の複素環、
前記５員または６員の複素環は、
ピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノピぺリジニル、４－ヒドロキシルピぺリジニル、４－（Ｎ－メチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－エチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－イソプロピルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－アセチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－メチルスルホニルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－シアノエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジエチルエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（テトラヒドロピロリル）ピぺリジニル、４－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロピロリル）ピぺリジニル、
Ｎ－メチルピペラジニル、Ｎ－エチルピペラジニル、Ｎ－イソプロピルピペラジニル、Ｎ－アセチルピペラジニル、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル、Ｎ－メチルスルホニルピペラジニル、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジニル、Ｎ－（２－シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジニル、Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジエチルエチル）ピペラジニル、Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピル）ピペラジニル、Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロピル）ピペラジニル、２－オキソ－ピペラジン－４－イル、Ｎ－（Ｎ－メチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、Ｎ－（Ｎ－エチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、Ｎ－（Ｎ－アセチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、
モルホリノ、３，５－ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロピロリル、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルテトラヒドロピロリル、
を含むが、これらに限定されていない；
６）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいベンジル；
７）ヒドロキシル、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエトキシ、２－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエトキシ、２－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノエトキシ、２－（Ｎ－メチルピペラジニル）エトキシ、２－（Ｎ－アセチルピぺラジニル）エトキシ、２－モルホリノエトキシ、２－チオモルホリノエトキシ、２－ピぺリジニルエトキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロポキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノプロポキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノプロポキシ、３－（Ｎ－メチルピペラジニル）プロポキシ、３－（Ｎ－アセチルピペラジニル）プロポキシ、３－モルホリノプロピキシ、３－チオモルホリノプロポキシ、３－ピぺリジニルプロポキシ、２－ピリジルメトキシ、３－ピリジルメトキシ、４－ピリジルメトキシ、フェニルメトキシ、モノハロゲン置換フェニルメトキシ、gem-ジハロゲン置換フェニルメトキシ、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシ；
から選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ^３は、
１）

であって、
式中、ｎ＝０または１である；
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれか２つはそれぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である；
２）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ；
から選ばれるものである；
さらに好ましくは、Ｒ^３は、
１）

であって、
式中、ｎ＝０または１である；
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_５はそれぞれ独立にハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である；
２）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ；
から選ばれるものである；
最も好ましくは、Ｒ^３は、
１）

であって、
式中、ｎ＝０または１であり、
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_５はそれぞれ独立にフッ素、塩素から選ばれるものであり、その他は水素である；
２）

；
から選ばれるものである；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれるものである；
好ましくは、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、アミノ基、ヒドロキシルから選ばれるものである；
最も好ましくは、Ｒ^４は、Ｈ、４－アミノから選ばれるものである；］
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩；または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩、α－グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である；好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩などである。

【0022】

第六方面では、本発明の一つの具体的な実施態様によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有し、

［式中、Ｒ^２は、
１）

であって、式中、ＺはＳ、Ｏ、ＮＨから選ばれるものであり、
２）

から選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ^２は、
１）

であって、式中、ＺはＳ、Ｏ、ＮＨから選ばれるものであり、

であって、式中、ＺはＳ、ＮＨから選ばれるものであり、
２）

から選ばれるものである；
ＹはＣ、Ｓ、Ｐから選ばれるものであり、
好ましくは、ＹはＣである；
ｍ＝１または２である；
好ましくは、ｍ＝１である；
Ｒ^３は、
１）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ、２－ヒドロキシエチルアミノ、２－モルホリノエチルアミノ、２－チオモルホリノエチルアミノ、２－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）エチルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノプロピルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、３－ヒドロキシプロピルアミノ、３－モルホリノプロピルアミノ、３－チオモルホリノプロピルアミノ、３－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）プロピルアミノ、Ｎ－メチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－エチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－イソプロピルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－アセチルピペリジン－４－アミノ；
２）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいアリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基；
３）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルメチルアミノ；
４）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルエチルアミノ；
５）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６カルボニル基、シアノ基、及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５員または６員の複素環、
前記５員または６員の複素環は、
ピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノピぺリジニル、４－ヒドロキシルピぺリジニル、４－（Ｎ－メチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－エチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－イソプロピルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－アセチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－メチルスルホニルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－シアノエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジエチルエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（テトラヒドロピロリル）ピぺリジニル、４－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロピロリル）ピぺリジニル、
Ｎ－メチルピペラジニル、Ｎ－エチルピペラジニル、Ｎ－イソプロピルピペラジニル、Ｎ－アセチルピペラジニル、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル、Ｎ－メチルスルホニルピペラジニル、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジニル、Ｎ－（２－シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジニル、Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジエチルエチル）ピペラジニル、Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピル）ピペラジニル、Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロピル）ピペラジニル、２－オキソ－ピペラジン－４－イル、Ｎ－（Ｎ－メチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、Ｎ－（Ｎ－エチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、Ｎ－（Ｎ－アセチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、
モルホリノ、３，５－ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロピロリル、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルテトラヒドロピロリル、
を含むが、これらに限定されていない；
６）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基により置換されていてもよいベンジル；
７）ヒドロキシル、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエトキシ、２－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエトキシ、２－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノエトキシ、２－（Ｎ－メチルピペラジニル）エトキシ、２－（Ｎ－アセチルピぺラジニル）エトキシ、２－モルホリノエトキシ、２－チオモルホリノエトキシ、２－ピぺリジニルエトキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロポキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノプロポキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノプロポキシ、３－（Ｎ－メチルピペラジニル）プロポキシ、３－（Ｎ－アセチルピペラジニル）プロポキシ、３－モルホリノプロピキシ、３－チオモルホリノプロポキシ、３－ピぺリジニルプロポキシ、２－ピリジルメトキシ、３－ピリジルメトキシ、４－ピリジルメトキシ、フェニルメトキシ、モノハロゲン置換フェニルメトキシ、gem-ジハロゲン置換フェニルメトキシ、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシ；
から選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ^３は、
１）

であって、
式中、ｎ＝０または１である；
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれか２つはそれぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれか１つは、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれか２つは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である；
２）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ；
から選ばれるものである；
さらに好ましくは、Ｒ^３は、
１）

であって、
式中、ｎ＝０または１である；
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_５はそれぞれ独立にハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_２は、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_３とＺ_４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である；
２）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ；
から選ばれるものである；
最も好ましくは、Ｒ^３は、
１）

であって、
式中、ｎ＝０または１であり、
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_５はそれぞれ独立にフッ素、塩素から選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_２はトリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_３とＺ_４は、フッ素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である；
２）

；
から選ばれるものである；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれるものである；
好ましくは、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、アミノ基、ヒドロキシルから選ばれるものである；
最も好ましくは、Ｒ^４は、Ｈである；］
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩；または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩、α－グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である；好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩などである。

【0023】

第七方面では、本発明の一つの具体的な実施態様によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有し、

［式中、Ｒ^２は、
１）

であって、式中、ＺはＳ、Ｏ、ＮＨから選ばれるものであり、
２）

から選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ^２は、
１）

であって、式中、ＺはＳ、Ｏ、ＮＨから選ばれるものであり、

であって、式中、ＺはＳ、ＮＨから選ばれるものであり、
２）

から選ばれるものである；
ＹはＣ、Ｓ、Ｐから選ばれるものであり、
好ましくは、ＹはＣである；
ｍ＝１または２である；
好ましくは、ｍ＝１である；
Ｒ^３は、
１）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ、２－ヒドロキシエチルアミノ、２－モルホリノエチルアミノ、２－チオモルホリノエチルアミノ、２－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）エチルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノプロピルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、３－ヒドロキシプロピルアミノ、３－モルホリノプロピルアミノ、３－チオモルホリノプロピルアミノ、３－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）プロピルアミノ、Ｎ－メチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－エチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－イソプロピルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－アセチルピペリジン－４－アミノ；
２）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいアリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基；
３）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルメチルアミノ；
４）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルエチルアミノ；
５）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６カルボニル基、シアノ基、及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５員または６員の複素環、
前記５員または６員の複素環は、
ピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノピぺリジニル、４－ヒドロキシルピぺリジニル、４－（Ｎ－メチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－エチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－イソプロピルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－アセチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－メチルスルホニルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－シアノエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジエチルエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（テトラヒドロピロリル）ピぺリジニル、４－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロピロリル）ピぺリジニル、
Ｎ－メチルピペラジニル、Ｎ－エチルピペラジニル、Ｎ－イソプロピルピペラジニル、Ｎ－アセチルピペラジニル、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル、Ｎ－メチルスルホニルピペラジニル、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジニル、Ｎ－（２－シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジニル、Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジエチルエチル）ピペラジニル、Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピル）ピペラジニル、Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロピル）ピペラジニル、２－オキソ－ピペラジン－４－イル、Ｎ－（Ｎ－メチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、Ｎ－（Ｎ－エチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、Ｎ－（Ｎ－アセチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、
モルホリノ、３，５－ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロピロリル、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルテトラヒドロピロリル、
を含むが、これらに限定されていない；
６）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基により置換されていてもよいベンジル；
７）ヒドロキシル、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエトキシ、２－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエトキシ、２－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノエトキシ、２－（Ｎ－メチルピペラジニル）エトキシ、２－（Ｎ－アセチルピぺラジニル）エトキシ、２－モルホリノエトキシ、２－チオモルホリノエトキシ、２－ピぺリジニルエトキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロポキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノプロポキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノプロポキシ、３－（Ｎ－メチルピペラジニル）プロポキシ、３－（Ｎ－アセチルピペラジニル）プロポキシ、３－モルホリノプロピキシ、３－チオモルホリノプロポキシ、３－ピぺリジニルプロポキシ、２－ピリジルメトキシ、３－ピリジルメトキシ、４－ピリジルメトキシ、フェニルメトキシ、モノハロゲン置換フェニルメトキシ、gem-ジハロゲン置換フェニルメトキシ、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシ；
から選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ^３は、
１）

であって、
式中、ｎ＝０または１である；
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれか２つはそれぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である；または、
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれか１つは、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれか２つは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である；
２）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ；
から選ばれるものである；
さらに好ましくは、Ｒ^３は、
１）

であって、
式中、ｎ＝０または１である；
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_５はそれぞれ独立にハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_２は、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_３とＺ_４は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキルから選ばれるものであり、その他は水素である；
２）Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルアミノ；
から選ばれるものである；
最も好ましくは、Ｒ^３は、
１）

であって、
式中、ｎ＝０または１であり、
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_５はそれぞれ独立にフッ素、塩素から選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_２はトリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である；または
Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_３とＺ_４は、フッ素、トリフルオロメチルから選ばれるものであり、その他は水素である；
２）

；
から選ばれるものである；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれるものである；
好ましくは、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、アミノ基、ヒドロキシルから選ばれるものである；
最も好ましくは、Ｒ^４は、Ｈである；］
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩；または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩、α－グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である；好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩などである。

【0024】

第八方面では、本発明の一つの具体的な実施態様によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有し、

［式中、Ｒ^２は、
１）

であって、式中、ＺはＳ、Ｏ、ＮＨから選ばれるものであり、
２）

から選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ^２は、
１）

であって、式中、ＺはＳ、Ｏ、ＮＨから選ばれるものであり、

であって、式中、ＺはＳ、ＮＨから選ばれるものであり、
２）

から選ばれるものである；
ＹはＣ、Ｓ、Ｐから選ばれるものであり、
好ましくは、ＹはＣである；
ｍ＝１または２である；
好ましくは、ｍ＝１である；
Ｒ^３は、
１）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ、２－ヒドロキシエチルアミノ、２－モルホリノエチルアミノ、２－チオモルホリノエチルアミノ、２－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）エチルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノプロピルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、３－ヒドロキシプロピルアミノ、３－モルホリノプロピルアミノ、３－チオモルホリノプロピルアミノ、３－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）プロピルアミノ、Ｎ－メチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－エチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－イソプロピルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－アセチルピペリジン－４－アミノ；
２）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいアリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基；
３）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルメチルアミノ；
４）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルエチルアミノ；
５）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６カルボニル基、シアノ基、及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５員または６員の複素環、
前記５員または６員の複素環は、
ピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノピぺリジニル、４－ヒドロキシルピぺリジニル、４－（Ｎ－メチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－エチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－イソプロピルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－アセチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－メチルスルホニルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－シアノエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジエチルエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（テトラヒドロピロリル）ピぺリジニル、４－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロピロリル）ピぺリジニル、
Ｎ－メチルピペラジニル、Ｎ－エチルピペラジニル、Ｎ－イソプロピルピペラジニル、Ｎ－アセチルピペラジニル、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル、Ｎ－メチルスルホニルピペラジニル、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジニル、Ｎ－（２－シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジニル、Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジエチルエチル）ピペラジニル、Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピル）ピペラジニル、Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロピル）ピペラジニル、２－オキソ－ピペラジン－４－イル、Ｎ－（Ｎ－メチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、Ｎ－（Ｎ－エチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、Ｎ－（Ｎ－アセチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、
モルホリノ、３，５－ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロピロリル、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルテトラヒドロピロリル、
を含むが、これらに限定されていない；
６）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいベンジル；
７）ヒドロキシル、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエトキシ、２－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエトキシ、２－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノエトキシ、２－（Ｎ－メチルピペラジニル）エトキシ、２－（Ｎ－アセチルピぺラジニル）エトキシ、２－モルホリノエトキシ、２－チオモルホリノエトキシ、２－ピぺリジニルエトキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロポキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノプロポキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノプロポキシ、３－（Ｎ－メチルピペラジニル）プロポキシ、３－（Ｎ－アセチルピペラジニル）プロポキシ、３－モルホリノプロピキシ、３－チオモルホリノプロポキシ、３－ピぺリジニルプロポキシ、２－ピリジルメトキシ、３－ピリジルメトキシ、４－ピリジルメトキシ、フェニルメトキシ、モノハロゲン置換フェニルメトキシ、gem-ジハロゲン置換フェニルメトキシ、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシ；
から選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ^３は、

であって、
式中、ｎ＝０または１である；
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれか２つはそれぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である；
から選ばれるものである；
さらに好ましくは、Ｒ^３は、

であって、
式中、ｎ＝０または１である；
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_５はそれぞれ独立にハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である；
から選ばれるものである；
最も好ましくは、Ｒ^３は、

であって、
式中、ｎ＝０または１であり、
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_５はそれぞれ独立にフッ素、塩素から選ばれるものであり、その他は水素である；
から選ばれるものである；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれるものである；
好ましくは、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、アミノ基、ヒドロキシルから選ばれるものである；
最も好ましくは、Ｒ^４は、Ｈである；］
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩；または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩、α－グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である；好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩などである。

【0025】

第九方面では、本発明の一つの具体的な実施態様によって、上記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物は下記の構造を有し、

［式中、Ｒ^２は、
１）

であって、式中、ＺはＳ、Ｏ、ＮＨから選ばれるものであり、
２）

から選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ^２は、
１）

であって、式中、ＺはＳ、Ｏ、ＮＨから選ばれるものであり、

であって、式中、ＺはＳ、ＮＨから選ばれるものであり、
２）

から選ばれるものである；
ＹはＣ、Ｓ、Ｐから選ばれるものであり、
好ましくは、ＹはＣである；
ｍ＝１または２である；
好ましくは、ｍ＝１である；
Ｒ^３は、
１）アミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノ、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエチルアミノ、２－ヒドロキシエチルアミノ、２－モルホリノエチルアミノ、２－チオモルホリノエチルアミノ、２－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）エチルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノプロピルアミノ、３－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノプロピルアミノ、３－ヒドロキシプロピルアミノ、３－モルホリノプロピルアミノ、３－チオモルホリノプロピルアミノ、３－（４－Ｎ－メチルピペラジニル）プロピルアミノ、Ｎ－メチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－エチルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－イソプロピルピペリジン－４－アミノ、Ｎ－アセチルピペリジン－４－アミノ；
２）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいアリールアミノまたはヘテロアリールアミノ基；
３）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルメチルアミノ；
４）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいフェニルエチルアミノ；
５）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、Ｃ１～Ｃ６カルボニル基、シアノ基、及び置換されていてもよい複素環基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む５員または６員の複素環、
前記５員または６員の複素環は、
ピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノピぺリジニル、４－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノピぺリジニル、４－ヒドロキシルピぺリジニル、４－（Ｎ－メチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－エチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－イソプロピルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－アセチルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－メチルスルホニルピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－シアノエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジエチルエチル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロピル）ピペラジニル）ピぺリジニル、４－（テトラヒドロピロリル）ピぺリジニル、４－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロピロリル）ピぺリジニル、
Ｎ－メチルピペラジニル、Ｎ－エチルピペラジニル、Ｎ－イソプロピルピペラジニル、Ｎ－アセチルピペラジニル、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジニル、Ｎ－メチルスルホニルピペラジニル、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジニル、Ｎ－（２－シアノエチル）ピペラジニル、Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）ピペラジニル、Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジメチルエチル）ピペラジニル、Ｎ－（２－Ｎ，Ｎ－ジエチルエチル）ピペラジニル、Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピル）ピペラジニル、Ｎ－（３－Ｎ，Ｎ－ジエチルプロピル）ピペラジニル、２－オキソ－ピペラジン－４－イル、Ｎ－（Ｎ－メチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、Ｎ－（Ｎ－エチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、Ｎ－（Ｎ－アセチル－４－ピぺリジニル）ピペラジニル、
モルホリノ、３，５－ジメチルモルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピロリル、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルテトラヒドロピロリル、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルテトラヒドロピロリル、
を含むが、これらに限定されていない；
６）Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシカルボニル基、及びＣ１～Ｃ６カルボニル基からなる群から選ばれる置換基により置換されていてもよいベンジル；
７）ヒドロキシル、２－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノエトキシ、２－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノエトキシ、２－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノエトキシ、２－（Ｎ－メチルピペラジニル）エトキシ、２－（Ｎ－アセチルピぺラジニル）エトキシ、２－モルホリノエトキシ、２－チオモルホリノエトキシ、２－ピぺリジニルエトキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロポキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノプロポキシ、３－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミノプロポキシ、３－（Ｎ－メチルピペラジニル）プロポキシ、３－（Ｎ－アセチルピペラジニル）プロポキシ、３－モルホリノプロピキシ、３－チオモルホリノプロポキシ、３－ピぺリジニルプロポキシ、２－ピリジルメトキシ、３－ピリジルメトキシ、４－ピリジルメトキシ、フェニルメトキシ、モノハロゲン置換フェニルメトキシ、gem-ジハロゲン置換フェニルメトキシ、ヘテロジハロゲン置換フェニルメトキシ；
から選ばれるものであり、
好ましくは、Ｒ^３は、

であって、
式中、ｎ＝０または１である；
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれか２つはそれぞれ独立に、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシから選ばれるものであり、その他は水素である；
から選ばれるものである；
さらに好ましくは、Ｒ^３は、

であって、
式中、ｎ＝０または１である；
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_５はそれぞれ独立にハロゲンから選ばれるものであり、その他は水素である；
から選ばれるものである；
最も好ましくは、Ｒ^３は、

であって、
式中、ｎ＝０または１であり、
ｎ＝０の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５のいずれも水素である；
ｎ＝１の場合、Ｚ_１、Ｚ_２、Ｚ_３、Ｚ_４、及びＺ_５の中のＺ_１とＺ_５はそれぞれ独立にフッ素、塩素から選ばれるものであり、その他は水素である；
から選ばれるものである；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルコキシ、Ｃ１～Ｃ３オキシアルキル、Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、及びヒドロキシル基から選ばれるものである；
好ましくは、Ｒ^４は、Ｈ、Ｃ１～Ｃ３アルキル、アミノ基、ヒドロキシルから選ばれるものである；
最も好ましくは、Ｒ^４は、Ｈである；］
好ましくは、その薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩からなる群より選ばれる無機酸塩；または、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩、α－グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートからなる群より選ばれる有機酸塩である；好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩などである。

【0026】

別途説明する場合を除き、上記基および置換基は、医薬化学の分野における一般的な意味を有する。

【0027】

なお、Ｃ１～Ｃ６オキシアルキルとは、メトキシエチル基、メトキシエトキシメチルなどの、Ｃ１～Ｃ６アルキル骨格が１つ以上のＣ１～Ｃ６アルコキシ基で置換された基をいう。

【0028】

用語の「アリール」とは、Ｃ６～１０の単環式、二環式または多環式炭素環式炭化水素をいい、それはさらに単結合によって互いに縮合または連結している１～２個の環系を任意的に有していてもよく、該炭素環の少なくとも１つは「芳香族」であり、ここで用語「芳香族」とは、完全共役のπ‐電子結合系をいう。アリール環は、任意的に芳香族および非芳香族の炭素環および複素環の環にさらに縮合または連結していてもよい。そのようなアリールの非限定的な実例として、フェニル、α－またはβ－ナフチルが挙げられる。

【0029】

用語の「ヘテロアリール」とは、芳香族複素環をいい、典型的には、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１～３個のヘテロ原子を有する５～８員環の複素環であり；ヘテロアリール環は、任意的に芳香族および非芳香族の炭素環および複素環にさらに縮合または連結していてもよい。そのようなヘテロアリールの非限定的な実例として、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオキサゾリル、ピロリル、フェニル‐ピロリル、フリル、フェニル‐フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチオフェニル、イソジヒドロインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、１，２，３－トリアゾリル、１－フェニル－１，２，３－トリアゾリル、２，３－ジヒドロインデニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、２，３－ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾピラニル、２，３－ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３－ジヒドロキノキサリニルなどが挙げられる。

【0030】

用語の「ヘテロシクリル」（「ヘテロシクロアルキル」ともいう）は、その中の１個以上の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄のようなヘテロ原子によって置き換えられている、３、４、５、６、７員の飽和または部分的に不飽和の炭素環を指す。ヘテロシクリルの非限定的な実例として、ピラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、１，３－ジオキソラニル、ピぺリジニル、ピペラジニル、モルホリン、モルホリノ、テトラヒドロピロリル、チオモルホリノなどが挙げられる。

【0031】

用語の「置換されていてもよいヘテロシクリル」は、上記「ヘテロシクリル」が１個以上の「Ｃ１～Ｃ６アルキル」、「Ｃ１～Ｃ３アルキル」、「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」などによって置換されることをいう。

【0032】

用語の「Ｃ１～Ｃ６アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなどの、任意の、１～６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の基を指す。

【0033】

用語の「Ｃ１～Ｃ３アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピルなどの、任意の、１～３個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の基を指す。

【0034】

別途規定する場合を除き、用語の「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」とは、１個以上の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ‐電子結合系を有さない３～６員の全炭素単環式環を指す。シクロアルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルが挙げられるが、これらに限られていない。

【0035】

用語の「Ｃ１～Ｃ３フルオロアルキル」とは、モノフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチルなどの、Ｃ１～Ｃ３アルキル骨格が１つ以上のフルオロで置換された基をいう。

【0036】

用語の「Ｃ１～Ｃ６アシル」とは、カルボニル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどの、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈと－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～Ｃ５アルキルを指す。

【0037】

用語の「アルコキシ」、「シクロアルキルオキシ」およびそれらの誘導体とは、任意の上記アルキル（例えば、Ｃ_１～Ｃ_２４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルなど）、シクロアルキル（例えば、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）が酸素原子（－Ｏ－）を介して分子のほかの部分に連結されたものをいう。

【0038】

上記記載の中で、当業者にとって明らかなのは、「フッ素含有オキシアルキル」のような名前が複合名称である任意の基は、その誘導された部分、例えば、フッ素で置換されたオキシアルキル基から通常に構築されるものだと理解すべきであり、ここで、アルキル基は前文で定義された通りである。別の例として、「アリールアミノ」は、その誘導された部分、例えば、アリール基で置換されたアミノ基から通常に構築されるものだと理解すべきであり、ここで、アリール基は前文で定義された通りである。同様に、「ヘテロアリールアミノ」の意味を理解することができる。

【0039】

また、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルなどの任意の用語は、基を含み、ここで、アルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキルおよびヘテロシクリルの部分は、前文で定義された通りである。

【0040】

本発明によれば、そして別途規定する場合を除き、任意の上記基は、必要に応じて任意の自由位置で１個以上の基、例えば、１～６個の基、により置換されていてもよい。その基は独立に、ハロゲン原子、ニトロ、オキソ（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ポリフッ化アルキル、ポリフッ化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシヘテロシクリル、アリール、アリール‐アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール‐アルキル、ヘテロアリール‐アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル‐アルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキル‐アルキル、アルキル‐アリール、アルキル‐ヘテロアリール、アルキル‐ヘテロシクリル、アルキル‐アリール‐アルキル、アルキル‐ヘテロアリール‐アルキル、アルキル‐ヘテロシクリル‐アルキル、アルキル‐シクロアルキル‐アルキル、アルキル‐ヘテロシクリル‐ヘテロシクリル、ヘテロシクリル‐ヘテロシクリル、ヘテロシクリル‐アルキル‐ヘテロシクリル、ヘテロシクリル‐アルキルアミノ、アルキル‐ヘテロシクリル‐アルキル‐アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アルキル‐ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキレンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、アミノ‐アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノ‐ヘテロシクリル、ジアルキルアミノ‐アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキル‐ヘテロシクリルアミノ、アルキル‐ヘテロシクリルカルボニル、カルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルキル‐ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ‐アルキルアミノ、アルコキシカルボニルヘテロシクリル‐アルキルアミノ、アルコキシ‐アリール‐アルキル、ヒドロキシアミノ‐カルボニル、アルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、カルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネート基およびアルキルホスホネート基からなる群より選ばれる。

【0041】

また、必要に応じて、上記各置換基はさらに、１つ以上の上記例示された基により置換されていてもよい。

【0042】

これに関して、用語の「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。

【0043】

用語の「シアノ」は、－ＣＮ残基を指す。

【0044】

用語の「ニトロ」は、－ＮＯ_２基を指す。

【0045】

別途説明する場合を除き、本文に使用された通り、用語「プロドラッグ」は、生物学的条件（インビトロまたはインビボ）下で加水分解、酸化、またはその他の反応をして本発明の化合物を提供し得る誘導体を指す。プロドラッグは生物学的条件下でのみこの反応を経て活性化合物になるか、あるいはそれらはそれらが反応しない形で活性を有する。一般的には公知の方法、例えば、１ Ｂｕｒｇｅｒ‘ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ （１９９５） １７２－１７８, ９４９－９８２ （Ｍａｎｆｒｅｄ Ｅ. Ｗｏｌｆｆ編、第５版）に記載された方法でプロドラッグを製造することができる。

【0046】

本文に使用された通り、用語の「式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容される塩」の例として、薬学的に許容されるアニオンを形成する有機酸から形成される有機酸付加塩であり、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩、α－グリセロリン酸塩、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートを含むが、これらに限られていない；好ましくは、前記アルキルスルホネートはメタンスルホン酸塩またはエチルスルホン酸塩であり、前記アリールスルホネートはベンゼンスルホン酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩である。また、適切な無機酸塩を形成してもよく、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩、硫酸塩またはリン酸塩を含むが、これらに限られていない。

【0047】

薬学的に許容される塩は、本分野において周知の標準手順を用いて得ることができ、例えば、十分な量の塩基性化合物を、薬学的に許容されるアニオンを提供する好適な酸と反応させることよって得ることができる。

【0048】

本文に使用の用語「治療」とは、一般に、所望の薬理学的および／または生理学的効果を得ることをいう。その効果は、疾患またはその症状を完全にまたは部分的に予防することによって予防的であってもよく；および／または、疾患および／または疾患による副作用を部分的にまたは完全に安定させる若しくは治癒することによって治療的であってもよい。本文に使用の「治療」は、患者の疾患に対するあらゆる治療を含み、（ａ）疾患または症状に感染しやすいが、疾患をまだ診断していない患者に発生する疾患または症状を予防すること；（ｂ）疾患の症状を抑制すること、すなわち、その進行を阻害すること；または（ｃ）疾患の症状を軽減すること、すなわち、疾患や症状の後退を引き起こすことを含む。

【0049】

本発明の一つの具体的な実施態様によれば、前記化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物の中で、前記化合物は、下記実施例に記載されている化合物の一つである。

【0050】

もう一方面では、本発明は、上記いずれか一つの実施態様に記載の化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、およびその薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供している。

【0051】

一定量の活性成分を含有する各種の医薬組成物を製造する方法は知られており、あるいは本発明の開示の内容から当業者にとって自明である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＣＩＥＮＣＥＳ, Ｍａｒｔｉｎ, Ｅ.Ｗ., ｅｄ., Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ, １９ｔｈ ｅｄ.（１９９５）に記載されたように、前記医薬組成物を製造する方法は、適切な添加剤、担体、希釈剤などをドープすることを含む。

【0052】

既知の方法で本発明の医薬製剤を製造することは、混合、溶解または凍結乾燥の通常の方法を含む。本発明の化合物は医薬組成物に製造することができ、しかも選択された投与方式に適した様々な経路、例えば、経口的または非経口的（静脈内、筋肉内、局所的または皮下経路）で患者に投与されることができる。

【0053】

そのため、本発明の化合物は、薬学的に許容される担体（例えば、不活性希釈剤または同化可能な可食性担体）と組み合わせて全身的に投与でき、例えば、経口的に投与することができる。それらは硬または軟殻のゼラチンカプセルに封入することもでき、錠剤にプレスすることもできる。経口治療投与について、活性化合物を１つまたは多種の賦形剤と組み合わせて、飲み込み可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤などの形で使用することができる。このような組成物および製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。このような組成物および製剤の比率は勿論変化することができ、所定の単位剤形の約１重量％～約９９重量％を占めることができる。このような治療上で有用な組成物において、活性化合物の量は、有効投与量レベルが得られるようなものである。

【0054】

錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤などはまた、トラガカント、アラビアガム、コーンスターチまたはゼラチンなどのバインダー；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；および、スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテームなどの甘味料；またはミント、ウィンターグリーンオイル、チェリーなどの香味料を含んでもよい。単位剤形がカプセルである場合、上記の種類の材料の他に、植物油やポリエチレングリコールなどの液体担体を含んでもよい。他の様々な材料は、コーティングとして、または他の方法で固体単位剤形の物理的形態を変えて存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖などでコーティングされていてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、染料、及び香味料（例えば、チェリーまたはオレンジフレーバー）を含んでもよい。勿論、いずれの単位剤形を製造するためのいずれの材料は、薬学的に許容される、しかも使用される量では実質的に無毒性であるべきである。また、活性化合物を徐放性製剤および徐放性装置に入れることができる。

【0055】

活性化合物は輸液または注射により静脈内または腹腔内に投与することもできる。活性化合物またはその塩の水溶液を調製することができ、任意的に無毒性界面活性剤と混合してもよい。また、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテートおよびそれらの混合物、並びに油中での分散剤を調製することもできる。通常の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含有する。

【0056】

注射または輸液に適した医薬剤形は、無菌の注射可能または輸液可能な溶液または分散剤の即時製剤に適した活性成分（リポソームに封入されていてもよい）を含有する無菌水溶液または分散剤または無菌粉末を含むことができる。すべての場合において、最終剤形は製造および貯蔵条件下で無菌、液体、及び安定的なものでなければならない。液体担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒性グリセリドおよびそれらの適切な混合物を含む溶媒または液体分散媒体であってもよい。例えば、リポソームの形成によって、分散剤の存在下で所望の粒子径を維持することによって、または界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持することができる。様々な抗細菌剤および抗真菌剤（例えば、メチルパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によって微生物を防ぐ作用を生じさせることができる。多くの場合、糖類、緩衝剤または塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことが好ましい。吸収剤を遅らせる組成物（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を使用することによって注射可能な組成物の吸収の延長が実現できる。

【0057】

適切な溶媒中の必要量の活性化合物を必要の上記挙げられた他の成分とくみあわせてろ過滅菌することで、無菌注射可能な溶液を調製する。無菌注射溶液を調製するための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これらにより、活性成分と、従来の無菌ろ過溶液中に存在する成分の中の必要な成分との粉末が生成する。

【0058】

有用な固体担体は、粉砕固体（例えば、タルク、粘土、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなど）を含む。有用な液体担体は、水、エタノールまたはエチレングリコールまたは水‐エタノール／エチレングリコール混合物を含み、本発明の化合物が、任意に無毒性界面活性剤を用いて有効量でその中に溶解または分散させられることができる。所定の用途に対する特性を最適化するために、アジュバント（例えば、香味料）および追加の抗菌剤を添加することができる。

【0059】

増粘剤（例えば、合成されたポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性無機材料）は、液体担体と一緒に用いてコーティング可能なペースト、ゲル、軟膏、石鹸などを形成してユーザーの肌に直接に使用することができる。

【0060】

化合物またはその活性塩若しくは誘導体の治療必要量は、選択された特定の塩だけではなく、投与方法、治療される疾患の性質、及び患者の年齢と状態にもよるものであり、最終的には主治医または臨床医の決定によるものである。

【0061】

上記製剤は、ヒトおよび他の哺乳動物体への投与に適した、単位用量を含む物理的分散単位である単位剤形で存在することができる。単位剤形は、カプセルまたは錠剤、もしくは複数のカプセルまたは錠剤であってもよい。係る具体的な治療に応じて、活性成分の単位用量の量は、約０．１～約１０００ｍｇまたは１０００ｍｇ以上の範囲で変動または調整することができる。

【0062】

さらに、乳リポソーム、ミクロスフェアおよびナノスフェアなどの各種類の新規薬剤剤形における適用をも含み、例えば、ポリマーミセル（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｍｉｃｅｌｌｅｓ）、ナノエマルジョン（ｎａｎｏｅｍｕｌｓｉｏｎ）、サブマイクロエマルジョン（ｓｕｂｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓ）、マイクロカプセル（ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅ）、ミクロスフェア（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ）、リポソーム（ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ）、及びニオソーム（ｎｉｏｓｏｍｅｓ）（非イオン性界面活性剤小胞ともいう）などの微粒子分散系を使用して調製された薬剤を含む。

【0063】

もう一方面では、本発明は、下記のステップを含む、上記いずれか一項の実施態様に記載の化合物（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ－ａ～ＩＩＩ－ｆ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ）の製造方法を提供している。

反応条件：（ａ）金属パラジウムで触媒された炭素‐炭素結合により形成されたカップリング反応；（ｂ）アルカリ性条件下（ＬｉＯＨ、またはＮａＯＨなど）でのエステル加水分解；（ｃ）アルカリ性条件（ＨＯＢＴまたはＨＡＴＵ；トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど）のアミド縮合反応。
化合物（ＩＩＩ－ｇ）の製造方法は、下記のステップ：

を含み、
化合物（ＩＩＩ－ｈ）の製造方法は、下記のステップ

を含む。

【0064】

もう一方面では、本発明は、Ｒａｓの過剰な活性化により引き起こされる癌およびその他の疾患を予防及び治療するための薬剤の製造における上記いずれか一項の実施態様に記載の化合物、その立体異性体、そのプロドラッグ、またはその薬学的に許容される塩またはその薬学的に許容される溶媒和物、及び上記化合物を含む医薬組成物の使用を提供している。

【0065】

［実験部分］
以下に係る実施例について、本発明の化合物は、本明細書に記載の方法または本分野で周知の他の方法を使用して合成される。

【0066】

汎用の精製および分析方法
シリカゲルＧＦ２５４プレコートプレート（青島海洋化工場）上に薄層クロマトグラフィーを実施する。中圧下でシリカゲル（３００～４００メッシュ、烟台芝黄務シリカゲル開発試剤工場）によりカラムクロマトグラフィー分離を行い、あるいはＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ２００急速精製システムを利用してプレパックシリカゲルカートリッジ（ＩＳＣＯまたはＷｅｌｃｈ）を用いてカラムクロマトグラフィー分離を行う。成分を紫外線（λ： ２５４ ｎｍ）およびヨウ素蒸気により現像する。必要に応じて、化合物を、分取ＨＰＬＣにより調製しＷａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（１９×５０ｍｍ、５μｍ）カラム、またはＷａｔｅｒｓ Ｘ Ｔｅｒｒａ ＲＰ１８（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）カラムにより精製し、９９６Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ分取ＨＰＬＣ６００およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ ｍｏｄ．ＺＭＤ単四重極質量分析（エレクトロスプレーイオン化、カチオンモード）を使用する。方法１：相Ａ：０．１％ＴＦＡ／ＭｅＯＨ９５／５；相Ｂ：ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ９５／５。勾配：１０～９０％ Ｂ ８ｍｉｎ行い、９０％ Ｂ ２ｍｉｎ維持する；流速２０ｍＬ／ｍｉｎ。方法２：相Ａ：０．５％ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ９５／５；相Ｂ：ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ９５／５。勾配：１０～１００％ Ｂ ８ｍｉｎ行い、１００％ Ｂ ２ｍｉｎ維持する。流速２０ｍＬ／ｍｉｎ。
６００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ６００分光計（¹Ｈ用）を介して¹Ｈ－ＮＭＲスペクトルを記録する。テトラメチルシランシグナルを基準とする（δ＝０ｐｐｍ）。化学シフト（δ）は百万分率（ｐｐｍ）で報告され、カップリング定数（Ｊ）はＨｚで示される。以下の略語は、ピーク分割に使用される：ｓ＝シングレット；ｂｒ．ｓ．＝ブロードシグナル；ｄ＝ダブル；ｔ＝トリ；ｍ＝マルチプル；ｄｄ＝ダブルダブレット。
エレクトロスプレー（ＥＳＩ）マススペクトルは、Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱイオントラップで得られた。
別途説明する場合を除き、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確定したところ、すべての最終化合物は均質（純度９５％以上）である。化合物の純度を評価するためのＨＰＬＣ－ＵＶ－ＭＳ分析は、イオントラップＭＳ装置を、オートサンプラーＬＣ Ｐａｌ（ＣＴＣ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ）およびＵＶ６０００ＬＰダイオードアレイ検出器（ＵＶ検出２１５～４００ｎｍ）を備えるＨＰＬＣシステムＳＳＰ４０００（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）と組み合わせることによって実施する。Ｘｃａｌｉｂｕｒ １．２ソフトウェア（Ｆｉｎｎｉｇａｎ）を用いて装置制御、データ収集および処理を行う。ＨＰＬＣクロマトグラフィーは、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ Ｔｅｒｒａ ＲＰ１８カラム（４．６×５０ｍｍ；３．５μｍ）を用いて室温および流速１ｍＬ／ｍｉｎで実施する。移動相Ａは、酢酸アンモニウム５ｍＭ緩衝液（酢酸でｐＨ５．５を得た）：アセトニトリル ９０：１０であり、移動相Ｂは、酢酸アンモニウム５ｍＭ緩衝液（酢酸でｐＨ５．５を得た）：アセトニトリル １０：９０である；勾配０～１００％ Ｂで７分間行い、その後リバランスの前に１００％Ｂに２分間維持する。
試薬の精製は、Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｐｅｒｒｉｎ, Ｄ. Ｄ., Ａｒｍａｒｅｇｏ, Ｗ. Ｌ. Ｆ. ａｎｄ Ｐｅｒｒｉｎｓ Ｅｄｓ, Ｄ. Ｒ.； Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ： Ｏｘｆｏｒｄ, １９８０）を参考にして行う。石油エーテルは６０～９０℃の留分であり、酢酸エチル、メタノール、及びジクロロメタンはいずれも分析級試薬である。

【0067】

後文での略語の意味は次の通りである：
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣＩ・ＨＣｌ：１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｒｔ：室温
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド

【発明を実施するための形態】

【0068】

以下、本発明の実施の形態について具体的な実施例により詳しく説明するが、本発明これらの実施例に限定されるものではない。

上記一般式で表される化合物は、分類されて合成し調製される。
化合物Ｉの一般式

式中、化合物Ｉ－ａの合成スキームは、

であり、式中、「Ｄｉｏｘａｎｅ」はジオキサンを表す。
化合物３ａの調製：
化合物１ａ（１ｍｍоｌ）、化合物２（１．５ｍｍоｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２０％ｍ％）、Ｋ２ＣＯ３（４ｍｍоｌ）を１０ｍＬの１，４－ジオキサンと３．３ｍＬのＨ２Ｏに入れ、系を窒素ガスにより置換し、１１０℃に予熱した油浴に置いて終夜加熱撹拌し、固体をろ過により除去し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより化合物３ａを得た（白色固体、８３ｍｇ、３０．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物４ａの調製：
化合物３ａ（０．３ｍｍоｌ）をＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）／ＴＨＦ（０．３ｍＬ）に溶解させ、０．３ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を入れて５２℃に加熱し、終夜撹拌した。減圧条件下で有機溶媒を除去し、希塩酸でｐＨ＝６に調整して固体を析出させ、固体を水で洗い、乾燥させて化合物４ａを得た（ベージュの固体、７２ｍｇ、９６．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物Ｉ－ａの調製
方法Ａ：
化合物４ａ（０．１４ｍｍоｌ）をジメチルスルホキシドに溶解させてからＨＯＢｔ（０．３５ｍｍоｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．３５ｍｍоｌ）、ＤＩＥＡ（０．５６ｍｍоｌ）を入れた。室温で１５分間撹拌した後、芳香族アミン（０．１４ｍｍоｌ）を加えた。室温で５時間反応させた。水／酢酸エチルにより抽出し（３×１５ｍＬ）、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により化合物Ｉ－ａを得た。
方法Ｂ：
化合物４ａ（０．１４ｍｍоｌ）をジメチルスルホキシドに溶解させてからＨＯＢｔ（０．３５ｍｍоｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．３５ｍｍоｌ）、ＤＩＥＡ（０．５６ｍｍоｌ）を入れた。室温で１５分間撹拌した後、芳香族アミン（０．１４ｍｍоｌ）を加えた。室温で５時間反応させた。水／酢酸エチルにより抽出し（３×１５ｍＬ）、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し（０．３５％トリフルオロ酢酸を含有する水溶液とメタノールを移動相とする）、真空濃縮して化合物Ｉ－ａを得た。
化合物Ｉ－ｂ、Ｉ－ｃ、Ｉ－ｄ、Ｉ－ｅ、Ｉ－ｆ、Ｉ－ｇをいずれも類似した方法で合成できる。
下記表は、具体的な化合物及び構造の同定データを示している。

【0069】

次は、実施例の化合物の合成を具体的に説明する。
Ｒ^３－ＮＨ²：

１．化合物Ｉ－ａ－１：
中間体の合成：

化合物

（１ｍｍоｌ、１９７．０ｍｇ）（ＣＡＳ：４０５９８－９４－５、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、上海）、化合物

（１．５ｍｍоｌ、２８２．１６ｍｇ）（ＣＡＳ：９６０１１６－２７－２、ＥＦＥｂｉо、上海）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２０％ｍ％、３９．４ｍｇ）（ＣＡＳ：９５４６４－０５－４、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、Ｋ２ＣＯ３（４ｍｍоｌ、５５２．０８ｍｇ）を１０ｍＬの１，４－ジオキサン（Ｄｉｏｘａｎｅ）と３．３ｍＬのＨ２Ｏに入れ、系を窒素ガスにより置換し、１１０℃に予熱した油浴に置いて終夜加熱撹拌し、固体をろ過により除去し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより化合物５－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）チオフェン－３－カルボン酸エチル（ｅｔｈｙｌ５－（１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－３－ｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）８３ｍｇを得た
５－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）チオフェン－３－カルボン酸エチル（０．３ｍｍоｌ、８３ｍｇ）をＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）／ＴＨＦ（０．３ｍＬ）に溶解させ、０．３ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を入れて５２℃に加熱し、終夜撹拌した。減圧条件下で有機溶媒を除去し、希塩酸でｐＨ＝６に調整して固体を析出させ、固体を水で洗い、乾燥させて７２ｍｇの５－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）チオフェン－３－カルボン酸（５－（１Ｈ－ｉｎｄａｚｏｌ－３－ｙｌ）ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ－３－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ）を得た。
上記中間体

（０．１４ｍｍоｌ、３５ｍｇ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させてからＨＯＢｔ（０．３５ｍｍоｌ、４９．４３ｍｇ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．３５ｍｍоｌ、６８．４２ｍｇ）、ＤＩＥＡ（０．５６ｍｍоｌ、７３．７９ｍｇ）を入れた。室温で１５分間撹拌した後、

（０．１４ｍｍоｌ、２２．８２ｍｇ）（ＣＡＳ：６８２２０－２６－８、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、上海）を加えた。室温で５時間反応させた。水／酢酸エチルにより抽出し（３×１５ｍＬ）、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し（０．３５％トリフルオロ酢酸を含有する水溶液とメタノールを移動相とする）、真空濃縮して化合物Ｉ－ａ－１（１２．１ｍｇ、２２％）を得た。
２．化合物

、化合物

及び対応するＲ^３－ＮＨ²を出発物質として、化合物Ｉ－ａ－１の方法を参照して化合物Ｉ－ａ－２～Ｉ－ａ－２７を得た。
３．化合物

（ＣＡＳ：３２６４７４－６７－３、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、上海）、化合物

及び対応するＲ^３－ＮＨ²を出発物質として、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により化合物Ｉ－ａ－２８を得た。
４．化合物

（ＣＡＳ：８８５５２１－４０－４、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、上海）、化合物

及び対応するＲ^３－ＮＨ²を出発物質として、化合物Ｉ－ａ－１の方法を参照して化合物Ｉ－ａ－２９を得た。
５．化合物Ｉ－ａ－３０：
中間体の合成：

化合物

（ＣＡＳ：７０３１５－６８－３、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、上海）、化合物

及び対応するＲ^３－ＮＨ²を出発物質として、化合物Ｉ－ａ－１の方法を参照して化合物

を得た。
化合物

（０．１ｍｍоｌ、４３ｍｇ）、Ｆｅ粉末（５ｍｍоｌ、２８ｍｇ）を１ｍＬのＥｔＯＨに溶解させ、０．２ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（０．４ｍｍоｌ、２１．３ｍｇ）水溶液を滴加した。５０℃に終夜加熱した。反応系をシリカゲルでろ過した後、水／酢酸エチルにより抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により化合物Ｉ－ａ－３０（２１ｍｇ、５２．５％）を得た。
６．化合物

、化合物

（ＣＡＳ：１２６８６１９－５８－４、ＥＦＥｂｉｏ、上海）及び対応するＲ^３－ＮＨ²を出発物質として、化合物Ｉ－ａ－１の方法を参照して化合物Ｉ－ｂ－１～Ｉ－ｂ－２を得た。
７．化合物

、化合物

（ＣＡＳ：１１１１０９６－２９－７、ＥＦＥｂｉｏ、上海）及び対応するＲ^３－ＮＨ²を出発物質として、化合物Ｉ－ａ－１の方法を参照して化合物Ｉ－ｃ－１～Ｉ－ｃ－２を得た。
８．化合物

、化合物

（ＣＡＳ：４３３４－８７－６、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）及び対応するＲ^３－ＮＨ²を出発物質として、化合物Ｉ－ａ－２８の方法を参照して化合物Ｉ－ｄ－１～Ｉ－ｄ－２を得た。
９．化合物

、化合物

（ＣＡＳ：４３３４－８８－７、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）及び対応するＲ^３－ＮＨ²を出発物質として、化合物Ｉ－ａ－１の方法を参照して化合物Ｉ－ｅ－１～Ｉ－ｅ－２を得た。
１０．化合物

、化合物

（ＣＡＳ：９１６１３８－１３－１、ＥＦＥｂｉｏ、上海）及び対応するＲ^３－ＮＨ²を出発物質として、化合物Ｉ－ａ－２８の方法を参照して化合物Ｉ－ｆ－１～Ｉ－ｆ－３を得た。
１１．化合物Ｉ－ｇ－１：
中間体の合成：

化合物５－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチルエステル（０．５ｍｍоｌ、１０２ｍｇ）（ＣＡＳ：９３４－０７－６、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ、上海）、ビスボロン酸ピナコールエステル（０．５５ｍｍоｌ、１３９．６ｍｇ）（ＣＡＳ：７３１８３－３４－３、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（１０．２ｍｇ）（ＣＡＳ：７２２８７－２６－４、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）、及び酢酸カリウム（１ｍｍоｌ、９８．１ｍｇ）を３ｍＬの無水１，４－ジオキサンに溶解させた。系を窒素ガスにより置換し、１０５℃に予熱した油浴に置いて終夜加熱撹拌した。固体をろ過により除去し、濃縮して５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸メチルエステル粗生成物を得た。
化合物

、中間体

及び対応するＲ^３－ＮＨ²を出発物質として、化合物Ｉ－ａ－１の方法を参照して化合物Ｉ－ｇ－１を得た。
表１．化合物Ｉの構造及びキャラクタライゼーション

【0070】

化合物ＩＩの一般式

化合物ＩＩの合成は化合物Ｉに類似する。
次は実施例の化合物の合成について具体的に説明する。
化合物

（ＣＡＳ：７４４２０－１５－８、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）、上記のホウ酸またはホウ酸エステルおよび対応するＲ^３－ＮＨ²を出発物質として、化合物Ｉ－ａ－１またはＩ－ａ－２８の方法を参照して化合物ＩＩ－ａ－１～ＩＩ－ｅ－２を得た。
下記表は、具体的な化合物及び構造の同定データを示している。
表２．化合物ＩＩの構造及びキャラクタライゼーション

【0071】

化合物ＩＩＩの一般式

その中で、
化合物ＩＩＩ－ａ、ＩＩＩ－ｂ、ＩＩＩ－ｃ、ＩＩＩ－ｄ、ＩＩＩ－ｅ、ＩＩＩ－ｉの合成は、化合物Ｉに類似する。
化合物ＩＩＩ－ｆの合成スキーム：
方法一：化合物Ｉに類似する。
方法に：

式中、「ｔｏｌｕｅｎｅ」は「トルエン」を表し、「оｖｅｒｎｉｇｈｔ」は「終夜」を表し、「ｈｙｄｒａｚｉｎｅ ｈｙｄｒａｔｅ」は「ヒドラジン水和物」を表す。
化合物７の調製：
化合物５（２０ｍｍоｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を０℃で化合物６（３０ｍｍоｌ）と四塩化スズ（２０ｍｍоｌ）のトルエン（２０ｍＬ）の混合液にゆっくり滴加し、室温に戻してから１時間反応させた。水／酢酸エチルにより３回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）により化合物７を得た。
化合物８の調製：
化合物７（８ｍｍоｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解させた後、ヒドラジン水和物（７．７６ｍＬ）を添加した。８０℃で２４時間反応させた。減圧条件下で有機溶媒を除去し、加水して固体を析出させ、水で洗って沈澱させ、乾燥させて化合物８を得た。
化合物９の調製：
化合物８（６ｍｍоｌ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）／ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させ、６ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を入れて５２℃に加熱し、終夜撹拌した。減圧条件下で有機溶媒を除去し、希塩酸でｐＨ＝６に調整して固体を析出させ、固体を水で洗い、乾燥させて化合物９を得た。
化合物ＩＩＩ－ｆの調製：
化合物Ｉ－ａと同じ合成方法で調製した。
化合物ＩＩＩ－ｇの合成スキーム：

式中、「ｔｏｌｕｅｎｅ」は「トルエン」を表し、「оｖｅｒｎｉｇｈｔ」は「終夜」を表し、「ｒｅｆｌｕｘ」は「還流」を表し、「ｈｙｄｒａｚｉｎｅ ｈｙｄｒａｔｅ」は「ヒドラジン水和物」を表す。
化合物１１の調製：
化合物７と同じ合成方法で調製した。
化合物１３の調製：
化合物１２（６．６ｍＬ、１００ｍｍоｌ）を０℃で化合物１１（２．０６ｇ、１０ｍｍоｌ）にゆっくり滴加し、０℃で２４時間反応させた。氷水に注ぎ、固体を析出させた。水で洗って沈澱させ、乾燥させて化合物１３を得た（茶褐色固体、２．６７ｇ、９３．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物１４の調製：
塩化チオニル（０．８７１ｍＬ、１２ｍｍоｌ）を０℃で化合物１３（２．２９ｇ、８ｍｍоｌ）にゆっくり滴加した後、室温に戻した。３０分間還流した後、減圧条件下で未反応の塩化チオニルを除去して化合物１４を得た（白色固体、１．９５ｇ、７９．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１５の調製：
芳香族アミン（０．３５ｍｍоｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍｍоｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解させ、０℃で化合物１４（０．３５ｍｍоｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を上記混合液にゆっくり滴加した。室温に戻してから４時間反応させ、水／ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニアメタノール／ジクロロメタン）により化合物１５を得た。
化合物ＩＩＩ－ｇの調製：
化合物１５（０．１２ｍｍоｌ）をエタノール（２．５ｍＬ）に溶解させてからヒドラジン水和物（０．０７３ｍＬ）を加え、８０℃で２４時間反応させた。濃縮した後、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し（０．０３５％トリフルオロ酢酸を含有する水溶液とメタノールを移動相とする）、真空濃縮して化合物ＩＩＩ－ｇを得た。
化合物ＩＩＩ－ｈの合成スキーム：

式中、「оｖｅｒｎｉｇｈｔ」は「終夜」を表し、「Ａｃｅｔｏｎｅ」は「アセトン」を表し、「ｈｙｄｒａｚｉｎｅ ｈｙｄｒａｔｅ」は「ヒドラジン水和物」を表し、「ｒｅｆｌｕｘ」は「還流」を表す。
化合物１６の調製：
化合物１３（０．２ｍｍоｌ）、Ｎａ_２ＳＯ_３（０．４ｍｍоｌ）、ＮａＨＰＯ_４（０．２ｍｍоｌ）を１ｍＬの水中で混合した。６０℃に加熱して１６時間反応させ、反応系が濁りから清澄化に変化し、さらに濁った。そして、アリールベンジル臭化物（０．１５ｍｍоｌ）のアセトン（１ｍＬ）溶液を上記系にゆっくり滴加し、６０℃で４時間反応させた。室温に冷却してから減圧条件下で有機溶媒を除去し、メタノールと水との混合溶液で洗浄して沈澱させた。沈殿物を収集して乾燥させ、化合物１６を得た。
化合物ＩＩＩ－ｈの調製：
化合物ＩＩＩ－ｇと同じ合成方法で調製した。
次は実施例の化合物の合成について具体的に説明する。
１．化合物

（ＣＡＳ：６８６１８－３６－０、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）、上記のホウ酸またはホウ酸エステルおよび対応するＲ^３－ＮＨ²を出発物質として、化合物Ｉ－ａ－１またはＩ－ａ－２８の方法を参照して化合物ＩＩＩ－ａ－１～ＩＩＩ－ｅ－２を得た。
２．化合物ＩＩＩ－ｆ－１：
中間体の合成：

化合物２－クロロニコチノイルクロリド（２０ｍｍоｌ、３．５２ｇ）（ＣＡＳ：４９６０９－８４－９、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を０℃で化合物１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸メチル（３０ｍｍоｌ、３．７５ｇ）（ＣＡＳ：２７０３－１７－５、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）と四塩化スズ（２０ｍｍоｌ、２．３４ｍＬ）（ＣＡＳ：７６４６－７８－８、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、上海）のトルエン（２０ｍＬ）混合液にゆっくり滴加し、室温に戻してから１時間反応させた。水／酢酸エチルにより３回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）により２．１１ｇの５－（２－クロロニコチノイル）－１Ｈ－ピロール－３－ギ酸メチルを得た。
５－（２－クロロニコチノイル）－１Ｈ－ピロール－３－ギ酸メチル（７．９７ｍｍоｌ、２．１１ｇ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解させてからヒドラジン（７．７６ｍＬ）を加えた。８０℃で２４時間反応させた。減圧条件下で有機溶媒を除去し、加水して固体を析出させ、水で洗って沈澱させ、乾燥させて１．８ｇの５－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－３－ギ酸メチルを得た。
５－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－３－ギ酸メチル（６ｍｍоｌ、１．４５ｇ）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）／ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させてから６ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、５２℃に加熱し、終夜撹拌した。減圧条件下で有機溶媒を除去し、希塩酸でｐＨ＝６に調節し、固体を析出させ、固体を水で洗い、乾燥させて１．１ｇの５－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－３－ギ酸を得た。

（０．１４ｍｍоｌ、３１．９ｍｇ）を１ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させてからＨＯＢｔ（０．３５ｍｍоｌ、４９．４３ｍｇ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．３５ｍｍоｌ、６８．４２ｍｇ）、ＤＩＥＡ（０．５６ｍｍоｌ、７３．７９ｍｇ）を入れた。室温で１５分間撹拌した後、

（０．１４ｍｍоｌ、２２．８２ｍｇ）を加えた。室温で５時間反応させた。水／酢酸エチルにより抽出し（３×１５ｍＬ）、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し（０．３５％トリフルオロ酢酸を含有する水溶液とメタノールを移動相とする）、真空濃縮して化合物ＩＩＩ－ｆ－１（１５．３ｍｇ、２９．６％）を得た。
３．中間体

および対応するＲ^３－ＮＨ²を出発物質として、化合物ＩＩＩ－ｆ－１の方法を参照して化合物ＩＩＩ－ｆ－２～ＩＩＩ－ｆ－６２、ＩＩＩ－ｉ－１を得た。
４．化合物ＩＩＩ－ｇ－１：
中間体の合成

：
化合物２－クロロニコチノイルクロリド（２０ｍｍоｌ、３．５２ｇ）（ＣＡＳ：４９６０９－８４－９、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を０℃で化合物ピロール（２０ｍｍоｌ、１．３４ｇ）（ＣＡＳ：１０９－９７－７、Ｍａｃｋｌｉｎ）と四塩化スズ（２０ｍｍоｌ、２．３４ｍＬ）（ＣＡＳ：７６４６－７８－８、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、上海）のトルエン（２０ｍＬ）混合液にゆっくり滴加し、室温に戻してから１時間反応させた。水／酢酸エチルにより３回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）により２．０６ｇの（２－クロロピリジン－３－イル）（１Ｈ－ピロール－２－イル）メタノンを得た。
クロロスルホン酸（６．６ｍＬ、１００ｍｍоｌ）（ＣＡＳ：７７９０－９４－５、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）を０℃で（２－クロロピリジン－３－イル）（１Ｈ－ピロール－２－イル）メタノン（１０ｍｍоｌ、２．０６ｇ）にゆっくり滴加し、０℃で２４時間反応させた。氷水に注ぎ、固体を析出した。水で洗って沈澱させ、乾燥させて２．６７ｇの

を得た。
塩化チオニル（０．８７１ｍＬ、１２ｍｍоｌ）（ＣＡＳ：７７１９－０９－７、Ａｌａｄｄｉｎ）を０℃で化合物

（２．２９ｇ、８ｍｍоｌ）にゆっくり滴加し、室温に戻した。３０分間還流した後、減圧条件下で未反応の塩化チオニルを除去して１．９５ｇの

を得た。

（０．３５ｍｍоｌ、３２．６ｍｇ）、トリエチルアミン（１．４ｍｍоｌ、１４１．４ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解させ、０℃で

（０．３５ｍｍоｌ、１０６．８ｍｇ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を上記混合液にゆっくり滴加した。室温に戻してから４時間反応させ、水／ジクロロメタンで３回抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アンモニアメタノール／ジクロロメタン）により４４．４ｍｇの５－（２－クロロニコチノイル）－Ｎ－フェニル－１Ｈ－ピロール－３－スルホンアミドを得た。
化合物５－（２－クロロニコチノイル）－Ｎ－フェニル－１Ｈ－ピロール－３－スルホンアミド（０．１２ｍｍоｌ、４３．４ｍｇ）をエタノール（２．５ｍＬ）に溶解させた後、ヒドラジン水和物（０．０７３ｍＬ）を加えて８０℃で２４時間反応させた。濃縮した後、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し（０．３５％トリフルオロ酢酸を含有する水溶液とメタノールを移動相とする）、真空濃縮して化合物ＩＩＩ－ｇ－１（２０．２ｍｇ、４９．６％）を得た。
５．中間体

、対応するＲ^３－ＮＨ²およびヒドラジン水和物を出発物質として、化合物ＩＩＩ－ｇ－１の方法を参照して化合物ＩＩＩ－ｇ－２～ＩＩＩ－ｇ－４を得た。
６．化合物ＩＩＩ－ｈ－１：
中間体

（０．２ｍｍоｌ、５７．２ｍｇ）、Ｎａ_２ＳＯ_３（０．４ｍｍоｌ）、ＮａＨＰＯ_４（０．２ｍｍоｌ）を１ｍＬの水中で混合した。６０℃に加熱して１６時間反応させ、反応系が濁りから清澄化に変化し、さらに濁った。そして、

（０．１５ｍｍоｌ、２５．６５ｍｇ）（ＣＡＳ：１００－３９－０、Ａｄｍａｓ）のアセトン（１ｍＬ）溶液を上記系にゆっくり滴加し、６０℃で４時間反応させた。室温に冷却してから減圧条件下で有機溶媒を除去し、メタノールと水との混合溶液で洗浄して沈澱させた。沈殿物を収集して乾燥させ、３０．４ｍｇの（４－（ベンジルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）（２－クロロピリジン－３－イル）メタノンを得た。
化合物（４－（ベンジルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）（２－クロロピリジン－３－イル）メタノン（０．０８ｍｍоｌ、３０．４ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解させた後、ヒドラジン水和物（０．０７３ｍＬ）を加えて８０℃で２４時間反応させた。濃縮した後、逆相分取ＨＰＬＣにより精製し（０．３５％トリフルオロ酢酸を含有する水溶液とメタノールを移動相とする）、真空濃縮して化合物ＩＩＩ－ｈ－１（２５．２ｍｇ、９３６％）を得た。
７．中間体

（ＣＡＳ：８５１１８－００－９、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）およびヒドラジン水和物を出発物質として、化合物ＩＩＩ－ｈ－１の方法を参照して化合物ＩＩＩ－ｈ－２を得た。
８．中間体

（ＣＡＳ：２０４４３－９８－５、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）およびヒドラジン水和物を出発物質として、化合物ＩＩＩ－ｈ－１の方法を参照して化合物ＩＩＩ－ｈ－３を得た。
９．中間体

（ＣＡＳ：６８２２０－２６－８、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）およびヒドラジン水和物を出発物質として、化合物ＩＩＩ－ｈ－１の方法を参照して化合物ＩＩＩ－ｈ－４を得た。
１０．中間体

（ＣＡＳ：６２２－９５－７、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）およびヒドラジン水和物を出発物質として、化合物ＩＩＩ－ｈ－１の方法を参照して化合物ＩＩＩ－ｈ－５を得た。
下記表は、具体的な化合物及び構造の同定データを示している。
表３．化合物ＩＩＩの構造及びキャラクタライゼーション

【0072】

化合物ＩＶの一般式

化合物ＩＶの合成は、化合物Ｉに類似する。
次は実施例の化合物の合成を具体的に説明する。
中間体の合成：

１Ｈ－インドール（５ｍｍоｌ、５８５．７５ｍｇ）（ＣＡＳ：１２０－７２－９、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、上海）を５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させ、水酸化カリウム（１２．５ｍｍоｌ、１７２５ｍｇ）を加えて室温で３０分間撹拌した；
Ｉ_２（５ｍｍоｌ、１２６９ｍｇ）を２．５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶解させ、その溶液を１Ｈ－インドールのＤＭＦ溶液に滴加し、室温で１時間反応させた。反応系を１００ｍＬの氷水に注ぎ、、固体を析出させた。遠心分離して水で固体を洗い、沈殿物を収集して８４０ｍｇの３－ヨード－１Ｈ－インドールを得た。
中間体

、ホウ酸またはホウ酸エステルおよび対応するＲ^３－ＮＨ²を出発物質として、化合物Ｉ－ａ－１の方法を参照して化合物ＩＶ－ａ－１～ＩＶ－ｇ－１を得た。
下記表は、具体的な化合物及び構造の同定データを示している。
表４．化合物ＩＶの構造及びキャラクタライゼーション

【0073】

化合物ＶＩの一般式

化合物ＶＩの合成は化合物Ｉに類似する。
次は実施例の化合物の合成を具体的に説明する。
中間体の合成：

３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５ｍｍоｌ、１．３５ｇ）（ＣＡＳ：８３２５５－８６－１、Ｅｎｅｒｇｙ、上海）を５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させた。氷浴下でヨードイソプロパン（５ｍｍоｌ、９２０．１ｍｇ）を滴加し、室温に戻して終夜反応した。水／酢酸エチルにより抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して１．０５ｇの３－ブロモ－１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを得た。
中間体

、ホウ酸またはホウ酸エステルおよび対応するＲ^３－ＮＨ²を出発物質として、化合物Ｉ－ａ－１の方法を参照して化合物ＶＩ－ａ－１～ＶＩ－ｆ－２を得た。
下記表は、具体的な化合物及び構造の同定データを示している。
表５．化合物ＶＩの構造及びキャラクタライゼーション

【0074】

化合物ＶＩＩの一般式

化合物ＶＩＩの合成は化合物Ｉに類似する。
次は実施例の化合物の合成を具体的に説明する。
化合物

（ＣＡＳ：５７９４８－４１－１、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、上海）、ホウ酸またはホウ酸エステルおよび対応するＲ^３－ＮＨ²を出発物質として、化合物Ｉ－ａ－１の方法を参照して化合物ＶＩＩ－ａ－１～ＶＩＩ－ｇ－１を得た。
下記表は、具体的な化合物及び構造の同定データを示している。
表６．化合物ＶＩＩの構造及びキャラクタライゼーション

【0075】

化合物ＶＩＩＩの一般式

化合物ＶＩＩＩの合成は化合物Ｉに類似する。
次は実施例の化合物の合成を具体的に説明する。
化合物

（ＣＡＳ：１８０８７－７３－５、Ｂｅｐｈａｒｍ、上海）、ホウ酸またはホウ酸エステルおよび対応するＲ^３－ＮＨ²を出発物質として、化合物Ｉ－ａ－１の方法を参照して化合物ＶＩＩＩ－ａ－１～ＶＩＩＩ－ｇ－１を得た。
下記表は、具体的な化合物及び構造の同定データを示している。
表７．化合物ＶＩＩＩの構造及びキャラクタライゼーション

【0076】

化合物ＩＸの一般式

化合物ＩＸの合成は化合物Ｉに類似する。
次は実施例の化合物の合成を具体的に説明する。
化合物

（ＣＡＳ：４９２６－４７－０、Ｂｉｄｅｐｈａｒｍ、上海）、ホウ酸またはホウ酸エステルおよび対応するＲ^３－ＮＨ²を出発物質として、化合物Ｉ－ａ－１の方法を参照して化合物ＩＸ－ａ－１～ＩＸ－ｇ－１を得た。
下記表は、具体的な化合物及び構造の同定データを示している。
表８．化合物ＩＸの構造及びキャラクタライゼーション

【0077】

化合物Ｘの一般式

化合物Ｘの合成は化合物Ｉに類似する。
次は実施例の化合物の合成を具体的に説明する。
化合物

（ＣＡＳ：４９２２－６８－３、Ｓｕｎｄｉａ、上海）、ホウ酸またはホウ酸エステルおよび対応するＲ^３－ＮＨ²を出発物質として、化合物Ｉ－ａ－１の方法を参照して化合物Ｘ－ａ－１～Ｘ－ｇ－１を得た。
下記表は、具体的な化合物及び構造の同定データを示している。
表９．化合物Ｘの構造及びキャラクタライゼーション

【実施例】

【0078】

生物活性テスト：
一、Ｋ－ＲＡＳに対する化合物の阻害活性
Ｋ－ＲＡＳに対する化合物の阻害は、タンパク質レベルで対照群に対する投与群の分解率によって評価される（Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ ２０１４，７，８７１－８８２）。具体的には、ウェスタンブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ）方法によって活性テストを行い、活性データは表６に示し、代表的な化合物の結果を図１に示す。
具体的な方法は以下の通りである：
１．細胞プレーティング：対数増殖期のＳＷ－６２０細胞を２×１０^４／ウェルで２４ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ_２インキュベーターで培養した。
２．細胞への薬剤投与：２４時間培養した後、１０％ＦＢＳを含むＲＰＭ１６４０培地で様々な薬剤ストックを希釈して最終濃度１０ｍＭの薬剤溶液を得た；２４ウェルプレートに元の液を廃棄し、調合された薬剤溶液を加え、ＤＭＳＯ群をブランク対照群とした；薬剤添加後、３７℃のＣＯ_２インキュベーターに移して培養を続いた。
３．Ｋ－Ｒａｓタンパク質レベルの検出：投与して２４時間培養した後、ウェル内の液体を廃棄し、通常に細胞を収集し、１Ｘ ＰＢＳで細胞を２回すすぎ、細胞用ライセートを加えて細胞の総タンパク質を抽出し、ＢＣＡ法によりタンパク質濃度を測定し、３０μｇのタンパク質サンプルを取ってＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲル電気泳動をし、膜にトラズメンブランをして膜を逐次にブロックし、それぞれＫ－Ｒａｓ抗体（１：１０００）および内部参照抗体β－アクチン（ａｃｔｉｎ）（１：２０００）で４℃で終夜インキュベーションし、ＴＢＳＴで５分間Ｘ３回すすいだ後、対応する西洋ワサビペルオキシダーゼによる標識の二次抗体（１：５０００）を加えて１～２時間インキュベーションし、ＴＢＳＴで膜を５分間Ｘ３回洗い、Ｉｍａｇｅ Ｌａｂソフトウェアを使用して化学発光画像を収集した。
４．シングルポイントＫ－Ｒａｓタンパク質分解率の計算：Ｉｍａｇｅ Ｌａｂソフトウェアを利用してＫ－Ｒａｓとβ－ａｃｔｉｎを定量およびキャリブレーションし、そして次の式に従って細胞内Ｋ－Ｒａｓ分解率を計算した：シングルポイントＫ－Ｒａｓタンパク質の分解率（％）＝（対照群－投与群）／対照群×１００％、分解率が２０％以上の薬剤を選択して軟寒天実験を行った。
使用される試薬は次のように処方される：
ＲＰＭ１６４０培地：
１Ｌの溶媒ボトルに１０．４ｇのＲＰＭ１６４０粉末と２．０ｇのＮａＨＣＯ_３を量り、適量の超純水を加え、完全に溶解するまでマグネティックスターラーで撹拌し、１ｍоｌ／ＬのＨＣｌでｐＨ値を７．２～７．４に調整し、最後に超純水で容積を１Ｌにした。そして、０．２２μｍの孔径のフィルターでろ過して除菌し、４℃の冷蔵庫に保存した。使用前に１０％ウシ胎児血清を加えた。
１Ｘ ＰＢＳ：
１Ｌの溶媒ボトルに８ｇのＮａＣｌ、０．２ｇのＫＣｌ、１．４４ｇのＮａ_２ＨＰＯ_４、及び０．２４ｇのＫＨ_２ＰＯ_４を量り、適量の超純水を加え、完全に溶解するまでマグネティックスターラーで撹拌し、１ｍоｌ／ＬのＨＣｌでｐＨ値を７．２に調整し、最後に超純水で１Ｌにメスアップした。高圧で滅菌し、室温で保存した。
１Ｘ Ｔｒｙｐｓｉｎ：
０．２５％トリプシン（Ｔｒｙｐｓｉｎ）を含む０．０２％エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の消化液溶液をリン酸バッファーで調製し、０．２２μｍの孔径のフィルターでろ過して除菌し、４℃の冷蔵庫に保存した。
細胞用ライセート：
１Ｌの溶媒ボトルに５０ｍＬの１ｍоｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、３７．５ｍＬの４ｍоｌ／Ｌ ＮａＣｌ、２ｍＬの０．５ｍоｌ／Ｌ ＥＤＴＡ、及び５ｍＬのＴｒｉｔｏｎＸ－１００をピペットで入れ、超純水で容積を１Ｌにした。使用前に必要な量のバッファーに１ｍｍоｌ／Ｌ ＰＭＳＦを加えた。
４Ｘローディングバッファー（ｌｏａｄｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）：
４ｇのＳＤＳ、０．０４ｇのブロモフェノールブルー、６．１６ｇのＤＴＴを量り、２０ｍＬの１ｍоｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ６．８）、２０ｍＬのｇｌｙｃｅｒоｌをピペットで取って１００ｍＬチューブに入れ、超純水で容積を１００ｍＬにした。小さなチューブに分注した後、－２０℃で保存した。
４Ｘ分離バッファー（ｓｅｐａｒａｔｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）：
５００ｍＬの溶媒ボトルに８４．５ｇのＴｒｉｓと１．２５ｇのＳＤＳを量り、適量な超純水を加えて十分に溶解させてからｐＨ値を８．８に調整し、最後に５００ｍＬにメスアップし、４℃で保存した。
４Ｘ濃縮バッファー（ｓｔａｃｋｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ）：
６．０６ｇのＴｒｉｓを量り、４ｍＬの１０％ＳＤＳをピペットで取って１００ｍＬの溶媒ボトルに入れ、適量な超純水を加えて十分に溶解させた後にｐＨ値を６．８に調整し、最後に１００ｍＬにメスアップして４℃で保存した。
１０Ｘ ｒｕｎｎｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ：
１Ｌの溶媒ボトルに３０．３ｇのＴｒｉｓ、１０ｇのＳＤＳおよび１４４ｇのｇｌｙｃｉｎｅを量り、超純水を加えて１Ｌにメスアップした。
１０Ｘ転送バッファー（ｔｒａｎｓｆｅｒ ｂｕｆｆｅｒ）：
１Ｌの溶媒ボトルに３０．３ｇのＴｒｉｓと１４４ｇのｇｌｙｃｉｎｅを量り、超純水を加えて１Ｌにメスアップした。
１０Ｘ ＴＢＳＴ：
２４．２ｇのＴｒｉｓ、８０ｇのＮａＣｌを量り、１０ｍＬのＴｗｅｅｎ－２０を１Ｌの溶媒ボトルに入れ、適量な超純水を加えて十分に溶解させた後、ｐＨ値を７．６に調整し、最後に１Ｌにメスアップした。
ブロッキングソリューション：
１Ｌの溶媒ボトルに５０ｇのＢＳＡを量り、１０ｍＬの１％ＮａＮ３をピペットで取り、ＴＢＳＴを加えて１Ｌにメスアップして４℃で保存した。
二、軟寒天でのコロニー形成実験において、代表的な化合物が、ＲＡＳ陽性の遺伝的背景を持つ癌細胞の増殖を効果的に阻害することができ、ＲＡＳの下流ＲＡＦ突然変異の遺伝的背景を持つ癌細胞の増殖には有意な影響はない（図２）
具体的な方法は以下の通りである：
１．下層寒天
１）１％寒天を調製し、高圧で滅菌し、使用前に１％寒天を沸騰水浴で加熱して溶かし、４０℃の水浴で冷却させ（寒天の温度を４０℃に冷却させるように少なくとも３０分間置いた）、それと同時に２×ＤＭＥＭ／ＦＢＳで温浴した；
２）１％寒天と２×ＤＭＥＭ／ＦＢＳを滅菌チューブ内で１：１の体積比で混合して０．５％寒天の下層寒天を調製した。混合液を、１．５ｍｌ／ウェルで６ウェルプレートにすばやく加え、均一になるまでゆっくり振り、凝固するまで室温に置いた（凝固後、４℃では１週間保存できる。使用前に、室温に戻るまで室温で少なくとも３０分間置く）。
２．上層寒天
１）４０℃の１％寒天、２×ＤＭＥＭ／ＦＢＳ、及び滅菌水を用いて滅菌チューブで０．３％寒天＋１×ＤＭＥＭ／ＦＢＳ混合液を調製した。調製された混合液は、使用のために４０℃の水浴に置かれた；
２）トリプシンで細胞を消化して計数した。実験のニーズに合わせて細胞密度を調整した；
３）調製された０．３％寒天＋１×ＤＭＥＭ／ＦＢＳ混合液を４０℃水浴から取り出し、対応する数の細胞を加え、均一になるようにピペットで軽く吹き、１．５ｍｌ／ウェルで凝固した下層寒天上に加えた；
４）細胞を加えたウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ_２の細胞インキュベーターに置いて１０～３０日培養し、３～６日ごとに２００μｌ／ウェルで新鮮な培地を加えた。
使用される試薬は次のように処方される：
１％寒天：
１ｇの寒天粉末を１００ｍｌの滅菌水に溶解させ、使用のために滅菌した。
２×ＤＭＥＭ：
５００ｍｌの溶媒ボトルに１３．４ｇのＤＭＥＭ粉末と３．７ｇのＮａＨＣＯ_３を量り、適量な超純水を加え、完全に溶解するまでマグネティックスターラーで撹拌し、１ｍоｌ／ＬのＨＣｌでｐＨ値を７．２～７．４に調整し、最後に超純水で５００ｍｌにメスアップした。そして、０．２２μｍの孔径のフィルターでろ過して除菌し、４℃の冷蔵庫に保存した。使用前に２０％ウシ胎児血清を加えた。
リン酸塩バッファー（ＰＢＳ）：
１Ｌの溶媒ボトルに８ｇのＮａＣｌ、０．２ｇのＫＣｌ、１．４４ｇのＮａ２ＨＰＯ４、および０．２４ｇのＫＨ２ＰＯ４を量り、適量な超純水を加え、完全に溶解するまでマグネティックスターラーで撹拌し、１ｍоｌ／ＬのＨＣｌでｐＨ値を７．２に調整し、最後に超純水で１Ｌにメスアップした。高圧で滅菌し、室温で保存した。
トリプシン消化液（Ｔｒｙｐｓｉｎ）：
０．２５％トリプシン（Ｔｒｙｐｓｉｎ）を含む０．０２％エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の消化液をリン酸バッファーで調製し、０．２２μｍの孔径のフィルターでろ過して除菌し、４℃の冷蔵庫に保存した。
三、化合物Ｉ－ａ－１はヌードマウス異種移植腫瘍実験において、ヌードマウス体内のＲＡＳ陽性の遺伝的背景を持つ癌細胞の増殖を効果的に阻害することができ、しかも良好な用量依存性がある（図３、Ｎ＝１０／群）
具体的な方法は以下の通りである：
１．４～５週齢のヌードマウスに、細胞数が約５Ｘ１０^６に制御されたＳＷ６２０細胞懸濁液を皮下注射した；
２．２～３日後に担癌状況を観察し、腫瘍体積が約１５０ｍｍ^３になった時に投与の準備をした；
３．腫瘍の初期体積を測量して記録し、対照群、１日１回４０ｍｇ／ｋｇ投与群、１日２回４０ｍｇ／ｋｇ投与群との３つのグループにランダムに分け、最初の腫瘍体積が大い相違がないようにした；
４．毎日固定した時間に注射により静脈内薬剤投与または対照溶媒を投与し、毎日の腫瘍体積を測量して記録した；
５．１０日間連続して投与し、投与群と対照群の腫瘍体積の変化を観察して記録した；
６．１０日後、すべてのマウスについて眼球採血を行い、後続の検出のために血液サンプルを保存した。マウスを殺処分した後、皮下増殖腫瘍を完全に切除し、腫瘍の重量を記録し、後続の実験検出のために液体窒素に保存した。
表１０．化合物がＲａｓタンパク質に対する分解率

【図1】

【図2】

【図3】