(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-09-26
(45)【発行日】2022-10-04
(54)【発明の名称】プロブコール誘導体及びその調製方法と使用
(51)【国際特許分類】
C07C 323/52 20060101AFI20220927BHJP
C07C 323/20 20060101ALI20220927BHJP
C07C 323/36 20060101ALI20220927BHJP
A61K 31/22 20060101ALI20220927BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20220927BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20220927BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20220927BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20220927BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20220927BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20220927BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20220927BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20220927BHJP
A61K 9/10 20060101ALI20220927BHJP
A61K 9/16 20060101ALI20220927BHJP
A61K 9/14 20060101ALI20220927BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20220927BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20220927BHJP
A61K 31/353 20060101ALI20220927BHJP
C07D 311/58 20060101ALI20220927BHJP
C07D 339/04 20060101ALI20220927BHJP
A61K 31/385 20060101ALI20220927BHJP
C07D 495/04 20060101ALI20220927BHJP
A61K 31/5375 20060101ALI20220927BHJP
C07D 295/088 20060101ALI20220927BHJP
A61K 31/4196 20060101ALI20220927BHJP
C07D 249/08 20060101ALI20220927BHJP
C07D 339/06 20060101ALI20220927BHJP
A61K 31/122 20060101ALI20220927BHJP
【ＦＩ】
C07C323/52 CSP
C07C323/20
C07C323/36
A61K31/22
A61P1/16
A61P3/10
A61P3/06
A61P3/04
A61P9/00
A61P13/12
A61P27/02
A61K9/08
A61K9/10
A61K9/16
A61K9/14
A61K9/20
A61K9/48
A61K31/353
C07D311/58
C07D339/04
A61K31/385
C07D495/04 111
A61K31/5375
C07D295/088
A61K31/4196
C07D249/08 526
C07D339/06
A61K31/122
【請求項の数】
6
(21)【出願番号】P 2020542234
(86)(22)【出願日】2019-01-18
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-05-20
(86)【国際出願番号】 CN2019072315
(87)【国際公開番号】W WO2019149091
(87)【国際公開日】2019-08-08
【審査請求日】2020-09-17
(31)【優先権主張番号】201810090320.9
(32)【優先日】2018-01-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】520284300
【氏名又は名称】デモテック．インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000671
【氏名又は名称】八田国際特許業務法人
(72)【発明者】
【氏名】ル，ソン
(72)【発明者】
【氏名】シエ，ウェンウェイ
(72)【発明者】
【氏名】ヒ，シュアンジャン
【審査官】三木 寛
(56)【参考文献】
【文献】特開平０４－２６１１４８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開昭６３－３１０８２１（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第１９９２／００７８２５（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２００４－５０１９８４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００８－５０５０９７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開昭６３－２５８４０８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特許第５２２７８０３（ＪＰ，Ｂ２）
【文献】特表２０１０－５２２７６２（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｃ
Ａ６１Ｋ
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式ＩＩＩで示される構造を有するプロブコール誘導体：【化1】
式中、Ｒ１とＲ２は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、アルキル基又はアルコキシ基から選ばれるものである；
前記アルキル基又はアルコキシ基は、一つ又は複数のヒドロキシル基、シクロアルキル基、アルケニル基、－（Ｏ）Ｃ－（アルキル基またはアリール基）、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アミド基、スルホニル基、－ＯＮＯ２、－Ｏ－アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はハロゲンで置換されてもよい；前記アミノ基は、アルキル基又はシクロアルキル基で置換されてもよい；
Ｒ５とＲ６は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にアルキル基、アルケニル基、又はアリール基から選ばれるものである；前記アルキル基、アルケニル基、又はアリール基は、一つ又は複数のヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル基、アシル基、－（Ｏ）Ｃ－（アルキル基またはアリール基）、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基又はハロゲンで置換されてもよい；
ｎは１～４の整数であり、ＸはＮＨ又はＯである；
Ｒ７は、水素又はアルキル基から選ばれるものであり、前記アルキル基は、一つ又は複数のヒドロキシル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アシル基、－（Ｏ）Ｃ－（アルキル基またはアリール基）、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、芳香環基、芳香族複素環基又はハロゲンで置換されてもよい。
【請求項2】
一般式Ｖで示される構造を有するプロブコール誘導体：【化2】
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、アルキル基又はアルコキシ基から選ばれるものである；
前記アルキル基又はアルコキシ基は、一つ又は複数のヒドロキシル基、シクロアルキル基、アルケニル基、－（Ｏ）Ｃ－（アルキル基またはアリール基）、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アミド基、スルホニル基、－ＯＮＯ２、－Ｏ－アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基又はハロゲンで置換されてもよい；前記アミノ基は、アルキル基又はシクロアルキル基で置換されてもよい；
Ｒ８とＲ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれるものである；
ＸはＮ、ＮＨ、Ｏ又はＳである；Ｙはヘテロアリール基、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）である；
ＸがＮＨ、Ｏ又はＳである場合、一つのＹしか置換できない；
ＸがＮである場合、二つのＹが置換される；
ｐは０～６の整数である；
Ｒ１０とＲ１１は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基又はアルキル基から選ばれるものであり、前記アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基又はアルキル基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、飽和複素環炭化水素基、アルケニル基、シアノ基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＯＲ１５、－ＣＯＯＲ１５、－ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５ＣＯＲ１６、－ＳＯ２Ｒ１５、－ＯＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯ２Ｈ又は－ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６で置換されてもよい；前記飽和複素環炭化水素基は、少なくとも一つのヘテロ原子以外の少なくとも一つの炭素原子を含む、４～１２員の単環式、二環式又は三環式の飽和環状基から選ばれるものであり、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるものである；前記ヘテロ原子の数は１～４個である；前記Ｒ１５とＲ１６は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にヒドロキシル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アミド基、－（Ｏ）Ｃ－（アルキル基またはアリール基）、カルボキシル基、スルホン酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれるものである。
【請求項3】
下記の化合物から選ばれる１種又は複数種であることを特徴とするプロブコール誘導体：メチル２－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）アセテート
２－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）酢酸
３－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）プロピオン酸エチル
３－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）プロピオン酸
４，４’－ジスルファンジイル－ビス（２－（ｔ－ブチル）－６－（１－ヒドロキシエチル）フェノール）
２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェニル）ジスルファンジイル）フェノール
４，４’－（プロパン－２，２－ジイルビス（チオ））ビス（２－メトキシフェノール）
２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
４，４’－（プロパン－２，２－ジイルビス（チオ））ビス（２－（ｔ－ブチル）－６－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェノール
２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（８－（ｔ－ブチル）－４，４－ジメチルクロメン－６－イル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
４－（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブトキシ）－４－オキソ酪酸
３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル－５－（１，２－ジチオラン－３－イル）吉草酸エステル
３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル－２－アセトキシ安息香酸
３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチルアセテート
（Ｓ）－３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル ２－（２－クロロフェニル）－２－（６，７－ジヒドロチオフェン［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）アセテート
２－（４－アミノ－２－メチルブタン－２－イル）－６－（ｔ－ブチル）－４－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－５－（４－（２－（ジエチルアミノ）エトキシ）－２－メチルブタン－２－イル）－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（２－メチル－４－（２－モルホリノエトキシ）ブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチルグリシネート
３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチルアラニナート
２－（（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル）アミノアセテート
２，２’－（（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル）アザンジイル）ジアセテート
Ｎ－（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル）－５－（１，２－ジチオラン－３－イル）バレルアミド
２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（２－メチル－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
Ｎ－（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル）シクロプロパンスルホンアミド
２－（４－（２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノキシ）－４－オキソブチルアミド）エタン－１－スルホン酸
２－（４－（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブトキシ）－４－オキソブタンアミド）エタン－１－スルホン酸。
【請求項4】
請求項１～３のいずれか一項に記載のプロブコール誘導体の立体異性体、エナンチオマー、ラセミ体、シス－トランス異性体、互変異性体、同位体化合物及び任意の組み合わせ、又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項5】
請求項１～３のいずれか一項に記載のプロブコール誘導体、又は請求項４に記載の立体異性体、エナンチオマー、ラセミ体、シス－トランス異性体、互変異性体、同位体化合物及び任意の組み合わせ、又はそれらの薬学的に許容される塩を、活性成分の少なくとも１種として含む医薬品組成物。
【請求項6】
請求項１～３のいずれか一項に記載のプロブコール誘導体、又は請求項４に記載の立体異性体、エナンチオマー、ラセミ体、シス－トランス異性体、互変異性体、同位体化合物及び任意の組み合わせ、又はそれらの薬学的に許容される塩、又は請求項５に記載の組成物の、糖尿病、心脳血管類疾患又はそれらの合併症を治療するための医薬品の調製における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
［相互参照］
本発明は、２０１８年１月３０日に出願された特許発明名称が「プロブコール誘導体及びその調製方法と使用」である中国発明特許第２０１８１００９０３２０．９号の優先権を主張し、引用によりその全開示内容を本明細書に援用する。
本発明は、２０１８年１月３０日に出願された特許発明名称が「プロブコール誘導体及びその調製方法と使用」である中国発明特許第２０１８１００９０３２０．９号の優先権を主張し、引用によりその全開示内容を本明細書に援用する。
【0002】
［技術分野］
本発明は、医薬技術分野に関し、具体的には、プロブコール誘導体及びその調製方法と異なる疾患分野での使用に関する。
本発明は、医薬技術分野に関し、具体的には、プロブコール誘導体及びその調製方法と異なる疾患分野での使用に関する。
【背景技術】
【0003】
肥満は糖・脂質代謝異常を引き起こしやすく、糖・脂質代謝異常は糖尿病、アテローム性動脈硬化および老化の主因である。上記の疾患では、糖と脂質代謝は独立して発生してもよいが、常に同時に発生する。生体高分子のグルコシル化の結果として、糖尿病患者に、脂質代謝異常がより引き起こされやすく、腎臓病、網膜症、神経障害、アテローム動脈硬化性心血管疾患、腫瘍および神経変性疾患といった各種の合併症が発生する。糖尿病の合併症、特に血管合併症は患者が死亡に至る主因である。
【0004】
プロブコール（ｐｒｏｂｕｃｏｌ）は１９７０年代に米国で販売された脂質降下薬である。当該医薬品は非常に強い抗酸化活性を有しており、血中脂質を下げ、ＬＤＬの過酸化を抑制し、アテローム性動脈硬化の進行を遅らせ、さらに、脳心血管イベントを低下できる。現在、特に家族性高脂質血症患者にとって、プロブコールは、重要な脂質降下薬として、依然として広く使用され、重視されている。すでに開示された特許では、プロブコールの異なる用途が開示されており、例えば、ＵＳ３８６２３３２では、プロブコールの血清コレステロールを下げる使用が開示され、ＵＳ４９８５４６５では、プロブコールのウイルス及びレトロウイルスの感染の抑制における使用が開示され、ＣＮ２００８１０２４６６７７．８とＣＮ２０１６１０５９１９３８．４では、プロブコールとスタチン系薬の併用が開示され、ＣＮ２００８８０００７７９５．１では、プロブコールの慢性閉塞性肺疾患における使用が開示されている。プロブコールの化学構造は下記の通りである。
【0005】
【化1】
【0006】
プロブコールという医薬品自体は、血糖値と血中脂質に対する低減効果が比較的に弱く、一部の患者のＱＴ間隔の延長をきたす原因となることから、使用範囲の面において制限がある。同時に、プロブコール自体の物理化学的性質により、脂溶性が高すぎるためほとんど水に溶けず、バイオアベイラビリティが非常に低く、医薬品吸収が大きく変動する。従って、プロブコールは臨床使用上、更なる改善が必要となる。
【0007】
プロブコール自体の欠点を解決するために、特許には、いくつかの手段が開示されている。例えば、ＵＳ５２６２４３９には、プロドラッグ技術を利用して、プロブコールのフェノール性水酸基に一つ又は二つのエステル基を導入することで水溶性を増加させる手段、ＵＳ９６５０３３２とＣＮ２０１７１０１０７８０１．１では、プロドラッグ手段を利用して水溶性基を導入し、関連疾患を治療することが開示されている。ＵＳ２００３００６４９６７では、プロブコールモノエステル、その薬学的に許容される塩及びプロドラッグ、並びにＨＤＬの上昇におけるそれらの使用が開示されており、ＣＮ９８８０７１７１では、プロブコールモノエステルの心血管疾患と炎症性疾患の治療における使用が開示されており、ＵＳ６１２１３１９では、プロブコールモノエステルの心血管疾患と炎症性疾患の治療における使用が開示されており、ＣＮ２００８８００１６４１９．９では、プロブコール誘導体の糖尿病の治療における使用が開示されており、ＣＮ２００８１０１６７０３５．９では、ＡＧＩ－１０６７とパンテチンの併用が開示されている。
【0008】
中でも、ＡＧＩ－１０６７はプロブコールの誘導体の一つであって、特許ＷＯ９８／０９７８１とＷＯ２００７／０４４７２６のように、プロブコールにおける一つのフェノール性水酸基にモノコハク酸エステルを形成して得られるものである。カルボキシル基の導入により、水溶性が向上したため、プロブコールの物理化学的性質上の欠点が一部解決されている。同時に、ＡＧＩ－１０６７はプロブコールのコア構造を維持しているため、抗酸化性と抗炎症性を有する。その化学構造は下記の通りである。
【0009】
【化2】
【0010】
プロブコール及びそのコハク酸モノエステル誘導体ＡＧＩ－１０６７の臨床研究は、コレステロールとＬＤＬ－Ｃの低減、インスリン抵抗性の改善、血糖値とＨｂＡ１ｃ値の低減、複数種の血管内皮増殖因子と炎症性サイトカイン、酸化ストレスに関連する酵素の発現の促進、抗アテローム性動脈硬化、糖尿病の新たな発生の顕著な減少、および安定型脳心血管イベントの顕著な減少などにおける共通点と相違点を示している。これにより、プロブコールをベースとする一連の化合物が、糖尿病に合併する心血管疾患の治療において大きな前景を持っていることが証明されている。理論と臨床実践は、現在、シングルターゲット薬が糖尿病に合併する心血管疾患の介入において理想的な有効性に欠けていることを証明し、対応する治療薬が糖代謝、脂質代謝および炎症反応のいずれに対しても良好な作用を有する多機能性化合物である必要があること暗に示している。
【発明の概要】
【0011】
本発明は、第１、プロブコール誘導体を提供することを目的とし、本発明が提供するプロブコール誘導体は一般式Ｉで示される構造を有する。
【0012】
【化3】
【0013】
式中、Ｒ１とＲ２は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、アルキル基又はアルコキシ基から選ばれるものである；
前記アルキル基又はアルコキシ基（即ち、前記アルキル基又はアルコキシ基におけるアルキル基の水素、下記も同様である。）は、一つ又は複数のヒドロキシル基、シクロアルキル基、アルケニル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アミド基、スルホニル基、－ＯＮＯ２、エーテル基、アリール基、ヘテロアリール基又はハロゲンで置換されてもよい；Ｒ１又はＲ２は、独立に隣接するフェノール性水酸基と結合して環を形成してもよい；前記アミノ基は、アルキル基又はシクロアルキル基で置換されてもよい；
Ｑは存在しないか、又は－ＣＲ５Ｒ６であり、ただし、Ｒ５とＲ６は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にアルキル基、アルケニル基、又はアリール基から選ばれるものであり、前記アルキル基、アルケニル基、又はアリール基は、一つ又は複数のヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル基、アミド基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基又はハロゲンで置換されてもよく、Ｒ５とＲ６は結合して環を形成してもよい；前記アミノ基は、Ｃ１－Ｃ６の分岐鎖又は直鎖アルキル基、あるいは３～５員のシクロアルキル基で置換されてもよい；
Ｚは、アリール基又はアルキル基から選ばれるものである；前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シアノ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＮＲ１２Ｒ１３、－ＯＲ１２、－ＣＯＯＲ１２、－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＣＯＲ１３、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＯＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯ２Ｈ又は－ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３で置換されてもよい；
前記アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、シアノ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＮＲ１２Ｒ１３、－ＯＲ１２、－ＣＯＯＲ１２、－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＣＯＲ１３、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＯＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯ２Ｈ又は－ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３で置換されてもよい；
ただし、Ｒ１２とＲ１３は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にヒドロキシル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アミド基、エステル基、カルボニル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、飽和複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれるものである；Ｒ１２とＲ１３は独立に環を形成してもよい；
好ましくは、
Ｒ１とＲ２は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、炭素数１～６のアルキル基又はアルコキシ基から選ばれるものである；
前記アルキル基又はアルコキシ基におけるアルキル基の水素は、一つ又は複数の（一つが好ましい）ヒドロキシル基、シクロアルキル基、アルケニル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アミド基、スルホニル基、－ＯＮＯ２、エーテル基、アリール基、ヘテロアリール基又はハロゲンで置換されてもよい；より好ましくは、Ｒ１とＲ２は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、炭素数１～６のアルキル基、アルコキシ基から選ばれるものである；前記炭素数１～６のアルキル基、アルコキシ基の水素は、一つのヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基で置換されてもよい；
Ｑは存在しないか、又は－ＣＲ５Ｒ６であり、ただし、Ｒ５とＲ６は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にアルキル基又はアリール基から選ばれるものである；前記アルキル基は、炭素原子を１～６個含有する分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものであり、いずれもメチル基であることがより好ましい；前記アリール基は、ヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミド基、スルホニル基、エーテル基又はハロゲンで置換されてもよく、単環式芳香族炭化水素基が好ましく、フェニル基がより好ましい；
Ｚは、単環式置換のアリール基又はＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれるものである；ただし、前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シアノ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＮＲ１２Ｒ１３、－ＯＲ１２、－ＣＯＯＲ１２、－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＣＯＲ１３、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＯＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯ２Ｈ又は－ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３で置換されてもよい；前記単環式置換のアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、シアノ基、－ＮＲ１２Ｒ１３、－ＯＲ１２、－ＣＯＯＲ１２、－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＣＯＲ１３、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＯＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯ２Ｈ又は－ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３で置換されてもよい；
ただし、Ｒ１２とＲ１３は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にヒドロキシル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アミド基、エステル基、カルボニル基、シアノ基、アミノ基、ハロゲン、飽和複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれるものである；Ｒ１２とＲ１３は独立に環を形成してもよい；
上記のＲ１、Ｒ２、Ｑ、Ｚ、Ｒ１２およびＲ１３において、
前記シクロアルキル基は、飽和又は部分的に不飽和な環状炭化水素基から選ばれるものであり、３～１２員の単環式基又は二環式基であることが好ましく、３～８員の単環式基がより好ましく、３～５員の単環式基がさらに好ましい；
前記アルケニル基は、少なくとも一つのＣ＝Ｃ二重結合と２～１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖アルケニル基から選ばれるものであり、Ｃ３－Ｃ８のアルケニル基であることが好ましい；
前記アミノ基は、－Ｎ－アルキル基又は－Ｎ－シクロアルキル基であり、前記－Ｎ－アルキル基におけるアルキル基は、炭素原子を１～６個含有する分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものである；前記－Ｎ－シクロアルキル基におけるシクロアルキル基は、飽和又は部分的に不飽和な環状炭化水素基から選ばれるものであり、３～１２員の単環式基又は二環式基であることが好ましく、３～８員の単環式基がより好ましく、３～５員の単環式基がさらに好ましい；
前記エーテル基は－Ｏ－アルキル基であり、前記－Ｏ－アルキル基におけるアルキル基は、炭素原子を１～６個含有する分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものである；
前記アリール基は、置換又は非置換の炭素原子が６～２０個である芳香性炭化水素基から選ばれるものであり、単環式芳香族炭化水素基、二環式芳香族炭化水素基又は多環式芳香族炭化水素基であることが好ましい；前記アリール基はフェニル基であることがさらに好ましい；
前記ヘテロアリール基は、少なくとも一つのヘテロ原子を含有する５～７員の単環式芳香族環状基又は８～１２員の二環式芳香族環状基から選ばれるものであり、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるものであり、その他は炭素である；前記ヘテロ原子の数は１～４個であることが好ましく、１～３個であることがより好ましい；
前記エステル基は、－（Ｏ）Ｃ－置換基であり、前記置換基は、アルキル基又はアリール基であり、前記アルキル基は、炭素原子を１～６個含有する分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものであり、さらに、前記アルキル基は、アミノ基、置換アミノ基、飽和複素環基、芳香族環状基、芳香族複素環基、カルボキシル基又はスルホン酸基で置換されてもよい；前記アリール基は、単環式又は二環式芳香性炭化水素基であり、フェニル基であることが好ましい；
前記アミド基は、－ＮＨＣ（Ｏ）－置換基であり、前記置換基は、アルキル基又はアリール基から選ばれるものであり、前記アルキル基は、炭素原子を１～６個含有する分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものであり、さらに、前記アルキル基は、アミノ基、置換アミノ基、飽和複素環基、芳香族環状基、芳香族複素環基、カルボキシル基又はスルホン酸基で置換されてもよい；前記アリール基は、単環式又は二環式芳香性炭化水素基であり、フェニル基であることが好ましい；
前記スルホニル基は、－ＮＨＳ（Ｏ）２－置換基であり、前記置換基は、アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基から選ばれるものであり、炭素原子を１～６個含有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、又は３～５員の単環式シクロアルキル基、又は単環式アリール基であることが好ましい；
前記飽和複素環基は、少なくとも一つのヘテロ原子以外の少なくとも一つの炭素原子を含む、４～１２員の単環式、二環式又は三環式の飽和環状基から選ばれるものであり、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるものである；ヘテロ原子の数は１～４個であり、１～３個であることが好ましく、１又は２個であることがより好ましい；単環式が好ましい。
前記アルキル基又はアルコキシ基（即ち、前記アルキル基又はアルコキシ基におけるアルキル基の水素、下記も同様である。）は、一つ又は複数のヒドロキシル基、シクロアルキル基、アルケニル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アミド基、スルホニル基、－ＯＮＯ２、エーテル基、アリール基、ヘテロアリール基又はハロゲンで置換されてもよい；Ｒ１又はＲ２は、独立に隣接するフェノール性水酸基と結合して環を形成してもよい；前記アミノ基は、アルキル基又はシクロアルキル基で置換されてもよい；
Ｑは存在しないか、又は－ＣＲ５Ｒ６であり、ただし、Ｒ５とＲ６は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にアルキル基、アルケニル基、又はアリール基から選ばれるものであり、前記アルキル基、アルケニル基、又はアリール基は、一つ又は複数のヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル基、アミド基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基又はハロゲンで置換されてもよく、Ｒ５とＲ６は結合して環を形成してもよい；前記アミノ基は、Ｃ１－Ｃ６の分岐鎖又は直鎖アルキル基、あるいは３～５員のシクロアルキル基で置換されてもよい；
Ｚは、アリール基又はアルキル基から選ばれるものである；前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シアノ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＮＲ１２Ｒ１３、－ＯＲ１２、－ＣＯＯＲ１２、－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＣＯＲ１３、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＯＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯ２Ｈ又は－ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３で置換されてもよい；
前記アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、シアノ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＮＲ１２Ｒ１３、－ＯＲ１２、－ＣＯＯＲ１２、－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＣＯＲ１３、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＯＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯ２Ｈ又は－ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３で置換されてもよい；
ただし、Ｒ１２とＲ１３は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にヒドロキシル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アミド基、エステル基、カルボニル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、飽和複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれるものである；Ｒ１２とＲ１３は独立に環を形成してもよい；
好ましくは、
Ｒ１とＲ２は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、炭素数１～６のアルキル基又はアルコキシ基から選ばれるものである；
前記アルキル基又はアルコキシ基におけるアルキル基の水素は、一つ又は複数の（一つが好ましい）ヒドロキシル基、シクロアルキル基、アルケニル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アミド基、スルホニル基、－ＯＮＯ２、エーテル基、アリール基、ヘテロアリール基又はハロゲンで置換されてもよい；より好ましくは、Ｒ１とＲ２は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、炭素数１～６のアルキル基、アルコキシ基から選ばれるものである；前記炭素数１～６のアルキル基、アルコキシ基の水素は、一つのヒドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基で置換されてもよい；
Ｑは存在しないか、又は－ＣＲ５Ｒ６であり、ただし、Ｒ５とＲ６は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にアルキル基又はアリール基から選ばれるものである；前記アルキル基は、炭素原子を１～６個含有する分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものであり、いずれもメチル基であることがより好ましい；前記アリール基は、ヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミド基、スルホニル基、エーテル基又はハロゲンで置換されてもよく、単環式芳香族炭化水素基が好ましく、フェニル基がより好ましい；
Ｚは、単環式置換のアリール基又はＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれるものである；ただし、前記アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シアノ基、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＮＲ１２Ｒ１３、－ＯＲ１２、－ＣＯＯＲ１２、－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＣＯＲ１３、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＯＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯ２Ｈ又は－ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３で置換されてもよい；前記単環式置換のアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、シアノ基、－ＮＲ１２Ｒ１３、－ＯＲ１２、－ＣＯＯＲ１２、－ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、－ＮＲ１２ＣＯＲ１３、－ＳＯ２Ｒ１２、－ＯＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯ２Ｈ又は－ＮＲ１２ＳＯ２Ｒ１３で置換されてもよい；
ただし、Ｒ１２とＲ１３は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にヒドロキシル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アミド基、エステル基、カルボニル基、シアノ基、アミノ基、ハロゲン、飽和複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれるものである；Ｒ１２とＲ１３は独立に環を形成してもよい；
上記のＲ１、Ｒ２、Ｑ、Ｚ、Ｒ１２およびＲ１３において、
前記シクロアルキル基は、飽和又は部分的に不飽和な環状炭化水素基から選ばれるものであり、３～１２員の単環式基又は二環式基であることが好ましく、３～８員の単環式基がより好ましく、３～５員の単環式基がさらに好ましい；
前記アルケニル基は、少なくとも一つのＣ＝Ｃ二重結合と２～１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖アルケニル基から選ばれるものであり、Ｃ３－Ｃ８のアルケニル基であることが好ましい；
前記アミノ基は、－Ｎ－アルキル基又は－Ｎ－シクロアルキル基であり、前記－Ｎ－アルキル基におけるアルキル基は、炭素原子を１～６個含有する分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものである；前記－Ｎ－シクロアルキル基におけるシクロアルキル基は、飽和又は部分的に不飽和な環状炭化水素基から選ばれるものであり、３～１２員の単環式基又は二環式基であることが好ましく、３～８員の単環式基がより好ましく、３～５員の単環式基がさらに好ましい；
前記エーテル基は－Ｏ－アルキル基であり、前記－Ｏ－アルキル基におけるアルキル基は、炭素原子を１～６個含有する分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものである；
前記アリール基は、置換又は非置換の炭素原子が６～２０個である芳香性炭化水素基から選ばれるものであり、単環式芳香族炭化水素基、二環式芳香族炭化水素基又は多環式芳香族炭化水素基であることが好ましい；前記アリール基はフェニル基であることがさらに好ましい；
前記ヘテロアリール基は、少なくとも一つのヘテロ原子を含有する５～７員の単環式芳香族環状基又は８～１２員の二環式芳香族環状基から選ばれるものであり、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるものであり、その他は炭素である；前記ヘテロ原子の数は１～４個であることが好ましく、１～３個であることがより好ましい；
前記エステル基は、－（Ｏ）Ｃ－置換基であり、前記置換基は、アルキル基又はアリール基であり、前記アルキル基は、炭素原子を１～６個含有する分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものであり、さらに、前記アルキル基は、アミノ基、置換アミノ基、飽和複素環基、芳香族環状基、芳香族複素環基、カルボキシル基又はスルホン酸基で置換されてもよい；前記アリール基は、単環式又は二環式芳香性炭化水素基であり、フェニル基であることが好ましい；
前記アミド基は、－ＮＨＣ（Ｏ）－置換基であり、前記置換基は、アルキル基又はアリール基から選ばれるものであり、前記アルキル基は、炭素原子を１～６個含有する分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものであり、さらに、前記アルキル基は、アミノ基、置換アミノ基、飽和複素環基、芳香族環状基、芳香族複素環基、カルボキシル基又はスルホン酸基で置換されてもよい；前記アリール基は、単環式又は二環式芳香性炭化水素基であり、フェニル基であることが好ましい；
前記スルホニル基は、－ＮＨＳ（Ｏ）２－置換基であり、前記置換基は、アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基から選ばれるものであり、炭素原子を１～６個含有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、又は３～５員の単環式シクロアルキル基、又は単環式アリール基であることが好ましい；
前記飽和複素環基は、少なくとも一つのヘテロ原子以外の少なくとも一つの炭素原子を含む、４～１２員の単環式、二環式又は三環式の飽和環状基から選ばれるものであり、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるものである；ヘテロ原子の数は１～４個であり、１～３個であることが好ましく、１又は２個であることがより好ましい；単環式が好ましい。
【0014】
特に指定のない限り、本発明の前記「なにかで置換されてもよい」又は「任意になにかで置換される」とは、対応する基／原子がなにかで置換されてもよく、又は置換されなくてもよいことを意味する；一般的に、「置換」とは、対応する基の水素原子に対する置換、例えば、前記「アルキル基又はアルコキシ基はなにかで置換されてもよい」とは、前記アルキル基又はアルコキシ基におけるアルキル基の水素が置換されることを意味する。
【0015】
本発明の好ましい実施形態の一つとして、本発明に記載のプロブコール誘導体は一般式ＩＩで示される構造を有する。
【0016】
【化4】
【0017】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、アルキル基又はアルコキシ基から選ばれるものであり、
前記アルキル基又はアルコキシ基におけるアルキル基の水素は、一つ又は複数のヒドロキシル基、シクロアルキル基、アルケニル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アミド基、スルホニル基、－ＯＮＯ２、エーテル基、アリール基、ヘテロアリール基又はハロゲンで置換されてもよい；Ｒ１又はＲ２は、独立に隣接するフェノール性水酸基と結合して環を形成してもよい；前記アミノ基は、アルキル基又はシクロアルキル基で置換されてもよい；
Ｍは、独立に水素又は－ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ１４から選ばれるものであり、ｍは２～４の整数であり、Ｒ１４は、アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれるものであり、前記アルキル基は、カルボキシル基、スルホン酸基、－ＯＮＯ２、アミド基又はシアノ基で置換されてもよい；
本発明に記載の上述の構造について、
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、炭素数１～６のアルキル基又はアルコキシ基から選ばれるものである；
前記アルキル基又はアルコキシ基におけるアルキル基の水素は、一つ又は複数のヒドロキシル基、シクロアルキル基、アルケニル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アミド基、スルホニル基、－ＯＮＯ２、エーテル基、アリール基、ヘテロアリール基又はハロゲンで置換されてもよい；Ｒ１又はＲ２は、独立に隣接するフェノール性水酸基と結合して環を形成してもよい；
より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立にＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれるものであり、前記Ｃ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基は、任意に一つ又は複数のヒドロキシル基、エステル基、カルボキシル基、アミノ基、アミド基、スルホニル基、アリール基又はヘテロアリール基で置換される；
いくつかの実例において、Ｍが水素である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素又はＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれるものであり、前記Ｃ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基は、任意に一つ又は複数のヒドロキシル基、エステル基、カルボキシル基、アミノ基、アミド基、スルホニル基、アリール基又はヘテロアリール基で置換される；Ｒ３又はＲ４は、それぞれ独立に隣接するフェノール性水酸基と結合して環を形成してもよい；
Ｍが水素である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に水素又はＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれるものであリ、前記Ｃ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基が、任意に一つ又は複数のヒドロキシル基で置換されることが好ましい；
いくつかの実例において、Ｍが－ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ１４である場合、ｍは２～３（２が好ましい）であり、Ｒ１４は、Ｃ２－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、前記アルキル基の末端は、カルボキシル基又はスルホン酸基で置換されてもよい；
上記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＭおよびＲ１４において、
前記シクロアルキル基は、飽和又は部分的に不飽和な環状炭化水素基から選ばれるものであり、３～１２員の単環式基又は二環式基であることが好ましく、３～８員の単環式基がより好ましく、３～５員の単環式基がさらに好ましい；
前記アルケニル基は、少なくとも一つのＣ＝Ｃ二重結合と２～１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖アルケニル基から選ばれるものであり、Ｃ３－Ｃ８のアルケニル基であることが好ましい；
前記アミノ基は、－Ｎ－アルキル基又は－Ｎ－シクロアルキル基であり、前記－Ｎ－アルキル基におけるアルキル基は、炭素原子を１～６個含有する分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものである；前記－Ｎ－シクロアルキル基におけるシクロアルキル基は、飽和又は部分的に不飽和な環状炭化水素基から選ばれるものであり、３～１２員の単環式基又は二環式基であることが好ましく、３～８員の単環式基がより好ましく、３～５員の単環式基がさらに好ましい；
前記エーテル基は－Ｏ－アルキル基であり、前記－Ｏ－アルキル基におけるアルキル基は、炭素原子を１～６個含有する分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものである；
前記アリール基は、置換又は非置換の炭素原子が６～２０個である芳香性炭化水素基から選ばれるものであり、単環式芳香族炭化水素基、二環式芳香族炭化水素基又は多環式芳香族炭化水素基であることが好ましい；前記アリール基はフェニル基であることがさらに好ましい；
前記ヘテロアリール基は、少なくとも一つのヘテロ原子を含有する５～７員の単環式芳香族環状基又は８～１２員の二環式芳香族環状基から選ばれるものであり、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるものであり、その他は炭素である；前記ヘテロ原子の数は１～４個であることが好ましく、１～３個であることがより好ましい；
前記エステル基は、－（Ｏ）Ｃ－置換基であり、前記置換基は、アルキル基又はアリール基であり、前記アルキル基は、炭素原子を１～６個含有する分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものであり、さらに、前記アルキル基は、アミノ基、置換アミノ基、飽和複素環基、芳香族環状基、芳香族複素環基、カルボキシル基又はスルホン酸基で置換されてもよい；前記アリール基は、単環式又は二環式芳香性炭化水素基であり、フェニル基であることが好ましい；
前記アミド基は、－ＮＨＣ（Ｏ）－置換基であり、前記置換基は、アルキル基又はアリール基から選ばれるものであり、前記アルキル基は、炭素原子を１～６個含有する分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものであり、さらに、前記アルキル基は、アミノ基、置換アミノ基、飽和複素環基、芳香族環状基、芳香族複素環基、カルボキシル基又はスルホン酸基で置換されてもよい；前記アリール基は、単環式又は二環式芳香性炭化水素基であり、フェニル基であることが好ましい；
前記スルホニル基は、－ＮＨＳ（Ｏ）２－置換基であり、前記置換基は、アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基から選ばれるものであり、炭素原子を１～６個含有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、又は３～５員の単環式シクロアルキル基、又は単環式アリール基であることが好ましい。
前記アルキル基又はアルコキシ基におけるアルキル基の水素は、一つ又は複数のヒドロキシル基、シクロアルキル基、アルケニル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アミド基、スルホニル基、－ＯＮＯ２、エーテル基、アリール基、ヘテロアリール基又はハロゲンで置換されてもよい；Ｒ１又はＲ２は、独立に隣接するフェノール性水酸基と結合して環を形成してもよい；前記アミノ基は、アルキル基又はシクロアルキル基で置換されてもよい；
Ｍは、独立に水素又は－ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ１４から選ばれるものであり、ｍは２～４の整数であり、Ｒ１４は、アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれるものであり、前記アルキル基は、カルボキシル基、スルホン酸基、－ＯＮＯ２、アミド基又はシアノ基で置換されてもよい；
本発明に記載の上述の構造について、
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、炭素数１～６のアルキル基又はアルコキシ基から選ばれるものである；
前記アルキル基又はアルコキシ基におけるアルキル基の水素は、一つ又は複数のヒドロキシル基、シクロアルキル基、アルケニル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アミド基、スルホニル基、－ＯＮＯ２、エーテル基、アリール基、ヘテロアリール基又はハロゲンで置換されてもよい；Ｒ１又はＲ２は、独立に隣接するフェノール性水酸基と結合して環を形成してもよい；
より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立にＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれるものであり、前記Ｃ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基は、任意に一つ又は複数のヒドロキシル基、エステル基、カルボキシル基、アミノ基、アミド基、スルホニル基、アリール基又はヘテロアリール基で置換される；
いくつかの実例において、Ｍが水素である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素又はＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれるものであり、前記Ｃ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基は、任意に一つ又は複数のヒドロキシル基、エステル基、カルボキシル基、アミノ基、アミド基、スルホニル基、アリール基又はヘテロアリール基で置換される；Ｒ３又はＲ４は、それぞれ独立に隣接するフェノール性水酸基と結合して環を形成してもよい；
Ｍが水素である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に水素又はＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれるものであリ、前記Ｃ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基が、任意に一つ又は複数のヒドロキシル基で置換されることが好ましい；
いくつかの実例において、Ｍが－ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ１４である場合、ｍは２～３（２が好ましい）であり、Ｒ１４は、Ｃ２－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、前記アルキル基の末端は、カルボキシル基又はスルホン酸基で置換されてもよい；
上記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＭおよびＲ１４において、
前記シクロアルキル基は、飽和又は部分的に不飽和な環状炭化水素基から選ばれるものであり、３～１２員の単環式基又は二環式基であることが好ましく、３～８員の単環式基がより好ましく、３～５員の単環式基がさらに好ましい；
前記アルケニル基は、少なくとも一つのＣ＝Ｃ二重結合と２～１２個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖アルケニル基から選ばれるものであり、Ｃ３－Ｃ８のアルケニル基であることが好ましい；
前記アミノ基は、－Ｎ－アルキル基又は－Ｎ－シクロアルキル基であり、前記－Ｎ－アルキル基におけるアルキル基は、炭素原子を１～６個含有する分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものである；前記－Ｎ－シクロアルキル基におけるシクロアルキル基は、飽和又は部分的に不飽和な環状炭化水素基から選ばれるものであり、３～１２員の単環式基又は二環式基であることが好ましく、３～８員の単環式基がより好ましく、３～５員の単環式基がさらに好ましい；
前記エーテル基は－Ｏ－アルキル基であり、前記－Ｏ－アルキル基におけるアルキル基は、炭素原子を１～６個含有する分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものである；
前記アリール基は、置換又は非置換の炭素原子が６～２０個である芳香性炭化水素基から選ばれるものであり、単環式芳香族炭化水素基、二環式芳香族炭化水素基又は多環式芳香族炭化水素基であることが好ましい；前記アリール基はフェニル基であることがさらに好ましい；
前記ヘテロアリール基は、少なくとも一つのヘテロ原子を含有する５～７員の単環式芳香族環状基又は８～１２員の二環式芳香族環状基から選ばれるものであり、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるものであり、その他は炭素である；前記ヘテロ原子の数は１～４個であることが好ましく、１～３個であることがより好ましい；
前記エステル基は、－（Ｏ）Ｃ－置換基であり、前記置換基は、アルキル基又はアリール基であり、前記アルキル基は、炭素原子を１～６個含有する分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものであり、さらに、前記アルキル基は、アミノ基、置換アミノ基、飽和複素環基、芳香族環状基、芳香族複素環基、カルボキシル基又はスルホン酸基で置換されてもよい；前記アリール基は、単環式又は二環式芳香性炭化水素基であり、フェニル基であることが好ましい；
前記アミド基は、－ＮＨＣ（Ｏ）－置換基であり、前記置換基は、アルキル基又はアリール基から選ばれるものであり、前記アルキル基は、炭素原子を１～６個含有する分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものであり、さらに、前記アルキル基は、アミノ基、置換アミノ基、飽和複素環基、芳香族環状基、芳香族複素環基、カルボキシル基又はスルホン酸基で置換されてもよい；前記アリール基は、単環式又は二環式芳香性炭化水素基であり、フェニル基であることが好ましい；
前記スルホニル基は、－ＮＨＳ（Ｏ）２－置換基であり、前記置換基は、アルキル基、シクロアルキル基又はアリール基から選ばれるものであり、炭素原子を１～６個含有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、又は３～５員の単環式シクロアルキル基、又は単環式アリール基であることが好ましい。
【0018】
本発明の他の好ましい実施形態として、本発明に記載のプロブコール誘導体は一般式ＩＩＩで示される構造を有する。
【0019】
【化5】
【0020】
式中、Ｒ１とＲ２は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、アルキル基又はアルコキシ基から選ばれるものである；
前記アルキル基又はアルコキシ基におけるアルキル基の水素は、一つ又は複数のヒドロキシル基、シクロアルキル基、アルケニル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アミド基、スルホニル基、－ＯＮＯ２、エーテル基、アリール基、ヘテロアリール基又はハロゲンで置換されてもよい；Ｒ１又はＲ２は、独立に隣接するフェノール性水酸基と結合して環を形成してもよい；前記アミノ基は、アルキル基又はシクロアルキル基で置換されてもよい；
Ｒ５とＲ６は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にアルキル基、アルケニル基、又はアリール基から選ばれるものである；前記アルキル基、アルケニル基、又はアリール基は、一つ又は複数のヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル基、アシル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基又はハロゲンで置換されてもよく、Ｒ５とＲ６は結合して環を形成してもよい；
ｎは１～４の整数であり、ＸはＮ又はＯであり、Ｒ７は、水素又はアルキル基から選ばれるものであり、前記アルキル基は、一つ又は複数のヒドロキシル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アシル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、芳香環基、芳香族複素環基又はハロゲンで置換されてもよい。
前記アルキル基又はアルコキシ基におけるアルキル基の水素は、一つ又は複数のヒドロキシル基、シクロアルキル基、アルケニル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アミド基、スルホニル基、－ＯＮＯ２、エーテル基、アリール基、ヘテロアリール基又はハロゲンで置換されてもよい；Ｒ１又はＲ２は、独立に隣接するフェノール性水酸基と結合して環を形成してもよい；前記アミノ基は、アルキル基又はシクロアルキル基で置換されてもよい；
Ｒ５とＲ６は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にアルキル基、アルケニル基、又はアリール基から選ばれるものである；前記アルキル基、アルケニル基、又はアリール基は、一つ又は複数のヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル基、アシル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基又はハロゲンで置換されてもよく、Ｒ５とＲ６は結合して環を形成してもよい；
ｎは１～４の整数であり、ＸはＮ又はＯであり、Ｒ７は、水素又はアルキル基から選ばれるものであり、前記アルキル基は、一つ又は複数のヒドロキシル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アシル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、芳香環基、芳香族複素環基又はハロゲンで置換されてもよい。
【0021】
本発明に記載の上述の構造について、
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立にＣ１－Ｃ６アルキル基から選ばれるものであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、一つ又は複数のエステル基、カルボキシル基、スルホン酸基、アミノ基又はヒドロキシル基で置換されてもよい；そのうち、前記エステル基は、－（Ｏ）Ｃ－置換基であり、前記置換基は、アルキル基又はアリール基であり、前記アルキル基は、炭素原子を１～６個含有する分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものである；さらに、前記アルキル基は、アミノ基、飽和複素環基、芳香族環状基、芳香族複素環基、カルボキシル基又はスルホン酸基で置換されてもよい；前記アリール基は、単環式又は二環式芳香性炭化水素基であり、フェニル基であることが好ましい；
より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立にＣ２－Ｃ５の分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものであり、前記Ｃ２－Ｃ５の分岐鎖又は直鎖アルキル基は、一つ又は複数のヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホニル基又はアミノ基で置換されてもよい；
いくつかの実例において、Ｒ１、Ｒ２は同じであり、何れも炭素数２－５のアルキル基から選ばれるものである（ｔ－ブチルが好ましい）；
好ましくは、Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立にアルキル基又はアリール基から選ばれるものである；前記アルキル基は、炭素原子を１～６個含有する分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものであり、前記アリール基は、置換の芳香性炭化水素基から選ばれるものであり、単環式芳香族炭化水素基が好ましく、フェニル基がより好ましい；
いくつかの実例において、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立にメチル基又はエチル基から選ばれるものである；
いくつかの実例において、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立にフェニル基から選ばれるものである；
好ましくは、ｎは２～３の整数である；
好ましくは、Ｒ７は、水素又はＣ１－Ｃ６の分岐鎖又は直鎖アルキル基である；前記Ｃ１－Ｃ６の分岐鎖又は直鎖アルキル基は、一つ又は複数のアシル基、エステル基、又はスルホン酸基で置換されてもよい；
いくつかの実例において、Ｒ１、Ｒ２は、独立にＣ２－Ｃ５の分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものであり、前記Ｃ２－Ｃ５の分岐鎖又は直鎖アルキル基は、一つ又は複数のヒドロキシル基、エステル基又はスルホン酸基で置換されてもよい；ｎは２～３の整数であり、ＸはＮ又はＯであり、Ｒ７は水素、メチル基又はエチル基である；Ｒ５とＲ６はメチル基である。
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立にＣ１－Ｃ６アルキル基から選ばれるものであり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、一つ又は複数のエステル基、カルボキシル基、スルホン酸基、アミノ基又はヒドロキシル基で置換されてもよい；そのうち、前記エステル基は、－（Ｏ）Ｃ－置換基であり、前記置換基は、アルキル基又はアリール基であり、前記アルキル基は、炭素原子を１～６個含有する分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものである；さらに、前記アルキル基は、アミノ基、飽和複素環基、芳香族環状基、芳香族複素環基、カルボキシル基又はスルホン酸基で置換されてもよい；前記アリール基は、単環式又は二環式芳香性炭化水素基であり、フェニル基であることが好ましい；
より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ独立にＣ２－Ｃ５の分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものであり、前記Ｃ２－Ｃ５の分岐鎖又は直鎖アルキル基は、一つ又は複数のヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホニル基又はアミノ基で置換されてもよい；
いくつかの実例において、Ｒ１、Ｒ２は同じであり、何れも炭素数２－５のアルキル基から選ばれるものである（ｔ－ブチルが好ましい）；
好ましくは、Ｒ５とＲ６はそれぞれ独立にアルキル基又はアリール基から選ばれるものである；前記アルキル基は、炭素原子を１～６個含有する分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものであり、前記アリール基は、置換の芳香性炭化水素基から選ばれるものであり、単環式芳香族炭化水素基が好ましく、フェニル基がより好ましい；
いくつかの実例において、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立にメチル基又はエチル基から選ばれるものである；
いくつかの実例において、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立にフェニル基から選ばれるものである；
好ましくは、ｎは２～３の整数である；
好ましくは、Ｒ７は、水素又はＣ１－Ｃ６の分岐鎖又は直鎖アルキル基である；前記Ｃ１－Ｃ６の分岐鎖又は直鎖アルキル基は、一つ又は複数のアシル基、エステル基、又はスルホン酸基で置換されてもよい；
いくつかの実例において、Ｒ１、Ｒ２は、独立にＣ２－Ｃ５の分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものであり、前記Ｃ２－Ｃ５の分岐鎖又は直鎖アルキル基は、一つ又は複数のヒドロキシル基、エステル基又はスルホン酸基で置換されてもよい；ｎは２～３の整数であり、ＸはＮ又はＯであり、Ｒ７は水素、メチル基又はエチル基である；Ｒ５とＲ６はメチル基である。
【0022】
上記のＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７において、シクロアルキル基、アルケニル基、アミノ基、エーテル基、アリール基、ヘテロアリール基、エステル基、アミド基、スルホニル基などが具体的に指すものは一般式Ｉ又はＩＩで示される化合物と同じである。
【0023】
本発明の更なる好ましい実施形態として、本発明に記載のプロブコール誘導体は一般式ＩＶで示される構造を有する。
【0024】
【化6】
【0025】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、アルキル基又はアルコキシ基から選ばれるものであり、
前記アルキル基又はアルコキシ基におけるアルキル基の水素は、一つ又は複数のヒドロキシル基、シクロアルキル基、アルケニル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アミド基、スルホニル基、－ＯＮＯ２、エーテル基、アリール基、ヘテロアリール基又はハロゲンで置換されてもよい；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４は、独立に隣接するフェノール性水酸基と結合して環を形成しもよい；前記アミノ基は、アルキル基又はシクロアルキル基で置換されてもよい；
Ｍは、水素又は－ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ１４から選ばれるものであり、ｍは２～４の整数であり、Ｒ１４は、アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれるものであり、前記アルキル基は、カルボキシル基、スルホン酸基、－ＯＮＯ２、アミド基又はシアノ基で置換されてもよい；
Ｒ５とＲ６は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にアルキル基、アルケニル基、又はアリール基から選ばれるものである；前記アルキル基、アルケニル基、又はアリール基は、一つ又は複数のヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル基、アミド基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基又はハロゲンで置換されてもよく、Ｒ５とＲ６は結合して環を形成してもよい；前記アミノ基は、Ｃ１－Ｃ６の分岐鎖又は直鎖アルキル基、あるいは３～５員のシクロアルキル基で置換されてもよい；
本発明に記載の上述の構造について、
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、炭素数１～６のアルキル基又はアルコキシ基から選ばれるものである；
前記アルキル基又はアルコキシ基におけるアルキル基の水素は、一つ又は複数のヒドロキシル基、シクロアルキル基、アルケニル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アミド基、スルホニル基、－ＯＮＯ２、エーテル基、アリール基、ヘテロアリール基又はハロゲンで置換されてもよい；Ｒ１又はＲ２は、独立に隣接するフェノール性水酸基と結合して環を形成してもよい；
より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立にＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれるものであり、前記Ｃ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基は、任意に一つ又は複数のヒドロキシル基、エステル基、カルボキシル基、アミノ基、アミド基、スルホニル基、アリール基又はヘテロアリール基で置換されてもよい；
好ましくは、Ｒ５とＲ６は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にアルキル基又はアリール基から選ばれるものである；前記アルキル基は、炭素原子を１～６個含有する分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものであり、いずれもメチル基であることがより好ましい；前記アリール基は、ヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミド基、スルホニル基、エーテル基又はハロゲンで置換されてもよく、単環式芳香族炭化水素基が好ましく、フェニル基がより好ましい；
いくつかの実例において、Ｍが水素である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素又はＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれるものであリ、前記Ｃ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基は、任意に一つ又は複数のヒドロキシル基、エステル基、カルボキシル基、アミノ基、アミド基、スルホニル基、アリール基又はヘテロアリール基で置換されてもよい；Ｒ３又はＲ４は、それぞれ独立に隣接するフェノール性水酸基と結合して環を形成してもよい；
Ｍが水素である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に水素又はＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれるものであり、前記Ｃ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基が、任意に一つ又は複数のヒドロキシル基で置換されることが好ましい；
いくつかの実例において、Ｍが－ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ１４である場合、ｍは２～３（２が好ましい）であり、Ｒ１４は、Ｃ２－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、前記アルキル基の末端は、カルボキシル基又はスルホン酸基で置換されてもよい；
上記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＭおよびＲ１４において、シクロアルキル基、アルケニル基、アミノ基、エーテル基、アリール基、ヘテロアリール基、エステル基、アミド基、スルホニル基などが具体的に指すものは一般式Ｉ又はＩＩで示される化合物と同じである。
前記アルキル基又はアルコキシ基におけるアルキル基の水素は、一つ又は複数のヒドロキシル基、シクロアルキル基、アルケニル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アミド基、スルホニル基、－ＯＮＯ２、エーテル基、アリール基、ヘテロアリール基又はハロゲンで置換されてもよい；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４は、独立に隣接するフェノール性水酸基と結合して環を形成しもよい；前記アミノ基は、アルキル基又はシクロアルキル基で置換されてもよい；
Ｍは、水素又は－ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ１４から選ばれるものであり、ｍは２～４の整数であり、Ｒ１４は、アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれるものであり、前記アルキル基は、カルボキシル基、スルホン酸基、－ＯＮＯ２、アミド基又はシアノ基で置換されてもよい；
Ｒ５とＲ６は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にアルキル基、アルケニル基、又はアリール基から選ばれるものである；前記アルキル基、アルケニル基、又はアリール基は、一つ又は複数のヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル基、アミド基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基又はハロゲンで置換されてもよく、Ｒ５とＲ６は結合して環を形成してもよい；前記アミノ基は、Ｃ１－Ｃ６の分岐鎖又は直鎖アルキル基、あるいは３～５員のシクロアルキル基で置換されてもよい；
本発明に記載の上述の構造について、
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、炭素数１～６のアルキル基又はアルコキシ基から選ばれるものである；
前記アルキル基又はアルコキシ基におけるアルキル基の水素は、一つ又は複数のヒドロキシル基、シクロアルキル基、アルケニル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アミド基、スルホニル基、－ＯＮＯ２、エーテル基、アリール基、ヘテロアリール基又はハロゲンで置換されてもよい；Ｒ１又はＲ２は、独立に隣接するフェノール性水酸基と結合して環を形成してもよい；
より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立にＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれるものであり、前記Ｃ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基は、任意に一つ又は複数のヒドロキシル基、エステル基、カルボキシル基、アミノ基、アミド基、スルホニル基、アリール基又はヘテロアリール基で置換されてもよい；
好ましくは、Ｒ５とＲ６は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にアルキル基又はアリール基から選ばれるものである；前記アルキル基は、炭素原子を１～６個含有する分岐鎖又は直鎖アルキル基から選ばれるものであり、いずれもメチル基であることがより好ましい；前記アリール基は、ヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミド基、スルホニル基、エーテル基又はハロゲンで置換されてもよく、単環式芳香族炭化水素基が好ましく、フェニル基がより好ましい；
いくつかの実例において、Ｍが水素である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に水素又はＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれるものであリ、前記Ｃ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基は、任意に一つ又は複数のヒドロキシル基、エステル基、カルボキシル基、アミノ基、アミド基、スルホニル基、アリール基又はヘテロアリール基で置換されてもよい；Ｒ３又はＲ４は、それぞれ独立に隣接するフェノール性水酸基と結合して環を形成してもよい；
Ｍが水素である場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立に水素又はＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれるものであり、前記Ｃ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基が、任意に一つ又は複数のヒドロキシル基で置換されることが好ましい；
いくつかの実例において、Ｍが－ＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨＲ１４である場合、ｍは２～３（２が好ましい）であり、Ｒ１４は、Ｃ２－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、前記アルキル基の末端は、カルボキシル基又はスルホン酸基で置換されてもよい；
上記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＭおよびＲ１４において、シクロアルキル基、アルケニル基、アミノ基、エーテル基、アリール基、ヘテロアリール基、エステル基、アミド基、スルホニル基などが具体的に指すものは一般式Ｉ又はＩＩで示される化合物と同じである。
【0026】
さらに、本発明に記載のプロブコール誘導体は一般式Ｖで示される構造を有する。
【0027】
【化7】
【0028】
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、アルキル基又はアルコキシ基から選ばれるものである；
前記アルキル基又はアルコキシ基におけるアルキル基の水素は、一つ又は複数のヒドロキシル基、シクロアルキル基、アルケニル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アミド基、スルホニル基、－ＯＮＯ２、エーテル基、アリール基、ヘテロアリール基又はハロゲンで置換されてもよい；Ｒ１又はＲ２は、独立に隣接するフェノール性水酸基と結合して環を形成しもよい；前記アミノ基は、アルキル基又はシクロアルキル基で置換されてもよい；
Ｒ８とＲ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれるものである；
ＸはＮ、Ｏ又はＳである；Ｙはヘテロアリール基、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－である；
ＸがＯ又はＳである場合、一つのＹしか置換できない；
ＸがＮである場合、一つ又は二つのＹが置換される；
ｐは０～６の整数である；
Ｒ１０とＲ１１は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基又はアルキル基から選ばれるものであり、前記アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基又はアルキル基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、飽和複素環炭化水素基、アルケニル基、シアノ基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＯＲ１５、－ＣＯＯＲ１５、－ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５ＣＯＲ１６、－ＳＯ２Ｒ１５、－ＯＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯ２Ｈ又は－ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６で置換されてもよい；前記飽和複素環炭化水素基は、少なくとも一つのヘテロ原子以外の少なくとも一つの炭素原子を含む、４～１２員の単環式、二環式又は三環式の飽和環状基から選ばれるものであり、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるものである；前記ヘテロ原子の数は１～４個であり、１～３個が好ましく、１又は２個であることがより好ましい;単環式が好ましい；前記Ｒ１５とＲ１６は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にヒドロキシル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アミド基、エステル基、カルボキシル基、スルホン酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれるものである；Ｒ１５とＲ１６は独立に環を形成してもよい；
本発明に記載の上述の構造について、
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、アルキル基又はアルコキシ基から選ばれるものであり、前記アルキル基又はアルコキシ基におけるアルキル基は、一つ又は複数のヒドロキシル基、シクロアルキル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミド基、スルホニル基、－ＯＮＯ２、エーテル基、アリール基、ヘテロアリール基又はハロゲンで置換されてもよい；より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、アルキル基又はアルコキシ基から選ばれるものであり、前記アルキル基又はアルコキシ基におけるアルキル基は、一つ又は複数のヒドロキシル基、シクロアルキル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミド基、スルホニル基、－ＯＮＯ２又はエーテル基で置換されてもよい；
好ましくは、Ｒ８とＲ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれるものである；さらに好ましくは、Ｒ８とＲ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基又はシクロアルキル基から選ばれるものであり、いずれもメチル基であることがより好ましい；
好ましくは、Ｒ１０とＲ１１は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、アミノ基、アリール基又はアルキル基から選ばれるものであり、前記アミノ基、アリール基又はアルキル基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、飽和複素環炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＯＲ１５、－ＣＯＯＲ１５、－ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５ＣＯＲ１６、－ＳＯ２Ｒ１５、－ＯＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯ２Ｈ又は－ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６で置換されてもよい；Ｒ１５とＲ１６は独立に環を形成してもよい；より好ましくは、Ｒ１０とＲ１１は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にアミノ基、アリール基又はアルキル基から選ばれるものであり、前記アミノ基、アリール基又はアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、飽和複素環炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＯＲ１５、－ＣＯＯＲ１５、－ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５ＣＯＲ１６、－ＯＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯ２Ｈ又は－ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６で置換されてもよく、Ｒ１５とＲ１６は独立に環を形成してもよい；
さらに好ましくは、Ｒ１０とＲ１１は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にＣ１－Ｃ６アルキル基から選ばれるものであり、前記アルキル基は、飽和複素環炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＯＲ１５、－ＣＯＯＲ１５、－ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５ＣＯＲ１６、－ＯＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯ２Ｈ又は－ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６で置換されてもよい；Ｒ１５とＲ１６は独立に環を形成してもよい；
いくつかの実例において、ＸがＮであることが好ましい場合、ｐは０であり、Ｙはヘテロアリール基であり、トリアゾール基とテトラゾール基であることがより好ましい。
前記アルキル基又はアルコキシ基におけるアルキル基の水素は、一つ又は複数のヒドロキシル基、シクロアルキル基、アルケニル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、アミド基、スルホニル基、－ＯＮＯ２、エーテル基、アリール基、ヘテロアリール基又はハロゲンで置換されてもよい；Ｒ１又はＲ２は、独立に隣接するフェノール性水酸基と結合して環を形成しもよい；前記アミノ基は、アルキル基又はシクロアルキル基で置換されてもよい；
Ｒ８とＲ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれるものである；
ＸはＮ、Ｏ又はＳである；Ｙはヘテロアリール基、－ＣＨ２－又は－Ｃ（Ｏ）－である；
ＸがＯ又はＳである場合、一つのＹしか置換できない；
ＸがＮである場合、一つ又は二つのＹが置換される；
ｐは０～６の整数である；
Ｒ１０とＲ１１は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基又はアルキル基から選ばれるものであり、前記アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基又はアルキル基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、飽和複素環炭化水素基、アルケニル基、シアノ基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＯＲ１５、－ＣＯＯＲ１５、－ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５ＣＯＲ１６、－ＳＯ２Ｒ１５、－ＯＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯ２Ｈ又は－ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６で置換されてもよい；前記飽和複素環炭化水素基は、少なくとも一つのヘテロ原子以外の少なくとも一つの炭素原子を含む、４～１２員の単環式、二環式又は三環式の飽和環状基から選ばれるものであり、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるものである；前記ヘテロ原子の数は１～４個であり、１～３個が好ましく、１又は２個であることがより好ましい;単環式が好ましい；前記Ｒ１５とＲ１６は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にヒドロキシル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アミド基、エステル基、カルボキシル基、スルホン酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれるものである；Ｒ１５とＲ１６は独立に環を形成してもよい；
本発明に記載の上述の構造について、
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、アルキル基又はアルコキシ基から選ばれるものであり、前記アルキル基又はアルコキシ基におけるアルキル基は、一つ又は複数のヒドロキシル基、シクロアルキル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミド基、スルホニル基、－ＯＮＯ２、エーテル基、アリール基、ヘテロアリール基又はハロゲンで置換されてもよい；より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、アルキル基又はアルコキシ基から選ばれるものであり、前記アルキル基又はアルコキシ基におけるアルキル基は、一つ又は複数のヒドロキシル基、シクロアルキル基、エステル基、カルボキシル基、シアノ基、アミノ基、アミド基、スルホニル基、－ＯＮＯ２又はエーテル基で置換されてもよい；
好ましくは、Ｒ８とＲ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれるものである；さらに好ましくは、Ｒ８とＲ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基又はシクロアルキル基から選ばれるものであり、いずれもメチル基であることがより好ましい；
好ましくは、Ｒ１０とＲ１１は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立に水素、アミノ基、アリール基又はアルキル基から選ばれるものであり、前記アミノ基、アリール基又はアルキル基は、それぞれ独立にハロゲン、ヒドロキシル基、飽和複素環炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＯＲ１５、－ＣＯＯＲ１５、－ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５ＣＯＲ１６、－ＳＯ２Ｒ１５、－ＯＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯ２Ｈ又は－ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６で置換されてもよい；Ｒ１５とＲ１６は独立に環を形成してもよい；より好ましくは、Ｒ１０とＲ１１は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にアミノ基、アリール基又はアルキル基から選ばれるものであり、前記アミノ基、アリール基又はアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、飽和複素環炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＯＲ１５、－ＣＯＯＲ１５、－ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５ＣＯＲ１６、－ＯＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯ２Ｈ又は－ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６で置換されてもよく、Ｒ１５とＲ１６は独立に環を形成してもよい；
さらに好ましくは、Ｒ１０とＲ１１は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にＣ１－Ｃ６アルキル基から選ばれるものであり、前記アルキル基は、飽和複素環炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＯＲ１５、－ＣＯＯＲ１５、－ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５ＣＯＲ１６、－ＯＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯ２Ｈ又は－ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６で置換されてもよい；Ｒ１５とＲ１６は独立に環を形成してもよい；
いくつかの実例において、ＸがＮであることが好ましい場合、ｐは０であり、Ｙはヘテロアリール基であり、トリアゾール基とテトラゾール基であることがより好ましい。
【0029】
好ましい構造として、本発明の前記一般式Ｖで示される構造において、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれるものであり、前記アルキル基は、一つ又は複数のヒドロキシル基、アルキル基、アシル基、エステル基、カルボニル基で置換されてもよく、ｔ－ブチルがさらに好ましい；
ＸはＯ又はＮである；
Ｙは－Ｃ（Ｏ）－であり、
ｐは１～４の整数である；
Ｒ８とＲ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれるものである；さらに好ましくは、Ｒ８とＲ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基又はシクロアルキル基から選ばれるものであり、いずれもメチル基であることがより好ましい；
Ｒ１０とＲ１１は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にアミノ基、アリール基又はアルキル基から選ばれるものであり、前記アミノ基、アリール基又はアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、飽和複素環炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＯＲ１５、－ＣＯＯＲ１５、－ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５ＣＯＲ１６、－ＯＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯ２Ｈ又は－ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６で置換されてもよく、Ｒ１５とＲ１６は独立に環を形成してもよい；より好ましくは、Ｒ１０とＲ１１は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にアルキル基から選ばれるものであり、前記アルキル基は、飽和複素環炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＯＲ１５、－ＣＯＯＲ１５、－ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５ＣＯＲ１６、－ＯＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯ２Ｈ又は－ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６で置換されてもよい；Ｒ１５とＲ１６は独立に環を形成してもよい；
上記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５およびＲ１６において、シクロアルキル基、アルケニル基、アミノ基、エーテル基、アリール基、ヘテロアリール基、エステル基、アミド基、スルホニル基などが具体的に指すものは一般式ＩＩで示される化合物と同じである。
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基から選ばれるものであり、前記アルキル基は、一つ又は複数のヒドロキシル基、アルキル基、アシル基、エステル基、カルボニル基で置換されてもよく、ｔ－ブチルがさらに好ましい；
ＸはＯ又はＮである；
Ｙは－Ｃ（Ｏ）－であり、
ｐは１～４の整数である；
Ｒ８とＲ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれるものである；さらに好ましくは、Ｒ８とＲ９は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にＣ１－Ｃ６の直鎖又は分岐鎖アルキル基又はシクロアルキル基から選ばれるものであり、いずれもメチル基であることがより好ましい；
Ｒ１０とＲ１１は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にアミノ基、アリール基又はアルキル基から選ばれるものであり、前記アミノ基、アリール基又はアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル基、飽和複素環炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＯＲ１５、－ＣＯＯＲ１５、－ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５ＣＯＲ１６、－ＯＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯ２Ｈ又は－ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６で置換されてもよく、Ｒ１５とＲ１６は独立に環を形成してもよい；より好ましくは、Ｒ１０とＲ１１は同一又は異なっていてもよく、それぞれ独立にアルキル基から選ばれるものであり、前記アルキル基は、飽和複素環炭化水素基、アリール基、ヘテロアリール基、－ＮＲ１５Ｒ１６、－ＯＲ１５、－ＣＯＯＲ１５、－ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、－ＮＲ１５ＣＯＲ１６、－ＯＮＯ２、－ＳＯ３Ｈ、－ＣＯ２Ｈ又は－ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６で置換されてもよい；Ｒ１５とＲ１６は独立に環を形成してもよい；
上記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１５およびＲ１６において、シクロアルキル基、アルケニル基、アミノ基、エーテル基、アリール基、ヘテロアリール基、エステル基、アミド基、スルホニル基などが具体的に指すものは一般式ＩＩで示される化合物と同じである。
【0030】
より好ましくは、本発明が提供するプロブコール誘導体は下記の化合物であることが好ましい。
【0031】
１：メチル２－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）アセテート
２：２－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）酢酸
３：３－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）プロピオン酸エチル
４：３－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）プロピオン酸
５：４，４’－ジスルファンジイル－ビス（２－（ｔ－ブチル）－６－（１－ヒドロキシエチル）フェノール
６：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェニル）ジスルファンジイル）フェノール
７：４，４’－（プロパン－２，２－ジイルビス（チオ））ビス（２－メトキシフェノール）
８：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
９：４，４’－（プロパン－２，２－ジイルビス（チオ））ビス（２－（ｔ－ブチル）－６－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェノール
１０：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（８－（ｔ－ブチル）－４，４－ジメチルクロメン－６－イル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
１１：４－（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブトキシ）－４－オキソ酪酸
１２：３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル－５－（１，２－ジチオラン－３－イル）吉草酸エステル
１３：３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル－２－アセトキシ安息香酸
１４：３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチルアセテート
１５：（Ｓ）－３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル ２－（２－クロロフェニル）－２－（６，７－ジヒドロチオフェン［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）アセテート
１６：２－（４－アミノ－２－メチルブタン－２－イル）－６－（ｔ－ブチル）－４－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
１７：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－５－（４－（２－（ジエチルアミノ）エトキシ）－２－メチルブタン－２－イル）－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
１８：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（２－メチル－４－（２－モルホリノエトキシ）ブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
１９：３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチルグリシネート
２０：３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチルアラニナート
２１：２－（（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル）アミノアセテート
２２：２，２’－（（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル）アザンジイル）ジアセテート
２３：Ｎ－（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル）－５－（１，２－ジチオラン－３－イル）バレルアミド
２４：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（２－メチル－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
２５：Ｎ－（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル）シクロプロパンスルホンアミド
２６：２－（４－（２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノキシ）－４－オキソブチルアミド）エタン－１－スルホン酸
２７：２－（４－（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブトキシ）－４－オキソブタンアミド）エタン－１－スルホン酸。
２：２－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）酢酸
３：３－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）プロピオン酸エチル
４：３－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）プロピオン酸
５：４，４’－ジスルファンジイル－ビス（２－（ｔ－ブチル）－６－（１－ヒドロキシエチル）フェノール
６：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェニル）ジスルファンジイル）フェノール
７：４，４’－（プロパン－２，２－ジイルビス（チオ））ビス（２－メトキシフェノール）
８：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
９：４，４’－（プロパン－２，２－ジイルビス（チオ））ビス（２－（ｔ－ブチル）－６－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェノール
１０：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（８－（ｔ－ブチル）－４，４－ジメチルクロメン－６－イル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
１１：４－（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブトキシ）－４－オキソ酪酸
１２：３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル－５－（１，２－ジチオラン－３－イル）吉草酸エステル
１３：３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル－２－アセトキシ安息香酸
１４：３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチルアセテート
１５：（Ｓ）－３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル ２－（２－クロロフェニル）－２－（６，７－ジヒドロチオフェン［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）アセテート
１６：２－（４－アミノ－２－メチルブタン－２－イル）－６－（ｔ－ブチル）－４－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
１７：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－５－（４－（２－（ジエチルアミノ）エトキシ）－２－メチルブタン－２－イル）－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
１８：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（２－メチル－４－（２－モルホリノエトキシ）ブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
１９：３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチルグリシネート
２０：３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチルアラニナート
２１：２－（（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル）アミノアセテート
２２：２，２’－（（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル）アザンジイル）ジアセテート
２３：Ｎ－（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル）－５－（１，２－ジチオラン－３－イル）バレルアミド
２４：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（２－メチル－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
２５：Ｎ－（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル）シクロプロパンスルホンアミド
２６：２－（４－（２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノキシ）－４－オキソブチルアミド）エタン－１－スルホン酸
２７：２－（４－（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブトキシ）－４－オキソブタンアミド）エタン－１－スルホン酸。
【0032】
本発明は同時に上記プロブコール誘導体の異性体（立体異性体、エナンチオマー、ラセミ体、シス－トランス異性体、互変異性体）、同位体化合物及び任意の組み合わせ、又はそれらの薬学的に許容される塩を提供する。
【0033】
本発明の前記プロブコール誘導体は、置換基の種類または組み合せによって、各種の異性体が存在する可能性がある。前記異性体は、立体異性体（例えば、「シス」と「トランス」型、エナンチオマー）、互変異性体、および光学異性体（例えば、右旋型と左旋型）であることが好ましい。本発明の化合物は、特に指定のない限り、上記の異性体、立体異性体、及び上記の異性体と立体異性体の任意の割合の混合物をもすべて含む。
【0034】
本発明の前記プロブコール誘導体は、一つまたは複数の構成原子として、割合が不自然な同位体を含んでも良い。同位体の実例には、重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、および炭素－１４（１４Ｃ）が含まれ、一般式Ｉ～Ｖで示されるプロブコール誘導体の全ての同位体バリアントも本発明の範囲内に含まれる。
【0035】
本発明の前記プロブコール誘導体は当分野の通常の技術手段によって調製して得られるものであり、プロブコール誘導体をより良好に得るために、本発明の第２の目的として、プロブコール誘導体の好ましい調製方法も提供する。
【0036】
前記プロブコール誘導体の調製プロセスと具体的なステップは下記の通りである。
【0037】
【化8】
【0038】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ、ｐなどは、本発明の上述のプロブコール誘導体に関する限定と同じである；
ステップ１：オレフィン付加を経て、エステル化・縮合・環化反応により、原料化合物ａと原料化合物ｂで中間体１を得る；
ステップ２：還元反応により、前記中間体１を開環させ、中間体２を得る；
ステップ３：ロダン化反応により、前記中間体２にチオシアノ基を導入し、中間体３を得る；
ステップ４：還元によって、前記中間体３から中間体４を得る；
ステップ５：縮合反応により、前記中間体４と中間体５をドッキングさせ、中間体６を得る；
ステップ６：縮合、アルキル化又はスルホニル化により、前記中間体６から異なる一般式Ｖで示される化合物を得る。
本発明に記載の上述の調製方法におけるステップ１～６については、いずれも当分野の既知の通常の反応条件を採用して上記の反応を実現でき、本発明は特にそれらを限定しない。
ステップ１：オレフィン付加を経て、エステル化・縮合・環化反応により、原料化合物ａと原料化合物ｂで中間体１を得る；
ステップ２：還元反応により、前記中間体１を開環させ、中間体２を得る；
ステップ３：ロダン化反応により、前記中間体２にチオシアノ基を導入し、中間体３を得る；
ステップ４：還元によって、前記中間体３から中間体４を得る；
ステップ５：縮合反応により、前記中間体４と中間体５をドッキングさせ、中間体６を得る；
ステップ６：縮合、アルキル化又はスルホニル化により、前記中間体６から異なる一般式Ｖで示される化合物を得る。
本発明に記載の上述の調製方法におけるステップ１～６については、いずれも当分野の既知の通常の反応条件を採用して上記の反応を実現でき、本発明は特にそれらを限定しない。
【0039】
本願は、さらに、例えば、本発明に記載のプロブコール誘導体、又はその立体異性体、エナンチオマー、ラセミ体、シス－トランス異性体、互変異性体、同位体化合物及び任意の組み合わせ、又はそれらの薬学的に許容される塩を、活性成分の少なくとも１種として含む、又はさらに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬品組成物を提供する。
【0040】
本発明に記載の医薬品組成物は、前記プロブコール誘導体を唯一の活性成分として使用できるだけでなく、前記プロブコール誘導体を他の既知の活性成分と併用することもできる。
【0041】
好ましくは、前記医薬品組成物の剤形は、カプセル剤、タブレット、錠剤、糖衣錠、顆粒剤および粉末剤のような固形剤、エリキシル剤、シロップ剤、乳剤、分散液および懸濁液のような液剤を含むが、これらに限定されるものではない。
【0042】
上記の医薬品組成物（各剤形）の調製では、当分野の通常の技術手段を採用でき、この点について本発明は特に限定しないが、当業者は、実際の状況に応じて適宜な賦形剤と調製方法を選択して本発明を実現できる。
【0043】
本発明は、さらに、需要のある患者に、治療的有効量の本発明に記載のプロブコール誘導体又はその立体異性体又はそれらの薬学的に許容される塩、あるいは本発明に記載の医薬品組成物を投与することを含む、糖尿病に合併する心血管疾患を治療する方法を提供する。
【0044】
本発明は、同時に本発明に記載のプロブコール誘導体又はその立体異性体、エナンチオマー、ラセミ体、シス－トランス異性体、互変異性体、同位体化合物及び任意の組み合わせ、又はそれらの薬学的に許容される塩、あるいは本発明に記載の医薬品組成物の、老化及び糖尿病、心脳血管類疾患又はそれらの合併症を治療するための医薬品の調製における使用を提供することを更なる目的とする。
【0045】
好ましくは、前記糖尿病と心脳血管類疾患は、高血糖、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂肪肝、肥満、糖尿病に合併する心脳血管疾患、糖尿病に合併する腎臓病、糖尿病に合併する網膜疾患を含むが、これらに限定されるものではない。
【0046】
本発明が提供するプロブコール誘導体は、上記の疾患に対して突出した治療と緩和作用を示し、血糖値の低下、血中脂質の低減、コレステロールの低減、体重の低減、トリグリセリドの低減、抗炎および抗酸化などに有効に使用でき、広い応用前景を有する。
【発明を実施するための形態】
【0047】
本発明に開示されるプロブコール誘導体及び／又はその薬用塩は、市販の出発物質と本願に開示される内容を組み合わせて合成できる。下記の形態では、本願に開示される一部の化合物の調製方法を説明する。以下において提供するこれらの実施例と調製例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるためのものである。それらは、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではなく、単なる例示的な説明と代表に過ぎない。
【0048】
通常、本願で使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ命名法に基づくものであり、専門的なソフトウェアｃｈｅｍｏｆｆｉｃｅ１４．０を使用して自動的に命名する。描画された構造と対応構造による名称との間に不一致が生じた場合、描画された構造に準ずる。また、構造又は構造の一部の立体化学が、例えばくさび形又は破線で表記されていないのであれば、当該構造又は構造の一部が、そのすべての立体異性体を含むと解釈される。
【0049】
文中の内容によって指定されていない限り、本明細書で使用される文字、言葉および記号は、一般的に下記の意味を有する。本文における下記の略語と用語は下記のことを意味する。
【0050】
用語「アルキル基」とは、炭化水素基であり、前記炭化水素基は、直鎖及び分岐鎖の飽和炭化水素基から選ばれるものであり、前記飽和炭化水素基は、１～１８個の炭素原子を含み、例えば、１～１２個の炭素原子を含み、さらに、例えば１～６個の炭素原子を含む。アルキル基の例は、メチル基、エチル基、１－プロピル基又はｎ－プロピル基（「ｎ－Ｐｒ」）、２－プロピル基又はイソプロピル基（「ｉ－Ｐｒ」）、１－ブチル基又はｎ－ブチル基（「ｎ－Ｂｕ」）、２－メチル－１－プロピル基又はイソブチル基（「ｉ－Ｂｕ」）、１－メチルプロピル基又はｓ－ブチル基（「ｓ－Ｂｕ」）、１，１－ジメチルエチル基又はｔ－ブチル基（「ｔ－Ｂｕ」）から選ばれるものであってもよい。アルキル基の他の例は、１－ペンチル基（ｎ－ペンチル基、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ペンチル基（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ペンチル基（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－２－ブチル基（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ブチル基（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－１－ブチル基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２－メチル－１－ブチル基（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１－ヘキシル基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２－ヘキシル基（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－ヘキシル基（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２－メチル－２－ペンチル基（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３－メチル－２－ペンチル基（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４－メチル－２－ペンチル基（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３－メチル－３－ペンチル基（－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２－メチル－３－ペンチル基（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３－ジメチル－２－ブチル基（－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）及び３，３－ジメチル－２－ブチル基（－ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）基から選ばれるものであってもよい。
【0051】
用語「アルケニル基」とは、直鎖と分岐鎖の炭化水素基から選ばれる炭化水素基であり、前記炭化水素基は、少なくとも一つのＣ＝Ｃ二重結合と、２～１８個の炭素原子、例えば、２～６個の炭素原子とを含む。アルケニル基の例は、ビニル基又はエテニル基（－ＣＨ＝ＣＨ２）、１－プロペニル基（－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、２－プロペニル基（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２－メチル－１－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１，３－ブタジエニル基、２－メチル－１，３－ブタジエニル基、１－ヘキセシル基、２－ヘキセシル基、３－ヘキセシル基、４－ヘキセシル基、及び１，３－ヘキサジエニル基から選ばれるものであってもよい。
【0052】
用語「シクロアルキル基」とは、単環式基と多環式基を含む、飽和と部分的に不飽和な環状炭化水素基から選ばれるものであり、単環式と多環式（例えば、二環式と三環式）の基を含む。例えば、前記シクロアルキル基は、３～１２個の炭素原子を含み、例えば、３～８個の炭素原子、さらに、例えば、３～６個、３～５個又は３～４個の炭素原子を含む。よりさらに、例えば、前記シクロアルキル基は、炭素数３～１２、例えば３～８、３～６の単環式基から選ばれるものであってもよい。単環式シクロアルキル基の例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、１－シクロペンタン－１－エニル基、１－シクロペンタン－２－エニル基、１－シクロペンタン－３－エニル基、シクロヘキシル基、１－シクロヘキサン－１－エニル基、１－シクロヘキサン－２－エニル基、１－シクロヘキサン－３－エニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、およびシクロドデシル基を含むものである。ビシクロアルキル基の例は、７～１２個の環原子からなるビシクロ基又は橋かけビシクロ基を含み、前記ビシクロ環は、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］及び［６，６］環系から選ばれるものであり、前記橋かけビシクロ環は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナンから選ばれるものである。前記環は、飽和又は少なくとも１つの二重結合を有する（例えば、部分的に不飽和である）が、完全共役しておらず、かつ芳香族、例えば、本文で定義される芳香族ではない。
【0053】
用語「飽和複素環基」について、前記飽和複素環炭化水素基は、少なくとも一つのヘテロ原子以外の少なくとも一つの炭素原子を含む、４～１２員の単環式、二環式又は三環式の飽和環状基から選ばれるものであり、前記ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ又はＳから選ばれるものである；前記ヘテロ原子の数は１～４個であり、１～３個が好ましく、１又は２個のヘテロ原子がより好ましい;単環式、例えば、ピペリジン、モルホリン、２－ヒドロキシエチルピロール、ホモピペラジン、ピペラジン及びテトラヒドロピランが好ましい。
【0054】
用語「アリール基」は、
フェニル基のような５員と６員の炭素環式芳香環；
例えば、ナフタレン、インダン及び１，２，３，４－テトラヒドロキノリンから選ばれるものである、少なくとも１つの環が炭素環と芳香環である７～１２員の二環系などの二環系；及び
フルオレンのような少なくとも１つの環が炭素環と芳香環である１０～１５員三環系などの三環系から選ばれるものである。
フェニル基のような５員と６員の炭素環式芳香環；
例えば、ナフタレン、インダン及び１，２，３，４－テトラヒドロキノリンから選ばれるものである、少なくとも１つの環が炭素環と芳香環である７～１２員の二環系などの二環系；及び
フルオレンのような少なくとも１つの環が炭素環と芳香環である１０～１５員三環系などの三環系から選ばれるものである。
【0055】
例えば、前記アリール基は、５員と６員の炭素環式芳香環を５～７員のシクロアルキル基又は複素環基に縮合させて形成されるアリール基から選ばれるものであり、前記５～７員のシクロアルキル基又は複素環基は、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含んでもよく、条件は、前記炭素環式芳香環に複素環基が縮合される場合、結合点が炭素環式芳香環にあることと、前記炭素環式芳香環とシクロアルキル基が縮合される場合、結合点が炭素環式芳香環又はシクロアルキル基にあってもよいことである。置換のベンゼン誘導体に形成し、かつ環原子において自由原子価を有する二価の基を置換のフェニレンフリーラジカルと称する。一価の多環式炭化水素基の二価のフリーラジカルの命名は、対応する一価のフリーラジカルの名称に「－エン」を加えることで得られ、例えば、二つの結合点を有するナフチルをナフチレンと称し、前記一価の多環式炭化水素基の名称は、自由原子価の炭素原子から一つの水素原子を除いて「－イル」で終了することで得られる。しかしながら、いずれの場合も、アリール基は、ヘテロアリール基を含まないか、又はヘテロアリール基と重複しておらず、以下において、それぞれ定義する。従って、一つ又は複数の炭素環式芳香環が複素環芳香環と縮合する場合、得られる環系は本明細書に定義されているヘテロアリール基であり、アリール基ではない。
【0056】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
【0057】
用語「ヘテロアリール基」は、
少なくとも１つのヘテロ原子を含み、例えば、前記ヘテロ原子が１～４個であり、あるいは、一部の実施形態において、１～３個であり、前記ヘテロ原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれるものであり、その他の環原子が炭素である、５～７員の芳香族単環；
少なくとも１つ、例えば１～４個のヘテロ原子を含み、あるいは、一部の実施形態において、１～３個であり、あるいは、他の実施形態において、１～２個であり、前記ヘテロ原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれるものであり、その他の環原子が炭素であり、かつそのうちの少なくとも１つの環が芳香族のものであり、さらに、芳香環に少なくとも一つのヘテロ原子を有する８～１２員の二環；及び
少なくとも１つ、例えば、１～４のヘテロ原子を含み、あるいは、一部の実施形態において、１～３個であり、あるいは、他の実施形態において、１～２個であり、ヘテロ原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれるものであり、その他の環原子が炭素であり、かつ少なくとも１つの環が芳香族のものであり、さらに、芳香環に少なくとも一つのヘテロ原子を有する１１～１４員の三環から選ばれるものである。
少なくとも１つのヘテロ原子を含み、例えば、前記ヘテロ原子が１～４個であり、あるいは、一部の実施形態において、１～３個であり、前記ヘテロ原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれるものであり、その他の環原子が炭素である、５～７員の芳香族単環；
少なくとも１つ、例えば１～４個のヘテロ原子を含み、あるいは、一部の実施形態において、１～３個であり、あるいは、他の実施形態において、１～２個であり、前記ヘテロ原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれるものであり、その他の環原子が炭素であり、かつそのうちの少なくとも１つの環が芳香族のものであり、さらに、芳香環に少なくとも一つのヘテロ原子を有する８～１２員の二環；及び
少なくとも１つ、例えば、１～４のヘテロ原子を含み、あるいは、一部の実施形態において、１～３個であり、あるいは、他の実施形態において、１～２個であり、ヘテロ原子が、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれるものであり、その他の環原子が炭素であり、かつ少なくとも１つの環が芳香族のものであり、さらに、芳香環に少なくとも一つのヘテロ原子を有する１１～１４員の三環から選ばれるものである。
【0058】
例えば、ヘテロアリール基は、５～７員のシクロアルキル環を縮合している５～７員の複素芳香環を含む。このような一つの環のみが少なくとも１つのヘテロ原子を含む縮合二環式複素芳香環系について、結合点は複素芳香環又はシクロアルキル環にあってもよい。
【0059】
ヘテロアリール基におけるＳとＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は隣接しなくなる。いくつかの実施案において、ヘテロアリール基におけるＳとＯの総数は２を超えない。一部の実施形態において、複素芳香環におけるＳとＯの総数は１を超えない。
【0060】
ヘテロアリール基の例は、（優先的に１と指定された結合位置から番号を付ける）ピリジニル基（例えば、２－ピリジニル基、３－ピリジニル基、４－ピリジニル基）、シンノリニル基、ピラジニル基、２，４－ピリミジル基、３，５－ピリミジル基、２，４－イミダゾリル基、イミダゾピリジル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾール基、テトラゾリル基、チエニル基、トリアジニル基、ベンゾチエニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリニル基、フタラジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、トリアゾリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピラゾリル基、ピロロピリジニル基（例えば、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）、ピラゾリルピリジニル基（例えば、１Ｈ－ピラゾリル［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）、ベンゾオキサゾリル基（例えば、ベンゾ［ｄ］オキサゾリン－６－イル）、プテリジニル基、プリニル基、１－オキサ－２，３－ジアゾリル基、１－オキサ－２，４－ジアゾリル基、１－オキサ－２，５－ジアゾリル基、１－オキサ－３，４－ジアゾリル基、１－チア－２，３－ジアゾリル基、１－チア－２，４－ジアゾリル基、１－チア－２，５－ジアゾリル基、１－チア－３，４－ジアゾリル基、フラザニル基（ｆｕｒａｚａｎｙｌ）、ベンゾフラザニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、フロピリジニル基、ベンゾチアゾリル基（例えば、ベンゾ［ｄ］チアゾリン－６－イル）、インダゾリル基（例えば、１Ｈ－インダゾリン－５－イル）及び５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリンが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【0061】
単一の立体異性体（例えば、実質的に純粋なエナンチオマー）は、ラセミ混合物を分ける方法、例えば、光学活性分割剤を利用してジアステレオマーを形成する方法で得られる。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、いかなる適宜の方法によって分離でき、当該方法は、（１）キラル化合物とイオン性ジアステレオマー塩を形成した後、分別結晶化又はその他の方法によって分離すること；（２）キラル誘導化試薬とジアステレオ異性体化合物を形成し、形成されたジアステレオマーを分離し、それらを純粋な立体異性体に変換すること；（３）キラル条件下で、実質的に純粋な又は含有量の多い立体異性体を直接に分離することを含む。
【0062】
「薬学的に許容される塩」は、例えば、塩酸塩、リン酸塩、臭化水素塩、硫酸塩から選ばれる無機酸塩；例えば、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸３－アミノプロピオニトリル、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メシル酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、酢酸塩やＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨの塩などのアルカン酸塩から選ばれる有機塩を含むが、これらに限定されるものではない。ただし、ｎは０～４から選ばれるものである。同様に、薬学的に許容されるカチオンの例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムを含むが、これらに限定されるものではない。
【0063】
なお、本願の前記化合物が酸付加塩の形態で得られるのであれば、その遊離塩基は、その塩溶液をアルカリ化して得られる。逆に、生成物が遊離塩基であれば、付加塩（例えば、薬学的に許容される付加塩）は、遊離塩基を好適な有機溶媒に溶かして、かつその溶液を酸処理する方法で調製され、塩基性化合物からの酸付加塩の調製における通常のプロセスと一致する。当業者は、過度な実験を必要とせずとも、毒のない薬学的に許容される付加塩を調製するのに使用できる各種の合成方法を見分けできる。
【0064】
ここで定義される「薬学的に許容される塩」は、化合物の塩、及びエナンチオマーの塩、及び／又はジアステレオマーの塩のような化合物の立体異性体の塩を含む。
【0065】
「治療」又は「緩和」とは、需要があると確定した被験者に、本文に開示される少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の立体異性体、及び／又は少なくとも１種の薬学的に許容される塩を投与することを意味し、例えば、前記被験者は糖尿病を患っている。
【0066】
用語「有效量」とは、本願に開示される少なくとも１種の化合物及び／又はその少なくとも１種の立体異性体、及び／又は少なくとも１種の薬学的に許容される塩の下記の量であり、前記量は、被験者において疾患又は機能障害を有効に「治療」（上記で定義した）できる。
【0067】
本願の前記用語「少なくとも１個の置換基」は、例えば、１～４、１～３、さらに１～２個の置換基を含む。
【0068】
表１は一般式Ｉのプロブコール誘導体の一部の実例を記述したものである。
【0069】
【表1-1】
【0070】
【表1-2】
【0071】
【表1-3】
【0072】
【表1-4】
【0073】
【表1-5】
【0074】
【表1-6】
【0075】
合成案：
【0076】
【化9】
【0077】
この案において、市販品又はさらに誘導・合成されたフェノールに、文献における標準的な方法によりチオシアノ基を導入し、その後、還元方法を利用してチオフェノール誘導体を得る。チオール化合物をさらに縮合・ドッキングして、一般式Ｉで示される化合物を得る。下記の実施例では、一部の代表性を有する化合物のみが例示されているが、当業者は、本発明に開示される合成方法によって、対応的に原料を置き換えるだけで、本発明の前記他のプロブコール誘導体を得ることができると理解できるため、それらも同じく、本発明の保護しようとする範囲に属すものであることにご注意ください。
【0078】
下記の実施例において下記の略記を使用する。
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＰＥ 石油エーテル
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ 無水エタノール
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＨＯＡｃ 酢酸
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＮａＢｒ 臭化ナトリウム
ＮａＳＣＮ チオシアン酸ナトリウム
Ｂｒ２ 臭素
Ａｃｅｔｏｎｅ アセトン
ＨＣｌ 塩酸
ｒｔ又はｒ．ｔ． 室温
ＴＢＤＰＳＣｌ ｔ－ブチルジフェニルクロロシラン
Ｉｍ イミダゾール
ＢＯＭＣｌ ベンジルクロロメチルエーテル
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ ヒドラジン
Ｇ又はｇ グラム
ｍｇ ミリグラム
ｍＬ ミリリットル
Ｌ リットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍｏｌ モル
Ｈ２Ｏ 水
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮａＣｌ 塩化ナトリウム
Ｅｑ 当量
ｍｉｎ 分
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＨＣｌ 塩酸
ＭｅＬｉ メチルリチウム
Ｎ２ 窒素
ＭｅＳＯ３Ｈ メタンスルホン酸
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＫＩ ヨウ化カリウム
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＭｎＯ２ 二酸化マンガン
Ｏ２ 酸素
ＫＯＨ 水酸化カリウム
Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ピペリジン
ＤＰＰＨ １，１－ジフェニル－２－ピクリルヒドラジルフリーラジカルＯＤ値 吸光度。
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＰＥ 石油エーテル
ＭｅＯＨ メタノール
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨ 無水エタノール
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＨＯＡｃ 酢酸
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＮａＢｒ 臭化ナトリウム
ＮａＳＣＮ チオシアン酸ナトリウム
Ｂｒ２ 臭素
Ａｃｅｔｏｎｅ アセトン
ＨＣｌ 塩酸
ｒｔ又はｒ．ｔ． 室温
ＴＢＤＰＳＣｌ ｔ－ブチルジフェニルクロロシラン
Ｉｍ イミダゾール
ＢＯＭＣｌ ベンジルクロロメチルエーテル
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
Ｈｙｄｒａｚｉｎｅ ヒドラジン
Ｇ又はｇ グラム
ｍｇ ミリグラム
ｍＬ ミリリットル
Ｌ リットル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍｏｌ モル
Ｈ２Ｏ 水
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮａＣｌ 塩化ナトリウム
Ｅｑ 当量
ｍｉｎ 分
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＨＣｌ 塩酸
ＭｅＬｉ メチルリチウム
Ｎ２ 窒素
ＭｅＳＯ３Ｈ メタンスルホン酸
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＫＩ ヨウ化カリウム
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＭｎＯ２ 二酸化マンガン
Ｏ２ 酸素
ＫＯＨ 水酸化カリウム
Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ ピペリジン
ＤＰＰＨ １，１－ジフェニル－２－ピクリルヒドラジルフリーラジカルＯＤ値 吸光度。
【0079】
一般的な条件：
特に記述のない限り、融点を含むすべての温度を摂氏とする。特に説明のない限り、下記の反応は、一般的に無水溶液において、窒素の正圧下で行われる。反応フラスコには、注射器によって基質と試薬を容易に加えるためのゴム栓が設けられ、ガラス器具はベーク及び／又は加熱により乾燥されたものである。
特に記述のない限り、融点を含むすべての温度を摂氏とする。特に説明のない限り、下記の反応は、一般的に無水溶液において、窒素の正圧下で行われる。反応フラスコには、注射器によって基質と試薬を容易に加えるためのゴム栓が設けられ、ガラス器具はベーク及び／又は加熱により乾燥されたものである。
【0080】
１ＨＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨｚのＶａｒｉａｎの装置を使用して獲得し、通常の重水素化溶媒、例えば、ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ－ｄ６、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏを溶媒として使用し、テトラメチルシランを基準とするか、あるいは残存溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ;ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ;Ｄ２Ｏ ４．７９ｐｐｍ;及びＤＭＳＯ－ｄ６ ２．５０ｐｐｍ）を内部標準とする。ピークの多重度については、下記の略記、例えば、ｓ（シングルピーク）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｑｎ（クインテット）、ｓｘ（セクテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｄｔ（ダブルトリプレット）を使用する。与えられた結合定数はヘルツ（Ｈｚ）で表示する。
【0081】
実施例１：メチル２－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）アセテート
【0082】
【化10】
【0083】
ステップ１：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－チオシアナトフェノール
【0084】
【化11】
【0085】
２，６－ジ－ｔ－ブチルフェノール（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＮａＢｒ（１．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＮａＳＣＮ（１．６２ｇ、２０ｍｍｏｌ）をそれぞれ、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を含有する三口フラスコに加え、上記の混合物を氷水浴を用いて冷却し、温度を０～５℃に保持した。その後、Ｂｒ２（０．５６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、温度を５℃を超えないように制御した。滴下終了後、得られた混合液を攪拌しながら自然に室温までに昇温させ、ＴＬＣによりモニターした。減圧濃縮してメタノールを除去し、残存物にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬ×３）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧濃縮してＥｔＯＡｃを除去し、粗製品である２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－チオシアナトフェノールをそのまま次のステップに使用した。
【0086】
ステップ２：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－メルカプトフェノール
【0087】
【化12】
【0088】
０℃で、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－チオシアナトフェノール（１０．０ｇ、粗製品）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（２．０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液にゆっくり滴下した。０℃に保持しながら５時間反応し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）をゆっくり加えて反応を停止させ、その後、３Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、有機相を分離した。それぞれ飽和ＮａＨＣＯ３と食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１０～１：５）に通し、黄色いろう状の固体である製品、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－メルカプトフェノール（５．４ｇ）を得た。
【0089】
ステップ３：メチル２－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）アセテート
【0090】
【化13】
【0091】
０℃で、２－メルカプト酢酸メチル（１ｍＬ）と２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－メルカプトフェノール（０．８８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトン（２０ｍＬ）に加えた後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）をゆっくり加え、その後、ｐＨが２～３になるまでＨＣｌガスをゆっくり注入した。反応液を室温で終夜反応させ、減圧して有機溶媒を除去し、残存物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、それぞれ飽和ＮａＨＣＯ３と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：２０～１：５）に通し、無色の液体で、室温でゆっくりと固まる製品、メチル２－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）アセテート（４４４ｍｇ、収率２２％）を得た。
【0092】
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３０（ｓ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：３８５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ：９３．０％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝４．１８ｍｉｎ。
【0093】
実施例２：２－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）酢酸
【0094】
【化14】
【0095】
０℃で、メチル２－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）アセテート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）に、水と水酸化リチウム（２１８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、その後、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えて有機相を分離した。飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１～３：１）に通し、黄色い固体である製品、２－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）酢酸（１２０ｍｇ、収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３１（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：３７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ：９８．１％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝２．１１ｍｉｎ。
【0096】
実施例３：３－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）プロピオン酸エチル
【0097】
【化15】
【0098】
０℃で、メルカプトプロピオン酸エチル（１．７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）と２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－メルカプトフェノール（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を乾燥アセトン（２０ｍＬ）に加えた後、０℃で、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）をゆっくり滴下し、その後、ｐＨが２～３になるまでＨＣｌガスをゆっくり注入した。得られた反応液を室温で終夜攪拌した。減圧して有機溶媒を除去し、残存物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、それぞれ飽和ＮａＨＣＯ３と食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５０～１：２０）に通し、無色の油状物質である製品、３－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）プロピオン酸エチル（６４９ｍｇ、収率２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３２（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）．ＬＣ－ＭＳ：４１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ：９８．８％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝４．３３ｍｉｎ。
【0099】
実施例４：３－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）プロピオン酸
【0100】
【化16】
【0101】
０℃で、２－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）酢酸エチル（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）に水と水酸化リチウム（２１８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、その後、１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えて，有機相を分離した。飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、２００～３００メッシュ，ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１～３：１）に通し、黄色い固体である製品、３－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）プロピオン酸（１２０ｍｇ、収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３２（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，１８Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ：９９．５％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝３．６１ｍｉｎ。
【0102】
実施例５：４，４’－ジスルファンジイル－ビス（２－（ｔ－ブチル）－６－（１－ヒドロキシエチル）フェノール
【0103】
【化17】
【0104】
ステップ１：２－（ｔ－ブチル）－６－（１－ヒドロキシエチル）フェノール
【0105】
【化18】
【0106】
Ｎ２の保護下、３－（ｔ－ブチル）－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）を含有する三口フラスコに加え、ドライアイス－アセトン浴を用いて－１０℃以下まで安定に低下させ、その後、ＭｅＬｉ（１０．５ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ、１．６ＭのＴＨＦ溶液）を、上記の溶液にゆっくり滴下し、ＴＬＣにより反応をモニターした。反応が完了した後、徐々に室温まで上昇し、反応液にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を注ぎ、２Ｎ ＨＣｌでｐＨを６程度に調整し、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して黄色い油状物質である粗生成物を得、そのまま次のステップに使用した。
【0107】
ステップ２：２－（ｔ－ブチル）－６－（１－ヒドロキシエチル）－４－チオシアナトフェノール
【0108】
【化19】
【0109】
２－（ｔ－ブチル）－６－（１－ヒドロキシエチル）フェノール（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ＮａＢｒ（０．５２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ＮａＳＣＮ（１．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）をそれぞれＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を含有する三口フラスコに加え、上記の混合物を氷水浴を用いて冷却し、温度を０～５℃に保持した。その後、Ｂｒ２（０．３０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を、上記の混合液にゆっくり滴下し、温度を５℃を超えないように制御した。滴下終了後、得られた混合液を攪拌しながら自然に室温までに昇温させ、ＴＬＣによりモニターした。減圧濃縮してメタノールを除去し、残存物にＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧濃縮してＥｔＯＡｃを除去し、粗製品をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、２００～３００メッシュ、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）に通し、淡黄色の油状物質（０．５４ｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．９０（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．０６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４０（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：２５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0110】
ステップ３：２－（ｔ－ブチル）－６－（１－ヒドロキシエチル）－４－メルカプトフェノール
【0111】
【化20】
【0112】
０℃で、２－（ｔ－ブチル）－６－（１－ヒドロキシエチル）－４－チオシアナトフェノール（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（１１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液にゆっくり滴下した。０℃に保持しながら５時間反応し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）をゆっくり加えて反応を停止させ、その後、３Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離した。それぞれ飽和ＮａＨＣＯ３と食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して粗生成物（１８７ｍｇ、収率６９％）を得た。
【0113】
ステップ４：４，４’－ジスルファンジイル－ビス（２－（ｔ－ブチル）－６－（１－ヒドロキシエチル）フェノール
【0114】
【化21】
【0115】
Ｎ２の保護下、２－（ｔ－ブチル）－６－（１－ヒドロキシエチル）－４－メルカプトフェノール（１８７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、その後、室温で濃塩酸（０．５ｍＬ）を滴下し、７０℃で攪拌して３ｈ反応させ、ＴＬＣにより反応をモニターした。室温に達した後、黄色い固体がゆっくり析出し、ろ過を行い、少量の冷ＭｅＯＨでケーキを洗浄し、淡黄色の固体である、４，４’－ジスルファンジイル－ビス（２－（ｔ－ブチル）－６－（１－ヒドロキシエチル）フェノール（１１１ｍｇ、収率５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．４１（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３５（ｓ，１８Ｈ）．ＨＰＬＣ：９７．２％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝９．０３ｍｉｎ。
【0116】
実施例６：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェニル）ジスルファンジイル）フェノール
【0117】
【化22】
【0118】
２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－メルカプトフェノール（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、２－（ｔ－ブチル）－６－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）－４－メルカプトフェノール（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をそれぞれＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に加え、その後、室温で濃塩酸（０．５ｍＬ）を滴下し、得られた反応液を７０℃で攪拌して３ｈ反応させ、ＴＬＣにより反応をモニターした。室温まで温度を下げた後、減圧濃縮してＭｅＯＨを除去し、残存物に飽和食塩水（１０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（２００～３００メッシュのシリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５０～１：１０）で精製し、淡黄色の固体である、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェニル）ジスルファンジイル）フェノール（３１ｍｇ、収率４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．２３（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｓ，１８Ｈ）．ＨＰＬＣ：９３．５％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝６．０４ｍｉｎ。
【0119】
実施例７：４，４’－（プロパン－２，２－ジイルビス（チオ））ビス（２－メトキシフェノール）
【0120】
【化23】
【0121】
ステップ１：２－メトキシ－４－チオシアナトフェノール
【0122】
【化24】
【0123】
２－メトキシフェノール（３．７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、ＮａＢｒ（３．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、ＮａＳＣＮ（４．９ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）をそれぞれ、ＭｅＯＨ（３７ｍＬ）を含有する三口フラスコに加え、上記の混合物を氷水浴を用いて冷却し、温度を０～５℃に保持した。その後、Ｂｒ２（１．７ｍＬ，３３．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１９ｍＬ）溶液を、上記の混合液にゆっくり滴下し、温度を５℃を超えないように制御した。滴下終了後、得られた混合液を攪拌しながら自然に室温までに昇温させ、ＴＬＣによりモニターした。減圧濃縮してメタノールを除去し、残存物にＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧濃縮してＥｔＯＡｃを除去し、淡黄色の固体を得た。得られた固体に少量のＰＥを加え、攪拌して洗浄し、濾過して淡黄色の固体を得た。
【0124】
ステップ２：２－メトキシ－４－メルカプトフェノール
【0125】
【化25】
【0126】
０℃で、２－メトキシ－４－チオシアナトフェノール（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．３４ｇ、８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液にゆっくり滴下した。０℃に保持しながら５時間反応し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）をゆっくり加えて反応を停止させ、その後、３Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、有機相を分離した。飽和ＮａＨＣＯ３と食塩水で有機相をそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗生成物を、そのまま次のステップに使用した。
【0127】
ステップ３：４，４’－（プロパン－２，２－ジイルビス（チオ））ビス（２－メトキシフェノール）
【0128】
【化26】
【0129】
Ｎ２の保護下、２－メトキシ－４－メルカプトフェノール（４００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、アセトン（２ｍＬ）をそれぞれＭｅＯＨ（８ｍＬ）に加え、その後、ｐＨが２～３になるまでＨＣｌガスをゆっくり注入し、得られた溶液を室温で終夜反応させ、ＴＬＣにより反応をモニターした。減圧濃縮してメタノールを除去し、残存物にＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧濃縮してＥｔＯＡｃを除去し、粗製品をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、２００～３００メッシュ、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）に通し、浅黄色の固体（８５ｍｇ、収率３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７０３～６．９６（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．７５（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）。
【0130】
実施例８：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
【0131】
【化27】
【0132】
ステップ１：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－チオシアナトフェノール
【0133】
【化28】
【0134】
０℃で、２，６－ジ－ｔ－ブチルフェノール（１０．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）、ＮａＢｒ（５．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）およびＮａＳＣＮ（１５．５ｇ、４８．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に加え、攪拌しながらそこにＢｒ２（２．３ｍＬ，４８．５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液をゆっくり加え、滴下過程において、温度を５℃を超えないように制御した。滴下終了後、室温まで自然に昇温させ、３時間反応させた。ＭｅＯＨを減圧濃縮し、残存物にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた粗生成物、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－チオシアナトフェノールを、そのまま次のステップに使用した。
【0135】
ステップ２：２，６－ジ（ｔ－ブチル）－４－メルカプトフェノール
【0136】
【化29】
【0137】
０℃で、８－（ｔ－ブチル）－４，４－ジメチルクロメン－２－オン（７．０ｇ、０．０３ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（２．３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液にゆっくり滴下した。０℃に保持しながら３時間反応させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、その後、３Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、それぞれ飽和ＮａＨＣＯ３と食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧して有機溶媒を除去した後、黄色い油状物質である、２，６－ジ（ｔ－ブチル）－４－メルカプトフェノール（７．１ｇ、粗生成物の収率９９．７％）を得た。
【0138】
ステップ３：８－（ｔ－ブチル）－４，４－ジメチルクロメン－２－オン
【0139】
【化30】
【0140】
ＭｅＳＯ３Ｈ（１５０ｍＬ）に、ｏ－ｔ－ブチルフェノール（１５．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）と３－メチルクロトン酸（１１ｇ、０．１１ｍｏｌ）をそれぞれ加え、その後、混合液を７０～８０℃に加熱して３時間反応させた。温度が室温まで冷却した後、反応液に氷水を注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と食塩水で有機相をぞれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧して有機溶媒を除去した後、黄色い油状物質で、室温でゆっくりと固まる、８－（ｔ－ブチル）－４，４－ジメチルクロメン－２－オン（２４．６ｇ、粗生成物の収率１０６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３３～７．２９（ｂｒ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．６５（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【0141】
ステップ４：２－（ｔ－ブチル）－６－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェノール
【0142】
【化31】
【0143】
窒素保護下、０℃で８－（ｔ－ブチル）－４，４－ジメチルクロメン－２－オン（７．０ｇ、０．０３ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（２．３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液にゆっくり滴下した。０℃に保持しながら３時間反応させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、その後、３Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３と食塩水で有機相をそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧して有機溶媒を除去した後、黄色い油状物質である、２－（ｔ－ブチル）－６－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェノール（７．１ｇ、粗生成物の収率９９．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．２３（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。
【0144】
ステップ５：２－（ｔ－ブチル）－６－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）－４－チオシアナトフェノール
【0145】
【化32】
【0146】
０℃で、２－（ｔ－ブチル）－６－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェノール（５．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、ＮａＢｒ（２．２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）およびＮａＳＣＮ（６．８７ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に加え、攪拌しながらそこにＢｒ２（１．０ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。滴下終了後、室温で３時間反応させた。減圧濃縮してＭｅＯＨを除去し、残存物にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた粗生成物をそのまま次のステップに使用した。
【0147】
ステップ６：３－（３－（ｔ－ブチル）－５－メルカプト－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブタン－１－オール
【0148】
【化33】
【0149】
０℃で、２－（ｔ－ブチル）－６－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）－４－チオシアナトフェノール（１．３８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．３６ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液にゆっくり滴下した。０℃に保持しながら５時間反応し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、その後、３Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３と食塩水で有機相をそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５～１：２）に通し、黄色い粘着物質である製品、３－（３－（ｔ－ブチル）－５－メルカプト－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブタン－１－オール（３５０ｍｇ、収率２８％）を得た。
【0150】
ステップ７：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
【0151】
【化34】
【0152】
Ｎ２の保護下、３－（３－（ｔ－ブチル）－５－メルカプト－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブタン－１－オール（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、２，２－ジメトキシプロパン（２ｍＬ）をそれぞれＭｅＯＨ（８ｍＬ）に加え、その後、ｐＨが２～３になるまでＨＣｌガスをゆっくり注入し、得られた溶液を室温で終夜反応させ、ＴＬＣにより反応をモニターした。メタノールを減圧濃縮し，残存物にＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡで抽出し（１００ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：２０～１：５）に通し、無色の油状物質で、室温でゆっくりと白い固体になる製品、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール（１５４ｍｇ、収率１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４８（ｓ，１８Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．ＨＰＬＣ：９４．０％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝８ｍｉｎ。
【0153】
実施例９：４，４’－（プロパン－２，２－ジイルビス（チオ））ビス（２－（ｔ－ブチル）－６－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェノール
【0154】
【化35】
【0155】
Ｎ２の保護下、０℃で、３－（３－（ｔ－ブチル）－５－メルカプト－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブタン－１－オール（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、２，２－ジメトキシプロパン（１ｍＬ）をそれぞれＭｅＯＨ（５ｍＬ）に加え、その後、ｐＨが２～３になるまでＨＣｌガスをゆっくり注入し、得られた溶液を室温で終夜反応させ、ＴＬＣにより反応をモニターした。メタノールを減圧濃縮し、残存物にＨ２Ｏ（４０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：２０～１：５）に通し、無色の油状物質で、室温でゆっくりと白い固体になる、４，４’－（プロパン－２，２－ジイルビス（チオ））ビス（２－（ｔ－ブチル）－６－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェノール（５４ｍｇ、収率５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３２（ｓ，４Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，３０Ｈ）．ＨＰＬＣ：９５．３％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝７．５３ｍｉｎ。
【0156】
実施例１０：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（８－（ｔ－ブチル）－４，４－ジメチルクロメン－６－イル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
【0157】
【化36】
【0158】
０℃で、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７６ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（４０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）をそれぞれ乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、その後、ＤＩＡＤ（７４ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をゆっくり滴下した。０℃に保持しながら２時間反応させ、有機溶媒を減圧濃縮し、残存物にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５０～１：２０）に通し、白い泡である製品、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（８－（ｔ－ブチル）－４，４－ジメチルクロメン－６－イル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール（５４ｍｇ、収率５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３２（ｓ，４Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５４（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，３０Ｈ）．ＨＰＬＣ：９５．３％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝７．５３ｍｉｎ。
【0159】
実施例１１：４－（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブトキシ）－４－オキソ酪酸
【0160】
【化37】
【0161】
０℃で、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール（２．３ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、無水コハク酸（２．１ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５１ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）をそれぞれＴＨＦ（５０ｍＬ）に加え、得られた混合液を室温で攪拌して、ＴＬＣにより反応をモニターした。有機溶媒を減圧濃縮し、残存物にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、１Ｎ ＨＣｌ、飽和食塩水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１００～１：５０）に通し、白い泡である製品、４－（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブトキシ）－４－オキソ酪酸（２．５ｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３４～２．２７（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５４～１．３８（３９Ｈ）．ＨＰＬＣ：９１．６％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝７．１２ｍｉｎ。
【0162】
実施例１２：３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル－５－（１，２－ジチオラン－３－イル）吉草酸エステル
【0163】
【化38】
【0164】
室温で、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、リポ酸（１１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩（１２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をそれぞれＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。有機溶媒を減圧濃縮し、残存物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）をそれぞれ加え、再び飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５０～１：２０）に通し、白い固体である製品、３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル－５－（１，２－ジチオラン－３－イル）吉草酸エステル（１１０ｍｇ、収率２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１５～３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４１～２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３７～２．０５（ｍ，６Ｈ），１．６５～１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５８～１．５４（ｍ，４Ｈ），１．３９～１．２５（ｍ，３０Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）．ＨＰＬＣ：９０．５％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝１６．５９ｍｉｎ。
【0165】
実施例１３：３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル－２－アセトキシ安息香酸
【0166】
【化39】
【0167】
室温で、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール（７００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、２－アセトキシ安息香酸（４６０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩（１２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をそれぞれＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、反応液を室温で終夜攪拌した。有機溶媒を減圧濃縮し、残存物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和食塩水（２５ｍＬ）をそれぞれ加え、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、２００～３００メッシュ、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：４０～１：１５）に通し、白い固体である製品、３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル－２－アセトキシ安息香酸（５２０ｍｇ、収率５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６５～７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８～７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｓ，１８Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）．ＨＰＬＣ：８８．５％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝１０．４５ｍｉｎ。
【0168】
実施例１４：３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチルアセテート
【0169】
【化40】
【0170】
室温で、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２ｍＬ）およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をそれぞれＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、反応液を室温で終夜攪拌した。有機溶媒を減圧濃縮し、残存物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）をそれぞれ加え、再び飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１５～１：５）に通し、白い固体である製品、３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチルアセテート（２４０ｍｇ、収率７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３８～１．２４（ｍ，３３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）．ＨＰＬＣ：７８．２％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝２１．９５ｍｉｎ。
【0171】
実施例１５：（Ｓ）－３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル ２－（２－クロロフェニル）－２－（６，７－ジヒドロチオフェン［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）アセテート
【0172】
【化41】
【0173】
ステップ１：（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（６，７－ジヒドロチオフェン［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）酢酸
【0174】
【化42】
【0175】
室温で、（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（６，７－ジヒドロチオフェン［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）酢酸メチル（２００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）と水酸化リチウム水和物（６５５ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をそれぞれＴＨＦ（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合液に加え、反応液を室温で終夜攪拌した。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、残存物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、その後、１Ｎ ＨＣｌでｐＨを４～５になるように調整し、有機相を分離した。再び飽和食塩水（２５ｍＬ）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機溶媒を除去した後、浅黄色の固体である粗生成物、（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（６，７－ジヒドロキシチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）酢酸（３２６ｍｇ、収率６８％）を得た。
【0176】
ステップ２：（Ｓ）－３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル ２－（２－クロロフェニル）－２－（６，７－ジヒドロチオフェン［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）アセテート
【0177】
【化43】
【0178】
室温で、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール（２００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（６，７－ジヒドロチオフェン［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）酢酸（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をそれぞれＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、反応液を室温で終夜攪拌した。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、残存物にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和食塩水（２５ｍＬ）をそれぞれ加え、再び飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：４０～１：２５）に通し、白い固体である製品、（Ｓ）－３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル ２－（２－クロロフェニル）－２－（６，７－ジヒドロチオフェン［３，２－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－イル）アセテート（１３０ｍｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４９～７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４９～１．４２（ｍ，３０Ｈ），０．８８～０．８２（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）．ＨＰＬＣ：９８．４％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝２１．９１ｍｉｎ。
【0179】
実施例１６：２－（４－アミノ－２－メチルブタン－２－イル）－６－（ｔ－ブチル）－４－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
【0180】
【化44】
【0181】
ステップ１：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－５－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキソ）－２－メチルブタン－２－イル）－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
【0182】
【化45】
【0183】
Ｎ２の保護下、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール（６．７ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）とＩｍ（１．７ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）をそれぞれ、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）を含有する三口フラスコに加え、その後、氷水浴を用いて０～５℃以下になるまで温度を低下させ、均一に攪拌した後、ＴＢＤＰＳＣｌ（５．０ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）を、上記の溶液にゆっくり滴下し、ＴＬＣにより反応をモニターした。反応が完了した後、温度を徐々に室温まで上昇させ、有機溶媒を減圧濃縮し、残存液にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を注ぎ、２Ｎ ＨＣｌでｐＨを４程度に調整し、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００～３００メッシュ、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１～２０：１）で精製し、黄色い油状物質（１０．９ｇ、収率１１３％）を得、精製せず、粗製品をそのまま次のステップに使用した。
【0184】
ステップ２：（３－（２－（（フェノキシ）メトキシ）－５－（（２－（（４－（（フェノキシ）メトキシ）－３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－３－（ｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルブトキシ）（ｔ－ブチル）ジフェニルシラン
【0185】
【化46】
【0186】
Ｎ２の保護下、ＮａＨ（１１．１ｇ、２７７．６ｍｍｏｌ、６０％鉱油）をバッチで無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に加え、攪拌しながら氷水浴を用いて０～５℃になるまで温度を低下させる。その後、２,６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－５－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキソ）－２－メチルブタン－２－イル）－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール（１０．９ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、上記の懸濁液に滴下し、温度を１０℃を超えないように保持した。最終的に得られた反応液を室温で攪拌し、ＴＬＣにより反応をモニターした。減圧濃縮して反応させ、残存液にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を注ぎ、２Ｎ ＨＣｌでｐＨを６程度に調整し、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して黄色い油状物質である粗生成物を得、そのまま次のステップに使用した。
【0187】
ステップ３：３－（２－（（フェノキシ）メトキシ）－５－（（２－（（４－（（フェノキシ）メトキシ）－３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－３－（ｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルブタン－１－オール
【0188】
【化47】
【0189】
Ｎ２の保護下、（３－（２－（（フェノキシ）メトキシ）－５－（（２－（（４－（（フェノキシ）メトキシ）－３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－３－（ｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルブトキシ）（ｔ－ブチル）ジフェニルシラン（１２．０ｇ、粗製品）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）を含有する三口フラスコに加え、ドライアイス－アセトン浴を用いて－１０℃以下まで安定に低下させ、その後、ＴＢＡＦ（５０ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）を滴下し、滴下終了後、混合液を室温で終夜攪拌した。減圧濃縮して有機溶媒を除去し、残存液にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を注ぎ、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して黄色い油状物質である粗生成物を得、そのまま次のステップに使用した。
【0190】
ステップ４：２－（３－（２－（（フェノキシ）メトキシ）－５－（（２－（（４－（（フェノキシ）メトキシ）－３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－３－（ｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルブチル）イソインドリン－１，３－ジオン
【0191】
【化48】
【0192】
０℃で、３－（２－（（フェノキシ）メトキシ）－５－（（２－（（４－（（フェノキシ）メトキシ）－３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－３－（ｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルブタン－１－オール（１．５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（０．６７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（０．３７ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をそれぞれ乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、その後、ＤＩＡＤ（０．４４ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をゆっくり滴下した。０℃で２時間反応させ、有機溶媒を減圧濃縮し、残存物にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物である２－（３－（２－（（フェノキシ）メトキシ）－５－（（２－（（４－（（フェノキシ）メトキシ）－３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－３－（ｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルブチル）イソインドリン－１，３－ジオンをそのまま次のステップに使用した。
【0193】
ステップ５：３－（２－（（フェノキシ）メトキシ）－５－（（２－（（４－（（フェノキシ）メトキシ）－３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－３－（ｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルブタン－１－アミン
【0194】
【化49】
【0195】
前のステップの粗生成物、２－（３－（２－（（フェノキシ）メトキシ）－５－（（２－（（４－（（フェノキシ）メトキシ）－３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－３－（ｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルブチル）イソインドリン－１，３－ジオンをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、その後、８５％のヒドラジン一水和物（７５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を５０℃に加熱して反応させ、ＴＬＣにより反応をモニターした。反応が完了した後、徐々に室温まで温度を下げ、減圧濃縮して有機溶媒を除去し、残存液にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、２００～３００メッシュ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１００～１：１０）で精製し、黄色い油状物質である製品、３－（２－（（フェノキシ）メトキシ）－５－（（２－（（４－（（フェノキシ）メトキシ）－３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－３－（ｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルブタン－１－アミン（３．５ｇ、三段階収率５４％）を得た。
【0196】
ステップ６：２－（４－アミノ－２－メチルブタン－２－イル）－６－（ｔ－ブチル）－４－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
【0197】
【化50】
【0198】
３－（２－（（フェノキシ）メトキシ）－５－（（２－（（４－（（フェノキシ）メトキシ）－３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－３－（ｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルブタン－１－アミン（２．０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を１０％ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に加え、４０℃で終夜攪拌した。反応が完了した後、徐々に温度を室温まで下げ、減圧濃縮して有機溶媒を除去し、反応液にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を注ぎ、ＮａＨＣＯ３でｐＨを８程度に調整し、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗生成物を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル、２００～３００メッシュ、０．１％アンモニア水を含有するＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１００～１：１０を溶離液とした）に通し、黄色い油状物質である製品、２－（４－アミノ－２－メチルブタン－２－イル）－６－（ｔ－ブチル）－４－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール（１５０ｍｇ、収率１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），２．３２～２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１５～２．１０（ｍ，２Ｈ），１．４１～３８（ｍ，３０Ｈ），１．２８～１．２６（ｍ，９Ｈ）．ＨＰＬＣ：９３．６％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝６．８２ｍｉｎ。
【0199】
実施例１７：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－５－（４－（２－（ジエチルアミノ）エトキシ）－２－メチルブタン－２－イル）－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
【0200】
【化51】
【0201】
ステップ１：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－５－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキソ）－２－メチルブタン－２－イル）－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
【0202】
【化52】
【0203】
Ｎ２の保護下、０℃でバッチでＮａＨ（３２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、含有量が７０％である鉱油で保護）を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に加え、その後、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール（１４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジエチル－１－アミン（５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。得られた混合液を７０℃で終夜攪拌した。ＴＬＣにより反応をモニターした。反応が完了した後、徐々に温度を室温まで下げ、有機溶媒を減圧濃縮し、残存液にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を注ぎ、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００～３００メッシュ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色い油状物質（８０ｍｇ、収率４８％）を得た。
【0204】
ステップ２：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－５－（４－（２－（ジエチルアミノ）エトキシ）－２－メチルブタン－２－イル）－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
【0205】
【化53】
【0206】
２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－５－（４－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキソ）－２－メチルブタン－２－イル）－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を１０％ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に加え、４０℃で終夜攪拌した。反応が完了した後、徐々に温度を室温まで下げ、減圧濃縮して有機溶媒を除去し、反応液にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を注ぎ、ＮａＨＣＯ３でｐＨを８程度に調整し、その後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗生成物を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル、２００～３００メッシュ、０．１％アンモニア水を含有するＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１００～１：１０を溶離液とした）に通し、黄色い油状物質である製品、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－５－（４－（２－（ジエチルアミノ）エトキシ）－２－メチルブタン－２－イル）－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール（３５ｍｇ、収率６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４２～７．３７（ｓ，２Ｈ），７．３３～７．２３（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１９～３．０６（ｍ，８Ｈ），２．１８～２．１３（ｍ，２Ｈ），１．４２～１．３６（ｍ，３０Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．１５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）．ＬＣ－ＭＳ：６４６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ：９３．５％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝１８．６１ｍｉｎ。
【0207】
実施例１８：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（２－メチル－４－（２－モルホリノエトキシ）ブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
【0208】
【化54】
【0209】
ステップ１：４－（２－（３－（２－（（フェノキシ）メトキシ）－５－（（２－（（４－（（フェノキシ）メトキシ）－３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－３－（ｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルブトキシ）エチル）モルホリン
【0210】
【化55】
【0211】
Ｎ２の保護下、０℃でバッチでＮａＨ（３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、含有量が７０％である鉱油で保護）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）に加え、その後、それぞれ４－（２－クロロエチル）モルホリン（４５０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール（２４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を７０℃で終夜攪拌した。ＴＬＣにより反応をモニターした。反応が完了した後、徐々に温度を室温まで下げ、有機溶媒を減圧濃縮し、残存液にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を注ぎ、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００～３００メッシュ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、黄色い油状物質（１９０ｍｇ、収率６９％）を得た。
【0212】
ステップ２：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（２－メチル－４－（２－モルホリノエトキシ）ブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
【0213】
【化56】
【0214】
４－（２－（３－（２－（（フェノキシ）メトキシ）－５－（（２－（（４－（（フェノキシ）メトキシ）－３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－３－（ｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルブトキシ）エチル）モルホリン（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１０％ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に加え、４０℃で終夜攪拌した。反応が完了した後、徐々に温度を室温まで下げ、減圧濃縮して有機溶媒を除去し、反応液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ、ＮａＨＣＯ３でｐＨを８程度に調整し、その後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えて、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗生成物を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル、２００～３００メッシュ、０．１％アンモニア水を含有するＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１００～１：１０を溶離液とした）に通し、黄色い油状物質である製品、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（２－メチル－４－（２－モルホリノエトキシ）ブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール（６５ｍｇ、収率７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３７～７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），３．４９～３．４６（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５３～２．４９（ｍ，６Ｈ），２．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３８～１．３４（ｍ，３０Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：６６０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＰＬＣ：９４．４％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝１４．１９ｍｉｎ。
【0215】
実施例１９：３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチルグリシネート
【0216】
【化57】
【0217】
ステップ１：３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）グリシネート
【0218】
【化58】
【0219】
室温で、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール（５００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）グリシネート（３２８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩（２６４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をそれぞれＤＣＭ（５０ｍＬ）に加えた。得られた反応液を室温で攪拌して、ＴＬＣにより反応をモニターした。反応が完了した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物群をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００～３００メッシュ、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：３０～１：１０）で精製し、白い泡である製品（５２５ｍｇ、収率６９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：８２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0220】
ステップ２：３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチルグリシネート
【0221】
【化59】
【0222】
室温で、３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）グリシネート（５２６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、その後、ピペリジン（１０ｍＬ）をゆっくり滴下した。得られた反応液を室温で攪拌して、ＴＬＣにより反応をモニターした。反応が完了した後、減圧濃縮してＴＨＦを除去し、残存物を凍結乾燥して水を除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、粗生成物群をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００～３００メッシュ、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１０～１：１）で精製し、白い泡である製品（３２０ｍｇ、収率８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９５（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５４～１．３８（３９Ｈ）。
【0223】
実施例２０：３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチルアラニナート
【0224】
【化60】
【0225】
ステップ１：３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アラニナート
【0226】
【化61】
【0227】
室温で、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール（５００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アラニナート（３４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩（２６４ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をそれぞれＤＣＭ（５０ｍＬ）に加えた。得られた反応液を室温で攪拌して、ＴＬＣにより反応をモニターした。反応が完了した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物群をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００～３００メッシュ、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：３０～１：１０）で精製し、白い泡である製品（５４０ｍｇ、収率７０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：８４０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0228】
ステップ２：３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチルアラニナート
【0229】
【化62】
【0230】
室温で、３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アラニナート（５４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に加え、その後、ピペリジン（１０ｍＬ）をゆっくり滴下した。得られた反応液を室温で攪拌して、ＴＬＣにより反応をモニターした。反応が完了した後、減圧濃縮してＴＨＦを除去し、残存物を凍結乾燥して水を除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、粗生成物群をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００～３００メッシュ、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１０～１：１）で精製し、白い泡である製品（３４０ｍｇ、収率８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６８（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５４～１．３８（３９Ｈ）、１．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【0231】
実施例２１：２－（（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル）アミノアセテート
【0232】
【化63】
【0233】
２－（４－アミノ－２－メチルブタン－２－イル）－６－（ｔ－ブチル）－４－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール（２．０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．７８ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．９１３ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）をそれぞれ無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に加え、攪拌しながらブロモ酢酸メチル（０．２５３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、滴下終了後、室温で終夜攪拌した。反応が完了した後、減圧濃縮して有機溶媒を除去し、反応液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗生成物を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル、２００～３００メッシュ、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１００～１：５０）に通し、油状物質である製品、２－（（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル）アミノアセテート（７８０ｍｇ、収率３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．４１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．４２～１．３３（ｍ，３０Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．ＨＰＬＣ：９１．２％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝９．５２ｍｉｎ。
【0234】
実施例２２：２，２’－（（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル）アザンジイル）ジアセテート
【0235】
【化64】
【0236】
２－（４－アミノ－２－メチルブタン－２－イル）－６－（ｔ－ブチル）－４－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール（２．０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．７８ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．９１３ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）をそれぞれ無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に加え、攪拌しながらブロモ酢酸メチル（０．５１８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、滴下終了後、室温で終夜攪拌した。反応が完了した後、減圧濃縮して有機溶媒を除去し、反応液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗生成物を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル、２００～３００メッシュ、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１００～１：５）に通し、油状物質である製品、２，２’－（（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル）アザンジイル）ジアセテート（４２０ｍｇ、収率１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，６Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３６～２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９８～１．９４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，１８Ｈ），１．３７（ｓ，６Ｈ），１．３２（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）．ＨＰＬＣ：９４．５％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝８．５６ｍｉｎ。
【0237】
実施例２３：Ｎ－（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル）－５－（１，２－ジチオラン－３－イル）バレルアミド
【0238】
【化65】
【0239】
室温で、２－（４－アミノ－２－メチルブタン－２－イル）－６－（ｔ－ブチル）－４－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、リポ酸（１１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ塩酸塩（１２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をそれぞれＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。有機溶媒を減圧濃縮し、残存物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）をそれぞれ加え、再び飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５０～１：２０）に通し、白い固体である製品、Ｎ－（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル）－５－（１，２－ジチオラン－３－イル）バレルアミド（１１０ｍｇ、収率２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８～７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１６～３．１０（ｍ，４Ｈ），２．５７～２．５２（ｍ，２Ｈ），２．４８～２．５１（ｍ，４Ｈ），２．００～１．９８（ｍ，２Ｈ），１．３９～１．２７（ｍ，３０Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．ＨＰＬＣ：９０．７％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝１０．２２ｍｉｎ。
【0240】
実施例２４：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（２－メチル－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
【0241】
【化66】
【0242】
ステップ１：３－（２－（（フェノキシ）メトキシ）－５－（（２－（（４－（（フェノキシ）メトキシ）－３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－３－（ｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルブチルメタンスルホン酸
【0243】
【化67】
【0244】
室温で、３－（２－（（フェノキシ）メトキシ）－５－（（２－（（４－（（フェノキシ）メトキシ）－３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－３－（ｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルブタン－１－オール（８００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）をそれぞれＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、その後、ＭｓＣｌ（２ｍＬ）を滴下した。得られた反応液を室温で攪拌して、ＴＬＣにより反応をモニターした。原料が完全に消耗された後、減圧濃縮してＴＨＦを除去し、残存物に飽和食塩水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を精製せず、そのまま次のステップに使用した。
【0245】
ステップ２：１－（３－（２－（（フェノキシ）メトキシ）－５－（（２－（（４－（（フェノキシ）メトキシ）－３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－３－（ｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール
【0246】
【化68】
【0247】
室温で、３－（２－（（フェノキシ）メトキシ）－５－（（２－（（４－（（フェノキシ）メトキシ）－３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－３－（ｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルブチルメタンスルホン酸（前のステップの粗生成物）、Ｅｔ３Ｎ（１ｍＬ）をそれぞれＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、その後、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１ｇ）を加えた。得られた反応液を室温で攪拌して、ＴＬＣにより反応をモニターした。原料が完全に消耗された後、減圧濃縮してＴＨＦを除去し、残存物に飽和食塩水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を精製せず、そのまま次のステップに使用した。
【0248】
ステップ３：２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（２－メチル－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール
【0249】
【化69】
【0250】
１－（３－（２－（（フェノキシ）メトキシ）－５－（（２－（（４－（（フェノキシ）メトキシ）－３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－３－（ｔ－ブチル）フェニル）－３－メチルブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（粗生成物、前のステップに由来する）を１０％ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に加え、４０℃で終夜攪拌した。反応が完了した後、徐々に温度を室温まで下げ、減圧濃縮して有機溶媒を除去し、反応液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に加え、ＮａＨＣＯ３でｐＨを８程度に調整し、その後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えて、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して得られた粗生成物を、クロマトグラフィーカラム（シリカゲル、２００～３００メッシュ、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５０～１：２０を溶離液とした）に通し、淡黄色の泡である製品、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（２－メチル－４－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール（５０ｍｇ、三段階収率８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．６５（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），３．８２～３．７１（ｍ，２Ｈ），２．１５～２．１０（ｍ，２Ｈ），１．４１～３８（ｍ，３０Ｈ），１．２８～１．２６（ｍ，９Ｈ）．ＨＰＬＣ：９３．６％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝１４．２ｍｉｎ。
【0251】
実施例２５：Ｎ－（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル）シクロプロパンスルホンアミド
【0252】
【化70】
【0253】
室温で、２－（４－アミノ－２－メチルブタン－２－イル）－６－（ｔ－ブチル）－４－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホニルクロリド（８４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をそれぞれＴＨＦ（２０ｍＬ）に加え、室温で終夜攪拌した。有機溶媒を減圧濃縮し、残存物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）をそれぞれ加え、再び飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５０～１：３０）に通し、白い固体である製品、Ｎ－（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブチル）シクロプロパンスルホンアミド（１８０ｍｇ、収率５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）：δ ７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３８～７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１６～３．０８（ｍ，１Ｈ），２．００～１．９８（ｍ，２Ｈ），１．３９～１．２７（ｍ，３０Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．ＨＰＬＣ：９０．７％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝１６．８９ｍｉｎ。
【0254】
実施例２６：２－（４－（２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノキシ）－４－オキソブチルアミド）エタン－１－スルホン酸
【0255】
【化71】
【0256】
ステップ１：４－（２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノキシ）－４－オキソ酪酸
【0257】
【化72】
【0258】
Ｎ２の保護下、０℃でバッチでＮａＨ（２．０ｇ、５８．３ｍｍｏｌ、含有量が７０％である鉱油で保護）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に加え、その後、プロブコール（３．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）と無水コハク酸（０．６４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。得られた混合液を室温で攪拌して，ＴＬＣにより反応をモニターした。反応が完了した後、有機溶媒を減圧濃縮し、残存液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、その後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２００～３００メッシュ、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１０：１）で精製し、白い固体（１．２ｇ、収率５０％）を得た。
【0259】
ステップ２：２－（４－（２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノキシ）－４－オキソブチルアミド）エタン－１－スルホン酸
【0260】
【化73】
【0261】
室温で、４－（２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノキシ）－４－オキソ酪酸（１．３７ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、硫酸（１．３７ｇ、１１．０５５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．６８ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．４０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）をそれぞれ、ＴＨＦ（４０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合溶液に加えた。得られた反応液を室温で攪拌して、ＴＬＣにより反応をモニターした。減圧濃縮して余分な有機溶媒を除去し、残存物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、再び飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５０～１：２０）に通し、白い泡状の固体である製品、２－（４－（２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノキシ）－４－オキソブチルアミド）エタン－１－スルホン酸（６５０ｍｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６６（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｂｒ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５０（ｓ，６Ｈ）、１．４６（ｓ，１８Ｈ）、１．３５（ｓ，１８Ｈ）．ＨＰＬＣ：９９．７％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝１５．５９ｍｉｎ。
【0262】
実施例２７：２－（４－（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブトキシ）－４－オキソブタンアミド）エタン－１－スルホン酸
【0263】
【化74】
【0264】
ステップ１：４－オキソ－４－（（２－スルホエチル）アミノ）酪酸
【0265】
【化75】
【0266】
室温で、タウリン（６２５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、無水コハク酸（５００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．２２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をそれぞれ、ＴＨＦ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の混合溶液に加えた。得られた反応液を室温で攪拌して、ＬＣ－ＭＳにより反応をモニターした。タウリンが完全に消耗された後、減圧濃縮してＴＨＦを除去し、残存物を凍結乾燥して水を除去し、得られた混合物を精製せず、そのまま次のステップに使用した。ＬＣ－ＭＳ：２２４．０ ［Ｍ－Ｈ］－。
【0267】
ステップ２：２－（４－（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブトキシ）－４－オキソブタンアミド）エタン－１－スルホン酸
【0268】
【化76】
【0269】
室温で、４－オキソ－４－（（２－スルホエチル）アミノ）酪酸（１．１２ｇ、理論値５．０ｍｍｏｌ）、２，６－ジ－ｔ－ブチル－４－（（２－（（３－（ｔ－ブチル）－４－ヒドロキシ－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルブタン－２－イル）フェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）フェノール（５２５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（１．０３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をそれぞれＤＭＦ（２０ｍＬ）に加えた。得られた反応液を室温で攪拌して、ＴＬＣにより反応をモニターした。反応液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：５０～１：２０）に通し、白い泡状の固体である製品、２－（４－（３－（３－（ｔ－ブチル）－５－（（２－（（３，５－ジ－ｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）チオ）プロパン－２－イル）チオ）－２－ヒドロキシフェニル）－３－メチルブトキシ）－４－オキソブタンアミド）エタン－１－スルホン酸（６５０ｍｇ、収率４０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５４～１．３８（ｍ，３９Ｈ）．ＨＰＬＣ：９１．６％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝８．１２ｍｉｎ。
【0270】
実施例２８：２，４，９，１１－テトラ－ｔ－ブチル－１４，１４－ジメチル－１３，１５－ジチオジスピロ［５．０．５７．３６］ペンタデカン－１，４，８，１１－テトラエン－３，１０－ジオン
【0271】
【化77】
【0272】
室温で、まず、ＭｎＯ２（１．０ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）をｎ－ヘプタン（１０ｍＬ）に加え、攪拌しながらバッチでプロブコール（２．０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた反応液を室温で攪拌して、ＴＬＣにより反応をモニターした。反応液を濾過して固形物を除去し、ろ液にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた固体を少量のＭｅＯＨで洗浄し、製品である、２，４，９，１１－テトラ－ｔ－ブチル－１４，１４－ジメチル－１３，１５－ジチオジスピロ［５．０．５７．３６］ペンタデカン－１，４，８，１１－テトラエン－３，１０－ジオン（１．２３ｇ、収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ６．９０（ｓ，４Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｓ，３６Ｈ）．ＨＰＬＣ：９２．６％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝１８．０ｍｉｎ。
【0273】
実施例２９：３，３’，５，５’－テトラ－ｔ－ブチル－［１，１’－ジ（シクロヘキシリデン）］－２，２’，５，５’－テトラエン－４，４’－ジオン
【0274】
【化78】
【0275】
Ｏ２雰囲気で、まず、ＫＯＨ（２．８ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）をｔ－ブタノール（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合液に加え、１０ｍｉｎ攪拌してから、バッチで２，６－ジ－ｔ－ブチルフェノール（２．０６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応液を室温で攪拌して、ＴＬＣにより反応をモニターした。反応液にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、３０ｍｉｎ攪拌して、濾過し、ろ液を捨てた。得られた固体を少量のＭｅＯＨで洗浄し、濾過して、製品である、３，３’，５，５’－テトラ－ｔ－ブチル－［１，１’－ジ（シクロヘキシリデン）］－２，２’，５，５’－テトラエン－４，４’－ジオン（０．６６ｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７３（ｓ，４Ｈ），１．３９（ｓ，３６Ｈ）．ＨＰＬＣ：９０．０％ ａｔ ２４２ｎｍ，ｔＲ＝１８．９ｍｉｎ。
【0276】
試験例１ 生物学的活性試験：
１．インビトロフリーラジカル阻害試験（ＤＰＰＨ法）
原理：
ＤＰＰＨフリーラジカルの単電子は、５１７ｎｍに強い吸収を持ち、そのアルコール溶液は紫色を呈する。フリーラジカル消去剤が存在する場合、その単電子とペアになって、その吸収が弱くなるか、あるいは消え、その退色程度はその受け取る電子の数と定量的関係にあるため、分光光度計で化合物のラジカル消去率を迅速かつ定量的に分析できる。
１．インビトロフリーラジカル阻害試験（ＤＰＰＨ法）
原理：
ＤＰＰＨフリーラジカルの単電子は、５１７ｎｍに強い吸収を持ち、そのアルコール溶液は紫色を呈する。フリーラジカル消去剤が存在する場合、その単電子とペアになって、その吸収が弱くなるか、あるいは消え、その退色程度はその受け取る電子の数と定量的関係にあるため、分光光度計で化合物のラジカル消去率を迅速かつ定量的に分析できる。
【0277】
実験対象：
表１における化合物１～２７及び四つの対照物、即ち、化合物２８～３１（プロブコール及びその二つの代謝生成物である化合物２８と２９、ならびにＡＧＩ－１０６７）。
表１における化合物１～２７及び四つの対照物、即ち、化合物２８～３１（プロブコール及びその二つの代謝生成物である化合物２８と２９、ならびにＡＧＩ－１０６７）。
【0278】
実験の操作：
１）１ｍＬのＤＰＰＨの無水エタノール溶液（濃度０．０５９ｍｇ／ｍＬ）を取った；２）８μＬの被験化合物（２０ｍｍｏｌ／Ｌ）を加えた；３）均一に混合した後、室温で遮光して６０分放置した；４）５１７ｎｍでサンプルの吸光度を測定した。得られた結果は標準品（ＡＧＩ１０６７）と対照し、ＤＰＰＨに対するＡＧＩ１０６７の阻害率を１００として、各化合物のインビトロでの相対的フリーラジカル阻害能を示した；フリーラジカルに対する化合物の阻害率の計算式は下記の通りである。
１）１ｍＬのＤＰＰＨの無水エタノール溶液（濃度０．０５９ｍｇ／ｍＬ）を取った；２）８μＬの被験化合物（２０ｍｍｏｌ／Ｌ）を加えた；３）均一に混合した後、室温で遮光して６０分放置した；４）５１７ｎｍでサンプルの吸光度を測定した。得られた結果は標準品（ＡＧＩ１０６７）と対照し、ＤＰＰＨに対するＡＧＩ１０６７の阻害率を１００として、各化合物のインビトロでの相対的フリーラジカル阻害能を示した；フリーラジカルに対する化合物の阻害率の計算式は下記の通りである。
【0279】
阻害率％＝１００*（ＯＤ値ＤＰＰＨ対照－ＯＤ値サンプル）／ＯＤ値ＤＰＰＨ。
【0280】
実験結果：表２に示す。
【0281】
【表2】
【0282】
試験例２ ゴールデンハムスターを用いた疾患モデルの作成、及び体重、血糖、血中脂質、コレステロールならびにトリグリセリドの測定
２．１ 疾患モデルの作成：
動物と飼料：１）体重範囲が１００±５ｇである８週齢のオスのゴールデンハムスターを選択した；２）６０％高脂肪食；３）３０％高脂肪食；４）一般飼料：５％脂肪を含み、総カロリーが４２００ｋｃａｌ／ｋｇであるＮＲＣ標準飼料。
２．１ 疾患モデルの作成：
動物と飼料：１）体重範囲が１００±５ｇである８週齢のオスのゴールデンハムスターを選択した；２）６０％高脂肪食；３）３０％高脂肪食；４）一般飼料：５％脂肪を含み、総カロリーが４２００ｋｃａｌ／ｋｇであるＮＲＣ標準飼料。
【0283】
動物モデル対照群（ｃｈｏｗ）：標準環境下で、普通食、純水を給餌した。
【0284】
動物モデル誘導群（１６週齢群）：１）標準環境下で、６０％高脂肪飼料を２週間給餌した；２）１日おきに２回、毎回５０ｍｇ／ｋｇとしてＳＴＺを腹腔内注射した；３）ＳＴＺで誘導した後、１週間給餌を続けた；４）眼窩静脈叢から採血し、初期体重、血糖、総コレステロール、ＬＤＬ－ｃ、ＨＤＬ－ｃおよびトリグリセリドを測定し、動物の生化学的指標に応じて平行的に群を分け、群あたり８匹とした；５）化合物の強制経口投与：０．１ｍＬの化合物溶液（濃度６．８ｍｇ／ｍＬ、ＤＭＳＯ溶液）と０．２５ｍＬの全乳を均一に混合した後、強制経口投与し、１日１回とし、２週間続けた；６）ブランクコントロール：０．１ｍＬのＤＭＳＯと０．２５ｍＬの全乳を均一に混合した後、強制経口投与し、１日１回とし、２週間続けた；７）観察時間：１４日後、眼窩静脈叢から採血し、体重、血糖、総コレステロール、ＬＤＬ－ｃ、ＨＤＬ－ｃおよびトリグリセリドを測定した。
【0285】
動物モデル誘導群（２４週齢群）：ＳＴＺで誘導した後、３０％高脂肪飼料で８週間給餌を続け、眼窩静脈叢から採血し、初期体重、血糖濃度、総コレステロール、ＬＤＬ－ｃ、ＨＤＬ－ｃおよびトリグリセリドを測定し、動物の生化学的指標に応じて平行的に群を分け、群あたり８匹とした；５）化合物の強制経口投与：０．１ｍＬの化合物溶液（濃度６．８ｍｇ／ｍＬ，ＤＭＳＯ溶液）と０．２５ｍＬの全乳を均一に混合した後、強制経口投与し、１日１回とし、２週間続けた；６）ブランクコントロール：０．１ｍＬのＤＭＳＯと０．２５ｍＬの全乳を均一に混合した後、強制経口投与し、１日１回とし、２週間続けた；７）１４日後、眼窩静脈叢から採血し、体重、血糖、総コレステロール、ＬＤＬ－ｃ、ＨＤＬ－ｃおよびトリグリセリドを測定した。
【0286】
２．２ 体重、血糖、血中脂質、コレステロール及びトリグリセリドの測定
機器：島津ＵＶ－１７５０分光光度計、臨床測定キット（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｈｕｉｌｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）
血糖測定：グルコースオキシダーゼ法、キット
総コレステロール測定（ＣＯＤ－ＰＡＰ法）、キット
低密度リポタンパク質コレステロール測定（直接法）、キット
トリグリセリド測定（ＧＰ－ＰＡＰ法）
高密度リポタンパク質測定（直接法）、キット。
機器：島津ＵＶ－１７５０分光光度計、臨床測定キット（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｈｕｉｌｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．）
血糖測定：グルコースオキシダーゼ法、キット
総コレステロール測定（ＣＯＤ－ＰＡＰ法）、キット
低密度リポタンパク質コレステロール測定（直接法）、キット
トリグリセリド測定（ＧＰ－ＰＡＰ法）
高密度リポタンパク質測定（直接法）、キット。
【0287】
２．３ 試験結果：表３～表６に示す。
【0288】
【表3】
【0289】
【表4】
【0290】
【表5】
【0291】
【表6】
【0292】
試験例３ 生体内での抗脂質酸化試験
試験原理：過酸化リポソームの分解生成物におけるマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）はチオバルビツール酸（ＴＢＡ）と縮合し、５３２ｎｍに最大吸収ピークを持つ赤い生成物を形成する。分光光度計で吸収値を測定して抗酸化値を算出する。
試験原理：過酸化リポソームの分解生成物におけるマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）はチオバルビツール酸（ＴＢＡ）と縮合し、５３２ｎｍに最大吸収ピークを持つ赤い生成物を形成する。分光光度計で吸収値を測定して抗酸化値を算出する。
【0293】
材料と機器：可視分光光度計、９５℃恒温水槽、遠心分離機
溶液と試薬の準備：
試薬：マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）試験キット（製品番号：Ａ００３－１、ＴＢＡＦ法、Ｎａｎｊｉｎｇ Ｊｉａｎｃｈｅｎｇ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、分析用純氷酢酸。
溶液と試薬の準備：
試薬：マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）試験キット（製品番号：Ａ００３－１、ＴＢＡＦ法、Ｎａｎｊｉｎｇ Ｊｉａｎｃｈｅｎｇ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、分析用純氷酢酸。
【0294】
試薬の準備：１）試薬１：キットにおける１#試薬を冷蔵庫から取り出し、透明な液体になるまで自然に昇温した；２）試薬２：ボトルあたり、１７０ｍＬの再蒸留水を加えて均一にした；３）試薬３：キットにおける一本の乾燥粉末を６０ｍＬの９０～１００℃の再蒸留水に溶解し、全部溶解した後、再び３０ｍＬの氷醋酸を加え、遮光保存した；４）標準品：１０ｎｍｏｌ／ｍＬ テトラエトキシプロパン
実験ステップ：１）ブランクチューブ：２ｍＬの遠心チューブに、無水エタノール（７０μｌ）、試薬１（７０μｌ）、試薬２（０．８ｍＬ）および試薬３（０．８ｍＬ）を順に加えた；２）標準チューブ：２ｍＬの遠心チューブに、標準品（７０μｌ）、試薬１（７０μｌ）、試薬２（０．８ｍＬ）および試薬３（０．８ｍＬ）を順に加えた；３）測定チューブ：２ｍＬの遠心チューブに、被験血清及び生理食塩水（血清量と生理食塩水量が合計７０μｌ）、試薬１（７０μｌ）、試薬２（０．８ｍＬ）ならびに試薬３（０．８ｍＬ）を順に加えた；４）コントロールチューブ：全てのサンプルの対応コントロールチューブを設けた。２ｍＬの遠心チューブに、被験血清及び生理食塩水（血清量と生理食塩水量が合計７０μｌ）、試薬１（７０μｌ）、試薬２（０．８ｍＬ）ならびに５０％氷醋酸（０．８ｍＬ）を順に加えた。
実験ステップ：１）ブランクチューブ：２ｍＬの遠心チューブに、無水エタノール（７０μｌ）、試薬１（７０μｌ）、試薬２（０．８ｍＬ）および試薬３（０．８ｍＬ）を順に加えた；２）標準チューブ：２ｍＬの遠心チューブに、標準品（７０μｌ）、試薬１（７０μｌ）、試薬２（０．８ｍＬ）および試薬３（０．８ｍＬ）を順に加えた；３）測定チューブ：２ｍＬの遠心チューブに、被験血清及び生理食塩水（血清量と生理食塩水量が合計７０μｌ）、試薬１（７０μｌ）、試薬２（０．８ｍＬ）ならびに試薬３（０．８ｍＬ）を順に加えた；４）コントロールチューブ：全てのサンプルの対応コントロールチューブを設けた。２ｍＬの遠心チューブに、被験血清及び生理食塩水（血清量と生理食塩水量が合計７０μｌ）、試薬１（７０μｌ）、試薬２（０．８ｍＬ）ならびに５０％氷醋酸（０．８ｍＬ）を順に加えた。
【0295】
上記の各試薬を加えた後、均一にした。その後、９５℃の水浴で６０分間静置した。サンプルを４０００ｒｐｍで１０分間遠心させた。上清を取ってＯＤ値を測定した。
【0296】
各試薬を加えた後、均一にした。その後、９５℃の水浴に６０分間放置した。サンプルを４０００ｒｐｍで１０分間遠心させた。上清を取ってＯＤ値を測定した。
【0297】
実験データ処理：血清ＭＤＡ含有量の算出：
ＭＤＡ＝（ＯＤ値測定－ＯＤ値コントロール）／ＯＤ値標準３*標準品濃度
阻害率％＝１００－（ＯＤサンプル平均値－Ｃｈｏｗ平均値）／（溶媒ＤＭＳＯ平均値－Ｃｈｏｗ平均値）*１００。
実験結果：表７に示す。
ＭＤＡ＝（ＯＤ値測定－ＯＤ値コントロール）／ＯＤ値標準３*標準品濃度
阻害率％＝１００－（ＯＤサンプル平均値－Ｃｈｏｗ平均値）／（溶媒ＤＭＳＯ平均値－Ｃｈｏｗ平均値）*１００。
実験結果：表７に示す。
【0298】
【表7】
【0299】
上記では、一般的な説明及び具体的な実施例により本発明を詳細に説明したが、本発明に基づいて、いくつかの修正や変更を行い得ることは当業者にとって自明である。従って、本発明の趣旨から逸脱しない範囲内で行われた上記の修正や変更は、いずれも本発明の保護しようとする範囲に属すものである。
【産業上の利用可能性】
【0300】
本発明は、一般式Ｉで示される構造を有するプロブコール誘導体を提供する。
【0301】
【化79】
【0302】
本発明は、同時に前記プロブコール誘導体の調製方法と使用を提供する。本発明が提供するプロブコール誘導体は、糖尿病、心脳血管疾患又はそれらの合併症を含む疾患の予防と治療に使用でき、血糖値の低下、血中脂質の低減、コレステロールの低減、体重の低減、トリグリセリドの低減、抗炎と抗酸化などに有効に使用でき、比較的良好な経済的価値と応用前景を有する。