特許 7149053 糖尿病予防又は改善用液状物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-09-28

(45)【発行日】2022-10-06

(54)【発明の名称】糖尿病予防又は改善用液状物

(51)【国際特許分類】

   A61K 33/00 20060101AFI20220929BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20220929BHJP

【ＦＩ】

A61K33/00

A61P3/10

【請求項の数】 6

(21)【出願番号】P 2017086073

(22)【出願日】2017-04-25

(65)【公開番号】P2018184354

(43)【公開日】2018-11-22

【審査請求日】2020-03-27

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】599166459

【氏名又は名称】株式会社田中金属製作所

(74)【代理人】

【識別番号】110000659

【氏名又は名称】弁理士法人広江アソシエイツ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】久保 和弘

(72)【発明者】

【氏名】山下 貴敏

(72)【発明者】

【氏名】田中 和広

【審査官】金子 亜希

(56)【参考文献】

【文献】特開２００８－１５６３２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１６－０６３８０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１５－１２７３０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００８－２１４２０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】Obesity，2011年，19(7), 1396-1403

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３３／００

Ａ６１Ｐ ３／１０

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

液状媒体中に、平均径が５００ｎｍ以下である、空気の気泡を含有する、食後の血糖上昇を抑制するための糖尿病予防又は改善用液状物。

【請求項2】

前記液状媒体が水である、請求項１記載の糖尿病予防又は改善用液状物。

【請求項3】

前記気泡の平均径が３０～５００ｎｍである、請求項１又は２に記載の糖尿病予防又は改善用液状物。

【請求項4】

前記気泡のＤ_１０が８０～５００ｎｍである、請求項１～３のいずれか１項に記載の糖尿病予防又は改善用液状物。

【請求項5】

前記気泡のＤ_５０が１００～５００ｎｍである、請求項１～４のいずれか１項に記載の糖尿病予防又は改善用液状物。

【請求項6】

前記気泡の濃度が、１×１０^７個／ｍｌ以上である、請求項１～５のいずれか１項に記載の糖尿病予防又は改善用液状物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、糖尿病の予防又は改善、特に食後高血糖の抑制又は空腹時高血糖の抑制に有用な液状物に関する。

【背景技術】

【0002】

糖尿病は、血液中の糖濃度が病的に高まる内分泌系疾患である。世界の糖尿病有病者数は４億人を超え、更に増加し続けている。糖尿病は１型と２型に大別される。日本の成人の糖尿病患者の９５％以上は２型糖尿病である。２型糖尿病は、遺伝的素因と加齢、栄養摂取の過剰、及び運動不足等の環境因子が組み合わさることが成因とされている。２型糖尿病の病態の特徴として、インスリン分泌障害及びインスリン抵抗性が挙げられる。糖尿病は、腎障害、網膜症、神経障害、及び動脈硬化等の合併症をきたすことが知られている。よって、糖尿病の予防及び治療は重要である。

【0003】

２型糖尿病では、食後の急激な高血糖（グルコーススパイク）も大きな問題として注目されている。近年、食物繊維の摂取不足及び主食の精白による糖質の易消化、並びに清涼飲料水等に配合される砂糖及び異性化液糖等の速やかに吸収される糖質の摂取増加により、グルコーススパイクが起こり易い。食後のグルコーススパイクが大きいほど、血管内皮に悪影響を与え、糖尿病及びその合併症（腎症、網膜症、神経症等）の悪化因子となる。グルコーススパイクは、インスリンの分泌過多を引き起こし、内臓脂肪の蓄積及びインスリン抵抗性、更にはインスリン分泌能の低下を惹起して血糖コントロール不全の原因となることも知られている。高血糖状態の持続はタンパク糖化反応（グリケーション）を引き起こし、これが合併症の進展に大きく関与している。従って、食後の高血糖を抑制することは、糖尿病や血管疾患の予防に役立つと考えられている。

【0004】

糖尿病を治療するために、各種の糖尿病治療薬、例えば、インスリン分泌促進剤（スルホニル尿素剤）及びインスリン抵抗性改善剤（ピオグリタゾン等）が知られている。また、グルコーススパイクを抑制するために、水溶性食物繊維及び難消化性デキストリン等の糖質吸収遅延剤、並びにアカルボース及びボグリボース等のα－グルコシダーゼ阻害剤が知られている。

【0005】

液体中に気泡を混入させることにより、洗浄効果を高め、肌に刺激を与える等の効果が得られることが知られている（特許文献１～３）。また、本願の出願人は、液体中に微細気泡を発生させる装置を開示しており（特許文献４）、かかる微細気泡含有液体が各種洗浄のために使用できることも開示している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【文献】特開２０１０－７３１５号公報

【文献】特開２００９－２７４０２６号公報

【文献】特開２００９－７８１４０号公報

【文献】特許第４９９９９９６号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

上記のように、従来、インスリン分泌促進剤等の化学物質の投与により、糖尿病の予防及び改善を実現していた。このような化学物質を用いる方法では、継続的な摂取が容易ではなく、経済的負担も大きい。また、グルコーススパイクを抑制するために現在使用されている成分（アカルボース等）は、その性質上、食直前に服用する必要があり、服用時期が制限される。また、アカルボース等は食直前という特異な時期に服用しなければならず、飲み忘れも生じやすい。飲み忘れが続けばグルコーススパイクを抑制することができず、血糖値のコントロールも困難になる。

【0008】

本発明は、容易且つ継続的に摂取することができ、糖尿病の予防又は改善、特に食後の急激な血糖上昇の抑制又は空腹時高血糖の抑制に有用な気泡含有液状物を提供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0009】

本発明の糖尿病予防又は改善用液状物は、液状媒体中に平均径が５００ｎｍ以下の気泡を含有する。

【発明の効果】

【0010】

本発明の液状物は、化学物質の投与と比べて継続的な摂取が容易である。また、従来のα－グルコシダーゼ阻害剤のように服用時期が限定されないことから、飲み忘れを防ぐことができる。更に、グルコーススパイクの抑制に加え、インスリン抵抗性の改善等により、高血糖状態を是正することができる。よって、本発明の液状物は、糖尿病の予防及び改善に有用である。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】試験例１～３で用いた超純水、ＦＢ１、及びＦＢ２中の気泡の粒径分布の測定結果を示す図である。

【図2】試験例１の経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）の結果を示す図である。（Ａ）は投与５週目、（Ｂ）は投与１２週目の結果を示す。

【図3】試験例２の経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）の結果を示す図である。（Ａ）は投与４週目、（Ｂ）は投与６週目の結果である。

【図4】試験例３の経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）の結果を示す図である。（Ａ）は投与１２週目、（Ｂ）は投与１８週目の結果を示す。

【図5】試験例３のＣ－ペプチド量の測定結果を示す図である。

【図6】試験例３のインスリン負荷試験（ＩＴＴ）の結果を示す図である。

【図7】試験例３のＨｂＡ１ｃの測定結果を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本発明の実施の形態について以下説明する。本実施形態は本発明を実施する一例であって、本発明は本実施形態に限定されるものではない。

【0013】

本発明の糖尿病予防又は改善用液状物（以下、「本液状物」という。）は、液状媒体中に平均径が５００ｎｍ以下の気泡を含有する。

【0014】

前記気泡内に含まれる気体は、糖尿病の予防又は改善効果を阻害しない限り特に限定はない。前記気体は１種でもよく、２種以上の混合気体でもよい。前記気体としては、例えば、空気、酸素、水素、窒素、アルゴン、及び二酸化炭素並びにこれらの混合気体が挙げられる。

【0015】

前記気泡の「平均径」は、流体力学径（液中粒子の直径）の個数平均を意味する。該平均径は、具体的には、ナノサイト ナノ粒子解析システムのナノ粒子トラッキング解析により測定された値である。該解析は、例えば、ナノサイト社製「ＮＳ５００」及び「ＬＭ１０」により行うことができる。

【0016】

前記平均径は５００ｎｍ以下である。前記平均径の上限値は、５００ｎｍ、４５０ｎｍ、４００ｎｍ、３５０ｎｍ、３００ｎｍ、２５０ｎｍ、及び２００ｎｍからなる群から選択することができる。前記平均径の下限値は、１０ｎｍ、２０ｎｍ、３０ｎｍ、４０ｎｍ、５０ｎｍ、６０ｎｍ、７０ｎｍ、８０ｎｍ、８５ｎｍ、９０ｎｍ、９５ｎｍ、１００ｎｍ、１０５ｎｍ、１１０ｎｍ、１１５ｎｍ、及び１２０ｎｍからなる群から選択することができる。前記平均径の好ましい範囲は、前記の上限値及び下限値の組み合わせとすることができる。例えば、前記平均径は、１～５００ｎｍ、１０～５００ｎｍ、２０～５００ｎｍ、３０～５００ｎｍ、４０～５００ｎｍ、５０～５００ｎｍ、６０～５００ｎｍ、７０～５００ｎｍ、８０～５００ｎｍ、８０～４００ｎｍ、８０～３００ｎｍ、９０～２００ｎｍ、９５～２００ｎｍとすることができる。前記平均径が前記範囲内であると、糖尿病の予防及び改善効果、特にグルコーススパイク又は空腹時高血糖を抑制することができる。

【0017】

前記気泡の粒度は必要に応じて適宜決定することができる。例えば、前記気泡のＤ_１０は８０～５００ｎｍ、８０～４００ｎｍ、８０～３００ｎｍ、８０～２００ｎｍ、８５～２００ｎｍとすることができる。また、前記気泡のＤ_５０は１００～５００ｎｍ、１００～４００ｎｍ、１００～３００ｎｍ、１００～２００ｎｍ、１２０～２００ｎｍとすることができる。「Ｄ_１０」とは、粒子の１０％（個／ｍｌ）が、規定されたＤ_１０値よりも小さいサイズを有する気泡の粒度を意味する。「Ｄ_５０」は、粒子の５０％（個／ｍｌ）が、規定されたＤ_５０値よりも小さいサイズを有する気泡の粒度を意味する。

【0018】

前記気泡の濃度（個数濃度）は、糖尿病の予防又は改善効果を阻害しない限り、必要に応じて適宜決定することができる。前記気泡の濃度として好ましくは１×１０^７個／ｍｌ以上、好ましくは１．５×１０^７個／ｍｌ以上、更に好ましくは２×１０^７個／ｍｌ以上、より好ましくは２．５×１０^７個／ｍｌ以上である。前記気泡の濃度が前記範囲内であると、糖尿病の予防及び改善効果、特に食後の血糖値上昇又は空腹時高血糖の抑制を抑制することができるので好ましい。尚、前記気泡の個数濃度は、上記のナノ粒子トラッキング解析により測定することができる。

【0019】

前記液状媒体は、ヒト等の動物が摂取可能であり、糖尿病の予防又は改善効果を阻害しない限り特に限定はない。前記溶媒として通常は水が用いられる。前記水として、例えば、蒸留水、超純粋、高純粋、純水、水道水、イオン交換水、濾過水、電解水、及び天然水が使用できる。

【0020】

糖尿病の予防又は改善を阻害しない限り、本液状物は前記気泡以外の他の成分を含んでいてもよい。例えば、本液状物は、糖尿病の予防又は改善効果を有する他の物質又は天然由来成分を含んでいてもよい。また、本液状物は、矯味・矯臭及び変質防止等のために、香料又は保存剤等を含んでいてもよい。

【0021】

前記「予防」は、正常な血糖値を維持することだけでなく、糖尿病と診断されていない場合でも血糖値が高い傾向を示す状態から糖尿病に進展することを抑制することも含む。前記「改善」は、糖尿病を治療することだけでなく、糖尿病と診断されていない場合でも血糖値が高い傾向を示す状態から血糖値を低下させることも含む。また、前記「予防」及び「改善」のいずれも、食後の血糖上昇（グルコーススパイク）又は空腹時高血糖を抑制することを含む。

【0022】

本液状物の調製方法には特に限定はない。本液状物は、例えば、常温又は加圧下で前記液状媒体に気体を吹き込み、撹拌及びせん断等の方法で微細気泡を発生させることにより調製することができる。前記気泡の平均径及び／又は個数濃度は、気体の吹き込み量、撹拌及び先端等の条件を適宜設定することにより調整することができる。また、本液状物は、特許第４９９９９９６号公報に記載のバブル発生器を水道蛇口に取り付け、水道水を該バブル発生器に通すことにより調製することができる。この方法によれば、本液状物を日常的に調製して摂取することができる。その結果、長期に渡って血糖値を適切にコントロールし、容易に糖尿病を予防又は改善することができる。

【0023】

本液状物の利用の形態には特に限定はない。上記のように、適宜のバブル発生器を水道蛇口に取り付け、水道水を該バブル発生器に通すことにより調製された本液状物を摂取してもよい。前記気泡の水中での安定性が極めて高い場合には、本液状物を飲料（例えば、お茶、ミネラルウォーター）として、特に糖尿病の予防又は改善を目的とする機能性飲料として利用することができる。本液状物は、食後の血糖上昇の抑制又は空腹時高血糖の抑制に優れている。よって、本液状物は、食後の血糖上昇又は空腹時高血糖を抑制するために用いることができる。例えば、本液状物は、食後の血糖上昇又は空腹時高血糖を抑制する機能性飲料として利用することができる。

【実施例】

【0024】

以下、実施例により本発明を具体的に説明する。尚、本発明は、実施例に示す形態に限定されない。本発明の実施形態は、目的及び用途等に応じて、本発明の範囲内で種々変更することができる。

【0025】

（１）ナノ気泡含有水の調製及び分析
水道（岐阜大学生命科学総合研究支援センター動物実験分野の井戸水を供給する水道。尚、実施例中、「水道水」はこの井戸水を意味する。）の蛇口に、特許第４９９９９９６号記載のバブル発生器（田中金属製作所製）を設置した。水圧０．３ＭＰａの水道水を該発生器に通すことにより、ナノ気泡含有水１（ＦＢ１）を得た。また、該発生器内のオリフィス径をφ３．５からφ２．５に変更する以外は、ナノ気泡含有水１を得るのと同じ方法により、ナノ気泡含有水２（ＦＢ２）を得た。

【0026】

超純水（対照）、ＦＢ１、及びＦＢ２について、「ＬＭ１０Ｖ－ＨＳ」（ナノサイト社製）を用いて（英国Ｍａｌｖｅｒｎ社製ＣＭＯＳカメラ、紫色レーザー（４０５ｎｍ、＜６０ｍＷ）、解析ソフト：ＮＴＡ３．２）、水中の気泡の粒径分布及び濃度を測定した。その結果を表１及び図１に示す。

【0027】

【表1】

【0028】

（２）試験例１
（Ａ）実験動物及び飼育方法
実験動物として、Ｇｏｔｏ－Ｋａｋｉｚａｋｉ（ＧＫ）ラット（５週齢オス１２匹）を用いた。該ラットは日本人の２型糖尿病（非肥満型；インスリン分泌能低下）モデルとされている。ＧＫラット及びその起源であるＷｉｓｔａｒ系ラット（オス６匹）を、１２時間明暗サイクル（午前８時点灯、午後８時消灯）、湿度６０％、温度２２℃±２℃の条件で、個別ゲージで飼育した。給餌及び給水は週３回行った。

【0029】

ＧＫラット及びＷｉｓｔａｒ系ラットに飼育繁殖用基本試料（日本クレア社製；「ＣＥ－２」）及び水道水を自由摂取させて１週間馴化した。馴化後、ＧＫラットを各群６匹ずつの２群に分けた。６週齢～１９週齢までの１３週間、ＧＫラット及びＷｉｓｔａｒ系ラットに、飼料２型糖尿病・肥満研究用の高脂肪飼料「Ｑｕｉｃｋ Ｆａｔ」（日本クレア社製；３０ｋｃａｌ％脂肪）を自由摂取させ、飲料として、水道水又はＦＢ１を自由摂取させた。各群の動物、匹数、飲料、及び飼料を表２に示す。表２中、「Ｗ」は水道水であり、「ＱＦ」は高脂肪飼料を表す。

【0030】

【表2】

【0031】

（Ｂ）経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）
飲料（水道水又はナノ気泡含有水１）の摂取開始から５週間後（１１週齢）及び１２週間後（１８週齢）にＯＧＴＴを実施した。一晩絶食後、ラットの体重を測定し、胃ゾンデを用いてグルコースを経口投与した。該グルコース（Ｄ（＋）グルコース；和光純薬工業社製）の経口投与量は２ｇグルコース／４ｍｌ蒸留水／ｋｇ体重である。投与後、０、３０、６０、１２０、１８０分に尾静脈から血液を採取し、各経過時間における血糖値を測定した。血糖値は、血糖自己測定器「ニプロ・フリースタイルフリーダムライト」（ニプロ社製）を用いて測定した。結果を図２に示す。

【0032】

（Ｃ）評価
図２より、投与５週目及び１２週目の全群において、血糖は３０～６０分でピークを示し、その後、経時的に減少した。１－１群（正常ラット＋水道水）と比べて、１－２群（ＧＫラット＋水道水）及び１－３群（ＧＫラット＋ＦＢ１）のいずれも、急激な血糖値の上昇が認められた。これは、糖尿病において食後の急激な高血糖（グルコーススパイク）が生じたことを示している。

【0033】

一方、投与５週目及び１２週目において、投与６０分後の段階で、ＦＢ１を摂取した１－３群は、水道水を摂取した１－２群と比べて、血糖値上昇が有意に減少した。また、投与５週目の投与１２０～１８０分後の段階でも、１－３群は、１－２群と比べて血糖値上昇が低下する傾向を示した。同様に、投与１２週目の投与３０～１８０分後の段階でも、１－３群は、１－２群と比べて血糖値上昇が低下する傾向を示した。これらの結果から、ナノ気泡を含有するＦＢ１を摂取することにより、インスリン分泌能低下が低下した糖尿病患者において、食後の急激な高血糖を抑制することができることが分かる。

【0034】

（３）試験例２
（Ａ）実験動物及び飼育方法
実験動物として、Ｚｕｃｋｅｒ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｆａｔｔｙ（ＺＤＦ）ラット（５週齢オス１８匹）を用いた。該ラットはヒト成人の２型糖尿病に近い病態を発症し、欧米型（肥満・重度）２型糖尿病モデルとされている。ＺＤＦラット及びＬｅａｎラット（オス６匹）を、１２時間明暗サイクル（午前８時点灯、午後８時消灯）、湿度６０％、温度２２℃±２℃の条件で、個別ゲージで飼育した。給餌及び給水は週３回行った。

【0035】

ＺＤＦラット及びＬｅａｎラットに普通食（日本クレア社製；「ＣＥ－２」）及び水道水を自由摂取させて１週間馴化した。馴化後、ＺＤＦラットを各群６匹ずつの３群に分けた。６週齢～２０週齢までの１４週間、ＺＤＦラット及びＬｅａｎラットに、飼料として２型糖尿病・肥満研究用の高脂肪飼料「Ｑｕｉｃｋ Ｆａｔ」（日本クレア社製；３０ｋｃａｌ％脂肪）を自由摂取させ、飲料として、水道水、ＦＢ１、及びＦＢ２を自由摂取させた。各群の動物、匹数、飲料、及び飼料を表３に示す。表３中、「Ｗ」は水道水であり、「ＱＦ」は高脂肪飼料を表す。

【0036】

【表3】

【0037】

（Ｂ）経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）
飲料（水道水又はＦＢ１）の摂取開始から４週間後（１０週齢）及び６週間後（１２週齢）にＯＧＴＴを実施した。ＯＧＴＴは、試験例１と同じ方法により行った。ＯＧＴＴの結果を図３に示す。

【0038】

（Ｃ）評価
図３より、投与４週目及び６週目の全群において、血糖値は３０～６０分でピークを示し、その後、経時的に減少した。２－１群（正常ラット）と比べて、２－２～４群（ＺＤＦラット）では急激な血糖の上昇が認められた。これは、試験例１と同様に、糖尿病において食後の急激な高血糖（グルコーススパイク）が生じたことを示している。

【0039】

一方、投与４週目において、投与６０～１２０分後の段階で、ＦＢ１及びＦＢ２を摂取した２－３群及び２－４群では、水道水を摂取した２－２群と比べて、血糖値上昇が低下する傾向を示した。また、投与６週目では、投与３０分後の段階で、ＦＢ１及びＦＢ２を摂取した２－３群及び２－４群では、水道水を摂取した２－２群と比べて、血糖値が有意に減少し、また、６０分後の段階でも、血糖値上昇が低下する傾向を示した。これらの結果から、試験例１と同様に、ナノ気泡を含有するＦＢ１及びＦＢ２を摂取することにより、食後の急激な高血糖を抑制することができることが分かる。

【0040】

（４）試験例３
（Ａ）実験動物及び飼育方法
実験動物として、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（５週齢オス４２匹）を用いた。該マウスは高脂肪食により肥満型・２型糖尿病を誘発する。該マウスを、１２時間明暗サイクル（午前８時点灯、午後８時消灯）、湿度６０％、温度２２℃±２℃の条件で、個別ゲージで飼育した。給餌及び給水は週３回行った。

【0041】

前記マウスに普通食（日本クレア社製；「ＣＥ－２」）及び水道水を自由摂取させて１週間馴化した。馴化後、前記マウスを４群に分けた。６週齢～１９週齢までの１３週間、前記マウスに、飼料として２型糖尿病・肥満研究用の高脂肪飼料「Ｄ１２４５１」（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ，Ｉｎｃ製；脂質４５ｋｃａｌ％）又は前記普通食を自由摂取させ、飲料として、水道水、ＦＢ１、及びＦＢ２を自由摂取させた。各群の動物、匹数、飲料、及び飼料を表４に示す。表４中、「Ｗ」は水道水であり、「ＣＤ」は普通食を表し、「ＦＤ」は高脂肪飼料を表す。

【0042】

【表4】

【0043】

（Ｃ）経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）
飲料（水道水及びＦＢ１）の摂取開始から１２週間目及び１８週間目後にＯＧＴＴを実施した。ＯＧＴＴは、試験例１と同じ方法により行った。結果を図４に示す。

【0044】

（Ｄ）Ｃ－ペプチド量の測定
について、Ｃ－ペプチド量を測定した。「モリナガ マウスＣ－ペプチド測定キット」（森永生科学研究所）を使用し、測定装置として「ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｕｌｔｒｏｓｐｅｃ Ｖｉｓｉｂｌｅ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ ＩＩ ９６」を用いて、１８週間目のＯＧＴＴ血漿（０分、３０分、及び６０分）中のＣ－ペプチド量を測定した。結果を図５に示す。

【0045】

（Ｅ）インスリン負荷試験（ＩＴＴ）
飲料（水道水、ＦＢ１又はＦＢ２）の摂取開始から１７週間目にＩＴＴを実施した。一晩絶食後、ラットの体重を測定し、インスリン製剤（日本イーライリリー社製「ヒューマリンＲ」１００単位；１０μＬ／ｇ体重）を腹腔内投与した。その後、０、３０、６０、１２０、１８０分に尾静脈から血液を採取し、各経過時間における血糖値を測定した。血糖値は、血糖自己測定器「ニプロ・フリースタイルフリーダムライト」（ニプロ社製）を用いた。結果を図６に示す。

【0046】

（Ｆ）ＨｂＡ１ｃの測定
飲料（水道水、ＦＢ１又はＦＢ２）の摂取開始から１９週間目に、一晩絶食後、ソムノペンチル（５０ｍｇ／ｋｇ体重）麻酔下で心臓採血及びヘパリン抗凝固処理を行った。得られた血液を用い、全血液を試料として、自動グリコヘモグロビン分析計「ＨＬＣ－７２３ＧＨｂＶ」（東ソー株式会社）を使用し、総ヘモグロビン中のグリコヘモグロビンの割合（％）を測定することにより、ＨｂＡ１ｃを測定した。結果を図７に示す。

【0047】

（Ｇ）評価
図４より、投与１２週目及び１８週目の全群において、血糖値は３０～６０分でピークを示し、その後、経時的に減少した。投与１２週目では、３－２群（高脂肪食＋水道水）と３－３群及び３－４群（高脂肪食＋ＦＢ１又はＦＢ２）とで、血糖値の減少に差異が認められなかった。しかし、投与１８週目では、３－２群（高脂肪食＋水道水）と比べて、３－３群及び３－４群（高脂肪食＋ＦＢ１又はＦＢ２）では、血糖値の減少が急であり、血糖値の変化が正常マウス（３－１群）のそれに近い結果を示した。この結果から、ＦＢ１及びＦＢ２を継続的に摂取することにより、食後の血糖値の上昇を抑制できることが分かる。また、食後の血糖値の上昇を抑制する既存のα－グルコシダーゼ阻害剤と異なり、食直前に摂取していない場合でも、食後の血糖値の上昇を抑制できることが分かる。この結果は、食後の血糖値の上昇抑制が、α－グルコシダーゼ阻害作用に必ずしも起因するものでないことを示している。

【0048】

Ｃ－ペプチドは、プロインスリンが分解されて発生する物質である。Ｃ－ペプチドはほとんどが分解されずに血液中を循環し、尿と共に排出される。よって、Ｃ－ペプチドは膵臓からのインスリン分泌の指標となる。

【0049】

図５より、３－１群ではＣ－ペプチド量に大きな変化が認められないのに対し、３－２群では糖負荷から２０分後にＣ－ペプチド量が大きく増加した。これは、糖尿病により組織及び細胞のインスリン抵抗性が高まり、これを打ち消すためにインスリン分泌が増加したと考えられる。一方、３－２群（水道水）と比べて、３－３群及び３－４群（ＦＢ１及びＦＢ２摂取）では、糖負荷から２０分後のＣ－ペプチド量の増加が抑制された。この結果から、ＦＢ１及びＦＢ２の摂取により、組織及び細胞のインスリン抵抗性を改善することができ、糖尿病の予防又は改善に有効であることが分かる。

【0050】

図６より、インスリン負荷試験において、３－２群（水道水）と比べて、３－３群及び３－４群（ＦＢ１及びＦＢ２摂取）では、血糖値が有意に低下した。３－３群及び３－４群は、３－２群と比べて、インスリンの効果が表れていることが分かる。

【0051】

ＨｂＡ１ｃは、ヘモグロビンのβ鎖の末端にグルコースが結合した糖化タンパク質である。高血糖状態が長期間続き、血管内の余分なグルコースとヘモグロビンとが結合することにより形成される。よって、ＨｂＡ１ｃは過去１月～２月の血糖値の指標となる。

【0052】

図７より、正常状態の３－１群と比べて、３－２～４群はいずれもＨｂＡ１ｃが大きく、糖尿病状態であることが分かる。一方、３－２群（水道水摂取）と比べて、３－３群（ＦＢ１摂取）では、ＨｂＡ１ｃが有意に減少しており、また、３－４群（ＦＢ２摂取）でも、ＨｂＡ１ｃの減少傾向が認められた。この結果から、ＦＢ１及びＦＢ２の摂取により、長期間にわたり血糖値の上昇を抑制できることが分かる。

【0053】

ＯＧＴＴ（図４）の結果から、ＦＢ１及びＦＢ２の摂取による血糖上昇抑制のメカニズムは、消化・吸収阻害及びインクレチン分泌以外の耐糖能改善作用と推測される。かかる推測とＩＴＴ（図６）の結果を考慮すると、ＦＢ１及びＦＢ２の摂取による血糖上昇抑制のメカニズムは、インスリン抵抗性改善作用であると示唆される。そのため、本発明の液状物は、アカルボース等の既存のα－グルコシダーゼ阻害剤のように、食直前に服用しなくても、食後の血糖上昇を抑制することができると考えられる（尚、実験例における考察は、単に発明者個人の考察を示しているに過ぎず、何ら本発明を定義する記載ではなく、また、本発明を定義する意図も全く存在しない。）。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】