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▶ チャイナ・リソースズ・ファーマシューティカル・ホールディングス・カンパニー・リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-10-06
(45)【発行日】2022-10-17
(54)【発明の名称】ＥＧＦＲ及びＥＲＢＢ２に作用するピリミジン系化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 403/04 20060101AFI20221007BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20221007BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221007BHJP
【ＦＩ】
C07D403/04 CSP
A61K31/506
A61P35/00
【請求項の数】
8
(21)【出願番号】P 2022505482
(86)(22)【出願日】2020-07-24
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-07-22
(86)【国際出願番号】 CN2020103985
(87)【国際公開番号】W WO2021018017
(87)【国際公開日】2021-02-04
【審査請求日】2022-03-11
(31)【優先権主張番号】201910684658.1
(32)【優先日】2019-07-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】522313695
【氏名又は名称】チャイナ・リソースズ・ファーマシューティカル・ホールディングス・カンパニー・リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】丁 照中
(72)【発明者】
【氏名】▲張▼ 路
(72)【発明者】
【氏名】▲劉▼ 希▲樂▼
(72)【発明者】
【氏名】胡 利▲紅▼
(72)【発明者】
【氏名】江 文
(72)【発明者】
【氏名】黎 健
(72)【発明者】
【氏名】▲陳▼ 曙▲輝▼
【審査官】三上 晶子
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１９－５０１２２２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５２１３９４（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）に示す化合物又はその薬学的に許容される塩。【化1】
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～３アルキル基及びシクロプロピル基から選ばれる。）
【請求項2】
Ｒ１はメチル基、エチル基及びイソプロピル基から選ばれる、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｒ２はＨ、Ｃｌ及びシクロプロピル基から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
下式に示す化合物又はその薬学的に許容される塩。【化2】
【請求項5】
薬学的に許容される塩は、【化3】
【請求項6】
有効成分としての治療有効量の請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項7】
ＥＧＦＲ又はＥＲＢＢ２に関連する疾患の薬を製造するための請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項６に記載の医薬組成物の使用。
【請求項8】
がん治療薬を製造するための請求項１～５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項６に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本願は出願日が２０１９年０７月２６日の中国特許出願ＣＮ２０１９１０６８４６５８．１号の優先権を主張する。
本願は出願日が２０１９年０７月２６日の中国特許出願ＣＮ２０１９１０６８４６５８．１号の優先権を主張する。
【0002】
本発明は、ＥＧＦＲエクソン２０挿入突然変異及びＥＲＢＢ２エクソン２０挿入突然変異に作用するピリミジン系化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【0003】
肺がんは最も一般的な悪性腫瘍の１つであり、世界中で毎年１６０万人の新しい肺がんの症例があり、全ての悪性腫瘍の１３％を占めており、毎年１４０万人の肺がんによる死亡がある。世界一のガンキラーとして、肺がんの発生率は近年世界的に増加し続けている。非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）は全ての肺がんの約８５％を占め、非小細胞肺がんの患者は初期段階では明らかな特徴がないため、大部分の患者は診断時にすでに進行期にあり、ＮＳＣＬＣの６５％は、診断時に手術の機会を失っている。したがって薬物療法、即ち化学療法と標的療法は、進行期非小細胞肺がん患者の治療にとって非常に重要である。
【0004】
ＥＧＦＲは、ＥｒｂＢ１（ＥＧＦＲ又はＨＥＲ１と呼ばれる）、ＥｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ＥｒｂＢ３（ＨＥＲ３）及びＥｒｂＢ４（ＨＥＲ４）を含む、チロシンキナーゼ受容体のＥｒｂＢファミリーの主要なメンバーである。ＥＧＦＲは、細胞外リガンド結合ドメイン、α－ヘリックス膜貫通ドメイン、細胞内チロシンキナーゼドメイン及び自己リン酸化部位を含むカルボキシル末端領域から構成される。リガンドが受容体に結合すると、ＥＧＦＲ二量体化を引き起こし、細胞内タンパク質チロシンキナーゼの活性を活性化し、チロシン残基の自己リン酸化を引き起こし、関連するシグナルタンパク質を動員し、下流のＥＲＫ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ及びＳＴＡＴシグナル伝達経路の活性化を引き起こし、それによって腫瘍細胞の増殖、生存、分化、転移及び腫瘍血管新生を調節する。したがって、ＥＧＦＲの標的療法は、下流のシグナル伝達経路の伝導を阻害し、腫瘍の増殖と分化を阻害するという効果を達成することができる。
【0005】
ＥＧＦＲ Ｅｘｏｎ ２０挿入突然変異は、ＮＳＣＬＣで３番目に大きい一連のＥＧＦＲ遺伝子突然変異であり、ＥＧＦＲ突然変異全体の約４％～７％を占め、エクソン２０から翻訳されたアミノ酸部位は７６２－８２３である。Ｎ－末端から始まるグルタミン酸Ｇｌｕ７６２は重要な触媒部位であり、その後のＡｌａ７６３－Ｍｅｔ７６６はＥＧＦＲチロシンキナーゼドメインのＣ－ヘリックスであり、リン酸転移において重要な役割を果たす。ＥＧＦＲエクソン２０挿入突然変異は、アジア人、女性、非喫煙者、及び腺癌集団に多く発生し、古典的なＥＧＦＲ突然変異と同じ臨床的及び病理学的特徴を持っている。エクソン２０の最も一般的なタイプの突然変異は、Ａｓｐ７７０＿Ａｓｎ７７１ｉｎｓＳｅｒＶａｌＡｓｐであり、次はＶａｌ７６９＿Ａｓｐ７７０ｉｎｓＡｌａＳｅｒＶａｌ、Ａｓｐ７７０＿Ａｓｎ７７１ｉｎｓＳｅｒＶａｌＡｓｐ、Ａｌａ７６７＿Ｖａｌ７６９ｄｕｐＡｌａＳｅｒＶａｌ、Ｖａｌ７６９＿Ａｓｐ７７０ｉｎｓＡｌａＳｅｒＶａ及びＳｅｒ７６８＿Ａｓｐ７７０ｄｕｐＳｅｒＶａｌＡｓｐであり、これらは類似の挿入配列を有し、エクソン２０突然変異の３６％を占める。さらに、主な突然変異タイプはＨｉｓ７７３＿Ｖａｌ７７４ｉｎｓＡｓｎＰｒｏＨｉｓであり、エクソン２０突然変異の約１４％を占める。
【0006】
ＨＥＲ２ Ｅｘｏｎ ２０挿入突然変異は、全てのＨＥＲ２突然変異タイプの９５％以上を占め、ここでＨＥＲ２ ｅｘｏｎ ２０挿入突然変異タイプの中で、Ａ７７５＿Ｇ７７６＿ｉｎｓ ＹＶＭＡは８５％を占め、最も一般的なタイプの突然変異である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
現在、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２ ｅｘｏｎ２０挿入突然変異を効果的に阻害できる標的薬は市場にない。臨床試験では、市販されている（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ／Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ／Ａｆａｔｉｎｉｂ）などのＥＧＦＲ ＴＫＩｓは、ＥＧＦＲ又はＨＥＲ２ Ｅｘｏｎ２０挿入突然変異の両方に対して有効性を欠いており、奏効率が低い。例えば、ＥＧＦＲ Ｅｘｏｎ２０挿入突然変異を有する患者のＰＦＳはわずか２か月であり、従来の突然変異（Ｅｘｏｎ１９ ｄｅｌｅｔｉｏｎ ＆ Ｌ８５８Ｒ）を有する患者のＰＦＳよりもはるかに低く、アファチニブやダコミチニブなどの第２世代ＥＧＦＲ阻害剤はエクソン２０挿入突然変異に対する治療効果も理想的ではないことが臨床的に報告されているため、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２エクソン２０挿入突然変異に対する大きなアンメットクリニカルニーズがある。
【0008】
武田薬品工業が開発したＥＧＦＲ及びＨＥＲ２エクソン２０挿入突然変異の阻害剤であるＴＡＫ７８８は、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２エクソン２０挿入突然変異を伴う非小細胞肺がんの前臨床及び臨床第Ｉ／ＩＩ相で優れた有効性を示し、その客観的奏効率が４３％、病勢コントロール率が８６％に達することが臨床的に報告されている。安全性は他の市販のＥＧＦＲ－ＴＫＩと同様であり、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２エクソン２０挿入突然変異を治療する可能性が高くなる。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明は式（Ｉ）に示す化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
式中、Ｒ１はＣ１～３アルキル基から選ばれ、
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～３アルキル基及びシクロプロピル基から選ばれる。
【化1】
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～３アルキル基及びシクロプロピル基から選ばれる。
【0010】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ１はメチル基、エチル基及びイソプロピル基から選ばれ、他の変数は本発明により定義される。
【0011】
本発明のいくつかの形態において、前記Ｒ２はＨ、Ｃｌ及びシクロプロピル基から選ばれ、他の変数は本発明により定義される。
【0012】
本発明のさらに他の形態は、前記各変数の任意の組み合わせからなる。
【0013】
本発明はさらに下式に示す化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【化2】
【0014】
本発明のいくつかの形態において、前記薬学的に許容される塩は、
から選ばれる。
【化3】
【0015】
本発明はさらに有効成分としての治療有効量の前記化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【0016】
本発明はさらにＥＧＦＲ又はＥＲＢＢ２に関連する疾患の薬を製造するための前記化合物又はその薬学的に許容される塩又は前記医薬組成物の使用を提供する。
【0017】
本発明はさらにがん治療薬を製造するための前記化合物又はその薬学的に許容される塩又は前記医薬組成物の使用を提供する。
【発明の効果】
【0018】
本発明に係る化合物は、ＥＧＦＲ及びＥＲＢＢ２エクソン２０挿入突然変異に対して優れた活性を示し、上皮成長因子受容体の酵素の異常に起因する疾患に対してより効果的な治療を提供する可能性がある。
定義及び説明
定義及び説明
【0019】
特に断らない限り、本明細書で使用されている以下の用語及び句は、以下の意味を有することを意図している。１つの特定の用語又は句は、特に定義しない場合、不確実又は不明瞭とみなされるべきではなく、一般的な意味で理解されるべきである。本明細書で商品名が現れる場合、それに対応する商品又はその有効成分を指すことを意図している。
【0020】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」とは、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に関して、信頼できる医学的判断の範囲内であり、毒性、刺激性、アナフィラキシー、又は他の問題又は合併症を過度に伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に見合うことである。
【0021】
用語「薬学的に許容される塩」とは本発明により見出される特定の置換基を有する化合物と相対的に毒性がない酸又は塩基とから製造される本発明に係る化合物の塩である。本発明に係る化合物に相対的に酸性を示す官能基が含まれる場合に、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基と当該化合物とを接触させることによって塩基付加塩を得る。薬学的に許容される塩基付加塩はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミン塩又はマグネシウム塩又は類似の塩を含む。本発明に係る化合物に相対的に塩基性を示す官能基が含まれる場合に、純粋な溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸と当該化合物とを接触させることによって酸付加塩を得る。薬学的に許容される酸付加塩の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含む無機酸の塩と、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメタンスルホン酸などの類似の酸を含む有機酸の塩と、を含み、さらにアミノ酸（例えば、アルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸などの有機酸の塩を含む。本発明の特定の化合物は塩基性を示す官能基と酸性を示す官能基を含む場合に、いずれかの塩基付加塩又は酸付加塩に変換されることが可能である。
【0022】
本発明に係る薬学的に許容される塩は、酸性基又は塩基を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を、水又は有機溶媒又は両者の混合物中で、化学量論的に適切な塩基又は酸と反応させることによって製造される。
【0023】
特に明記しない限り、用語「有効量」又は「治療有効量」とは無毒であるが所望の効果を達成することができる量を指す。有効量の決定は、人によって異なり、受容体の年齢及び一般的条件に依存し、特定の活性物質にも依存するが、本明細書における適切な有効量は、当業者が通常の実験に基づいて決定することができる。
【0024】
特に明記しない限り、用語「Ｃ１～３アルキル基」は、１～３個の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を表すために使用される。前記Ｃ１～３アルキル基は、Ｃ１～２及びＣ２～３アルキル基などを含み、一価（例えば、メチル基）、二価（例えば、メチレン基）又は多価（例えば、メチン基）であってもよい。Ｃ１～３アルキル基の例はメチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基及びイソプロピル基を含む）などを含み、ただしそれらに限定されない。
【0025】
本発明で使用する溶媒は市販品であってもよい。
【0026】
本発明は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表すＤＭＦ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物を表すＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ、１－エチル－３（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを表すＥＤＣＩ、１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エンを表すＤＢＵ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを表すＤＩＰＥＡ、ナトリウム水素を表すＮａＨ、ナトリウムエトキシドを表すＥｔＯＮａ、メタクロロ過安息香酸を表すｍ－ＣＰＢＡ、ジクロロメタンを表すＤＣＭ、塩化アンモニウムを表すＮＨ４Ｃｌ、水酸化ナトリウムを表すＮａＯＨ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを表すＤＭＦ－ＤＭＡ、塩化マグネシウムを表すＭｇＣｌ２、カルボニルジイミダゾールを表すＣＤＩ、テトラヒドロフランを表すＴＨＦ、リン酸二水素カリウムを表すＮａＨ２ＰＯ４、ｔ－ブタノールを表すｔ－ＢｕＯＨ、オキシ塩化リンを表すＰＯＣｌ３、亜塩素酸ナトリウムを表すＮａＣｌＯ２、トリオクチルメチルアンモニウムクロリドを表すＴＯＭＡＣ、メチルｔ－ブチルエーテルを表すＭＴＢＥという略語を使用する。
【0027】
本発明が使用するカラムクロマトグラフィー分離の充填剤は特に明記しない限り全てシリカゲルであり、本発明が使用する薄層クロマトグラフィー分離の充填剤は特に明記しない限り全てシリカゲルである。
【0028】
化合物は、当技術分野で一般的な命名規則に従い、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを用いて命名され、市販の化合物はベンダーカタログ名を使用する。
【図面の簡単な説明】
【0029】
【図1】ヒト肺がんＮＣＩ－Ｈ１９７５マウス皮下異種移植腫瘍モデルの腫瘍増殖曲線である。
【図2】ヒト肺がんＮＣＩ－Ｈ１９７５マウス皮下異種移植腫瘍モデルである腫瘍担持マウスの投与中の体重変化である。
【図3】Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ ｉｎｓ ＳＶＤ皮下同種移植腫瘍モデルの腫瘍増殖曲線である。
【図4】Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ ｉｎｓ ＳＶＤ皮下同種移植腫瘍モデルである腫瘍担持マウスの投与中の体重変化である。
【図5】ＨｕＰｒｉｍｅ肺がんＬＵ０３８７マウス皮下異種移植腫瘍モデルの腫瘍増殖曲線である。
【図6】ＨｕＰｒｉｍｅ肺がんＬＵ０３８７マウス皮下異種移植腫瘍モデルである腫瘍担持マウスの投与中の体重変化である。
【発明を実施するための形態】
【0030】
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。本発明に係る化合物は、以下に列挙する特定の実施形態、他の化学合成方法と組み合わせて形成される実施形態、及び当業者に周知の同等の代替形態を含む、当業者に周知の様々な合成方法によって製造することができ、好ましい実施形態には、本発明の実施例が含まれるが、これらに限定されない。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態について様々な変更及び改良を行うことは、当業者には明らかであろう。
【0031】
実施例１：
【化4】
【0032】
【化5】
【0033】
化合物１Ａ（１２．３ｇ、８９．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＤＢＵ（１．３７ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ－ＤＭＡ（２６．９１ｇ、２２５．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０～１３０℃で１６時間撹拌し、反応を終了させた。反応液を濃縮し、表題化合物を得た。
【0034】
【化6】
【0035】
窒素雰囲気下で、化合物１Ｂ（１７．２４ｇ、８９．６９ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（３００ｍＬ）溶液に亜鉛粉末（７０ｇ、１．０７ｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１９ｇ、３５５．２０ｍｏｌ）の水溶液（６０ｍＬ）を何回かに分けて加えた。混合物を２０～３０℃で４時間撹拌した。反応を終了させた。反応液を減圧下で吸引濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、表題化合物溶液を得、そのまま次のステップの反応に使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：１３４．６［Ｍ＋１］．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：１３４．６［Ｍ＋１］．
【0036】
【化7】
【0037】
化合物１Ｃ（１１．９４ｇ、８９．６８ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（３５０ｍＬ）溶液にヨウ化メチル（６８．４０ｇ、４８１．９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ水溶液（２．５Ｍ、３００ｍＬ）及びＴＯＭＡＣ（１．８１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０～３０℃で１２時間撹拌した。反応を終了させた。反応液を分層し、下層の水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８０：１、体積比）により分離精製し、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝７．６２－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，７．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４８．６［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝７．６２－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，７．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１４８．６［Ｍ＋１］．
【0038】
【化8】
【0039】
窒素雰囲気下で、０～１０℃でＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にＰＯＣｌ３（４．７ｇ、３０．６５ｍｍｏｌ、２．８５ｍＬ）をゆっくりと滴下し、１５分間撹拌した後、化合物１Ｄ（２．３ｇ、１５．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０～３０℃で２時間撹拌した。反応液に１５％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、反応液に酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を加えて抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１体積比）により分離精製し、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝９．９９（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．３１（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝９．９９（ｓ，１Ｈ），８．３６－８．３１（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ）．
【0040】
【化9】
【0041】
０℃で化合物１Ｅ（２．６ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（１２０ｍＬ）及び２－メチル－２－ブテン（１２０ｍＬ）溶液にＮａＣｌＯ２（２６．８５ｇ、２９６．８３ｍｍｏｌ）及びＮａＨ２ＰＯ４（２６．７１ｇ、２２２．６２ｍｍｏｌ）の水溶液（１５０ｍＬ）を何回かに分けて加え、混合物を２０～３０℃で２４時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．１８－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．１，７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９２．５［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．１８－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４５－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．１，７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９２．５［Ｍ＋１］．
【0042】
【化10】
【0043】
化合物１Ｆ（２．８ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（３．５６ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、２０℃で２時間撹拌し、当該混合物にマロン酸モノエチルカリウム塩（３．７４ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ）及びＭｇＣｌ２（２．７９ｇ、２９．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０～３０℃で１８時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え、反応液を水（５０ｍＬ）で洗浄し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１体積比）により分離精製し、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．３３－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｔｄ，Ｊ＝１．２，７．３，１６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２．１［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．３３－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｔｄ，Ｊ＝１．２，７．３，１６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２６２．１［Ｍ＋１］．
【0044】
【化11】
【0045】
化合物１Ｇ（０．５ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ－ＤＭＡ（０．２６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）に加え、反応液を８０～９０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、表題化合物を得た。粗生成物をそのまま次のステップの反応に使用した。
【0046】
【化12】
【0047】
化合物１Ｈ（６０５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＮａ（０．２７ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）及びＳ－メチルイソチオウレア硫酸塩（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を３０℃で１２時間撹拌し、反応液を濃縮し、混合物に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、反応液を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル製薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により分離精製し、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔｄ，Ｊ＝０．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４．２［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．８６（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔｄ，Ｊ＝０．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４．２［Ｍ＋１］．
【0048】
【化13】
【0049】
化合物１Ｉ（１８０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、当該混合物にｍ－ＣＰＢＡ（２２６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、８０％純度）を加え、反応液を２５℃で５時間撹拌した。反応液に飽和亜硫酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を加えてクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濃縮し、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．０［Ｍ＋１］．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．０［Ｍ＋１］．
【0050】
【化14】
【0051】
化合物１Ｊ（３００ｍｇ、０．８μｍｏｌ）及び４－フルオロ－２－メトキシ－５－ニトロ－アニリン（１７９ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）のジクロロヘキササイクリック（１０ｍＬ）溶液にＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（４５６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、シリカゲル製薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により分離精製し、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．１［Ｍ＋１］．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４８２．１［Ｍ＋１］．
【0052】
【化15】
【0053】
化合物１Ｋ（１５０ｍｇ、３１１．５７μｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエチレンジアミン（５８ｍｇ、５６７．６μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８２．１４ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で０．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、精製水（２０ｍＬ）を加え、溶液中に固体を析出させ、減圧下で吸引濾過し、濾過ケーキを乾燥し、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４．２［Ｍ＋１］．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５６４．２［Ｍ＋１］．
【0054】
【化16】
【0055】
窒素雰囲気下で、ＮａＨ（４７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、６０％純度）をイソプロピルアルコール（１ｍＬ）に加え、反応液を２５℃で１５分間撹拌し、化合物１Ｌ（１３０ｍｇ、２３０．６６μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を前記溶液に滴下した。反応液を８０℃で１時間撹拌した。反応液に精製水（３０ｍＬ）を加えてクエンチし、水相をＤＣＭ（６０ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥し、濃縮し、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８．０［Ｍ＋１］．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７８．０［Ｍ＋１］．
【0056】
【化17】
【0057】
窒素雰囲気下で、化合物１Ｍ（８９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）及び精製水（１ｍＬ）に、亜鉛粉末（１０１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（８３ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下で吸引濾過し、濾液に精製水（２０ｍＬ）を加え、濾液にＤＣＭ（４５ｍＬ）を加えて抽出し、有機相を乾燥し、濃縮し、表題化合物を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８．２［Ｍ＋１］．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５４８．２［Ｍ＋１］．
【0058】
【化18】
【0059】
化合物１Ｏ（８４ｍｇ、１５３．３８μｍｏｌ）及びアクリル酸（１７ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にＥＤＣＩ（４４ｍｇ、２２９μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０ｍｇ、３０９μｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物をシリカゲル製薄層クロマトグラフィープレート（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により分離精製して表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ＝９．３１－９．１３（ｍ，１Ｈ），８．８５－８．７６（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．６６－６．３４（ｍ，２Ｈ），５．９７－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２．３［Ｍ＋１］．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ＝９．３１－９．１３（ｍ，１Ｈ），８．８５－８．７６（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．６６－６．３４（ｍ，２Ｈ），５．９７－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．１５－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２．３［Ｍ＋１］．
【0060】
【化19】
【0061】
化合物１Ｏ（１５ｍｇ、２４．９３μｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸（２．４０ｍｇ、２４．９３μｍｏｌ）を加えた。混合物を凍結乾燥して表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ＝９．１８－８．９５（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４４－８．２９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．５８－６．３１（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６２（ｍ，６Ｈ），２．４８（ｂｒ ｓ，５Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２．３［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ＝９．１８－８．９５（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４４－８．２９（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．５８－６．３１（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６２（ｍ，６Ｈ），２．４８（ｂｒ ｓ，５Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０２．３［Ｍ＋１］．
【0062】
実施例２：
【化20】
【0063】
【化21】
【0064】
本化合物を、実施例１の化合物１Ｂの方法に従って製造し、化合物１Ａを化合物２Ａに置き換えた。
【0065】
【化22】
【0066】
本化合物を、実施例１の化合物１Ｃの方法に従って製造し、化合物１Ｂを化合物２Ｂに置き換えた。
【0067】
【化23】
【0068】
化合物２Ｃ（１１．０８ｇ、８３．２２ｍｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液にヨードエタン（６５．１３ｇ、４１７．５９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、４００ｍＬ）及びＴＯＭＡＣ（１．６７ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０～３０℃で１２時間撹拌した。反応を終了させた。反応液を分液し、下層の水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０、体積比）により分離精製し、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝７．５１（ｔｄ，Ｊ＝０．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，７．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６２．５［Ｍ＋１］．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝７．５１（ｔｄ，Ｊ＝０．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，７．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．０，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１６２．５［Ｍ＋１］．
【0069】
【化24】
【0070】
本化合物を実施例１の化合物１Ｅの方法に従って製造し、化合物１Ｄを化合物２Ｄに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝９．８９（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９０．１［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝９．８９（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１９０．１［Ｍ＋１］．
【0071】
【化25】
【0072】
本化合物を実施例１の化合物１Ｆの方法に従って製造し、化合物１Ｅを化合物２Ｅに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．２８－８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５．８［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．２８－８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０５．８［Ｍ＋１］．
【0073】
【化26】
【0074】
本化合物を実施例１の化合物１Ｇの方法に従って製造し、化合物１Ｆを化合物２Ｆに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．３２－８．２９（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６．４［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．３２－８．２９（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２７６．４［Ｍ＋１］．
【0075】
【化27】
【0076】
本化合物を実施例１の化合物１Ｈの方法に従って製造し、化合物１Ｇを化合物２Ｇに置き換えた。
【0077】
【化28】
【0078】
本化合物を実施例１の化合物１Ｉの方法に従って製造し、化合物１Ｈを化合物２Ｈに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８．２［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５８．２［Ｍ＋１］．
【0079】
【化29】
【0080】
化合物２Ｉ（０．７４ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）に溶解して水酸化ナトリウム（２Ｍ、４ｍＬ）水溶液を加えた。反応系を２０～３０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによるモニタリング反応を終了させた。反応液を塩酸水溶液（２Ｍ）でｐＨ３～４に調整した後に酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で濃縮して表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．９０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０．３［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．９０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１６（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３３０．３［Ｍ＋１］．
【0081】
【化30】
【0082】
化合物２Ｊ（０．６６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及びヨードイソプロパン（１．７０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）をＮ－Ｎジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１．３１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加えた。内温４０～５０℃で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、濾過した。濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液（７ｍＬ×１）で洗浄した。洗浄水相を酢酸エチル（７ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２．３［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．７３（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２．３［Ｍ＋１］．
【0083】
【化31】
【0084】
本化合物を実施例１の化合物１Ｊの方法に従って製造し、化合物１Ｉを化合物２Ｋに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝９．００（ｓ，１Ｈ），８．４０－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．２［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝９．００（ｓ，１Ｈ），８．４０－８．３５（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４０４．２［Ｍ＋１］．
【0085】
【化32】
【0086】
化合物２Ｌ（７６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解してナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９０５．１７ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を加えて２５℃で１時間撹拌しながら反応させた。ＬＣＭＳによるモニタリング反応を終了させた。反応液に水（２０ｍＬ）を加えてジクロロメタン（２０ｍＬ×３回）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ×２回）で洗浄し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過し、濾液を回転蒸発し、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド）δ＝８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０３（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド）δ＝８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０３（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．７１（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．２８（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
【0087】
【化33】
【0088】
化合物２Ｍ（６４０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１３．２０ｇ、８６．０９ｍｍｏｌ）に加えて８０℃で１時間撹拌しながら反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、残った残渣に０℃で酢酸エチル（２０ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。分液し、有機相を飽和食塩（２０ｍＬ×１）で洗浄した。分液し、有機相を乾燥して濃縮して表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド）δ＝８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド）δ＝８．９１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
【0089】
【化34】
【0090】
本化合物を実施例１の化合物１Ｋの方法に従って製造し、化合物１Ｊを化合物２Ｎに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド）δ＝９．１２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．３８－１．３４（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド）δ＝９．１２（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１０－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），１．３８－１．３４（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．
【0091】
【化35】
【0092】
本化合物を実施例１の化合物１Ｌの方法に従って製造し、化合物１Ｋを化合物２Ｏに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド）δ＝８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７５－８．６８（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．７６（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｔｄ，Ｊ＝６．３，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．３６－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．１８－１．１４（ｍ，６Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド）δ＝８．９３（ｓ，１Ｈ），８．７５－８．６８（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．７６（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｔｄ，Ｊ＝６．３，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．４８－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．３６－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．１８－１．１４（ｍ，６Ｈ）．
【0093】
【化36】
【0094】
本化合物を実施例１の化合物１Ｎの方法に従って製造し、化合物１Ｍを化合物２Ｐに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド）δ＝８．７４－８．６５（ｍ，２Ｈ），８．０１－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化ジメチルスルホキシド）δ＝８．７４－８．６５（ｍ，２Ｈ），８．０１－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．９５－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．
【0095】
【化37】
【0096】
本化合物を実施例１の化合物１Ｏの方法に従って製造し、化合物１Ｎを化合物２Ｑに置き換えた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１６．２［Ｍ＋１］．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６１６．２［Ｍ＋１］．
【0097】
【化38】
【0098】
本化合物を実施例１の化合物１の方法に従って製造し、化合物１Ｏを化合物２Ｒに置き換え、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ＝８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．５０－６．４１（ｍ，２Ｈ），５．９３－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ＝８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．５０－６．４１（ｍ，２Ｈ），５．９３－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
【0099】
実施例３：
【化39】
【0100】
【化40】
【0101】
本化合物を実施例１の化合物１Ｂの方法に従って製造し、化合物１Ａを化合物３Ａに置き換えた。
【0102】
【化41】
【0103】
本化合物を実施例１の化合物１Ｃの方法に従って製造し、化合物１Ｂを化合物３Ｂに置き換えた。
【0104】
【化42】
【0105】
化合物３Ｃ（１．３９ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）の２－ＭｅＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液にヨードイソプロパン（８．５０ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、５０ｍＬ）及びＴＯＭＡＣ（２１０ｍｇ、５１９．６０μｍｏｌ）を加えた。混合物を２０～３０℃で４８時間撹拌した。反応を終了させた。反応液を分層し、下層の水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０、体積比）により分離精製し、表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７６．５［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１７６．５［Ｍ＋１］．
【0106】
【化43】
【0107】
本化合物を実施例１の化合物１Ｅの方法に従って製造し、化合物１Ｄを化合物３Ｄに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝９．９９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０４．５［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝９．９９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２０４．５［Ｍ＋１］．
【0108】
【化44】
【0109】
本化合物を実施例１の化合物１Ｆの方法に従って製造し、化合物１Ｅを化合物３Ｅに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．２９－８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２０．４［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．２９－８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｓｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２２０．４［Ｍ＋１］．
【0110】
【化45】
【0111】
本化合物を実施例１の化合物１Ｇの方法に従って製造し、化合物１Ｆを化合物３Ｆに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．４２－８．３７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９．９［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．４２－８．３７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２８９．９［Ｍ＋１］．
【0112】
【化46】
【0113】
本化合物を実施例１の化合物１Ｈの方法に従って製造し、化合物１Ｇを化合物３Ｇに置き換えた。
【0114】
【化47】
【0115】
本化合物を実施例１の化合物１Ｉの方法に従って製造し、化合物１Ｈを化合物３Ｈに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２．３［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７２．３［Ｍ＋１］．
【0116】
【化48】
【0117】
本化合物を実施例２の化合物２Ｊの方法に従って製造し、化合物２Ｉを化合物３Ｉに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．４９（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４．２［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．８７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．４９（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４４．２［Ｍ＋１］．
【0118】
【化49】
【0119】
本化合物を実施例２の化合物２Ｋの方法に従って製造し、化合物２Ｊを化合物３Ｊに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１９－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６．３［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１９－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８６．３［Ｍ＋１］．
【0120】
【化50】
【0121】
本化合物を実施例１の化合物１Ｊの方法に従って製造し、化合物１Ｉを化合物３Ｋに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝９．００（ｓ，１Ｈ），８．４１－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．２［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝９．００（ｓ，１Ｈ），８．４１－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３１（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｓｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４１８．２［Ｍ＋１］．
【0122】
【化51】
【0123】
本化合物を実施例１の化合物１Ｋの方法に従って製造し、化合物１Ｊを化合物３Ｌに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝９．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．２［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝９．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２４．２［Ｍ＋１］．
【0124】
【化52】
【0125】
本化合物を実施例１の化合物１Ｌの方法に従って製造し、化合物１Ｋを化合物３Ｍに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝９．１９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０６．２［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝９．１９（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６０６．２［Ｍ＋１］．
【0126】
【化53】
【0127】
本化合物を実施例１の化合物１Ｎの方法に従って製造し、化合物１Ｍを化合物３Ｎに置き換えた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６．３［Ｍ＋１］．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５７６．３［Ｍ＋１］．
【0128】
【化54】
【0129】
本化合物を実施例１の化合物１Ｏの方法に従って製造し、化合物１Ｎを化合物３Ｏに置き換えた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３０．２［Ｍ＋１］．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３０．２［Ｍ＋１］．
【0130】
【化55】
【0131】
本化合物を実施例１の化合物１の方法に従って製造し、化合物１Ｏを化合物３Ｐに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ＝８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３０．２［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ＝８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．７３（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，６Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：６３０．２［Ｍ＋１］．
【0132】
実施例４：
【化56】
【0133】
【化57】
【0134】
化合物４Ａ（１０．５ｇ、６９．２６ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３．０６ｇ、２０７．７９ｍｍｏｌ）を加え、内温を１０℃に制御した。反応液を２５℃で１時間撹拌しながら反応させた。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／０）により原料の消費が完了したことをモニタリングした。反応液に水（３０．０ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）で反応液ＰＨ＝７～８に調整し、酢酸エチル（８０ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０）により精製した後に表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ：６．９６－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，２Ｈ）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ：６．９６－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，２Ｈ）
【0135】
【化58】
【0136】
タングステン酸ナトリウム（２．２６ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を水（３０ｍＬ）に溶解し、－２０℃で化合物４Ｂ（６．２ｇ、４０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に滴下した。過酸化水素水（３９．３５ｇ、３４７．１２ｍｍｏｌ、３０％含有量）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解して反応液にゆっくりと滴下した。滴下終了後、２５℃で３時間撹拌した。反応液に炭酸カリウム（４４．６３ｇ、３２２．９０ｍｍｏｌ）及び硫酸ジメチル（８．１５ｇ、６４．５８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１５分間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により原料の消費が完了したことを示した。反応液を濾過し、濾液に水（２００．０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ×３回）で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１／０）により精製して表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，０．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．６５，０．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．００－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，０．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝３．３９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．６５，０．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．００－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝３．５１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ）
【0137】
【化59】
【0138】
本化合物を実施例１の化合物１Ｅの方法に従って製造し、化合物１Ｄを化合物４Ｃに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．２２－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．２２－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．２７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ）．
【0139】
【化60】
【0140】
本化合物を実施例１の化合物１Ｆの方法に従って製造し、化合物１Ｅを化合物４Ｄに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０１，０．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．２６（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０１，０．７９Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．２６（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ）．
【0141】
【化61】
【0142】
本化合物を実施例１の化合物１Ｇの方法に従って製造し、化合物１Ｆを化合物４Ｅに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．００，１．００Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．２５（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），１．２７－１．３１（ｍ，３Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．００，１．００Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．２５（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），１．２７－１．３１（ｍ，３Ｈ）．
【0143】
【化62】
【0144】
本化合物を実施例１の化合物１Ｈの方法に従って製造し、化合物１Ｇを化合物４Ｆに置き換えた。
【0145】
【化63】
【0146】
本化合物を実施例１の化合物１Ｉの方法に従って製造し、化合物１Ｈを化合物４Ｇに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．９３－８．１１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７５，０．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．２２（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．３３（ｍ，３Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），７．９３－８．１１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７５，０．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－７．２２（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．３３（ｍ，３Ｈ）．
【0147】
【化64】
【0148】
本化合物を実施例２の化合物２Ｊの方法に従って製造し、化合物２Ｉを化合物４Ｈに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．０５－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７５，０．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ ９．００（ｓ，１Ｈ），８．０５－８．１０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７５，０．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．１９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），
【0149】
【化65】
【0150】
本化合物を実施例２の化合物２Ｋの方法に従って製造し、化合物２Ｊを化合物４Ｉに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９８－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．９８－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），
【0151】
【化66】
【0152】
本化合物を実施例１の化合物１Ｊの方法に従って製造し、化合物１Ｉを化合物４Ｊに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ ９．０３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２６（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）
【0153】
【化67】
【0154】
本化合物を実施例２の化合物２Ｍの方法に従って製造し、化合物２Ｌを化合物４Ｋに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ ８．３７－８．９４（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７８－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．１８（ｂｒ ｓ，３Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ ８．３７－８．９４（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７８－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．１８（ｂｒ ｓ，３Ｈ）．
【0155】
【化68】
【0156】
本化合物を実施例２の化合物２Ｎの方法に従って製造し、化合物２Ｍを化合物４Ｌに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．１３，１．００Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６９，０．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．２３（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．１３，１．００Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６９，０．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．２３（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ）．
【0157】
【化69】
【0158】
本化合物を実施例１の化合物１Ｋの方法に従って製造し、化合物１Ｊを化合物４Ｍに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ ９．６５（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１２．０１Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ ９．６５（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１２．０１Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）
【0159】
【化70】
【0160】
本化合物を実施例１の化合物１Ｌの方法に従って製造し、化合物１Ｋを化合物４Ｎに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．８７（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．６８（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ ９．３４（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．８７（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．６８（ｍ，６Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ）
【0161】
【化71】
【0162】
本化合物を実施例１の化合物１Ｎの方法に従って製造し、化合物１Ｍを化合物４Ｏに置き換えた。
【0163】
【化72】
【0164】
本化合物を実施例１の化合物１Ｏの方法に従って製造し、化合物１Ｎを化合物４Ｐに置き換えた。
【0165】
【化73】
【0166】
本化合物を実施例１の化合物１の方法に従って製造し、化合物１Ｏを化合物４Ｑに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ ９．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５０－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．４０－６．４７（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６５－２．７０（ｍ，５Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ ９．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５０－６．５８（ｍ，１Ｈ），６．４０－６．４７（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６５－２．７０（ｍ，５Ｈ），２．４４（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）．
【0167】
実施例５：
【化74】
【0168】
【化75】
【0169】
本化合物を実施例４の化合物４Ｂの方法に従って製造し、化合物４Ａを化合物５Ａに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝７．１７（ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２－６．５２（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝７．１７（ｄｄ，Ｊ＝０．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２－６．５２（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【0170】
【化76】
【0171】
本化合物を実施例４の化合物４Ｃの方法に従って製造し、化合物４Ｂを化合物５Ｂに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝７．５３（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝７．５３（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ）．
【0172】
【化77】
【0173】
本化合物を実施例１の化合物１Ｅの方法に従って製造し、化合物１Ｄを化合物５Ｃに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝１０．０２－９．８４（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝１０．０２－９．８４（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ）．
【0174】
【化78】
【0175】
本化合物を実施例１の化合物１Ｆの方法に従って製造し、化合物１Ｅを化合物５Ｄに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ）．
【0176】
【化79】
【0177】
本化合物を実施例１の化合物１Ｇの方法に従って製造し、化合物１Ｆを化合物５Ｅに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．４０（ｄ，Ｊ＝０．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝０．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．２０（ｍ，５Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），１．３２－１．２７（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２．１［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．４０（ｄ，Ｊ＝０．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝０．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．２０（ｍ，５Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），１．３２－１．２７（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２．１［Ｍ＋１］．
【0178】
【化80】
【0179】
【化81】
【0180】
本化合物を実施例１の化合物１Ｉの方法に従って製造し、化合物１Ｈを化合物５Ｇに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３２－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．９［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．８８（ｓ，１Ｈ），８．３２－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２１．９［Ｍ＋１］．
【0181】
【化82】
【0182】
化合物５Ｈ（１ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（４０７ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（９２６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｇ、２４４．９１μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で、１００℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水（１０ｍＬ）を加え、かつ酢酸エチル（１０ｍＬ×２回）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１ ｔｏ ２０：１）により精製して表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．８３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０８－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．８６（ｍ，２Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．８３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｓ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０８－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．８６（ｍ，２Ｈ）．
【0183】
【化83】
【0184】
本化合物を実施例２の化合物２Ｊの方法に従って製造し、化合物２Ｉを化合物５Ｉに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ＝８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２２－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．２１－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．０４（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．８３（ｍ，２Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ＝８．８０（ｓ，１Ｈ），８．２２－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．２１－１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１０－１．０４（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．８３（ｍ，２Ｈ）．
【0185】
【化84】
【0186】
本化合物を実施例２の化合物２Ｋの方法に従って製造し、化合物２Ｊを化合物５Ｊに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．８２－８．７７（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．２８－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．０７－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．８４（ｍ，２Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．８２－８．７７（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．２８－１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．０７－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．８４（ｍ，２Ｈ）．
【0187】
【化85】
【0188】
本化合物を実施例１の化合物１Ｊの方法に従って製造し、化合物１Ｉを化合物５Ｋに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔｔ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３３－１．２８（ｍ，６Ｈ），１．１０－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．８６（ｍ，２Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔｔ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３３－１．２８（ｍ，６Ｈ），１．１０－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９１－０．８６（ｍ，２Ｈ）．
【0189】
【化86】
【0190】
本化合物を実施例２の化合物２Ｍの方法に従って製造し、化合物２Ｌを化合物５Ｌに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝９．０１－８．６０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），１．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝９．０１－８．６０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８１－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０９－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），１．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）．
【0191】
【化87】
【0192】
本化合物を実施例２の化合物２Ｎの方法に従って製造し、化合物２Ｍを化合物５Ｍに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．８４－８．７６（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．０９（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔｔ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．０８－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．８５（ｍ，２Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．８４－８．７６（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．０９（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔｔ，Ｊ＝５．３，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．０８－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．８５（ｍ，２Ｈ）．
【0193】
【化88】
【0194】
本化合物を実施例１の化合物１Ｋの方法に従って製造し、化合物１Ｊを化合物５Ｎに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝９．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔｄ，Ｊ＝６．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．０７－１．０４（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．８５（ｍ，２Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝９．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔｄ，Ｊ＝６．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ），１．０７－１．０４（ｍ，２Ｈ），０．８９－０．８５（ｍ，２Ｈ）．
【0195】
【化89】
【0196】
本化合物を実施例１の化合物１Ｌの方法に従って製造し、化合物１Ｋを化合物５Ｏに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝９．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｔｄ，Ｊ＝６．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．０６－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．８３（ｍ，２Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝９．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｔｄ，Ｊ＝６．３，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．０６－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．８３（ｍ，２Ｈ）．
【0197】
【化90】
【0198】
本化合物を実施例１の化合物１Ｎの方法に従って製造し、化合物１Ｍを化合物５Ｐに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．８８（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０５－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．８５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．２４（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．０７－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．７６（ｍ，２Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化クロロホルム）δ＝８．８８（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），７．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０５－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．８５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．７８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５６（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．４２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．２４（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．０７－１．０３（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．７６（ｍ，２Ｈ）．
【0199】
【化91】
【0200】
本化合物を実施例１の化合物１Ｏの方法に従って製造し、化合物１Ｎを化合物５Ｑに置き換えた。
【0201】
【化92】
【0202】
本化合物を実施例１の化合物１の方法に従って製造し、化合物１Ｏを化合物５Ｒに置き換えた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ＝８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８－６．４２（ｍ，２Ｈ），５．９１－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｓ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１０－１．０４（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．８０（ｍ，２Ｈ）．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，重水素化メタノール）δ＝８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８－６．４２（ｍ，２Ｈ），５．９１－５．７７（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｔｄ，Ｊ＝６．２，１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｓ，１Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．１０－１．０４（ｍ，２Ｈ），０．８５－０．８０（ｍ，２Ｈ）．
【0203】
実験例１：異なる種の血漿における化合物の安定性試験
本研究では、材料としてマウス、ＳＤラット、ビーグル犬、カニクイザル及びヒト血漿を用いて、前記５種の血漿における被験化合物の安定性を調べた。対照化合物としてプロバンサイン（Ｐｒｏｐａｎｔｈｅｌｉｎｅ）、エナラプリル（Ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、ビサコジル（Ｂｉｓａｃｏｄｙｌ）及びプロカイン（Ｐｒｏｃａｉｎｅ）を用いた。
被験化合物の実験条件は以下のとおりである。
－試験濃度：２μＭ（ＤＭＳＯ≦０．５％）；
－インキュベート時間：０、１０、３０、６０及び１２０分間；
－試験システムは凍結血漿（多くの種から）を使用する
－インキュベート条件：３７℃
実験前に、混合凍結血漿を３７℃の水浴中で解凍した。血漿を４０００回転／分で５分間遠心分離し、凝集塊があれば除去した。必要に応じて、ｐＨ値を７．４±０．１に調整した。
１ｍＭの化合物及び陽性対照品の中間液を、１０ｍＭの貯蔵液を９０μｌのジメチルスルホキシドで希釈して調製した。２０μｌの中間液（１ｍＭ）を１８０μｌの４５％メタノール／水で希釈することにより１００μＭの溶液を調製した。
１００μＭの溶液２μｌを９８μｌのブランク血漿に加えて最終濃度２μＭ（２連）のサンプルを得、サンプルを３７℃の水浴中でインキュベートした。各時点（０、１０、３０、６０及び１２０ｍｉｎ）で、４００μｌの停止液（２００ｎｇ／ｍｌのトルエンスルホニル尿素及び２００ｎｇ／ｍｌのラベタロール、５０％ＡＣＮ／ＭｅＯＨ）を加えてタンパク質を沈殿させて十分に混合した。
サンプルプレートを４０００回転／分で１０分間遠心分離した。各ウェルから上清液（５０μｌ）を少量ずつ移し、１００μｌの超純水と混合した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行う前に、サンプルを８００ｒｐｍで約１０分間振とうした。
データ処理に使用する式は以下のとおりである。
％残量＝（いずれかの時点における対照品と内部標準物質とのピーク面積比／０分における対照品と内部標準物質とのピーク面積比）×１００％
実験結果：表１及び２参照。
実験結論：
表１－１及び１－２から明らかなように、本発明に係る化合物は、異なる種において優れた血漿安定性を有する。
本研究では、材料としてマウス、ＳＤラット、ビーグル犬、カニクイザル及びヒト血漿を用いて、前記５種の血漿における被験化合物の安定性を調べた。対照化合物としてプロバンサイン（Ｐｒｏｐａｎｔｈｅｌｉｎｅ）、エナラプリル（Ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、ビサコジル（Ｂｉｓａｃｏｄｙｌ）及びプロカイン（Ｐｒｏｃａｉｎｅ）を用いた。
被験化合物の実験条件は以下のとおりである。
－試験濃度：２μＭ（ＤＭＳＯ≦０．５％）；
－インキュベート時間：０、１０、３０、６０及び１２０分間；
－試験システムは凍結血漿（多くの種から）を使用する
－インキュベート条件：３７℃
実験前に、混合凍結血漿を３７℃の水浴中で解凍した。血漿を４０００回転／分で５分間遠心分離し、凝集塊があれば除去した。必要に応じて、ｐＨ値を７．４±０．１に調整した。
１ｍＭの化合物及び陽性対照品の中間液を、１０ｍＭの貯蔵液を９０μｌのジメチルスルホキシドで希釈して調製した。２０μｌの中間液（１ｍＭ）を１８０μｌの４５％メタノール／水で希釈することにより１００μＭの溶液を調製した。
１００μＭの溶液２μｌを９８μｌのブランク血漿に加えて最終濃度２μＭ（２連）のサンプルを得、サンプルを３７℃の水浴中でインキュベートした。各時点（０、１０、３０、６０及び１２０ｍｉｎ）で、４００μｌの停止液（２００ｎｇ／ｍｌのトルエンスルホニル尿素及び２００ｎｇ／ｍｌのラベタロール、５０％ＡＣＮ／ＭｅＯＨ）を加えてタンパク質を沈殿させて十分に混合した。
サンプルプレートを４０００回転／分で１０分間遠心分離した。各ウェルから上清液（５０μｌ）を少量ずつ移し、１００μｌの超純水と混合した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行う前に、サンプルを８００ｒｐｍで約１０分間振とうした。
データ処理に使用する式は以下のとおりである。
％残量＝（いずれかの時点における対照品と内部標準物質とのピーク面積比／０分における対照品と内部標準物質とのピーク面積比）×１００％
実験結果：表１及び２参照。
【表1】
【表2】
表１－１及び１－２から明らかなように、本発明に係る化合物は、異なる種において優れた血漿安定性を有する。
【0204】
実験例２：生化学実験
実験目的：ＥＧＦＲ ＷＴ、ＥＧＦＲ（Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ）、ＥＲＢＢ２（Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓ＞ＣＧ）、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ酵素活性に対する化合物の阻害効果の検出
実験材料：
ＥＧＦＲ ＷＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＰＲ７２９５Ｂ），ＥＧＦＲ［Ｌ８５８Ｒ］（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＰＲ７４４７Ａ），ＥＧＦＲ［ｄ７４６－７５０］（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＰＶ６１７９），ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ａ７６９９－１Ｇ），ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ２６５０），ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．４３８１５），３８４ウェルプレート，化合物希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｃａｔ．Ｎｏ．７８１２８０），３８４ウェルプレート，試験プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｃａｔ．Ｎｏ．６００７２９９），ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ ＴＫ Ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．６２ＴＫ０ＰＥＢ），塩化マグネシウム（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｍ１０２８），Ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｓ６５０８），ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ａ７０３０），ＨＥＰＥＳ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１１３４４－０４１）
実験方法：
化合物の最終試験濃度：
被験化合物の最終試験濃度は１０μＭから０．１７ｎＭまでで、３倍で勾配希釈し、１１個の濃度であった。
キナーゼ検出：
５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％ＢＳＡ、５ｍＭの塩化マグネシウム、０．１ｍＭ Ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅを含む緩衝液を調製した。緩衝液を調製した後、酵素及び基質を、予め希釈して調製した異なる濃度の化合物と混合し、室温で１５分間放置した。ＡＴＰを加えて反応を開始し、室温で６０分間インキュベートした（陰陽対照を設定した）。１０μＬの反応系には、２．５μＬの化合物、５μＬの酵素及び基質の混合物、及び２．５μＬのＡＴＰが含まれる。反応終了後に抗体を加えて検出し、室温で６０分間インキュベートした後にＥｎｖｉｓｉｏｎ（プレートリーダー）で検出し、データを収集した。ＸＬｆｉｔ５ソフトウェア（データ解析ソフトウェア）に従ってデータ解析及びプロットを行った。
実験結果：表３参照。
実験結論：
本発明に係る化合物はＥＧＦＲエクソン２０挿入突然変異及びＥＲＢＢ２エクソン２０挿入突然変異の両方に対して優れた酵素活性を有し、同時にＬ８５８Ｒ及びＴ７９０Ｍ二重突然変異に対しても優れた酵素活性を有する。
実験目的：ＥＧＦＲ ＷＴ、ＥＧＦＲ（Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＮＰＧ）、ＥＲＢＢ２（Ｖ７７７＿Ｇ７７８ｉｎｓ＞ＣＧ）、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ酵素活性に対する化合物の阻害効果の検出
実験材料：
ＥＧＦＲ ＷＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＰＲ７２９５Ｂ），ＥＧＦＲ［Ｌ８５８Ｒ］（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＰＲ７４４７Ａ），ＥＧＦＲ［ｄ７４６－７５０］（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｔ．Ｎｏ．ＰＶ６１７９），ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ａ７６９９－１Ｇ），ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｄ２６５０），ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．４３８１５），３８４ウェルプレート，化合物希釈プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ，Ｃａｔ．Ｎｏ．７８１２８０），３８４ウェルプレート，試験プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｃａｔ．Ｎｏ．６００７２９９），ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ ＴＫ Ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ，Ｃａｔ．Ｎｏ．６２ＴＫ０ＰＥＢ），塩化マグネシウム（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｍ１０２８），Ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｓ６５０８），ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ａ７０３０），ＨＥＰＥＳ（Ｌｉｆｅ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１１３４４－０４１）
実験方法：
化合物の最終試験濃度：
被験化合物の最終試験濃度は１０μＭから０．１７ｎＭまでで、３倍で勾配希釈し、１１個の濃度であった。
キナーゼ検出：
５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％ＢＳＡ、５ｍＭの塩化マグネシウム、０．１ｍＭ Ｏｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅを含む緩衝液を調製した。緩衝液を調製した後、酵素及び基質を、予め希釈して調製した異なる濃度の化合物と混合し、室温で１５分間放置した。ＡＴＰを加えて反応を開始し、室温で６０分間インキュベートした（陰陽対照を設定した）。１０μＬの反応系には、２．５μＬの化合物、５μＬの酵素及び基質の混合物、及び２．５μＬのＡＴＰが含まれる。反応終了後に抗体を加えて検出し、室温で６０分間インキュベートした後にＥｎｖｉｓｉｏｎ（プレートリーダー）で検出し、データを収集した。ＸＬｆｉｔ５ソフトウェア（データ解析ソフトウェア）に従ってデータ解析及びプロットを行った。
実験結果：表３参照。
【表3】
本発明に係る化合物はＥＧＦＲエクソン２０挿入突然変異及びＥＲＢＢ２エクソン２０挿入突然変異の両方に対して優れた酵素活性を有し、同時にＬ８５８Ｒ及びＴ７９０Ｍ二重突然変異に対しても優れた酵素活性を有する。
【0205】
実験例３：細胞に対する化合物の抗増殖実験
（１）ＬＵ－０３８７（ＥＧＦＲエクソン２０ＮＰＨ挿入突然変異）細胞抗増殖活性試験
実験材料：
ウシ胎児血清ＦＢＳ、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイ、９６ウェル透明平底黒壁板
実験機器：
ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルマイクロプレート検出器、パーキンエルマー機器有限公司、型番：２１０４－００１０Ａ；
ＣＯ２インキュベーター、サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社、Ｍｏｄｅｌ ３１００ Ｓｅｒｉｅｓ；
バイオセキュリティキャビネット、サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社、Ｍｏｄｅｌ １３００ Ｓｅｒｉｅｓ Ａ２；
倒立顕微鏡、オリンパス、型番：ＣＫＸ４１ＳＦ；
電子天秤、メトラー－トレド、型番：ＡＬ－１０４；
冷蔵庫、シーメンス、型番：ＫＫ２５Ｅ７６ＴＩ。
実験ステップ：
細胞計数機で細胞計数を行い、細胞生存率を測定し、各細胞系の生存率が９０％以上であることを確保し、細胞懸濁液を９６ウェルプレートに加えて細胞密度が指定の濃度になるようにし、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度条件下で一晩培養した。Ｔ０プレートに培養液を補充し、ＣＴＧ試薬を融解して細胞プレートを室温まで平衡化した。各ウェルにＣＴＧ溶液を加えた。振動によって細胞を溶解し、冷光値を読み取った。被験化合物及び参照薬を勾配希釈し、１０倍溶液を得た。細胞を接種した９６ウェルプレートに、１ウェル当たり１０μｌの薬物溶液を加えた。３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度条件下で４日間培養を続け、それぞれＣＴＧ分析を行い、冷光値を読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを用いてデータを解析し、これからＩＣ５０値を計算した。
実験結果：ＬＵ－０３８７細胞ＥＧＦＲエクソン２０挿入突然変異ＮＰＨに対する本発明に係る化合物のＩＣ５０データを表４に示した。
実験結論：本発明に係る化合物は、ＥＧＦＲエクソン２０挿入突然変異の優れた阻害活性を示した。
（２）化合物のＨ１９７５細胞の抗増殖活性及びＡ４３１細胞の抗増殖活性ＩＣ５０試験
実験材料：
ＲＰＭＩ１６４０培地、ＦＢＳウシ胎児血清、トリプシン－ＥＤＴＡは、いずれもＧｉｂｏｃｏから購入した。ＤＰＢＳはＣｏｒｎｉｎｇから、ペニシリン／ストレプトマイシン溶液はＨｙｃｌｏｎｅから、Ｃｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ ｒｅａｇｅｎｔはＰｒｏｍｅｇａ（１ｋｉｔ、カタログ番号Ｇ７５７１）から購入した。プレートリーダー：Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
実験方法：
３８４ウェルプレート１、２、２４列に４５μＬの培地を加え、細胞懸濁液をＭｕｌｔｉ－ｄｒｏｐで分液し、１ウェル当たり４５μＬ（１０００個の細胞）をインキュベーターに入れて一晩培養した。化合物をＥｃｈｏ分液要求に応じてｓｏｕｒｃｅプレートに加え、ｓｏｕｒｃｅプレート中の化合物をｉｎｔｅｒプレートに加えて中間濃度に希釈し、さらにｓｏｕｒｃｅプレート及びｉｎｔｅｒプレート中の化合物を細胞プレートに加え、細胞をインキュベーター中で７２時間培養し続けた。７２時間後、Ｃｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ ｒｅａｇｅｎｔ及び細胞を取り出して室温で３０ｍｉｎ平衡化し、Ｍｕｌｔｉ－ｄｒｏｐで２５μＬ Ｃｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ ｒｅａｇｅｎｔを３８４ウェルプレート細胞に分液し、中速で３ｍｉｎ振とうし、１０００ｒｐｍで２ｍｉｎ遠心分離し、１０ｍｉｎ静置した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）。
本発明に係る化合物のＨ１９７５細胞の抗増殖活性ＩＣ５０及びＡ４３１細胞の抗増殖活性ＩＣ５０のデータを表４に示した。
実験結論：
本発明に係る化合物はＨ１９７５（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）細胞、ＬＵ０３８７ ＥＧＦＲ－Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ（エクソン２０挿入突然変異）に対して非常に良好な抗増殖活性を有し、同時にＡ４３１（ＥＧＦＲ野生型）に対して弱い阻害作用を有し、本発明に係る化合物がより優れた選択性を有することを示した。
（１）ＬＵ－０３８７（ＥＧＦＲエクソン２０ＮＰＨ挿入突然変異）細胞抗増殖活性試験
実験材料：
ウシ胎児血清ＦＢＳ、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率アッセイ、９６ウェル透明平底黒壁板
実験機器：
ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルマイクロプレート検出器、パーキンエルマー機器有限公司、型番：２１０４－００１０Ａ；
ＣＯ２インキュベーター、サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社、Ｍｏｄｅｌ ３１００ Ｓｅｒｉｅｓ；
バイオセキュリティキャビネット、サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社、Ｍｏｄｅｌ １３００ Ｓｅｒｉｅｓ Ａ２；
倒立顕微鏡、オリンパス、型番：ＣＫＸ４１ＳＦ；
電子天秤、メトラー－トレド、型番：ＡＬ－１０４；
冷蔵庫、シーメンス、型番：ＫＫ２５Ｅ７６ＴＩ。
実験ステップ：
細胞計数機で細胞計数を行い、細胞生存率を測定し、各細胞系の生存率が９０％以上であることを確保し、細胞懸濁液を９６ウェルプレートに加えて細胞密度が指定の濃度になるようにし、３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度条件下で一晩培養した。Ｔ０プレートに培養液を補充し、ＣＴＧ試薬を融解して細胞プレートを室温まで平衡化した。各ウェルにＣＴＧ溶液を加えた。振動によって細胞を溶解し、冷光値を読み取った。被験化合物及び参照薬を勾配希釈し、１０倍溶液を得た。細胞を接種した９６ウェルプレートに、１ウェル当たり１０μｌの薬物溶液を加えた。３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度条件下で４日間培養を続け、それぞれＣＴＧ分析を行い、冷光値を読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを用いてデータを解析し、これからＩＣ５０値を計算した。
実験結果：ＬＵ－０３８７細胞ＥＧＦＲエクソン２０挿入突然変異ＮＰＨに対する本発明に係る化合物のＩＣ５０データを表４に示した。
実験結論：本発明に係る化合物は、ＥＧＦＲエクソン２０挿入突然変異の優れた阻害活性を示した。
（２）化合物のＨ１９７５細胞の抗増殖活性及びＡ４３１細胞の抗増殖活性ＩＣ５０試験
実験材料：
ＲＰＭＩ１６４０培地、ＦＢＳウシ胎児血清、トリプシン－ＥＤＴＡは、いずれもＧｉｂｏｃｏから購入した。ＤＰＢＳはＣｏｒｎｉｎｇから、ペニシリン／ストレプトマイシン溶液はＨｙｃｌｏｎｅから、Ｃｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ ｒｅａｇｅｎｔはＰｒｏｍｅｇａ（１ｋｉｔ、カタログ番号Ｇ７５７１）から購入した。プレートリーダー：Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
実験方法：
３８４ウェルプレート１、２、２４列に４５μＬの培地を加え、細胞懸濁液をＭｕｌｔｉ－ｄｒｏｐで分液し、１ウェル当たり４５μＬ（１０００個の細胞）をインキュベーターに入れて一晩培養した。化合物をＥｃｈｏ分液要求に応じてｓｏｕｒｃｅプレートに加え、ｓｏｕｒｃｅプレート中の化合物をｉｎｔｅｒプレートに加えて中間濃度に希釈し、さらにｓｏｕｒｃｅプレート及びｉｎｔｅｒプレート中の化合物を細胞プレートに加え、細胞をインキュベーター中で７２時間培養し続けた。７２時間後、Ｃｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ ｒｅａｇｅｎｔ及び細胞を取り出して室温で３０ｍｉｎ平衡化し、Ｍｕｌｔｉ－ｄｒｏｐで２５μＬ Ｃｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ ｒｅａｇｅｎｔを３８４ウェルプレート細胞に分液し、中速で３ｍｉｎ振とうし、１０００ｒｐｍで２ｍｉｎ遠心分離し、１０ｍｉｎ静置した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ）。
本発明に係る化合物のＨ１９７５細胞の抗増殖活性ＩＣ５０及びＡ４３１細胞の抗増殖活性ＩＣ５０のデータを表４に示した。
【表4】
本発明に係る化合物はＨ１９７５（Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ）細胞、ＬＵ０３８７ ＥＧＦＲ－Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ（エクソン２０挿入突然変異）に対して非常に良好な抗増殖活性を有し、同時にＡ４３１（ＥＧＦＲ野生型）に対して弱い阻害作用を有し、本発明に係る化合物がより優れた選択性を有することを示した。
【0206】
実験例４：Ｂａ／Ｆ３エクソン２０挿入突然変異細胞に対する化合物の抗増殖実験
実験材料：
ＲＰＭＩ１６４０培地はＨｙｃｌｏｎｅから、ＦＢＳウシ胎児血清はＧＢＩＣＯから、トリプシン－ＥＤＴＡはＧｉｂｏｃｏから購入した。ＤＰＢＳはＣｏｒｎｉｎｇから、ペニシリン／ストレプトマイシン溶液はＨｙｃｌｏｎｅ、Ｃｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ ｒｅａｇｅｎｔはＰｒｏｍｅｇａ（カタログ番号Ｇ７５７２）から購入した。Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ－Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ－Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ－Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、ＢａＦ３ ＥＲＢＢ２ Ａ７７５ ＿Ｇ７７６ ｉｎｓ ＹＶＭＡ、細胞株は北京康源博創生物科技有限公司によって構築された。プレートリーダー：Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
実験方法：
対数増殖期にある細胞を回収して血小板カウンタを用いて細胞計数を行った。トリパンブルー排除法を用いて細胞生存率を測定した。細胞濃度を調整し、細胞懸濁液をそれぞれ９６ウェルプレートに加えた。９６ウェルプレート中の細胞を３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度条件下で一晩培養した。薬物溶液を調製し、細胞を接種した９６ウェルプレートに１ウェル当たり１０μＬの薬物溶液を加え、薬物濃度ごとに３つの同一のウェルを設定した。投与した９６ウェルプレート中の細胞を３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度条件下で７２時間培養し続けた後、ＣＴＧ分析を行い、オービタルシェーカー上で振とうして細胞を溶解させた。細胞プレートを室温に置いて冷光信号を安定化し、冷光値を読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７．０ソフトウェアを用いてデータを解析し、非線形Ｓ曲線回帰を用いてデータをフィッティングして投与量－効果曲線を得て、それからＩＣ５０値を計算した。
Ｂａ／Ｆ３Ｅｘｏｎ２０挿入突然変異細胞に対する本発明に係る化合物の抗増殖活性ＩＣ５０を表５に示した。
実験結論：
Ｂａ／Ｆ３エクソン２０挿入突然変異細胞は、マウスＢ細胞を用いて人工的に構築されたＳＶＤ、ＮＰＨ、ＡＳＶ、ＹＶＭＡ挿入突然変異を有する細胞系であり、表５から明らかなように、本発明に係る化合物はＳＶＤ、ＮＰＨ、ＡＳＶ、ＹＶＭＡなどの突然変異頻度の高いエクソン２０挿入突然変異に対していずれも優れた細胞抗増殖活性を有し、ＳＶＤ突然変異などの一般的なエクソン２０挿入突然変異に対しても優れた細胞抗増殖活性を示した。
実験材料：
ＲＰＭＩ１６４０培地はＨｙｃｌｏｎｅから、ＦＢＳウシ胎児血清はＧＢＩＣＯから、トリプシン－ＥＤＴＡはＧｉｂｏｃｏから購入した。ＤＰＢＳはＣｏｒｎｉｎｇから、ペニシリン／ストレプトマイシン溶液はＨｙｃｌｏｎｅ、Ｃｅｌｌ－Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ ｒｅａｇｅｎｔはＰｒｏｍｅｇａ（カタログ番号Ｇ７５７２）から購入した。Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ－Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ－Ｈ７７３＿Ｖ７７４ｉｎｓＮＰＨ、Ｂａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ－Ｖ７６９＿Ｄ７７０ｉｎｓＡＳＶ、ＢａＦ３ ＥＲＢＢ２ Ａ７７５ ＿Ｇ７７６ ｉｎｓ ＹＶＭＡ、細胞株は北京康源博創生物科技有限公司によって構築された。プレートリーダー：Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
実験方法：
対数増殖期にある細胞を回収して血小板カウンタを用いて細胞計数を行った。トリパンブルー排除法を用いて細胞生存率を測定した。細胞濃度を調整し、細胞懸濁液をそれぞれ９６ウェルプレートに加えた。９６ウェルプレート中の細胞を３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度条件下で一晩培養した。薬物溶液を調製し、細胞を接種した９６ウェルプレートに１ウェル当たり１０μＬの薬物溶液を加え、薬物濃度ごとに３つの同一のウェルを設定した。投与した９６ウェルプレート中の細胞を３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度条件下で７２時間培養し続けた後、ＣＴＧ分析を行い、オービタルシェーカー上で振とうして細胞を溶解させた。細胞プレートを室温に置いて冷光信号を安定化し、冷光値を読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７．０ソフトウェアを用いてデータを解析し、非線形Ｓ曲線回帰を用いてデータをフィッティングして投与量－効果曲線を得て、それからＩＣ５０値を計算した。
Ｂａ／Ｆ３Ｅｘｏｎ２０挿入突然変異細胞に対する本発明に係る化合物の抗増殖活性ＩＣ５０を表５に示した。
【表5】
Ｂａ／Ｆ３エクソン２０挿入突然変異細胞は、マウスＢ細胞を用いて人工的に構築されたＳＶＤ、ＮＰＨ、ＡＳＶ、ＹＶＭＡ挿入突然変異を有する細胞系であり、表５から明らかなように、本発明に係る化合物はＳＶＤ、ＮＰＨ、ＡＳＶ、ＹＶＭＡなどの突然変異頻度の高いエクソン２０挿入突然変異に対していずれも優れた細胞抗増殖活性を有し、ＳＶＤ突然変異などの一般的なエクソン２０挿入突然変異に対しても優れた細胞抗増殖活性を示した。
【0207】
実験例５：マウス肺がんＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞皮下異種移植腫瘍ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルのインビボ薬力学的研究
細胞培養：
ヒト肺がんＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞を、１６４０培地に１０％ウシ胎児血清、１％二重抗体を加え、３７℃５％ＣＯ２インキュベーターで培養するという培養条件下で、インビトロで単層培養した。週２回、通常の処理を行って継代した。細胞飽和度が８０％～９０％であり、数が要求に達したとき、細胞を回収し、計数し、接種した。
動物：
ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕｄｅヌードマウス、雌性、６～８週齢、体重１８～２２ｇ。上海西普爾－必凱実験動物有限公司又はその他の資質のあるサプライヤーによって提供される。
腫瘍接種：
ヒト肺がん異種移植モデルＨ１９７５腫瘍担持マウスから腫瘍組織を採取し、直径２～３ｍｍの腫瘍塊に切断してＢａｌｂ／ｃヌードマウスの右前肩甲に皮下接種し、腫瘍の平均体積１４５ｍｍ３を測定したところ、腫瘍の大きさに応じてランダムに群分けし、群分け日を０日目と定義した。
腫瘍測定及び実験指標：
実験指標は、腫瘍増殖が阻害、遅延、又は治癒されたか否かを調べることである。腫瘍直径をノギスで週２回測定した。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａ及びｂはそれぞれ腫瘍の長径及び短径を表す。化合物の腫瘍阻害効果をＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）で評価した。ＴＧＩ（％）は、腫瘍増殖阻害率を反映した。ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝［（１－（ある処置群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該処置群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）の計算式は、Ｔ／Ｃ％＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＴＲＴＶ：治療群ＲＴＶ、ＣＲＴＶ：陰性対照群ＲＴＶ）である。腫瘍測定の結果に基づいて相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を計算し、計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここでＶ０は群分け投与時（即ちｄ０）に測定された平均腫瘍体積であり、Ｖｔはある測定時の平均腫瘍体積であり、ＴＲＴＶ及びＣＲＴＶは同じ日のデータを取った。実験終了後に腫瘍重量を測定し、Ｔ／Ｃｗｅｉｇｈｔ百分率を計算し、Ｔｗｅｉｇｈｔ及びＣｗｅｉｇｈｔはそれぞれ投与群及び溶媒対照群の腫瘍重量を示した。
実験結果：図１、２及び表６参照。
実験結論：
図１、２及び表６の腫瘍体積データから明らかなように、本発明に係る化合物は抗腫瘍効果が顕著であり、ＴＧＩが１０５％に達し、腫瘍縮小効果を達成した。
細胞培養：
ヒト肺がんＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞を、１６４０培地に１０％ウシ胎児血清、１％二重抗体を加え、３７℃５％ＣＯ２インキュベーターで培養するという培養条件下で、インビトロで単層培養した。週２回、通常の処理を行って継代した。細胞飽和度が８０％～９０％であり、数が要求に達したとき、細胞を回収し、計数し、接種した。
動物：
ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕｄｅヌードマウス、雌性、６～８週齢、体重１８～２２ｇ。上海西普爾－必凱実験動物有限公司又はその他の資質のあるサプライヤーによって提供される。
腫瘍接種：
ヒト肺がん異種移植モデルＨ１９７５腫瘍担持マウスから腫瘍組織を採取し、直径２～３ｍｍの腫瘍塊に切断してＢａｌｂ／ｃヌードマウスの右前肩甲に皮下接種し、腫瘍の平均体積１４５ｍｍ３を測定したところ、腫瘍の大きさに応じてランダムに群分けし、群分け日を０日目と定義した。
腫瘍測定及び実験指標：
実験指標は、腫瘍増殖が阻害、遅延、又は治癒されたか否かを調べることである。腫瘍直径をノギスで週２回測定した。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａ及びｂはそれぞれ腫瘍の長径及び短径を表す。化合物の腫瘍阻害効果をＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）で評価した。ＴＧＩ（％）は、腫瘍増殖阻害率を反映した。ＴＧＩ（％）の計算：ＴＧＩ（％）＝［（１－（ある処置群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該処置群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）の計算式は、Ｔ／Ｃ％＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＴＲＴＶ：治療群ＲＴＶ、ＣＲＴＶ：陰性対照群ＲＴＶ）である。腫瘍測定の結果に基づいて相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を計算し、計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここでＶ０は群分け投与時（即ちｄ０）に測定された平均腫瘍体積であり、Ｖｔはある測定時の平均腫瘍体積であり、ＴＲＴＶ及びＣＲＴＶは同じ日のデータを取った。実験終了後に腫瘍重量を測定し、Ｔ／Ｃｗｅｉｇｈｔ百分率を計算し、Ｔｗｅｉｇｈｔ及びＣｗｅｉｇｈｔはそれぞれ投与群及び溶媒対照群の腫瘍重量を示した。
実験結果：図１、２及び表６参照。
実験結論：
図１、２及び表６の腫瘍体積データから明らかなように、本発明に係る化合物は抗腫瘍効果が顕著であり、ＴＧＩが１０５％に達し、腫瘍縮小効果を達成した。
【表6】
【0208】
実験例６：マウスＢａ／Ｆ３ ＥＧＦＲ Ｄ７７０＿Ｎ７７１ ｉｎｓ ＳＶＤ皮下同種移植腫瘍モデルにおける化合物の増殖阻害作用
実験目的：
Ｂａ／Ｆ３（ＥＧＦＲ－Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ）細胞は、マウスＢ細胞を用いて人工的に構築されたＥＧＦＲ－Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ挿入突然変異を有する細胞系であり、当該細胞系によって構築されたＣＤＸモデルを用いて動物体内におけるＥｘｏｎ ２０ ＥＧＦＲ－Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ挿入突然変異に対する好ましい化合物の阻害効果を評価した。
実験材料：
ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃ Ｎｕｄｅ）、Ｂａ／Ｆ３（ＥＧＦＲ－Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ）細胞株
実験方法：
１．細胞培養：ＲＰＭＩ－１６４０（細胞培養液）に１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを加え、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで培養するという培養条件下で、細胞のインビトロ単層培養を行った。週２回パンクレアチン－ＥＤＴＡによる通常の消化処理を行って継代した。細胞Ｂａ／Ｆ３（ＥＧＦＲ－Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ飽和度が８０％～９０％であり、数が要求に達したとき、細胞を回収し、計数した。密度が５×１０６個の細胞であった。
２．細胞接種：０．２ｍＬ（５×１０６個を含む）のＢａ／Ｆ３（ＥＧＦＲ－Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ）細胞懸濁液（ＰＢＳ：Ｍａｔｒｉｇｅｌ＝１：１）を各マウスの右後背に皮下接種し、合計６４匹のマウスに接種した。接種後７日目に、腫瘍平均体積が１３３ｍｍ３に達することを測定したところ、腫瘍体積及び動物体重に基づいてランダム層別群分け方法を用いて群分け投与を開始した。ＰＢＳはリン酸緩衝液であり、Ｍａｔｒｉｇｅｌはマトリゲルである。
３．投与：投与量０～７日：１０ｍｇ／ｋｇ、８～２１日：４０ｍｇ／ｋｇ、経口投与、投与頻度、１日１回×３週間。
腫瘍測定及び実験指標
腫瘍直径をノギスで週２回測定した。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａ及びｂはそれぞれ腫瘍の長径及び短径を表す。
化合物の腫瘍阻害効果をＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）で評価した。
相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＴＲＴＶ：治療群平均ＲＴＶ、ＣＲＴＶ：溶媒対照群平均ＲＴＶ）。
腫瘍測定の結果に基づいて相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を計算し、計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここでＶ０は群分け投与時（即ちＤ０）に測定された腫瘍体積であり、Ｖｔはマウスのある測定時に対応する腫瘍体積であり、ＴＲＴＶ及びＣＲＴＶは同じ日のデータを取った。
ＴＧＩ（％）は、腫瘍増殖阻害率を反映した。ＴＧＩ（％）＝［（１－（ある処置群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該処置群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。
実験終了後に腫瘍重量を測定し、Ｔ／Ｃ（％）を計算し、Ｔ及びＣはそれぞれ投与群及び溶媒対照群の腫瘍重量を表す。
実験結果：表７及び図３、４参照。
実験結論：
図３、４及び表７の腫瘍体積データから明らかなように、Ｂａ／Ｆ３（ＥＧＦＲ－Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ）皮下同種移植腫瘍のインビボ薬効モデルにおいて、本発明に係る化合物は腫瘍増殖に対して顕著な阻害作用を有する。
実験目的：
Ｂａ／Ｆ３（ＥＧＦＲ－Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ）細胞は、マウスＢ細胞を用いて人工的に構築されたＥＧＦＲ－Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ挿入突然変異を有する細胞系であり、当該細胞系によって構築されたＣＤＸモデルを用いて動物体内におけるＥｘｏｎ ２０ ＥＧＦＲ－Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ挿入突然変異に対する好ましい化合物の阻害効果を評価した。
実験材料：
ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃ Ｎｕｄｅ）、Ｂａ／Ｆ３（ＥＧＦＲ－Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ）細胞株
実験方法：
１．細胞培養：ＲＰＭＩ－１６４０（細胞培養液）に１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを加え、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで培養するという培養条件下で、細胞のインビトロ単層培養を行った。週２回パンクレアチン－ＥＤＴＡによる通常の消化処理を行って継代した。細胞Ｂａ／Ｆ３（ＥＧＦＲ－Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ飽和度が８０％～９０％であり、数が要求に達したとき、細胞を回収し、計数した。密度が５×１０６個の細胞であった。
２．細胞接種：０．２ｍＬ（５×１０６個を含む）のＢａ／Ｆ３（ＥＧＦＲ－Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ）細胞懸濁液（ＰＢＳ：Ｍａｔｒｉｇｅｌ＝１：１）を各マウスの右後背に皮下接種し、合計６４匹のマウスに接種した。接種後７日目に、腫瘍平均体積が１３３ｍｍ３に達することを測定したところ、腫瘍体積及び動物体重に基づいてランダム層別群分け方法を用いて群分け投与を開始した。ＰＢＳはリン酸緩衝液であり、Ｍａｔｒｉｇｅｌはマトリゲルである。
３．投与：投与量０～７日：１０ｍｇ／ｋｇ、８～２１日：４０ｍｇ／ｋｇ、経口投与、投与頻度、１日１回×３週間。
腫瘍測定及び実験指標
腫瘍直径をノギスで週２回測定した。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａ及びｂはそれぞれ腫瘍の長径及び短径を表す。
化合物の腫瘍阻害効果をＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）で評価した。
相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＴＲＴＶ：治療群平均ＲＴＶ、ＣＲＴＶ：溶媒対照群平均ＲＴＶ）。
腫瘍測定の結果に基づいて相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を計算し、計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここでＶ０は群分け投与時（即ちＤ０）に測定された腫瘍体積であり、Ｖｔはマウスのある測定時に対応する腫瘍体積であり、ＴＲＴＶ及びＣＲＴＶは同じ日のデータを取った。
ＴＧＩ（％）は、腫瘍増殖阻害率を反映した。ＴＧＩ（％）＝［（１－（ある処置群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該処置群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。
実験終了後に腫瘍重量を測定し、Ｔ／Ｃ（％）を計算し、Ｔ及びＣはそれぞれ投与群及び溶媒対照群の腫瘍重量を表す。
実験結果：表７及び図３、４参照。
【表7】
図３、４及び表７の腫瘍体積データから明らかなように、Ｂａ／Ｆ３（ＥＧＦＲ－Ｄ７７０＿Ｎ７７１ｉｎｓＳＶＤ）皮下同種移植腫瘍のインビボ薬効モデルにおいて、本発明に係る化合物は腫瘍増殖に対して顕著な阻害作用を有する。
【0209】
実験例７：ＨｕＰｒｉｍｅ（登録商標）肺がんＬＵ０３８７皮下異種移植ＢＡＬＢ／Ｃ雌性ヌードマウスモデルにおける化合物の増殖阻害作用
実験目的：
ＨｕＰｒｉｍｅ（登録商標）肺がんＬＵ０３８７皮下異種移植ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス動物モデルにおける試験薬物の抗腫瘍作用を評価した。
実験材料：
ＢＡＬＢ／ｃ Ｎｕｄｅマウス、雌性、７～８週齢、ＨｕＰｒｉｍｅ（登録商標）肺がん異種移植モデルＬＵ０３８７腫瘍担持マウス腫瘍組織
実験方法：
ＢＡＬＢ／ｃ ヌードマウスにＨｕＰｒｉｍｅ（登録商標）モデルＬＵ０３８７腫瘍塊を皮下接種し、ヒト肺がん皮下移植腫瘍モデルを構築した。試験は溶媒対照群、試験薬群に分けた。胃内投与し、１日１回、２１日間連続投与した。相対腫瘍阻害率（ＴＧＩ）に基づいて治療効果評価を行い、動物の体重変化及び死亡状況に基づいて安全性評価を行った。
腫瘍測定及び実験指標
腫瘍直径をノギスで週２回測定した。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａ及びｂはそれぞれ腫瘍の長径及び短径を表す。
化合物の腫瘍阻害効果をＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）で評価した。
相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＲＴＶ：治療群平均ＲＴＶ、ＣＲＴＶ：溶媒対照群平均ＲＴＶ）。
腫瘍測定の結果に基づいて相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を計算し、計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここでＶ０は群分け投与時（即ちＤ０）に測定された腫瘍体積であり、Ｖｔはマウスのある測定時に対応する腫瘍体積であり、ＴＲＴＶ及びＣＲＴＶは同じ日のデータを取った。
ＴＧＩ（％）は、腫瘍増殖阻害率を反映した。ＴＧＩ（％）＝［（１－（ある処置群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該処置群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。
実験終了後に腫瘍重量を測定し、Ｔ／Ｃ（％）を計算し、Ｔ及びＣはそれぞれ投与群及び溶媒対照群の腫瘍重量を表す。
実験結果：表８及び図５、６参照。
実験結論：
図５、６及び表８の腫瘍体積データから明らかなように、ＨｕＰｒｉｍｅ（登録商標）肺がんＬＵ０３８７皮下異種移植ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス動物モデルにおいて、本発明に係る化合物は腫瘍成長に対して顕著な阻害作用を有し、ＴＧＩ＝１１４％であり、腫瘍縮小効果を達成した。
実験目的：
ＨｕＰｒｉｍｅ（登録商標）肺がんＬＵ０３８７皮下異種移植ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス動物モデルにおける試験薬物の抗腫瘍作用を評価した。
実験材料：
ＢＡＬＢ／ｃ Ｎｕｄｅマウス、雌性、７～８週齢、ＨｕＰｒｉｍｅ（登録商標）肺がん異種移植モデルＬＵ０３８７腫瘍担持マウス腫瘍組織
実験方法：
ＢＡＬＢ／ｃ ヌードマウスにＨｕＰｒｉｍｅ（登録商標）モデルＬＵ０３８７腫瘍塊を皮下接種し、ヒト肺がん皮下移植腫瘍モデルを構築した。試験は溶媒対照群、試験薬群に分けた。胃内投与し、１日１回、２１日間連続投与した。相対腫瘍阻害率（ＴＧＩ）に基づいて治療効果評価を行い、動物の体重変化及び死亡状況に基づいて安全性評価を行った。
腫瘍測定及び実験指標
腫瘍直径をノギスで週２回測定した。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５ａ×ｂ２であり、ａ及びｂはそれぞれ腫瘍の長径及び短径を表す。
化合物の腫瘍阻害効果をＴＧＩ（％）又は相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）で評価した。
相対腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＲＴＶ：治療群平均ＲＴＶ、ＣＲＴＶ：溶媒対照群平均ＲＴＶ）。
腫瘍測定の結果に基づいて相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を計算し、計算式はＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、ここでＶ０は群分け投与時（即ちＤ０）に測定された腫瘍体積であり、Ｖｔはマウスのある測定時に対応する腫瘍体積であり、ＴＲＴＶ及びＣＲＴＶは同じ日のデータを取った。
ＴＧＩ（％）は、腫瘍増殖阻害率を反映した。ＴＧＩ（％）＝［（１－（ある処置群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該処置群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。
実験終了後に腫瘍重量を測定し、Ｔ／Ｃ（％）を計算し、Ｔ及びＣはそれぞれ投与群及び溶媒対照群の腫瘍重量を表す。
実験結果：表８及び図５、６参照。
実験結論：
図５、６及び表８の腫瘍体積データから明らかなように、ＨｕＰｒｉｍｅ（登録商標）肺がんＬＵ０３８７皮下異種移植ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス動物モデルにおいて、本発明に係る化合物は腫瘍成長に対して顕著な阻害作用を有し、ＴＧＩ＝１１４％であり、腫瘍縮小効果を達成した。
【表8】
【0210】
実験例８：マウス、ラット、ビーグル犬の単回静脈投与と経口投与の薬物動態研究
実験目的：
本実験は被験化合物の単回静脈及び単回経口投与後、異なる種の体内における化合物の薬物動態（ＰＫ）状況を研究することを目的とする。
サンプル収集及び製造：
静脈注射又は経口投与後、動物の血液サンプルを採取し、実際の採血時間を記録した。血液サンプルを採取した後、直ちにラベルを貼付したＫ２－ＥＤＴＡ入り遠心分離管に移し、その後遠心処理して血漿を採取した。血漿を予め冷却した遠心分離管に移し、ドライアイス中で急速凍結し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行うまで、－７０±１０°Ｃ超低温冷蔵庫に保存した。
薬物動態データの分析：
薬物動態ソフトウェアを用いて、非コンパートメントモデルで化合物の血漿薬物濃度データを処理した。ピーク到達濃度（Ｃｍａｘ）及びピーク到達時間（Ｔｍａｘ）ならびに最終定量可能時点は、血中濃度－タイムチャートから直接得られた。以下の薬物動態パラメータ：半減期（Ｔ１／２）、見掛け分布容積（Ｖｄｓｓ）及びクリアランス（Ｃｌ）、０時間から無限大時間までの時間－血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）、初期濃度（Ｃ０）を、対数線形台形法を用いて計算した。
実験結果：表９－１、表９－２、表９－３参照
実験結論：
本発明に係る化合物は、マウス、ラット及び犬において経口吸収が比較的良く、暴露量が高く、バイオアベイラビリティに優れ、ＰＫ性質に優れている。
実験目的：
本実験は被験化合物の単回静脈及び単回経口投与後、異なる種の体内における化合物の薬物動態（ＰＫ）状況を研究することを目的とする。
サンプル収集及び製造：
静脈注射又は経口投与後、動物の血液サンプルを採取し、実際の採血時間を記録した。血液サンプルを採取した後、直ちにラベルを貼付したＫ２－ＥＤＴＡ入り遠心分離管に移し、その後遠心処理して血漿を採取した。血漿を予め冷却した遠心分離管に移し、ドライアイス中で急速凍結し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行うまで、－７０±１０°Ｃ超低温冷蔵庫に保存した。
薬物動態データの分析：
薬物動態ソフトウェアを用いて、非コンパートメントモデルで化合物の血漿薬物濃度データを処理した。ピーク到達濃度（Ｃｍａｘ）及びピーク到達時間（Ｔｍａｘ）ならびに最終定量可能時点は、血中濃度－タイムチャートから直接得られた。以下の薬物動態パラメータ：半減期（Ｔ１／２）、見掛け分布容積（Ｖｄｓｓ）及びクリアランス（Ｃｌ）、０時間から無限大時間までの時間－血漿濃度曲線下面積（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）、初期濃度（Ｃ０）を、対数線形台形法を用いて計算した。
実験結果：表９－１、表９－２、表９－３参照
【表9-1】
【表9-2】
【表9-3】
本発明に係る化合物は、マウス、ラット及び犬において経口吸収が比較的良く、暴露量が高く、バイオアベイラビリティに優れ、ＰＫ性質に優れている。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
