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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-10-03
(45)【発行日】2022-10-12
(54)【発明の名称】アセナピン含有貼付剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/407 20060101AFI20221004BHJP
A61K 9/70 20060101ALI20221004BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20221004BHJP
A61K 47/32 20060101ALI20221004BHJP
A61K 47/02 20060101ALI20221004BHJP
A61K 47/22 20060101ALI20221004BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20221004BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20221004BHJP
【ＦＩ】
A61K31/407
A61K9/70 401
A61K47/34
A61K47/32
A61K47/02
A61K47/22
A61K47/12
A61P25/18
【請求項の数】
7
(21)【出願番号】P 2020550334
(86)(22)【出願日】2019-09-25
(86)【国際出願番号】 JP2019037586
(87)【国際公開番号】W WO2020071207
(87)【国際公開日】2020-04-09
【審査請求日】2021-02-17
(31)【優先権主張番号】P 2018186876
(32)【優先日】2018-10-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】000160522
【氏名又は名称】久光製薬株式会社
(74)【代理人】
【識別番号】100102842
【弁理士】
【氏名又は名称】葛和 清司
(72)【発明者】
【氏名】行弘 政樹
(72)【発明者】
【氏名】▲高▼木 祐香
(72)【発明者】
【氏名】道中 康也
【審査官】石井 裕美子
(56)【参考文献】
【文献】米国特許出願公開第２０１８／０１９３２８３（ＵＳ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１８／１１５０１０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１７／１３１０３４（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０
Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２
Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９
Ａ６１Ｐ １／００－４３／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
支持体および粘着剤層を備える貼付剤であって、粘着剤層が、アセナピンおよび／またはその薬学的に許容し得る塩、シリコーン系粘着基剤並びに放出制御剤を含み、
シリコーン系粘着基剤が、アミン適合性シリコーン系粘着基剤であり、
放出制御剤が、オレイン酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、Ｎ－メチル－２－ピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種であり、
アセナピンの最大皮膚透過速度の、最大皮膚透過速度到達時間以降２４時間までの最小皮膚透過速度に対する比が、１．６２未満である、前記貼付剤。
【請求項2】
シリコーン系粘着基剤が、高タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤、中タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤および低タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤からなる群から選択される少なくとも１つ以上を含む、請求項１に記載の貼付剤。
【請求項3】
シリコーン系粘着基剤が、中タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤を含む、請求項１または２に記載の貼付剤。
【請求項4】
シリコーン系粘着基剤が、高タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤と中タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤とを含む、請求項１または２に記載の貼付剤。
【請求項5】
粘着剤層におけるシリコーン系粘着基剤の含有量が７２質量％～９６質量％である、請求項１～４のいずれか一項に記載の貼付剤。
【請求項6】
放出制御剤が、オレイン酸およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種であって、粘着剤層における含有量が、２．５質量％～７．５質量％である、請求項１～５のいずれか一項に記載の貼付剤。
【請求項7】
放出制御剤が、Ｎ－メチル－２－ピロリドンであって、粘着剤層における含有量が、１．０質量％～５．０質量％である、請求項１～５のいずれか一項に記載の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、粘着剤層にアセナピンを含有する貼付剤ならびにその製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
アセナピンは、統合失調症などの中枢神経系疾患の治療薬として知られており、舌下錠（シクレスト（登録商標）舌下錠およびサフリス（登録商標）舌下錠）が市販されている。現状では、舌下錠以外の剤形では市販されていない。
アセナピン含有貼付剤は、例えば特許文献１～５に記載されており、いずれもゴム系粘着基剤やアクリル系粘着基剤を用いた貼付剤を中心に検討したものであった。
ポリシロキサン粘着剤とポリアクリレート粘着剤とを組み合わせたアセナピン含有貼付剤は、例えば特許文献６、特に実施例１４に記載されている。
アセナピン含有貼付剤は、例えば特許文献１～５に記載されており、いずれもゴム系粘着基剤やアクリル系粘着基剤を用いた貼付剤を中心に検討したものであった。
ポリシロキサン粘着剤とポリアクリレート粘着剤とを組み合わせたアセナピン含有貼付剤は、例えば特許文献６、特に実施例１４に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0003】
【文献】国際公開第２０１４／０１７５９３号
【文献】国際公開第２０１４／０１７５９４号
【文献】国際公開第２０１４／０１７５９５号
【文献】国際公開第２０１７／０１８３２１号
【文献】国際公開第２０１７／０１８３２２号
【文献】国際公開第２０１０／１２７６７４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
本発明者らは、アセナピンを含有する貼付剤について検討を進める中で、アセナピンとシリコーン系粘着基剤を用いた貼付剤においては、ゴム系粘着基剤を用いた貼付剤よりも皮膚透過性がよくなる傾向がある一方、速効性が高くなる傾向があるため、徐放性に優れる貼付剤が求められるなどの知見を得るに至った。
したがって、本発明の課題は、シリコーン系粘着基剤を用いることにより、高い皮膚透過性を有し、徐放性に優れたアセナピン含有貼付剤を提供することにある。
したがって、本発明の課題は、シリコーン系粘着基剤を用いることにより、高い皮膚透過性を有し、徐放性に優れたアセナピン含有貼付剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0005】
本発明者らは、かかる課題を解決するために鋭意研究を重ねたところ、アセナピンの最大皮膚透過速度の、最大皮膚透過速度到達時間以降２４時間までの最小皮膚透過速度に対する比を所定の範囲に調整することによって、アセナピンおよびシリコーン系粘着基剤を含む貼付剤の皮膚透過性を高めながら、徐放性に優れたアセナピン含有貼付剤を提供できることを見出し、さらに研究を進めた結果、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、以下に関する。
【0006】
［１］ 支持体および粘着剤層を備える貼付剤であって、
粘着剤層が、アセナピンおよび／またはその薬学的に許容し得る塩、シリコーン系粘着基剤並びに放出制御剤を含み、
アセナピンの最大皮膚透過速度の、最大皮膚透過速度到達時間以降２４時間までの最小皮膚透過速度に対する比が、１．６２未満である、前記貼付剤。
［２］ シリコーン系粘着基剤が、アミン適合性シリコーン系粘着基剤である、前記［１］に記載の貼付剤。
［３］ シリコーン系粘着基剤が、高タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤、中タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤および低タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤からなる群から選択される少なくとも１つ以上を含む、前記［１］または［２］に記載の貼付剤。
［４］ シリコーン系粘着基剤が、高タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤と中タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤とを含む、前記［３］に記載の貼付剤。
［５］ 粘着剤層におけるシリコーン系粘着基剤の含有量が７２質量％～９６質量％である、前記［１］～［４］のいずれか一項に記載の貼付剤。
［６］ 放出制御剤が、オレイン酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタクリル酸とメタクリル酸エステルの共重合体、Ｎ－メチル－２－ピロリドンおよび（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体からなる群から選択される少なくとも１種である、前記［１］～［５］のいずれか一項に記載の貼付剤。
［７］ 放出制御剤が、オレイン酸およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種であって、粘着剤層における含有量が、２．５質量％～７．５質量％である、前記［６］に記載の貼付剤。
［８］ 放出制御剤が、メタクリル酸とメタクリル酸エステルの共重合体およびＮ－メチル－２－ピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種であって、粘着剤層における含有量が、１．０質量％～５．０質量％である、前記［６］に記載の貼付剤。
［９］ 放出制御剤が、（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体からなる群から選択される少なくとも１種であって、粘着剤層における含有量が、１２質量％～２５．０質量％である、前記［６］に記載の貼付剤。
粘着剤層が、アセナピンおよび／またはその薬学的に許容し得る塩、シリコーン系粘着基剤並びに放出制御剤を含み、
アセナピンの最大皮膚透過速度の、最大皮膚透過速度到達時間以降２４時間までの最小皮膚透過速度に対する比が、１．６２未満である、前記貼付剤。
［２］ シリコーン系粘着基剤が、アミン適合性シリコーン系粘着基剤である、前記［１］に記載の貼付剤。
［３］ シリコーン系粘着基剤が、高タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤、中タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤および低タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤からなる群から選択される少なくとも１つ以上を含む、前記［１］または［２］に記載の貼付剤。
［４］ シリコーン系粘着基剤が、高タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤と中タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤とを含む、前記［３］に記載の貼付剤。
［５］ 粘着剤層におけるシリコーン系粘着基剤の含有量が７２質量％～９６質量％である、前記［１］～［４］のいずれか一項に記載の貼付剤。
［６］ 放出制御剤が、オレイン酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタクリル酸とメタクリル酸エステルの共重合体、Ｎ－メチル－２－ピロリドンおよび（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体からなる群から選択される少なくとも１種である、前記［１］～［５］のいずれか一項に記載の貼付剤。
［７］ 放出制御剤が、オレイン酸およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種であって、粘着剤層における含有量が、２．５質量％～７．５質量％である、前記［６］に記載の貼付剤。
［８］ 放出制御剤が、メタクリル酸とメタクリル酸エステルの共重合体およびＮ－メチル－２－ピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種であって、粘着剤層における含有量が、１．０質量％～５．０質量％である、前記［６］に記載の貼付剤。
［９］ 放出制御剤が、（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体からなる群から選択される少なくとも１種であって、粘着剤層における含有量が、１２質量％～２５．０質量％である、前記［６］に記載の貼付剤。
【発明の効果】
【0007】
本発明によれば、アセナピンおよび／またはその薬学的に許容し得る塩を含有するシリコーン系粘着剤層を含む貼付剤において、高い皮膚透過性と優れた徐放性を実現することができる。したがって、貼付時間を比較的長く設計できる貼付剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【0008】
本発明の貼付剤は、例えば、支持体と、該支持体上に積層された粘着剤層とを備えるものである。
支持体は、貼付剤、特に粘着剤層の形状を維持し得るものであればよい。支持体の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン－塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ナイロン（商品名）などのポリアミド、ポリエステル、セルロース誘導体、ポリウレタンなどの合成樹脂が挙げられる。支持体の性状は、例えば、フィルム、シート、シート状多孔質体、シート状発泡体、織布、編布、不織布などの布帛、およびこれらの積層体などである。支持体の厚さは、特に制限されないが、通常、２～３０００μｍ程度であることが好ましい。
支持体は、貼付剤、特に粘着剤層の形状を維持し得るものであればよい。支持体の材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン－塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ナイロン（商品名）などのポリアミド、ポリエステル、セルロース誘導体、ポリウレタンなどの合成樹脂が挙げられる。支持体の性状は、例えば、フィルム、シート、シート状多孔質体、シート状発泡体、織布、編布、不織布などの布帛、およびこれらの積層体などである。支持体の厚さは、特に制限されないが、通常、２～３０００μｍ程度であることが好ましい。
【0009】
粘着剤層は、アセナピンおよび／またはその薬学的に許容し得る塩、シリコーン系粘着基剤並びに放出制御剤を含む。また、本発明の貼付剤は、アセナピンおよび／またはその薬学的に許容し得る塩、シリコーン系粘着基剤並びに放出制御剤の他、必要に応じて、抗酸化剤、粘着付与樹脂、可塑剤、吸収促進剤、溶解剤、架橋剤、防腐剤、充填剤、保存剤、香料などのその他の添加成分を含んでもよい。
【0010】
本発明のアセナピンは、ｔｒａｎｓ－５－クロロ－２－メチル－２，３，３ａ，１２ｂ－テトラヒドロ－１Ｈ－ジベンゾ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５－ｃ］ピロールとも呼ばれる化合物である。アセナピンは、複数の光学異性体を有しており、いずれの光学異性体であっても用いることができ、ラセミ体などの光学異性体の混合物であってもよい。アセナピンに付加される酸としては、薬学的に許容可能な酸であれば、特に制限されない。アセナピンの酸付加塩は、無水物であってもよく、水和物であってもよい。
【0011】
アセナピンの酸付加塩における酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、サリチル酸、安息香酸などが挙げられる。例えば、アセナピンマレイン酸塩は、舌下錠（シクレスト（登録商標）舌下錠およびサフリス（登録商標）舌下錠）として市販されている。
【0012】
脱塩剤は、アセナピンの酸付加塩との塩交換反応により、アセナピンの酸付加塩をアセナピン遊離塩基に変換できるものであればよい。すなわち、脱塩剤とは、アセナピンの酸付加塩をアセナピン遊離塩基に変換する成分を意味する。脱塩剤としては、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属塩、低分子アミンなどが挙げられる。アルカリ金属水酸化物としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。アルカリ金属塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸二ナトリウム、酒石酸水素ナトリウム、オレイン酸ナトリウムなどが挙げられる。低分子アミンは、分子量が３０～３００であるアミンであり、例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミンなどが挙げられる。脱塩剤は、アセナピンに付加される酸のｐＫａを考慮して選択すればよい。脱塩剤が、水酸化ナトリウムまたは酢酸ナトリウムであると、貼付剤の製造時において薬物の分解がより少ない。
【0013】
上記アセナピンおよび／またはその薬学的に許容し得る塩の含有量は当業者が適宜設定することが可能であるが、粘着剤層全量を基準として、アセナピンフリー体換算で、０．５～３０質量％であることが好ましく、１～２０質量％であることがより好ましく、１．５～１２質量％であることがさらに好ましく、２～１０質量％であることが特に好ましい。
【0014】
本発明の貼付剤は、アセナピンの最大皮膚透過速度の、最大皮膚透過速度到達時間以降２４時間までの最小皮膚透過速度に対する比が、１．６２未満であることが好ましく、１～１．４７であることがより好ましく、１～１．４３であることがさらに好ましい。アセナピンの最大皮膚透過速度の、最大皮膚透過速度到達時間以降２４時間までの最小皮膚透過速度に対する比を１．６２未満にすることにより、十分な徐放性を確保することができる。
ここで「最大皮膚透過速度」とは、粘着剤層の皮膚貼付面の単位面積当たりのアセナピンの透過量を単位時間当たりに換算した数値のうちの最大値、すなわち、測定を行った時間内における薬物の皮膚透過速度の最大値を意味する。「最大皮膚透過速度到達時間以降２４時間までの最小皮膚透過速度」とは、前記最大皮膚透過速度到達時間以降２４時間までの粘着剤層の皮膚貼付面の単位面積当たりのアセナピンの透過量を単位時間当たりに換算した数値のうちの最小値を意味する。
ここで「最大皮膚透過速度」とは、粘着剤層の皮膚貼付面の単位面積当たりのアセナピンの透過量を単位時間当たりに換算した数値のうちの最大値、すなわち、測定を行った時間内における薬物の皮膚透過速度の最大値を意味する。「最大皮膚透過速度到達時間以降２４時間までの最小皮膚透過速度」とは、前記最大皮膚透過速度到達時間以降２４時間までの粘着剤層の皮膚貼付面の単位面積当たりのアセナピンの透過量を単位時間当たりに換算した数値のうちの最小値を意味する。
【0015】
シリコーン系粘着基剤は、オルガノポリシロキサン骨格を有する化合物である。
シリコーン系粘着基剤としては、例えば、シリコーンゴムとシリコーンレジンとの混合物、あるいは、これらをアルカリ触媒等の存在下で、脱水縮合させたものなどが挙げられるが、シリコーンゴムとシリコーンレジンとの縮合物が好ましい。
シリコーン系粘着基剤を構成するシリコーンゴムは、例えば、ポリオルガノシロキサンの両末端にヒドロキシ基を有する長鎖重合体である。シリコーンゴムのオルガノシロキサン単位は、ジメチルシロキサンを主成分とするシリコーンゴムが好ましい。
シリコーン系粘着基剤を構成するシリコーンレジンは、特に限定されないが、三次元構造のシリケートレジンが好ましい。
シリコーン系粘着基剤としては、例えば、シリコーンゴムとシリコーンレジンとの混合物、あるいは、これらをアルカリ触媒等の存在下で、脱水縮合させたものなどが挙げられるが、シリコーンゴムとシリコーンレジンとの縮合物が好ましい。
シリコーン系粘着基剤を構成するシリコーンゴムは、例えば、ポリオルガノシロキサンの両末端にヒドロキシ基を有する長鎖重合体である。シリコーンゴムのオルガノシロキサン単位は、ジメチルシロキサンを主成分とするシリコーンゴムが好ましい。
シリコーン系粘着基剤を構成するシリコーンレジンは、特に限定されないが、三次元構造のシリケートレジンが好ましい。
【0016】
シリコーン系粘着基剤としては、例えば、ジメチルポリシロキサン、ポリメチルビニルシロキサン、ポリメチルフェニルシロキサンが挙げられる。具体的なシリコーン系粘着基剤としては、例えば、ＭＤ７－４５０２ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ、ＭＤ７－４６０２ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ ＡｄｈｅｓｉｖｅなどのＭＤシリーズ（ダウコーニング社製）；ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４３０１ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４３０２ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４２０１ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４２０２ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４１０１ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４１０２ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４６０１ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４６０２ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４５０１ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４５０２ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４４０１ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４４０２ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４１００ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４２００ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４３００ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４４００ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４５００ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４６００ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ ＡｄｈｅｓｉｖｅなどのＢＩＯ－ＰＳＡシリーズ（ダウコーニング社製）、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標） ７－９８００Ａ、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標） ７－９８００Ｂ、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標） ７－９７００Ａ、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標） ７－９７００Ｂが挙げられる。
【0017】
本発明のシリコーン系粘着基剤は、アミン適合性シリコーン系粘着基剤が好ましい。アミン適合性シリコーン系粘着基剤とは、例えば、ポリジメチルシロキサンとシリコーンレジンとを縮合させた後、トリメチルシリル化等により、縮合させた際に残存するシラノール基をトリメチルシリル基等でブロッキングして、残存するシラノール濃度を抑制したシリコーン系粘着基剤である。
また、シリコーン系粘着基剤は、タック性により、高タック、中タック、低タックの３種類に大別できるが、本発明においては、これらを適宜組み合わせて用いることができる。
タックとは、ＪＩＳ Ｋ６８００－１９８５またはＩＳＯ６３５４によれば、非常に軽い力で被着材の表面と接触した直後に結合を形成することのできる接着剤の性質をいう。
また、シリコーン系粘着基剤は、タック性により、高タック、中タック、低タックの３種類に大別できるが、本発明においては、これらを適宜組み合わせて用いることができる。
タックとは、ＪＩＳ Ｋ６８００－１９８５またはＩＳＯ６３５４によれば、非常に軽い力で被着材の表面と接触した直後に結合を形成することのできる接着剤の性質をいう。
【0018】
本発明における高タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤は、シリコーンレジンとシリコーンゴムの重量比が、概ね５２．５：４７．５（ｗ／ｗ）～５７．５：４２．５（ｗ／ｗ）であり、好ましくは、５５：４５（ｗ／ｗ）であるアミン適合性シリコーン系粘着基剤である。高タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤としては、例えば、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４３０２ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ ＡｄｈｅｓｉｖｅおよびＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４３０１ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅが挙げられる。
本発明における中タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤は、シリコーンレジンとシリコーンゴムの重量比が、概ね５７．５：４２．５（ｗ／ｗ）～６２．５：３７．５（ｗ／ｗ）であり、好ましくは、６０：４０（ｗ／ｗ）であるアミン適合性シリコーン系粘着基剤である。中タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤としては、例えば、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４２０２ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ ＡｄｈｅｓｉｖｅおよびＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４２０１ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅが挙げられる。
本発明における低タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤は、シリコーンレジンとシリコーンゴムの重量比が、概ね６２．５：３７．５（ｗ／ｗ）～６７．５：３２．５（ｗ／ｗ）であり、好ましくは、６５：３５（ｗ／ｗ）であるアミン適合性シリコーン系粘着基剤である。低タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤としては、例えば、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４１０２ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ ＡｄｈｅｓｉｖｅおよびＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４１０１ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅが挙げられる。
本発明における中タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤は、シリコーンレジンとシリコーンゴムの重量比が、概ね５７．５：４２．５（ｗ／ｗ）～６２．５：３７．５（ｗ／ｗ）であり、好ましくは、６０：４０（ｗ／ｗ）であるアミン適合性シリコーン系粘着基剤である。中タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤としては、例えば、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４２０２ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ ＡｄｈｅｓｉｖｅおよびＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４２０１ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅが挙げられる。
本発明における低タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤は、シリコーンレジンとシリコーンゴムの重量比が、概ね６２．５：３７．５（ｗ／ｗ）～６７．５：３２．５（ｗ／ｗ）であり、好ましくは、６５：３５（ｗ／ｗ）であるアミン適合性シリコーン系粘着基剤である。低タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤としては、例えば、ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４１０２ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ ＡｄｈｅｓｉｖｅおよびＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４１０１ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅが挙げられる。
【0019】
本発明は一態様において、高タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤と中タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤とを含む。高タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤と中タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤との質量比は、適宜決定し得るが、９０：１０～１０：９０であることが好ましく、８７．５：１２．５～１２．５：８７．５であることがより好ましく、７５：２５～２５：７５であることがさらに好ましい。
本発明は一態様において、高タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤と低タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤とを含む。高タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤と低タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤との質量比は、適宜決定し得るが、９０：１０～３０：７０であることが好ましく、９０：１０～５０：５０であることがより好ましく、８７．５：１２．５～５０：５０であることがさらに好ましく、７５：２５～５０：５０がさらにより好ましい。
本発明の貼付剤において、粘着剤層におけるシリコーン系粘着基剤の含有量は、６０質量％～９８質量％であることが好ましく、６６質量％～９７質量％であることがより好ましく、７２質量％～９６質量％であることがさらに好ましい。
本発明は一態様において、高タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤と低タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤とを含む。高タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤と低タックのアミン適合性シリコーン系粘着基剤との質量比は、適宜決定し得るが、９０：１０～３０：７０であることが好ましく、９０：１０～５０：５０であることがより好ましく、８７．５：１２．５～５０：５０であることがさらに好ましく、７５：２５～５０：５０がさらにより好ましい。
本発明の貼付剤において、粘着剤層におけるシリコーン系粘着基剤の含有量は、６０質量％～９８質量％であることが好ましく、６６質量％～９７質量％であることがより好ましく、７２質量％～９６質量％であることがさらに好ましい。
【0020】
本発明の貼付剤は、粘着剤層に放出制御剤を含む。
放出制御剤は、シリコーン系粘着基剤においてアセナピンおよび／またはその薬学的に許容し得る塩の放出を制御できるものであれば特に限定されないが、好ましい例として、オレイン酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタクリル酸とメタクリル酸エステルの共重合体、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体などが挙げられる。したがって、本発明の放出制御剤は、オレイン酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタクリル酸とメタクリル酸エステルの共重合体、Ｎ－メチル－２－ピロリドンおよび（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体からなる群から選択される少なくとも１種であり、特に好ましくは、オレイン酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタクリル酸とメタクリル酸エステルの共重合体および（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体からなる群から選択される少なくとも１種である。
放出制御剤は、シリコーン系粘着基剤においてアセナピンおよび／またはその薬学的に許容し得る塩の放出を制御できるものであれば特に限定されないが、好ましい例として、オレイン酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタクリル酸とメタクリル酸エステルの共重合体、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体などが挙げられる。したがって、本発明の放出制御剤は、オレイン酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタクリル酸とメタクリル酸エステルの共重合体、Ｎ－メチル－２－ピロリドンおよび（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体からなる群から選択される少なくとも１種であり、特に好ましくは、オレイン酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタクリル酸とメタクリル酸エステルの共重合体および（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体からなる群から選択される少なくとも１種である。
【0021】
放出制御剤は、その種類に応じて粘着剤層における含有量を適宜選択できるが、１．０質量％～２５．０質量％程度であることが好ましい。
放出制御剤が、オレイン酸およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種である場合、粘着剤層における含有量は、好ましくは１．０質量％～１０．０質量％であり、特に好ましくは２．５質量％～７．５質量％である。
放出制御剤が、メタクリル酸とメタクリル酸エステルの共重合体およびＮ－メチル－２－ピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種である場合、粘着剤層における含有量は、好ましくは１．０質量％～１０．０質量％であり、さらに好ましくは１．０質量％～５．０質量％であり、特に好ましくは１．０質量％～３．０質量％である。
放出制御剤が、（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体からなる群から選択される少なくとも１種である場合、粘着剤層における含有量は、好ましくは１．０質量％～２５．０質量％であり、特に好ましくは１２質量％～２５．０質量％である。
放出制御剤が、オレイン酸およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種である場合、粘着剤層における含有量は、好ましくは１．０質量％～１０．０質量％であり、特に好ましくは２．５質量％～７．５質量％である。
放出制御剤が、メタクリル酸とメタクリル酸エステルの共重合体およびＮ－メチル－２－ピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種である場合、粘着剤層における含有量は、好ましくは１．０質量％～１０．０質量％であり、さらに好ましくは１．０質量％～５．０質量％であり、特に好ましくは１．０質量％～３．０質量％である。
放出制御剤が、（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体からなる群から選択される少なくとも１種である場合、粘着剤層における含有量は、好ましくは１．０質量％～２５．０質量％であり、特に好ましくは１２質量％～２５．０質量％である。
【0022】
メタクリル酸とメタクリル酸エステルの共重合体としては、例えば、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸－ｃｏ－メタクリル酸エチル）などが挙げられる。具体的には、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００（エボニック社製）などが挙げられる。
【0023】
（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体は、例えば、１種又は２種以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの（共）重合体である。（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸２－エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸デシルなどが挙げられる。なお、（メタ）アクリルとは、アクリルまたはメタクリルを意味する。
【0024】
（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル（主モノマー）とコモノマーから形成される（共）重合体であってもよい。コモノマーは、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合できる成分であればよい。コモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルエステル、エチレン、プロピレン、スチレン、酢酸ビニル、Ｎ－ビニルピロリドン、（メタ）アクリル酸アミドなどが挙げられる。コモノマーは、１種を単独で、または、２種以上を組み合わせたものであってもよい。
具体的な（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体の例は、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－９００Ａ、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２５１０、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２３５Ａ、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－４２８７、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２２８７、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２５１６（商品名、ヘンケル社製）などが挙げられる。
具体的な（メタ）アクリル酸エステル（共）重合体の例は、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－９００Ａ、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２５１０、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２３５Ａ、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－４２８７、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２２８７、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２５１６（商品名、ヘンケル社製）などが挙げられる。
【0025】
抗酸化剤としては、例えば、トコフェロールおよびこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、クエン酸、２－メルカプトベンズイミダゾール、エチレンジアミン四酢酸などが例示される。抗酸化剤は、１種を単独でまたは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【0026】
可塑剤は、粘着剤層に柔軟性を付与するものであればよい。可塑剤としては、例えば、鉱物油（例えば、パラフィン油、ナフテン油、芳香族油）、動物油（例えば、スクワラン、スクワレン）、植物油（例えば、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油）、シリコーン油、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート）、液状ゴム（例えば、液状ポリブテン、液状ポリイソプレン）、液状の脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル）、多価アルコール（例えば、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール）、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトンなどが例示される。可塑剤は、１種を単独でまたは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【0027】
吸収促進剤は、アセナピンおよび／またはその薬学的に許容可能な塩の皮膚透過性を調整する成分である。吸収促進剤としては、従来皮膚への吸収促進作用が認められている化合物であれば特に限定されず、例えば、イソステアリルアルコールなどの脂肪族アルコール、カプリン酸などの脂肪酸、プロピレングリコールモノラウレート、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸ジエタノールアミドなどの脂肪酸誘導体、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのグリコール類などが挙げられる。吸収促進剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【0028】
架橋剤としては、特に限定されないが、好ましい例として、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステルなどの熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物などの無機系架橋剤などが挙げられる。
【0029】
防腐剤としては、特に限定されないが、好ましい例として、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなどが挙げられる。充填剤としては、特に限定されないが、好ましい例として、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムなど）、セルロース誘導体（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど）が挙げられる。
【0030】
充填剤としては、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタンなどが挙げられる。
【0031】
保存剤としては、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルなどが挙げられる。保存剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【0032】
本発明は一態様において、粘着剤層の質量が、３０～２００ｇ／ｍ２であることが好ましく、３０～１５０ｇ／ｍ２であることがより好ましく、３０～１３０ｇ／ｍ２であることがさらに好ましい。質量が小さすぎると、付着性が悪くなる、製造が困難になるなどの問題が生じる虞があり、質量が大きすぎると、コールドフローが起きやすくなるなど、物性が悪くなる虞がある。
コールドフローとは、保存中あるいは貼付中などに、接着剤が常温で流動変形する現象をいう。コールドフローが生じた場合は、支持体および粘着剤層が積層された貼付剤の側面から辺縁に支持体に覆われた範囲を超えて外側へ粘着剤層がはみ出ることにより、貼付剤としての形状を保持することができず、例えば、はみ出た粘着剤層が貼付剤の包材の内面に付着し、アセナピンの経時安定性に影響があったり、アセナピンの含量低下に伴う皮膚透過性低下が生じたり、包材より貼付剤が取り出しにくくなるなどの問題が生じる。
コールドフローとは、保存中あるいは貼付中などに、接着剤が常温で流動変形する現象をいう。コールドフローが生じた場合は、支持体および粘着剤層が積層された貼付剤の側面から辺縁に支持体に覆われた範囲を超えて外側へ粘着剤層がはみ出ることにより、貼付剤としての形状を保持することができず、例えば、はみ出た粘着剤層が貼付剤の包材の内面に付着し、アセナピンの経時安定性に影響があったり、アセナピンの含量低下に伴う皮膚透過性低下が生じたり、包材より貼付剤が取り出しにくくなるなどの問題が生じる。
【0033】
貼付剤は、さらに剥離ライナーを備えていてもよい。剥離ライナーは、粘着剤層に対して、支持体と反対側の面に積層されている。剥離ライナーを備えていると、保管時において、粘着剤層へのゴミなどの付着を低減することができる傾向がある。
剥離ライナーの素材としては、特に限定されず、当業者に一般的に知られているフィルムを用いることができる。剥離ライナーの材質としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートなどのポリエステル；ポリエチレン、ポリプロピレンなどのポリオレフィン；ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデンなどのフィルム；上質紙とポリオレフィンとのラミネートフィルム；ナイロン（登録商標）、アルミニウムなどのフィルムなどが挙げられる。剥離ライナーの材質としては、ポリプロピレンまたはポリエチレンテレフタレートが好ましい。
剥離ライナーの素材としては、特に限定されず、当業者に一般的に知られているフィルムを用いることができる。剥離ライナーの材質としては、例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートなどのポリエステル；ポリエチレン、ポリプロピレンなどのポリオレフィン；ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデンなどのフィルム；上質紙とポリオレフィンとのラミネートフィルム；ナイロン（登録商標）、アルミニウムなどのフィルムなどが挙げられる。剥離ライナーの材質としては、ポリプロピレンまたはポリエチレンテレフタレートが好ましい。
【0034】
次に、本発明の貼付剤の製造方法の一例について説明する。
まず、粘着剤層形成用の混合物を調製する。混合機を用いて、上述したアセナピンおよび／またはその薬学的に許容し得る塩、シリコーン系粘着基剤、およびその他の成分を、溶媒に溶解または分散させることにより、粘着剤層形成用の混合物が得られる。
前記溶媒としては、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、シクロヘキサン、ヘプタン、酢酸ブチル、エタノール、メタノール、キシレン、イソプロパノールなどが使用できる。これらは、溶解または分散させる成分に応じて適宜選択し、１種を単独でまたは２種以上を混合して組み合わせて用いることができる。
続いて、得られた粘着剤層形成用の混合物を、支持体の上に直接展延して乾燥し、粘着剤層を形成し、続いて、粘着剤層を保護するための剥離ライナーを粘着剤層上に粘着させるか、離型処理された紙もしくはフィルム上に展延して乾燥し、粘着剤層を形成し、その上に支持体を載せて、粘着剤層を支持体上に圧着転写させて、貼付剤を得ることができる。
まず、粘着剤層形成用の混合物を調製する。混合機を用いて、上述したアセナピンおよび／またはその薬学的に許容し得る塩、シリコーン系粘着基剤、およびその他の成分を、溶媒に溶解または分散させることにより、粘着剤層形成用の混合物が得られる。
前記溶媒としては、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、シクロヘキサン、ヘプタン、酢酸ブチル、エタノール、メタノール、キシレン、イソプロパノールなどが使用できる。これらは、溶解または分散させる成分に応じて適宜選択し、１種を単独でまたは２種以上を混合して組み合わせて用いることができる。
続いて、得られた粘着剤層形成用の混合物を、支持体の上に直接展延して乾燥し、粘着剤層を形成し、続いて、粘着剤層を保護するための剥離ライナーを粘着剤層上に粘着させるか、離型処理された紙もしくはフィルム上に展延して乾燥し、粘着剤層を形成し、その上に支持体を載せて、粘着剤層を支持体上に圧着転写させて、貼付剤を得ることができる。
【実施例】
【0035】
例１ 貼付剤の調製
表１に記載の基剤、薬物濃度、添加剤からなる貼付剤１～２０を調製した。なお、各貼付剤には、粘着剤層に対して３．２質量％アセナピン（フリー体）を添加し、粘着剤の質量は、１００ｇ／ｍ２（設定値）であった。
表１に記載の基剤、薬物濃度、添加剤からなる貼付剤１～２０を調製した。なお、各貼付剤には、粘着剤層に対して３．２質量％アセナピン（フリー体）を添加し、粘着剤の質量は、１００ｇ／ｍ２（設定値）であった。
【0036】
なお、表１中の略号の意味は、次のとおりである。
＜基剤＞
PSA7-4102： ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４１０２ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ（ダウコーニング社製）
PSA7-4202： ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４２０２ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ（ダウコーニング社製）
PSA7-4302： ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４３０２ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ（ダウコーニング社製）
＜基剤＞
PSA7-4102： ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４１０２ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ（ダウコーニング社製）
PSA7-4202： ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４２０２ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ（ダウコーニング社製）
PSA7-4302： ＢＩＯ－ＰＳＡ（登録商標） ７－４３０２ Ｓｉｌｉｃｏｎｅ Ａｄｈｅｓｉｖｅ（ダウコーニング社製）
【0037】
＜添加剤＞
L-100： オイドラギット（登録商標）Ｌ１００（エボニック社製）
NMP： Ｎ－メチル－２－ピロリドン
900A： ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－９００Ａ（ヘンケル社製）
2510： ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２５１０（ヘンケル社製）
L-100： オイドラギット（登録商標）Ｌ１００（エボニック社製）
NMP： Ｎ－メチル－２－ピロリドン
900A： ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－９００Ａ（ヘンケル社製）
2510： ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２５１０（ヘンケル社製）
【0038】
例２ インビトロ皮膚透過試験
ヘアレスマウスから摘出した皮膚の角質層側に２．５ｃｍ２の貼付剤を貼り、その真皮側がレセプター槽側になるように３２℃に保温したフロースルー型拡散セルに装着した。試験は、レセプター槽にリン酸緩衝生理食塩水を置換しつつ、４時間ごとに液を採取した。得られた液中の薬物濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定した。前記濃度値から各時間における透過薬物量を算出し、薬物の皮膚透過速度を算出した上、最大皮膚透過速度Ｊｍａｘ（μｇ／ｈ／ｃｍ２）を求めた。
また同様に、最大皮膚透過速度到達時間（Ｔｍａｘ）以降２４時間までの最小皮膚透過速度（Ｊｍｉｎ（μｇ／ｈ／ｃｍ２））を求めた。
最大皮膚透過速度の、最大皮膚透過速度到達時間以降２４時間までの最小皮膚透過速度に対する比（Ｊｍａｘ／Ｊｍｉｎ（Ｔｍａｘ以降２４時間まで））を算出し、結果を表１に示す。
ヘアレスマウスから摘出した皮膚の角質層側に２．５ｃｍ２の貼付剤を貼り、その真皮側がレセプター槽側になるように３２℃に保温したフロースルー型拡散セルに装着した。試験は、レセプター槽にリン酸緩衝生理食塩水を置換しつつ、４時間ごとに液を採取した。得られた液中の薬物濃度を高速液体クロマトグラフ法により測定した。前記濃度値から各時間における透過薬物量を算出し、薬物の皮膚透過速度を算出した上、最大皮膚透過速度Ｊｍａｘ（μｇ／ｈ／ｃｍ２）を求めた。
また同様に、最大皮膚透過速度到達時間（Ｔｍａｘ）以降２４時間までの最小皮膚透過速度（Ｊｍｉｎ（μｇ／ｈ／ｃｍ２））を求めた。
最大皮膚透過速度の、最大皮膚透過速度到達時間以降２４時間までの最小皮膚透過速度に対する比（Ｊｍａｘ／Ｊｍｉｎ（Ｔｍａｘ以降２４時間まで））を算出し、結果を表１に示す。
【0039】
【表1】
【0040】
添加剤として、オレイン酸（貼付剤１）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（貼付剤２～４）、オイドラギット（登録商標）Ｌ１００（貼付剤５～７）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（貼付剤８～１０）、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－９００Ａ（貼付剤１１および１２）、ＤＵＲＯ－ＴＡＫ（登録商標）８７－２５１０（貼付剤１３および１４）を用いた場合、Ｊｍａｘ／Ｊｍｉｎ（Ｔｍａｘ以降２４時間まで）が１．６２未満となり、また前記の貼付剤１～１４のうち、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（貼付剤８～１０）以外では、Ｊｍａｘ／Ｊｍｉｎ（Ｔｍａｘ以降２４時間まで）が１．４３未満となった。