特許 7154659 縮合環含有化合物、その使用及びそれを含む医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-10-07

(45)【発行日】2022-10-18

(54)【発明の名称】縮合環含有化合物、その使用及びそれを含む医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   C07D 403/04 20060101AFI20221011BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20221011BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20221011BHJP

   A61K 31/527 20060101ALI20221011BHJP

   A61K 31/536 20060101ALI20221011BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20221011BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20221011BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20221011BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221011BHJP

   C07D 405/04 20060101ALI20221011BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20221011BHJP

   C07D 417/04 20060101ALI20221011BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20221011BHJP

   C07D 491/107 20060101ALI20221011BHJP

【ＦＩ】

C07D403/04

A61K31/517

A61K31/519

A61K31/527

A61K31/536

A61K45/00

A61P1/16

A61P31/20

A61P43/00 121

C07D405/04

C07D413/04

C07D417/04 CSP

C07D417/14

C07D491/107

【請求項の数】 11

(21)【出願番号】P 2021565132

(86)(22)【出願日】2020-04-22

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-04-14

(86)【国際出願番号】 CN2020086026

(87)【国際公開番号】W WO2020221074

(87)【国際公開日】2020-11-05

【審査請求日】2021-12-28

(31)【優先権主張番号】201910361418.8

(32)【優先日】2019-04-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】521479138

【氏名又は名称】ナンキン ヘポ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000578

【氏名又は名称】名古屋国際弁理士法人

(72)【発明者】

【氏名】チェン パンフェイ

(72)【発明者】

【氏名】リ フォンボア

(72)【発明者】

【氏名】リウ シュエジュン

(72)【発明者】

【氏名】チェン シャオドン

(72)【発明者】

【氏名】グオ リジュン

(72)【発明者】

【氏名】スン カイ

【審査官】鳥居 福代

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１０／０６９１４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１１／０２６３６２０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許第０７３５４９４５（ＵＳ，Ｂ２）

【文献】国際公開第２０１４／０８０２９１（ＷＯ，Ａ２）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶。

【化1】

（ここで、ｍは０、１、又は２であり；
Ｒ^１はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシであり；
Ｘ^１は－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）－、又は、

【化2】

であり；
Ｒ^４はＣ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_３～Ｃ_５シクロアルキルであり；Ｒ^５は水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_３～Ｃ_５シクロアルキルであり；
Ｘ^１－１は単結合、Ｏ、ＣＨ_２又はＣＨ_２ＣＨ_２であり；
Ｘ^２はＯ、Ｎ、又はＣＨであり；
Ｘ^３はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ_２であり；
環Ａは、「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ^２はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシであり；
環Ｂは、ベンゼン環又は「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５～６員ヘテロアリール環」であり；
ｋは０又は１であり；
Ｒ^３はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシであり；
Ｒ^Ａは、

【化3】

であり；
Ｒ^Ａ－１は水素、又はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^Ａ－２は水素又は

【化4】

であり；Ｒ^{Ａ－２－１}はＣ_１～Ｃ_３アルキルである。）

【請求項2】

以下の式の化合物である、ことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶。

【化5】

（ここで、ｍは０、１、又は２であり；
Ｒ^１はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシであり；
Ｘ^１は－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）－、又は、

【化6】

であり；
Ｒ^４はＣ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_３～Ｃ_５シクロアルキルであり；Ｒ^５は水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_３～Ｃ_５シクロアルキルであり；Ｘ^１－１は単結合、Ｏ、ＣＨ_２又はＣＨ_２ＣＨ_２であり；
Ｘ^２はＮ又はＣＨであり；
Ｘ^３はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ_２であり；
環Ａは、「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ^２はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシであり；
環Ｂは、ベンゼン環又は「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５～６員ヘテロアリール環」であり；
ｋは０又は１であり；
Ｒ^３はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである。）

【請求項3】

Ｒ^１がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；
及び／又は、Ｒ^１がＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルであり；
及び／又は、Ｒ^１が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり；
及び／又は、Ｒ^１が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルであり；
及び／又は、Ｒ^１がＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシはメトキシであり；
及び／又は、Ｒ^１が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり；
及び／又は、Ｒ^１が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシはメトキシであり；
及び／又は、ｍが１又は２である場合、Ｒ^１は独立してＸ^３のオルト、メタ、又はパラ位置に位置し；
及び／又は、Ｒ^４がＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチル又はエチルであり；
及び／又は、Ｒ^４が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり；
及び／又は、Ｒ^４が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルであり；
及び／又は、Ｒ^４がＣ_３～Ｃ_５シクロアルキルである場合、前記Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキルはシクロプロピルであり；
及び／又は、Ｒ^５がＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチル又はエチルであり；
及び／又は、Ｒ^５が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり；
及び／又は、Ｒ^５が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルであり；
及び／又は、Ｒ^５がＣ_３～Ｃ_５シクロアルキルである場合、前記Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキルはシクロプロピルであり；
及び／又は、環Ａが「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」は、フラン環、ピロール環、オキサゾール環、チアゾール環、イミダゾール環又はトリアゾール環であり；
及び／又は、

【化7】

は環Ｂのメタ位置に位置し；
及び／又は、Ｒ^２がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり；
及び／又は、Ｒ^２がＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルであり；
及び／又は、Ｒ^２が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり；
及び／又は、Ｒ^２が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルであり；
及び／又は、Ｒ^２がＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシはメトキシであり；
及び／又は、Ｒ^２が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり；
及び／又は、Ｒ^２が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシはメトキシであり；
及び／又は、ｎが１である場合、Ｒ^２は独立して環Ｂのオルト、メタ、又はパラ位置に位置し；
及び／又は、環Ｂが「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」は、フラン環、ピロール環、オキサゾール環、チアゾール環又はイミダゾール環であり；
及び／又は、環Ｂが「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される６員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される６員ヘテロアリール環」は、ピリジン環又はピリミジン環であり；
及び／又は、Ｒ^３がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり；
及び／又は、Ｒ^３がＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルであり；
及び／又は、Ｒ^３が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり；
及び／又は、Ｒ^３が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルであり；
及び／又は、Ｒ^３がＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシはメトキシであり；
及び／又は、Ｒ^３が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり；
及び／又は、Ｒ^３が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシはメトキシであり；
及び／又は、ｋが１である場合、Ｒ^３は独立して環Ａのオルト、メタ、又はパラ位置に位置し；
及び／又は、Ｒ^Ａ－１がＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチル又はエチルであり；
及び／又は、Ｒ^{Ａ－２－１}がＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルであり；
及び／又は、Ｒ^Ａは環Ａのオルト、メタ、又はパラ位置に位置し；
及び／又は、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、及びその薬学的に許容される塩の溶媒和物の原子はいずれも天然豊度又は非天然豊度の形態で存在することができる、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶。

【請求項4】

Ｒ^１がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素又は臭素であり；
及び／又は、Ｒ^１が複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルはトリフルオロメチルであり；
及び／又は、Ｒ^１が複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシはトリフルオロメトキシであり；
及び／又は、ｍが１である場合、Ｒ^１はＸ^３のオルト又はメタ位置に位置し；
及び／又は、Ｒ^４がＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルであり；
及び／又は、Ｒ^４が複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルはトリフルオロメチルであり；
及び／又は、Ｒ^５がＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルであり；
及び／又は、Ｒ^５が複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルはトリフルオロメチルであり；
及び／又は、環Ａが「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」は、フラン環、ピロール環、オキサゾール環、チアゾール環又はイミダゾール環であり；
及び／又は、Ｒ^２がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素であり；
及び／又は、Ｒ^２が複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルはトリフルオロメチルであり；
及び／又は、Ｒ^２が複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシはトリフルオロメトキシであり；
及び／又は、ｎが１である場合、Ｒ^２は独立して環Ｂのメタ位置に位置し；
及び／又は、環Ｂが「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される６員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される６員ヘテロアリール環」は、ピリジン環であり；
及び／又は、Ｒ^３がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素であり；
及び／又は、Ｒ^３が複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルはトリフルオロメチルであり；
及び／又は、Ｒ^３が複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシはトリフルオロメトキシであり；
及び／又は、ｋが１である場合、Ｒ^３は独立して環Ａのオルト又はメタ位置に位置し；
及び／又は、Ｒ^Ａ－１がＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはエチルであり；
及び／又は、Ｒ^Ａは環Ａのパラ位置に位置する、ことを特徴とする請求項３に記載の式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶。

【請求項5】

Ｒ^１がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素又は塩素であり；
及び／又は、ｍが１である場合、Ｒ^１はＸ^３のオルト位置に位置し；
及び／又は、環Ａが「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」は、フラン環、オキサゾール環、チアゾール環又はイミダゾール環である、ことを特徴とする請求項４に記載の式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶。

【請求項6】

ｍは０又は１であり；
及び／又は、Ｒ^１はハロゲン、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシであり；
及び／又は、Ｘ^１が－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）－である場合、Ｒ^４とＲ^５は独立してＣ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_３～Ｃ_５シクロアルキルであり；
及び／又は、Ｘ^１が

【化18】

である場合、Ｘ^１－１は単結合、Ｏ又はＣＨ_２であり；
及び／又は、Ｘ^１は－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）－であり；
及び／又は、Ｘ^２はＯ又はＮであり；
及び／又は、Ｘ^３はＯ又はＮＨであり；
及び／又は、ｎは０であり；
及び／又は、ｎが１である場合、Ｒ^２はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシであり；
及び／又は、環Ｂは、ベンゼン環又は「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される６員ヘテロアリール環」であり；
及び／又は、ｋは０であり；
及び／又は、ｋが１である場合、Ｒ^３はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシであり；
及び／又は、Ｒ^Ａが

【化19】

である場合、Ｒ^Ａ－１はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり；
及び／又は、Ｒ^Ａは

【化20】

であり；Ｒ^Ａ－１はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^Ａ－２は水素又は

【化21】

であり；Ｒ^{Ａ－２－１}はＣ_１～Ｃ_３アルキルである、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶。

【請求項7】

Ｒ^１はハロゲン、又は一つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシであり；
及び／又は、Ｘ^１が－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）－である場合、Ｒ^４とＲ^５は独立してＣ_１～Ｃ_３アルキルであり；
及び／又は、Ｘ^１が

【化22】

である場合、Ｘ^１－１は単結合又はＯであり；
及び／又は、Ｘ^２はＮであり；
及び／又は、Ｘ^３はＮＨであり；
及び／又は、

【化23】

は、

【化24】

であり；
及び／又は、ｎが１である場合、Ｒ^２はハロゲンであり；
及び／又は、環Ｂは、ベンゼン環であり；
及び／又は、ｋが１である場合、Ｒ^３はハロゲン又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシである、ことを特徴とする請求項６に記載の式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶。

【請求項8】

方案１において：
環Ａは、「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」であり；
環Ｂは、ベンゼン環又は「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される６員ヘテロアリール環」であり；
Ｒ^Ａは

【化25】

であり；
Ｒ^Ａは環Ａのパラ位置に位置し；
方案２において：
環Ａはフラン環、オキサゾール環、チアゾール環又はイミダゾール環であり；
Ｒ^１はフッ素、塩素、又はトリフルオロメトキシであり；
ｍは０、１又は２であり；
ｍが１である場合、Ｒ^１は独立してＸ^３のオルト、又はパラ位置に位置し；
ｍが２である場合、Ｒ^１は独立してＸ^３のオルト、又はメタ位置に位置し；
環Ｂは、ベンゼン環又は「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される６員ヘテロアリール環」であり；
Ｒ^Ａは

【化26】

であり；
Ｒ^Ａは環Ａのパラ位置に位置し；
方案３において：
ｍは０、１又は２であり；
Ｒ^１はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシであり；
Ｘ^１は－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）－、又は

【化27】

であり；
Ｒ^４はＣ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_３～Ｃ_５シクロアルキルであり；Ｒ^５は水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_３～Ｃ_５シクロアルキルであり；Ｘ^１－１は単結合、Ｏ、ＣＨ_２又はＣＨ_２ＣＨ_２であり；
Ｘ^２はＮであり；
Ｘ^３はＮＨであり；
環Ａは、「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ^２はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシであり；
環Ｂは、ベンゼン環又は「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５～６員ヘテロアリール環」であり；
ｋは０又は１であり；
Ｒ^３はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシであり；
方案４において：
ｍは０、１又は２であり；
Ｒ^１はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルであり；
Ｘ^１は－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）－、又は

【化28】

であり；
Ｒ^４とＲ^５は独立してＣ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_３～Ｃ_５シクロアルキルであり；Ｘ^１－１は単結合、Ｏ又はＣＨ_２であり；
Ｘ^２はＮであり；
Ｘ^３はＮＨであり；
環Ａは、「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ^２はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシであり；
環Ｂは、ベンゼン環又は「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５～６員ヘテロアリール環」であり；
ｋは０又は１であり；
Ｒ^３はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシであり；
方案５において：
ｍは０、１又は２であり；
Ｒ^１はハロゲン、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルであり；
Ｘ^１は－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）－であり；
Ｒ^４とＲ^５は独立してＣ_１～Ｃ_３アルキルであり；
Ｘ^２はＮであり；
Ｘ^３はＮＨであり；
環Ａは、「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ^２はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシであり；
環Ｂは、ベンゼン環であり；
ｋは０又は１であり；
Ｒ^３はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシであり；
方案６において：
ｍは０又は１であり；
Ｒ^１はハロゲンであり；
Ｘ^１は－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）－であり；
Ｒ^４はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^５は水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり；
Ｘ^２はＮであり；
Ｘ^３はＮＨであり；
環Ａは、「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」であり；
ｎは０であり；
環Ｂは、ベンゼン環であり；
ｋは０である、
上記の任意の一つの方案である、ことを特徴とする請求項１～７のいずれか１項に記載の式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶。

【請求項9】

以下のことを特徴とする、請求項１～８のいずれか１項に記載の式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶。

【表A】

【請求項10】

物質Ｘ及び医薬賦形剤を含む医薬組成物であって、
前記物質Ｘは請求項１～９のいずれか１項に記載の式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶である医薬組成物。

【請求項11】

物質ＸとＢ型肝炎を予防及び／又は治療する他の医薬を含む医薬組成物であって、
前記物質Ｘは請求項１～９のいずれか１項に記載の式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶である医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の相互参照】

【0001】

本出願は、出願日が２０１９年４月３０日である中国特許出願２０１９１０３６１４１８８の優先権を主張する。本出願は、前記中国特許出願の全文を引用する。

【技術分野】

【0002】

本発明は縮合環含有化合物、その使用及びそれを含む医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0003】

Ｂ型肝炎は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染によって引き起こされる、肝臓障害をもたらす可能性があるウイルス性疾患である。人の健康に深刻な脅威をもたらす世界的な疫病として、ＷＨＯの統計によると、２０１５年の時点で、世界の慢性Ｂ型肝炎ウイルス感染者は約２．５７億人である（Ｇｌｏｂａｌ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｒｅｐｏｒｔ、２０１７）。その中で、２０１５年だけで、Ｂ型肝炎とその合併症（肝硬変と肝細胞癌を含む）により８８．７万人が死亡した（ＷＨＯ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｆａｃｔ Ｓｈｅｅｔ；Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ：Ｇｅｎｅｖａ、Ｊｕｌｙ
１８、２０１８）。従って、Ｂ型肝炎は深刻な世界的な公衆衛生問題となった。

【0004】

ＨＢＶは、一本の完全な負の鎖と一本の不完全な正の鎖で構成される部分的二本鎖ルスゲノム（ｒｅｌａｘｅｄ ｃｉｒｃｕｌａｒ ＤＮＡ、ｒｃＤＮＡ）である。ＨＢＶは好肝ウイルスであり、ウイルスは人体に入った後、血液循環を通じて全身に分布し、最終的に肝臓に富化する。ＨＢＶは主に肝細胞を損傷して、肝細胞の炎症を引き起こし、治療を行わないと、肝細胞の壊死、肝線維症、又はより深刻な肝細胞癌に進行する可能性がある。

【0005】

現在、ＦＤＡが承認したＢ型肝炎治療薬には、主にインターフェロン（ＩＮＦ）とヌクレオシド（ヌクレオチド）類似体（ＮＡｓ）の２種類が含まれる。その中で、インターフェロンにはＩＮＦα－２ｂ及びペグインターフェロンα―２ａ（ｐｅｇｙｌａｔｅｄ ＩＮＦ α－２ａ）が含まれ；ヌクレオシド（ヌクレオチド）類似体には主にラミブジン（ＬＡＭ）、テルビブジン（ＬｄＴ）、エンテカビル（ＥＴＶ）等のヌクレオシド類似体とアデホビルジピボキシル（ＡＤＶ）、テノホビルジピボキシル（ＴＤＦ）、テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）等のヌクレオチド類似体が含まれる。インターフェロン治療は治療時間が比較的に短く、耐薬性が発生しにくいが、その投与は不便であり、皮下及び筋肉内注射を必要とし、インフルエンザのような副作用がある。又、インターフェロン療法の奏効率は高くない。ヌクレオシド（ヌクレオチド）類似体は、主にＨＢＶ ＤＮＡの複製を阻害することによって抗ウイルス効果を達成する。ＨＢＶ ＤＮＡを短時間で低レベルにまで下げることができるが、ＨＢＶ感染を完全に排除することができず、投与を停止した後、再発とリバウンドし易く、患者は長期間薬を服用する必要がある。

【0006】

現在、Ｂ型肝炎の機能的治癒のキ―ポイントは、ＨＢＶ ＤＮＡの完全な除去と、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）の消失、及びＢ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）が生成されることである（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｍｅｄ．２０１５；５：ａ０２１５０１）。上記の治療手段、特にヌクレオシド（ヌクレオチド）系薬はウイルスレベルを迅速に低下させることができ、長期投薬はウイルス複製を恒久的に阻害することができるが、ヌクレオシド（ヌクレオチド）系薬はＨＢｓＡｇレベルを低下させることはできない。臨床観察によると、ヌクレオシド（ヌクレオチド）系薬の長期間使用は、ＨＢｓＡｇクリアランス率と自然クリアランス率が類似していて、改善されていない（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、（２００７）、４６、３８８－９４）。また、血清ＨＢｓＡｇ濃度は、肝がんの発生リスク、及びウイルスのクリアランスと密接に関連し、ＨＢｓＡｇ濃度が低いほど、後日に除去される確率が高い。ＨＢＶ ＤＮＡ含有量が低い患者では、Ｈ
ＢｓＡｇ濃度が高いほど、肝硬変と肝がんのリスクが高い（ＨＢＶ ＤＮＡ含有量が高い患者より低い）（Ｃｌｉｎ Ｍｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ．２０１６ Ｄｅｃ；２２（４）：４２３－４３１）。

【0007】

しかし、現在のところ、直接にＨＢｓＡｇの生成と放出に対する市販に出た医薬はない。臨床前又は臨床研究における小分子ＨＢｓＡｇ阻害剤の中で、ＨＢＦ－０２５９はＨＢｓＡｇ分泌を阻害するより優れた活性を持ち、ＥＣ_５０値は１．５Ｍ（ＨｅｐＤＥ１９細胞）及び１１．３Ｍ（ＨｅｐＧ２．２．１５細胞）（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ２００７、５１（１２）、４４２７－４４３７）である。更に最適化して、化合物ＰＢＨＢＶ－２－１５が得られ、ＥＣ_５０値は１．４Ｍ（ＨｅｐＧ２．２．１５細胞）である（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１、５４（１６）、５６６０－５６７０）。ＢＭ６０１はＨＢＶ ＤＮＡとＨＢｓＡｇを同時に阻害でき、そのＥＣ_５０値は０．６Ｍと１．５Ｍであるが、ある程度の細胞毒性があり、ＣＣ_５０値は２４．５Ｍである（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ２０１４、１０７、６－１５）。さらに、ロシュはまた、ＷＯ２０１５１１３９９０及びＷＯ２０１６１２８３３５で、ＨＢｓＡｇレベルを低下させる効果のあるジヒドロキナジノン化合物を報告したが、当該化合物は現在までも臨床的進歩はない。

【0008】

【化1】

【発明の概要】

【0009】

発明の内容
本発明が解決しようとする技術的問題は、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ及びＨＢＶ ＤＮＡレベルを有意に低下させることができる既存の化合物の構造が単一な欠陥であり、このため、本発明は、縮合環含有化合物、その使用及びそれを含む医薬組成物を提供する。当該化合物は、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ及びＨＢＶ ＤＮＡレベルを有意に低下させることができ、Ｂ型肝炎の治療に使用される医薬の製造に使用でき、市場の見通しが良好である。

【0010】

本発明は式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形を提供し；

【0011】

【化2】

ここで、ｍは０、１、又は２であり；
Ｒ^１はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシであり；
Ｘ^１は－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）－、又は、

【0012】

【化3】

であり；
Ｒ^４はＣ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_３～Ｃ_５シクロアルキルであり；Ｒ^５は水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_３～Ｃ_５シクロアルキルであり；Ｘ^１－１は単結合、Ｏ、ＣＨ_２又はＣＨ_２ＣＨ_２であり；
Ｘ^２はＯ、Ｎ、又はＣＨであり；
Ｘ^３はＯ、Ｓ、ＮＨ、又はＣＨ_２であり；
環Ａは、「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ^２はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシであり；
環Ｂは、ベンゼン環又は「ヘテロ原子数が個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５～６員ヘテロアリール環」であり；
ｋは０又は１であり；
Ｒ^３はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシであり；
Ｒ^Ａは、

【0013】

【化4】

であり；
Ｒ^Ａ－１は水素、又はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^Ａ－２は水素又は

【化5】

であり；Ｒ^{Ａ－２－１}はＣ_１～Ｃ_３アルキルである。

【0014】

本発明において、式Ｉ－Ａで表される化合物は、その互変異性体の形態を含み、例えば、

【化6】

が

【化7】

である互変異性体（例えば、

【化8】

が

【化9】

である互変異性体）を含む。
本発明において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、及びその薬学的に許容される塩の溶媒和物における原子はいずれも天然豊度又は非天然豊度の形態で存在することができる。

【0015】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。

【0016】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の
定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素又は臭素である。

【0017】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素又は塩素である。

【0018】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１がハロゲンである場合、前記ハロゲンは塩素である。

【0019】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１がＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルである。

【0020】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。

【0021】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１が一つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルである。

【0022】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１が複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルはトリフルオロメチルである。

【0023】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１がＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシはメトキシである。

【0024】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。

【0025】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシはメトキシである。

【0026】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１が複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシはトリフルオロメトキシである。

【0027】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｍが１又は２である場合、Ｒ^１は独立してＸ^３のオルト、メタ、又はパラ位置に位置する。

【0028】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｍが１である場合、Ｒ^１はＸ^３のオルト又はメタ位置に位置する。

【0029】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｍが１である場合、Ｒ^１はＸ^３のオルト位置に位置する。

【0030】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^４がＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチル又はエチルである。

【0031】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の
態様の通りであり；
Ｒ^４がＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルである。

【0032】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^４が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。

【0033】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^４が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルである。

【0034】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^４が複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルはトリフルオロメチルである。

【0035】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^４がＣ_３～Ｃ_５シクロアルキルである場合、前記Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキルはシクロプロピルである。

【0036】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^５がＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチル又はエチルである。

【0037】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^５がＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルである。

【0038】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^５が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。

【0039】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^５が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルである。

【0040】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^５が複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルはトリフルオロメチルである。

【0041】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^５がＣ_１～Ｃ_３シクロアルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３シクロアルキルはシクロプロピルである。

【0042】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
環Ａが「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」は、フラン環、ピロール環、オキサゾール環、チアゾール環、イミダゾール環又はトリアゾール環である。

【0043】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
環Ａが「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」は、フラン環（例えば、

【0044】

【化10】

）、ピロール環（例えば、

【化11】

）、オキサゾール環（例えば、

【化12】

）、チアゾール環（例えば、

【化13】

）又はイミダゾール環（例えば、

【化14】

）である。

【0045】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
環Ａが「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」は、フラン環（例えば、

【化15】

）、オキサゾール環（例えば、

【化16】

）、チアゾール環（例えば、

【化17】

）又はイミダゾール環（例えば、

【化18】

）である。

【0046】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
環Ａが「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」は、チアゾール環（例えば、

【化19】

）である。

【0047】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；

【化20】

は環Ｂのメタ位置に位置する。
ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^２がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。

【0048】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^２がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素である。

【0049】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^２がＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルである。

【0050】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^２が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。

【0051】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^２が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルである。

【0052】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^２が複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルはトリフルオロメチルである。

【0053】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^２がＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシはメトキシである。

【0054】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^２が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。

【0055】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^２が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシはメトキシである。

【0056】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩
、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^２が複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシはトリフルオロメトキシである。

【0057】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｎが１である場合、Ｒ^２は独立して環Ｂのオルト、メタ、又はパラ位置に位置する。

【0058】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｎが１である場合、Ｒ^２は独立して環Ｂのメタ位置に位置する。

【0059】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
環Ｂが「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５～６員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５～６員ヘテロアリール環」は、「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」である。

【0060】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
環Ｂが「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」は、フラン環、ピロール環、オキサゾール環、チアゾール環又はイミダゾール環である。

【0061】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
環Ｂが「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５～６員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５～６員ヘテロアリール環」は、「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される６員ヘテロアリール環」である。

【0062】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の
態様の通りであり；
環Ｂが「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される６員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される６員ヘテロアリール環」は、ピリジン環又はピリミジン環である。

【0063】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
環Ｂが「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される６員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される６員ヘテロアリール環」は、ピリジン環（例えば、

【化21】

であり、ここで、左側は環Ａに接続され、右側はＲ^Ａに接続される）である。
ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^３がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。

【0064】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^３がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素である。

【0065】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^３がＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルである。

【0066】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^３が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。

【0067】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^３が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルである。

【0068】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^３が複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルはトリフルオロメチルである。

【0069】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^３がＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシはメトキシである。

【0070】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^３が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。

【0071】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^３が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシはメトキシである。

【0072】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^３が複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシはトリフルオロメトキシである。

【0073】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｋが１である場合、Ｒ^３は独立して環Ａのオルト、メタ、又はパラ位置に位置する。

【0074】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｋが１である場合、Ｒ^３は独立して環Ａのオルト又はメタ位置に位置する。

【0075】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^Ａ－１がＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチル又はエチルである。

【0076】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^Ａ－１がＣ_１～Ｃ_３アルキルの場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはエチルである。

【0077】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^{Ａ－２－１}がＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルである。

【0078】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^Ａは環Ａのオルト、メタ、又はパラ位置に位置する。

【0079】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^Ａは環Ａのパラ位置に位置する。

【0080】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｍは０又は１である。

【0081】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１はハロゲン、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである。

【0082】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１はハロゲン、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシであ
る。

【0083】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである。

【0084】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１はハロゲン、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである。

【0085】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１はハロゲンである。

【0086】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｘ^１は－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）－である。

【0087】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｘ^１が－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）－である場合、Ｒ^４とＲ^５は独立してＣ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_３～Ｃ_５シクロアルキルである。

【0088】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、及びその薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｘ^１が－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）－である場合、Ｒ^４とＲ^５は独立してＣ_１～Ｃ_３アルキルである。

【0089】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｘ^１が－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）－である場合、Ｒ^４はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^５は水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルである。

【0090】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｘ^１が

【化22】

である場合、Ｘ^１－１は単結合、Ｏ又はＣＨ_２である。

【0091】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｘ^１が

【化23】

である場合、Ｘ^１－１は単結合又はＯである。
ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｘ^２はＯ又はＮである。

【0092】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｘ^２はＯである。

【0093】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｘ^２はＮである。

【0094】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｘ^３はＯ又はＮＨである。

【0095】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩
、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｘ^３はＮＨである。

【0096】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；

【0097】

【化24】

は

【化25】

である。

【0098】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｎは０である。

【0099】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｎが１である場合、Ｒ^２はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシである。

【0100】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｎが１である場合、Ｒ^２はハロゲンである。

【0101】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
環Ｂはベンゼン環、又は「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される６員ヘテロアリール環」である。

【0102】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
環Ｂはベンゼン環である。

【0103】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｋは０である。

【0104】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｋが１である場合、Ｒ^３はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシである。

【0105】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｋが１である場合、Ｒ^３はハロゲン、又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシである。

【0106】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^Ａは

【化26】

である。
ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^Ａは

【化27】

であり；
Ｒ^Ａ－１はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^Ａ－２は水素又は

【化28】

であり；Ｒ^{Ａ－２－１}はＣ_１～Ｃ_３アルキルである。
ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
環Ａは「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」であり；
環Ｂはベンゼン環又は「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される６員ヘテロアリール環」であり；
Ｒ^Ａは

【化29】

であり；
Ｒ^Ａは環Ａのパラ位置に位置する。

【0107】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
環Ａはフラン環、オキサゾール環、チアゾール環又はイミダゾール環であり；
Ｒ^１はフッ素、塩素、又はトリフルオロメトキシであり；
ｍは０、１又は２であり；
ｍが１である場合、Ｒ^１は独立してＸ^３のオルト、又はパラ位置に位置し；
ｍが２である場合、Ｒ^１は独立してＸ^３のオルト、又はメタ位置に位置し；
環Ｂは、ベンゼン環又は「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される６員ヘテロアリール環」であり；
Ｒ^Ａは

【化30】

であり；
Ｒ^Ａは環Ａのパラ位置に位置する。

【0108】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；

【0109】

【化31】

ここで、ｍは０、１、又は２であり；
Ｒ^１はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシであり；
Ｘ^１は－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）－、又は

【化32】

であり；
Ｒ^４はＣ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_３～Ｃ_５シクロアルキルであり；Ｒ^５は水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_３～Ｃ_５シクロアルキルであり；Ｘ^１－１は単結合、Ｏ、ＣＨ_２又はＣＨ_２ＣＨ_２であり；
Ｘ^２はＮ又はＣＨであり；
Ｘ^３はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＣＨ_２であり；
環Ａは、「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ^２はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ
_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシであり；
環Ｂは、ベンゼン環又は「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５～６員ヘテロアリール環」であり；
ｋは０又は１であり；
Ｒ^３はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである。

【0110】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。

【0111】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１がハロゲンである場合、前記ハロゲンは塩素である。

【0112】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１がＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルである。

【0113】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。

【0114】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルである。

【0115】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１が複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルはトリフルオロメチルである。

【0116】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義
は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１がＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシはメトキシである。

【0117】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。

【0118】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシはメトキシである。

【0119】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１が複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシはトリフルオロメトキシである。

【0120】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｍが１又は２である場合、Ｒ^１は独立してＸ^３のオルト、メタ、又はパラ位置に位置する。

【0121】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｍが１である場合、Ｒ^１はＸ^３のオルト位置に位置する。

【0122】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^４がＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルである。

【0123】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^４が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記ハロ
ゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。

【0124】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^４が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルである。

【0125】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^４が複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルはトリフルオロメチルである。

【0126】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^４がＣ_３～Ｃ_５シクロアルキルである場合、前記Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキルはシクロプロピルである。

【0127】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^５がＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルである。

【0128】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^５が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。

【0129】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^５が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルである。

【0130】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^５が複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルはトリフルオロメチルである。

【0131】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^５がＣ_３～Ｃ_５シクロアルキルである場合、前記Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキルはシクロプロピルである。

【0132】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
環Ａが「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」は、フラン環、ピロール環、オキサゾール環、チアゾール環、イミダゾール環又はトリアゾール環である。

【0133】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
環Ａが「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」は、チアゾール環である。

【0134】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^２がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。

【0135】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^２がＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルである。

【0136】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^２が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。

【0137】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^２が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１
～Ｃ_３アルキルはメチルである。

【0138】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^２が複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルはトリフルオロメチルである。

【0139】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^２がＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシはメトキシである。

【0140】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^２が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。

【0141】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^２が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシはメトキシである。

【0142】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^２が複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシはトリフルオロメトキシである。

【0143】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｎが１である場合、Ｒ^２は独立して環Ｂのオルト、メタ、又はパラ位置に位置する。

【0144】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
環Ｂが「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５～６員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５～６員ヘテロアリール
環」は、「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」である。

【0145】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
環Ｂが「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」は、フラン環、ピロール環、オキサゾール環、チアゾール環又はイミダゾール環である。

【0146】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
環Ｂが「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５～６員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５～６員ヘテロアリール環」は、「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される６員ヘテロアリール環」である。

【0147】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
環Ｂが「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される６員ヘテロアリール環」である場合、前記「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される６員ヘテロアリール環」は、ピリジン環又はピリミジン環である。

【0148】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^３がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。

【0149】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^３がＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルである。

【0150】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^３が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。

【0151】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^３が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキルはメチルである。

【0152】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^３が複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである場合、前記複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルはトリフルオロメチルである。

【0153】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^３がＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシはメトキシである。

【0154】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^３が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素である。

【0155】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^３が１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシはメトキシである。

【0156】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^３が複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである場合、前記複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシはトリフルオロメトキシである。

【0157】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｋが１である場合、Ｒ^３は独立して環Ａのオルト、メタ、又はパラ位置に位置する。

【0158】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義
は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
式Ｉの右端のカルボキシルは、環Ａのオルト、メタ、又はパラ位置に位置する。

【0159】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
式Ｉの右端のカルボキシルは、環Ａのパラ位置に位置する。

【0160】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｍは０又は１である。

【0161】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである。

【0162】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１はハロゲン、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルである。

【0163】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｒ^１はハロゲンである。

【0164】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｘ^１は－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）－である。

【0165】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｘ^１が－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）－である場合、Ｒ^４とＲ^５は独立してＣ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_３～Ｃ_５シクロアルキルである。

【0166】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｘ^１が－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）－である場合、Ｒ^４とＲ^５は独立してＣ_１～Ｃ_３アルキルである。

【0167】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｘ^１が－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）－である場合、Ｒ^４はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^５は水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルである。

【0168】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｘ^１が

【化33】

である場合、Ｘ^１－１は単結合、Ｏ又はＣＨ_２である。
ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｘ^２はＮである。

【0169】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
Ｘ^３はＮＨである。

【0170】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｎは０である。

【0171】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｎが１である場合、Ｒ^２はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシ
である。

【0172】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
環Ｂは、ベンゼン環である。

【0173】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｋは０である。

【0174】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｋが１である場合、Ｒ^３はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシである。

【0175】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｍは０、１又は２であり；
Ｒ^１はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシであり；
Ｘ^１は－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）－、又は、

【化34】

であり；
Ｒ^４はＣ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_３～Ｃ_５シクロアルキルであり；Ｒ^５は水素、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_３～Ｃ_５シクロアルキルであり；Ｘ^１－１は単結合、Ｏ、ＣＨ_２又はＣＨ_２ＣＨ_２であり；
Ｘ^２はＮである；
Ｘ^３はＮＨであり；
環Ａは、「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ^２はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシであり；
環Ｂは、ベンゼン環又は「ヘテロ原子数が１個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５～６員ヘテロアリール環」であり；
ｋは０又は１であり；
Ｒ^３はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルコキシである。

【0176】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｍは０、１又は２であり；
Ｒ^１はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルであり；
Ｘ^１は－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）－、又は、

【化35】

であり；
Ｒ^４とＲ^５は独立してＣ_１～Ｃ_３アルキル、１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_３～Ｃ_５シクロアルキルであり；Ｘ^１－１は単結合、Ｏ又はＣＨ_２であり；
Ｘ^２はＮであり；
Ｘ^３はＮＨであり；
環Ａは、「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ^２はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシであり；
環Ｂは、ベンゼン環又は「ヘテロ原子数が個又は２個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５～６員ヘテロアリール環」であり；
ｋは０又は１であり；
Ｒ^３はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシである。

【0177】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｍは０、１又は２であり；
Ｒ^１はハロゲン、又は１つ又は複数のハロゲンで置換されたＣ_１～Ｃ_３アルキルであり；
Ｘ^１は－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）－であり；
Ｒ^４とＲ^５は独立してＣ_１～Ｃ_３アルキルであり；
Ｘ^２はＮであり；
Ｘ^３はＮＨであり；
環Ａは、「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」であり；
ｎは０又は１であり；
Ｒ^２はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシであり；
環Ｂは、ベンゼン環であり；
ｋは０又は１であり；
Ｒ^３はハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_１～Ｃ_３アルコキシである。

【0178】

ある実施の態様において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りであり；
ｍは０又は１であり；
Ｒ^１はハロゲンであり；
Ｘ^１は－Ｃ（Ｒ^４Ｒ^５）－であり；
Ｒ^４はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり；Ｒ^５は水素又はＣ_１～Ｃ_３アルキルであり；
Ｘ^２はＮであり；
Ｘ^３はＮＨであり；
環Ａは、「ヘテロ原子数が１個、２個又は３個であり、ヘテロ原子が独立してＮ、Ｏ、及びＳから選択される５員ヘテロアリール環」であり；
ｎは０であり；
環Ｂは、ベンゼン環であり；
ｋは０である。

【0179】

ある実施の態様において、前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形で、幾つかの基の定義は以下に記載された通りであり得、残りの基の定義は前記に記載された任意の実施の態様の通りである。

【0180】

【表A】

【0181】

本発明はまた、物質Ｘ及び医薬賦形剤を含む医薬組成物を提供し；
前記物質Ｘは前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形である。
前記医薬組成物は、前記物質Ｘと前記医薬賦形剤からなるものであり得る。
本発明はまた、医薬の製造における前記物質Ｘの使用を提供し；
前記物質Ｘは前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形である。
前記医薬は、マーカーのレベルを下げるために使用でき；前記マーカーは、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ、及びＨＢＶ ＤＮＡ中の１つ又は複数である。

【0182】

前記医薬は、Ｂ型肝炎の治療及び／又は予防に使用できる。
本発明はまた、治療有効量の前記物質Ｘを患者に投与することを含む、Ｂ型肝炎を治療及び／又は予防する方法を提供し；前記物質Ｘは前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形である。
本発明はまた、物質ＸとＢ型肝炎を予防及び／又は治療する他の医薬を含む医薬組成物を提供し；
前記物質Ｘは前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形である。
前記「Ｂ型肝炎を予防及び／又は治療する他の医薬」は、前記物質Ｘ以外の、Ｂ型肝炎の予防及び／又は治療に使用される医薬を指す。

【0183】

前記「Ｂ型肝炎を予防及び／又は治療する他の医薬」は、ＨＢＶ－ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ＨＢＶ吸着侵襲性阻害剤、ＲＮＡ阻害剤、ＨＢｓＡｇ生成・分泌の阻害剤、ヌクレオカプシドタンパク質阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶ予防・治療性ワクチン、ＨＢＶ抗体、ＲＮａｓｅＨ阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、及び免疫調節剤の中の１つ又は複数であり得る。
本発明はまた、医薬の製造における物質Ｘの使用を提供し；前記医薬は、Ｂ型肝炎を予防及び／又は治療する他の医薬と併用され；
前記物質Ｘは前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形である。
前記医薬は、マーカーのレベルを下げるために使用でき；前記マーカーは、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ、及びＨＢＶ ＤＮＡの１つ又は複数である。
前記医薬は、Ｂ型肝炎の治療及び／又は予防に使用できる。

【0184】

前記「Ｂ型肝炎を予防及び／又は治療する他の医薬」は前記物質Ｘ以外のＢ型肝炎の予防及び／又は治療に使用される医薬を指す。
前記「Ｂ型肝炎を予防及び／又は治療する他の医薬」は、ＨＢＶ－ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ＨＢＶ吸着侵襲性阻害剤、ＲＮＡ阻害剤、ＨＢｓＡｇ生成・分泌の阻害剤、ヌクレオカプシドタンパク質阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶ予防・治療性ワクチン、ＨＢＶ抗体、ＲＮａｓｅＨ阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、及び免疫調節剤の中の１つ又は複数であり得る。
本発明はまた、医薬の製造におけるＢ型肝炎を予防及び／又は治療する他の医薬の使用を提供し；前記医薬は物質Ｘと併用され；
前記物質Ｘは前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形である。
前記「Ｂ型肝炎を予防及び／又は治療する他の医薬」は、前記物質Ｘ以外のＢ型肝炎の予防及び／又は治療に使用される医薬を指す。

【0185】

前記「Ｂ型肝炎を予防及び／又は治療する他の医薬」は、ＨＢＶ－ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ＨＢＶ吸着侵襲性阻害剤、ＲＮＡ阻害剤、ＨＢｓＡｇ生成・分泌の阻害剤、ヌクレオカプシドタンパク質阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶ予防・治療性ワクチン、ＨＢＶ抗体、ＲＮａｓｅＨ阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、及び免疫調節剤の中の１つ又は複数であり得る。
前記医薬は、Ｂ型肝炎の治療及び／又は予防に使用できる。

【0186】

本発明はまた、治療有効量の前記物質ＸとＢ型肝炎を予防及び／又は治療する他の医薬をを患者に投与することを含む、Ｂ型肝炎を治療及び／又は予防するの方法を提供し；前記物質Ｘは前記式Ｉ－Ａで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物又はその結晶形である。

【0187】

前記「Ｂ型肝炎を予防及び／又は治療する他の医薬」は前記物質Ｘ以外のＢ型肝炎の予防及び／又は治療に使用される医薬を指す。
前記「Ｂ型肝炎を予防及び／又は治療する他の医薬」は、ＨＢＶ－ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ＨＢＶ吸着侵襲性阻害剤、ＲＮＡ阻害剤、ＨＢｓＡｇ生成・分泌の阻害剤、ヌクレオカプシドタンパク質阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、ＨＢＶ予防・治療性ワクチン、ＨＢＶ抗体、ＲＮａｓｅＨ阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、及び免疫調節剤の中の１つ又は複数であり得る。
特に明記しない限り、本発明で使用された用語は、以下の意味を有する：

【0188】

用語「複数」は、２個、３個、４個、又は５個を指す。
用語「薬学的に許容される」という用語は、塩、溶媒、賦形剤等を指し、一般に無毒で安全であり、患者による使用に適している。前記「患者」は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
用語「薬学的に許容される塩」は、比較的毒性のない、薬学的に許容される酸又は塩基と本発明の化合物で製造される塩を指す。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の薬学的に許容される塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、ビスマス塩、アンモニウム塩、ジエタノールアミンを含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の薬学的に許容される酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。前記薬学的に許容される酸には無機酸が含まれ、前記無機酸は：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、リン酸、亜リン酸、硫酸等を含むが、これらに限定されない。前記薬学的に許容される酸には有機酸が含
まれ、前記有機酸は：酢酸、プロピオン酸、オキサル酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、イソニコチン酸、酸性クエン酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、酒石酸水素、アスコルビン酸、ゲンチシン酸、フマル酸、グルコン酸、糖酸、ギ酸、エタンスルホン酸、パモ酸（即ち、４，４’－メチレン－ビス（３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸））、アミノ酸（例えば、グルタミン酸、アルギニン等）等が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物に相対的に酸性及び相対的に塩基性の官能基が含まれる場合、塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。具体的には、Ｂｅｒｇｅ ｅｔａｌ．、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ６６：１－１９（１９７７）、又は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ ＣａｍｉｌｌｅＧ．Ｗｅｒｍｕｔｈ、ｅｄ．、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）を参照できる。

【0189】

用語「溶媒和物」は、本発明の化合物を化学量論的又は非化学量論の溶媒と組み合わせることによって形成される物質を指す。溶媒和物の溶媒分子は、秩序化又は非秩序化された配置で存在することができる。前記溶媒には、水、メタノール、エタノール等を含むが、これらに限定されない。
用語「薬学的に許容される塩の溶媒和物」における「薬学的に許容される塩」と「溶媒和物」は上記の通り、本発明の化合物と、１、比較的毒性のない、薬学的に許容される酸又は塩基とを反応させ、２、化学量論的又は非化学量論的溶媒と組み合わせることによって形成される物質を指す。前記「薬学的に許容される塩の溶媒和物」は、本発明の化合物の塩酸一水和物を含むが、これに限定されない。

【0190】

用語「結晶形」は、その中のイオン又は分子が、３次元空間において厳密に周期的に配列され、一定の間隔を置いて周期的に規則が繰り返すことを指し；前記周期的配列の違いにより、複数の結晶型、即ち、結晶多形が存在することができる。
用語「化合物」、「薬学的に許容される塩」、「溶媒和物」及び「薬学的に許容される塩の溶媒和物」は、立体異性体を含む場合、単一の立体異性体又はそれらの混合物（例えば、ラセミ体）の形態で存在できる。用語「立体異性体」は、シス－トランス異性体又は光学異性体を指す。これらの立体異性体は、非対称合成法又はキラル分離法（薄層クロマトグラフィー、回転クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない）によって分離、精製及び濃縮して得ることができ、また、他のキラル化合物との結合（化学結合等）又は塩を形成（物理結合等）することでキラル分離して得られる。用語「単一の立体異性体」は、本発明の化合物の１つの立体異性体が当該化合物に相応するすべての立体異性体に対するの質量含有量が９５％以上であることを指す。

【0191】

用語「化合物」、「薬学的に許容される塩」、「溶媒和物」及び「薬学的に許容される塩の溶媒和物」は、互変異性体が存在する場合、単一の互変異性体又はそれらの混合物の形態で存在でき、好ましくは、比較的安定な互変異性体を主とする形態で存在する。
用語「化合物」、「薬学的に許容される塩」、「溶媒和物」及び「薬学的に許容される塩の溶媒和物」における原子の原子は天然豊度又は非天然豊度の形態で存在することができる。水素原子を例にとると、その天然存在比の形とは、その中の約９９．８５％が軽水素で、約０．０１５％が重水素であることを意味し；その非天然存在比の形は、その中の約９５％が重水素であることを意味する。即ち、用語「化合物」、「薬学的に許容される塩」、「溶媒和物」及び「薬学的に許容される塩の溶媒和物」の一つ又は複数の原子は、非天然豊度の形態で存在する原子であり得る。

【0192】

化合物の定義に任意の変数（Ｒ^１等）が複数回現れる場合、当該変数の各位置で現れる定義は他の位置で現れる定義とは関係がなく、それらの意味は互いに独立し、互いに影響を与えない。従って、ある基が１個、２個又は３個のＲ^１基で置換されるとは、当該基が最大３個のＲ^１で置換され得る、当該位置でのＲ^１の定義と他の位置でのＲ^１の定義はお互いに独立することを意味する。また、置換基及び／又は変数の組合せは、その組合せが安定的な化合物を生成するときにのみ許容できる。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキルを指す。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル及びその類似のアルキルが含まれる。

【0193】

用語「アルコキシ」は、基－Ｏ－Ｒ^Ｘを指し、ここで、Ｒ^Ｘは、上記で定義されたアルキルである。
用語「シクロアルキル」は、一価飽和環状アルキルを指し、好ましくは３～７個の環炭素原子を有し、より好ましくは３～６個の炭素原子の一価飽和環状アルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロ原子を有する飽和単環式基を指し、好ましくは、１個、２個又は３個の独立してＮ、Ｏ及びＳから選択されるシクロヘテロ原子を含む３～７員の飽和単環式基である。ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピロリル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアザシクロヘプタニル、オキサゼパニル等である。好ましい複素環式基は、モルホリン－４－イル、ピペリジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、チオモルホリン－４－イル及び１，１－ジオキソ－チオモルホリン－４－イルである。

【0194】

用語「ヘテロアリ―ル」は、ヘテロ原子を含む芳香族基を指し、好ましくは、１個、２個又は３個の独立して窒素、酸素及び硫黄から選択される芳香族５～６員単環式又は９～１０員環二環式を含み、例えば、フラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル等である。

【0195】

用語「薬用補助剤」は、医薬品の製造及び処方箋の処方に使用される賦形剤と添加剤を指し、有効成分の以外に医薬品に含まれるすべての物質である。中華人民共和国の薬局方第４部（２０１５年版）、又は医薬品添加剤のハンドブック（Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ Ｒｏｗｅ、２００９年第６版）を参照できる。
用語「治療」は、治療療法を指す。具体的の疾患に関する場合、治療とは、（１）疾患又は症状の１つ又は複数の生物学的症状を緩和すること、（２）（ａ）疾患の原因又は疾患を引き起こす生物学的カスケ―ドの１つ又は複数のポイント、又は（ｂ）疾患の１つ又は複数の生物学的症状を妨害すること、（３）疾患に関連する１つ又は複数の症状、影響又は副作用を改善すること、或いは、疾患又はその治療に関連する１つ又は複数の症状、影響又は副作用を改善すること、又は（４）症状の進行又は症状の１つ又は複数の生物学的症状を遅延することを含む。

【0196】

用語「予防」は、疾患又は障害を獲得又は発症するリスクのを低減することを指す。
用語「治療有効量」は、必要とする患者に投与されたときに本明細書に記載の病気又は
疾患を効果的に治療するのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、症状と重症度、及び治療対象の年齢によって異なるが、必要に応じて当業者が調整することができる。
前記各好ましい条件は、当技術分野の常識に反することなく、任意に組み合わせることができる、即ち、本発明の各好ましい実施例が得られる。
本発明で使用される試薬及び原材料はすべて市販で入手できる。
本発明の積極的な進歩効果は、当該化合物は、ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ、及びＨＢＶ ＤＮＡレベルを有意に下げることができ、Ｂ型肝炎の治療薬の製造に使用でき、市場の見通しが良好なことである。

【発明を実施するための形態】

【0197】

以下は、実施例に基づいて本発明をさらに説明するが、本発明をこれらの実施例の範囲に制限するものではない。以下の実施例に具体的な条件を指定しない実験方法は、従来の方法及び条件に従って、又は製品の説明書に従って選択される。
実施例１ ４－（２－（８－クロロ－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル）安息香酸（Ｉ－１）

【0198】

【化36】

【0199】

中間体Ｖ１－１の合成：
２－アミノ－３－クロロ安息香酸（１０ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、１．３ｅｑ．）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ、１．２ｅｑ．）、塩化アンモニウム（４ｅｑ．）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に懸濁させ、窒素ガスの保護下で、ジイソプロピルエチルアミン（４ｅｑ．）を注入し、室温で一晩反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。水を添加し、酢酸エチルで抽出し、スピン乾燥させ、ｎ－ヘプタン／酢酸エチル＝５０／１でスラリー化させ、黄色の固体を得、収率は８２％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝１７１。

【0200】

中間体Ｖ１－２の合成：
中間体Ｖ１－１（５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化アルミニウムリチウム（２．５ｅｑ．）を添加し、添加完了後、一晩還流させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。０℃下で水素化アルミニウムリチウムをクエ
ンチングさせ、無水硫酸ナトリウムを添加して乾燥させた。濾過し、スピン乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより黄色の液体を得、収率は５６％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝１５７。

【0201】

中間体Ｖ１－３の合成：
中間体Ｖ１－２（２．７ｍｍｏｌ）、４－ブロモチアゾール－２－カルボン酸（１ｅｑ．）、ベンゾトリアゾール－１－テトラメチルヘキサフルオロホスファ―ト（ＨＢＴＵ、１．１ｅｑ．）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃下でトリエチルアミン（２ｅｑ．）を滴下し、添加完了後、室温で一晩反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。水を添加し、酢酸エチルで抽出し、スピン乾燥させ、粗生成物を直接に次の工程に投入した。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３４６，３４８。

【0202】

中間体Ｖ１－４の合成：
前記工程の粗生成物を酢酸（５ｍＬ）に溶解させ、３時間還流させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。回転して酢酸を除去し、炭酸水素ナトリウムで塩基性に調節し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の固体を得、二段階収率は４２％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３２８，３３０。

【0203】

中間体Ｖ１－５の合成：
中間体Ｖ１－４（１．１５ｍｍｏｌ）、４－メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１．１ｅｑ．）、炭酸カリウム（２ｅｑ．）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５％ｅｑ．）をバイアルに添加し、窒素ガスで保護した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）を添加し、８０℃で一晩還流させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。水を添加し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の固体を得、収率は４８％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３８４。

【0204】

化合物Ｉ－１の合成：
中間体Ｖ１－５（０．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、室温で攪拌しながら水酸化リチウム（２ｅｑ．）水溶液（１ｍＬ）を添加し、室温で一晩反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。回転して溶媒を除去し、５ｍＬの水を添加し、１Ｍの塩酸でｐＨ＝５～６に調整し、濾過し、乾燥させて、淡黄色の固体を得、収率は４４％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３７０。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．０４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０―７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０３―６．９７（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ）。

【0205】

実施例２ ４－（２－（８－クロロ－４－メチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル）安息香酸（Ｉ－２）

【化37】

【0206】

中間体Ｖ２－１の合成：
２－アミノ－３－クロロ安息香酸（２０ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－Ｎ－メトキシアミン塩酸塩（１．５ｅｑ．）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－メチルモルホリン（４．５ｅｑ．）とベンゾトリアゾール－１－テトラメチルヘキサフルオロホスファ―ト（ＨＢＴＵ、１．５ｅｑ．）を添加した。一晩撹拌して反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色のオイル状物を得、収率は９５％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝２１５。

【0207】

中間体Ｖ２－２の合成：
中間体Ｖ２－１（５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、０℃でメチルリチウム（３ｅｑ．）を滴下し、添加完了後、室温で一晩反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を得、収率は５７％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝１７０。

【0208】

中間体Ｖ２－３の合成：
中間体Ｖ２－２（９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（１ｅｑ．）、チタン酸テトライソプロピル（４ｅｑ．）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで保護した。チューブを密封して７５℃で１２時間反応させた。水を添加してクエンチングさせ、酢酸エチルを添加して溶解させ、珪藻土で濾過した。、酢酸エチルで抽出した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の固体を得、収率は７２％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝２７３。

【0209】

中間体Ｖ２－４の合成：
中間体Ｖ２－３（２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下で、－７８℃でＤＩＢＡＬ－Ｈ（２ｅｑ．）を滴下し、－７８℃で３時間反応させた。水を添加してクエンチングさせ、ＥＡで抽出し、スピン乾燥させ、粗生成物を直接に次の工程に投入した。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝２７５。

【0210】

中間体Ｖ２－５の合成：
前記工程の粗生成物をメタノールに溶解させ、室温下で塩化水素／ジオキサン（４ｅｑ．）溶液を滴下し、室温で一晩反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。反応溶液をスピン乾燥させ、アンモニア水でｐＨ＝８に調節し、酢酸エチルで抽出し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を得、二段階収率は８９％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝１７１。

【0211】

中間体Ｖ２－６の合成：
中間体Ｖ２－５（２．４７ｍｍｏｌ）、４－ブロモチアゾール－２－ギ酸（１ｅｑ．）、ベンゾトリアゾール－１－テトラメチルヘキサフルオロホスファ―ト（ＨＢＴＵ、１．１ｅｑ．）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃下でトリエチルアミン（２ｅｑ．）を滴下し、添加完了後、室温で一晩反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。水を添加し、酢酸エチルで抽出し、スピン乾燥させ、粗生成物を直接に次のステップに投入した。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３６０，３６２。

【0212】

中間体Ｖ２－７の合成：
前記工程の粗生成物を酢酸（４ｍＬ）に溶解させ、３時間還流させた。回転して酢酸を除去し、炭酸水素ナトリウムでｐＨ＝８～９に調節し、酢酸エチルで抽出し、スピンド乾燥させ、粗生成物を直接に次のステップに投入した。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３４２，３４４。

【0213】

中間体Ｖ２－８の合成：
前記粗生成物、４－メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１．１ｅｑ．）、炭酸カリウム（２ｅｑ．）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５％ｅｑ．）をバイアルに添加し、窒素ガスで保護した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）を注入し、８０℃で一晩還流させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。水を添加し、酢酸エチルで抽出し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の固体を得、３段階収率は１９％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３９８。

【0214】

化合物Ｉ－２の合成：
中間体Ｖ２－８（０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、室温で攪拌しながら水酸化リチウム（２ｅｑ）水溶液（１ｍＬ）を添加し、室温で一晩反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。スピン乾燥させ、５ｍＬの水を添加し、１Ｍの塩酸でｐＨ＝５～６に調節し、ドライ乾燥させて、少量のジクロロメタンでスラリー化させ、淡黄色の固体を得、収率は９９％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３８４。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１３．０８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４―６．９９（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ）。

【0215】

実施例３ ４－（２－（８－クロロ－４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル）安息香酸（Ｉ－４）

【化38】

【0216】

中間体Ｖ４－１の合成：
２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチル（６．６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで保護した。０℃で臭化メチルマグネシウム（３ｅｑ．）を滴下し、添加完了後、室温で一晩反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。飽和塩化アンモニウムでクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を得、収率は９６％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝１８６。

【0217】

中間体Ｖ４－２の合成：
４－ブロモチアゾール－２－ギ酸（２４．０４ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）に添加し、窒素ガス保護下で氷浴で冷却させ、塩化オキサリル（２２ｅｑ．）を滴下し、添加完了後、室温で２時間反応させた。反応溶液を濃縮して乾燥させ、乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を添加して溶解させ、２５％～２８％のアンモニア水（３０ｍＬ）に滴下し、温度を５℃以下に維持させ、添加完了後、室温で１時間反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、弱酸性になるまで２Ｍの塩酸で洗浄し、乾燥させて、４－ブロモチアゾール－２－ホルムアミド（５ｇの粗生成物）を得た。
４－ブロモチアゾール－２－ホルムアミド（２４．１５ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｅｑ．）に添加し、窒素ガス保護下で５℃に冷却させ、オキシ塩化リン（５ｅｑ．）を滴下し、添加完了後、室温で一晩反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。反応溶液を砕いた氷にゆっくりと注いでクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｖ４－２（４ｇ、２段階収率：８８％）を得た。

【0218】

中間体Ｖ４－３の合成：
中間体Ｖ４－１（１ｍｍｏｌ），中間体Ｖ４－２（１ｅｑ．）を密閉チューブに添加し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（３ｍＬ）を添加し、１２０℃で５時
間反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。反応溶液を水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで塩基性に調節し、酢酸エチルで抽出し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色のオイル状固体を得、収率は７５％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３５６，３５８。
中間体Ｖ４－４の合成：
中間体Ｖ４－３（０．３５ｍｍｏｌ）、４－メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１．１ｅｑ．）、炭酸カリウム（２ｅｑ．）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５％ｅｑ．）をバイアルに添加し、窒素ガスで保護した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）を注入し、８０℃で一晩還流させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。反応溶液に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の固体を得、収率は５８％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４１２。

【0219】

化合物Ｉ－４の合成：
中間体Ｖ４－４（０．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、室温で攪拌しながら水酸化リチウム（２ｅｑ．）水溶液（１ｍＬ）を添加し、室温で一晩反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。回転して乾燥させ、５ｍＬの水を添加し、１Ｍの塩酸でｐＨ＝５～６に調整し、濾過し、乾燥させて、淡黄色の固体を得、収率は８３％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３９８。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１３．０４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）。

【0220】

実施例４ ４－（２－（８’－クロロ－１’Ｈ－スピロ［シクロプロピル－１，４’－キナゾリン］－２’－イル）チアゾール－４－イル）安息香酸（Ｉ－５）

【化39】

【0221】

化合物Ｉ－５の合成は、化合物Ｉ－２の合成方法を参照する。２－（１－アミノシクロプロピル）－６－クロロアニリン（中間体Ｖ５－６）で２－（１－アミノエチル）－６－クロロアニリン（中間体Ｖ２－５）を置き換えた。化合物Ｉ－５、ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３９６。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１２．９９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６８－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３０（ｍ，２Ｈ）。

【化40】

【0222】

中間体Ｖ５－１の合成：
水素化ナトリウム（６０％、２．２ｅｑ．）を乾燥ジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）に添加し、室温でマロン酸ジエチル（２．０ｅｑ．）を滴下し、添加完了後、１００℃で３０分間反応させた。室温に冷却させた後、２－クロロ－６フルオロニトロベンゼン（４５．５７ｍｍｏｌ）を添加し、添加完了後、１００℃で２時間反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に添加し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｖ５－１を得、収率は５３％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３１６。

【0223】

中間体Ｖ５－２の合成：
中間体Ｖ５－１（２２．１７ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（７０ｍＬ）に添加し、塩化リチウム（２．２ｅｑ．）と水（１．１ｅｑ．）を添加し、添加完了後、１００℃で３時間反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを検出し、反応溶液を冷却させ、酢酸エチルを添加し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｖ５－２を得、収率は８３％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝２４４。

【0224】

中間体Ｖ５－３の合成：
中間体Ｖ５－２（１６．４２ｍｍｏｌ）と１，２－ジブロモエタン（１．１ｅｑ．）をジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に添加し、窒素ガス保護下で温度を０℃に冷却させ、バッチで水素化ナトリウム（６０％、４．０ｅｑ．）を添加した。添加完了後、室温で一晩反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。反応溶液を氷水に注ぎ、２Ｍの塩酸でｐＨ＝５～６に調整し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｖ５－３を得、収率は２９％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝２７０。

【0225】

中間体Ｖ５－４の合成：
中間体Ｖ５－３（４．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（３のｍＬ）に添加し、水酸化ナトリウム（２．０ｅｑ．）水溶液（２ｍＬ）を添加し、５０℃で一晩放置し、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。反応溶液を濃縮し、１０ｍＬの水を添加し、２Ｍの塩酸でｐＨ＝５～６に調整し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して中間体Ｖ５－４を得、収率は５６％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝２４２。

【0226】

中間体Ｖ５－５の合成：
中間体Ｖ５－４（２．２８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．５ｅｑ．）をジクロロメタンに添加し、攪拌しながらアジ化ジフェニルホスフェート（１．５ｅｑ．）を滴下し、添加完了後、室温で３時間反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを検出し、反応溶液を濃縮して乾燥させ、トルエン（１０ｍＬ）を添加し、１２０℃の外部温度で２時間反応させ、室温に冷却させ、６Ｍの塩酸（５ｍＬ）を添加し、１００℃で２時間反応させた。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に添加し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｖ５－５を得、収率は８２％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝２１３。

【0227】

中間体Ｖ５－６の合成：
中間体Ｖ５－５（１．７９ｍｍｏｌ）、還元鉄粉末（５ｅｑ．）及び塩化アンモニウム（１ｅｑ．）を１０ｍＬのテトラヒドロフランに添加し、２時間還流して反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。反応溶液を室温に冷却させ、濾過し、ケーキをテトラヒドロフランで洗浄し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｖ５－６を得、収率は７６％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝１８３。

【0228】

実施例５ ４－（２－（８’－クロロ－１’Ｈ－スピロ［オキセタン－３，４’－キナゾリン］－２’－イル）チアゾール－４－イル）安息香酸（Ｉ－１１）

【化41】

化合物Ｉ－１１の合成は化合物Ｉ－２の合成方法を参照し、３－（２－アミノ－３－クロロフェニル）オキセタニル－３－アミン（中間体Ｖ１１－４）で２－（１－アミノエチル）－６－クロロアニリン（中間体Ｖ２－５）を置き換えた。化合物Ｉ－１１、ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４１２。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１３．００（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．０７（ｍ，２Ｈ）。

【化42】

【0229】

中間体Ｖ１１－１の合成：
オキセタン－３－オン（６９．３８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に添加し、順次にｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド（１．０ｅｑ．）とテトラエトキシチタン（２０ｍＬ）を添加し、５０℃で５時間反応させた。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｖ１１－１を得、収率は：４０％であった。

【0230】

中間体Ｖ１１－２の合成：
１－クロロ－３－ヨード－２－ニトロベンゼン（７．０６ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に添加し、窒素ガスで保護し、－７８℃に冷却させた。ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、１．２ｅｑ．）を滴下し、添加完了後、当該温度下で３０分間反応させた。中間体Ｖ１１－１（１．２ｅｑ．）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を滴下し、添加完了後、－７８℃で３０分間反応させ、室温で一晩反応させた。ＴＬＣで原料が消失したことを検出した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｖ１１－２を得、収率は：３４％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３３３。

【0231】

中間体Ｖ１１－３の合成：
中間体Ｖ１１－２（２．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に添加し、塩化水素／ジオキサン溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌し、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。反応溶液を濃縮して乾燥させ、粗生成物を得、中間体Ｖ１１－３であって、ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝２２９。

【0232】

中間体Ｖ１１－４の合成：
前記工程の粗生成物中間体Ｖ１１－３（２．２５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に添加し、鉄粉末（５ｅｑ．）と塩化アンモニウム（１ｅｑ．）を添加し、６５℃で２時間反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に添加し、濾過し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｖ１１－４を得、二段階収率は：５６％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝１９９。

【0233】

実施例６ ４－（２－（４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル）安息香酸（Ｉ－２０）

【化43】

【0234】

中間体Ｖ２０－１の合成：
２－アミノ安息香酸メチル（３３．０８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで保護した。０℃で臭化メチルマグネシウム（３ｅｑ．）を滴下し、添加完了後、室温で一晩反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。飽和塩化アンモニウムでクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物を得、収率は８５％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝１５２。

【0235】

中間体Ｖ２０－２の合成：
中間体Ｖ２０－１（６．６１ｍｍｏｌ）、中間体Ｖ４－２（１ｅｑ．）を密閉チューブに添加し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１０ｍＬ）を添加し、１２０℃で５時間反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。反応溶液を水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで塩基性に調節し、酢酸エチルで抽出し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の固体を得、収率は７２％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３２２，３２４。

【0236】

中間体Ｖ２０－３の合成：
中間体Ｖ２０－２（０．３１ｍｍｏｌ）、４－メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１．１ｅｑ．）、炭酸カリウム（２ｅｑ．）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５％ｅｑ．）をバイアルに添加し、窒素ガスで保護した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）を注入し、８０℃で一晩還流させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。反応溶液に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色の固体を得、収率は６５％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３７８。

【0237】

化合物Ｉ－２０の合成：
中間体Ｖ２０－３（０．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、室温で攪拌しながら水酸化リチウム（２ｅｑ．）水溶液（１ｍＬ）を添加し、室温で一晩反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。スピン乾燥させ、５ｍＬの水を添加し、１Ｍの塩酸でｐＨ＝５～６に調節し、濾過し、ドレイ乾燥させて、淡黄色の固体を得、収率は７０％であった。化合物Ｉ－２０、ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３６４。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１３．０５（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）。

【0238】

実施例７ ４－（２－（８－フルオロ－４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル）安息香酸（Ｉ－２１）

【化44】

化合物Ｉ－２１の合成は化合物Ｉ－４の合成方法を参照し、２－アミノ－３－フルオロ安息香酸メチルで２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチルを置き換えた。化合物Ｉ－２１、ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３８２。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５－７．０５（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）。

【0239】

実施例８ ４－（２－（８－ブロモ－４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル）安息香酸（Ｉ－２２）

【化45】

【0240】

中間体Ｖ２２－１の合成：
２－アミノ－３－ブロモ安息香酸メチル（４．３５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで保護した。０℃で臭化メチルマグネシウム（２．０ｅｑ．）を滴下し、添加完了後、室温で一晩反応させ、ＴＬＣで大部分の原料が変換したことを検出した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｖ２２－１を得、収率は７６％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝２３０，２３２。

【0241】

中間体Ｖ２２－２の合成：
中間体Ｖ２２－１（０．６５ｍｍｏｌ）、中間体Ｖ９－３（１ｅｑ．）を密閉チューブに添加し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（３ｍＬ）を添加し、１２０℃で５時間反応させ、ＴＬＣデ反応が完了したことを検出した。反応溶液を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで塩基性に調節し、酢酸エチルで抽出し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｖ２２－２を得、収率は５５％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４５６，４５８。

【0242】

化合物Ｉ－２２の合成：
中間体Ｖ２２－２（０．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、室温で攪拌しながら水酸化リチウム（２ｅｑ．）水溶液（１ｍＬ）を添加し、室温で一晩反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。スピン乾燥させ、５ｍＬの水を添加し、１Ｍの塩酸でｐＨ＝５～６に調整し、濾過し、ドライ乾燥させて、化合物Ｉ－２２を得、収率は７６％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４４２，４４４。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１３．０５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３１―８．２３（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）
，６．９８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）。

【0243】

実施例９ ４－（２－（４，４－ジメチル－８－トリフルオロメチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル）安息香酸（Ｉ－２３）

【化46】

化合物Ｉ－２３の合成は化合物Ｉ－４の合成方法を参照し、２－アミノ－３－トリフルオロメチル安息香酸メチルで２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチルを置き換えた。化合物Ｉ－２３、ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４３２。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１３．０８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ）。

【0244】

中間体Ｖ２３－１の合成：

【化47】

２－アミノ－６－トリフルオロメチル安息香酸（１０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１ｅｑ．）と硫酸ジメチル（１ｅｑ．）を１５ｍＬの乾燥ジメチルホルムアミドに添加し、室温で一晩攪拌し、ＴＬＣで原料が完全に反応したことを検出した。反応溶液を５０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｖ２３－１を得、収率は５８％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝２２０。

【0245】

実施例１０ ４－（２－（７－クロロ－４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル）安息香酸（Ｉ－２５）

【化48】

化合物Ｉ－２５の合成は化合物Ｉ－４の合成方法を参照し、２－アミノ－４－クロロ安
息香酸メチルで２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチルを置き換えた。化合物Ｉ－２５、ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３９８。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）。

【0246】

実施例１１ ４－（２－（６－クロロ－４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル）安息香酸（Ｉ－２７）

【化49】

化合物Ｉ－２７の合成は化合物Ｉ－４の合成方法を参照し、２－アミノ－５－クロロ安息香酸メチルで２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチルを置き換えた。化合物Ｉ－２７、ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３９８。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）。

【0247】

実施例１２ ６－（２－（４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル）ニコチン酸（Ｉ－３４）

【化50】

化合物Ｉ－３４の合成は化合物Ｉ－２０の合成方法を参照し、鈴木カップリング工程で、５－メトキシカルボニル－２－ピリジンボロン酸で４－メトキシカルボニルフェニルボロン酸を置き換えた。化合物Ｉ－３４、ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３６５。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４６―８．４０（ｍ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２―７．０２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）。

【0248】

実施例１３ ５－（２－（４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル）ピリジン－２－カルボン酸（Ｉ－３５）

【化51】

化合物Ｉ－３５の合成は化合物Ｉ－２０の合成方法を参照し、鈴木カップリング工程で、２－メトキシカルボニル－５－ピリジンボロン酸ピナコ―ルエステルで４－メトキシカルボニルフェニルボロン酸を置き換えた。化合物Ｉ－３５、ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３６５。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：９．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ，２Ｈ），７．２５―７．１７（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）。

【0249】

実施例１４ ３－（２－（８－クロロ－４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル）安息香酸（Ｉ－３６）

【化52】

化合物Ｉ－３６の合成は化合物Ｉ－４の合成方法を参照し、鈴木カップリング工程で、３－メトキシカルボニルフェニルボロン酸で４－メトキシカルボニルフェニルボロン酸を置き換えた。化合物Ｉ－３６、ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３９８。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）。

【0250】

実施例１５ ４－（２－（４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル）－３－フルオロ安息香酸（Ｉ－３８）

【化53】

化合物Ｉ－３８の合成は化合物Ｉ－２０の合成方法を参照し、鈴木カップリング工程で、２－フルオロ－４－メトキシカルボニルフェニルボロン酸で４－メトキシカルボニルフェニルボロン酸を置き換えた。化合物Ｉ－３８、ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３８２。^１Ｈ－ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１３．４０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．００（ｂｒ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３-７．０１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）。

【0251】

実施例１６ ４－（２－（４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル）－２－メトキシ安息香酸（Ｉ－４０）

【化54】

化合物Ｉ－４０の合成は化合物Ｉ－２０の合成方法を参照し、鈴木カップリング工程で、３－メトキシ－４－メトキシカルボニルフェニルボロン酸で４－メトキシカルボニルフェニルボロン酸を置き換えた。化合物Ｉ－４０、ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３９４。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１２．７２（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０―７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ）。

【0252】

実施例１７ ４’－（８－クロロ－４－メチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－ギ酸（Ｉ－４３）

【化55】

化合物Ｉ－４３の合成は化合物Ｉ－２の合成方法を参照し、閉環工程で、４－ブロモ安息香酸で４－ブロモチアゾール－２－ギ酸を置き換えた。化合物Ｉ－４３、ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３７７。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１３．０７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７―７．８８（ｍ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８―７．０５（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0253】

実施例１８ ４’－（８－クロロ－４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－３’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－ギ酸（Ｉ－４６）

【化56】

化合物Ｉ－４６の合成は化合物Ｉ－４の合成方法を参照し、閉環工程で、４－ブロモ－２－フルオロベンゾニトリルで４－ブロモ－２－シアノチアゾールを置き換えた。化合物Ｉ－４６、ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４０９。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１３．１６（ｓ，１Ｈ），８．１２―８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９９―７．８０（ｍ，５Ｈ），７．５１―７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２―７．２０（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｓ，６Ｈ）。

【0254】

実施例１９ ４－（６－（８－クロロ－４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピリジン－３－イル）安息香酸（Ｉ－４８）

【化57】

化合物Ｉ－４８の合成は化合物Ｉ－４の合成方法を参照し、閉環工程で、５－ブロモ－２－シアノピリジンで４－ブロモ－２－シアノチアゾールを置き換えた。化合物Ｉ－４８、ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３９２。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１３．１３（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ）。

【0255】

実施例２０ ４－（２－（８－クロロ－４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）ピリミジン－５－イル）安息香酸（Ｉ－４９）

【化58】

化合物Ｉ－４９の合成は化合物Ｉ－４の合成方法を参照し、閉環工程で、５－ブロモ－２－シアノピリジンで４－ブロモ－２－シアノチアゾールを置き換えた。化合物Ｉ－４９、ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３９３。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ９．３４（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）。

【0256】

実施例２１ ４－（５－（８－クロロ－４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）フラン－３－イル）安息香酸（Ｉ－５０）

【化59】

化合物Ｉ－５０の合成は化合物Ｉ－４の合成方法を参照し、閉環工程で、４－ブロモ－２－シアノフランで４－ブロモ－２－シアノチアゾールを置き換えた。化合物Ｉ－５０、ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３８１。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１３．０４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ）。

【化60】

４－ブロモ－２－フランホルムアルデヒド（２．８６ｍｍｏｌ）と塩酸ヒドロキシルアミン（２．２ｅｑ．）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に添加し、室温で３０分間撹拌し、ＴＬＣで原料が消失したことを検出した。温度を８０℃に昇温させ、２時間反応させ、ＴＬＣで完全に変換したことを検出した。反応溶液を水に注ぎ、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４－ブロモ－２－シアノフラン（収率：７２％）を得た。

【0257】

実施例２２ ４－（５－（８－クロロ－４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－３－イル）安息香酸（Ｉ－５１）

【化61】

化合物Ｉ－５１の合成は化合物Ｉ－５０の合成方法を参照し、４－ブロモ－２－ピロルホルムアルデヒドで４－ブロモ－２－フランホルムアルデヒドを置き換えた。化合物Ｉ－
５１、ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３８０。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）。

【0258】

実施例２３ ４－（２－（８－クロロ－４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－オキサゾール－４－イル）安息香酸（Ｉ－５３）

【化62】

【0259】

中間体Ｖ５３－１の合成：
４－アセチル安息香酸エチル（２６．０１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に添加し、室温で液体臭素（１ｅｑ．）を滴下し、添加完了後、室温で３時間反応させた。ＴＬＣで原料の大部分が変換したことを検出し、反応溶液を水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｖ５３－１（収率：５７％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝２７１，２７３。

【0260】

中間体Ｖ５３－２の合成：
中間体Ｖ５３－１（１１．０７ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（３ｅｑ．）をギ酸（１０ｍＬ）に添加し、３時間還流して反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。反応溶液を濃縮してギ酸の大部分を除去し、水を添加し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを８～９に調節し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｖ５３－２（収率：４６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝２１８。

【0261】

中間体Ｖ５３－３の合成：
中間体Ｖ５３－２（４．６０ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に添加し、窒素ガス保護下で－７８℃に冷却させ、ｎ－ブチルトリウム（２．５Ｍ、１ｅｑ．）を滴下し、添加完了後、３０分間攪拌した。－７８℃でジメチルホルムアミド（２ｅｑ．）を滴下し、３０分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで原料の大部分が変換したことを検出した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を添加してクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｖ５３－３（収率：５３％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝２４６。

【0262】

中間体Ｖ５３－４の合成：
中間体Ｖ５３－３（２．０４ｍｍｏｌ）と塩酸ヒドロキシルアミン（１．２ｅｑ．）をジメチルスルホキシドに添加し、室温で３０分間反応させ、８０℃に加熱して２時間反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。反応溶液を水に添加し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｖ５３－４（収率：８１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝２４３。

【0263】

中間体Ｖ５３－５の合成：
中間体Ｖ５３－４（０．５４ｍｍｏｌ）と（２－（２－アミノ－３－クロロフェニル）プロピル－２－オ―ル、１ｅｑ．）を密閉チューブに添加し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（３ｍＬ）を添加し、１２０℃で５時間反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。反応溶液を氷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで塩基性に調節し、酢酸エチルで抽出し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｖ５３－５（収率：３６％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４１０。

【0264】

化合物Ｉ－５３の合成：
中間体Ｖ５３－５（０．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、室温で攪拌しながら水酸化リチウム（２ｅｑ．）水溶液（１ｍＬ）を添加し、室温で一晩反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。スピン乾燥させ、５ｍＬの水を添加し、１Ｍの塩酸でｐＨ＝５～６に調節し、濾過し、ドライ乾燥させて、化合物Ｉ－５３を得、収率は７９％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３８２。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１３．０４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ）。

【0265】

実施例２４ ４－（２－（４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）安息香酸（Ｉ－５４）

【化63】

【0266】

中間体Ｖ５４－１の合成：
５００ｍｌのバイアルに０３１－Ａ（２５ｇ、１２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ヨウ化メチル（５４ｇ、３８０．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、２００ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを添加し、攪拌し、－３０℃に冷却させ、ゆっくりとバッチでＮａＨ（１５ｇ、３８０．３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を添加し、添加完了後、室温下で３時間攪拌し、ＴＬＣで反応の４０％が変換したことを検出した。反応溶液をゆっくりと氷水に注いでクエンチングさせ、ＭＴＢＥで抽出し、乾燥させ、濃縮した後、粗生成物をＰＥ／ＥＡ（５：１）でスラリー化させ、８．５ｇの中間体Ｖ５４－１を得、収率は３０％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝２２４。

【0267】

中間体Ｖ５４－２の合成：
２５０ｍｌのバイアルに中間体Ｖ５４－１（８ｇ、３５．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４０ｍｌのメタノール、３Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２４ｍＬ、２．０ｅｑ．）を添加し、８５℃に加熱して一晩反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出し、減圧濃縮してメタノールを除去し、５０ｍｌの水を添加し、１００ｍｌのメチルｔｅｒｔ―ブチルエーテルで１回抽出し、水層を５℃に冷却させ、６Ｎの塩酸を滴下してｐＨを３～５に調節し、３０分間撹拌し、濾過し、ドライ乾燥させて７ｇの生成物を得、収率は９３％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝２１０。

【0268】

中間体Ｖ５４－３の合成：
５００ｍｌのバイアルにＶ５４－２（７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、１００ｍｌのトルエンを添加し、攪拌し、０℃に冷却させ、トリエチルアミン（４．０６ｇ、４０．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を滴下し、添加完了後、続いてＤＰＰＡ（１０．１３ｇ、３６．８４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を滴下し、２０℃に昇温させ、３時間反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出し、還流まで加熱して２時間反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出し、室温に冷却させ、１００ｍｌの６Ｎ塩酸を添加し、還流まで加熱して３時間反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出し、水層を分離し、５０ｍｌの酢酸エチルで１回洗浄し、有機層を５０ｍｌの水で１回抽出し、水層を合わせ、ｐＨを９～１０に調節し、１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、乾燥させ、スピン乾燥させ、４．５ｇの生成物を得、収率は７５％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝１８１。

【0269】

中間体Ｖ５４－４の合成：
１００ｍｌのバイアルに４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－ギ酸（３ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（６．４３ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、トリエチルアミン（２．５７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、２０ｍｌのジクロロメタンを添加し、３０分間攪拌し、Ｖ５４－３（１．５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、３０℃に加熱して一晩反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出し、２０ｍｌの水を添加し、２０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出し、乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２ｇの生成物を得た。収率：５０％。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４８３，４８５。

【0270】

中間体Ｖ５４－５の合成：
１００ｍｌのバイアルにＶ５４－４（１．５ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４－（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．６７ｇ、３．７３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、無水炭酸カリウム（０．８６ｇ、６．２１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、３０ｍｌのテトラヒドロフランと６ｍｌの水を添加し、攪拌し、窒素ガスで保護し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１０％ｅｑ．）を添加し、７５℃に加熱して一晩反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出し、３０ｍｌの水、３０ｍｌの酢酸エチルを添加し、攪拌し、有機層を分離し、乾燥させ、組成生物をカラムクロマトグラフィーで精製して１．６ｇの生成物を得た。収率：９６％。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝５３９。

【0271】

中間体Ｖ５４－６の合成：
１００ｍｌのバイアルに中間体Ｖ５４－５（１２０ｍｇ、１．０ｅｑ．）、１０ｍｌのメタノール、１０％のＰｄ／Ｃ３０ｍｇを添加し、攪拌し、水素ガスで還元させ、室温で一晩攪拌し、ＴＬＣで反応が完了したことを検出し、テトラヒドロフランを添加し、濾過し、ケーキをメタノールで洗浄し、蒸発乾燥させて１２０ｍｇの粗生成物を得、直接に次の反応で使用した。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝５０９。

【0272】

中間体Ｖ５４－７の合成：
２５ｍｌのバイアルに中間体Ｖ５４－６（１２０ｍｇ）、４ｍｌの氷酢酸を添加し、１０５℃に加熱して３時間反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出し、スピン乾燥させ、１０ｍｌの酢酸エチルを添加し、飽和炭酸ナトリウムで１回洗浄し、飽和食塩水で１回洗浄し、乾燥させ、スピン乾燥させて１００ｍｇの粗生成物を得、直接に次の反応で使用した。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３６１。

【0273】

化合物Ｉ－５４の合成：
２５ｍｌのバイアルに中間体Ｖ５４－７（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４ｍｌのテトラヒドロフラン、１ｍｌのメタノールを添加し、攪拌し、水酸化リチウム一水和物（３５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）と０．５ｍｌの水を添加し、３０℃に昇温させ、一晩攪拌し、ＴＬＣで反応が完了したことを検出し、スピン乾燥させ、５ｍｌの水を添加し、２ｍｌの酢酸エチルで１回抽出し、水相に２Ｎの塩酸を滴下してｐＨを５～６に調節し、固体を析出させ、１０分間撹拌し、濾過し、乾燥させて５０ｍｇの生成物を得、三段階収率は６５％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３４７。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．０７―８．０３（ｍ，１Ｈ），８．０２―７．９５（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６―７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３―７．０７（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）。

【0274】

実施例２５ ４－（２－（４，４－ジメチル－８－トリフルオロメトキシ－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル）安息香酸（Ｉ－６５）

【化64】

化合物Ｉ－６５の合成は化合物Ｉ－２３の合成方法を参照し、２－アミノ－３－トリフルオロメトキシ安息香酸で２－アミノ－３－トリフルオロメチル安息香酸を置き換えた。化合物Ｉ－６５、ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４４８。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）。

【0275】

実施例２６ ４－（２－（４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）ベンゼンホルムアミド（Ｉ－６６）

【化65】

１Ｌの反応フラスコに化合物Ｉ－２０（２５ｇ、６８．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、２５０ｍｌのテトラヒドロフランを添加し、攪拌し、ＣＤＩ（３３．５ｇ、２０６．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を添加し、３０℃に昇温させて１時間攪拌し、メタンスルホンアミド（９．８ｇ、１０３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、ＤＢＵ（３１．５ｇ、２０６．６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を添加し、３０℃で一晩反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを検出し、３００ｍｌの水、１５０ｍｌの酢酸エチルを添加し、攪拌して分層させ、水層を２Ｎの塩酸でｐＨを５～６に調節し、固体が析出し、２時間攪拌し、濾過し、ドライ乾燥させて４０ｇの粗生成物を得た。
粗生成物をメタノールで２回スラリー化させ、濾過し、乾燥させて、２２ｇの生成物を得、収率：７３．３％、ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４４１。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１２．３５（ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５―７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ）。

【0276】

実施例２７ ４－（２－（４，４－ジメチル－４Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２－イル）チアゾール－４－イル）安息香酸（Ｉ－６７）

【化66】

【0277】

中間体Ｖ６７－１の合成：
５００ｍｌのバイアルに３１５ｇの塩化チオニルを添加し、攪拌しながら４－ブロモチアゾール－２－ギ酸（４５ｇ、０．２１６ｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加し、７５℃に加熱し、ＤＭＦ（０．６ｍＬ）を添加して３時間反応させた。反応溶液をスピン乾燥させ、２００ｍＬのジクロロメタンで２回置換し、２００ｍＬのジクロロメタンを添加し、０～５℃に冷却させ、三フッ化ホウ素エーテル（４１ｇ、０．２８８ｍｏｌ、２ｅｑ．）を滴下し、更にＶ２０－１（２１．８ｇ、０．１４４ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）と７０ｍｌのジクロロメタンの混合溶液を滴下し、添加完了後、０～５℃で３０分間撹拌し、５０℃に昇温させて一晩反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを検出し、ゆっくりと２００ｍｌの１０％水酸化ナトリウム溶液を滴下してｐＨを８～９に調節し、有機層を分離し、水層を５０ｍｌのジクロロメタンで１回抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、スピン乾燥させて、５５ｇの粗生成物を得た；
粗生成物に７５ｍｌの酢酸エチルを添加し、５０℃に加熱して全部溶解させ、２００ｍｌの石油エーテルを滴下し、固体が析出し、室温で１時間攪拌し、０～５℃で３０分間撹拌し、濾過し、スピン乾燥させて２５．８ｇのオフホワイトの固体を得、収率：５５．４％、ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３２４。

【0278】

中間体Ｖ６７－２の合成：
５００ｍｌのバイアルにＶ６７－１（２５．８ｇ、７９．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４－メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１４．４ｇ、７９．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、炭酸カリウム（２２．１ｇ、１６０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、２６０ｍｌのテトラヒドロフランと５２ｍｌの水を添加し、窒素ガスで保護し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２．９５ｇ、４ｍｍｏｌ、５％ｅｑ．）を添加し、オイルバスを７５℃に加熱し、一晩反応させた。ＴＬＣで反応が完了したことを検出し、１００ｍｌの水を添加し、１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製して２８．８ｇの生成物を得、收率：９５．３％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３７９。

【0279】

化合物Ｉ－６７の合成：
２５０ｍｌのバイアルにＶ６７－２（１８．４ｇ、４８．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、９２ｍｌのテトラヒドロフラン、３６．８ｍｌのメタノールを添加し、攪拌し、更に水酸化リチウム一水和物（４．１ｇ、９７．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）、３６．８ｍｌの水を添加し、３０～３５℃に昇温させ、４時間攪拌した。反応溶液をスピン乾燥させ、９０ｍｌの水を添加し、４Ｎの塩酸を滴下してｐＨを４～５に調節し、添加完了後、室温で３０分間攪拌し、濾過し、スピン乾燥させ、３５ｇのウェット生成物を得た。
ウェット生成物に２１０ｍｌのエタノール（６Ｖ）を添加し、攪拌し、５５℃に加熱して１時間攪拌し、室温に冷却させ、３時間攪拌し、濾過し、スピン乾燥させて１７ｇの生成物を得、收率：９６％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３６５。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３-７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ）。

【0280】

実施例２８ ４－（２－（４，４－ジメチル－４Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，３］オキサジン－２－イル）チアゾール－４－イル）安息香酸（Ｉ－６８）

【化67】

化合物Ｉ－６８の合成は化合物Ｉ－２０の合成方法を参照し、２－ヒドロキシ安息香酸メチルで２－アミノ安息香酸メチルを置き換えた。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３６５。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２
６（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）。

【0281】

実施例２９ ４－（２－（４，４－ジエチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル）安息香酸（Ｉ－６９）

【化68】

化合物Ｉ－６９の合成は化合物Ｉ－２０の合成方法を参照し、ここで、グリニャール反応工程で、臭化エチルマグネシウムで臭化メチルマグネシウムを置き換えた。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３７８。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．０７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），０．７６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。

【0282】

実施例３０ ４－（２－（６，８－ジフルオロ－４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル）安息香酸（Ｉ－７０）

【化69】

化合物Ｉ－７０の合成は化合物Ｉ－４の合成方法を参照し、２－アミノ－３，５－ジフルオロ安息香酸メチルで２－アミノ－３－クロロ安息香酸メチルを置き換えた。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４００。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．１１（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１６―７．０９（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ）。

【0283】

実施例３１ ４－（２－（４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル）ベンズアミド（Ｉ－７１）

【化70】

１００ｍＬの一口フラスコに攪拌しながら２０ｍＬのジクロロメタン、化合物Ｉ－２０（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化チオニル（３２７ｍｇ、２．
７５ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を滴下し、添加完了後、３時間還流させ、濃縮して乾燥させ、テトラヒドロフランを添加して溶解させ、氷浴下で２０ｍＬの濃アンモニア水に滴下し、添加完了後、室温で２時間攪拌し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濃縮して１５０ｍｇの生成物を得、収率は７５％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３６３。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３１―７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６―７．０２（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）。

【0284】

実施例３２ ４－（４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル）－２－（４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール（Ｉ－７２）

【化71】

５０ｍｌのバイアルにＶ２０－２（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イルフェニルボロン酸（１４１．５ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、リン酸三カリウム（３９５ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、１０ｍｌのｎ－ブタノールと２ｍｌの水を添加し、攪拌し、窒素ガスで保護し、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、５％ｅｑ．）を添加し、１１０℃に昇温させて５時間反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出し、室温に冷却させ、１０ｍｌの水、２０ｍｌの酢酸エチルを添加して２回抽出し、乾燥させ、組成生物をカラムクロマトグラフィーで精製して３０ｍｇのオフホワイトの固体を得、収率：１２．５％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３８８。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１―７．０５（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）。

【0285】

実施例３３ ４－（２－（４，４－ジメチル－１，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）チアゾール－４－イル）ベンズアミド（Ｉ－７３）

【化72】

１００ｍＬの一口フラスコに２０ｍＬのエタノールを添加し、攪拌しながら化合物Ｉ－２０（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化チオニル（３２７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を滴下し、添加完了後、３時間還流させ、濃縮して溶媒を除去し、３０ｍＬの酢酸エチルを添加し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１１０ｍｇの生成物を得、収率は５１％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３９２。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。

【0286】

実施例３４ ４－（２－（８－クロロ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－２－イル）チアゾール－４－イル）安息香酸（Ｉ－１３）

【化73】

【0287】

中間体Ｖ１３－１の合成：
４－ブロモ－２－チアゾールギ酸（４．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに添加し、１滴のジメチルホルムアミドを添加し、塩化オキサリル（２．０ｅｑ．）を滴下し、添加完了後、室温で２時間反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。反応溶液を濃縮して乾燥させ、使用のためにテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させた。
中間体Ｖ２－２（１．０ｅｑ．）を乾燥テトラヒドロフランに添加し、トリエチルアミン（６．０ｅｑ．）を添加し、撹拌して溶解させ、室温で前記工程の塩化アシルのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、添加完了後、７０℃で４時間反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。反応溶液を水で洗浄し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｖ１３－１を得、収率は：５３％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３５９，３６１。

【0288】

中間体Ｖ１３－２の合成：
中間体Ｖ１３－１（２．２２ｍｍｏｌ）を乾燥ｔｅｒｔ－ブタノール（２０ｍＬ）に添加し、バッチでカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５．０ｅｑ．）を添加し、添加完了後、６０℃で５時間反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。反応溶液を濃縮してｔｅｒｔ－ブタノールを除去し、１０ｍＬの水を添加し、２Ｍの塩酸でｐＨ＝４～５に調節し、濾過し、ケーキを水で洗浄し、乾燥させて中間体Ｖ１３－２を得、収率は３９％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３４１，３４３。

【0289】

中間体Ｖ１３－３の合成：
中間体Ｖ１３－２（０．２３ｍｍｏｌ）、４－メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１．１ｅｑ．）、炭酸カリウム（２．０ｅｑ．）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５％ｅｑ．）をバイアルに添加し、窒素ガスで保護した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）と水（１ｍＬ）を注入し、８０℃で一晩還流させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。反応溶液に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体Ｖ１３－３を得、収率は６１％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３９７。

【0290】

化合物Ｉ－１３の合成：
中間体Ｖ１３－３（０．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、室温で攪拌しながら水酸化リチウム（２ｅｑ．）水溶液（１ｍＬ）を添加し、室温で一晩反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。スピン乾燥させ、５ｍＬの水を添加し、１Ｍの塩酸でｐＨ＝５～６に調節し、濾過し、トライ乾燥させて、淡黄色の固体を得、収率は６７％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３８３。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１３．０６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．２２―８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２―７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ）。

【0291】

実施例３５ ４’－（８－クロロ－４－オキソ－４Ｈ－ベンゾピラン－２－イル）－［１，１’－ビフェニル］－４－ギ酸（Ｉ－１４）

【化74】

【0292】

中間体１４－１の合成：
３－クロロ－２－ヒドロキシアセトフェノン（１１．７２ｍｍｏｌ）と４－ブロモベンズアルデヒド（１．０ｅｑ．）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で攪拌しながら４０％の水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｅｑ．）を滴下した。添加完了後、室温で一晩反応させ、ＴＬＣで検出し、原料が完全に変換した。反応溶液に２０ｍＬの水を添加し、６Ｍの塩酸でｐＨ＝４～６に調節し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体１４－１（収率：７１％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３３７，３３９。

【0293】

中間体１４－２の合成：
中間体１４－１（７．４１ｍｍｏｌ）とヨウ素（０．１ｅｑ．）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に添加し、外部温度１００℃で１時間反応させ、ＴＬＣで検出し、原料が完全に変換した。反応溶液に水（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチルで抽出し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体１４－２（収率：６４％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３３５，３３７。

【0294】

中間体１４－３の合成：
中間体１４－２（０．３０ｍｍｏｌ）、４－メトキシカルボニルフェニルボロン酸（１．１ｅｑ．）と炭酸カリウム（２ｅｑ．）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）に添加し、窒素ガスで２分間バブリングした。テトラトリフェニルホスフィンパラジウム（０．１ｅｑ．）を添加し、窒素ガスで３分間バブリングした。７０℃で５時間反応させ、ＴＬＣで原料が完全に変換したことを検出した。反応溶液に水を添加し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体１４－３（収率：４８％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３９１。

【0295】

化合物Ｉ－１４の合成：
中間体Ｖ１４－３（０．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、攪拌しながら水酸化リチウム（２ｅｑ．）水溶液（１ｍＬ）を添加し、室温で一晩反応させ、ＴＬＣで反応が完了したことを検出した。スピン乾燥させ、５ｍＬの水を添加し、１Ｍの塩酸でｐＨ＝５～６に調節し、濾過し、ドライ乾燥させて、化合物Ｉ－１４を得、収率は５５％であった。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３７７。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１３．０７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０８-７．９６（ｍ，６Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ）。

【0296】

実施例３６ ４－（２－（８－クロロ－４－オキソ－４Ｈ－ベンゾピラン－２－イル）チアゾール－４－イル）安息香酸（Ｉ－１９）

【化75】

化合物Ｉ－１９の合成は化合物Ｉ－１４の合成方法を参照し、４－ブロモチアゾール－２－カルバルデヒドで４－ブロモベンズアルデヒドを置き換えた。化合物Ｉ－１９、ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝３８４。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ１３．０４（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０８―８．０３（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ）。

【0297】

効果実施例１ 凍結保存されたヒト初代肝細胞試験（Ｃｒｙｏｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ＰＨＨ ａｓｓａｙ）
１．実験の目的：
リアルタイム定量ｑＰＣＲ試験（ｒｅａｌ ｔｉｍｅ－ｑＰＣＲ）でヒト初代肝細胞（ＰＨＨ）の培養上清のＨＢＶ ＤＮＡ含有量を検出し、ＥＬＩＳＡでＢ型肝炎表面抗原とｅ抗原の含有量を検出し、化合物のＥＣ_５０値を指標として使用し、ＨＢＶに対する化合物の阻害効果を評価し；同時に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏで細胞生存率を検出して、細胞に対する化合物の毒性を評価した。

【0298】

２．実験材料：
２．１細胞：凍結したヒト初代肝細胞（ＰＨＨ）
２．２試薬：
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ、ハイスループットＤＮＡ精製キット、定量的クイックスタートユニバーサルプローブ試薬、Ｂ型肝炎表面抗
原定量的検出キット、Ｂ型肝炎ｅ抗原定量的検出キット。
２．３消耗材と器具：
４８ウェル細胞培養プレート、ＣＯ_２インキュベーター、定量ＰＣＲ９６ウェルプレート、蛍光定量ＰＣＲ計、マイクロプレートリーダー。

【0299】

３．実験ステップと方法：
３．１ ０日目に、ＰＨＨ（１．３２×１０^５細胞／ウェル）を４８ウェルプレートに植え、３７℃、５％ＣＯ_２で一晩培養した。
３．２ １日目に、Ｄ型ＨＢＶ（ＨｅｐＤＥ１９細胞培養上清から濃縮）でＰＨＨを感染させた。
３．３ ２日目に、試験化合物を希釈し、７個の濃度に５倍勾配希釈した。参照化合物Ｐｅｇ－ＩＦＮ－α２ａは、７個の濃度に３倍勾配希釈した。異なる濃度の化合物を培養ウェルに添加し、二重反複ウェルであった。培地のＤＭＳＯの最終濃度は２％であった。
３．４ ４日目、６日目、８日目に、化合物を含有する新鮮な培地に交換した。
３．５ １０日目に、培養ウェルの培養上清を回収した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏで細胞生存率を検出した。培養上清の一部を取り、ＥＬＩＳＡでＢ型肝炎ウイルス表面抗原とｅ抗原の含有量を検出し；サンプルの一部を取って、ハイスループットＤＮＡ精製キットを使用してＤＮＡを抽出し、具体的な工程は当該商品の説明書を参照できる。
３．６ 定量的ＰＣＲのＨＢＶ ＤＮＡの含有量の検出
ｑＰＣＲ反応混合溶液、サンプルと標準品を３８４ウェル反応プレートに添加した。ＰＣＲ反応：９５℃、１０分；９５℃、１５秒、６０℃、１分、４０サイクル。
３．７ ＥＬＩＳＡによるＢ型肝炎ウイルスの表面抗原とｅ抗原の検出
具体的な工程については、当該商品の説明書を参照でき、工程は以下の通りである：５０ｌのサンプルと標準品をそれぞれ反応プレートに取り、５０μｌの酵素コンジュゲートを各ウェルに添加し、振とうして均一に混合し、３７℃で６０分間温浴し、その後、洗剤でプレートを５回洗浄し、更に、各ウェルに５０μｌの発光基質を添加し、均一に混合し、室温で１０分間光を避けて反応させ、最後に、装置で化学発光強度を検出した。
３．８ データ分析：
細胞生存率の計算：
％生存率＝サンプルの発光値／ＤＭＳＯ対照群の発光値×１００。
ＨＢＶ ＤＮＡ、ＨＢＶ表面抗原とｅ抗原の阻害率を計算した。
％Ｉｎｈ．＝（１－サンプルにおける値／ＤＭＳＯ対照値）×１００。
ＣＣ_５０とＥＣ_５０の計算：ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用して、化合物のＣＣ_５０とＨＢＶに対する５０％阻害濃度（ＥＣ_５０）値を計算した。

【0300】

【表1】

比較化合物Ａは、ＷＯ２０１７２０２７９８Ａ１の実施例２の化合物：

【化76】

である。