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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-10-03
(45)【発行日】2022-10-12
(54)【発明の名称】インドール酢酸類誘導体、その製造方法及び医薬用途
(51)【国際特許分類】
A61K 31/7056 20060101AFI20221004BHJP
A61P 11/14 20060101ALI20221004BHJP
C07H 19/04 20060101ALN20221004BHJP
【ＦＩ】
A61K31/7056
A61P11/14
C07H19/04
【請求項の数】
10
(21)【出願番号】P 2020518115
(86)(22)【出願日】2018-05-15
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-07-30
(86)【国際出願番号】 CN2018086774
(87)【国際公開番号】W WO2018223819
(87)【国際公開日】2018-12-13
【審査請求日】2021-02-24
(31)【優先権主張番号】201710421776.4
(32)【優先日】2017-06-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】519436909
【氏名又は名称】中国中医科学院中▲薬▼研究所
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】▲劉▼ 安
(72)【発明者】
【氏名】程 ▲錦▼堂
(72)【発明者】
【氏名】郭 ▲叢▼
(72)【発明者】
【氏名】章 ▲軍▼
(72)【発明者】
【氏名】▲陳▼ ▲暢▼
【審査官】阿久津 江梨子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１６／１００２８１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２００５／０６７９２３（ＷＯ，Ａ１）
【文献】Phytochemistry，2007年，Vol. 68, No. 20，pp. 2512-2522
【文献】Plant Physiology，2001年，Vol. 125，pp. 464-475
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／７０５６
Ａ６１Ｐ １１／１４
Ｃ０７Ｈ １９／０４
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、又はその薬学的に許容される塩を含む咳を治療するための医薬組成物。【化1】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル基、Ｃ １ －Ｃ ６ アルコキシ基、Ｃ １ －Ｃ ６ ハロゲン化アルキル基、又はＣ １ －Ｃ ６ ハロゲン化アルコキシ基から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ １ －Ｃ ６ アルキル基、Ｃ １ －Ｃ ６ アルコキシ基、Ｃ １ －Ｃ ６ ハロゲン化アルキル基、又はＣ １ －Ｃ ６ ハロゲン化アルコキシ基から選択され、
Ｒ３は、D－グルコースであり、
ｎは、１～４の整数であり、
ｍは、１である。）
【請求項2】
一般式（ＩＩ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。【化2】
【請求項3】
式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項4】
式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項5】
式中、ｎは、１又は２である、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項6】
前記一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、又はその薬学的に許容される塩は、【化3】
【請求項7】
前記薬学的に許容される塩は、塩基付加塩である、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項8】
前記薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、テトラメチル第四アンモニウム塩、テトラエチル第四アンモニウム塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩又はエチルアミン塩である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項9】
前記一般式（Ｉ）の化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、又はその薬学的に許容される塩は、
中間体Ｉａと中間体Ｉｂとを活性化試薬と塩基の存在下でカップリング反応させて一般式（Ｉ）の化合物を得る下記ステップにより製造される、
【化4】
請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項10】
前記活性化試薬はＤＣＣであり、前記塩基はＮ－メチルモルホリンである、
請求項９に記載の医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬の技術分野に属し、具体的には、新たなインドール酢酸化合物、その製造方法、それを含む医薬組成物、及び、咳等の疾患を治療する咳止め薬としての用途に関する。
【背景技術】
【0002】
咳、気管支喘息は呼吸器系の最も一般的な二種類の疾患であり、人々の生活品質に大きく影響し、咳を止め呼吸困難や喘息を改善する薬物の開発が注目されている。
【0003】
現在、臨床の咳止め薬は、主に中枢性及び末梢性の二種類がある。中枢性咳止め薬としては、デキストロメトルファン、コデイン、モルヒネ等があり、反射性の乾咳に多く用いられるが、臨床的には、吐き気、便秘、嗜眠及び中毒等の副作用が多い。末梢性咳止め薬はビワペースト、ハチミツ及びシロップ等を代表とする肺の乾燥状態を改善する薬物、又は複方ベンゾインチンキ、塩化ナトリウム、シネオール等の呼吸道吸入薬を含む。
【0004】
作用原理により、抗喘息薬は気管支拡張薬、抗炎症性の抗喘息薬及び抗アレルギーの抗喘息薬に分けられる。気管支拡張薬は、テオフィリン類、吸入性抗コリン作用薬及びβ２受容体アゴニストを含む。テオフィリン類は、フォスフォジエステラーゼを抑制し、細胞内の環状アデノシン一リン酸／環状グアノシン一リン酸（ｃＡＭＰ／ｃＧＭＰ）のレベルを直接的に上昇させ、平滑筋を緩和させるが、テオフィリンの安全範囲が狭く、血中薬物濃度検出を行う必要があり、治療に一定の困難をもたらす。吸入性抗コリン作用薬は、気道平滑筋に対してある程度選択的に作用するが、効き目が遅い。非選択性β２受容体アゴニストは、抗喘息作用が強いが、副作用が多く、心拍数加速、動悸等の心臓反応を有し、その原因は、心臓を興奮させるβ２受容体に関連する可能性があり、重篤な心臓不良反応を引き起こす。選択性β２受容体薬物、例えばサルブタモールは、異常に強い心拍、心拍数加速、目眩等の副作用を有する。抗炎症性の抗喘息薬は、抗喘息薬における第一選択薬となっており、それは、気道炎症反応を抑制することにより喘息の発作を長期的に予防するという効果を達成する。糖質コルチコイド、例えばデキサメタゾンは、現在の抗炎症と抗喘息において最も一般的に用いられるものであるが、長期服用すると、骨粗鬆症を引き起こし、重篤な休薬反応がある。抗アレルギーの抗喘息薬は、ケトチフェンのようなＨ１受容体遮断薬と、クロモグリク酸ナトリウムのような細胞膜安定剤と、システィニルロイコトリエンのようなロイコトリエン遮断薬を含む。このような薬物の作用原理は、免疫グロブリンＩｇＥを抑制することにより、それが媒介する肥満細胞が媒質を放出することを遮断し、かつ好酸球、マクロファージ、単核細胞等の炎症細胞の増加を抑制し、抗アレルギー作用及び軽度の抗炎症作用を発揮する。しかしその効き目は緩やかであり、喘息の急性発作期に用いることができず、臨床で喘息の予防にしか用いられない。
【0005】
したがって、現在、咳、気管支喘息等の疾患の治療に用いるだけでなく、従来技術に存在する副作用を克服できる新規かつ有効な咳止め抗喘息薬の開発が求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
本発明者は、一連のインドール酢酸類化合物を設計して合成し、研究の結果は、このような化合物が優れた咳止め効果を有し、有効な咳止め抗喘息薬として開発する可能性があることを示した。
【課題を解決するための手段】
【0007】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、又はその薬学的に許容される塩を提供することを目的とする。
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基又はシクロアルキル基から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基又はシクロアルキル基から選択され、
Ｒ３は、ペントース又はヘキソースから選択され、
ｎは、１～４の整数であり、
ｍは、１～４の整数である。
【化1】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基又はシクロアルキル基から選択され、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基又はシクロアルキル基から選択され、
Ｒ３は、ペントース又はヘキソースから選択され、
ｎは、１～４の整数であり、
ｍは、１～４の整数である。
【0008】
本発明の他の好ましい実施形態では、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、又はその薬学的に許容される塩は、一般式（ＩＩ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ及びｎは、一般式（Ｉ）において定義されるとおりである。
【化2】
【0009】
本発明の他の好ましい実施形態では、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、又はその薬学的に許容される塩において、式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基から選択され、好ましくは、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される。
【0010】
本発明の他の好ましい実施形態では、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、又はその薬学的に許容される塩において、式中、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルコキシ基から選択される。
【0011】
本発明の他の好ましい実施形態では、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、又はその薬学的に許容される塩において、式中、Ｒ３は、ペントースから選択され、好ましくは、リボース、デオキシリボース及びキシロースから選択され、より好ましくは、Ｄ－リボース、Ｄ－デオキシリボース及びＤ－キシロースから選択される。
【0012】
本発明の他の好ましい実施形態では、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、又はその薬学的に許容される塩において、式中、Ｒ３は、ヘキソースから選択され、好ましくは、グルコース、フルクトース、及びガラクトースから選択され、より好ましくは、Ｄ－グルコース、Ｄ－フルクトース及びＤ－ガラクトースから選択される。
【0013】
本発明の他の好ましい実施形態では、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、又はその薬学的に許容される塩において、式中、ｍは、１又は２であり、好ましくは、ｍは、１である。
【0014】
本発明の他の好ましい実施形態では、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、又はその薬学的に許容される塩において、式中、ｎは、１又は２である。
【0015】
本発明の典型的な化合物は、
又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、又はその薬学的に許容される塩を含むが、これらに限定されない。
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【0016】
本発明の他の好ましい実施形態では、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、又はその薬学的に許容される塩において、前記薬学的に許容される塩は、塩基付加塩であり、好ましくは、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、テトラメチル第四アンモニウム塩、テトラエチル第四アンモニウム塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩又はエチルアミン塩である。
【0017】
本発明はさらに、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、又はその薬学的に許容される塩を製造する方法を提供し、それは、
中間体Ｉａと中間体Ｉｂとを活性化試薬と塩基の存在下でカップリング反応させて一般式（Ｉ）の化合物を得るステップを含み、
前記活性化試薬は好ましくはＤＣＣであり、前記塩基は好ましくはＮＭＭである。
【化3】
前記活性化試薬は好ましくはＤＣＣであり、前記塩基は好ましくはＮＭＭである。
【0018】
本発明の別の態様は、本発明に係る化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物に関する。
【0019】
本発明の別の態様は、本発明に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、又はその薬学的に許容される塩、又はそれを含む医薬組成物の、咳を治療する薬物の製造における用途に関する。
【0020】
本発明の属する分野の一般的な方法によれば、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、本分野の一般的な塩基と薬学的に許容される塩の塩基付加塩を生成することができ、前記塩基が無機塩基又は有機塩基であってもよく、例えば、アルカリ金属、アミン類又は四級アンモニウム化合物とで生成される塩を生成することができる。アルカリ金属とで生成する塩は、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等を含むが、それらに限定されない。アミン類、例えば、アンモニア（ＮＨ３）、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミンとで生成する塩は、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチルアミン塩、エタノールアミン塩、リジン塩及びアルギニン塩等を含むが、それらに限定されない。四級アンモニウム化合物とで生成する塩は、テトラメチル第四アンモニウム塩、テトラエチル第四アンモニウム塩、コリン塩等を含むが、それらに限定されない。
【0021】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口に適用する形態、例えば、タブレット、糖衣錠、錠剤、水性又は油性懸濁液、分散可能な粉末又は顆粒、エマルション、硬又は軟カプセル、又はシロップ剤又はエリキシル剤であってよい。本分野の任意の既知の医薬組成物の製造方法に従って、経口組成物を製造することができ、このような組成物は、甘味剤、矯味剤、着色剤及び防腐剤という成分から選択される１種又は複数種を含有して、美しくておいしい薬用製剤を提供する。タブレットは、活性成分と、混合に用いられる、タブレット製造に適する無毒の、薬学的に許容される担体とを含有する。これらの担体は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性担体と、微結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤と、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアラビアゴムのような接着剤と、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクパウダーのような潤滑剤であってもよい。これらのタブレットは、コーティングしなくてもよく、薬物の味を遮蔽するか又は胃腸内で崩壊及び吸収を遅延させて長時間にわたる徐放作用を提供する既知の技術によりコーティングしてもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性の味遮蔽物質、又はエチルセルロース、セルロースアセテートブチレート等の時間延長物質を用いることができる。
【0022】
また、活性成分と、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンのような不活性固体希釈剤とが混合された硬ゼラチンカプセルとして、又は、活性成分と、ポリエチレングリコールのような水溶性担体、又はピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油のような油溶媒とが混合された軟ゼラチンカプセルとして、経口製剤を提供することができる。
【0023】
水性懸濁液は、活性物質と、混合に用いられる、水性懸濁液の製造に適する担体とを含有する。このような担体は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及びアラビアゴムなどの懸濁剤であり、天然に生成されるリン脂質（例えばレシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール（ｈｅｐｔａｄｅｃａｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ））、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばポリエチレンオキシドソルビットモノオレエート）、又はエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばポリエチレンオキシドソルビタンモノオレエート）などの分散剤又は湿潤剤である。水性懸濁液は、エチルパラベン又はプロピルパラベンのような１種又は複数種の防腐剤、１種又は複数種の着色剤、１種又は複数種の矯味剤、スクロース、サッカリン又はアスパルテームのような１種又は複数種の甘味剤を含有してもよい。
【0024】
油性懸濁液は、活性成分をピーナッツ油、オリーブ油、ごま油又はヤシ油のような植物油、又は流動パラフィンのような鉱物油に懸濁させることにより製造することができる。油性懸濁液は、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。上記甘味剤及び矯味剤を添加することにより味の良い製剤を提供する。例えばブチルヒドロキシアニソール又はα－トコフェロールなどの酸化防止剤を添加することにより、これらの組成物を保存することができる。
【0025】
水を添加することにより、水性懸濁液の製造に適する分散可能な粉末及び顆粒を用いて、活性成分と混合のための分散剤又は湿潤剤、懸濁剤又は１種又は複数種の防腐剤を提供することができる。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記説明した通りである。他の賦形剤、例えば甘味剤、矯味剤及び着色剤を添加してもよい。酸化防止剤、例えばアスコルビン酸を添加することにより、これらの組成物を保存する。
【0026】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルションの形態であってもよい。油相は、オリーブ油若しくはピーナッツ油のような植物油、又は流動パラフィンのような鉱物油、又はそれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に産生されるリン脂質（例えば大豆レシチン）、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリエチレンオキシドソルビットモノオレエート）であってよい。エマルションは、甘味剤、矯味剤、防腐剤及び酸化防止剤を含有してもよい。例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースなどの甘味剤で、シロップ及びエリキシル剤を製造することができる。このような製剤は、緩和剤、防腐剤、着色剤及び酸化防止剤を含有してもよい。
【0027】
医薬組成物は、無菌注射水溶液の形態であってよい。使用される許容可能な溶媒及び溶剤は、水、リンガー溶液及び等張食塩水を含む。無菌注射製剤は、活性成分が油相に溶解される無菌注射水中油型マイクロエマルションであってよい。例えば、活性成分を大豆油とレシチンの混合物に溶解する。次に油溶液を水とグリセリンの混合物に添加し処理してマイクロエマルションを形成する。局所的に大量に注射することにより、注射液又はマイクロエマルションを患者の血流に注入することができる。又は、本発明の化合物の一定の循環濃度を保持できる方式で、溶液とマイクロエマルションを投与することが好ましい。
このような一定の濃度を保持するために、連続静脈内投与装置を用いることができる。
このような一定の濃度を保持するために、連続静脈内投与装置を用いることができる。
【0028】
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の無菌注射水又は油性懸濁液の形態であってよい。既知の技術に応じて、上記適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤で該懸濁液を製造することができる。無菌注射製剤も非毒性の非経口投与に許容可能な希釈剤又は溶剤中で製造された無菌注射溶液又は懸濁液であってよい。また、無菌不揮発性油が容易に溶剤又は懸濁媒体とし用いられる。この目的のために、合成したモノグリセリド又はジグリセリドを含む任意のブレンド不揮発性油を使用することができる。また、脂肪酸、例えばオレイン酸も、注射剤の製造に用いられる。
【0029】
当業者によく知られているように、薬物の投与量は、様々な要因に依存し、使用される特定化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の健康状況、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与方式、排泄の速度、薬物の組み合わせなどの要因を含むが、これらに限定されない。また、最適な治療方式、例えば治療のモード、一般式（Ｉ）の化合物の日用量又は薬学的に許容される塩の種類は、従来の治療プランに基づいて検証することができる。
【0030】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物を活性成分として含有し、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と混合して組成物を製造し、かつ臨床的に許容できる剤型を製造することができる。他の不利な作用、例えばアレルギー反応等が発生しない限り、本発明の誘導体は、他の活性成分と組み合わせて使用することができる。併用治療は、各治療成分を同時、別途又は連続的に投与することにより実現される。
【発明の詳細な説明】
【0031】
特に反対の記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲に用いられる用語は、下記の意味を有する。
【0032】
用語「アルキル基」とは、１～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基である飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは、１～１２個の炭素原子を含有するアルキル基であり、より好ましくは、１～６個の炭素原子を含有するアルキル基である。これらに限定されないが、例として、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２，３－ジメチルヘキシル基、２，４－ジメチルヘキシル基、２，５－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基、ｎ－ノニル基、２－メチル－２－エチルヘキシル基、２－メチル－３－エチルヘキシル基、２，２－ジエチルペンチル基、ｎ－デシル基、３，３－ジエチルヘキシル基、２，２－ジエチルヘキシル基及びそれらの様々な分岐鎖異性体等を含む。より好ましくは、１～６個の炭素原子を含有する低級アルキル基であり、これらに限定されないが、例として、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基等を含む。アルキル基は、置換されていても、無置換であってもよく、置換されている場合、置換基は、任意の置換可能な接続点で置換されてもよく、前記置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
【0033】
用語「シクロアルキル基」とは、飽和又は一部不飽和の単環又は多環式環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は、３～２０個の炭素原子を含み、好ましくは、３～１２個の炭素原子を含み、より好ましくは、３～６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の例として、これらに限定されないが、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基等を含み、多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び橋かけ環式シクロアルキル基を含む。
【0034】
用語「スピロシクロアルキル基」とは、５～２０員の単環が１つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有し、１つ以上の二重結合を含有してよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない多環式基を指す。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。環同士が共有するスピロ原子の数量により、スピロシクロアルキル基を、単環式スピロシクロアルキル基、二環式スピロシクロアルキル基又は多環式スピロシクロアルキル基に分け、好ましくは、単環式スピロシクロアルキル基及び二環式スピロシクロアルキル基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員の単環式スピロシクロアルキル基である。スピロシクロアルキル基の例として、これらに限定されないが、
を含む。
【化4】
【0035】
用語「縮合シクロアルキル基」とは、系内の各環と系内の他の環とが、隣接した一対の炭素原子を共有し、１つ以上の環が、１つ以上の二重結合を含有してよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない５～２０員の全炭素多環式基を指す。
好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。
構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式縮合シクロアルキル基に分けられてよく、好ましくは、５員／５員又は５員／６員のビシクロアルキル基である。
縮合シクロアルキル基の例として、これらに限定されないが、
を含む。
好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。
構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式縮合シクロアルキル基に分けられてよく、好ましくは、５員／５員又は５員／６員のビシクロアルキル基である。
縮合シクロアルキル基の例として、これらに限定されないが、
【化5】
【0036】
用語「橋かけ環式シクロアルキル基」とは、任意２つの環が、直接結合しない２つの炭素原子を共有し、１つ以上の二重結合を含有してよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない５～２０員の全炭素多環式基を指す。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式橋かけ環式シクロアルキル基に分けられてよく、好ましくは、二環、三環又は四環であり、より好ましくは、二環又は三環である。橋かけ環式シクロアルキル基の例として、これらに限定されないが、
を含む。
【化6】
【0037】
前記シクロアルキル環は、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル環に縮合されてもよく、親構造に結合された環は、シクロアルキル基であり、これらに限定されないが、例として、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタン基等を含む。アルキニル基は、任意に置換されていても、無置換であってもよく、置換されている場合、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
【化7】
【0038】
用語「アルコキシ基」は、－Ｏ－（アルキル基）及び－Ｏ－（非置換のシクロアルキル基）を指し、アルキル基の定義は上述のとおりである。アルコキシ基の例として、これらに限定されないが、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を含む。アルコキシ基は、任意に置換されていても、無置換であってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
【0039】
用語「ハロゲン化アルキル基」とは、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を指し、アルキル基は、上記で定義した通りである。
【0040】
用語「ハロゲン化アルコキシ基」とは、１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシ基を指し、アルコキシ基は、上記で定義した通りである。
【0041】
用語「ヒドロキシ基」とは、－ＯＨ基を指す。
【0042】
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【0043】
用語「アミノ基」とは、－ＮＨ２を指す。
【0044】
用語「シアン基」とは、－ＣＮを指す。
【0045】
用語「カルボキシル基」とは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【0046】
用語「カルボン酸エステル基」とは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル基）又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル基）を指し、アルキル基は、上記で定義した通りである。
【0047】
用語「アシル基」とは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ基を含有する化合物を指し、Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基である。
【0048】
「任意の」又は「任意に」は、後に記載されるイベント又は状況が必ずしも発生しなくてもよいことを意味し、該記載は、該イベント又は状況が発生する場合、発生しない場合を含む。例えば、「任意にアルキル基で置換された複素環基」は、アルキル基が存在してよいが、必ずしも存在するものではないことを意味し、該記載は、複素環基がアルキル基で置換される場合と、複素環基がアルキル基で置換されていない場合とを含む。
【0049】
「置換」とは、基における１つ以上の水素原子、好ましくは最多５個、より好ましくは１～３個の水素原子がそれぞれ独立して、対応する数量の置換基で置換されることを指す。置換基が可能な化学部位のみにあることは言うまでもない。当業者であれば、努力することなく（実験又は理論により）可能又は不可能な置換を特定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシル基と、不飽和結合を有する炭素原子（例えば、エチレン系）とが結合する場合、安定しない可能性がある。
【0050】
「医薬組成物」は、１種又は複数種の本発明に記載の化合物又はその生理学的／薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分の混合物、及び生理学的／薬学的に許容される担体と賦型剤のような他の成分を含有するものを示す。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収を容易にすることにより、生物学的活性を発揮することを目的とする。
【0051】
「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩を意味し、このような塩は、哺乳動物の体内に投与する場合に安全性及び有効性を有し、かつ所望の生物学的活性を有する。
【0052】
本発明の化合物の合成方法
本発明の目的を達成するために、本発明は、以下の技術手段を採用する。
本発明の目的を達成するために、本発明は、以下の技術手段を採用する。
【0053】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその塩の製造方法は以下のスキーム１に示すとおりである。
【化8】
【0054】
ステップ１、化合物１ａとブロモエタンとを塩基性条件下で溶媒中で反応させて化合物Ｉｂを得て、塩基性条件を提供する試薬は好ましくは炭酸カリウムであり、前記溶媒は好ましくはＤＭＦであり、
ステップ２、化合物Ｉｂを塩酸エタノール溶液中で触媒の存在下で酸化反応させて化合物Ｉｃを得て、前記触媒は好ましくはピリジンボランであり、
ステップ３、化合物Ｉｃと対応する糖とをアルコール系溶媒中で還流して化合物Ｉｄを得て、前記アルコール系溶媒は好ましくはエタノールであり、
ステップ４、化合物Ｉｄをトルエン中で触媒の存在下で還元反応させて化合物Ｉｅを得て、前記触媒は好ましくはＤＤＱであり、
ステップ５、化合物Ｉｅを塩基性条件下で加水分解して化合物Ｉｆを得て、アルカリ性条件を提供する試薬は好ましくはＮａＯＨであり、
ステップ６、化合物Ｉｆと化合物Ｉｇとを溶媒中で塩基と触媒の存在下でカップリング反応させて一般式（Ｉ）の化合物を得て、前記溶媒は好ましくはＴＨＦであり、前記塩基は好ましくはＮ－メチルモルホリンであり、前記触媒は好ましくはＤＣＣである。
ステップ２、化合物Ｉｂを塩酸エタノール溶液中で触媒の存在下で酸化反応させて化合物Ｉｃを得て、前記触媒は好ましくはピリジンボランであり、
ステップ３、化合物Ｉｃと対応する糖とをアルコール系溶媒中で還流して化合物Ｉｄを得て、前記アルコール系溶媒は好ましくはエタノールであり、
ステップ４、化合物Ｉｄをトルエン中で触媒の存在下で還元反応させて化合物Ｉｅを得て、前記触媒は好ましくはＤＤＱであり、
ステップ５、化合物Ｉｅを塩基性条件下で加水分解して化合物Ｉｆを得て、アルカリ性条件を提供する試薬は好ましくはＮａＯＨであり、
ステップ６、化合物Ｉｆと化合物Ｉｇとを溶媒中で塩基と触媒の存在下でカップリング反応させて一般式（Ｉ）の化合物を得て、前記溶媒は好ましくはＴＨＦであり、前記塩基は好ましくはＮ－メチルモルホリンであり、前記触媒は好ましくはＤＣＣである。
【発明を実施するための形態】
【0055】
以下、実施例と合わせて本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【0056】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び質量分析（ＭＳ）により決定される。
ＮＭＲ変位は、１０－６（ｐｐｍ）の単位で与えられる。ＮＭＲの測定は、Ｂｒｕｋｅｒｄｐｓ６００型核磁気計を用いて、測定溶媒が重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
ＮＭＲ変位は、１０－６（ｐｐｍ）の単位で与えられる。ＮＭＲの測定は、Ｂｒｕｋｅｒｄｐｓ６００型核磁気計を用いて、測定溶媒が重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
【0057】
ＭＳの測定は、１１００ＳｅｒｉｅｓＬＣ／ＭＳＤＴｒａｐ（ＥＳＩ）質量分析計（メーカー：Ａｇｉｌｅｎｔ）を用いる。
【0058】
液相の製造は、ｌｃ３０００高速液体クロマトグラフ及びｌｃ６０００高速液体クロマトグラフ（メーカー：創新通恒）を用いる。
【0059】
ＨＰＬＣの測定は、島津ＬＣ－２０ＡＤ高速液体クロマトグラフ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＴＣ－Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ５ｖｍクロマトグラフィーカラム）と島津ＬＣ－２０１０ＡＨＴ高速液体クロマトグラフ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ２５０×４．６ｍｍ５ｕｍクロマトグラフィーカラム）を用いる。
【0060】
キナーゼ平均抑制率及びＩＣ５０値の測定は、多機能Ｃｙｔａｔｉｏｎ３マイクロプレートリーダー（米国Ｂｉｏｔｅｃｋ社）を用いる。
【0061】
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、青島海洋化工ＧＦ２５４シリカゲルプレートを用いて、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）において使用されたシリカゲルプレートの規格は０．１５ｍｍ～０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーにより製品を分離精製する規格は０．４ｍｍ～０．５ｍｍである。
【0062】
カラムクロマトグラフィーは、一般的に、青島海洋シリカゲル１００～２００メッシュ、２００～３００メッシュのシリカゲルを担体として用いる。
【0063】
本発明の既知の出発原料は、当分野において公知の方法に従って合成してよいか、又は網化商城、伊諾凱、Ｓｉｇｍａ、安耐吉化学などの会社から購入することができる。
【0064】
実施例では、別途記載されない限り、反応は、いずれもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気下で行うことができる。
【0065】
実施例では、別途記載されない限り、溶液とは、水溶液を指す。
【0066】
実施例では、別途記載されない限り、反応の温度は室温で、２０℃～３０℃である。
【0067】
実施例における反応プロセスの監視は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて、反応において用いられる展開剤系は、
Ａ：ジクロロメタン及びメタノール系と、Ｂ：ｎ－ヘキサン及び酢酸エチル系と、Ｃ：石油エーテル及び酢酸エチル系と、Ｄ：アセトンと、を含み、溶剤の体積比は、化合物の極性によって調節される。
Ａ：ジクロロメタン及びメタノール系と、Ｂ：ｎ－ヘキサン及び酢酸エチル系と、Ｃ：石油エーテル及び酢酸エチル系と、Ｄ：アセトンと、を含み、溶剤の体積比は、化合物の極性によって調節される。
【0068】
化合物を精製する場合に採用されたカラムクロマトグラフィーの溶離剤系及び薄層クロマトグラフィーの展開剤系は、Ａ：ジクロロメタン及びメタノール系と、Ｂ：ｎ－ヘキサン及び酢酸エチル系と、Ｃ：石油エーテル及び酢酸エチル系と、を含み、溶剤の体積比は、化合物の極性によって調節され、さらに少量のトリエチルアミンと酢酸等のアルカリ性又は酸性試薬を添加して調節することができる。
【0069】
実施例１、（２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル）－Ｄ－アスパラギン酸の製造
ステップ１：２－（１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸エチル（１ｂ）の製造
２．０ｇのインドール酢酸を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した後、その中にＫ２ＣＯ３（１．２当量）を加える。得られた混合物を室温で３０分間撹拌して反応させた後、その中にＥｔＢｒ（１．２当量）を徐々に滴下する。滴下が完了した後、反応混合物を４時間撹拌還流して反応する。次に、反応液を濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、２．１７ｇの化合物１ｂを得て、収率が９４％である。
【化9】
【化10】
２．０ｇのインドール酢酸を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した後、その中にＫ２ＣＯ３（１．２当量）を加える。得られた混合物を室温で３０分間撹拌して反応させた後、その中にＥｔＢｒ（１．２当量）を徐々に滴下する。滴下が完了した後、反応混合物を４時間撹拌還流して反応する。次に、反応液を濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、２．１７ｇの化合物１ｂを得て、収率が９４％である。
【0070】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ）：δ８．２８（１Ｈ，ｂｒｓ，Ｎ－Ｈ）、７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｓ）、４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、１．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【0071】
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ）：δ１７２．４、１３６．０、１２７．０、１２３．３、１２２．０、１１９．５、１１８．８、１１１．３、１０８．０、６０．８、３１．４、１４．１。
【0072】
ステップ２：２－（ジヒドロインドール－３－イル）酢酸エチル（１ｃ）の製造
２．１７ｇの化合物１ｂを１０ｍｌの濃塩酸－エタノール（１：１）の混合溶液に溶解し、０℃で５．０当量のピリジンボラン（ＢＨ３．Ｐｙ）溶液を徐々に加える。反応液を室温まで昇温し、１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物に６０ｍｌの１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えてＰＨを８に調節し、８０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル層を分け取りし、カラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、０．８７ｇの標的化合物１ｃを得て、収率が４０％である。
２．１７ｇの化合物１ｂを１０ｍｌの濃塩酸－エタノール（１：１）の混合溶液に溶解し、０℃で５．０当量のピリジンボラン（ＢＨ３．Ｐｙ）溶液を徐々に加える。反応液を室温まで昇温し、１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物に６０ｍｌの１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えてＰＨを８に調節し、８０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル層を分け取りし、カラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、０．８７ｇの標的化合物１ｃを得て、収率が４０％である。
【0073】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ）：δ７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ，ｍ）、３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．７Ｈｚ）、２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２１．２，１０．６Ｈｚ）、２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，９．１Ｈｚ）、１．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【0074】
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ）：δ１７２．５、１５１．２、１３１．１、１２７．８、１２３．７、１１８．９、１０９．９、６０．６、５３．２、３９．０、３８．３、１４．７。
【0075】
ステップ３：２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ジヒドロインドール－３－イル）酢酸エチル（１ｄ）の製造
０．８７ｇの化合物１ｃを５ｍｌの無水エタノールに溶解し、Ｄ－グルコース（１．２当量）を加え、５時間還流反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．９６ｇの化合物１ｄを得て、収率が６２％である。
０．８７ｇの化合物１ｃを５ｍｌの無水エタノールに溶解し、Ｄ－グルコース（１．２当量）を加え、５時間還流反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．９６ｇの化合物１ｄを得て、収率が６２％である。
【0076】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ）：ジアステレオマー混合物、比率が１：１である。
【0077】
δ７．０６（２Ｈ，重畳ピーク）、６．６９（２Ｈ，重畳ピーク）、４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ，ｍ）、３．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ，ｍ）、３．６７（２Ｈ，ｍ）、３．５４（２Ｈ，ｍ）、３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ）、３．３５（２Ｈ，重畳ピーク）、２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，５．２Ｈｚ）、２．６３（１Ｈ，ｍ）、１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【0078】
δ７．０６（２Ｈ，重畳ピーク）、６．６９（２Ｈ，重畳ピーク）、４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、４．１８（２Ｈ，ｍ）、３．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ，ｍ）、３．６７（２Ｈ，ｍ）、３．５４（２Ｈ，ｍ）、３．３４（３Ｈ，重畳ピーク）、２．６３（１Ｈ，ｍ）、２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，９．３Ｈｚ）、１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【0079】
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ）：δ１７４．３、１５１．６、１３３．８、１２９．０、１２５．３、１２０．０、１０９．４、８６．９、７９．３、７９．２、７２．１、７１．６、６２．７、６１．７、５３．３、４０．９、３８．１、１４．６。
【0080】
δ１７４．１、１５１．２、１３３．４、１２８．８、１２４．４、１１９．９、１０９．４、８６．７、７９．３、７９．２、７２．１、７１．６、６２．７、６１．６、５２．５、３９．６、３８．０、１４．５。
【0081】
ステップ４：２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸エチル（１ｅ）の製造
０．９６ｇの化合物１ｄを５ｍｌのトルエンに溶解し、１．１当量のＤＤＱを加え、室温で２４時間撹拌して反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１９：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．３６ｇの化合物１ｅを得て、収率が３８％である。
０．９６ｇの化合物１ｄを５ｍｌのトルエンに溶解し、１．１当量のＤＤＱを加え、室温で２４時間撹拌して反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１９：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．３６ｇの化合物１ｅを得て、収率が３８％である。
【0082】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ）：δ７．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．２，５．６Ｈｚ）、３．７８（２Ｈ，ｓ）、３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．７Ｈｚ）、３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．５２（１Ｈ，ｍ）、１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【0083】
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ）：δ１７４．１、１３８．３、１２９．５、１２５．６、１２３．０、１２０．８、１２０．０、１１１．５、１１０．０、８７．０、８０．５、７８．７、７３．７、７１．１、６２．７、６１．７、３１．８、１４．６。
【0084】
ステップ５：２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸（１ｆ）の製造
０．３６ｇの化合物１ｅを水酸化ナトリウム－エタノール溶液（２Ｍ）に溶解し、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを１－２に調節し、２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．３１ｇの化合物１ｆを得て、収率が９５％である。
０．３６ｇの化合物１ｅを水酸化ナトリウム－エタノール溶液（２Ｍ）に溶解し、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを１－２に調節し、２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．３１ｇの化合物１ｆを得て、収率が９５％である。
【0085】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ）：δ７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｓ）、７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ，ｔ，８．６）、３．８８（１Ｈ，ｄ，１１．９）、３．７８－３．７６（２Ｈ，ｓ）、３．７３－３．６８（２Ｈ，ｍ）、３．６５－３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．５２（１Ｈ，ｔ，８．９）。
【0086】
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ）：δ１７４．５、１３８．２、１２９．５、１２５．５、１２２．８、１２１．１、１１９．５、１１１．４、１０９．８、８６．６、８０．３、７８．９、７３．８、７１．８、６２．５、３１．６。
【0087】
ステップ６：（２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル）－Ｄ－アスパラギン酸（１）の製造
０．３１ｇの化合物１ｆを４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、（０．２８２ｇ、１．５当量）のＤ－アスパラギン酸メチルエステル、（０．２９４ｇ、１．５当量）のＤＣＣ、（０．１４１ｇ、１．５当量）のＮ－メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で８時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に５ｍｌの２ＭＮａＯＨ／ＥｔＯＨ溶液を加え、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを５に調節し、次に１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．３３ｇの白色固体最終生成物１を得て、収率が８０％である。
０．３１ｇの化合物１ｆを４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、（０．２８２ｇ、１．５当量）のＤ－アスパラギン酸メチルエステル、（０．２９４ｇ、１．５当量）のＤＣＣ、（０．１４１ｇ、１．５当量）のＮ－メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で８時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に５ｍｌの２ＭＮａＯＨ／ＥｔＯＨ溶液を加え、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを５に調節し、次に１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．３３ｇの白色固体最終生成物１を得て、収率が８０％である。
【0088】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ）：δ７．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．２Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｓ）、７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、５．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．９２（１Ｈ，ｍ）、３．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１．７Ｈｚ）、３．７０（３Ｈ，ｍ）、３．５８（２Ｈ，ｍ）、３．５１（１Ｈ，ｍ）、２．８１（２Ｈ，ｍ）。
【0089】
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ）：δ１７４．３、１７４．２、１７４．１、１３８．３、１２９．４、１２５．７、１２３．２、１２１．１、１１９．８、１１１．４、１１０．３、８６．３、８０．２、７８．７、７３．６、７１．４、６２．３、４９．９、３６．９、３３．３。
【0090】
実施例２、（２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル）－Ｄ－グルタミン酸の製造
ステップ１：（２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル）－Ｄ－グルタミン酸（２）の製造
０．３１ｇの化合物１ｆを４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、（０．３０６ｇ、１．５当量）のＤ－グルタミン酸メチルエステル、（０．２９４ｇ、１．５当量）のＤＣＣ、（０．１４１ｇ、１．５当量）のＮ－メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で８時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に５ｍｌの２ＭＮａＯＨ／ＥｔＯＨ溶液を加え、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを５に調節し、次に１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．３６ｇの白色固体化合物２を得て、収率が８０％である。
【化11】
【化12】
０．３１ｇの化合物１ｆを４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、（０．３０６ｇ、１．５当量）のＤ－グルタミン酸メチルエステル、（０．２９４ｇ、１．５当量）のＤＣＣ、（０．１４１ｇ、１．５当量）のＮ－メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で８時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に５ｍｌの２ＭＮａＯＨ／ＥｔＯＨ溶液を加え、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを５に調節し、次に１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．３６ｇの白色固体化合物２を得て、収率が８０％である。
【0091】
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ）：δ７．５４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，７．９Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｓ）、７．１７（１Ｈ，ｍ）、７．０９（１Ｈ，ｍ）、５．４５（１Ｈ，ｍ）、４．４７（１Ｈ，ｍ）、３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．１Ｈｚ）、３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、３．７１（３Ｈ，ｍ）、３．６０（３Ｈ，ｍ）、２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．１６（１Ｈ，ｍ）、１．９４（１Ｈ，ｍ）。
【0092】
１３Ｃ－ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ）：δ１７６．６、１７５．２、１７４．８、１３８．５、１２９．７、１２６．１、１２３．３、１２８１．２、１１９．９、１１１．６、１１０．７、８６．７、８０．５、７８．７、７３．８、７１．５、６２．９、４９．５、３３．４、３１．３、２７．８。
【0093】
実施例３、（２－（５－メチル－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル）－Ｄ－アスパラギン酸の製造
ステップ１：２－（５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸エチル（３ｂ）の製造
２．０ｇの５－メチルインドール酢酸を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した後、その中にＫ２ＣＯ３（１．２当量）を加える。得られた混合物を室温で３０分間撹拌して反応させた後、その中にＥｔＢｒ（１．２当量）を徐々に滴下する。滴下が完了した後、反応混合物を４時間撹拌還流して反応する。次に、反応液を濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、２．１８ｇの化合物３ｂを得て、収率が９５％である。
【化13】
【化14】
２．０ｇの５－メチルインドール酢酸を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した後、その中にＫ２ＣＯ３（１．２当量）を加える。得られた混合物を室温で３０分間撹拌して反応させた後、その中にＥｔＢｒ（１．２当量）を徐々に滴下する。滴下が完了した後、反応混合物を４時間撹拌還流して反応する。次に、反応液を濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、２．１８ｇの化合物３ｂを得て、収率が９５％である。
【0094】
ステップ２：２－（５－メチル－ジヒドロ－インドール－３－イル）酢酸エチル（３ｃ）の製造
２．１８ｇの化合物３ｂを１０ｍｌの濃塩酸－エタノール（１：１）の混合溶液に溶解し、０℃で５．０当量のピリジンボラン（ＢＨ３．Ｐｙ）溶液を徐々に加える。反応液を室温まで昇温し、１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物に６０ｍｌの１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えてＰＨを８に調節し、８０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル層を分け取りし、カラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、１．１６ｇの標的化合物３ｃを得て、収率が５３％である。
２．１８ｇの化合物３ｂを１０ｍｌの濃塩酸－エタノール（１：１）の混合溶液に溶解し、０℃で５．０当量のピリジンボラン（ＢＨ３．Ｐｙ）溶液を徐々に加える。反応液を室温まで昇温し、１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物に６０ｍｌの１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えてＰＨを８に調節し、８０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル層を分け取りし、カラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、１．１６ｇの標的化合物３ｃを得て、収率が５３％である。
【0095】
ステップ３：２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）５－メチルインドリン－３－イル）酢酸エチル（３ｄ）の製造
１．１６ｇの化合物３ｃを５ｍｌの無水エタノールに溶解し、Ｄ－グルコース（１．２当量）を加え、５時間還流反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、１．２０ｇの化合物３ｄを得て、収率が６５％である。
１．１６ｇの化合物３ｃを５ｍｌの無水エタノールに溶解し、Ｄ－グルコース（１．２当量）を加え、５時間還流反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、１．２０ｇの化合物３ｄを得て、収率が６５％である。
【0096】
ステップ４：２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸エチル（３ｅ）の製造
１．２０ｇの化合物３ｄを５ｍｌのトルエンに溶解し、１．１当量のＤＤＱを加え、室温で２４時間撹拌して反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１９：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．５１ｇの化合物３ｅを得て、収率が４３％である。
１．２０ｇの化合物３ｄを５ｍｌのトルエンに溶解し、１．１当量のＤＤＱを加え、室温で２４時間撹拌して反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１９：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．５１ｇの化合物３ｅを得て、収率が４３％である。
【0097】
ステップ５：２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸（３ｆ）の製造
０．５１ｇの化合物３ｅを水酸化ナトリウム－エタノール溶液（２Ｍ）に溶解し、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを１－２に調節し、２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．４３ｇの化合物３ｆを得て、収率が９２％である。
０．５１ｇの化合物３ｅを水酸化ナトリウム－エタノール溶液（２Ｍ）に溶解し、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを１－２に調節し、２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．４３ｇの化合物３ｆを得て、収率が９２％である。
【0098】
ステップ６：（２－（５－メチル－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル）－Ｄ－アスパラギン酸（３）の製造
０．４３ｇの化合物３ｆを４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、（１．５当量）のＤ－アスパラギン酸メチルエステル、（１．５当量）のＤＣＣ、及び（１．５当量）のＮ－メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で８時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に５ｍｌの２ＭＮａＯＨ／ＥｔＯＨ溶液を加え、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを５に調節し、次に１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．５０ｇの白色固体化合物３を得て、収率が８５％である。
０．４３ｇの化合物３ｆを４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、（１．５当量）のＤ－アスパラギン酸メチルエステル、（１．５当量）のＤＣＣ、及び（１．５当量）のＮ－メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で８時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に５ｍｌの２ＭＮａＯＨ／ＥｔＯＨ溶液を加え、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを５に調節し、次に１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．５０ｇの白色固体化合物３を得て、収率が８５％である。
【0099】
実施例４、（２－（５－メトキシ－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル）－Ｄ－アスパラギン酸の製造
ステップ１：２－（５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸エチル（４ｂ）の製造
２．０ｇの５－メトキシインドール酢酸を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した後、その中にＫ２ＣＯ３（１．２当量）を加える。得られた混合物を室温で３０分間撹拌して反応させた後、その中にＥｔＢｒ（１．２当量）を徐々に滴下する。滴下が完了した後、反応混合物を４時間撹拌還流して反応する。次に、反応液を濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、２．０４ｇの化合物４ｂを得て、収率が９０％である。
【化15】
【化16】
２．０ｇの５－メトキシインドール酢酸を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した後、その中にＫ２ＣＯ３（１．２当量）を加える。得られた混合物を室温で３０分間撹拌して反応させた後、その中にＥｔＢｒ（１．２当量）を徐々に滴下する。滴下が完了した後、反応混合物を４時間撹拌還流して反応する。次に、反応液を濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、２．０４ｇの化合物４ｂを得て、収率が９０％である。
【0100】
ステップ２：２－（５－メトキシ－ジヒドロインドール－３－イル）酢酸エチル（４ｃ）の製造
２．０４ｇの化合物４ｂを１０ｍｌの濃塩酸－エタノール（１：１）の混合溶液に溶解し、０℃で５．０当量のピリジンボラン（ＢＨ３．Ｐｙ）溶液を徐々に加える。反応液を室温まで昇温し、１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物に６０ｍｌの１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えてＰＨを８に調節し、８０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル層を分け取りし、カラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、１．０３ｇの標的化合物４ｃを得て、収率が５０％である。
２．０４ｇの化合物４ｂを１０ｍｌの濃塩酸－エタノール（１：１）の混合溶液に溶解し、０℃で５．０当量のピリジンボラン（ＢＨ３．Ｐｙ）溶液を徐々に加える。反応液を室温まで昇温し、１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物に６０ｍｌの１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えてＰＨを８に調節し、８０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル層を分け取りし、カラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、１．０３ｇの標的化合物４ｃを得て、収率が５０％である。
【0101】
ステップ３：２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）５－メトキシインドール－３－イル）酢酸エチル（４ｄ）の製造
１．０３ｇの化合物４ｃを５ｍｌの無水エタノールに溶解し、Ｄ－グルコース（１．２当量）を加え、５時間還流反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、１．１６ｇの化合物４ｄを得て、収率が７３％である。
１．０３ｇの化合物４ｃを５ｍｌの無水エタノールに溶解し、Ｄ－グルコース（１．２当量）を加え、５時間還流反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、１．１６ｇの化合物４ｄを得て、収率が７３％である。
【0102】
ステップ４：２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸エチル（４ｅ）の製造
１．１６ｇの化合物４ｄを５ｍｌのトルエンに溶解し、１．１当量のＤＤＱを加え、室温で２４時間撹拌して反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１９：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．４５ｇの化合物４ｅを得て、収率が３９％である。
１．１６ｇの化合物４ｄを５ｍｌのトルエンに溶解し、１．１当量のＤＤＱを加え、室温で２４時間撹拌して反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１９：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．４５ｇの化合物４ｅを得て、収率が３９％である。
【0103】
ステップ５：２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸（４ｆ）の製造
０．４５ｇの化合物４ｅを水酸化ナトリウム－エタノール溶液（２Ｍ）に溶解し、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを１－２に調節し、２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．４０ｇの化合物４ｆを得て、収率が９６％である。
０．４５ｇの化合物４ｅを水酸化ナトリウム－エタノール溶液（２Ｍ）に溶解し、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを１－２に調節し、２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．４０ｇの化合物４ｆを得て、収率が９６％である。
【0104】
ステップ６：（２－（５－メトキシ－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル）－Ｄ－アスパラギン酸（４）の製造
０．４０ｇの化合物４ｆを４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、（１．５当量）のアスパラギン酸メチルエステル、（１．５当量）のＤＣＣ、及び（１．５当量）のＮ－メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で８時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に５ｍｌの２ＭＮａＯＨ／ＥｔＯＨ溶液を加え、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを５に調節し、次に１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．４５ｇの白色固体生成物４を得て、収率が８５％である。
０．４０ｇの化合物４ｆを４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、（１．５当量）のアスパラギン酸メチルエステル、（１．５当量）のＤＣＣ、及び（１．５当量）のＮ－メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で８時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に５ｍｌの２ＭＮａＯＨ／ＥｔＯＨ溶液を加え、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを５に調節し、次に１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．４５ｇの白色固体生成物４を得て、収率が８５％である。
【0105】
実施例５、（２－（５－クロロ－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル）－Ｄ－アスパラギン酸の製造
ステップ１：２－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸エチル（５ｂ）の製造
２．０ｇの５－クロロインドール酢酸を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した後、その中にＫ２ＣＯ３（１．２当量）を加える。得られた混合物を室温で３０分間撹拌して反応させた後、その中にＥｔＢｒ（１．２当量）を徐々に滴下する。滴下が完了した後、反応混合物を４時間撹拌還流して反応する。次に、反応液を濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、２．１０ｇの化合物５ｂを得て、収率が９３％である。
【化17】
【化18】
２．０ｇの５－クロロインドール酢酸を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した後、その中にＫ２ＣＯ３（１．２当量）を加える。得られた混合物を室温で３０分間撹拌して反応させた後、その中にＥｔＢｒ（１．２当量）を徐々に滴下する。滴下が完了した後、反応混合物を４時間撹拌還流して反応する。次に、反応液を濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、２．１０ｇの化合物５ｂを得て、収率が９３％である。
【0106】
ステップ２：２－（５－クロロ－ジヒドロインドール－３－イル）酢酸エチル（５ｃ）の製造
２．１０ｇの化合物５ｂを１０ｍｌの濃塩酸－エタノール（１：１）の混合溶液に溶解し、０℃で５．０当量のピリジンボラン（ＢＨ３．Ｐｙ）溶液を徐々に加える。反応液を室温まで昇温し、１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物に６０ｍｌの１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えてＰＨを８に調節し、８０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル層を分け取りし、カラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、０．９８ｇの標的化合物５ｃを得て、収率が４６％である。
２．１０ｇの化合物５ｂを１０ｍｌの濃塩酸－エタノール（１：１）の混合溶液に溶解し、０℃で５．０当量のピリジンボラン（ＢＨ３．Ｐｙ）溶液を徐々に加える。反応液を室温まで昇温し、１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物に６０ｍｌの１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えてＰＨを８に調節し、８０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル層を分け取りし、カラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、０．９８ｇの標的化合物５ｃを得て、収率が４６％である。
【0107】
ステップ３：２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）５－クロロ－ジヒドロインドール－３－イル）酢酸エチル（５ｄ）の製造
０．９８ｇの化合物５ｃを５ｍｌの無水エタノールに溶解し、Ｄ－グルコース（１．２当量）を加え、５時間還流反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、１．０５ｇの化合物５ｄを得て、収率が７０％である。
０．９８ｇの化合物５ｃを５ｍｌの無水エタノールに溶解し、Ｄ－グルコース（１．２当量）を加え、５時間還流反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、１．０５ｇの化合物５ｄを得て、収率が７０％である。
【0108】
ステップ４：２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸エチル（５ｅ）の製造
１．０５ｇの化合物５ｄを５ｍｌのトルエンに溶解し、１．１当量のＤＤＱを加え、室温で２４時間撹拌して反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１９：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．４３ｇの化合物５ｅを得て、収率が４１％である。
１．０５ｇの化合物５ｄを５ｍｌのトルエンに溶解し、１．１当量のＤＤＱを加え、室温で２４時間撹拌して反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１９：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．４３ｇの化合物５ｅを得て、収率が４１％である。
【0109】
ステップ５：２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸（５ｆ）の製造
０．４３ｇの化合物５ｅを水酸化ナトリウム－エタノール溶液（２Ｍ）に溶解し、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを１－２に調節し、２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．３８ｇの化合物５ｆを得て、収率が９６％である。
０．４３ｇの化合物５ｅを水酸化ナトリウム－エタノール溶液（２Ｍ）に溶解し、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを１－２に調節し、２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．３８ｇの化合物５ｆを得て、収率が９６％である。
【0110】
ステップ６：（２－（５－クロロ－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル）－Ｄ－アスパラギン酸（５）の製造
０．３８ｇの化合物５ｆを４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、（１．５当量）のＤ－アスパラギン酸メチルエステル、（１．５当量）のＤＣＣ、及び（１．５当量）のＮ－メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で８時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に５ｍｌの２ＭＮａＯＨ／ＥｔＯＨ溶液を加え、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを５に調節し、次に１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．４５ｇの白色固体生成物５を得て、収率が８８％である。
０．３８ｇの化合物５ｆを４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、（１．５当量）のＤ－アスパラギン酸メチルエステル、（１．５当量）のＤＣＣ、及び（１．５当量）のＮ－メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で８時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に５ｍｌの２ＭＮａＯＨ／ＥｔＯＨ溶液を加え、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを５に調節し、次に１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．４５ｇの白色固体生成物５を得て、収率が８８％である。
【0111】
実施例６、（２－（５－ブロモ－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル）－Ｄ－アスパラギン酸の製造
ステップ１：２－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸エチル（６ｂ）の製造
２．０ｇの５－ブロモインドール酢酸を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した後、その中にＫ２ＣＯ３（１．２当量）を加える。得られた混合物を室温で３０分間撹拌して反応させた後、その中にＥｔＢｒ（１．２当量）を徐々に滴下する。滴下が完了した後、反応混合物を４時間撹拌還流して反応する。次に、反応液を濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、２．１６ｇの化合物６ｂを得て、収率が９７％である。
【化19】
【化20】
２．０ｇの５－ブロモインドール酢酸を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した後、その中にＫ２ＣＯ３（１．２当量）を加える。得られた混合物を室温で３０分間撹拌して反応させた後、その中にＥｔＢｒ（１．２当量）を徐々に滴下する。滴下が完了した後、反応混合物を４時間撹拌還流して反応する。次に、反応液を濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、２．１６ｇの化合物６ｂを得て、収率が９７％である。
【0112】
ステップ２：２－（５－ブロモ－ジヒドロインドール－３－イル）酢酸エチル（６ｃ）の製造
２．１６ｇの化合物６ｂを１０ｍｌの濃塩酸－エタノール（１：１）の混合溶液に溶解し、０℃で５．０当量のピリジンボラン（ＢＨ３．Ｐｙ）溶液を徐々に加える。反応液を室温まで昇温し、１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物に６０ｍｌの１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えてＰＨを８に調節し、８０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル層を分け取りし、カラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、０．８１ｇの標的化合物６ｃを得て、収率が３７％である。
２．１６ｇの化合物６ｂを１０ｍｌの濃塩酸－エタノール（１：１）の混合溶液に溶解し、０℃で５．０当量のピリジンボラン（ＢＨ３．Ｐｙ）溶液を徐々に加える。反応液を室温まで昇温し、１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物に６０ｍｌの１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えてＰＨを８に調節し、８０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル層を分け取りし、カラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、０．８１ｇの標的化合物６ｃを得て、収率が３７％である。
【0113】
ステップ３：２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）５－ブロモ－ジヒドロインドール－３－イル）酢酸エチル（６ｄ）の製造
０．８１ｇの化合物６ｃを５ｍｌの無水エタノールに溶解し、Ｄ－グルコース（１．２当量）を加え、５時間還流反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルによるサンプル撹拌法で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．８０ｇの化合物６ｄを得て、収率が６７％である。
０．８１ｇの化合物６ｃを５ｍｌの無水エタノールに溶解し、Ｄ－グルコース（１．２当量）を加え、５時間還流反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルによるサンプル撹拌法で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．８０ｇの化合物６ｄを得て、収率が６７％である。
【0114】
ステップ４：２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸エチル（６ｅ）の製造
０．８０ｇの化合物６ｄを５ｍｌのトルエンに溶解し、１．１当量のＤＤＱを加え、室温で２４時間撹拌して反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１９：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．３７ｇの化合物６ｅを得て、収率が４６％である。
０．８０ｇの化合物６ｄを５ｍｌのトルエンに溶解し、１．１当量のＤＤＱを加え、室温で２４時間撹拌して反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１９：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．３７ｇの化合物６ｅを得て、収率が４６％である。
【0115】
ステップ５：２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸（６ｆ）の製造
０．３６ｇの化合物６ｅを水酸化ナトリウム－エタノール溶液（２Ｍ）に溶解し、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを１－２に調節し、２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．３３ｇの化合物６ｆを得て、収率が９８％である。
０．３６ｇの化合物６ｅを水酸化ナトリウム－エタノール溶液（２Ｍ）に溶解し、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを１－２に調節し、２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．３３ｇの化合物６ｆを得て、収率が９８％である。
【0116】
ステップ６：（２－（５－ブロモ－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル）－Ｄ－アスパラギン酸（６）の製造
０．３３ｇの化合物６ｆを４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、（１．５当量）のＤ－アスパラギン酸メチルエステル、（１．５当量）のＤＣＣ、及び（１．５当量）のＮ－メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で８時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に５ｍｌの２ＭＮａＯＨ／ＥｔＯＨ溶液を加え、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを５に調節し、次に１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．３９ｇの白色固体最終生成物６を得て、収率が９１％である。
０．３３ｇの化合物６ｆを４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、（１．５当量）のＤ－アスパラギン酸メチルエステル、（１．５当量）のＤＣＣ、及び（１．５当量）のＮ－メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で８時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に５ｍｌの２ＭＮａＯＨ／ＥｔＯＨ溶液を加え、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを５に調節し、次に１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．３９ｇの白色固体最終生成物６を得て、収率が９１％である。
【0117】
実施例７、（２－（７－メチル－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル）－Ｄ－アスパラギン酸の製造
ステップ１：２－（７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸エチル（７ｂ）の製造
２．０ｇの７－メチルインドール酢酸を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した後、その中にＫ２ＣＯ３（１．２当量）を加える。得られた混合物を室温で３０分間撹拌して反応させた後、その中にＥｔＢｒ（１．２当量）を徐々に滴下する。滴下が完了した後、反応混合物を４時間撹拌還流して反応する。次に、反応液を濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、２．００ｇの化合物７ｂを得て、収率が８７％である。
【化21】
【化22】
２．０ｇの７－メチルインドール酢酸を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した後、その中にＫ２ＣＯ３（１．２当量）を加える。得られた混合物を室温で３０分間撹拌して反応させた後、その中にＥｔＢｒ（１．２当量）を徐々に滴下する。滴下が完了した後、反応混合物を４時間撹拌還流して反応する。次に、反応液を濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、２．００ｇの化合物７ｂを得て、収率が８７％である。
【0118】
ステップ２：２－（７－メチル－ジヒドロ－インドール－３－イル）酢酸エチル（７ｃ）の製造
２．００ｇの化合物７ｂを１０ｍｌの濃塩酸－エタノール（１：１）の混合溶液に溶解し、０℃で５．０当量のピリジンボラン（ＢＨ３．Ｐｙ）溶液を徐々に加える。反応液を室温まで昇温し、１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物に６０ｍｌの１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えてＰＨを８に調節し、８０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル層を分け取りし、カラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、１．１１ｇの標的化合物７ｃを得て、収率が５５％である。
２．００ｇの化合物７ｂを１０ｍｌの濃塩酸－エタノール（１：１）の混合溶液に溶解し、０℃で５．０当量のピリジンボラン（ＢＨ３．Ｐｙ）溶液を徐々に加える。反応液を室温まで昇温し、１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物に６０ｍｌの１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えてＰＨを８に調節し、８０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル層を分け取りし、カラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、１．１１ｇの標的化合物７ｃを得て、収率が５５％である。
【0119】
ステップ３：２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）７－メチル－インドリン－３－イル）酢酸エチル（７ｄ）の製造
１．１１ｇの化合物７ｃを５ｍｌの無水エタノールに溶解し、Ｄ－グルコース（１．２当量）を加え、５時間還流反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、１．１１ｇの化合物７ｄを得て、収率が６３％である。
１．１１ｇの化合物７ｃを５ｍｌの無水エタノールに溶解し、Ｄ－グルコース（１．２当量）を加え、５時間還流反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、１．１１ｇの化合物７ｄを得て、収率が６３％である。
【0120】
ステップ４：２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸エチル（７ｅ）の製造
１．１１ｇの化合物７ｄを５ｍｌのトルエンに溶解し、１．１当量のＤＤＱを加え、室温で２４時間撹拌して反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１９：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．４４ｇの化合物７ｅを得て、収率が４０％である。
１．１１ｇの化合物７ｄを５ｍｌのトルエンに溶解し、１．１当量のＤＤＱを加え、室温で２４時間撹拌して反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１９：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．４４ｇの化合物７ｅを得て、収率が４０％である。
【0121】
ステップ５：２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－７－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸（７ｆ）の製造
０．４４ｇの化合物７ｅを水酸化ナトリウム－エタノール溶液（２Ｍ）に溶解し、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを１－２に調節し、２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．３９ｇの化合物７ｆを得て、収率が９５％である。
０．４４ｇの化合物７ｅを水酸化ナトリウム－エタノール溶液（２Ｍ）に溶解し、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを１－２に調節し、２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．３９ｇの化合物７ｆを得て、収率が９５％である。
【0122】
ステップ６：（２－（７－メチル－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル）－Ｄ－アスパラギン酸（７）の製造
０．３９ｇの化合物７ｆを４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、（１．５当量）のＤ－アスパラギン酸メチルエステル、（１．５当量）のＤＣＣ、及び（１．５当量）のＮ－メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で８時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に５ｍｌの２ＭＮａＯＨ／ＥｔＯＨ溶液を加え、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを５に調節し、次に１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．４７ｇの白色固体最終生成物７を得て、収率が８９％である。
０．３９ｇの化合物７ｆを４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、（１．５当量）のＤ－アスパラギン酸メチルエステル、（１．５当量）のＤＣＣ、及び（１．５当量）のＮ－メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で８時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に５ｍｌの２ＭＮａＯＨ／ＥｔＯＨ溶液を加え、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを５に調節し、次に１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．４７ｇの白色固体最終生成物７を得て、収率が８９％である。
【0123】
実施例８、（２－（７－メトキシ－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル）－Ｄ－アスパラギン酸の製造
ステップ１：２－（７－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸エチル（８ｂ）の製造
２．０ｇの７－メトキシインドール酢酸を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した後、その中にＫ２ＣＯ３（１．２当量）を加える。得られた混合物を室温で３０分間撹拌して反応させた後、その中にＥｔＢｒ（１．２当量）を徐々に滴下する。滴下が完了した後、反応混合物を４時間撹拌還流して反応する。次に、反応液を濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、２．０６ｇの化合物８ｂを得て、収率が９１％である。
【化23】
【化24】
２．０ｇの７－メトキシインドール酢酸を２０ｍｌのＤＭＦに溶解した後、その中にＫ２ＣＯ３（１．２当量）を加える。得られた混合物を室温で３０分間撹拌して反応させた後、その中にＥｔＢｒ（１．２当量）を徐々に滴下する。滴下が完了した後、反応混合物を４時間撹拌還流して反応する。次に、反応液を濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、２．０６ｇの化合物８ｂを得て、収率が９１％である。
【0124】
ステップ２：２－（７－メトキシ－ジヒドロインドール－３－イル）酢酸エチル（８ｃ）の製造
２．０６ｇの化合物８ｂを１０ｍｌの濃塩酸－エタノール（１：１）の混合溶液に溶解し、０℃で５．０当量のピリジンボラン（ＢＨ３．Ｐｙ）溶液を徐々に加える。反応液を室温まで昇温し、１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物に６０ｍｌの１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えてＰＨを８に調節し、８０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル層を分け取りし、カラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、１．００ｇの標的化合物８ｃを得て、収率が４８％である。
２．０６ｇの化合物８ｂを１０ｍｌの濃塩酸－エタノール（１：１）の混合溶液に溶解し、０℃で５．０当量のピリジンボラン（ＢＨ３．Ｐｙ）溶液を徐々に加える。反応液を室温まで昇温し、１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物に６０ｍｌの１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えてＰＨを８に調節し、８０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル層を分け取りし、カラムクロマトグラフィーで精製して、５：１の石油エーテル：酢酸エチルを溶離剤として、１．００ｇの標的化合物８ｃを得て、収率が４８％である。
【0125】
ステップ３：２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）７－メトキシインドール－３－イル）酢酸エチル（８ｄ）の製造
１．００ｇの化合物８ｃを５ｍｌの無水エタノールに溶解し、Ｄ－グルコース（１．２当量）を加え、５時間還流反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、１．１６ｇの化合物８ｄを得て、収率が７５％である。
１．００ｇの化合物８ｃを５ｍｌの無水エタノールに溶解し、Ｄ－グルコース（１．２当量）を加え、５時間還流反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、１．１６ｇの化合物８ｄを得て、収率が７５％である。
【0126】
ステップ４：２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）７－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸エチル（８ｅ）の製造
１．１６ｇの化合物８ｄを５ｍｌのトルエンに溶解し、１．１当量のＤＤＱを加え、室温で２４時間撹拌して反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１９：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．３２ｇの化合物８ｅを得て、収率が２８％である。
１．１６ｇの化合物８ｄを５ｍｌのトルエンに溶解し、１．１当量のＤＤＱを加え、室温で２４時間撹拌して反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１９：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．３２ｇの化合物８ｅを得て、収率が２８％である。
【0127】
ステップ５：２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－７－メトキシ－１Ｈ－インドール－３－イル）酢酸（８ｆ）の製造
０．３２ｇの化合物８ｅを水酸化ナトリウム－エタノール溶液（２Ｍ）に溶解し、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを１－２に調節し、２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．２８ｇの化合物８ｆを得て、収率が９６％である。
０．３２ｇの化合物８ｅを水酸化ナトリウム－エタノール溶液（２Ｍ）に溶解し、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを１－２に調節し、２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．２８ｇの化合物８ｆを得て、収率が９６％である。
【0128】
ステップ６：（２－（７－メトキシ－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル）－Ｄ－アスパラギン酸（８）の製造
０．２８ｇの化合物８ｆを４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、（１．５当量）のＤ－アスパラギン酸メチルエステル、（１．５当量）のＤＣＣ、及び（１．５当量）のＮ－メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で８時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に５ｍｌの２ＭＮａＯＨ／ＥｔＯＨ溶液を加え、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを５に調節し、次に１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．３３ｇの白色固体最終生成物８を得て、収率が８６％である。
０．２８ｇの化合物８ｆを４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、（１．５当量）のＤ－アスパラギン酸メチルエステル、（１．５当量）のＤＣＣ、及び（１．５当量）のＮ－メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で８時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に５ｍｌの２ＭＮａＯＨ／ＥｔＯＨ溶液を加え、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを５に調節し、次に１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．３３ｇの白色固体最終生成物８を得て、収率が８６％である。
【0129】
実施例９、（２－（５－メチル－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル）－Ｄ－グルタミン酸の製造
ステップ１：（２－（５－メチル－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル）－Ｄ－グルタミン酸（９）の製造
０．４３ｇの化合物３ｆを４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、（１．５当量）のＤ－グルタミン酸メチルエステル、（１．５当量）のＤＣＣ、及び（１．５当量）のＮ－メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で８時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に５ｍｌの２ＭＮａＯＨ／ＥｔＯＨ溶液を加え、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを５に調節し、次に１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．５３ｇの白色固体最終生成物９を得て、収率が８７％である。
【化25】
【化26】
０．４３ｇの化合物３ｆを４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、（１．５当量）のＤ－グルタミン酸メチルエステル、（１．５当量）のＤＣＣ、及び（１．５当量）のＮ－メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で８時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に５ｍｌの２ＭＮａＯＨ／ＥｔＯＨ溶液を加え、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを５に調節し、次に１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．５３ｇの白色固体最終生成物９を得て、収率が８７％である。
【0130】
実施例１０、（２－（５－クロロ－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル）－Ｄ－グルタミン酸の製造
ステップ１：（２－（５－クロロ－１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル）－Ｄ－グルタミン酸（１０）の製造
０．３８ｇの化合物５ｆを４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、（１．５当量）のＤ－グルタミン酸メチルエステル、（１．５当量）のＤＣＣ、及び（１．５当量）のＮ－メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で８時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に５ｍｌの２ＭＮａＯＨ／ＥｔＯＨ溶液を加え、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを５に調節し、次に１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．４５ｇの白色固体最終生成物１０を得て、収率が８６％である。
【化27】
【化28】
０．３８ｇの化合物５ｆを４ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、（１．５当量）のＤ－グルタミン酸メチルエステル、（１．５当量）のＤＣＣ、及び（１．５当量）のＮ－メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で８時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に５ｍｌの２ＭＮａＯＨ／ＥｔＯＨ溶液を加え、１時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でＰＨを５に調節し、次に１０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５：１のジクロロメタン：メタノールを溶離剤として、０．４５ｇの白色固体最終生成物１０を得て、収率が８６％である。
【0131】
試験例１、アンモニア水により咳を引き起こす試験
【0132】
試験動物：昆明種マウス、体重が１８－２２ｇであり、雌雄がそれぞれ半分である。
【0133】
北京維通利華実験動物技術有限責任会社から購入され、実験動物生産許可証番号：
ＳＣＸＫ－（京）２０１２－００１。
ＳＣＸＫ－（京）２０１２－００１。
【0134】
試験試薬：リン酸コデイン（欧化薬業有限会社）。
【0135】
機器設備：ＹＣ－Ｙ８００医用超音波霧化器（北京亜都科技株式会社製品、京薬器監（準）京９９第２２３１４５号）、ＵＶ－２４５０型紫外可視分光光度計（日本島津社製品）、ＵＸ４２０Ｓ動物小天秤（日本島津社製品）、千分の一電子天秤（ドイツｓａｒｔｏｒｉｕｓ会社製品）。
【0136】
試験方法：
マウスを適応的に３日飼育した後にスクリーニングする。超音波霧化器を予熱した後、現場で調製した４０ｍｌのアンモニア水溶液（１２．５％）を加える。マウスを容積１０００ｍｌのビーカーに入れ、ビーカー口をラップフィルムで密閉し、２つ口（一方が超音波霧化器出口管を挿入するために用いられ、もう一方が通気小孔である）を開ける。超音波霧化器でアンモニアガスを最小噴霧力で６０秒間流し続けた後、直ちに閉じて速やかにラップフィルムを開いて、アンモニアガスを自然拡散させる。３分間内に咳の回数が１０回より少ないが８０回より多いマウスを取り除く。合格したマウスを、ブランク対照群、本発明の化合物群及びリン酸コデイン陽性対照群にランダムにグループ化する。以上の各群に対していずれも体重に応じて胃内投与を行い、ブランク対照群に対して等容量の蒸留水を投与し、１日１回で、５日間連続し、最終的に１時間投与した後、マウスを倒置した５Ｌの密閉ガラスベルジャー内に１つずつ置き、定圧アンモニア水噴霧刺激を受け、１５秒刺激した後に停止し（アンモニア水噴霧について１０ｍＬ／回、毎回で１匹マウス、毎回でアンモニア水を１回交換し）、直ちにマウスを取り出し、マウスの咳引き起こし潜伏期間（噴霧開始から咳を発生するまでの時間）及び２分間内の咳回数（マウスの咳は腹筋を急激に収縮して口を開くことを基準とし、時には軽微な咳を聞こえる）を観察する。
マウスを適応的に３日飼育した後にスクリーニングする。超音波霧化器を予熱した後、現場で調製した４０ｍｌのアンモニア水溶液（１２．５％）を加える。マウスを容積１０００ｍｌのビーカーに入れ、ビーカー口をラップフィルムで密閉し、２つ口（一方が超音波霧化器出口管を挿入するために用いられ、もう一方が通気小孔である）を開ける。超音波霧化器でアンモニアガスを最小噴霧力で６０秒間流し続けた後、直ちに閉じて速やかにラップフィルムを開いて、アンモニアガスを自然拡散させる。３分間内に咳の回数が１０回より少ないが８０回より多いマウスを取り除く。合格したマウスを、ブランク対照群、本発明の化合物群及びリン酸コデイン陽性対照群にランダムにグループ化する。以上の各群に対していずれも体重に応じて胃内投与を行い、ブランク対照群に対して等容量の蒸留水を投与し、１日１回で、５日間連続し、最終的に１時間投与した後、マウスを倒置した５Ｌの密閉ガラスベルジャー内に１つずつ置き、定圧アンモニア水噴霧刺激を受け、１５秒刺激した後に停止し（アンモニア水噴霧について１０ｍＬ／回、毎回で１匹マウス、毎回でアンモニア水を１回交換し）、直ちにマウスを取り出し、マウスの咳引き起こし潜伏期間（噴霧開始から咳を発生するまでの時間）及び２分間内の咳回数（マウスの咳は腹筋を急激に収縮して口を開くことを基準とし、時には軽微な咳を聞こえる）を観察する。
【0137】
統計方法：
実験データについては、ＳＰＳＳ １０．０統計ソフトウェアを用いてデータ解析を行い、グループ間比較はｔ検定を用いる。
実験データについては、ＳＰＳＳ １０．０統計ソフトウェアを用いてデータ解析を行い、グループ間比較はｔ検定を用いる。
【0138】
本発明の化合物とリン酸コデインの使用量及び観察結果を以下の表１に示す。
【0139】
【表2】
【0140】
結論：
表１から明らかなように、本発明の化合物は、アンモニア水で誘導したマウスの咳に対して明らかな抑制作用を有し、咳を引き起こす潜伏期を長くし咳の回数を減らすことができ、ブランク対照群に比べて統計学的有意差があり、その効果は陽性対照薬リン酸コデインと類似している。
表１から明らかなように、本発明の化合物は、アンモニア水で誘導したマウスの咳に対して明らかな抑制作用を有し、咳を引き起こす潜伏期を長くし咳の回数を減らすことができ、ブランク対照群に比べて統計学的有意差があり、その効果は陽性対照薬リン酸コデインと類似している。
【0141】
試験例２、クエン酸により咳を引き起こす試験
【0142】
試験動物：モルモット、体重が１８０－２２０ｇであり、雌雄がそれぞれ半分である。
【0143】
北京維通利華実験動物技術有限責任会社から購入される。
【0144】
試験試薬：リン酸コデイン（欧化薬業有限会社）。
【0145】
機器設備は試験例１と同じである。
【0146】
試験方法：
モルモットを適応的に１日飼育した後にスクリーニングする。モルモットを倒置した５Ｌの密閉ガラスベルジャー内に１つずつ置き、定圧噴霧刺激（１７．５％のクエン酸溶液）を受け、１分間継続し、噴霧から５分間内の咳の回数を記録し、１０回より多いモルモットを選抜して合格実験動物とする。合格したモルモットを、ブランク対照群、本発明の化合物群及びリン酸コデイン陽性対照群にランダムにグループ化する。以上の各群に対していずれも体重に応じて胃内投与を行い、ブランク対照群に対して等容量の蒸留水を投与し、５日間連続的に胃内投与し、最終的に１時間投与した後、モルモットを倒置した５Ｌの密閉ガラスベルジャー内を入れ、霧化器を３０秒間作動させ、モルモットの咳潜伏期（１７．５％のクエン酸の注入開始から、咳の発生まで所要時間が潜伏期である）と５分間内の咳回数を観察する。
モルモットを適応的に１日飼育した後にスクリーニングする。モルモットを倒置した５Ｌの密閉ガラスベルジャー内に１つずつ置き、定圧噴霧刺激（１７．５％のクエン酸溶液）を受け、１分間継続し、噴霧から５分間内の咳の回数を記録し、１０回より多いモルモットを選抜して合格実験動物とする。合格したモルモットを、ブランク対照群、本発明の化合物群及びリン酸コデイン陽性対照群にランダムにグループ化する。以上の各群に対していずれも体重に応じて胃内投与を行い、ブランク対照群に対して等容量の蒸留水を投与し、５日間連続的に胃内投与し、最終的に１時間投与した後、モルモットを倒置した５Ｌの密閉ガラスベルジャー内を入れ、霧化器を３０秒間作動させ、モルモットの咳潜伏期（１７．５％のクエン酸の注入開始から、咳の発生まで所要時間が潜伏期である）と５分間内の咳回数を観察する。
【0147】
統計方法：
実験データについては、ＳＰＳＳ １０．０統計ソフトウェアを用いてデータ解析を行い、グループ間比較はｔ検定を用いる。
実験データについては、ＳＰＳＳ １０．０統計ソフトウェアを用いてデータ解析を行い、グループ間比較はｔ検定を用いる。
【0148】
本発明の化合物とリン酸コデインの使用量及び観察結果を以下の表２に示す。
【0149】
【表3】
【0150】
結論：
表２から明らかなように、本発明の化合物は、クエン酸で誘導したマウスの咳に対して明らかな抑制作用を有し、咳を引き起こす潜伏期を長くし咳の回数を減らすことができ、ブランク対照群に比べて統計学的有意差があり、その効果も陽性対照薬リン酸コデインより優れる。
表２から明らかなように、本発明の化合物は、クエン酸で誘導したマウスの咳に対して明らかな抑制作用を有し、咳を引き起こす潜伏期を長くし咳の回数を減らすことができ、ブランク対照群に比べて統計学的有意差があり、その効果も陽性対照薬リン酸コデインより優れる。
【0151】
試験例３ 本発明の化合物の痰除去作用
【0152】
試験動物：昆明種マウス、体重が１８－２２ｇであり、雌雄がそれぞれ半分である。
【0153】
北京維通利華実験動物技術有限責任会社から購入される。
【0154】
試験試薬：塩化アンモニウム（広州化学試薬工場）
【0155】
機器設備は試験例１と同じである。
【0156】
試験方法：
李儀奎痰除去試験方法を参照して、マウスを正常に３日間飼育した後に、ブランク対照群、本発明の化合物群及び塩化アンモニウム陽性対照群にランダムにグループ化する。各群のマウスに等容量の薬又は蒸留水を投与し、５日間連続し、最終投与後の３０分後に、０．１ｍＬ／１０ｇで２．５％フェノールレッドを腹腔内注射し、３０分後に動物を殺し、気管セグメントを分離し、生理食塩水を盛った試験管に入れ、１．０ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム０．１ｍＬを加える。ＵＶ－２４５０型分光光度計を用いて波長５４６ｎｍで吸光度Ａ値を測定し、フェノールレッド基準曲線に基づいてフェノールレッド排出量を算出し、グループ間差異の顕著な程度を比較する。
李儀奎痰除去試験方法を参照して、マウスを正常に３日間飼育した後に、ブランク対照群、本発明の化合物群及び塩化アンモニウム陽性対照群にランダムにグループ化する。各群のマウスに等容量の薬又は蒸留水を投与し、５日間連続し、最終投与後の３０分後に、０．１ｍＬ／１０ｇで２．５％フェノールレッドを腹腔内注射し、３０分後に動物を殺し、気管セグメントを分離し、生理食塩水を盛った試験管に入れ、１．０ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム０．１ｍＬを加える。ＵＶ－２４５０型分光光度計を用いて波長５４６ｎｍで吸光度Ａ値を測定し、フェノールレッド基準曲線に基づいてフェノールレッド排出量を算出し、グループ間差異の顕著な程度を比較する。
【0157】
統計方法：
実験データについては、ＳＰＳＳ １０．０統計ソフトウェアを用いてデータ解析を行い、グループ間比較はｔ検定を用いる。
実験データについては、ＳＰＳＳ １０．０統計ソフトウェアを用いてデータ解析を行い、グループ間比較はｔ検定を用いる。
【0158】
本発明の化合物と塩化アンモニウムの使用量及び観察結果を以下の表３に示す。
【0159】
【表4】
【0160】
結論：
表３から明らかなように、本発明の化合物は、フェノールレッド排泄量を顕著に増加でき、痰除去作用を有し、ブランク対照群に比べて統計学的有意差があり、その効果も陽性対照薬塩化アンモニウムに類似している。
表３から明らかなように、本発明の化合物は、フェノールレッド排泄量を顕著に増加でき、痰除去作用を有し、ブランク対照群に比べて統計学的有意差があり、その効果も陽性対照薬塩化アンモニウムに類似している。
【0161】
試験例４ 本発明の化合物の喘息に対する作用
【0162】
試験動物：モルモット、体重が１８０－２２０ｇであり、雌雄がそれぞれ半分である。
北京維通利華実験動物技術有限責任会社から購入される。
北京維通利華実験動物技術有限責任会社から購入される。
【0163】
試験試薬：アミノフィリン溶液（広州明興製薬有限公司）、リン酸ヒスタミン（上海楷洋生物技術有限公司）
【0164】
機器設備：４０２ＡＩ超音波霧化器（江蘇魚躍医療設備株式会社）、５０００ｍｌのガラスカバー、ストップウォッチ。
【0165】
試験方法：
モルモットを適応的に１日飼育した後にスクリーニングする。モルモットを倒置した５Ｌの密閉ガラスベルジャー内に１つずつ置き、モルモットが静かになると、定圧でリン酸ヒスタミンを１５秒噴霧する。噴霧を停止してから６分以内に喘息潜伏期間を観察し、１５０秒以内に喘息性痙攣が出現したモルモットを合格実験動物とする。合格したモルモットを、ブランク対照群、本発明の化合物群及びアミノフィリン陽性対照群にランダムにグループ化する。１日１回で投与して３日間連続し、最終投与の１時間後に、モルモットにリン酸ヒスタミンに吸込ませ、モルモットに痙攣、転倒が生じる時間すなわち潜伏期間（噴霧開始から転倒時間まで）を記録し、６分間連続的に観察し、６分間で転倒しないと３６０秒で記録する。対照組と投与群の潜伏期間の長さを統計して比較する。
モルモットを適応的に１日飼育した後にスクリーニングする。モルモットを倒置した５Ｌの密閉ガラスベルジャー内に１つずつ置き、モルモットが静かになると、定圧でリン酸ヒスタミンを１５秒噴霧する。噴霧を停止してから６分以内に喘息潜伏期間を観察し、１５０秒以内に喘息性痙攣が出現したモルモットを合格実験動物とする。合格したモルモットを、ブランク対照群、本発明の化合物群及びアミノフィリン陽性対照群にランダムにグループ化する。１日１回で投与して３日間連続し、最終投与の１時間後に、モルモットにリン酸ヒスタミンに吸込ませ、モルモットに痙攣、転倒が生じる時間すなわち潜伏期間（噴霧開始から転倒時間まで）を記録し、６分間連続的に観察し、６分間で転倒しないと３６０秒で記録する。対照組と投与群の潜伏期間の長さを統計して比較する。
【0166】
統計方法：
実験データについては、ＳＰＳＳ １０．０統計ソフトウェアを用いてデータ解析を行い、グループ間比較はｔ検定を用いる。
実験データについては、ＳＰＳＳ １０．０統計ソフトウェアを用いてデータ解析を行い、グループ間比較はｔ検定を用いる。
【0167】
本発明の化合物とアミノフィリンの使用量及び観察結果を以下の表４に示す。
【0168】
【表5】
【0169】
結論：
表４から明らかなように、本発明化合物は、潜伏期間を顕著に延長でき、抗喘息作用を有し、ブランク対照群に比べて統計学的有意差があり、その効果も陽性対照薬アミノフィリンより優れる。
表４から明らかなように、本発明化合物は、潜伏期間を顕著に延長でき、抗喘息作用を有し、ブランク対照群に比べて統計学的有意差があり、その効果も陽性対照薬アミノフィリンより優れる。