特許 7155009 デングウイルスに対する抗体分子の製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-10-07

(45)【発行日】2022-10-18

(54)【発明の名称】デングウイルスに対する抗体分子の製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20221011BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20221011BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20221011BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20221011BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20221011BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20221011BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20221011BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20221011BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20221011BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20221011BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20221011BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20221011BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N ZNA

A61K39/395 M

A61P31/14

A61K9/08

A61K47/22

A61K47/02

A61K47/18

A61K47/26

A61K47/10

A61K47/42

A61K47/36

A61K47/20

A61K47/12

【請求項の数】 17

(21)【出願番号】P 2018549768

(86)(22)【出願日】2017-03-24

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2019-04-04

(86)【国際出願番号】 US2017023973

(87)【国際公開番号】W WO2017165736

(87)【国際公開日】2017-09-28

【審査請求日】2020-03-23

(31)【優先権主張番号】62/313,558

(32)【優先日】2016-03-25

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】514283401

【氏名又は名称】ビステラ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100138911

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻井 陽子

(72)【発明者】

【氏名】ヘイ， キャサリン

(72)【発明者】

【氏名】スローン， スーザン

(72)【発明者】

【氏名】シュー， ビ

【審査官】渡邉 潤也

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１５／１２２９９５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2011年，78，p.208-212

【文献】J Excipients and Food Chem.，2010年，1(2)，p.40-49

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３９／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

１０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの抗デング抗体分子、１０ｍＭ～５０ｍＭのヒスチジン、５０ｍＭ～１５０ｍＭの塩化ナトリウムおよび５０ｍＭ～１５０ｍＭのアルギニンまたはスクロースを含む製剤であって、製剤が６．０～７．０のｐＨを有し、前記抗体分子が、以下：
（ａ）
配列ＤＶＹＭＳ（配列番号３）を含むＨＣ ＣＤＲ１と、
配列ＲＩＤＰＥＮＧＤＴＫＹＤＰＫＬＱＧ（配列番号４）を含むＨＣ ＣＤＲ２と、
配列ＧＷＥＧＦＡＹ（配列番号５）を含むＨＣ ＣＤＲ３と
を含む重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変領域（ＶＨ）、および
（ｂ）
配列ＲＡＳＥＮＶＤＫＹＧＮＳＦＭＨ（配列番号６）を含むＬＣ ＣＤＲ１と、
配列ＲＡＳＥＬＱＷ（配列番号７）を含むＬＣ ＣＤＲ２と、
配列ＱＲＳＮＥＶＰＷＴ（配列番号８）を含むＬＣ ＣＤＲ３と
を含む軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変領域（ＶＬ）
を含み、
ＶＨが配列番号１と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、
ＶＬが配列番号２と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む、
製剤。

【請求項2】

前記抗体分子が、
（ｉ）約１０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬまたは約２０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する；
（ｉｉ）約２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する；
（ｉｉｉ）配列番号１の重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列を含む；
（ｉｖ）配列番号２の軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列を含む；および／または、
（ｖ）配列番号１のＶＨアミノ酸配列および配列番号２のＶＬアミノ酸配列を含む、
請求項１に記載の製剤。

【請求項3】

前記ヒスチジンが、
（ｉ）約１０ｍＭ～約２５ｍＭの濃度で存在する；
（ｉｉ）約２０ｍＭ～約３０ｍＭ、例えば約２５ｍＭの濃度で存在する；および／または、
（ｉｉｉ）約６．０～約６．５または約６．５～約７．０のｐＨをもたらし、場合により、約６．５のｐＨをもたらす、
請求項１または２に記載の製剤。

【請求項4】

前記塩化ナトリウムが、
（ｉ）約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約５０ｍＭ～約７５ｍＭ、約７５ｍＭ～約１００ｍＭまたは約７５ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度で存在する；
（ｉｉ）約７５ｍＭ、約１００ｍＭまたは約１５０ｍＭの濃度で存在する；および／または、
（ｉｉｉ）約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇまたは約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３００ｍＯｓｍ／ｋｇの張度をもたらす、
請求項１～３のいずれかに記載の製剤。

【請求項5】

約６．０～約６．５、約６．５～約７．０、約６．０、約６．５または約７．０のｐＨを有する、請求項１～４のいずれかに記載の製剤。

【請求項6】

界面活性剤をさらに含み、界面活性剤は、場合により、
（ｉ）約０．００５％～約０．１％、約０．０１％～約０．０５％または約０．０２％～約０．０４％の濃度で存在する；
（ｉｉ）約０．０２％の濃度で存在する；
（ｉｉｉ）ポリソルベート８０を含む；および／または、
（ｉｖ）ポリソルベート８０を含み、約０．０１％～約０．０５％または約０．０２％～約０．０４％の濃度で存在する；および／または、
（ｖ）ポリソルベート８０を含み、約０．０２％の濃度で存在する、
請求項１～５のいずれかに記載の製剤。

【請求項7】

前記アルギニンまたはスクロースが、
（ｉ）約７５ｍＭ～約１２５ｍＭまたは約７５ｍＭ～約１００ｍＭの濃度で存在する；および／または、
（ｉｉ）約５０ｍＭ～約２００ｍＭまたは約７５ｍＭ～約１５０ｍＭ、例えば、約７５ｍＭまたは約１５０ｍＭの濃度のアルギニンを含む；
請求項１～６のいずれかに記載の製剤。

【請求項8】

請求項１～７のいずれかに記載の製剤であって、
（ｉ）
（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度の前記抗体分子、
（ｂ）約１０ｍＭ～約５０ｍＭの濃度のヒスチジン、
（ｃ）約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム、および
（ｄ）約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度のアルギニン
を含み、ｐＨが、約６．０～約７．０であり、
場合により、約２５ｍｇ／ｍＬの前記抗体分子、約２５ｍＭヒスチジン、約７５ｍＭ塩化ナトリウムおよび約７５ｍＭアルギニンを含み、ｐＨが、約６．５である製剤；
（ｉｉ）
（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度の前記抗体分子、
（ｂ）約１０ｍＭ～約５０ｍＭの濃度のヒスチジン、
（ｃ）約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度の塩化ナトリウム、
（ｄ）約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度のアルギニン、および
（ｅ）約０．０１％～約０．０５％の濃度のポリソルベート８０
を含み、ｐＨが、約６．０～約７．０であり、
場合により、約２５ｍｇ／ｍＬの前記抗体分子、約２５ｍＭヒスチジン、約７５ｍＭ塩化ナトリウム、約７５ｍＭアルギニンおよび０．０２％ポリソルベート８０を含み、ｐＨが、約６．５である製剤；
（ｉｉｉ）
（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度の前記抗体分子、
（ｂ）約１０ｍＭ～約５０ｍＭの濃度のヒスチジン、
（ｃ）約５０ｍＭ～約１００ｍＭの濃度の塩化ナトリウム、および
（ｄ）約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度のスクロース
を含み、ｐＨが、約６．０～約７．０であり、
場合により、約２５ｍｇ／ｍＬの前記抗体分子、約２５ｍＭヒスチジン、約７５ｍＭ塩化ナトリウムおよび約１００ｍＭスクロースを含み、ｐＨが、約６．５である製剤；または、
（ｉｖ）
（ａ）約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度の前記抗体分子、
（ｂ）約１０ｍＭ～約５０ｍＭの濃度のヒスチジン、
（ｃ）約５０ｍＭ～約１００ｍＭの濃度の塩化ナトリウム、
（ｄ）約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度のスクロース、および
（ｅ）約０．０１％～約０．０５％の濃度のポリソルベート８０
を含み、ｐＨが、約６．０～約７．０であり、
場合により、約２５ｍｇ／ｍＬの前記抗体分子、約２５ｍＭヒスチジン、約７５ｍＭ塩化ナトリウム、約１００ｍＭスクロースおよび約０．０２％ポリソルベート８０を含み、ｐＨが、約６．５である製剤。

【請求項9】

（ｉ）炭水化物をさらに含み、場合により、
（ａ）炭水化物は、スクロース、ソルビトール、トレハロース、マンニトール、デキストラン、イノシトール、グルコース、フルクトース、ラクトース、キシロース、マンノース、マルトース、ラフィノースまたはこれらの組み合わせを含む；
（ｂ）炭水化物は、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約７５ｍＭ～約１２５ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭまたは約１００ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度で存在する；
（ｃ）炭水化物は、スクロースを、場合により、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭまたは約７５ｍＭ～約１００ｍＭの濃度、例えば約７５ｍＭまたは約１００ｍＭの濃度で含む；および／または、
（ｄ）炭水化物は、ソルビトールを、場合により、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭまたは約１００ｍＭ～約１２５ｍＭ、例えば約１２５ｍＭの濃度で含む；
（ｉｉ）ポリマーをさらに含み、場合により、ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、デキストラン、ヒドロキシルエチルデンプン（ＨＥＴＡ）またはゼラチンである；および／または、
（ｉｉｉ）保存薬をさらに含み、場合により、保存薬は、ベンジルアルコール、ｍ－クレゾールまたはフェノールである、
請求項１～８のいずれかに記載の製剤。

【請求項10】

液体製剤または凍結乾燥された製剤である、請求項１～９のいずれかに記載の製剤。

【請求項11】

前記製剤中の前記抗体分子の高分子量（ＨＭＷ）種のレベルが２％未満であり、場合により、
（ｉ）前記製剤中の前記抗体分子のＨＭＷ種のレベルが１％未満である；
（ｉｉ）前記製剤中の前記抗体分子のＨＭＷ種のレベルが５℃で１ヶ月間の貯蔵後に２％未満である；
（ｉｉｉ）前記製剤中の前記抗体分子のＨＭＷ種のレベルが４０℃で１ヶ月間の貯蔵後に２％未満である；および／または、
（ｉｖ）前記製剤中の前記抗体分子のＨＭＷ種のレベルが動的光散乱によって決定されるものである、
請求項１～１０のいずれかに記載の製剤。

【請求項12】

前記製剤中の前記抗体分子の約９７％またはそれより多くが単量体として存在し、場合により、
（ｉ）前記製剤中の前記抗体分子の約９８％またはそれより多くが５℃で１ヶ月間の貯蔵後に単量体として存在する；および／または、
（ｉｉ）前記製剤中の前記抗体分子の約９７％またはそれより多くが４０℃で１ヶ月間の貯蔵後に単量体として存在する、
請求項１～１１のいずれかに記載の製剤。

【請求項13】

請求項１～１２のいずれかに記載の製剤を含む容器またはデバイス。

【請求項14】

請求項１～１２のいずれかに記載の製剤と、被験体への前記製剤の投与のための指示とを含む、キット。

【請求項15】

デングウイルス感染の処置または防止のための、請求項１～１２のいずれかに記載の製剤。

【請求項16】

デングウイルス感染の処置または防止のための医薬の製造における、請求項１～１２のいずれかに記載の製剤の使用。

【請求項17】

請求項１～１２のいずれかに記載の製剤を作製する方法であって、抗デング抗体分子を、緩衝剤、および張度剤または安定化剤のうち一方または両方と、任意選択でさらに、界面活性剤、炭水化物またはその両方と組み合わせ、これにより、前記製剤を作製するステップを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
この出願は、２０１６年３月２５日に出願された米国仮出願第６２／３１３，５５８号の利益を主張する。上記出願の内容は、その全体が参考として本明細書に援用される。

【0002】

配列表
本願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、かつその全体が参考として本明細書に援用される配列表を含有する。２０１７年３月２０日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、Ｐ２０２９－７０１０ＷＯ＿ＳＬ．ｔｘｔと命名され、７４，９７５バイトのサイズである。

【背景技術】

【0003】

デングウイルスは、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科のＦｌａｖｉｖｉｒｕｓ属に属するプラス鎖ＲＮＡウイルスである。デングウイルスは、世界中の熱帯および亜熱帯地方を通じて広く分布し、媒介動物の蚊によってヒトに伝染する。デングウイルスは、少なくとも８ヶ国の熱帯アジア諸国における小児の入院および死亡の主因である（ＷＨＯ、１９９７年、Ｄｅｎｇｕｅ ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ ｆｅｖｅｒ： ｄｉａｇｎｏｓｉｓ， ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ－－第２版、Ｇｅｎｅｖａ： ＷＨＯ）。年間推定５千万～１億症例のデング熱および５００，０００症例のより重症型のデングウイルス感染症、デング出血熱／デングショック症候群（ＤＨＦ／ＤＳＳ）を引き起こす、デングウイルスの４種の血清型（ＤＶ－１、ＤＶ－２、ＤＶ－３およびＤＶ－４）が存在する（Ｇｕｂｌｅｒ， Ｄ． Ｊ．およびＭｅｌｔｚｅｒ， Ｍ．１９９９年、Ａｄｖ Ｖｉｒｕｓ Ｒｅｓ ５３巻：３５～７０頁）。ＤＨＦ／ＤＳＳは、その第１のデングウイルス感染とは異なる血清型を有する第２のデングウイルス感染を経験する小児および成人、ならびに循環デング特異的母系抗体を依然として有する乳児の一次感染において優勢に観察される（Ｂｕｒｋｅ， Ｄ． Ｓ．ら１９８８年、Ａｍ Ｊ Ｔｒｏｐ Ｍｅｄ Ｈｙｇ ３８巻：１７２～８０頁；Ｈａｌｓｔｅａｄ， Ｓ． Ｂ．ら１９６９年、Ａｍ Ｊ Ｔｒｏｐ Ｍｅｄ Ｈｙｇ １８巻：９９７～１０２１頁；Ｔｈｅｉｎ， Ｓ．ら１９９７年、Ａｍ Ｊ Ｔｒｏｐ Ｍｅｄ Ｈｙｇ ５６巻：５６６～７２頁）。

【0004】

デングウイルスの異なる血清型は、アミノ酸レベルで約２５～４０％異なり、抗原性の差を有し、この変動は、全血清型に対し有効な治療法を産み出す努力を妨げてきた。

【0005】

全４種のデングウイルス血清型は、ウイルス表面にＥ（エンベロープ）タンパク質を呈する。Ｅタンパク質は、宿主細胞へのウイルスの付着に寄与する。Ｅタンパク質は、ＤＩドメイン（９ストランドのベータ－バレル）、ＤＩＩドメイン（宿主細胞との融合に関係付けられるドメイン）およびＤＩＩＩドメイン（免疫グロブリン様ドメイン）を含む。ヒトにおけるＥタンパク質に対する体液性応答は、一般に、ＤＩおよびＤＩＩ領域を標的とし、その抗体の多くは、高い交差血清型反応性を示すが、中和活性は低い。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【文献】Ｂｕｒｋｅ，Ｄ．Ｓ．ら、Ａｍ Ｊ Ｔｒｏｐ Ｍｅｄ Ｈｙｇ（１９８８年）３８巻：１７２～８０頁

【文献】Ｈａｌｓｔｅａｄ，Ｓ．Ｂ．ら、Ａｍ Ｊ Ｔｒｏｐ Ｍｅｄ Ｈｙｇ（１９６９年）１８巻：９９７～１０２１頁

【文献】Ｔｈｅｉｎ，Ｓ．ら、Ａｍ Ｊ Ｔｒｏｐ Ｍｅｄ Ｈｙｇ（１９９７年）５６巻：５６６～７２頁

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

当技術分野において、デングウイルスの新たな予防的および治療的処置（ｔｒａｔｍｅｎｔ）、特に、このウイルスの全４種の血清型に対し有効な処置の必要がある。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本開示は、少なくとも一部には、デングウイルス、例えば、デングウイルスＥタンパク質に結合し、本明細書に開示されている機能的および構造的特性を含む抗体分子の製剤を提供する。一部の実施形態において、本抗体分子は、ＥＤＩＩＩ（Ｅタンパク質ＤＩＩＩドメイン）の「Ａ」ベータ－ストランドに結合する。一部の実施形態において、本抗体分子は、少なくとも１、２、３または４種のデングウイルス血清型、例えば、ＤＶ－１、ＤＶ－２、ＤＶ－３およびＤＶ－４に結合するおよび／またはこれを中和する。一部の実施形態において、本抗体分子は、表１から選択される。一部の実施形態において、本抗体分子は、抗体Ａ１１と比較して、ＶＨ Ｓ２６の欠失および／またはＶＨ Ｔ３３Ｖ置換を含む。これらの変異は、一部の実施形態において、１種または複数の特性を改善することができる、例えば、１種または複数のデングウイルス血清型、例えば、血清型ＤＶ－４に対する抗体親和性を改善することができる。一部の実施形態において、本抗体分子は、全４種のデング血清型にわたって保存されたＥＤＩＩＩにおける部位を標的とする。抗体分子をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞、医薬組成物および抗体分子を作製するための方法も提供される。本明細書に開示されている抗デング抗体分子を使用して（単独で、または他の薬剤もしくは治療様式と組み合わせて）、デングウイルス、例えば、ＤＶ－１、ＤＶ－２、ＤＶ－３またはＤＶ－４を処置、防止（ｐｒｅｖｅｎｔ）および／または診断することができる。

【0009】

ある態様において、本開示は、本明細書に記載されている抗デング抗体分子、例えば、Ｄ８８および緩衝剤を含む製剤、例えば、医薬製剤または組成物を特色とする。

【0010】

ある実施形態において、抗体分子は、約５ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ～約７５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約３５ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ～約６０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約７０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ～約９０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ～約１１０ｍｇ／ｍＬ、または約１００ｍｇ／ｍＬ～約１２０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１５０ｍｇ／ｍＬもしくはそれ未満、約１００ｍｇ／ｍＬもしくはそれ未満、約５０ｍｇ／ｍＬもしくはそれ未満、約２５ｍｇ／ｍＬもしくはそれ未満、または約１０ｍｇ／ｍＬもしくはそれ未満、例えば、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、約１３０ｍｇ／ｍＬ、約１４０ｍｇ／ｍＬ、または約１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。

【0011】

ある実施形態において、抗体分子は、約１０ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。ある実施形態において、抗体分子は、約２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。

【0012】

ある実施形態において、抗体分子は、
配列ＤＶＹＭＳ（配列番号３）（または、それから１、２もしくは３アミノ酸以下が異なる配列、ただし、Ｖが変化していないことを条件とする）を含むＨＣ ＣＤＲ１と、
配列ＲＩＤＰＥＮＧＤＴＫＹＤＰＫＬＱＧ（配列番号４）（または、それから１、２、３、４もしくは５アミノ酸以下が異なる配列、ただし任意選択で、Ｌが変化していないことを条件とする）を含むＨＣ ＣＤＲ２と、
配列ＧＷＥＧＦＡＹ（配列番号５）（または、それから１、２もしくは３アミノ酸以下が異なる配列）を含むＨＣ ＣＤＲ３と
を含む重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変領域セグメントを含む。

【0013】

別の実施形態において、抗体分子は、
配列ＲＡＳＥＮＶＤＫＹＧＮＳＦＭＨ（配列番号６）（または、それから１、２、３、４もしくは５アミノ酸以下が異なる配列）を含むＬＣ ＣＤＲ１と、
配列ＲＡＳＥＬＱＷ（配列番号７）（または、それから１、２もしくは３アミノ酸以下が異なる配列）を含むＬＣ ＣＤＲ２と、
配列ＱＲＳＮＥＶＰＷＴ（配列番号８）（または、それから１、２もしくは３アミノ酸以下が異なる配列）を含むＬＣ ＣＤＲ３と
を含む軽鎖免疫グロブリン（ＬＣ）可変領域セグメントを含む。

【0014】

ある実施形態において、抗体分子は、
（ａ）
配列ＤＶＹＭＳ（配列番号３）（または、それから１、２もしくは３アミノ酸以下が異なる配列、ただし任意選択で、
Ｖが変化していないことを条件とする）を含むＨＣ ＣＤＲ１と、
配列ＲＩＤＰＥＮＧＤＴＫＹＤＰＫＬＱＧ（配列番号４）（または、それから１、２、Ｌが変化していないことを条件とする）を含むＨＣ ＣＤＲ２と、
配列ＧＷＥＧＦＡＹ（配列番号５）（または、それから１、２もしくは３アミノ酸以下が異なる配列）を含むＨＣ ＣＤＲ３と
を含む重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変領域セグメント； ならびに
（ｂ）
配列ＲＡＳＥＮＶＤＫＹＧＮＳＦＭＨ（配列番号６）（または、それから１、２、３、４もしくは５アミノ酸以下が異なる配列）を含むＬＣ ＣＤＲ１と、
配列ＲＡＳＥＬＱＷ（配列番号７）（または、それから１、２もしくは３アミノ酸以下が異なる配列）を含むＬＣ ＣＤＲ２と、
配列ＱＲＳＮＥＶＰＷＴ（配列番号８）（または、それから１、２もしくは３アミノ酸以下が異なる配列）を含むＬＣ ＣＤＲ３と
を含む軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。

【0015】

ある実施形態において、抗体分子は、
（ａ）
配列ＤＶＹＭＳ（配列番号３）を含むＨＣ ＣＤＲ１と、
配列ＲＩＤＰＥＮＧＤＴＫＹＤＰＫＬＱＧ（配列番号４）を含むＨＣ ＣＤＲ２と、
配列ＧＷＥＧＦＡＹ（配列番号５）を含むＨＣ ＣＤＲ３と
を含む重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変領域セグメント、および
（ｂ）
配列ＲＡＳＥＮＶＤＫＹＧＮＳＦＭＨ（配列番号６）を含むＬＣ ＣＤＲ１と、
配列ＲＡＳＥＬＱＷ（配列番号７）を含むＬＣ ＣＤＲ２と、
配列ＱＲＳＮＥＶＰＷＴ（配列番号８）を含むＬＣ ＣＤＲ３と
を含む軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。

【0016】

ある実施形態において、抗体分子は、配列番号１の重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列を含む。別の実施形態において、抗体分子は、配列番号２の軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列を含む。さらに別の実施形態において、抗体分子は、配列番号１のＶＨアミノ酸配列および配列番号２のＶＬアミノ酸配列を含む。

【0017】

ある実施形態において、緩衝剤は、約５ｍＭ～約１５０ｍＭ、例えば、約１０ｍＭ～約１００ｍＭ、約２０ｍＭ～約５０ｍＭ、約１ｍＭ～約５０ｍＭ、約５ｍＭ～約２０ｍＭ、約１０ｍＭ～約４０ｍＭ、約５ｍＭ～約３０ｍＭ、約１０ｍＭ～約２５ｍＭ、例えば、約１５０ｍＭもしくはそれ未満、約１００ｍＭもしくはそれ未満、約７５ｍＭもしくはそれ未満、約５０ｍＭもしくはそれ未満、約４０ｍＭもしくはそれ未満、約３０ｍＭもしくはそれ未満、約２５ｍＭもしくはそれ未満、または約１０ｍＭもしくはそれ未満、例えば、約５ｍＭ、約１０ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、約５０ｍＭ、約６０ｍＭ、約７０ｍＭ、約８０ｍＭ、約９０ｍＭ、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１４０ｍＭ、または約１５０ｍＭの濃度で存在する。

【0018】

ある実施形態において、緩衝剤は、約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、例えば、約２０～約４０ｍＭ、例えば、約２５ｍＭの濃度で存在する。ある実施形態において、緩衝剤は、約２５ｍＭの濃度で存在する。別の実施形態において、緩衝剤は、約１ｍＭ～約５０ｍＭ、例えば、約５～約２０ｍＭ、例えば、約１０ｍＭの濃度で存在する。ある実施形態において、緩衝剤は、約１０ｍＭの濃度で存在する。

【0019】

ある実施形態において、緩衝剤は、クエン酸緩衝液またはリン酸緩衝液である。ある実施形態において、緩衝剤は、リン酸ナトリウムを含む。一実施形態において、緩衝剤は、約５ｍＭ～約１５０ｍＭ、例えば、約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、例えば、約２５ｍＭの濃度のリン酸ナトリウムを含む。別の実施形態において、緩衝剤は、クエン酸ナトリウムを含む。一実施形態において、緩衝剤は、約５ｍＭ～約１５０ｍＭ、例えば、約５ｍＭ～約５０ｍＭ、約１０ｍＭ～約３０ｍＭ、例えば、約１０ｍＭまたは約２５ｍＭの濃度のクエン酸ナトリウムを含む。

【0020】

別の実施形態において、緩衝剤は、ヒスチジン緩衝液である。一実施形態において、緩衝剤は、約５ｍＭ～約１５０ｍＭ、例えば、約１０ｍＭ～約５０ｍＭまたは約２０ｍＭ～約４０ｍＭ、例えば、約２５ｍＭの濃度のヒスチジンを含む。

【0021】

ある実施形態において、緩衝剤は、約５．５～約７．５、例えば、約６．０～約７．０、例えば、約６．３～約６．７または約６．４～約６．６、例えば、約５．５、約６、約６．５または約７のｐＨを提供する。一実施形態において、緩衝剤は、リン酸ナトリウムを含み、約７．０のｐＨをもたらす。別の実施形態において、緩衝剤は、クエン酸ナトリウムを含み、約６．０または６．５のｐＨをもたらす。さらなる実施形態において、緩衝剤は、ヒスチジンを含み、約６．５のｐＨをもたらす。別の実施形態において、緩衝剤は、アルギニンを含み、約７．０のｐＨをもたらす。

【0022】

ある実施形態において、製剤は、張度剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）をさらに含む。

【0023】

ある実施形態において、張度剤は、約１０ｍＭ～約５００ｍＭ、約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、例えば、約６０ｍＭ～約１９０ｍＭ、約７０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約８０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約９０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１４５ｍＭ～約１５５ｍＭ、約１４０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１３５ｍＭ～約１６５ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約７０ｍＭ～約１３０ｍＭ、約８０～約１２０ｍＭ、約９０～約１１０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１９０ｍＭ、約１００ｍＭ～約２００ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約６０ｍＭ～約９０ｍＭ、約７０ｍＭ～約８０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１５０ｍＭ、または約１２０～約１５０ｍＭ、例えば、約２００ｍＭもしくはそれ未満、約１６０ｍＭもしくはそれ未満約１５０ｍＭもしくはそれ未満、約１２０ｍＭもしくはそれ未満、約１１０ｍＭもしくはそれ未満、約１００ｍＭもしくはそれ未満、約８０もしくはそれ未満、または約７５ｍＭもしくはそれ未満、例えば、約５０ｍＭ、約６０ｍＭ、約７０ｍＭ、約７５ｍＭ、約８０ｍＭ、約９０ｍＭ、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭ、または約２００ｍＭの濃度で存在する。

【0024】

ある実施形態において、張度剤は、約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約７５ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１８０ｍＭ、例えば、約１４０ｍＭ～約１６０ｍＭ、例えば、約１５０ｍＭの濃度で使用される。別の実施形態において、張度剤は、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約６０ｍＭ～約９０ｍＭ、約７０ｍＭ～約８０ｍＭ、例えば、約７５ｍＭの濃度で使用される。別の実施形態において、張度剤は、約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約６０ｍＭ～約１３０ｍＭ、約７０ｍＭ～約１２０ｍＭ、約８０ｍＭ～約１１０ｍＭ、例えば、約１００ｍＭの濃度で使用される。

【0025】

ある実施形態において、張度剤は、塩化ナトリウムを含む。ある実施形態において、張度剤は、塩化ナトリウムを含み、約１４０ｍＭ～約１６０ｍＭ、例えば、約１５０ｍＭの濃度で使用される。ある実施形態において、張度剤は、塩化ナトリウムを含み、約５５ｍＭ～約９５ｍＭ、例えば、約７５ｍＭの濃度で使用される。ある実施形態において、張度剤は、塩化ナトリウムを含み、約８０ｍＭ～約１２０ｍＭ、例えば、約１００ｍＭの濃度で使用される。

【0026】

ある実施形態において、張度剤は、約１５０ｍＯｓｍ／Ｌ～約４００ｍＯｓｍ／Ｌ、約１６０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３９０ｍＯｓｍ／Ｌ、約１７０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３８０ｍＯｓｍ／Ｌ、約１８０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３７０ｍＯｓｍ／Ｌ、約１９０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３６０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ～約３７０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２１０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３６０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２２０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ～約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２２０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３４０ｍＯｓｍ／Ｌ、または約２２０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３４０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２３０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３３０ｍＯｓｍ／Ｌ、または約２４０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３２０ｍＯｓｍ／Ｌ、または約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３００ｍＯｓｍ／Ｌ、例えば、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２６０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２７０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２８０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２９０ｍＯｓｍ／Ｌ、約３００ｍＯｓｍ／Ｌ、約３１０ｍＯｓｍ／Ｌ、約３２０ｍＯｓｍ／Ｌ、約３３０ｍＯｓｍ／Ｌ、約３４０ｍＯｓｍ／Ｌ、または約３５０ｍＯｓｍ／Ｌの張度を提供する。

【0027】

ある実施形態において、製剤は、張度剤を含まない。

【0028】

ある実施形態において、製剤は、約５．５～約７、例えば、約６～約６．５、例えば、約５．５、約６、約６．５または約７のｐＨを有する。

【0029】

ある実施形態において、製剤は、界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤をさらに含む。

【0030】

ある実施形態において、界面活性剤は、約０．００５％～約０．１％（ｗ／ｖ）、例えば、約０．０１％～約０．０５％、約０．０１５％～約０．０４％、約０．０２％～約０．０３％、約０．０１％～約０．０３％、約０．０２％～約０．０４％、約０．０１％～約０．０２％、約０．０２％～約０．１％、約０．００５％～約０．０５％、または約０．０５％～約０．１％、例えば、約０．１％もしくはそれ未満、約０．０７５％もしくはそれ未満、約０．０５％もしくはそれ未満、約０．０２％もしくはそれ未満、または約０．０１％もしくはそれ未満、例えば、約０．００５％、約０．０１％、約０．０１５％、約０．０２％、約０．０２５％、約０．０３％、約０．０３５％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、または約０．１％の濃度で存在する。

【0031】

ある実施形態において、界面活性剤は、約０．０１％～約０．０５％、例えば、約０．０２％の濃度で存在する。

【0032】

ある実施形態において、界面活性剤はポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）である。ある実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベート８０であり、約０．０１％および約０．０５％、例えば、約０．０１％～約０．０３％、例えば、約０．０２％の濃度で存在する。

【0033】

ある実施形態において、製剤は、界面活性剤、例えば、非イオン性界面活性剤を含まない。

【0034】

ある実施形態において、製剤は、安定化剤をさらに含む。

【0035】

ある実施形態において、安定化剤は、約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、例えば、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約６０ｍＭ～約１９０ｍＭ、約７０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約７５ｍＭ～約１２５ｍＭ、または約７５ｍＭ～約１００ｍＭ、約８０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約９０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１４５ｍＭ～約１５５ｍＭ、約１４０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１３５ｍＭ～約１６５ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約７０ｍＭ～約１３０ｍＭ、約８０～約１２０ｍＭ、約９０～約１１０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１９０ｍＭ、約１００ｍＭ～約２００ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約６０ｍＭ～約９０ｍＭ、約７０ｍＭ～約８０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１５０ｍＭ、または約１５０ｍＭ～約１２０ｍＭ、例えば、約２００ｍＭもしくはそれ未満、約１６０ｍＭもしくはそれ未満約１５０ｍＭもしくはそれ未満、約１２０ｍＭもしくはそれ未満、約１１０ｍＭもしくはそれ未満、約１００ｍＭもしくはそれ未満、約８０もしくはそれ未満、または約７５ｍＭもしくはそれ未満、例えば、約５０ｍＭ、約６０ｍＭ、約７０ｍＭ、約７５ｍＭ約８０ｍＭ、約９０ｍＭ、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭ、または約２００ｍＭの濃度で存在する。

【0036】

ある実施形態において、安定化剤は、約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約７５ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１８０ｍＭ、例えば、約１４０ｍＭ～約１６０ｍＭ、例えば、約１５０ｍＭの濃度で使用される。別の実施形態において、安定化剤は、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約６０ｍＭ～約９０ｍＭ、約７０ｍＭ～約８０ｍＭ、例えば、約７５ｍＭの濃度で使用される。

【0037】

ある実施形態において、安定化剤は、アミノ酸である。ある実施形態において、アミノ酸は、グリシン、ヒスチジン、アルギニン、メチオニン、プロリン、リシン、グルタミン酸またはこれらの組み合わせである。

【0038】

ある実施形態において、安定化剤は、アルギニンを含む。ある実施形態において、安定化剤は、アルギニンを含み、約５０ｍＭ～約２００ｍＭまたは約７５ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度で使用される。ある実施形態において、安定化剤は、アルギニンを含み、約１４０ｍＭ～約１６０ｍＭ、例えば、約１５０ｍＭの濃度で使用される。ある実施形態において、安定化剤は、アルギニンを含み、約５５ｍＭ～約９５ｍＭ、例えば、約７５ｍＭの濃度で使用される。ある実施形態において、製剤は、例えば、安定化剤として、ヒスチジンを含む。ある実施形態において、製剤は、約１０ｍＭ～約４０ｍＭ、例えば、約２５ｍＭヒスチジンを含む。

【0039】

ある実施形態において、製剤は、
（ａ）約１０～約５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１０～約４０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２０～約３０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２５ｍｇ／ｍＬの濃度の本明細書に記載されている抗体分子、
（ｂ）約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、例えば、約２０ｍＭ～約４０ｍＭ、例えば、約２５ｍＭの濃度の緩衝剤、例えば、ヒスチジン、
（ｃ）約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約６０ｍＭ～約９０ｍＭ、約７０ｍＭ～約８０ｍＭ、例えば、約７５ｍＭの濃度の張度剤、例えば、塩化ナトリウム、および
（ｄ）約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、例えば、約６０ｍＭ～約１００ｍＭ、例えば、約７５ｍＭの濃度の安定化剤、例えば、アルギニン、
を含み、製剤のｐＨは、約５．５～約７．０、例えば、約６．５である。

【0040】

ある実施形態において、製剤は、約２５ｍｇ／ｍＬの本明細書に記載されている抗体分子、約２５ｍＭヒスチジン、約７５ｍＭ塩化ナトリウム、および約７５ｍＭアルギニンを含み、製剤のｐＨは、約６．５である。

【0041】

ある実施形態において、製剤は、
（ａ）約１０～約５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１０～約４０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２０～約３０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２５ｍｇ／ｍＬの濃度の本明細書に記載されている抗体分子、
（ｂ）約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、例えば、約２０ｍＭ～約４０ｍＭ、例えば、約２５ｍＭの濃度の緩衝剤、例えば、ヒスチジン、
（ｃ）約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約６０ｍＭ～約９０ｍＭ、約７０ｍＭ～約８０ｍＭ、例えば、約７５ｍＭの濃度の張度剤、例えば、塩化ナトリウム、
（ｄ）約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、例えば、約６０ｍＭ～約１００ｍＭ、例えば、約７５ｍＭの濃度の安定化剤、例えば、アルギニン、
（ｅ）約０．０１％～約０．０４％、例えば、約０．０２％の濃度の界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０
を含み、製剤のｐＨは、約５．５～約７．０、例えば、約６．５である。

【0042】

一部の実施形態において、製剤は、約２５ｍｇ／ｍＬの本明細書に記載されている抗体分子、約２５ｍＭヒスチジン、約７５ｍＭ塩化ナトリウム、約７５ｍＭアルギニン、および０．０２％ポリソルベート８０を含み、医薬組成物のｐＨは、約６．５である。

【0043】

ある実施形態において、製剤は、炭水化物、例えば、ポリオールまたは糖を含む。ある実施形態において、炭水化物は、スクロース、トレハロース、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、イノシトール、グルコース、フルクトース、ラクトース、キシロース、マンノース、マルトース、ラフィノースまたはこれらの組み合わせである。

【0044】

一部の実施形態において、炭水化物はスクロースである。一部の実施形態において、スクロースは、約５０ｍＭ～約１５０、例えば、約６０ｍＭ～約１４０ｍＭ、約７０ｍＭ～約１３０ｍＭ、約８０ｍＭ～約１２０ｍＭ、約９０ｍＭ～約１１０ｍＭ、約７５ｍＭ～約１００ｍＭ、約７５ｍＭ～約１２５ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、または約１００ｍＭ～約１５０ｍＭ、約５０ｍＭ～約９０ｍＭ、約６０ｍＭ～約８０ｍＭ、例えば、約２００ｍＭもしくはそれ未満、約１９０ｍＭもしくはそれ未満、約１８０ｍＭもしくはそれ未満、約１７０ｍＭもしくはそれ未満、約１６０ｍＭもしくはそれ未満、約１５０ｍＭもしくはそれ未満、約１４０ｍＭもしくはそれ未満、約１３０ｍＭもしくはそれ未満、約１２０ｍＭもしくはそれ未満、約１１０ｍＭもしくはそれ未満、約１００ｍＭもしくはそれ未満、約９０ｍＭもしくはそれ未満、約８０ｍＭもしくはそれ未満、約７５ｍＭもしくはそれ未満、または約６０ｍＭもしくはそれ未満、例えば、約２００ｍＭ、約１９０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１００ｍＭ、約９０ｍＭ、約８０ｍＭ、約７５ｍＭ、または約６０ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態において、スクロースは、約７５ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態において、スクロースは、約１００ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態において、スクロースは、約１５０ｍＭの濃度で存在する。

【0045】

一部の実施形態において、炭水化物はソルビトールである。一部の実施形態において、ソルビトールは、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ、例えば、約７０ｍＭ～約１４０ｍＭ、約９０ｍＭ～約１３０ｍＭ、例えば、約１５０ｍＭもしくはそれ未満、約１４５ｍＭもしくはそれ未満、約１４０ｍＭもしくはそれ未満、約１３５ｍＭもしくはそれ未満、約１３０ｍＭもしくはそれ未満、約１２５ｍＭもしくはそれ未満、約１２０ｍＭもしくはそれ未満、約１１５ｍＭもしくはそれ未満、約１１０ｍＭもしくはそれ未満、約１０５ｍＭもしくはそれ未満、または約１００ｍＭもしくはそれ未満、例えば、約１５０ｍＭ、約１４５ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１３５ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１２５ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１１５ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１０５ｍＭ、または約１００ｍＭの濃度で存在する。一部の実施形態において、ソルビトールは、約１２５ｍＭの濃度で存在する。

【0046】

ある実施形態において、製剤は、
（ａ）約１０～約５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１０～約４０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２０～約３０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２５ｍｇ／ｍＬの濃度の本明細書に記載されている抗体分子、
（ｂ）約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、例えば、約２０ｍＭ～約４０ｍＭ、例えば、約２５ｍＭの濃度の緩衝剤、例えば、ヒスチジン、
（ｃ）約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約６０ｍＭ～約９０ｍＭ、約７０ｍＭ～約８０ｍＭ、例えば、約７５ｍＭの濃度の張度剤、例えば、塩化ナトリウム、および
（ｄ）約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ、例えば、約９０ｍＭ～約１１０ｍＭ、例えば、約１００ｍＭの濃度の炭水化物、例えば、スクロース
を含み、製剤のｐＨは、約５．５～約７．０、例えば、約６．５である。

【0047】

ある実施形態において、製剤は、約２５ｍｇ／ｍＬの本明細書に記載されている抗体分子、約２５ｍＭヒスチジン、約７５ｍＭ塩化ナトリウム、および約１００ｍＭスクロースを含み、製剤のｐＨは、約６．５である。

【0048】

ある実施形態において、製剤は、
（ａ）約１０～約５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１０～約４０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２０～約３０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２５ｍｇ／ｍＬの濃度の本明細書に記載されている抗体分子、
（ｂ）約１０ｍＭ～約５０ｍＭ、例えば、約２０ｍＭ～約４０ｍＭ、例えば、約２５ｍＭの濃度の緩衝剤、例えば、ヒスチジン、
（ｃ）約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約６０ｍＭ～約９０ｍＭ、約７０ｍＭ～約８０ｍＭ、例えば、約７５ｍＭの濃度の張度剤、例えば、塩化ナトリウム、
（ｄ）約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ、例えば、約９０ｍＭ～約１１０ｍＭ、例えば、約１００ｍＭの濃度の炭水化物、例えば、スクロース、および
（ｅ）約０．０１％～約０．０４％、例えば、約０．０２％の濃度の界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０
を含み、製剤のｐＨは、約５．５～約７．０、例えば、約６．５である。

【0049】

ある実施形態において、製剤は、約２５ｍｇ／ｍＬの本明細書に記載されている抗体分子、約２５ｍＭヒスチジン、約７５ｍＭ塩化ナトリウム、約１００ｍＭスクロース、および約０．０２％ポリソルベート８０を含み、製剤のｐＨは、約６．５である。

【0050】

ある実施形態において、製剤は、
（ａ）約１０～約５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約１０～約４０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２０～約３０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２５ｍｇ／ｍＬの濃度の本明細書に記載されている抗体分子、
（ｂ）約１５ｍＭ～約５０ｍＭ、例えば、約２５ｍＭの濃度の緩衝剤、例えば、クエン酸ナトリウム、
（ｃ）約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約６０ｍＭ～約９０ｍＭ、約７０ｍＭ～約８０ｍＭ、例えば、約７５ｍＭの濃度の張度剤、例えば、塩化ナトリウム、および
（ｄ）約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ、例えば、約６０ｍＭ～約１００ｍＭ、例えば、約７５ｍＭの濃度の炭水化物、例えば、スクロース、
を含み、製剤のｐＨは、約５．５～約７．０、例えば、約６．５である。

【0051】

ある実施形態において、製剤は、約２５ｍｇ／ｍＬの本明細書に記載されている抗体分子、約２５ｍＭクエン酸ナトリウム、約７５ｍＭ塩化ナトリウム、および約７５ｍＭスクロースを含み、製剤のｐＨは、約６．５である。

【0052】

ある実施形態において、製剤は、ポリマー、例えば、親水性ポリマーをさらに含む。ある実施形態において、ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、デキストラン、ヒドロキシルエチルデンプン（ＨＥＴＡ）またはゼラチンである。

【0053】

ある実施形態において、製剤は、保存薬をさらに含む。ある実施形態において、保存薬は、ベンジルアルコール、ｍ－クレゾールまたはフェノールである。

【0054】

ある実施形態において、製剤中の高分子量（ＨＭＷ）種のレベルは、例えば、貯蔵前、あるいは４℃で少なくとも約１週間の貯蔵後、または５℃で少なくとも約１週間の貯蔵後、または４０℃で少なくとも約１週間、４５℃で少なくとも約１週間、４℃で少なくとも約２週間、５℃で少なくとも約２週間、４０℃で少なくとも約２週間、４５℃で少なくとも約２週間、４℃で少なくとも約３週間、５℃で少なくとも約３週間、４０℃で少なくとも約３週間、４５℃で少なくとも約３週間、４℃で少なくとも約４週間、５℃で少なくとも約４週間、４０℃で少なくとも約４週間、４５℃で少なくとも約４週間、４℃で少なくとも約５週間、５℃で少なくとも約５週間、４０℃で少なくとも約５週間、４５℃で少なくとも約５週間、４℃で少なくとも約６週間、５℃で少なくとも約６週間、４０℃で少なくとも約６週間、４５℃で少なくとも約６週間の貯蔵後に、約２０％未満、約１９％未満、約１８％未満、約１７％未満、約１６％未満、約１５％未満、約１４％未満、約１３％未満、約１２％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または１％未満である。ある実施形態において、ＨＭＷ種のレベルは、貯蔵前に約２％未満である。ある実施形態において、ＨＭＷ種のレベルは、５℃で４週間の貯蔵後に約２％未満である。

【0055】

ある実施形態において、製剤中の低分子量（ＬＭＷ）種のレベルは、例えば、貯蔵前、あるいは４℃で少なくとも約１週間の貯蔵後、または５℃で少なくとも約１週間の貯蔵後、または４０℃で少なくとも約１週間、４５℃で少なくとも約１週間、４℃で少なくとも約２週間、５℃で少なくとも約２週間、４０℃で少なくとも約２週間、４５℃で少なくとも約２週間、４℃で少なくとも約３週間、５℃で少なくとも約３週間、４０℃で少なくとも約３週間、４５℃で少なくとも約３週間、４℃で少なくとも約４週間、５℃で少なくとも約４週間、４０℃で少なくとも約４週間、４５℃で少なくとも約４週間、４℃で少なくとも約５週間、５℃で少なくとも約５週間、４０℃で少なくとも約５週間、４５℃で少なくとも約５週間、４℃で少なくとも約６週間、５℃で少なくとも約６週間、４０℃で少なくとも約６週間、４５℃で少なくとも約６週間の貯蔵後に約２０％未満、約１９％未満、約１８％未満、約１７％未満、約１６％未満、約１５％未満、約１４％未満、約１３％未満、約１２％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または１％未満である。ある実施形態において、ＬＭＷ種のレベルは、貯蔵前に約１％未満である。

【0056】

ある実施形態において、製剤中のＨＭＷおよびＬＭＷ種のレベルは、例えば、貯蔵前、あるいは４℃で少なくとも約１週間の貯蔵後、または５℃で少なくとも約１週間の貯蔵後、または４０℃で少なくとも約１週間、４５℃で少なくとも約１週間、４℃で少なくとも約２週間、５℃で少なくとも約２週間、４０℃で少なくとも約２週間、４５℃で少なくとも約２週間、４℃で少なくとも約３週間、５℃で少なくとも約３週間、４０℃で少なくとも約３週間、４５℃で少なくとも約３週間、４℃で少なくとも約４週間、５℃で少なくとも約４週間、４０℃で少なくとも約４週間、４５℃で少なくとも約４週間、４℃で少なくとも約５週間、５℃で少なくとも約５週間、４０℃で少なくとも約５週間、４５℃で少なくとも約５週間、４℃で少なくとも約６週間、５℃で少なくとも約６週間、４０℃で少なくとも約６週間、４５℃で少なくとも約６週間の貯蔵後に約３０％未満、約２９％未満、約２８％未満、約２７％未満、約２６％未満、約２５％未満、約２４％未満、約２３％未満、約２２％未満、約２１％未満、約２０％未満、約１９％未満、約１８％未満、約１７％未満、約１６％未満、約１５％未満、約１４％未満、約１３％未満、約１２％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または１％未満である。ある実施形態において、ＨＭＷおよびＬＭＷ種のレベルは、貯蔵前に約２％未満である。

【0057】

ある実施形態において、製剤中の抗体分子の約９０％またはそれより多く、約９２％またはそれより多く、約９４％またはそれより多く、約９５％またはそれより多く、約９６％またはそれより多く、約９７％またはそれより多く、約９８％またはそれより多く、あるいは約９９％またはそれより多くは、例えば、貯蔵前、あるいは５℃で少なくとも約１週間、４０℃で少なくとも約１週間、５℃で少なくとも約２週間、４０℃で少なくとも約２週間、５℃で少なくとも約３週間、４０℃で少なくとも約３週間、５℃で少なくとも約４週間、４０℃で少なくとも約４週間、５℃で少なくとも約５週間、４０℃で少なくとも約５週間、５℃で少なくとも約６週間、または４０℃で少なくとも約６週間の貯蔵後に単量体として存在する。ある実施形態において、製剤中の抗体分子の約９８％またはそれよりも多くは、貯蔵前に単量体として存在する。ある実施形態において、製剤中の抗体分子の約９８％またはそれよりも多くは、５℃で４週間の貯蔵後に単量体として存在する。ある実施形態において、製剤中の抗体分子の約９５％またはそれよりも多くは、４０℃で４週間の貯蔵後に単量体として存在する。

【0058】

ある実施形態において、単量体種のレベルは、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、例えば、ゲル浸透高速液体クロマトグラフィ（ＧＰ ＨＰＬＣ）によって決定される。別の実施形態において、抗体分子の単量体性質は、サイズ排除－高速液体クロマトグラフィ（ＳＥＣ－ＨＰＬＣ）、結合アッセイ、表面電荷アッセイ、バイオアッセイ、またはＬＭＷ種に対するＨＭＷ種の比によって決定される。別の実施形態において、ＨＭＷ種のレベルは、動的光散乱によって決定される。

【0059】

ある実施形態において、例えば、５℃で４週間の貯蔵後の、製剤中の抗体分子の純度は、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％である。ある実施形態において、例えば、４０℃で４週間の貯蔵後の、製剤中の抗体分子の純度は、少なくとも約８０％、少なくとも約８２％、少なくとも約８４％、少なくとも約８６％、少なくとも約８８％、少なくとも約９０％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％である。ある実施形態において、抗体分子の純度（または不均一性）は、製剤におけるインタクトな重鎖および軽鎖（例えば、還元試料中）またはインタクトな免疫グロブリン（例えば、非還元試料中）を検出することにより決定される。

【0060】

ある実施形態において、製剤は、液体製剤である。別の実施形態において、製剤は、凍結乾燥された製剤である。

【0061】

ある実施形態において、製剤は、被験体におけるデングウイルスの処置または防止における使用のためのものである。ある実施形態において、製剤は、デングウイルスを有する被験体の処置における使用のためのものである。別の実施形態において、製剤は、被験体がデングウイルスを有することの防止における使用のためのものである。

【0062】

別の態様において、本開示は、本明細書に記載されている製剤、例えば、本明細書に記載されている医薬製剤を含むデバイス、例えば、注射デバイスを特色とする。

【0063】

別の態様において、本開示は、本明細書に記載されている製剤、例えば、本明細書に記載されている医薬製剤を含む容器を特色とする。

【0064】

さらに別の態様において、本開示は、本明細書に記載されている製剤、または本明細書に記載されている製剤、例えば、本明細書に記載されている医薬製剤を含む１個もしくは複数の容器と、被験体への製剤の投与のための指示とを含むキットを特色とする。

【0065】

別の態様において、本開示は、本明細書に記載されている製剤を作製する方法であって、本明細書に記載されている抗体分子を、本明細書に記載されている製剤、例えば、本明細書に記載されている医薬製剤の１種または複数の（例えば、２、３、４、５種またはそれよりも多い）成分（例えば、本明細書に記載されている緩衝剤、張度剤、安定化剤、界面活性剤、炭水化物またはアミノ酸）と組み合わせるステップを含む方法を特色とする。

【0066】

また別の態様において、本開示は、デングウイルスを処置または防止する方法であって、デングウイルスを有するまたはデングウイルスを有するリスクがある被験体に、有効量の本明細書に記載されている製剤、例えば、本明細書に記載されている医薬製剤を投与し、これにより、デングウイルスを処置または防止するステップを含む方法を特色とする。

【0067】

ある態様において、本開示は、デングウイルスの処置または防止における使用のための、本明細書に記載されている製剤、例えば、本明細書に記載されている医薬製剤を特色とする。

【0068】

別の態様において、本開示は、デングウイルスの処置または防止のための医薬の製造における、本明細書に記載されている製剤、例えば、本明細書に記載されている医薬製剤の使用を特色とする。

【0069】

本明細書に開示されている製剤および使用のいずれも、デングウイルスに対する抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗デング抗体分子を含むことができる。一部の実施形態において、本抗体分子（例えば、単離された、組換えまたはヒト化抗体分子）はリスト１由来の次の特性のうち１種または複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３種または全種）を有する：
ａ）高親和性で、例えば、約１００ｎＭ、典型的には、約１０ｎＭ、より典型的には、約１０～０．０１ｎＭ、約５～０．０１ｎＭ、約３～０．０５ｎＭ、約１～０．１ｎＭ未満またはより強い、例えば、約８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５または０．０１ｎＭ未満の解離定数（Ｋ_Ｄ）で、ＥＤＩＩＩ（例えば、いずれかのデングウイルス血清型由来、例えば、ＤＶ－１、ＤＶ－２、ＤＶ－３またはＤＶ－４由来の１種または複数のＥＤＩＩＩ、例えば、ＤＶ－１、ＤＶ－２、ＤＶ－３またはＤＶ－４由来の全４種のＥＤＩＩＩ）に結合する、
ｂ）高親和性で、例えば、約１００ｎＭ、例えば、約１０ｎＭ、例えば、約１０～１ｎＭ未満またはより強い、例えば、約１０、８、６、５、４または３ｎＭ未満の解離定数（Ｋ_Ｄ）で、ＤＶ－４ ＥＤＩＩＩに結合する、
ｃ）抗体Ａ１１（本明細書において４Ｅ５Ａとも称される）および／または抗体４Ｅ１１よりも高い親和性で、例えば、少なくとも２、３、４、５、６、８、１０、１２、１５、１００、１，０００、５，０００または１０，０００倍高い親和性で、ＤＶ－４および／またはＤＶ－３ ＥＤＩＩＩドメインに結合する、
ｄ）例えば、フォーカス低下中和検査（ｆｏｃｕｓ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ ｔｅｓｔ）またはウイルス活性の中和を評価するための関連する検査において、デングウイルス（例えば、ＤＶ－１、ＤＶ－２、ＤＶ－３およびＤＶ－４のうち１種または複数、例えば、ＤＶ－１、ＤＶ－２、ＤＶ－３およびＤＶ－４の全て）を中和する、
ｅ）例えば、フォーカス低下中和検査またはウイルス活性の中和を評価するための関連する検査において、抗体Ａ１１および／または抗体４Ｅ１１と比較して改善されたＩＣ５０で、例えば、少なくとも２、３、４、５、６、８、１０、１２、２５、５０、７５、１００または１，０００倍改善されたＩＣ５０で、ＤＶ－４を中和する、
ｆ）例えば、ＶＨおよび／またはＶＬにおいて、例えば、１個または複数のＣＤＲまたはフレームワーク領域において、Ａ１１と比べて１個または複数の位置に変異（例えば、欠失、挿入、置換、例えば、保存的置換のうち１種または複数）を有する、
ｇ）変異（例えば、欠失、挿入、置換、例えば、保存的置換のうち１種または複数）、例えば、置換、例えば、Ａ１１と比べて重鎖ＣＤＲ１領域にＴ３３Ｖ置換を有する、
ｈ）変異（例えば、欠失、挿入、置換、例えば、保存的置換のうち１種または複数）、例えば、Ａ１１と比べて重鎖ＦＷ１における位置２６に欠失を有する、
ｉ）変異（例えば、欠失、挿入、置換、例えば、保存的置換のうち１種または複数）例えば、置換、例えば、Ａ１１と比べた重鎖ＣＤＲ１領域のＴ３３Ｖ変異、および変異（例えば、欠失、挿入、置換、例えば、保存的置換のうち１種または複数）、例えば、Ａ１１と比べた重鎖ＦＷ１における位置２６の欠失の両方を有する、
ｊ）変異（例えば、欠失、挿入、置換、例えば、保存的置換のうち１種または複数）、例えば、置換、例えば、Ａ１１と比べて重鎖ＣＤＲ１領域にＴ３３Ｖ変異を有し、改善された（例えば、Ａ１１と比べて）、デングウイルス、例えば、ＤＶ－１、ＤＶ－２、ＤＶ－３およびＤＶ－４のうち１種または複数（例えば、全種）への結合および／またはその中和を有する、
ｋ）変異（例えば、欠失、挿入、置換、例えば、保存的置換のうち１種または複数）、例えば、Ａ１１と比べて重鎖ＦＷ１における位置２６に欠失を有し、改善された（例えば、Ａ１１と比べて）、デングウイルス、例えば、ＤＶ－１、ＤＶ－２、ＤＶ－３およびＤＶ－４のうち１種または複数（例えば、全種）、例えば、ＤＶ－４への結合および／またはその中和を有する、
ｌ）変異（例えば、欠失、挿入、置換、例えば、保存的置換のうち１種または複数）、例えば、置換、例えば、Ａ１１と比べた重鎖ＣＤＲ１領域のＴ３３Ｖ変異および変異（例えば、欠失、挿入、置換、例えば、保存的置換のうち１種または複数）、例えば、Ａ１１と比べた重鎖ＦＷ１における位置２６の欠失の両方を有し、改善された（例えば、Ａ１１と比べて）、デングウイルス、例えば、ＤＶ－１、ＤＶ－２、ＤＶ－３およびＤＶ－４のうち１種または複数（例えば、全種）、例えば、ＤＶ－４への結合および／またはその中和を有する、
ｍ）例えば、少なくとも２、３、４、５、６、８、１０、１２、２５、５０、７５、１００または１，０００倍高い親和性で、１種または複数（１種または複数のＤＶ－１株、１種または複数のＤＶ－２株、１種または複数のＤＶ－３株、１種または複数のＤＶ－４株、例えば、ＤＥＮＶ－４ ＢＣ２、ＤＥＮＶ－４－Ｓｉｎｇ１０、ＤＥＮＶ－４ ＮｅｗＣａｌ０９、ＤＥＮＶ－４ Ｐｈｉｌ５６、ＤＥＮＶ－４ Ｔｈａｉｌａｎｄ／１９９７、ＤＥＮＶ－３ Ｓｉｎｇ０９、ＤＥＮＶ－３ Ｎｉｃ１０、ＤＥＮＶ－４ Ｂｒａｚｉｌ／２０１１、ＤＥＮＶ－４ Ｖｅｎｅｚｕｅｌａ／２００８、ＤＥＮＶ－４ Ｃｏｌｏｍｂｉａ／１９９７、ＤＥＮＶ－３ Ｈ８７、ＤＥＮＶ－３ Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／１９７７、ＤＥＮＶ－３ Ｃａｍｂｏｄｉａ／２００８、ＤＥＮＶ－２ Ｐｅｒｕ９５、ＤＥＮＶ－２ Ｓｉｎｇ０８、ＤＥＮＶ－２ ＮＧＣ、ＤＥＮＶ－２ Ｖｅｎｅｚｕｅｌａ／２００７、ＤＥＮＶ－２ Ｖｉｅｔｎａｍ／２００７、ＤＥＮＶ－１ Ｈａｗａｉｉ／１９４４、ＤＥＮＶ－２ Ｎｅｗ Ｇｕｉｎｅａ／１９４４（ＮＧＣ）、ＤＥＮＶ－３ Ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｓ／１９５６（Ｈ８７）、ＤＥＮＶ－４ Ｍｅｘｉｃｏ／１９９７（ＢＣ２８７／９７）およびＤＥＮＶ－４ Ｈ２４１のうち１種または複数）のＥＤＩＩＩへの改善された結合を呈する、
ｎ）例えば、ウイルスの不活性化を引き起こし得る、ビリオンの表面におけるＥタンパク質のネイティブ構造を破壊する、
ｏ）ＥＤＩＩＩにおけるエピトープ、例えば、Ａ１１またはＢ１１モノクローナル抗体によって認識されるエピトープと同じまたは同様のエピトープに特異的に結合する、
ｐ）表１の抗体、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８と同じまたは同様の結合親和性もしくは特異性またはその両方を示す、
ｑ）表１に記載されている抗体分子（例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域）、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８と同じまたは同様の結合親和性もしくは特異性またはその両方を示す、
ｒ）表２に示すアミノ酸配列を含む抗体分子（例えば、重鎖可変領域および軽鎖可変領域）と同じまたは同様の結合親和性もしくは特異性またはその両方を示す、
ｓ）本明細書に記載されている抗体分子、例えば、表１から選択される抗体分子、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８である第２の抗体分子のＥＤＩＩＩへの結合を阻害、例えば、競合的に阻害する、
ｔ）本明細書に記載されている抗体分子、例えば、表１から選択される抗体分子、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８である第２の抗体分子と同じまたは重複するＥＤＩＩＩに対するエピトープに結合する、
ｕ）結合に関して競合し、本明細書に記載されている抗体分子、例えば、表１から選択される抗体分子、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８である第２の抗体分子と同じＥＤＩＩＩに対するエピトープに結合する、
ｖ）本明細書に記載されている抗体分子、例えば、表１から選択される抗体分子、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８の１種または複数の生物学的特性を有する、
ｗ）本明細書に記載されている抗体分子、例えば、表１から選択される抗体分子、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８の１種または複数の薬物動態学的特性を有する、あるいは
ｘ）デングウイルスの１種または複数の活性を阻害する、例えば、ウイルスを中和する（例えば、フォーカス低下中和検査またはウイルス活性の中和を評価するための関連する検査において測定される）。

【0070】

一部の実施形態において、本抗体分子は、上述のリスト１の１種または複数の機能的特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）、（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）と組み合わせて、変異（例えば、１個または複数の欠失、挿入、置換、例えば、保存的置換）、例えば、Ａ１１と比べた重鎖ＣＤＲ１領域のＴ３３Ｖ変異を有する。ある特定の実施形態において、本抗体分子は、上述のリスト１の１種または複数の機能的特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）と組み合わせて、Ａ１１と比べて重鎖ＦＷ１における位置２６に変異（例えば、１個または複数の欠失、挿入、置換、例えば、保存的置換）、例えば、欠失を有する。一部の実施形態において、本抗体分子は、上述のリスト１の１種または複数の機能的特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）と組み合わせて、Ａ１１と比べた重鎖ＣＤＲ１領域の変異（例えば、１個または複数の欠失、挿入、置換、例えば、保存的置換）、例えば、Ｔ３３Ｖ変異およびＡ１１と比べた重鎖ＦＷ１における位置２６の変異（例えば、１個または複数の欠失、挿入、置換、例えば、保存的置換）、例えば、欠失の両方を有する。

【0071】

一部の実施形態において、本抗体分子は、上述のリスト１の１種または複数の機能的特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）、（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）と組み合わせて、Ａ１１と比べた重鎖ＣＤＲ１領域のＴ３３Ｖ変異を有する。ある特定の実施形態において、本抗体分子は、上述のリスト１の１種または複数の機能的特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）と組み合わせて、Ａ１１と比べて重鎖ＦＷ１における位置２６に欠失を有する。一部の実施形態において、本抗体分子は、上述のリスト１の１種または複数の機能的特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）と組み合わせて、Ａ１１と比べた重鎖ＣＤＲ１領域のＴ３３Ｖ変異およびＡ１１と比べた重鎖ＦＷ１における位置２６の欠失の両方を有する。

【0072】

ある特定の実施形態において、本抗体分子は、上述のリスト１の１種または複数の機能的特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）、（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）と組み合わせて、Ａ１１と比べた重鎖ＣＤＲ１領域のＴ３３Ｖ変異およびＡ１１と比べた重鎖ＦＷ１における位置２６の欠失の両方を有する。例えば、本抗体分子は、高親和性で、例えば、約１００ｎＭ、典型的には約１０ｎＭ、より典型的には約１０～０．０１ｎＭ、約５～０．０１ｎＭ、約３～０．０５ｎＭもしくは約１～０．１ｎＭ未満またはより強い、例えば、約８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５または０．０１ｎＭ未満の解離定数（Ｋ_Ｄ）で、ＥＤＩＩＩ（例えば、ＤＶ－１、ＤＶ－２、ＤＶ－３またはＤＶ－４の）と結合することができる。さらなる例として、本抗体分子は、高親和性で、例えば、約１００ｎＭ、例えば、約１０ｎＭ、例えば、約１０～１ｎＭ未満またはより強い、例えば、約１０、８、６、５、４または３ｎＭ未満の解離定数（Ｋ_Ｄ）で、ＤＶ－４ ＥＤＩＩＩに結合することができる。さらに、本抗体分子は、例えば、フォーカス低下中和検査またはウイルス活性の中和を評価するための関連する検査において、抗体Ａ１１および／または抗体４Ｅ１１と比較して改善されたＩＣ５０で、例えば、少なくとも２、３、４、５、６、８、１０、１２、１００、１，０００倍改善されたＩＣ５０で、ＤＶ－４を中和することができる。

【0073】

ある特定の実施形態において、親和性は、競合ＥＬＩＳＡまたはＳＰＲによって測定される。一部の実施形態において、親和性は、ＢＩＡｃｏｒｅ、ＥＬＩＳＡまたはフローサイトメトリーのうち１種または複数によって測定される。

【0074】

ある特定の実施形態において、本抗デング抗体分子は、ヒト化抗体分子であり、上述のリスト１由来の１種または複数の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）を有する。

【0075】

一部の実施形態において、本抗体分子は、高親和性で、例えば、マウス抗デング抗体分子、例えば、４Ｅ１１、Ａ１１またはＢ１１のＫ_Ｄよりも少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低いＫ_Ｄで、ＥＤＩＩＩに結合する。

【0076】

一部の実施形態において、本抗体分子の発現レベルは、マウス抗体分子、例えば、本明細書に記載されているマウス抗デング抗体分子の発現レベルよりも高い、例えば、少なくとも約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍高い。一部の実施形態において、本抗体分子は、哺乳動物細胞、例えば、ヒトまたは齧歯類細胞において発現される。

【0077】

一部の実施形態において、本抗体分子は、マウス抗デング抗体分子、例えば、本明細書に記載されているマウス抗デング抗体分子のＩＣ５０よりも低い、例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低いＩＣ５０（５０％阻害における濃度）で、１種または複数のデングウイルス活性を低下させる。一部の実施形態において、デングウイルス活性は、例えば、あらゆる補足材料を含むその全体が参考として明示的に本明細書に援用されるＴｈａｒａｋａｒａｍａｎａら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２０１３年４月２３日；１１０巻（１７号）：Ｅ１５５５～６４頁、ｄｏｉ：１０．１０７３／ｐｎａｓ．１３０３６４５１１０． Ｅｐｕｂ２０１３年４月８日に記載されているフォーカス低下中和検査において中和される。ウイルス活性の中和の評価に使用することができる他の関連する検査は、例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）に基づくマイクロ中和（ＭＮ）アッセイ（例えば、Ｖｏｒｎｄａｍら、Ａｍ Ｊ Ｔｒｏｐ Ｍｅｄ Ｈｙｇ ２００２年；６６巻：２０８～２１２頁に記載）および蛍光抗体細胞選別機に基づくＤＣ－ＳＩＧＮ発現体樹状細胞（ＤＣ）アッセイ（例えば、Ｍａｒｔｉｎら、Ｊ Ｖｉｒｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２００６年；１３４巻：７４～８５頁に記載）を含む。

【0078】

ある特定の実施形態において、本抗体分子は、例えば、本明細書に記載されている蚊モデルによって測定される通り、例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％、デングウイルスの伝染（ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ）を低下させる（例えば、被験体（例えば、ヒト）および蚊の間の伝染を低下させる）。

【0079】

他の実施形態において、本抗体分子は、例えば、本明細書に記載されている蚊モデルによって測定される通り、例えば、マウス抗デング抗体分子、例えば、本明細書に記載されているマウス抗デング抗体分子、例えば、４Ｅ１１、Ａ１１またはＢ１１よりも少なくとも約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍高く、デングウイルスの伝染を低下させるための改善された能力を有する（例えば、被験体（例えば、ヒト）および蚊の間でデングウイルスの伝染を低下させるための改善された能力を有する）。

【0080】

他の実施形態において、本抗体分子は、例えば、本明細書に記載されている蚊モデルによって測定される通り、例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％、蚊ウイルス負荷（例えば、蚊によって保有されるウイルスの量および／または感染性）を低下させる。

【0081】

一部の実施形態において、本抗体分子は、改善された安定性を有し、例えば、マウス抗デング抗体分子、例えば、本明細書に記載されているマウス抗デング抗体分子、例えば、４Ｅ１１、Ａ１１またはＢ１１よりも少なくとも約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０倍ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏで安定的である。

【0082】

一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、少なくとも１個の抗原結合性領域、例えば、本明細書に記載されている抗体、例えば、表１から選択される抗体、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８、あるいは前述の配列のいずれかと実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または１、２、３個もしくはそれを超える置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存された置換を有する配列）由来の可変領域またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、この段落に記す構造的特色、およびデングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0083】

ある特定の実施形態において、本抗デング抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、表１の抗体、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８、あるいは前述の配列のいずれかと実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または１、２、３個もしくはそれを超える置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存された置換を有する配列）由来の少なくとも１、２、３または４個の可変領域を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、この段落に記す構造的特色、およびデングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0084】

一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、表１の抗体、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８、あるいは前述の配列のいずれかと実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または１、２、３個もしくはそれを超える置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存された置換を有する配列）由来の少なくとも１または２個の重鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、この段落に記す構造的特色、およびデングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0085】

ある特定の実施形態において、本抗デング抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、表１の抗体、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８、あるいは前述の配列のいずれかと実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または１、２、３個もしくはそれを超える置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存された置換を有する配列）由来の少なくとも１または２個の軽鎖可変領域を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、この段落に記す構造的特色、およびデングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0086】

ある特定の実施形態において、本抗デング抗体分子は、例えば、４Ｅ５Ａおよび／もしくは４Ｅ１１または表１の抗体と比べて、ＶＨ領域における位置３３にバリンを含む（例えば、Ｔ３３Ｖ変異）。一部の実施形態において、本抗デング抗体は、例えば、４Ｅ５Ａまたは表１の抗体と比べて、ＶＨ領域にｄｅｌ２６（位置２６における欠失）を含む。一部の実施形態において、本抗デング抗体は、例えば、４Ｅ５Ａまたは表１の抗体と比べて、位置３３におけるバリン（例えば、Ｔ３３Ｖ変異）およびＶＨ領域におけるｄｅｌ２６変異の両方を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、この段落に記す構造的特色、およびデングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0087】

一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、表１の抗体、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８、あるいは前述の配列のいずれかと実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または１、２、３個もしくはそれを超える置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存された置換を有する配列）の重鎖可変領域由来の少なくとも１、２または３個の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、この段落に記す構造的特色、およびデングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0088】

ある特定の実施形態において、本抗デング抗体分子は、表３に示すアミノ酸配列を含む重鎖可変領域由来の少なくとも１、２または３個のＣＤＲを（または全ＣＤＲをまとめて）含む。一部の実施形態において、ＣＤＲのうち１種または複数（または全ＣＤＲをまとめて）は、表３に示すＣＤＲと比べて、１、２、３、４、５、６個またはそれを超える変化、例えば、アミノ酸置換、挿入または欠失を有する。一部の実施形態において、抗体分子は、この段落に記す構造的特色、およびデングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0089】

一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、表３に示すアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域由来の少なくとも１、２または３個のＣＤＲを（または全ＣＤＲをまとめて）含む。一部の実施形態において、ＣＤＲのうち１種または複数（または全ＣＤＲをまとめて）は、表３に示すＣＤＲと比べて、１、２、３、４、５、６個またはそれを超える変化、例えば、アミノ酸置換、挿入または欠失を有する。一部の実施形態において、抗体分子は、この段落に記す構造的特色、およびデングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0090】

一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、表３に示すアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域由来の少なくとも１、２、３、４、５または６個のＣＤＲを（または全ＣＤＲをまとめて）含む。一部の実施形態において、ＣＤＲのうち１種または複数（または全ＣＤＲをまとめて）は、表３に示すＣＤＲと比べて、１、２、３、４、５、６個またはそれを超える変化、例えば、アミノ酸置換、挿入または欠失を有する。一部の実施形態において、抗体分子は、この段落に記す構造的特色、およびデングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0091】

ある特定の実施形態において、本抗デング抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、表１の抗体、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８、あるいは密接に関係したＣＤＲ、例えば、同一の、または少なくとも１個のアミノ酸変更を有するが、２、３もしくは４個の変更（例えば、置換、例えば、保存的置換、欠失または挿入）を超えないＣＤＲ由来の全６個のＣＤＲを含む。ある特定の実施形態において、本抗デング抗体分子は、本明細書に記載されているいずれかのＣＤＲを含むことができる。一部の実施形態において、抗体分子は、この段落に記す構造的特色、およびデングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0092】

一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、表１の抗体、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８の重鎖可変領域由来の少なくとも１、２または３個のＣｈｏｔｈｉａ超可変ループ、あるいはＥＤＩＩＩに接触する超可変ループ由来の少なくともアミノ酸を含む。例えば、一部の実施形態において、本明細書に提供される抗体分子は、配列番号９のＶＨＣＤＲ１、配列番号１０のＶＨＣＤＲ２および配列番号５のＶＨＣＤＲ３を有する。本明細書に提供される抗体分子は、配列番号１５のＶＨＣＤＲ１、配列番号１０のＶＨＣＤＲ２および配列番号５のＶＨＣＤＲ３を有することもできる。本明細書に提供される抗体分子は、配列番号２２、２４、２６、２８または３０のＶＨＣＤＲ１；配列番号１０のＶＨＣＤＲ２；および配列番号５のＶＨＣＤＲ３を有することもできる。一部の実施形態において、抗体分子は、この段落に記す構造的特色、およびデングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0093】

一部の実施形態において、および任意選択で本明細書に記載の重鎖ＣＤＲと組み合わせて、本抗デング抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、表１の抗体、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８の軽鎖可変領域由来の少なくとも１、２または３個のＣｈｏｔｈｉａ超可変ループ、あるいはＥＤＩＩＩに接触する超可変ループ由来の少なくともアミノ酸を含む。例えば、ある特定の実施形態において、本明細書に提供される抗体分子は、配列番号９のＶＨＣＤＲ１、配列番号７のＶＨＣＤＲ２および配列番号８のＶＨＣＤＲ３を有する。一部の実施形態において、抗体分子は、この段落に記す構造的特色、およびデングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0094】

一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、表１の抗体、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８の重鎖可変領域由来の少なくとも１、２または３個のＫａｂａｔ超可変ループ、あるいはＥＤＩＩＩに接触する超可変ループ由来の少なくともアミノ酸を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、この段落に記す構造的特色、およびデングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0095】

一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、表１の抗体、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８の軽鎖可変領域由来の少なくとも１、２または３個のＫａｂａｔ超可変ループ、あるいはＥＤＩＩＩに接触する超可変ループ由来の少なくともアミノ酸を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、この段落に記す構造的特色、およびデングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0096】

ある特定の実施形態において、本抗デング抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、表１の抗体、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８の重鎖および軽鎖可変領域由来の少なくとも１、２、３，４、５または６個の超可変ループ、あるいはＥＤＩＩＩに接触する超可変ループ由来の少なくともアミノ酸を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、この段落に記す構造的特色、およびデングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0097】

ある特定の実施形態において、本抗デング抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、表１の抗体、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８の重および軽鎖可変領域由来の全６個の超可変ループ、あるいはＥＤＩＩＩに接触する超可変ループまたは密接に関係した超可変ループ、例えば、同一の、または少なくとも１個のアミノ酸変更を有するが、２、３もしくは４個の変更（例えば、置換、例えば、保存的置換、欠失または挿入）を超えない超可変ループ由来の少なくともアミノ酸を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、この段落に記す構造的特色、およびデングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0098】

一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、本明細書に記載されている抗体、例えば、表１の抗体、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８の相当する超可変ループと同じ正準（ｃａｎｏｎｉｃａｌ）構造、例えば、本明細書に記載されている抗体の重および／または軽鎖可変ドメインの少なくともループ１および／またはループ２と同じ正準構造を有する少なくとも１、２または３個の超可変ループを含む。例えば、超可変ループ正準構造の説明に関して、Ｃｈｏｔｈｉａら、（１９９２年）Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．２２７巻：７９９～８１７頁；Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら、（１９９２年）Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．２２７巻：７７６～７９８頁を参照されたい。これらの構造は、これらの刊行物に記載されている表の点検により決定することができる。一部の実施形態において、抗体分子は、この段落に記す構造的特色、およびデングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0099】

ある特定の実施形態において、本抗デング抗体分子は、表３に表記されているアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または１、２、３個もしくはそれを超える置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存された置換を有する配列）を有する重鎖可変領域由来の少なくとも１、２または３個の（例えば、全）ＣＤＲを含む。一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、表３に表記されているアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または１、２、３個もしくはそれを超える置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存された置換を有する配列）を有する軽鎖可変領域由来の少なくとも１、２または３個の（例えば、全）ＣＤＲを含む。ある特定の実施形態において、本抗デング抗体分子は、表３に表記されているアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または１、２、３個もしくはそれを超える置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存された置換を有する配列）を有する重および軽鎖可変領域由来の少なくとも１、２、３、４、５または６個の（例えば、全）ＣＤＲを含む。一部の実施形態において、抗体分子は、この段落に記す構造的特色、およびデングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0100】

一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表１の抗体、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８のアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または１、２、３個もしくはそれを超える置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存された置換を有する配列）を有する重鎖可変領域由来の少なくとも１、２または３個の（例えば、全）ＣＤＲを含む。ある特定の実施形態において、本抗デング抗体分子は、本明細書に記載の抗体、例えば、表１の抗体、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８のアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または１、２、３個もしくはそれを超える置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存された置換を有する配列）を有する軽鎖可変領域由来の少なくとも１、２または３個の（例えば、全）ＣＤＲを含む。一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、例えば、表２のＶＬおよびＶＨ配列における、本明細書に記載されている６個のＣＤＲを含む。一部の実施形態において、抗体分子は、この段落に記す構造的特色、およびデングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0101】

ある特定の実施形態において、本抗体分子は、表３から選択されるＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２およびＶＬＣＤＲ３を有する。６個のＣＤＲは、全てＫａｂａｔ定義、全てＣｈｏｔｈｉａ定義または一部Ｋａｂａｔおよび一部Ｃｈｏｔｈｉａ定義となり得る。例えば、ＶＨＣＤＲ１は、配列番号３、９、１４、１５、２２、２４、２６、２８または３０から選択することができ；ＶＨＣＤＲ２は、配列番号４、１０または３５から選択することができ；ＶＨＣＤＲ３は、配列番号５となることができ；ＶＬＣＤＲ１は、配列番号６となることができ；ＶＬＣＤＲ２は、配列番号７となることができ；ＶＬＣＤＲ３は、配列番号８となることができる。

【0102】

ある特定の実施形態において、本抗デング抗体の軽または重鎖可変フレームワークは、（ａ）ヒト軽もしくは重鎖可変フレームワーク、例えば、ヒト成熟抗体、ヒト生殖系列配列またはヒトコンセンサス配列由来の軽もしくは重鎖可変フレームワーク残基由来のアミノ酸残基の少なくとも８０％、８５％、８７％、９０％、９２％、９３％、９５％、９７％、９８％もしくは好ましくは１００％を含む軽または重鎖可変フレームワーク；（ｂ）ヒト軽もしくは重鎖可変フレームワーク、例えば、ヒト成熟抗体、ヒト生殖系列配列もしくはヒトコンセンサス配列由来の軽もしくは重鎖可変フレームワーク残基由来のアミノ酸残基の２０％～８０％、４０％～６０％、６０％～９０％もしくは７０％～９５％を含む軽もしくは重鎖可変フレームワーク；（ｃ）非ヒトフレームワーク（例えば、齧歯類フレームワーク）；または（ｄ）例えば、抗原性もしくは細胞傷害性決定基を除去するように修飾された、例えば、脱免疫化（ｄｅ－ｉｍｍｕｎｉｚｅｄ）もしくは部分的にヒト化された非ヒトフレームワークから選択することができる。一部の実施形態において、軽または重鎖可変フレームワーク領域は、ヒト生殖系列遺伝子のＶＨまたはＶＬセグメントのフレームワークと少なくとも７０、７５、８０、８５、８７、８８、９０、９２、９４、９５、９６、９７、９８、９９％同一または同一の軽または重鎖可変フレームワーク配列を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、この段落に記す構造的特色、およびデングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0103】

ある特定の実施形態において、本抗デング抗体のＶＨ領域（例えば、その中のフレームワーク領域）は、ヒトＶＨ領域、例えば、ヒト重鎖生殖系列にコードされるアミノ酸配列由来の１種または複数の位置、例えば、ＦＷ１、ＦＷ２、ＦＷ３およびＦＷ４のうち１種または複数（例えば、全種）に見いだされる位置を含む。ある特定の実施形態において、任意選択で、前文に記されているＶＨ残基と組み合わせて、本抗デング抗体のＶＬ領域（例えば、その中のフレームワーク領域）は、ヒトＶＬ領域、例えば、ヒト重鎖生殖系列にコードされるアミノ酸配列由来の１種または複数の位置、例えば、ＦＷ１、ＦＷ２、ＦＷ３およびＦＷ４のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５種または全種）に見いだされる位置を含む。

【0104】

例えば、一部の実施形態において、本抗体分子は、表５のヒト生殖系列配列由来の重鎖または軽鎖ＦＷ１、ＦＷ２、ＦＷ３またはＦＷ４領域に従った１個または複数の（例えば、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０個のまたは全）残基を含む。より具体的には、一部の実施形態において、本抗体分子は、表６のＶＨ生殖系列配列の１個または複数の（例えば、少なくとも２、３、４、５、１０もしくは１５個のまたは全）ＶＨ ＦＷ１残基を有し；一部の実施形態において、本抗体分子は、表６のＶＨ生殖系列配列の１個または複数の（例えば、少なくとも２、３、４、５、１０もしくは１５個のまたは全）ＶＨ ＦＷ２残基を有し；一部の実施形態において、本抗体分子は、表６のＶＨ生殖系列配列の１個または複数の（例えば、少なくとも２、３、４、５、１０もしくは１５個のまたは全）ＶＨ ＦＷ３残基を有し、および一部の実施形態において、本抗体分子は、表６のＶＨ生殖系列配列の１個または複数の（例えば、少なくとも２、３、４、５、１０もしくは１５個のまたは全）ＶＨ ＦＷ４残基を有する。さらに、任意選択で、前文に記す重鎖残基と組み合わせて、一部の実施形態において、本抗体分子は、表６のＶＬ生殖系列配列の１個または複数の（例えば、少なくとも２、３、４、５、１０もしくは１５個のまたは全）ＶＬ ＦＷ１残基を有し；一部の実施形態において、本抗体分子は、表６のＶＬ生殖系列配列の１個または複数の（例えば、少なくとも２、３、４、５、１０もしくは１５個のまたは全）ＶＬ ＦＷ２残基を有し；一部の実施形態において、本抗体分子は、表６のＶＬ生殖系列配列の１個または複数の（例えば、少なくとも２、３、４、５、１０もしくは１５個のまたは全）ＶＬ ＦＷ３残基を有し、および一部の実施形態において、本抗体分子は、表６のＶＬ生殖系列配列の１個または複数の（例えば、少なくとも２、３、４、５、１０もしくは１５個のまたは全）ＶＬ ＦＷ４残基を有する。ある特定の実施形態において、本抗体分子は、重鎖フレームワークＶＨ１－１８^＊０１、ＪＨ４^＊０１および／または軽鎖フレームワークＶｋ４－１^＊０１、Ｊｋ２^＊０２を有する。

【0105】

ある特定の実施形態において、本抗デング抗体分子は、表１のアミノ酸配列、例えば、Ｂ１１、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８、例えば、可変領域全体におけるＦＲ領域のアミノ酸配列から少なくとも１、２、３、４、５、６、７、１０、１５、２０個またはそれを超える変化、例えば、アミノ酸置換、挿入または欠失を有する重鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態において、抗デング抗体分子は、表１の抗体、例えば、Ａ１１のアミノ酸配列の位置３のＱ、位置５のＶ、位置６のＥの欠失、位置１２のＶ、位置１３のＫ、位置２０のＫ、位置２１のＶ、位置２４のＫ、位置２６のＳの欠失、位置３３のＶ、位置３９のＲ、位置４１のＡ、位置４３のＧ、位置４９のＭ、位置６５のＬ、位置６８のＲ、位置６９のＶ、位置７１のＭ、位置７７のＴ、位置８２のＭ、位置８３のＥ、位置８５のＲ、位置８８のＲ、位置９０のＤ、位置９８のＡまたはＶまたはＳ、および位置１１７のＳ、のうちの１つまたは複数（例えば、少なくとも５、１０、１５または２０、あるいは全て）を有する重鎖可変ドメインを含む。これらの変異の１つまたは複数（例えば、全て）を有する抗体の例として、Ａ４８、Ｂ４８、Ｃ８８、Ｆ３８、Ｆ１０８、およびＤ４８が挙げられる。一部の実施形態において、ヒト化重鎖は、表１の抗体、例えば、Ａ１１のアミノ酸配列の位置３のＱ、位置５のＶ、位置６のＥの欠失、位置１２のＶ、位置１３のＫ、位置２０のＫ、位置２１のＶ、位置２４のＫ、位置３９のＲ、位置４１のＡ、位置４３のＧ、位置４９のＭ、位置６５のＬ、位置６８のＲ、位置６９のＶ、位置７１のＭ、位置７７のＴ、位置８２のＭ、位置８３のＥ、位置８５のＲ、位置８８のＲ、位置９０のＤ、位置９８のＶまたはＡまたはＳ、および位置１１７のＳ、のうちの１つまたは複数を含有する。これらの変異のうち１種または複数（例えば、全種）を有する抗体の例は、Ａ６８である。一部の実施形態において、抗体分子は、この段落に記す構造的特色、およびデングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0106】

ある特定の実施形態において（また、任意選択で、本明細書、例えば、前段落に記載されている重鎖置換と組み合わせて）、本抗デング抗体分子は、表１のアミノ酸配列、例えば、Ｂ１１、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８、例えば、可変領域全体におけるＦＲ領域のアミノ酸配列から少なくとも１、２、３、４、５、６、７、１０、１５、２０個またはそれを超えるアミノ酸変化、例えば、アミノ酸置換、挿入または欠失を有する軽鎖可変ドメインを含む。ある特定の実施形態において、抗デング抗体は、表１の抗体、例えば、Ｂ１１、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８のアミノ酸配列の位置１のＤ、位置２のＩ、位置７のＳ、位置１７のＥ、位置４４のＰ、位置６２のＶ、位置６４のＤ、位置７２のＧ、位置８０のＳ、位置８１のＳ、位置８２のＬ、位置８３のＱ、位置８５のＥ、位置８９のＶ、位置９１のＹ、および位置１０４のＱ、のうちの１つまたは複数（例えば、少なくとも５、１０、１５または全て）を有する軽鎖可変ドメインを含む。一部の実施形態において、抗体分子は、この段落に記す構造的特色、およびデングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0107】

一部の実施形態において、本抗デング抗体分子の重もしくは軽鎖可変ドメインまたはその両方は、本明細書に開示されているアミノ酸と実質的に同一の、例えば、本明細書に記載されている抗体、例えば、表１の抗体、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８の可変領域と少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％またはより高く同一の、あるいは本明細書に記載されている抗体の可変領域から少なくとも１、２、３、４または５残基、ただし、４０、３０、２０または１０残基未満が異なるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、この段落に記す構造的特色、およびデングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0108】

ある特定の実施形態において、本抗デング抗体分子の重もしくは軽鎖可変領域またはその両方は、本明細書に記載されている核酸配列、あるいは、例えば、低ストリンジェンシー、中程度のストリンジェンシーもしくは高ストリンジェンシーまたは本明細書に記載されている他のハイブリダイゼーション条件下で、表１の抗体、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８をコードする核酸配列にハイブリダイズする核酸またはその相補体にコードされるアミノ酸配列を含む。本願は、本抗デング抗体分子の重もしくは軽鎖可変領域またはその両方も開示し、これは、例えば、低ストリンジェンシー、中程度のストリンジェンシーもしくは高ストリンジェンシーまたは本明細書に記載されている他のハイブリダイゼーション条件下で、表４の核酸配列またはその相補体にコードされるアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、核酸は、表４の配列またはその一部と少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれより高く同一である。一部の実施形態において、抗体分子は、この段落に記す構造的特色、およびデングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0109】

ある特定の実施形態において、本抗デング抗体分子は、少なくとも１、２、３または４個の抗原結合性領域、例えば、表２に表記されているアミノ酸配列またはそれと実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、または表２に示す配列から１、２、５、１０もしくは１５アミノ酸残基以下が異なる配列）を有する可変領域を含む。ある特定の実施形態において、本抗デング抗体分子は、表１の抗体、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８をコードするヌクレオチド配列、またはヌクレオチド配列のうちいずれか１種と実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、またはヌクレオチド配列のうちいずれか１種から３、６、１５、３０もしくは４５ヌクレオチド以下が異なる配列）を有する核酸にコードされるＶＨおよび／またはＶＬドメインを含む。一部の実施形態において、抗体分子は、この段落に記す構造的特色、およびデングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0110】

ある特定の態様において、本開示は、デングウイルスに結合することができる抗体分子であって、
（ａ）
配列

【化1】

（配列番号３）（または、それから１、２もしくは３アミノ酸以下が異なる配列、ただし任意選択で、

【化2】

が変化していないことを条件とする）を含むＣＤＲ１と、
配列

【化3】

（配列番号４）（または、それから１、２、３、４もしくは５アミノ酸以下が異なる配列、ただし任意選択で、

【化4】

が変化していないことを条件とする）を含むＣＤＲ２と、
配列ＧＷＥＧＦＡＹ（配列番号５）（または、それから１、２もしくは３アミノ酸以下が異なる配列）を含むＣＤＲ３と
を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；
（ｂ）
配列ＲＡＳＥＮＶＤＫＹＧＮＳＦＭＨ（配列番号６）（または、それから１、２、３、４もしくは５アミノ酸以下が異なる配列）を含むＣＤＲ１と、
配列ＲＡＳＥＬＱＷ（配列番号７）（または、それから１、２もしくは３アミノ酸以下が異なる配列）を含むＣＤＲ２と、
配列ＱＲＳＮＥＶＰＷＴ（配列番号８）（または、それから１、２もしくは３アミノ酸以下が異なる配列）を含むＣＤＲ３と
を含む軽鎖可変領域セグメント
を含む抗体分子を提供する。

【0111】

一部の実施形態において、ＨＣＤＲ１の

【化5】

が変化しておらず；一部の実施形態において、ＨＣＤＲ２の

【化6】

が変化しておらず、一部の実施形態において、ＨＣＤＲ１の

【化7】

およびＨＣＤＲ２の

【化8】

の両方が変化していない。

【0112】

ある特定の実施形態において、本抗体分子は、配列ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＧＦＮＩＫ（配列番号１１）、または配列番号１１と比べて１、２、３、４もしくは５個以下の変異を有するアミノ酸配列を有するＶＨ ＦＷ１を含む。

【0113】

ある特定の実施形態において、本抗体分子は、配列ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧ（配列番号８４）、または配列番号８４と比べて１、２、３、４もしくは５個以下の変異を有するアミノ酸配列を有するＶＨ ＦＷ２を含む。ある特定の実施形態において、本抗体分子は、配列ＷＶＲＱＡＰＥＱＧＬＥＷＭＧ（配列番号８５）、または配列番号８５と比べて１、２、３、４もしくは５個以下の変異を有するアミノ酸配列を有するＶＨ ＦＷ２を含む。

【0114】

ある特定の態様において、本開示は、デングウイルスに任意選択で結合することができる抗体分子であって、
（ａ）
配列番号３３と比べて位置２６の欠失を含むＦＷ１と、
配列

【化9】

（配列番号１４）（または、それから１、２もしくは３アミノ酸以下が異なる配列、ただし任意選択で、

【化10】

が変化していないことを条件とする）を含むＣＤＲ１、または配列

【化11】

（配列番号３）（または、それから１、２もしくは３アミノ酸以下が異なる配列、ただし任意選択で、

【化12】

が変化していないことを条件とする）を含むＣＤＲ１と、
配列

【化13】

（配列番号４）（または、それから１、２、３、４もしくは５アミノ酸以下が異なる配列、ただし任意選択で、

【化14】

が変化していないことを条件とする）を含むＣＤＲ２と、
配列ＧＷＥＧＦＡＹ（配列番号５）（または、それから１、２もしくは３アミノ酸以下が異なる配列）を含むＣＤＲ３と
を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；ならびに
（ｂ）
配列ＲＡＳＥＮＶＤＫＹＧＮＳＦＭＨ（配列番号６）（または、それから１、２、３、４もしくは５アミノ酸以下が異なる配列）を含むＣＤＲ１と、
配列ＲＡＳＥＬＱＷ（配列番号７）（または、それから１、２もしくは３アミノ酸以下が異なる配列）を含むＣＤＲ２と、
配列ＱＲＳＮＥＶＰＷＴ（配列番号８）（または、それから１、２もしくは３アミノ酸以下が異なる配列）を含むＣＤＲ３と
を含む軽鎖可変領域セグメント
を含む抗体分子を提供する。

【0115】

ある特定の実施形態において、本抗体分子は、配列ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧ（配列番号８４）、または配列番号８４と比べて１、２、３、４もしくは５個以下の変異を有するアミノ酸配列を有するＶＨ ＦＷ２を含む。ある特定の実施形態において、本抗体分子は、配列ＷＶＲＱＡＰＥＱＧＬＥＷＭＧ（配列番号８５）、または配列番号８５と比べて１、２、３、４もしくは５個以下の変異を有するアミノ酸配列を有するＶＨ ＦＷ２を含む。

【0116】

ある特定の態様において、本開示は、デングウイルスに任意選択で結合することができる抗体分子であって、
（ａ）
配列

【化15】

（配列番号３）（または、それから１、２もしくは３アミノ酸以下が異なる配列、ただし任意選択で、

【化16】

が変化していないことを条件とする）を含むＣＤＲ１と、
配列

【化17】

（配列番号４）（または、それから１、２、３、４もしくは５アミノ酸以下が異なる配列、ただし任意選択で、

【化18】

が変化していないことを条件とする）を含むＣＤＲ２と、
配列

【化19】

（配列番号５）（または、それから１、２もしくは３アミノ酸以下が異なる配列、ただし任意選択で、

【化20】

が、Ｉ、Ｋ、ＤまたはＥに置き換えられることを条件とする）を含むＣＤＲ３と
を含む重鎖免疫グロブリン可変領域セグメント；
（ｂ）
配列

【化21】

（配列番号６）（または、それから１、２、３、４もしくは５アミノ酸以下が異なる配列、ただし任意選択で、

【化22】

が、Ｆに置き換えられることを条件とする）を含むＣＤＲ１と、
配列ＲＡＳＥＬＱＷ（配列番号７）（または、それから１、２もしくは３アミノ酸以下が異なる配列）を含むＣＤＲ２と、
配列ＱＲＳＮＥＶＰＷＴ（配列番号８）（または、それから１、２もしくは３アミノ酸以下が異なる配列）を含むＣＤＲ３と
を含む軽鎖可変領域セグメント
を含む抗体分子を提供する。

【0117】

したがって、一部の実施形態において、重鎖ＣＤＲ３は、

【化23】

（配列番号９０）、

【化24】

（配列番号９１）、

【化25】

（配列番号９２）または

【化26】

（配列番号９３）である。一部の実施形態において、軽鎖ＣＤＲ１は、

【化27】

（配列番号９４）である。言い換えれば、一部の実施形態において、抗体Ａ１１におけるアラニンである重鎖の位置１０５は、別の残基、例えば、Ｉ、Ｋ、ＤまたはＥに変化させることができる。ある特定の実施形態において、抗体Ａ１１におけるチロシンである軽鎖の位置３２は、別の残基、例えば、Ｆに変化させられる。一部の実施形態において、この段落に記載されている変異は、ＥＤＩＩＩに対する抗体分子の親和性および／またはデングウイルスの１種または複数の（または全）株または血清型に向けたその中和活性を改善する。

【0118】

ある特定の実施形態において、本抗体分子は、配列ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＧＦＮＩＫ（配列番号１１）、または配列番号１１と比べて１、２、３、４もしくは５個以下の変異を有するアミノ酸配列を有するＶＨ ＦＷ１を含む。

【0119】

ある特定の実施形態において、本抗体分子は、配列ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧ（配列番号８４）、または配列番号８４と比べて１、２、３、４もしくは５個以下の変異を有するアミノ酸配列を有するＶＨ ＦＷ２を含む。ある特定の実施形態において、本抗体分子は、配列ＷＶＲＱＡＰＥＱＧＬＥＷＭＧ（配列番号８５）、または配列番号８５と比べて１、２、３、４もしくは５個以下の変異を有するアミノ酸配列を有するＶＨ ＦＷ２を含む。

【0120】

本明細書における態様の一部の実施形態において、本抗体分子は、デングウイルスＥＤＩＩＩ（Ｅタンパク質ドメインＩＩＩ）に結合することができる。ある特定の実施形態において、本抗体分子は、配列番号３～８、１４および３５のいずれかの配列（または、それから１、２もしくは３アミノ酸以下が異なる配列）を有する１個または複数のＣＤＲを含む。例えば、本抗体分子は、配列番号３～８、１４および３５のいずれかの配列を有する少なくとも２、３、４、５または６個のＣＤＲを含むことができる。

【0121】

一部の実施形態において、本抗体分子は、配列番号３または１４のＶＨ ＣＤＲ１、配列番号４または３５のＶＨ ＣＤＲ２、配列番号５のＶＨ ＣＤＲ３、配列番号６のＶＬ ＣＤＲ１、配列番号７のＶＬ ＣＤＲ２および配列番号８のＶＬ ＣＤＲ３を含む。例えば、本抗体分子は、配列番号３のＶＨ ＣＤＲ１、配列番号４のＶＨ ＣＤＲ２、配列番号５のＶＨ ＣＤＲ３、配列番号６のＶＬ ＣＤＲ１、配列番号７のＶＬ ＣＤＲ２および配列番号８のＶＬ ＣＤＲ３を含むことができる。

【0122】

一部の実施形態において、抗体分子は、配列番号１と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％同一のＶＨアミノ酸配列を含む。

【0123】

一部の実施形態において、抗体分子は、配列番号８０と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％同一のＶＨアミノ酸配列を含む。

【0124】

一部の実施形態において、抗体分子は、配列番号１６～２１、２４、２５、２７、２９、３１、３２、３３、３６、８０または８１のいずれかと少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％同一のＶＨアミノ酸配列を含む。一部の実施形態において、抗体分子は、配列番号２または３４と少なくとも７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％または１００％同一のＶＬアミノ酸配列を含む。

【0125】

ある特定の実施形態において、本抗体分子は、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖまたは単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）である。一部の実施形態において、本抗体分子は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を含む。一部の実施形態において、本抗体分子は、カッパまたはラムダの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を含む。

【0126】

本抗体分子は、単離された抗体分子および／またはヒト化抗体分子となり得る。一部の実施形態において、本抗体分子は、ヒトフレームワーク生殖系列配列に由来する１個または複数のフレームワーク領域を含有する。

【0127】

一部の実施形態において、本抗体分子は、約８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２または０．１ｎＭ未満の解離定数（Ｋ_Ｄ）で、デングウイルスＥＤＩＩＩに結合することができる。本抗体分子は、約１０、８、６、５、４または３ｎＭ未満の解離定数（Ｋ_Ｄ）で、デングウイルス血清型ＤＶ－４ ＥＤＩＩＩに結合することができる。本抗体分子は、抗体Ａ１１または抗体４Ｅ１１よりも少なくとも２、３、４、５、６、８、１０、１２、１００、１，０００倍高い親和性で、ＤＶ－３またはＤＶ－４ ＥＤＩＩＩドメインに結合することができる。本抗体分子は、抗体Ａ１１または抗体４Ｅ１１よりも少なくとも２、３、４、５、６、８、１０、１２、２５、５０、７５、１００または１，０００倍高い親和性で、ＤＥＮＶ－４ ＢＣ２、 ＤＥＮＶ－４－Ｓｉｎｇ１０、ＤＥＮＶ－４ ＮｅｗＣａｌ０９、ＤＥＮＶ－４ Ｐｈｉｌ５６、ＤＥＮＶ－３ Ｓｉｎｇ０９、ＤＥＮＶ－３ Ｎｉｃ１０、ＤＥＮＶ－３ Ｈ８７、ＤＥＮＶ－２ Ｐｅｒｕ９５、ＤＥＮＶ－２ Ｓｉｎｇ０８、ＤＥＮＶ－２ ＮＧＣ、ＤＥＮＶ－１ Ｈａｗａｉｉ／１９４４、ＤＥＮＶ－２ Ｎｅｗ Ｇｕｉｎｅａ／１９４４ （ＮＧＣ）、ＤＥＮＶ－３ Ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｓ／１９５６ （Ｈ８７）、ＤＥＮＶ－４ Ｍｅｘｉｃｏ／１９９７ （ＢＣ２８７／９７）、およびＤＥＮＶ－４ Ｈ２４１のうち１種または複数から選択されるデングウイルス株に結合することができる。本抗体分子は、フォーカス低下中和検査またはウイルス活性の中和を評価するための関連する検査においてデングウイルスを中和することができる。本抗体分子は、フォーカス低下中和検査またはウイルス活性の中和を評価するための関連する検査において、抗体Ａ１１または抗体４Ｅ１１よりも多くとも２分の１、３分の１、４分の１、５分の１、６分の１、８分の１、１０分の１、１２分の１、５０分の１、７５分の１または１００分の１のＩＣ５０で、デングウイルスを中和することができる。

【0128】

一部の態様において、本開示は、本明細書に記載されている抗体分子と、例えば、本明細書に記載されている薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤とを含む、製剤、例えば、医薬製剤または組成物を提供する。

【0129】

本開示は、例えば、本明細書に記載されている抗体分子の抗体重鎖または軽鎖可変領域をコードする核酸も提供する。本開示は、例えば、斯かる核酸を含む発現ベクターも提供する。本開示は、例えば、斯かる核酸を含む宿主細胞も提供する。本開示はその上、本明細書に記載されている抗体分子またはその断片を産生する方法であって、遺伝子発現に適した条件下で宿主細胞を培養するステップを含む方法を提供する。

【0130】

一部の態様において、本開示は、本明細書に記載されている抗体分子を含む製剤、例えば、医薬製剤または組成物を含むキットを提供する。本キットは、容器を含むことができ、この容器の中に抗体分子を配置することができる。本キットは、本抗体分子と任意選択で混合された、薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤を含むこともできる。本キットは、送達デバイス、例えば、注射器または針を含む送達デバイスを含むこともできる。本キットは、使用のための指示を含むこともできる。

【0131】

ある特定の態様において、本開示は、デングウイルスを中和する方法であって、本明細書に記載されている抗体分子を含む本明細書に記載されている製剤とデングウイルスとを接触させるステップを含む方法を提供する。一部の実施形態において、デングウイルスは、血清型ＤＶ－１、ＤＶ－２、ＤＶ－３またはＤＶ－４のものである。

【0132】

一部の態様において、本開示は、デングウイルス感染を処置する方法であって、本明細書に記載されている単離された抗体分子を含む本明細書に記載されている製剤を、それを必要とする被験体にウイルスの処置に有効な量で投与するステップを含む方法を提供する。本方法は、被験体に抗ウイルス剤、例えば、バラピラビル（ｂａｌａｐｉｒａｖｉｒ）、クロロキン、セルゴシビル（ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ）、イベルメクチンまたはＣａｒｉｃａ ｆｏｌｉａのうち１種または複数から選択される抗ウイルス剤を投与するステップをさらに含むことができる。ある特定の実施形態において、抗ウイルス剤は、第２の抗デング抗体分子、例えば、第１の抗デング抗体分子とは異なる本明細書に記載されている抗デング抗体分子である。他の実施形態において、抗ウイルス剤は、アルファ－グルコシダーゼＩ阻害剤（例えば、セルゴシビル）、アデノシンヌクレオシド阻害剤（例えば、ＮＩＴＤ００８）；ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）阻害剤（例えば、ＮＩＴＤ１０７）、宿主ピリミジン生合成、例えば、宿主ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の阻害剤（例えば、ＮＩＴＤ－９８２およびブレキナル）、ウイルスＮＳ４Ｂタンパク質の阻害剤（例えば、ＮＩＴＤ－６１８）およびイミノ糖（例えば、ＵＶ－４）から選択される。本方法は、被験体にワクチン、例えば、デングウイルスワクチンを投与するステップをさらに含むことができる。一部の実施形態において、抗体分子の投与は、非経口的または静脈内である。

【0133】

本開示はまた、予防的方法を提供する。一部の実施形態において、その時点ではデングウイルスに感染していない被験体に本明細書に開示されている抗体分子を含む本明細書に記載されている製剤を投与することにより、デングウイルス感染を防止する方法が提供される。例えば、ある特定の態様において、本開示は、患者のデングウイルス罹患リスクを低下させる方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書に記載されている単離された抗体分子を含む本明細書に記載されている製剤を、ウイルス罹患リスクを低下させるのに有効な量で投与するステップを含む方法を提供する。例えば、デングウイルスに罹患するリスクは、例えば、少なくとも２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれを超えて低下され得る。一部の実施形態において、本抗体分子は、デングウイルスに感染していない患者に与えられ、その結果、感染が起こった場合、疾患の経過は、抗体分子を受けていない同様の患者における疾患の経過よりも軽度となる可能性がある。例えば、本抗体分子は、デング熱発症リスクを低下させることができる（例えば、患者は、無症候性感染を経験する可能性がより高くなる）。デング熱発症リスクは、例えば、抗体分子を受けていない患者と比較して、少なくとも２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれを超えて低下され得る。一部の実施形態において、デング熱がデング出血熱へと進行するリスクは、例えば、抗体分子を受けていない患者と比較して、少なくとも２５％、５０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれを超えて低下され得る。

【0134】

本開示は、デングウイルスの伝染を低下または防止する方法も提供する（例えば、被験体（例えば、ヒト）および蚊の間の伝染を低下または防止する）。ある特定の実施形態において、被験体は、デングウイルスに感染している。他の実施形態において、被験体は、その時点ではデングウイルスに感染していないが、デングウイルス感染のリスクがある。例えば、ある特定の態様において、本開示は、デングウイルスの伝染を低下または防止する（例えば、被験体（例えば、ヒト）および蚊の間でのデングウイルスの伝染を低下または防止する）方法であって、被験体に、本明細書に記載されている単離された抗体分子を含む本明細書に記載されている製剤を、デングウイルスの伝染を低下させるのに有効な量で投与するステップを含む方法を提供する。例えば、被験体から蚊へのデングウイルスの伝染は、例えば、本明細書に記載されている蚊モデルによって測定される通り、例えば、抗体分子を受けていない被験体からの伝染と比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％低下され得る。結果として、一部の実施形態において、感染蚊から非感染被験体（例えば、ヒト）へのデングウイルスの伝染は、例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％さらに低下され得る。

【0135】

ある特定の態様において、本開示は、生物学的試料におけるデングウイルスを検出する方法であって、（ｉ）抗体分子およびポリペプチドの相互作用が起こり得る条件下で、本明細書に記載されている抗体分子（例えば、本明細書に記載されている製剤中の）と試料または被験体（および任意選択で、参照試料または被験体）とを接触させるステップと、（ｉｉ）抗体分子および試料または被験体（および任意選択で、参照試料または被験体）の間の複合体の形成を検出するステップとを含む方法を提供する。

【0136】

一部の態様において、本開示は、抗体Ａ１１のＶＨと比べた位置２６の欠失を有するＶＨ領域を含む抗デング抗体分子を含む本明細書に記載されている製剤を提供する。例えば、特許請求の範囲に記載の抗デング抗体分子は、抗体Ａ１１のＶＨと比べて約１～３０、５～３０、１０～３０、１５～３０または２０～２５個の間の変異を有するＶＨ領域を有することができる。

【0137】

一部の態様において、本開示は、配列番号３の配列、または配列番号３と比べて１、２、３、４、５、１０もしくは１５個以下の変異を有するアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ１を含む、デングウイルスに結合することができる抗体分子を含む本明細書に記載されている製剤を提供する。一部の実施形態において、変異は、置換、例えば、保存的置換である。

【0138】

ある特定の態様において、本開示は、配列ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＡＳＶＫＶＳＣＫＡＧＦＮＩＫ（配列番号１１）、または配列番号１１と比べて１、２、３、４、５、１０もしくは１５個以下の変異を有するアミノ酸配列を有するＶＨ ＦＷ１を含む、デングウイルスに結合することができる抗体分子を含む本明細書に記載されている製剤を提供する。一部の実施形態において、変異は、欠失および置換、例えば、保存的置換から独立して選択される。この段落の抗体分子は、本願を通じて、例えば、前段落に記載されている特色を有することもできる。

【0139】

一部の態様において、本開示は、配列番号４の配列、または配列番号４と比べて１、２、３、４、５、１０もしくは１５個以下の変異を有するアミノ酸配列を有するＶＨ ＣＤＲ２を含む、デングウイルスに結合することができる抗体分子を含む本明細書に記載されている製剤を提供する。一部の実施形態において、変異は、置換、例えば、保存的置換である。この段落の抗体分子は、本願を通して、例えば、前の２段落に記載されている特色を有することもできる。

【0140】

ある特定の態様において、本開示は、配列ＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧ（配列番号８４）もしくはＷＶＲＱＡＰＥＱＧＬＥＷＭＧ（配列番号８５）、または配列番号８４もしくは配列番号８５と比べて１、２、３、４、５もしくは１０個以下の変異を有するアミノ酸配列を有するＶＨ ＦＷ２を含む、デングウイルスに結合することができる抗体分子を含む本明細書に記載されている製剤を提供する。一部の実施形態において、変異は、欠失および置換、例えば、保存的置換から独立して選択される。この段落の抗体分子は、本願を通じて、例えば、前段落に記載されている特色を有することもできる。

【0141】

一部の実施形態において、本抗体分子は、例えば、ＤＶ－１、ＤＶ－２、ＤＶ－３およびＤＶ－４から選択される、２種またはそれを超える、例えば、３または４種のデングウイルス血清型のＥＤＩＩＩに、前記２種またはそれを超える血清型のそれぞれに対し約８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、８、６、４、３、２、１、０．５、０．２、０．１、０．０５または０．０１ｎＭ未満の解離定数（Ｋ_Ｄ）で結合することができる。

【0142】

一部の実施形態において、本抗体分子は、本明細書に記載されている可変領域（例えば、本明細書に開示されているＦＲ領域）と配列が同一の、またはそれから１、２、３もしくは４アミノ酸が異なる可変領域を有する。

【0143】

一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、完全抗体またはその断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖまたは単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ））である。ある特定の実施形態において、本抗デング抗体分子は、モノクローナル抗体または単一特異性を有する抗体である。本抗デング抗体分子は、ヒト化、キメラ、ラクダ科動物（ｃａｍｅｌｉｄ）、サメまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ作製された抗体分子となることもできる。一部の実施形態において、そのうちの抗デング抗体分子は、ヒト化抗体分子である。本抗デング抗体分子の重および軽鎖は、全長（例えば、抗体は、少なくとも１本または少なくとも２本の完全重鎖と、少なくとも１本または少なくとも２本の完全軽鎖とを含むことができる）となることができる、あるいは抗原結合性断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ断片、単一ドメイン抗体、ダイアボディ（ｄｉａｂｏｄｙ）（ｄＡｂ）、二価もしくは二重特異的抗体またはこれらの断片、これらの単一ドメインバリアント、またはラクダ科動物抗体）を含むことができる。

【0144】

ある特定の実施形態において、本抗デング抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤおよびＩｇＥの重鎖定常領域から選択される；特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４の重鎖定常領域、より詳細には、ＩｇＧ１またはＩｇＧ２（例えば、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ２）の重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域（Ｆｃ）を有する。一部の実施形態において、重鎖定常領域は、ヒトＩｇＧ１である。一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、例えば、カッパまたはラムダ、一部の実施形態においては、カッパ（例えば、ヒトカッパ）の軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する。一部の実施形態において、定常領域は、変更され、例えば、変異されて、本抗デング抗体分子の特性を修飾する（例えば、次のうち１種または複数を増加または減少させる：Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能または補体機能）。例えば、定常領域は、位置２３４（例えば、ＬからＡ）、２３５（例えば、ＬからＡ）、２９６（例えば、ＭからＹ）、２９７（例えば、ＮからＡまたはＧまたはＱ）、２９８（例えば、ＳからＴ）、３００（例えば、ＴからＥ）、４７７（例えば、ＨからＫ）および４７８（例えば、ＮからＦ）を変異させて、Ｆｃ受容体結合を変更することができる。

【0145】

一部の実施形態において、本抗体分子は、ヒト化抗体分子である。一部の実施形態において、本抗体分子は、単離されたまたは組換えである。一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、ヒトまたはヒト化フレームワーク領域とＣＤＲ（相補性決定領域）の組み合わせを含む。

【0146】

本開示は、本明細書に記載されている抗デング抗体分子の重および軽鎖可変領域ならびにＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む核酸も提供する。例えば、本開示は、表１に係る抗デング抗体分子、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８もしくはＣ８８のそれぞれ重および軽鎖可変領域をコードする第１および第２の核酸、またはこれらと実質的に同一の配列を提供する。例えば、本核酸は、表１に係る抗デング抗体分子、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８もしくはＣ８８をコードするヌクレオチド配列、またはヌクレオチド配列と実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、または上述のヌクレオチド配列から３、６、１５、３０もしくは４５ヌクレオチド以下が異なる配列）を含むことができる。ある特定の実施形態において、本核酸は、表２に表記されているアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または１、２、３個もしくはそれを超える置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存された置換を有する配列）を有する重鎖可変領域由来の少なくとも１、２または３個のＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含むことができる。ある特定の実施形態において、本核酸は、表２に表記されているアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または１、２、３個もしくはそれを超える置換、挿入もしくは欠失、例えば、保存された置換を有する配列）を有する軽鎖可変領域由来の少なくとも１、２または３個のＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含むことができる。一部の実施形態において、本核酸は、表２に表記されているアミノ酸配列またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または１、２、３個もしくはそれを超える変異（例えば、置換、挿入または欠失、例えば、保存された置換）を有する配列）を有する重および軽鎖可変領域由来の少なくとも１、２、３、４、５または６個のＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含むことができる。一部の実施形態において、この段落に記す構造的特色を有する核酸は、デングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する、抗体分子またはその部分をコードする。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0147】

本開示は、例えば、低ストリンジェンシー、中程度のストリンジェンシーもしくは高ストリンジェンシーまたは本明細書に記載されている他のハイブリダイゼーション条件下で、表１の抗体、例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８をコードする核酸配列およびその相補体にハイブリダイズする核酸配列、例えば、核酸も提供する。本願は、例えば、低ストリンジェンシー、中程度のストリンジェンシーもしくは高ストリンジェンシーまたは本明細書に記載されている他のハイブリダイゼーション条件下で、表４の核酸配列およびその相補体も開示する。一部の実施形態において、本核酸は、表４の配列、その相補体または上述の配列のいずれかの部分と少なくとも８０％、８５％、９０％、９２％、９５％、９７％、９８％、９９％またはそれより高く同一である。一部の実施形態において、この段落に記す構造的特色を有する核酸は、デングウイルス、例えば、ＤＶ－４に対する改善された（例えば、Ａ１１と比べて）親和性または中和活性等、１種または複数の有利な特性を有する、抗体分子またはその部分をコードする。一部の実施形態において、有利な特性は、リスト１の特性、例えば、特性（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｐ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）または（ｘ）のうち１種または複数（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６種または全種）である。

【0148】

ある特定の態様において、本開示は、本明細書に記載されている核酸を含有する宿主細胞およびベクターを特色とする。本核酸は、単一のベクターに、または同じ宿主細胞もしくは別々の宿主細胞に存在する別々のベクターに存在し得る。本宿主細胞は、真核細胞、例えば、哺乳動物細胞、昆虫細胞、酵母細胞または原核細胞、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉとなり得る。例えば、哺乳動物細胞は、培養された細胞または細胞株となり得る。例示的な哺乳動物細胞は、ヒト細胞、例えば、ＨＥＫ２９３細胞、リンパ球細胞株（例えば、ＮＳ０）、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）、ＣＯＳ細胞、卵母細胞およびトランスジェニック動物由来の細胞を含む。

【0149】

一部の態様において、本開示は、例えば、本明細書に記載されている製剤中に、本明細書に記載されている抗体分子を提供する方法を提供する。本方法は、ＥＤＩＩＩ抗原に特異的に結合する抗体分子を提供するステップと、抗体（例えば、定常領域、フレームワークおよび／またはＣＤＲ）に１個または複数の変異を作製するステップと、抗体分子が、ＥＤＩＩＩ抗原に特異的に結合するか評価するステップ、またはデングウイルス機能の阻害における抗体分子の有効性を評価するステップとを含むことができる。本方法は、本抗体分子を精製するステップをさらに含むことができる。例えば、本抗体分子は、例えば、親和性クロマトグラフィ、例えば、プロテインＡクロマトグラフィを含む、１種または複数のクロマトグラフィステップによって精製することができる。本方法は、抗体分子を被験体、例えば、ヒトまたは非ヒト動物に投与するステップをさらに含むことができる。

【0150】

ある特定の態様において、本開示は、薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤と、本明細書に記載されている抗デング抗体分子のうち少なくとも１種とを含む製剤または組成物、例えば、医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、本抗体分子は、標識または治療剤にコンジュゲートされる。一部の実施形態において、本製剤、例えば、組成物、例えば、本医薬組成物は、さらに本明細書に記載されている通り、本抗体分子と、第２の薬剤、例えば、治療剤との組み合わせ、または前述の抗体分子のうち２種またはそれよりも多い組み合わせを含む。

【0151】

本明細書に開示されている抗体分子は、デングウイルスの１種または複数の活性を阻害することができる。例えば、本抗体分子は、ビリオンの表面におけるＥタンパク質のネイティブ構造を破壊し、例えば、ウイルスの不活性化をもたらすことができる。結果として、本抗体分子は、ウイルスを中和する、宿主細胞に侵入するその能力を阻害する、またはウイルス安定性を低下させることができる。一部の実施形態において、抗体分子は、１４００、１０００、８００、６００、５５０、５００、４５０、４００、３５０、３００、３５０、２００、１５０、１００、５０または２５ｎｇ／ｍｌ未満のまたはそれに等しいＥＣ５０またはＦＲＮＴ５０で、デングウイルスを中和する（例えば、フォーカス低下中和検査またはウイルス活性の中和を評価するための関連する検査において）。一部の実施形態において、本抗体は、２０、１７．６、１５、１０、５、４、２、１．４、１または０．５０μｇ／ｍＬ未満のまたはそれに等しいＩＣ５０で、デングウイルスを中和する（例えば、フォーカス低下中和検査またはウイルス活性の中和を評価するための関連する検査において）。一部の実施形態において、ＤＶ－４の中和が検査され、一部の実施形態において、ＤＶ－１、ＤＶ－２またはＤＶ－３のうち１種の中和が検査される。

【0152】

被験体は、哺乳動物、例えば、サル、霊長類、好ましくは、高等霊長類、例えば、ヒト（例えば、デングウイルスを有するまたはこれを有するリスクがある患者）となり得る。

【0153】

本開示は、被験体におけるデングウイルスを処置する方法であって、被験体に、本明細書に記載されている抗デング抗体分子、例えば、治療有効量の抗デング抗体分子またはその抗原結合性部分を投与するステップを含む方法も提供する。一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、デングウイルスを患う患者に投与され、ウイルス負荷の低下、および／または例えば、急な発熱、頭痛、筋肉および関節の疼痛、体重の減少、中枢神経系浸透および／または発疹から選択される少なくとも１種の症状の低下をもたらす。一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、デングウイルスに感染するリスクのある患者に投与され、感染リスクの低下または感染が起きた場合は感染重症度の低下をもたらす。

【0154】

本抗デング抗体分子は、全身的に（例えば、経口、非経口、皮下、静脈内、直腸、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、経皮または吸入もしくは腔内設置による）、局所的にまたは鼻、咽頭および気管支等の粘膜への適用により被験体に投与することができる。

【0155】

本明細書に記載されている方法および製剤、例えば、組成物は、他の治療様式と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態において、本明細書に記載されている方法は、本明細書に記載されている抗デング抗体分子を、デングウイルスのための第２の処置または予防薬と組み合わせて、前記障害の処置または防止に有効な量で被験体に投与するステップを含む。本抗体分子および第２の薬剤は、同時にまたは逐次的に投与することができる。

【0156】

本抗デング抗体分子および他の治療様式のいずれかの組み合わせおよび順序を使用することができる。本抗デング抗体分子および／または他の治療様式は、活性感染の期間に、または寛解もしくはより活性の低い疾患の期間に投与することができる。本抗デング抗体分子および他の治療様式は、処置前に、処置と同時発生的に、処置後に、または感染の寛解の際に投与することができる。

【0157】

一部の態様において、本開示は、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏの試料（例えば、生物学的試料、例えば、血液または血清）におけるデングウイルスの存在を検出するための方法を提供する。本明細書における方法を使用して、評価（例えば、被験体における本明細書に記載されている障害、例えば、デングウイルスの処置もしくは進行をモニター、診断および／または病期分類）することができる。本方法は、（ｉ）相互作用が起こり得る条件下で、本明細書に記載されている抗デング抗体分子を試料（および任意選択で、参照、例えば、対照試料）と接触させるステップ、またはこれを被験体に投与するステップと、（ｉｉ）抗体分子および試料（および任意選択で、参照、例えば、対照試料）の間の複合体の形成が為されているか検出するステップとを含むことができる。複合体の形成は、デングウイルスの存在を示し、本明細書に記載されている処置の適合性または必要を示すことができる。本方法は、例えば、免疫組織化学、免疫細胞化学、ＦＡＣＳ、抗体分子と複合体を形成した磁気ビーズ、ＥＬＩＳＡアッセイまたはＰＣＲ技法（例えば、ＲＴ－ＰＣＲ）に関与し得る。

【0158】

典型的には、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏ診断方法において使用される本抗デング抗体分子は、検出可能な物質で直接的にまたは間接的に標識されて、結合したまたは結合していない結合剤の検出を容易にする。適した検出可能な物質は、様々な生物学的に活性な酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料、常磁性（例えば、核磁気共鳴活性）材料および放射性材料を含む。

【0159】

一部の態様において、本開示は、本明細書に記載されている抗デング抗体分子と、使用のための指示とを含む、診断用または治療用キットを提供する。

【0160】

本開示は、前述の態様および／または実施形態のいずれか１種または複数のあらゆる組み合わせ、ならびに詳細な説明および実施例に表記されている実施形態のいずれか１種または複数との組み合わせを考慮する。

【0161】

本明細書における製剤、例えば、組成物および方法の他の特色、目的および利点は、記載および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかとなるであろう。

【0162】

図面および表を本明細書に提示する。

【0163】

図面のそれぞれをより詳細に本明細書に記載する。

【図面の簡単な説明】

【0164】

【図1A】図１Ａ～図１Ｉは、数種類の抗デングＥＤＩＩＩ抗体のアミノ酸およびヌクレオチド配列を示す。Ｋａｂａｔ ＣＤＲに下線を引き、ある特定の目的の残基を囲む（優先権文書においては灰色の背景で示す）。

【図1B】図１Ａ～図１Ｉは、数種類の抗デングＥＤＩＩＩ抗体のアミノ酸およびヌクレオチド配列を示す。Ｋａｂａｔ ＣＤＲに下線を引き、ある特定の目的の残基を囲む（優先権文書においては灰色の背景で示す）。

【図1C】図１Ａ～図１Ｉは、数種類の抗デングＥＤＩＩＩ抗体のアミノ酸およびヌクレオチド配列を示す。Ｋａｂａｔ ＣＤＲに下線を引き、ある特定の目的の残基を囲む（優先権文書においては灰色の背景で示す）。

【図1D】図１Ａ～図１Ｉは、数種類の抗デングＥＤＩＩＩ抗体のアミノ酸およびヌクレオチド配列を示す。Ｋａｂａｔ ＣＤＲに下線を引き、ある特定の目的の残基を囲む（優先権文書においては灰色の背景で示す）。

【図1E】図１Ａ～図１Ｉは、数種類の抗デングＥＤＩＩＩ抗体のアミノ酸およびヌクレオチド配列を示す。Ｋａｂａｔ ＣＤＲに下線を引き、ある特定の目的の残基を囲む（優先権文書においては灰色の背景で示す）。

【図1F】図１Ａ～図１Ｉは、数種類の抗デングＥＤＩＩＩ抗体のアミノ酸およびヌクレオチド配列を示す。Ｋａｂａｔ ＣＤＲに下線を引き、ある特定の目的の残基を囲む（優先権文書においては灰色の背景で示す）。

【図1G】図１Ａ～図１Ｉは、数種類の抗デングＥＤＩＩＩ抗体のアミノ酸およびヌクレオチド配列を示す。Ｋａｂａｔ ＣＤＲに下線を引き、ある特定の目的の残基を囲む（優先権文書においては灰色の背景で示す）。

【図1H】図１Ａ～図１Ｉは、数種類の抗デングＥＤＩＩＩ抗体のアミノ酸およびヌクレオチド配列を示す。Ｋａｂａｔ ＣＤＲに下線を引き、ある特定の目的の残基を囲む（優先権文書においては灰色の背景で示す）。

【図1I】図１Ａ～図１Ｉは、数種類の抗デングＥＤＩＩＩ抗体のアミノ酸およびヌクレオチド配列を示す。Ｋａｂａｔ ＣＤＲに下線を引き、ある特定の目的の残基を囲む（優先権文書においては灰色の背景で示す）。

【0165】

【図2】図２Ａ～図２Ｂは、表７の製剤の質量オスモル濃度（図２Ａ）およびｐＨ（図２Ｂ）を示す。

【0166】

【図3】図３は、表７の製剤の外観データを示す。

【0167】

【図4】図４は、表７の製剤のゲル浸透高速液体クロマトグラフィ（ＧＰ ＨＰＬＣ）データを示す。

【0168】

【図5】図５は、表７の製剤の還元ＳＤＳ ＰＡＧＥによるＩｇＧバンド面積の相対パーセンテージを示す。

【0169】

【図6】図６は、表７の製剤の非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥによって視覚的に検出されたバンドの数を示す。

【0170】

【図7】図７は、５℃における表７の製剤の等電点電気泳動データを示す。

【0171】

【図8】図８は、４０℃における表７の製剤の等電点電気泳動データを示す。

【0172】

【図9】図９は、表７の製剤の３４０ｎｍおよび６２０ｎｍにおける吸光度を示す。

【0173】

【図10】図１０は、表７の製剤の動的光散乱データを示す。

【0174】

【図11】図１１は、表７の製剤の示差走査熱量測定データを示す。

【0175】

【図12】図１２は、表７の製剤のマイクロフロー（ｍｉｃｒｏｆｌｏｗ）イメージングによる肉眼では見ることができない（ｓｕｂ－ｖｉｓｉｂｌｅ）粒子の特徴付けを示す。

【発明を実施するための形態】

【0176】

表の簡単な説明
表のそれぞれをより詳細に本明細書に記載する。

【0177】

表１は、例示的な抗デング抗体の配列の概要を述べる。

【0178】

表２は、表１の重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメイン配列のアミノ酸配列を描写する。Ｋａｂａｔ ＣＤＲに下線を引き、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲをイタリック体にし、ある特定の目的の残基を灰色の背景で示す。

【0179】

表３は、表１のＣＤＲのアミノ酸配列を描写する。

【0180】

表４は、表１の抗体をコードする核酸配列の概要を述べる。

【0181】

表５は、表４に概要を述べる核酸配列を描写する。

【0182】

表６は、本願を通じて記載されている追加的なアミノ酸配列を描写する。

【0183】

表７は、実施例１の試験において解析された２１種の製剤について記載する。

【0184】

表８は、実施例１の試験において使用された時点スケジュールについて記載する。

【0185】

表９は、実施例１の試験の結果の概要を述べる。

【0186】

高い親和性および特異性でデングウイルスエピトープ、例えば、ＥＤＩＩＩに結合する抗体分子を含む製剤が、本明細書に開示されている。本明細書に開示されている製剤は、安定性増加、分解減少、凝集減少または貯蔵寿命延長が挙げられるがこれらに限定されない、他の抗体製剤と比較して優れた特性を有する。有利には、本明細書に開示されている製剤は、デングウイルス血清型ＤＶ－１、ＤＶ－２、ＤＶ－３およびＤＶ－４のＥＤＩＩＩに高い親和性で結合する、本明細書における抗体分子のうちいくつかを含む。抗体分子をコードする核酸分子、発現ベクター、宿主細胞および抗体分子を作製するための方法も提供される。本明細書に開示されている抗デング抗体分子を使用して（単独で、または他の薬剤もしくは治療様式と組み合わせて）、デングウイルス、例えば、ＤＶ－１、ＤＶ－２、ＤＶ－３またはＤＶ－４を処置、防止および／または診断することができる。本明細書において、ＤＶ－１、ＤＶ－２、ＤＶ－３およびＤＶ－４は、それぞれＤＥＮＶ－１、ＤＥＮＶ－２、ＤＥＮＶ－３およびＤＥＮＶ－４と称されることもある。

【0187】

定義
本明細書において、冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、この冠詞の文法上の目的語の１個または２個以上（例えば、少なくとも１個）を指す。

【0188】

用語「または」は、文脈がこれ以外を明らかに示さない限り、用語「および／または」を意味するように本明細書において使用され、これと互換的に使用される。

【0189】

「約」および「およそ」は、一般に、測定の性質または精度を考慮して、測定された量に関する許容できる程度の誤差を意味する。例示的な程度の誤差は、所定の値または値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には、１０％以内、より典型的には、５％以内である。

【0190】

本明細書に開示されている組成物および方法は、指定された配列、またはそれと実質的に同一もしくは同様の配列、例えば、指定された配列と少なくとも８５％、９０％、９５％同一もしくはより高く同一である配列を有するポリペプチドおよび核酸を包含する。アミノ酸配列の文脈において、用語「実質的に同一」は、第１および第２のアミノ酸配列が、共通構造ドメインおよび／または共通機能活性を有することができるように、ｉ）第２のアミノ酸配列における整列されたアミノ酸残基と同一である、またはｉｉ）その保存的置換である十分なまたは最小数のアミノ酸残基を含有する第１のアミノ酸を指すように本明細書において使用される。例えば、参照配列、例えば、本明細書に提供される配列に対し少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一性を有する共通構造ドメインを含有するアミノ酸配列。

【0191】

ヌクレオチド配列の文脈において、用語「実質的に同一」は、第１および第２のヌクレオチド配列が、共通機能活性を有するポリペプチドをコードするように、または共通構造的ポリペプチドドメインもしくは共通機能的ポリペプチド活性をコードするように、第２の核酸配列における整列されたヌクレオチドと同一である十分なまたは最小数のヌクレオチドを含有する第１の核酸配列を指すように本明細書において使用される。例えば、参照配列、例えば、本明細書に提供される配列に対し少なくとも約８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一性を有するヌクレオチド配列。

【0192】

用語「機能的バリアント」は、天然に存在する配列と実質的に同一のアミノ酸配列を有する、または実質的に同一のヌクレオチド配列にコードされるポリペプチドを指し、天然に存在する配列の１種または複数の活性を有することができる。

【0193】

２種のアミノ酸配列または２種の核酸配列のパーセント同一性を決定するために、配列を最適な比較目的のために整列する（例えば、最適な整列のために第１および第２のアミノ酸または核酸配列の一方または両方にギャップを導入することができ、比較目的のために非相同配列を無視することができる）。好まれる実施形態において、比較目的のために整列された参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、例えば、少なくとも４０％、５０％、６０％、例えば、少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次に、相当するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置におけるアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第１の配列における位置が、第２の配列における相当する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドに占有されている場合、分子は、該位置で同一である。

【0194】

２配列間のパーセント同一性は、２配列の最適な整列のために導入する必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮に入れた、配列によって共有される同一位置の数の関数である。

【0195】

配列の比較および２配列間のパーセント同一性の決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。一部の実施形態において、２種のアミノ酸配列の間のパーセント同一性は、Ｂｌｏｓｓｕｍ ６２マトリクスまたはＰＡＭ２５０マトリクスのいずれかと、ギャップウェイト１６、１４、１２、１０、８、６または４および長さウェイト１、２、３、４、５または６を使用して、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍにて入手可）におけるＧＡＰプログラムに取り込まれているＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ（（１９７０年）Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．４８巻：４４４～４５３頁）アルゴリズムを使用して決定される。ある特定の実施形態において、２種のヌクレオチド配列の間のパーセント同一性は、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリクスならびにギャップウェイト４０、５０、６０、７０または８０および長さウェイト１、２、３、４、５または６を使用して、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍにて入手可）におけるＧＡＰプログラムを使用して決定される。適したパラメータのセットの１種（および他に指定がなければ使用するべきセット）は、ギャップペナルティ１２、ギャップ伸長ペナルティ４およびフレームシフトギャップペナルティ５によるＢｌｏｓｓｕｍ ６２スコアリングマトリクスである。

【0196】

２種のアミノ酸またはヌクレオチド配列の間のパーセント同一性は、ＰＡＭ１２０ウェイト残基表、ギャップ長さペナルティ１２およびギャップペナルティ４を使用して、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に取り込まれているＥ．ＭｅｙｅｒｓおよびＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（（１９８９年）ＣＡＢＩＯＳ、４巻：１１～１７頁）のアルゴリズムを使用して決定することができる。

【0197】

本明細書に記載されている核酸およびタンパク質配列を「クエリ配列」として使用して、公開データベースに対する検索を実行して、例えば、他のファミリーメンバーまたは関係する配列を同定することができる。斯かる検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９０年）Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．２１５巻：４０３～１０頁のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実行することができる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２により実行して、本明細書に記載されている核酸と相同なヌクレオチド配列を得ることができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３により実行して、本明細書に記載されているタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的のためのギャップ付けした整列を得るために、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９７年）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５巻：３３８９～３４０２頁に記載されている通りにＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴおよびギャップ付けしたＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用することができる。ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ．を参照されたい。

【0198】

本明細書において、用語「低ストリンジェンシー、中程度のストリンジェンシー、高ストリンジェンシーまたは非常に高いストリンジェンシー条件下でハイブリダイズする」とは、ハイブリダイゼーションおよび洗浄のための条件について記載する。ハイブリダイゼーション反応を行うためのガイダンスは、参考として本明細書に援用されるＣｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎ．Ｙ．（１９８９年）６．３．１～６．３．６章に見出すことができる。この参考文献には水性および非水性方法が記載されており、いずれを使用してもよい。本明細書に参照されている特異的ハイブリダイゼーション条件を次に示す：１）６×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）、約４５℃における低ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件と、続く０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、少なくとも５０℃（洗浄の温度は、低ストリンジェンシー条件に対し５５℃まで増加させることができる）における２回の洗浄；２）６×ＳＳＣ、約４５℃における中程度のストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件と、続く０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、６０℃における１回または複数の洗浄；３）６×ＳＳＣ、約４５℃における高ストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件と、続く０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ、６５℃における１回または複数の洗浄；および好ましくは４）非常に高いストリンジェンシーハイブリダイゼーション条件は、０．５Ｍリン酸ナトリウム、７％ＳＤＳ、６５℃と、続く０．２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳ、６５℃における１回または複数の洗浄。非常に高いストリンジェンシー条件（４）が適した条件であり、他に指定がなければ使用するべき条件である。

【0199】

本明細書に記載されている分子が、その機能に実質的な効果がない追加的な保存的または非必須アミノ酸置換を有し得ることが理解される。

【0200】

「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、同様の側鎖を有するアミノ酸残基に置き換えられた置換である。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野において定義されている。これらのファミリーは、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、無電荷極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ－分枝側鎖（例えば、スレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸を含む。

【0201】

用語「ポリペプチド」、「ペプチド」および「タンパク質」（単鎖の場合）は、本明細書において互換的に使用される。

【0202】

用語「核酸」、「核酸配列」、「ヌクレオチド配列」または「ポリヌクレオチド配列」および「ポリヌクレオチド」は、互換的に使用される。

【0203】

用語「単離された」は、本明細書において使用される場合、その本来またはネイティブ環境（例えば、天然に存在する場合は自然環境）から除去された材料を指す。例えば、生きた動物に存在する天然に存在するポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されていないが、ヒトの介入によって、天然の系において共存する材料の一部または全てから分離された同じポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、単離されている。斯かるポリヌクレオチドは、ベクターの一部となることができる、および／または斯かるポリヌクレオチドもしくはポリペプチドは、組成物の一部となることができ、斯かるベクターまたは組成物が、これが天然で見出される環境の一部ではないという点において、依然として単離されている。

【0204】

本明細書において、用語（例えば、デングウイルス感染を）「処置する」とは、ウイルスに感染し、ウイルスの症状を経験する被験体（例えば、ヒト）が、実施形態において、抗体分子が投与される場合に、抗体が投与されない場合よりも、重症度の低い症状を患う、および／またはより速く回復するであろうことを意味する。実施形態において、感染が処置される場合、被験体におけるウイルスを検出するアッセイは、感染に有効な処置後に少ないウイルスを検出するであろう。例えば、本明細書に記載されている抗体分子等、抗体分子を使用した診断アッセイは、感染の有効な処置のための抗体分子の投与後に、患者の生物学的試料において少ないウイルスを検出するまたは全く検出しないであろう。ＰＣＲ（例えば、ｑＰＣＲ）等、他のアッセイを使用して、患者における処置をモニターし、例えば、患者におけるウイルス感染の処置後に、存在、減少した存在（または非存在）を検出することもできる。処置は、例えば、部分的にまたは完全に緩和、好転（ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ）、軽減、阻害、重症度を低下、および／または発生率を低下させることができ、任意選択で、特定の疾患、障害、および／または状態（例えば、デングウイルス）の影響または症状、特色および／または原因の１種または複数の顕在化の発病を遅延させることができる。実施形態において、処置は、関連する疾患、障害および／もしくは状態のある特定の徴候を提示しない被験体の処置である、ならびに／または疾患、障害および／もしくは状態の初期徴候のみを提示する被験体の処置である。一部の実施形態において、処置は、関連する疾患、障害および／または状態の１種または複数の確立された徴候を提示する被験体の処置である。一部の実施形態において、処置は、デングウイルスを患うと診断された被験体の処置である。

【0205】

本明細書において、用語（例えば、デングウイルス感染を）「防止する」とは、被験体（例えば、ヒト）が、ウイルスに曝露される（例えば、１日、２日、１週間、２週間、３週間または１ヶ月またはそれより）前に抗体を受けた場合、被験体が、ウイルス（例えば、デングウイルス）に感染する可能性が低いことを意味する。

【0206】

本明細書において、用語「フレームワーク」、「ＦＷ」および「ＦＲ」は、互換的に使用され、本文書およびその優先権文書において同一の意味を有する。

【0207】

本明細書における組成物および方法の様々な態様について、さらに詳細に後述する。追加的な定義は、本明細書を通じて示す。

【0208】

抗デング抗体分子
抗デング抗体の例示的な配列について、下表１～４で説明する。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【0209】

Ａ１１およびＢ１１は、マウス抗体であり、表１の他の抗体は、ヒト化抗体である。

【0210】

【表2-1】

【表2-2】

【0211】

本願を通じて、マウス抗体Ａ１１の可変領域に基づき、アミノ酸位置の参照が為される。マウス抗体Ｂ１１の可変領域は、Ａ１１と比べて位置２６に欠失を有する。表１におけるヒト可変領域配列は、Ａ１１の位置６にグルタミン酸配列の欠失を有する。結果的に、Ａ１１と比べて欠失を保有する配列は、番号がずれる（ｏｆｆｓｅｔ）ナンバリング方式を使用する。例えば、Ａ４８重鎖は、Ａ１１と比べて位置６にグルタミン酸配列の欠失を有する。結果として、Ａ４８ ＶＨの位置２６（セリン）は、実際には、Ａ４８ ＶＨ配列（配列番号１６）の２５番目のアミノ酸である。別の例として、Ｄ８８重鎖は、Ａ１１の位置６にグルタミン酸配列の欠失およびＡ１１と比べて位置２６にセリンの欠失を有する。結果として、Ｄ８８ ＶＨの位置３３（バリン）は、実際には、Ｄ８８ ＶＨ配列（配列番号１）の３１番目のアミノ酸である。

【0212】

抗体のいくつかの構造的特色は、表２におけるＶＨおよびＶＬ配列に基づき記述することができる。Ｂ１１は、Ａ１１ ＶＨ領域と比べて位置２６に欠失を有する。Ｄ８８は、Ａ４８ ＶＨ領域と比べた位置２６の欠失およびＴ３３Ｖ変異を有するヒト化抗体である（Ａ１１ナンバリングと一致したまま）。Ｆ３８は、Ａ４８ ＶＨ領域と比べた位置２６の欠失ならびにＴ３３ＶおよびＥ４３Ｇ変異を有するヒト化抗体である。Ａ４８は、Ａ１１と同じＣＤＲを有するヒト化抗体である。Ｃ８８は、Ａ４８ ＶＨ領域と比べてＴ３３Ｖ変異を有するヒト化抗体である。Ｆ１０８は、Ａ４８ ＶＨ領域と比べてＴ３３ＶおよびＥ４３Ｇ変異を有するヒト化抗体である。Ｂ４８は、Ａ４８ ＶＨ領域と比べて位置２６に欠失を有するヒト化抗体である。Ａ６８は、Ａ４８ ＶＨ領域と比べてＡ９８Ｖ変異を有するヒト化抗体である。Ａ１００は、Ａ４８ ＶＨ領域と比べてＡ９８Ｓ変異を有するヒト化抗体である。Ｃ５８は、Ａ４８ ＶＨ領域と比べてＧ２７ＹおよびＦ２８Ｗ変異を有するヒト化抗体である。Ｃ７８は、Ａ４８ ＶＨ領域と比べてＫ３１ＱおよびＴ３３Ｖ変異を有するヒト化抗体である。Ｃ６８は、Ａ４８ ＶＨ領域と比べてＫ３１ＳおよびＴ３３Ｖ変異を有するヒト化抗体である。Ｄ９８は、Ａ４８ ＶＨ領域と比べてＧ２７Ａ変異を有するヒト化抗体である。

【0213】

表１および２の抗体の他の変種が想定される。例えば、本願は、Ｂ４８と比べてＡ９８Ｖ変異を有する抗体Ｂ４８＋Ａ９８Ｖ；Ａ４８と比べてＶ２Ｌ変異を有するＡ４８＋Ｖ２Ｌ；Ａ４８と比べてＩｎｓＥ６変異を有するＡ４８＋ＩｎｓＥ６；Ｂ４８と比べてＶ２Ｌ変異を有するＢ４８＋Ｖ２Ｌ；Ｂ４８と比べてＩｎｓＥ６変異を有するＢ４８＋ＩｎｓＥ６；Ａ４８と比べてＦ２８ＷおよびＴ３３Ｖ変異を有するＤ１１８；Ａ４８と比べてＧ２７Ａ、Ｆ２８ＷおよびＴ３３Ｖ変異を有するＤ１２８；Ａ４８と比べてＧ２７Ｙ、Ｆ２８ＡおよびＴ３３Ｖ変異を有するＤ１３８；Ａ４８と比べてＧ２７ＹおよびＴ３３Ｖ変異を有するＤ１４８；Ａ４８と比べてＧ２７Ｙ、Ｆ２８ＧおよびＴ３３Ｖ変異を有するＤ１５８；Ａ４８と比べてＦ２８ＹおよびＴ３３Ｖ変異を有するＤ１６８；Ａ４８と比べてＴ３３ＶおよびＡ９８Ｖ変異を有するＣ９８；Ａ４８と比べてＴ３３ＶおよびＡ９８Ｓ変異を有するＣ１２８；Ａ４８と比べてＤｅｌ２６、Ｔ３３ＶおよびＡ９８Ｖ変異を有するＤ１７８；ならびにＡ４８と比べてＤｅｌ２６、Ｔ３３ＶおよびＡ９８Ｓ変異を有するＤ１８８を提供する。

【表3】

【表4-1】

【表4-2】

【表5-1】

【表5-2】

【表5-3】

【表6-1】

【表6-2】

【表6-3】

【0214】

一部の実施形態において、本抗体分子は、Ａ１１と比べてＶＨ Ｔ３３Ｖ変異を含む。より具体的には、一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、ＣＤＲのＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａ定義を使用して、表１の抗体（例えば、Ｄ８８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８）のＶＨ領域のＣＤＲ１を含む。一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、ＣＤＲのＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａ定義を使用して、表１の抗体（例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８）のＶＨ領域のＣＤＲ１ならびにＣＤＲ２およびＣＤＲ３の一方または両方を含む。一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、ＣＤＲのＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａ定義を使用して、表２のＶＨおよび／またはＶＬ領域に見出される別の１、２、３、４または５（例えば、まとめて６）個のＣＤＲと組み合わせて、表１の抗体（例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８）のＶＨ領域のＣＤＲ１を含む。一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、配列番号３のＶＨ ＣＤＲ１を含む。例えば、本抗デング抗体分子は、表３のＶＨ ＣＤＲ２および／またはＶＨ ＣＤＲ３、例えば、配列番号４のＶＨ ＣＤＲ２および配列番号５のＶＨ ＣＤＲ３と組み合わせて、配列番号３のＶＨ ＣＤＲ１を含むことができる。さらなる例として、本抗デング抗体分子は、表２のＶＨおよび／またはＶＬ領域に見出される別の１、２、３、４または５（例えば、まとめて６）個のＣＤＲと組み合わせて、配列番号３のＶＨ ＣＤＲ１を含むことができる。

【0215】

ある特定の実施形態において、本抗体分子は、Ａ１１と比べてＶＨ Ｆ６５Ｌ変異を含む。Ａ１１のＫａｂａｔ定義されたＣＤＲにおいて、位置６５は、ＣＤＲ残基であるが、Ａ１１のＣｈｏｔｈｉａ定義されたＣＤＲにおいて、位置６５は、フレームワーク残基である。一部の実施形態において、デングウイルスに対する抗体分子の親和性は、Ｆ６５Ｌ変異による影響を受けない。一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、ＣＤＲのＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａ定義を使用して、表１の抗体（例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８）のＶＨ領域のＣＤＲ２を含む。一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、ＣＤＲのＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａ定義を使用して、表１の抗体（例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８）のＶＨ領域のＣＤＲ２ならびにＣＤＲ１およびＣＤＲ３の一方または両方を含む。一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、ＣＤＲのＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａ定義を使用して、表２のＶＨおよび／またはＶＬ領域に見出される別の１、２、３、４または５（例えば、まとめて６）個のＣＤＲと組み合わせて、表１の抗体（例えば、Ｄ８８、Ａ４８、Ｆ３８、Ｆ１０８またはＣ８８）のＶＨ領域のＣＤＲ２を含む。一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、配列番号４のＶＨ ＣＤＲ２を含む。例えば、本抗デング抗体分子は、表３のＶＨ ＣＤＲ１および／またはＶＨ ＣＤＲ３、例えば、配列番号３のＶＨ ＣＤＲ１および配列番号５のＶＨ ＣＤＲ３と組み合わせて、配列番号４のＶＨ ＣＤＲ２を含むことができる。さらなる例として、本抗デング抗体分子は、表２のＶＨおよび／またはＶＬ領域に見出される別の１、２、３、４または５（例えば、まとめて６）個のＣＤＲと組み合わせて、配列番号４のＶＨ ＣＤＲ２を含むことができる。ある特定の実施形態において、本抗体分子は、Ａ１１と比べてＶＨ Ｆ６５Ｌ変異およびＶＨ Ｔ３３Ｖ変異を含む。

【0216】

一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、Ａ１１と比べてＶＨにおける位置２６にＳの欠失（ｄｅｌ２６）を含む。一部の実施形態において、本抗体分子は、ＶＨ Ｔ３３Ｖ変異および／またはＶＨ Ｆ６５Ｌ変異と組み合わせてｄｅｌ２６変異を含む。ある特定の実施形態において、本抗体分子は、ｄｅｌ２６変異および表３の１種または複数のＣＤＲを含む。ある特定の実施形態において、本抗体分子は、ＣＤＲのＫａｂａｔまたはＣｈｏｔｈｉａ定義を使用して、表２のＶＨおよび／またはＶＬ領域における１、２、３、４、５または６個のＣＤＲと組み合わせて、ｄｅｌ２６変異を含む。

【0217】

国際出願公開番号ＷＯ２０１５／１２２９９５の実施例４に示す通り、重鎖のＮ末端は、変異に寛容性を示す。したがって、一部の実施形態において、重鎖配列の位置１～６は、表１の抗体と比べて１、２、３、４、５または６個の変異を有する。一部の実施形態において、抗体分子は、表２における重鎖配列の残基２、３、５または６のうち１種または複数（例えば、全種）に置換、挿入または欠失を有する。ある特定の実施形態において、本抗体分子は、表２の重鎖配列の部分、例えば、アミノ酸位置２～１１７、３～１１７、４～１１７、５～１１７、６～１１７、８～１１７または１０～１１７を含む。

【0218】

国際出願公開番号ＷＯ２０１５／１２２９９５の実施例５に示す通り、ＶＨにおける位置２７および２８は、変異に対し寛容性があり、一部の実施形態において、位置２７および／または２８の変異は、結合を増強させる。したがって、一部の実施形態において、位置２７および２８の一方または両方は、表１の抗体と比べて変異を有する。

【0219】

国際出願公開番号ＷＯ２０１５／１２２９９５の実施例５は、ＶＨにおける位置９８が、変異に対し寛容性があることも示し、一部の実施形態において、位置９８の変異は、結合を増強させる。したがって、一部の実施形態において、位置９８は、表１の抗体と比べて変異を有する。

【0220】

一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、表２の重鎖定常領域、軽鎖定常領域ならびに重および軽鎖可変領域を含む。ある特定の実施形態において、本抗デング抗体分子は、表３の１、２、３、４、５または６個のＣＤＲを含む重鎖定常領域、軽鎖定常領域および可変領域を含む。

【0221】

一部の実施形態において、重鎖可変領域は、表１の重鎖可変領域であり、ＶＨにおける残基９８は、いずれのアミノ酸でもよい。ある特定の実施形態において、残基９８は、いずれの無電荷アミノ酸でもよい。一部の実施形態において、位置９８は、Ａ、ＶまたはＳとなり得る。国際出願公開番号ＷＯ２０１５／１２２９９５の実施例５は、位置９８に残基Ａ、ＶまたはＳを有する抗体が、ＥＤＩＩＩに対し優れた結合を有することを示す。

【0222】

ヒト化プロセスにおいて、様々なフレームワーク領域（例えば、ＶＨ ＦＷ１）は、マウス抗体Ａ１１またはＢ１１由来の残基を含有するように復帰変異させることができる。より広範には、一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、表１のＶＨ領域の全体または部分の配列を含む。例えば、一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、表１のＶＨ領域のアミノ酸５～１１７、１０～１１７、１５～１１７、２０～１１７、２５～１１７、３０～１１７または３２～１１７を含む。一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、マウスＶＨ ＦＷ１領域（例えば、Ａ１１またはＢ１１に見出される）またはヒトＶＨ ＦＷ１領域（例えば、表１の抗体に見出される、またはヒト生殖系列ＶＨ ＦＷ１配列）から選択されるＶＨ ＦＷ１領域を含む。一部の実施形態において、ＶＨ ＦＷ１領域は、表１のＶＨ配列のアミノ酸１～３１と比べて非同一性の１、２、３または４個以下の位置を有する。

【0223】

一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、表１の抗体のＶＨ ＦＷ２領域を含む。一部の実施形態において、ＶＨ ＦＷ２領域は、表１のＶＨ配列のアミノ酸３７～５０と比べて非同一性の１、２、３または４個以下の位置を有する。デングウイルスの２種以上の血清型由来のＥＤＩＩＩと交差反応することができる抗体分子は、数種類の有利な特性を有する。例えば、１種類の治療法を使用して、デングの複数の血清型を処置または診断することができる。加えて、医師は、適切な治療法を決定するために、どの血清型に患者が感染したか決定する必要がない。したがって、一部の実施形態において、本抗デング抗体分子は、高親和性で２、３、４種またはそれを超えるデングウイルス血清型に独立して結合することができる。例えば、抗体分子は、高親和性でＤＶ－１およびＤＶ－２；ＤＶ－１およびＤＶ－３；ＤＶ－１およびＤＶ－４；ＤＶ－２およびＤＶ－３；ＤＶ－２およびＤＶ－４；ＤＶ－３およびＤＶ－４；またはＤＶ－１およびＤＶ－２およびＤＶ－３；ＤＶ－１およびＤＶ－２およびＤＶ－４；ＤＶ－１およびＤＶ－３およびＤＶ－４；ＤＶ－２およびＤＶ－３およびＤＶ－４；またはＤＶ－１およびＤＶ－２およびＤＶ－３およびＤＶ－４、のＥＤＩＩＩに独立して結合することができる。ある特定の実施形態において、本抗体分子は、ＤＶ－４のＥＤＩＩＩおよび１種または複数の他のＤＶ血清型のＥＤＩＩＩに高親和性で独立して結合することができる。

【0224】

上述のデングウイルスの各血清型は、複数の株を含有するクラスである。本明細書に記載されている抗体分子は、反応性の十分な幅を示し、異なる血清型内の複数の株に結合する。したがって、一部の実施形態において、本明細書に記載されている抗体分子は、１種または複数の（例えば、少なくとも２、３、４、５、１０、１５もしくは２０、２５もしくは３０種またはそれよりも多い）デングウイルス株、例えば、ＤＥＮＶ－４ ＢＣ２、ＤＥＮＶ－４－Ｓｉｎｇ１０、ＤＥＮＶ－４ ＮｅｗＣａｌ０９、ＤＥＮＶ－４ Ｐｈｉｌ５６、ＤＥＮＶ－４ Ｔｈａｉｌａｎｄ／１９９７、ＤＥＮＶ－３ Ｓｉｎｇ０９、ＤＥＮＶ－３ Ｎｉｃ１０、ＤＥＮＶ－４ Ｂｒａｚｉｌ／２０１１、ＤＥＮＶ－４ Ｖｅｎｅｚｕｅｌａ／２００８、ＤＥＮＶ－４ Ｃｏｌｏｍｂｉａ／１９９７、ＤＥＮＶ－３ Ｈ８７、ＤＥＮＶ－３ Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／１９７７、ＤＥＮＶ－３ Ｃａｍｂｏｄｉａ／２００８、ＤＥＮＶ－２ Ｐｅｒｕ９５、ＤＥＮＶ－２ Ｓｉｎｇ０８、ＤＥＮＶ－２ ＮＧＣ、ＤＥＮＶ－２ Ｖｅｎｅｚｕｅｌａ／２００７、ＤＥＮＶ－２ Ｖｉｅｔｎａｍ／２００７、ＤＥＮＶ－１ Ｈａｗａｉｉ／１９４４、ＤＥＮＶ－２ Ｎｅｗ Ｇｕｉｎｅａ／１９４４（ＮＧＣ）、ＤＥＮＶ－３ Ｐｈｉｌｉｐｐｉｎｅｓ／１９５６（Ｈ８７）、ＤＥＮＶ－４ Ｍｅｘｉｃｏ／１９９７（ＢＣ２８７／９７）、ＤＥＮＶ－４ Ｈ２４１ ＤＥＮＶ－１ Ｔｈａｉｌａｎｄ／１９６４、ＤＥＮＶ－１ Ｍｅｘｉｃｏ／２００７、ＤＥＮＶ－１ Ｖｉｅｔｎａｍ／２００８およびＤＥＮＶ－１ Ｍａｌａｙｓｉａ／２００５から選択される株、本明細書の表６に列挙されている株（例えば、そのＥＤＩＩＩ配列が表６に提示されている株）、ＡＴＣＣに寄託されている株、Ｗｏｒｌｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ Ａｒｂｏｖｉｒｕｓｅｓ（ＷＲＣＥＶＡ）（ｗｗｗ．ｎｉａｉｄ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｌａｂｓａｎｄｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ／ｄｍｉｄ／ｗｒｃｅｖａ／Ｐａｇｅｓ／ｄｅｆａｕｌｔ．ａｓｐｘにて利用可）に列挙されている株、ならびにＣＤＣのＤｉｖｉｓｉｏｎ ｏｒ Ｖｅｃｔｏｒ Ｂｏｒｎｅ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ（ｗｗｗ２ａ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｎｃｚｖｅｄ／ｄｖｂｉｄ／ｍｉｓｃ／ｒｅｇ．ａｓｐにて利用可）に列挙されている株に結合する、および／またはこれを中和する。

【0225】

一部の実施形態において、本抗体分子は、ＤＶ－１、ＤＶ－２、ＤＶ－３およびＤＶ－４のうち１種または複数に高親和性で結合する。これらの血清型のそれぞれのＥタンパク質のＥＤＩＩＩアミノ酸配列は、一部の実施形態において、表６に示すＥタンパク質配列である。

【0226】

一部の実施形態において、本明細書に開示されている抗体分子は、抗体依存性感染増強（ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）（ＡＤＥ）を活性化しない。ＡＤＥについては、Ｂａｌｓｉｔｉｓら、Ｌｅｔｈａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｄｅｎｇｕｅ Ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ Ｍｉｃｅ Ｉｓ Ｐｒｅｖｅｎｔｅｄ ｂｙ Ｆｃ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ、ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ ６巻（２号）：ｅ１０００７９０頁、ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｐａｔ．１０００７９０により詳細に記載されている。簡潔に説明すると、ＡＤＥは、異なる血清型のデングウイルスによる２回の逐次的デング感染を経験する人と、第１の感染の出現が、第２の感染をより重症にする（例えば、デング出血熱へと進行する可能性が高くなる）状況について説明する。ＡＤＥの機構は、抗デング抗体が、ウイルスおよび宿主細胞における抗体Ｆｃ受容体に同時に結合し、感染性を増加させるという可能性がある。本明細書に開示されているＦＲＮＴ実験から明らかな通り、本願は、感染性を増加させるのではなく低下させる多数の抗体分子を提供する。したがって、ある特定の実施形態において、本明細書に記載されている抗体分子は、患者におけるＡＤＥを活性化しない。一部の実施形態において、本抗体は、他の抗体（例えば、患者の内在性抗体）によって誘導されるＡＤＥを阻害する。

【0227】

ある特定の実施形態において、本抗体分子は、ＥＤＩＩＩにおける直鎖状エピトープまたはコンフォメーショナルエピトープ（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｅｐｉｔｏｐｅ）に結合する。

【0228】

本明細書において、用語「抗体分子」は、少なくとも１個の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むタンパク質を指す。用語、抗体分子は、例えば、全長、成熟抗体および抗体の抗原結合性断片を含む。例えば、抗体分子は、重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列（本明細書において、ＶＨと省略）および軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列（本明細書において、ＶＬと省略）を含むことができる。別の例において、抗体分子は、２個の重（Ｈ）鎖可変ドメイン配列および２個の軽（Ｌ）鎖可変ドメイン配列を含み、これにより、抗体全体の修飾によって産生することができる、または組換えＤＮＡ技術を使用してｄｅ ｎｏｖｏ合成されるＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｃ、Ｆｄ、Ｆｄ’、Ｆｖ、単鎖抗体（例えばｓｃＦｖ）、単一可変ドメイン抗体、ダイアボディ（Ｄａｂ）（二価および二重特異的）およびキメラ（例えば、ヒト化）抗体等、２個の抗原結合部位を形成する。これらの機能的抗体断片は、それらのそれぞれの抗原または受容体と選択的に結合する能力を保持する。抗体および抗体断片は、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＥが挙げられるがこれらに限定されない抗体のいずれかのクラス、ならびに抗体のいずれかのサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４）に由来し得る。抗体は、モノクローナルまたはポリクローナルとなり得る。抗体は、ヒト、ヒト化、ＣＤＲ－グラフトまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ作製された抗体となることもできる。抗体は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域を有することができる。抗体は、例えば、カッパまたはラムダから選択される軽鎖を有することもできる。

【0229】

抗原結合性断片の例として、（ｉ）Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、ヒンジ領域におけるジスルフィド架橋によって連結された２個のＦａｂ断片を含む二価断片；（ｉｉｉ）ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）ＶＨドメインからなるダイアボディ（ｄＡｂ）断片；（ｖｉ）ラクダ科動物またはラクダ化（ｃａｍｅｌｉｚｅｄ）可変ドメイン；（ｖｉｉ）単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、例えば、Ｂｉｒｄら（１９８８年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２巻：４２３～４２６頁；およびＨｕｓｔｏｎら（１９８８年）Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８５巻：５８７９～５８８３頁）を参照；（ｖｉｉｉ）単一ドメイン抗体が挙げられる。これらの抗体断片は、当業者に公知の数種類の従来技法を含む、いずれか適した方法を使用して得ることができ、断片は、インタクトな抗体と同じ様式で、有用性に関してスクリーニングすることができる。

【0230】

用語「抗体」は、インタクトな分子と共にその機能的断片を含む。抗体の定常領域を変更、例えば、変異させて、抗体の特性を修飾することができる（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能または補体機能のうち１種または複数を増加または減少させることができる）。

【0231】

本明細書に開示されている抗体は、単一ドメイン抗体となることもできる。単一ドメイン抗体は、その相補性決定領域が、単一ドメインポリペプチドの一部である抗体を含むことができる。例として、重鎖抗体、軽鎖を天然に欠く抗体、従来の４鎖抗体に由来する単一ドメイン抗体、操作された抗体および抗体由来以外の単一ドメイン足場が挙げられるがこれらに限定されない。単一ドメイン抗体は、当技術のいずれか、またはいずれか将来的な単一ドメイン抗体となり得る。単一ドメイン抗体は、マウス、ヒト、ラクダ、ラマ、魚類、サメ、ヤギ、ウサギおよびウシが挙げられるがこれらに限定されない、いずれかの種に由来することができる。一部の態様において、単一ドメイン抗体は、軽鎖を欠く重鎖抗体として公知の天然に存在する単一ドメイン抗体である。斯かる単一ドメイン抗体は、例えばＷＯ９４０４６７８に開示されている。明確さのため、軽鎖を天然に欠く重鎖抗体に由来するこの可変ドメインは、ＶＨＨまたはナノボディとして本明細書において公知であり、４鎖免疫グロブリンの従来のＶＨからこれを区別する。斯かるＶＨＨ分子は、Ｃａｍｅｌｉｄａｅ種、例えば、ラクダ、ラマ、ヒトコブラクダ、アルパカおよびグアナコにおいて産生される抗体に由来することができる。Ｃａｍｅｌｉｄａｅ以外の他の種も、軽鎖を天然に欠く重鎖抗体を産生し得る；斯かるＶＨＨも考慮される。

【0232】

ＶＨおよびＶＬ領域は、「フレームワーク領域」（ＦＲ）と命名されるより保存された領域が散在した、「相補性決定領域」（ＣＤＲ）と命名される超可変性の領域へと細分することができる。フレームワーク領域およびＣＤＲの範囲は、多数の方法によって正確に定義されてきた（Ｋａｂａｔ， Ｅ． Ａ．ら（１９９１年）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｕ．Ｓ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２号；Ｃｈｏｔｈｉａ， Ｃ．ら（１９８７年）Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．１９６巻：９０１～９１７頁；およびＯｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアによって使用されるＡｂＭ定義を参照）。一般には、例えば、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｖａｒｉａｂｌｅ Ｄｏｍａｉｎｓ、Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｌａｂ Ｍａｎｕａｌ（Ｄｕｅｂｅｌ， Ｓ．およびＫｏｎｔｅｒｍａｎｎ， Ｒ．編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）を参照されたい。一部の実施形態において、次の定義が使用される：重鎖可変ドメインのＣＤＲ１のＡｂＭ定義および他のＣＤＲに対しＫａｂａｔ定義。ある特定の実施形態において、全ＣＤＲに対しＫａｂａｔ定義が使用される。加えて、ＫａｂａｔまたはＡｂＭ ＣＤＲに関して記載した実施形態は、Ｃｈｏｔｈｉａ超可変ループを使用して実行することもできる。各ＶＨおよびＶＬは、典型的には、アミノ末端からカルボキシ末端へと次の順序で配置された３個のＣＤＲおよび４個のＦＲを含む：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。

【0233】

本明細書において、「免疫グロブリン可変ドメイン配列」は、免疫グロブリン可変ドメインの構造を形成することができるアミノ酸配列を指す。例えば、この配列は、天然に存在する可変ドメインのアミノ酸配列の全体または一部を含むことができる。例えば、この配列は、１、２個またはそれを超えるＮもしくはＣ末端アミノ酸を含んでいても含まなくてもよい、あるいはタンパク質構造の形成と適合性である他の変更を含んでいてよい。

【0234】

用語「抗原結合性領域」は、Ｅタンパク質またはそのエピトープに結合する界面を形成する決定基を含む抗体分子の一部を指す。タンパク質（またはタンパク質ミメティック（ｍｉｍｅｔｉｃ））に関して、抗原結合性領域は、典型的には、Ｅタンパク質に結合する界面を形成する１個または複数のループ（少なくとも、例えば、４アミノ酸またはアミノ酸模倣物（ｍｉｍｉｃ）の）を含む。典型的には、抗体分子の抗原結合性領域は、少なくとも１もしくは２個のＣＤＲ、またはより典型的には、少なくとも３、４、５もしくは６個のＣＤＲを含む。

【0235】

用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、本明細書において、単一分子組成の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性および親和性を呈する。モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ技術またはハイブリドーマ技術を使用しない方法（例えば、組換え方法）によって作製することができる。

【0236】

「有効なヒト」タンパク質は、中和抗体応答、例えば、ヒト抗マウス抗体（ＨＡＭＡ）応答を惹起しないタンパク質である。ＨＡＭＡは、多数の状況において、例えば、抗体分子が、例えば、慢性または再発性疾患状態の処置において反復的に投与される場合に問題になることがある。ＨＡＭＡ応答は、血清からの抗体クリアランスの増加（例えば、Ｓａｌｅｈら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．、３２巻：１８０～１９０頁（１９９０年）を参照）、および同様に潜在的アレルギー反応（例えば、ＬｏＢｕｇｌｉｏら、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ、５巻：５１１７～５１２３頁（１９８６年）を参照）のために、反復的抗体投与を潜在的に無効にすることができる。

【0237】

抗体分子は、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体となり得る。一部の実施形態において、抗体は、組換えにより産生され得る、例えば、いずれか適したファージディスプレイまたはコンビナトリアル方法によって産生され得る。

【0238】

抗体を産生するための種々のファージディスプレイおよびコンビナトリアル方法が当該技術分野において公知である（例えば、Ｌａｄｎｅｒら、米国特許第５，２２３，４０９号；Ｋａｎｇら、国際公開ＷＯ９２／１８６１９；Ｄｏｗｅｒら、国際公開ＷＯ９１／１７２７１；Ｗｉｎｔｅｒら、国際公開ＷＯ９２／２０７９１；Ｍａｒｋｌａｎｄら、国際公開ＷＯ９２／１５６７９；Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇら、国際公開ＷＯ９３／０１２８８；ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、国際公開ＷＯ９２／０１０４７；Ｇａｒｒａｒｄら、国際公開ＷＯ９２／０９６９０；Ｌａｄｎｅｒら、国際公開ＷＯ９０／０２８０９；Ｆｕｃｈｓら、（１９９１） Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：１３７０－１３７２；Ｈａｙら、（１９９２） Ｈｕｍ Ａｎｔｉｂｏｄ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ３：８１－８５；Ｈｕｓｅら、（１９８９） Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４６：１２７５－１２８１；Ｇｒｉｆｆｔｈｓら、（１９９３） ＥＭＢＯ Ｊ １２：７２５－７３４；Ｈａｗｋｉｎｓら、（１９９２） Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２２６：８８９－８９６；Ｃｌａｃｋｓｏｎら、（１９９１） Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８；Ｇｒａｍら、（１９９２） ＰＮＡＳ ８９：３５７６－３５８０；Ｇａｒｒａｄら、（１９９１） Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ９：１３７３－１３７７；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、（１９９１） Ｎｕｃ Ａｃｉｄ Ｒｅｓ １９：４１３３－４１３７；およびＢａｒｂａｓら、（１９９１） ＰＮＡＳ ８８：７９７８－７９８２に記載されており、これらの全ての内容は、参考として本明細書に援用される）。

【0239】

一部の実施形態において、抗体は、完全にヒト抗体（例えば、ヒト免疫グロブリン配列から抗体を産生するように遺伝子操作された、マウスにおいて作製された抗体）または非ヒト抗体、例えば、齧歯類（マウスまたはラット）、ヤギ、霊長類（例えば、サル）、ラクダ抗体である。ある特定の実施形態において、非ヒト抗体は、齧歯類（マウスまたはラット抗体）である。齧歯類抗体を産生する方法は、当技術分野で公知である。

【0240】

ヒトモノクローナル抗体は、マウス系ではなくヒト免疫グロブリン遺伝子を保有するトランスジェニックマウスを使用して作製することができる。目的の抗原で免疫化したこのようなトランスジェニックマウス由来の脾細胞を使用して、ヒトタンパク質由来のエピトープに対し特異的親和性を有するヒトｍＡｂを分泌するハイブリドーマを産生する（例えば、Ｗｏｏｄら、国際出願ＷＯ９１／００９０６、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｉら、ＰＣＴ公開ＷＯ９１／１０７４１；Ｌｏｎｂｅｒｇら、国際出願ＷＯ９２／０３９１８；Ｋａｙら、国際出願９２／０３９１７；Ｌｏｎｂｅｒｇ、Ｎ．ら、１９９４ Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９；Ｇｒｅｅｎ，Ｌ．Ｌ．ら、１９９４ Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔ． ７：１３－２１；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓ．Ｌ．ら、１９９４ Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ８１：６８５１－６８５５；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎら、１９９３ Ｙｅａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ ７：３３－４０；Ｔｕａｉｌｌｏｎら、１９９３ ＰＮＡＳ ９０：３７２０－３７２４；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎら、１９９１ Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２１：１３２３－１３２６を参照のこと）。

【0241】

抗体は、可変領域またはその部分、例えば、ＣＤＲが、非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスにおいて作製された抗体となり得る。キメラ、ＣＤＲグラフトおよびヒト化抗体も考慮される。非ヒト生物、例えば、ラットまたはマウスにおいて作製され、続いて例えば、可変フレームワークまたは定常領域が、ヒトにおける抗原性を減少するように修飾された抗体も考慮される。

【0242】

キメラ抗体は、任意の好適な組換えＤＮＡ技術によって作製することができる。いくつかが当該技術分野において公知である（Ｒｏｂｉｎｓｏｎら、国際特許公開ＰＣＴ／ＵＳ８６／０２２６９；Ａｋｉｒａら、欧州特許出願第１８４，１８７号；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｍ．、欧州特許出願第１７１，４９６号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、欧州特許出願第１７３，４９４号；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、国際出願ＷＯ８６／０１５３３；Ｃａｂｉｌｌｙら、米国特許第４，８１６，５６７号；Ｃａｂｉｌｌｙら、欧州特許出願第１２５，０２３号；Ｂｅｔｔｅｒら（１９８８ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４０：１０４１－１０４３）；Ｌｉｕら、（１９８７） ＰＮＡＳ ８４：３４３９－３４４３；Ｌｉｕら、１９８７， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １３９：３５２１－３５２６；Ｓｕｎら、（１９８７） ＰＮＡＳ ８４：２１４－２１８；Ｎｉｓｈｉｍｕｒａら、１９８７， Ｃａｎｃ． Ｒｅｓ． ４７：９９９－１００５；Ｗｏｏｄら、（１９８５） Ｎａｔｕｒｅ ３１４：４４６－４４９；およびＳｈａｗら、１９８８， Ｊ． Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ８０：１５５３－１５５９を参照のこと）。

【0243】

ヒト化またはＣＤＲグラフト抗体は、ドナーＣＤＲに置き換えられた少なくとも１または２、ただし一般に、全３個のレシピエントＣＤＲ（重および／または軽免疫グロブリン鎖の）を有するであろう。抗体を非ヒトＣＤＲの少なくとも部分に置き換えることができる、あるいはＣＤＲのほんの一部を非ヒトＣＤＲに置き換えることができる。ＥＤＩＩＩへのヒト化抗体の結合に必要とされるＣＤＲの数を置き換えることのみが必要である。一部の実施形態において、ドナーは、齧歯類抗体、例えば、ラットまたはマウス抗体となり、レシピエントは、ヒトフレームワークまたはヒトコンセンサスフレームワークとなるであろう。典型的には、ＣＤＲを提供する免疫グロブリンは、「ドナー」と呼ばれ、フレームワークを提供する免疫グロブリンは、「アクセプター」と呼ばれる。一部の実施形態において、ドナー免疫グロブリンは、非ヒト（例えば、齧歯類）である。アクセプターフレームワークは、典型的には、天然に存在する（例えば、ヒト）フレームワークもしくはコンセンサスフレームワーク、またはそれと約８５％またはそれより高く、例えば、９０％、９５％、９９％またはそれより高く同一の配列である。

【0244】

本明細書において、用語「コンセンサス配列」は、関係する配列のファミリーにおいて最も頻繁に存在するアミノ酸（またはヌクレオチド）から形成された配列を指す（例えば、Ｗｉｎｎａｋｅｒ、Ｆｒｏｍ Ｇｅｎｅｓ ｔｏ Ｃｌｏｎｅｓ（Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ １９８７年を参照）。タンパク質のファミリーにおいて、コンセンサス配列における各位置は、ファミリーにおける該位置において最も頻繁に存在するアミノ酸によって占有される。２種のアミノ酸が、等しく頻繁に存在する場合、そのどちらがコンセンサス配列に含まれてもよい。「コンセンサスフレームワーク」は、コンセンサス免疫グロブリン配列におけるフレームワーク領域を指す。

【0245】

抗体は、いずれか適した方法によってヒト化させることができ、数種類の斯かる方法が当技術分野で公知である（例えば、その全ての内容が参考として本明細書に援用されるＭｏｒｒｉｓｏｎ， Ｓ． Ｌ．、１９８５年、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２９巻：１２０２～１２０７頁、Ｏｉらによる、１９８６年、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ４巻：２１４頁ならびにＱｕｅｅｎらＵＳ５，５８５，０８９、ＵＳ５，６９３，７６１およびＵＳ５，６９３，７６２を参照）。

【0246】

ヒト化またはＣＤＲグラフト抗体は、ＣＤＲグラフト化またはＣＤＲ置換によって産生することができ、ここで、免疫グロブリン鎖の１、２または全ＣＤＲを置き換えることができる。例えば、その全ての内容が参考として本明細書に明示的に援用される米国特許第５，２２５，５３９号；Ｊｏｎｅｓら１９８６年 Ｎａｔｕｒｅ ３２１巻：５５２～５２５頁；Ｖｅｒｈｏｅｙａｎら１９８８年 Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３９巻：１５３４頁；Ｂｅｉｄｌｅｒら１９８８年 Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４１巻：４０５３～４０６０頁；Ｗｉｎｔｅｒ ＵＳ５，２２５，５３９を参照されたい。Ｗｉｎｔｅｒは、ヒト化抗体の調製に使用することができるＣＤＲグラフト化方法について記載し（英国特許出願公開第２１８８６３８Ａ号、１９８７年３月２６日に出願；Ｗｉｎｔｅｒ ＵＳ５，２２５，５３９）、その内容が参考として本明細書に明示的に援用される。

【0247】

特異的なアミノ酸が置換、欠失または付加されたヒト化抗体も提供される。ドナーからアミノ酸を選択するための判定基準は、例えば、その内容が参考として本明細書に援用されるＵＳ５，５８５，０８９、例えば、ＵＳ５，５８５，０８９のカラム１２～１６に記載されている。抗体をヒト化するための他の技法は、１９９２年１２月２３日に公開されたＰａｄｌａｎらＥＰ５１９５９６Ａ１に記載されている。

【0248】

抗体分子は、単鎖抗体となり得る。単鎖抗体（ｓｃＦＶ）は、操作することができる（例えば、Ｃｏｌｃｈｅｒ， Ｄ．ら（１９９９年）Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ８８０巻：２６３～８０頁；およびＲｅｉｔｅｒ， Ｙ．（１９９６年）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２巻：２４５～５２頁を参照）。単鎖抗体を二量体形成または多量体形成して、同じ標的タンパク質の異なるエピトープに対し特異性を有する多価抗体を作製することができる。

【0249】

一部の実施形態において、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤおよびＩｇＥの重鎖定常領域から選択され；特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４の（例えば、ヒト）重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域を有する。別の実施形態において、抗体分子は、例えば、カッパまたはラムダの（例えば、ヒト）軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域を有する。定常領域を変更、例えば、変異させて、抗体の特性を修飾することができる（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能および／または補体機能のうち１種または複数を増加または減少させることができる）。一部の実施形態において、抗体は、エフェクター機能を有し、補体を固定することができる。他の実施形態において、抗体は、エフェクター細胞を動員しない、または補体を固定しない。ある特定の実施形態において、抗体は、Ｆｃ受容体に結合する能力が低下しているまたは能力が全くない。例えば、これは、Ｆｃ受容体への結合を支持しないアイソタイプまたはサブタイプ、断片または他の変異体となり得る、例えば、変異誘発または欠失されたＦｃ受容体結合領域を有する。

【0250】

抗体定常領域は、一部の実施形態において変更される。抗体定常領域を変更するための方法は、当技術分野で公知である。変更された機能、例えば、細胞におけるＦｃＲ等、エフェクターリガンドまたは補体のＣ１成分に対する変更された親和性を有する抗体は、抗体の定常部分における少なくとも１個のアミノ酸残基を異なる残基に置き換えることにより産生することができる（例えば、その全ての内容が参考として本明細書に援用されるＥＰ３８８，１５１Ａ１、米国特許第５，６２４，８２１号および米国特許第５，６４８，２６０号を参照）。ヒトＩｇＧ４におけるＳ２２８Ｐ（ＥＵ命名法、Ｋａｂａｔ命名法ではＳ２４１Ｐ）等、抗体構造を安定化するアミノ酸変異も考慮される。マウスまたは他の種の免疫グロブリンに適用されると、これらの機能を低下または排除するであろう、同様の種類の変更について記載することができる。

【0251】

一部の実施形態において、抗デング抗体分子におけるアミノ酸のみが、正準アミノ酸である。一部の実施形態において、抗デング抗体分子は、天然に存在するアミノ酸；そのアナログ、誘導体および同類物；バリアント側鎖を有するアミノ酸アナログ；および／または前述のいずれかのあらゆる立体異性体を含む。抗デング抗体分子は、アミノ酸のＤまたはＬ光学異性体およびペプチドミメティックを含むことができる。

【0252】

抗デング抗体分子のポリペプチドは、直鎖状または分枝状となることができ、修飾されたアミノ酸を含むことができ、非アミノ酸によって中断されていてよい。抗体分子は、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、アセチル化、リン酸化、または標識成分とのコンジュゲーション等の他のいずれかの操作によって修飾されていてもよい。ポリペプチドは、天然供給源から単離することができ、組換え技法によって真核生物もしくは原核生物宿主から産生することができる、または合成手順の産物となることができる。

【0253】

抗デング抗体分子は、非コンジュゲート型において単独で使用することができる、あるいは物質、例えば、毒素または部分（例えば、治療薬；放射線放出化合物；植物、真菌もしくは細菌起源の分子；または生物学的タンパク質（例えば、タンパク質毒素））または粒子（例えば、組換えウイルス粒子、例えば、ウイルスコートタンパク質により）に結合することができる。例えば、抗デング抗体は、α－、β－もしくはγ－エミッタまたはβ－およびγ－エミッタ等、放射性同位体にカップリングすることができる。

【0254】

抗体分子は、誘導体化または別の機能的分子（例えば、別のペプチドまたはタンパク質）に連結することができる。本明細書において、「誘導体化された」抗体分子は、修飾された抗体分子である。誘導体化方法として、蛍光部分、放射性核種（ｒａｄｉｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）、毒素、酵素、またはビオチン等の親和性リガンドの付加が挙げられるがこれらに限定されない。したがって、抗体分子は、免疫接着（ｉｍｍｕｎｏａｄｈｅｓｉｏｎ）分子を含む、本明細書に記載されている抗体の誘導体化および他の仕方で修飾された型を含むことが企図される。例えば、抗体分子は、別の抗体（例えば、二重特異的抗体またはダイアボディ）、検出可能な作用物質、毒素、医薬剤、および／または別の分子（ストレプトアビジンコア領域またはポリヒスチジンタグ等）と抗体もしくは抗体部分との会合を媒介し得るタンパク質もしくはペプチド等、１種または複数の他の分子実体に機能的に連結（化学的カップリング、遺伝的融合、非共有結合または他の仕方により）することができる。

【0255】

一部の種類の誘導体化された抗体分子は、２個またはそれを超える抗体（例えば、二重特異的抗体を作製するための同じ種類または異なる種類の）を架橋することにより産生される。適した架橋剤は、適切なスペーサーによって離間した２個の明確に異なる反応基を有するヘテロ二官能性（例えば、ｍ－マレイミドベンゾイル（ｍａｌｅｉｍｉｄｏｂｅｎｚｏｙｌ）－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル）、またはホモ二官能性（例えば、スベリン酸ジスクシンイミジル）の架橋剤を含む。斯かるリンカーは、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、Ｉｌｌから入手できる。

【0256】

抗デング抗体分子を誘導体化（または標識）することができる有用な検出可能な作用物質は、蛍光化合物、様々な酵素、補欠分子族、発光材料、生物発光材料、蛍光放出金属原子、例えば、ユーロピウム（Ｅｕ）および他のランタニド（ａｎｔｈａｎｉｄｅ）ならびに放射性材料（後述）を含む。例示的な蛍光性の検出可能な作用物質は、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、５ジメチルアミン－１－ナフタレンスルホニル（ｎａｐｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ）クロリド、フィコエリトリンその他を含む。抗体は、アルカリホスファターゼ、西洋わさびペルオキシダーゼ、β－ガラクトシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、グルコースオキシダーゼその他等、検出可能な酵素により誘導体化することもできる。抗体が、検出可能な酵素により誘導体化される場合、これは、酵素が検出可能な反応産物の産生に使用する追加的な試薬を添加することにより検出される。例えば、検出可能な作用物質の西洋わさびペルオキシダーゼが存在する場合、過酸化水素およびジアミノベンジジンの添加は、検出可能な発色された反応産物をもたらす。抗体分子は、補欠分子族（例えば、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチン）により誘導体化することもできる。例えば、抗体は、ビオチンにより誘導体化し、アビジンまたはストレプトアビジン結合の間接的測定により検出することができる。適した蛍光材料の例として、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、塩化ダンシルまたはフィコエリトリンが挙げられ；発光材料の例として、ルミノールが挙げられ；生物発光材料の例として、ルシフェラーゼ、ルシフェリンおよびエクオリンが挙げられる。

【0257】

標識された抗体分子は、例えば、多数の文脈において診断的におよび／または実験的に使用することができ、（ｉ）親和性クロマトグラフィまたは免疫沈降等、標準技法による既定の抗原の単離；（ｉｉ）タンパク質の発現の存在量およびパターンを評価するための、既定の抗原の検出（例えば、細胞溶解物または細胞上清における）；（ｉｉｉ）例えば、所定の処置レジメンの有効性を決定するための、臨床検査手順の一部としての組織におけるタンパク質レベルのモニターを含む。

【0258】

抗体分子は、別の分子実体、典型的には、標識または治療用（例えば、免疫調節性、免疫賦活性、細胞傷害性または細胞増殖抑制性）薬剤または部分にコンジュゲートすることができる。放射性同位体は、診断または治療適用において使用することができる。抗デング抗体にカップリングすることができる放射性同位体として、α－、β－もしくはγ－エミッタ、またはβ－およびγ－エミッタが挙げられるがこれらに限定されない。斯かる放射性同位体として、ヨウ素（^１３１Ｉまたは^１２５Ｉ）、イットリウム（^９０Ｙ）、ルテチウム（^１７７Ｌｕ）、アクチニウム（^２２５Ａｃ）、プラセオジム、アスタチン（^２１１Ａｔ）、レニウム（^１８６Ｒｅ）、ビスマス（^２１２Ｂｉまたは^２１３Ｂｉ）、インジウム（^１１１Ｉｎ）、テクネチウム（^９９ｍＴｃ）、リン（^３２Ｐ）、ロジウム（^１８８Ｒｈ）、イオウ（^３５Ｓ）、炭素（^１４Ｃ）、トリチウム（^３Ｈ）、クロム（^５１Ｃｒ）、塩素（^３６Ｃｌ）、コバルト（^５７Ｃｏまたは^５８Ｃｏ）、鉄（^５９Ｆｅ）、セレン（^７５Ｓｅ）またはガリウム（^６７Ｇａ）が挙げられるがこれらに限定されない。治療剤として有用な放射性同位元素は、イットリウム（^９０Ｙ）、ルテチウム（^１７７Ｌｕ）、アクチニウム（^２２５Ａｃ）、プラセオジム、アスタチン（^２１１Ａｔ）、レニウム（^１８６Ｒｅ）、ビスマス（^２１２Ｂｉまたは^２１３Ｂｉ）およびロジウム（^１８８Ｒｈ）を含む。例えば、診断薬における使用のための標識として有用な放射性同位元素は、ヨウ素（^１３１Ｉまたは^１２５Ｉ）、インジウム（^１１１Ｉｎ）、テクネチウム（^９９ｍＴｃ）、リン（^３２Ｐ）、炭素（^１４Ｃ）およびトリチウム（^３Ｈ）または上に列挙されている治療用同位体のうち１種もしくは複数を含む。

【0259】

本開示は、放射標識された抗体分子およびこれを標識する方法を提供する。一部の実施形態において、抗体分子を標識する方法が開示されている。本方法は、抗体分子をキレート剤に接触させ、これにより、コンジュゲートされた抗体を産生するステップを含む。コンジュゲートされた抗体は、放射性同位元素、例えば、^１１１インジウム、^９０イットリウムおよび^１７７ルテチウムにより放射標識されて、これにより、標識された抗体分子を産生する。

【0260】

上に記す通り、抗体分子は、治療剤にコンジュゲートすることができる。治療活性を有する放射性同位元素については、既に言及されている。他の治療剤の例として、抗ウイルス剤が挙げられる。

【0261】

一部の態様において、本開示は、本明細書に開示されている抗体分子を提供する方法を提供する。本方法は、抗原、例えば、デングウイルスＥタンパク質またはその部分を提供するステップと、抗原に特異的に結合する抗体分子を得るステップと、前記抗原および／または抗原を発現する生物、例えば、デングウイルスの活性のモジュレートにおける抗体分子の有効性を評価するステップとを含む。本方法は、その誘導体を含む抗体分子（例えば、ヒト化抗体分子）を被験体、例えば、ヒトに投与するステップをさらに含むことができる。

【0262】

本開示は、上述の抗体分子をコードする単離された核酸分子、そのベクターおよび宿主細胞を提供する。核酸分子として、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡおよびｃＤＮＡが挙げられるがこれらに限定されない。

【0263】

製剤
抗体分子の製剤は、例えば、本明細書に記載されている抗デング抗体分子および緩衝液を含むことができる。製剤のｐＨは一般に、ｐＨ５．５～７．０である。

【0264】

一部の実施形態において、製剤は、液体製剤である。一部の実施形態において、製剤は、液体として貯蔵される。他の実施形態において、製剤は、凍結乾燥された製剤である。ある特定の実施形態において、製剤は、液体として調製され、次いで例えば、貯蔵に先立ち凍結乾燥または噴霧乾燥により乾燥される。乾燥された製剤は、乾燥化合物、例えば、エアロゾル剤もしくは散剤として使用することができる、または例えば、水、緩衝液もしくは他の適切な液体を使用して、その本来のもしくは別の濃度へと再構成することができる。

【0265】

「再構成された」製剤は、再構成された製剤中にタンパク質が分散されるように、凍結乾燥されたタンパク質製剤を希釈剤に溶解することによって調製された製剤である。再構成された製剤は、目的のタンパク質で処置されるるべき患者への投与（例えば、非経口的投与）に適しており、本発明のある特定の実施形態において、皮下投与に適した製剤となることができる。本明細書における目的の「希釈剤」は、薬学的に許容され（ヒトへの投与に安全かつ無毒）、再構成された製剤の調製に有用な希釈剤である。例示的な希釈剤は、滅菌水、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、ｐＨ緩衝溶液（例えば、リン酸緩衝食塩水）、滅菌食塩溶液、リンゲル溶液またはデキストロース溶液を含む。

【0266】

「凍結乾燥保護物質（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）」は、目的のタンパク質と組み合わせたときに、凍結乾燥およびその後の貯蔵の際のタンパク質の化学的および／または物理的不安定性を有意に防止または低下させる分子である。本明細書に記載されている製剤において使用することができる例示的な凍結乾燥保護物質として、スクロースまたはトレハロース等の糖；グルタミン酸ナトリウムまたはヒスチジン等のアミノ酸；ベタイン等のメチルアミン；硫酸マグネシウム等のリオトロピック塩（ｌｙｏｔｒｏｐｉｃ ｓａｌｔ）；ポリオール、例えば、三価またはそれよりも高級な糖アルコール、例えば、グリセリン、エリスリトール、グリセロール、アラビトール、キシリトール、ソルビトールおよびマンニトール；プロピレングリコール；ポリエチレングリコール；プルロニック；ならびにこれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。典型的には、凍結乾燥保護物質は、トレハロースまたはスクロース等の非還元糖である。凍結乾燥保護物質は、予め凍結乾燥された製剤に「凍結乾燥保護量」で添加され、これは、凍結乾燥保護量の凍結乾燥保護物質の存在下でのタンパク質の凍結乾燥後に、タンパク質が、凍結乾燥および貯蔵の際のその物理的および化学的安定性ならびに完全性を基本的に保持することを意味する。

【0267】

「増量剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」は、凍結乾燥された混合物に質量を加え、凍結乾燥ケーキの物理的構造に寄与する（例えば、開孔（ｏｐｅｎ ｐｏｒｅ）構造を維持する基本的に均一な凍結乾燥ケーキの産生を容易にする）化合物である。本明細書に記載されている製剤において使用することができる例示的な増量剤として、マンニトール、グリシン、ポリエチレングリコールまたはソルビトール（ｘｏｒｂｉｔｏｌ）が挙げられるがこれらに限定されない。

【0268】

一部の実施形態において、抗デング抗体分子精製プロセスは、液体としての貯蔵に適した製剤への抗デング抗体分子の移行を可能にするように設計される。他の実施形態において、抗デング抗体分子精製プロセスは、凍結された液体としての長期貯蔵およびその後のフリーズドライのための製剤への抗デング抗体分子の移行を可能にするように設計される。

【0269】

一部の実施形態において、製剤は、特定濃度のタンパク質と共に凍結乾燥される。続いて、凍結乾燥された製剤は、適した希釈剤（例えば、水）により必要に応じて再構成して、所望の濃度、一般に、凍結乾燥前の濃度と比較して同じまたはより高い濃度となるよう、本来の製剤成分を再度可溶化することができる。凍結乾燥された製剤を再構成して、本来のフリーズドライされた液体の容量と比べた凍結乾燥物（ｌｙｏｐｈｉｌａｔｅ）に添加される水または希釈剤の量に応じて、本来の濃度（すなわち、凍結乾燥前の）とは異なる濃度を有する製剤を産生することができる。適した製剤は、抗体完全性の１種または複数のパラメータをアッセイすることにより同定することができる。アッセイされるパラメータは一般に、ＨＭＷ種のパーセンテージまたはＬＭＷ種のパーセンテージである。

【0270】

ＨＭＷ種またはＬＭＷ種のパーセンテージは、製剤中の総タンパク質含量のパーセンテージ、総製剤中の濃度、または経時的な（すなわち、貯蔵中の）パーセンテージ増加の変化のいずれかとして決定される。許容される製剤中のＨＭＷ種の総パーセンテージは、２℃～５０℃（例えば、４℃～４５℃、５℃～４０℃、５℃～２５℃、２５℃～４０℃、４℃～２５℃、４℃～１５℃、約４℃、約５℃、約２５℃、約４０℃または約４５℃）における少なくとも１週間、２週間、１ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間もしくは１年間の凍結乾燥物または液体としての貯蔵後に、１０％以下（例えば、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下または１％以下）のＨＭＷ種である、あるいは２℃～５０℃（例えば、４℃～４５℃、５℃～４０℃、５℃～２５℃、２５℃～４０℃、４℃～２５℃、４℃～１５℃、約４℃、約５℃、約２５℃、約４０℃または約４５℃）における少なくとも１週間、２週間、１ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間もしくは１年間の凍結乾燥物または液体としての貯蔵後に、約１０％以下のＬＭＷ種である。ある実施形態において、ＨＭＷ種の総パーセンテージは、５％以下である。別の実施形態において、ＨＭＷ種の総パーセンテージは、３％以下である。「約」とは、引用数値の±２０％を意味する。よって、例えば、「約２０℃」は、１６℃～２４℃を意味する。

【0271】

典型的には、安定性プロファイルは、冷蔵産物では２°～８℃、室温産物では２５℃における１０％未満のＨＭＷ／ＬＭＷである。ＨＭＷ種またはＬＭＷ種は、凍結乾燥物が再構成された後に、凍結乾燥物として貯蔵された製剤においてアッセイされる。４０℃または４５℃は、例えば、輸送中の産物の移行の際に起こり得る非貯蔵条件への短期曝露に関する安定性を検査し、安定性を決定するために一般に使用される加速条件である。一部の実施形態において、４０℃が使用される。

【0272】

アッセイされるパラメータが、ＨＭＷ種またはＬＭＷ種のパーセンテージ変化である場合、貯蔵後の一方または両方の種における総タンパク質のパーセントが、貯蔵前の（例えば、製剤の調製の際の）一方または両方の種におけるパーセント総タンパク質と比較される。パーセンテージの差を決定することができる。一般に、液体製剤中のＨＭＷ種またはＬＭＷ種におけるタンパク質のパーセンテージの変化は、２℃～８℃（例えば、４℃）または２５℃における約１週間、２週間、１ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間または１２ヶ月間、１８もしくは２４ヶ月間の貯蔵後に、１０％以下、例えば、約８％以下、約７％以下、約６％以下、約５％以下、約４％以下または約３％以下である。「約」とは、引用数値の±２０％を意味する。よって、約１０％は、８％～１２％を意味する。凍結乾燥産物として貯蔵された製剤は一般に、２℃～８℃（例えば、４℃）または２５℃における約１週間、２週間、１ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間または１２ヶ月間、１８もしくは２４ヶ月間の貯蔵に続く再構成後に、約５％未満、約４％未満、約３％未満もしくは約２％未満のＨＭＷ種または約５％未満、約４％未満、約３％未満もしくは約２％未満のＬＭＷ種を有する。

【0273】

抗デング抗体分子の製剤は、液体として、例えば、少なくとも２週間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも２ヶ月間、少なくとも３ヶ月間、少なくとも４ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも９ヶ月間、少なくとも１年間または少なくとも２年間貯蔵することができる。抗デング抗体分子の製剤は、凍結乾燥物として、例えば、少なくとも２年間、少なくとも３年間、少なくとも４年間または少なくとも５年間貯蔵することができる。

【0274】

製剤の成分および製剤中の抗デング抗体分子、例えば、本明細書に記載されている抗デング抗体分子の完全性をアッセイする方法に関するさらなる詳細を以下に示す。

【0275】

一部の実施形態において、本明細書に記載されている製剤は、非経口的または静脈内投与のために製剤化される。

【0276】

本明細書に記載の製剤中の抗デング抗体分子濃度は、一般に、約５ｍｇ／ｍＬ～約２５０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約５ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１５０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約４０ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬ、または約１５０ｍｇ／ｍＬ～約２００ｍｇ／ｍＬ、例えば、約５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１５０ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ、または約２５０ｍｇ／ｍＬである。

【0277】

一部の実施形態において、抗体分子は、約１０～約４０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２０～約３０ｍｇ／ｍＬ、例えば、約２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。ある実施形態において、抗体分子は、約２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。

【0278】

範囲の文脈において、「約」は、範囲の下限引用数値の－２０％および範囲の上限引用数値の＋２０％を意味する。範囲、例えば、約１０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの文脈において、これは、８ｍｇ／ｍＬ～１２０ｍｇ／ｍＬの間を意味する。一部の事例において、製剤中の抗体濃度は、例えば、１ｍｇ／ｍＬ～１００ｍｇ／ｍＬ、例えば、２ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ～６０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ～３０ｍｇ／ｍＬの間の本明細書に記載されている抗デング抗体分子、例えば、Ａｂ Ｄ８８とすることができる。斯かる抗体製剤は、治療剤として使用することができる。したがって、製剤中の抗デング抗体分子の濃度は、処置されている被験体が耐容性を示し、投与方法に適切な製剤の容量において斯かる投薬量をもたらすのに十分である。非限定的な一例において、容量限界が小さい（例えば、注射当たり約１ｍｌ～１．２ｍｌ）皮下で高投薬量を供給するために、抗体の濃度は一般に、少なくとも２５ｍｇ／ｍＬまたはそれよりも高い、例えば、１００ｍｇ／ｍＬまたはそれよりも高い、例えば、１００ｍｇ／ｍＬ～５００ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ～２５０ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬ～１５０ｍｇ／ｍＬである。斯かる高濃度は、例えば、適切な容量の希釈剤（例えば、注射用滅菌水、緩衝食塩水）において凍結乾燥製剤を再構成することにより達成することができる。一部の事例において、再構成された製剤は、２５ｍｇ／ｍＬ～５００ｍｇ／ｍＬの間、例えば、約１００ｍｇ／ｍＬ～５００ｍｇ／ｍＬの間（例えば、１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、２７５ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、３５０ｍｇ／ｍＬ、３７５ｍｇ／ｍＬ、４００ｍｇ／ｍＬ、４２５ｍｇ／ｍＬ、４５０ｍｇ／ｍＬ、４７５ｍｇ／ｍＬおよび５００ｍｇ／ｍＬ）の濃度を有する。吸入による送達のため、製剤は一般に、吸息のための限られた容量のエアロゾルにおいて十分な用量をもたらすことができるように、幾分濃縮されている（例えば、約２５ｍｇ／ｍＬ～５００ｍｇ／ｍＬの間、例えば、約１００ｍｇ／ｍＬ～５００ｍｇ／ｍＬの間）。一部の事例において、低濃度（例えば、約０．０５ｍｇ／ｍＬ～１ｍｇ／ｍＬの間）が使用される。送達方法、例えば、ジェットネブライザーまたは定量エアロゾルに対し、送達される投薬量を適応させるための方法が当技術分野で公知である。

【0279】

緩衝液
本明細書に記載されている製剤のｐＨは一般に、約ｐＨ５．０～約７．５の間、例えば、約ｐＨ５．５～約６．５、約ｐＨ５．５～約６．０、約ｐＨ６．０～約６．５、約ｐＨ６．５～約７．０、ｐＨ５．５、ｐＨ６．０、ｐＨ６．５またはｐＨ７．０である。一般に、ｐＨ５．５～ｐＨ７．０に溶液を維持することができる緩衝液が、製剤の調製に使用される。適した緩衝液は、クエン酸、ＨＥＰＥＳ、ヒスチジン、アルギニン、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸カリウム（Ｋ_２ＨＰＯ_４）、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム（ＮａＨ_２ＰＯ_４）、トリス塩基およびトリス－ＨＣｌを限定することなく含む。緩衝液の濃度は、約５ｍＭ～約１００ｍＭの間、例えば、約５ｍＭ～約５０ｍＭである。一部の事例において、リン酸ナトリウム緩衝液は、約２５ｍＭの濃度で使用される。一部の事例において、クエン酸ナトリウム緩衝液は、約１０ｍＭまたは２５ｍＭの濃度で使用される。他の事例において、ヒスチジン緩衝液は、約２５ｍＭの濃度で使用される。一部の事例において、アルギニン緩衝液は、約２５ｍＭの濃度で使用される。

【0280】

張度剤
張度剤は、当技術分野で公知であり、例えば、デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウムおよび塩化ナトリウムを含む。

【0281】

張度剤は、一般に、約５０ｍＭ～約２００ｍＭの濃度で使用される。例えば、張度剤は、約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、例えば、約６０ｍＭ～約１９０ｍＭ、約７０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約８０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約９０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１４５ｍＭ～約１５５ｍＭ、約１４０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１３５ｍＭ～約１６５ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約７０ｍＭ～約１３０ｍＭ、約８０～約１２０ｍＭ、約９０ｍＭ～約１１０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１９０ｍＭ、約１００ｍＭ～約２００ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約６０ｍＭ～約９０ｍＭ、約７０ｍＭ～約８０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１５０ｍＭ、または約１５０ｍＭ～約１２０ｍＭ、例えば、約２００ｍＭもしくはそれ未満、約１６０ｍＭもしくはそれ未満約１５０ｍＭもしくはそれ未満、約１２０ｍＭもしくはそれ未満、約１１０ｍＭもしくはそれ未満、約１００ｍＭもしくはそれ未満、約８０もしくはそれ未満、または約７５ｍＭもしくはそれ未満、例えば、約５０ｍＭ、約６０ｍＭ、約７０ｍＭ、約７５ｍＭ約８０ｍＭ、約９０ｍＭ、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭ、または約２００ｍＭの濃度で使用することができる。

【0282】

ある実施形態において、張度剤は、約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約７５ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１８０ｍＭ、例えば、約１４０ｍＭ～約１６０ｍＭ、例えば、約１５０ｍＭの濃度で使用される。別の実施形態において、張度剤は、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約６０ｍＭ～約９０ｍＭ、約７０ｍＭ～約８０ｍＭ、例えば、約７５ｍＭの濃度で使用される。別の実施形態において、張度剤は、約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約６０ｍＭ～約１３０ｍＭ、約７０ｍＭ～約１２０ｍＭ、約８０ｍＭ～約１１０ｍＭ、例えば、約１００ｍＭの濃度で使用される。ある実施形態において、張度剤は、塩化ナトリウムを含む。ある実施形態において、張度剤は、塩化ナトリウムを含み、約１４０ｍＭ～約１６０ｍＭ、例えば、約１５０ｍＭの濃度で使用される。ある実施形態において、張度剤は、塩化ナトリウムを含み、約５５ｍＭ～約９５ｍＭ、例えば、約７５ｍＭの濃度で使用される。ある実施形態において、張度剤は、塩化ナトリウムを含み、約８０ｍＭ～約１２０ｍＭ、例えば、約１００ｍＭの濃度で使用される。

【0283】

ある実施形態において、張度剤は、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、１８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１９０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３９０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３８０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２１０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２２０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２３０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２４０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３１０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ～約２９５ｍＯｓｍ／ｋｇ、例えば、約２４０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２６０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２７０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３１０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３２０ｍＯｓｍ／ｋｇ、約３３０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約３４０ｍＯｓｍ／ｋｇの張度（または容量オスモル濃度）を提供する。ある実施形態において、張度剤は、約１５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ～約３００ｍＯｓｍ／ｋｇの張度（または容量オスモル濃度）を提供する。

【0284】

製剤中で使用される張度剤は、一般に、約１５０ｍＯｓｍ／Ｌ～約４００ｍＯｓｍ／Ｌ、約１６０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３９０ｍＯｓｍ／Ｌ、約１７０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３８０ｍＯｓｍ／Ｌ、約１８０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３７０ｍＯｓｍ／Ｌ、約１９０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３６０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ～約３７０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２１０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３６０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２２０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２００ｍＯｓｍ／Ｌ～約３５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２２０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３４０ｍＯｓｍ／Ｌ、または約２２０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３４０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２３０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３３０ｍＯｓｍ／Ｌ、または約２４０ｍＯｓｍ／Ｌ～約３２０ｍＯｓｍ／Ｌ、例えば、約２５０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２６０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２７０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２８０ｍＯｓｍ／Ｌ、約２９０ｍＯｓｍ／Ｌ、約３００ｍＯｓｍ／Ｌ、約３１０ｍＯｓｍ／Ｌ、約３２０ｍＯｓｍ／Ｌ、約３３０ｍＯｓｍ／Ｌ、約３４０ｍＯｓｍ／Ｌ、または約３５０ｍＯｓｍ／Ｌの張度（または容量オスモル濃度）を提供することができる。

【0285】

「等張性」とは、目的の製剤が、ヒトの血液と基本的に同じ浸透圧を有することを意味する。等張性製剤は一般に、約２５０～３５０ｍＯｓｍの浸透圧を有するであろう。等張性は、例えば蒸気圧または氷結（ｉｃｅ－ｆｒｅｅｚｉｎｇ）型浸透圧計を使用して測定することができる。

【0286】

界面活性剤
ある特定の実施形態において、製剤中に界面活性剤が含まれる。界面活性剤の例は、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート－２０、ポリソルベート－４０、ポリソルベート－６０、ポリソルベート－６５、ポリソルベート－８０またはポリソルベート－８５）等の非イオン性界面活性剤；ポロクサマー（例えば、ポロクサマー１８８）；Ｔｒｉｔｏｎ（商標）；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ラウリル（ｌａｕｒｅｌ）硫酸ナトリウム；オクチルグリコシドナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｏｃｔｙｌ ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）；ラウリル－スルホベタイン、ミリスチル－スルホベタイン、リノレイル－スルホベタイン、ステアリル－スルホベタイン、ラウリル－サルコシン、ミリスチル－サルコシン、リノレイル－サルコシン、ステアリル－サルコシン、リノレイル－ベタイン、ミリスチル－ベタイン、セチル－ベタイン、ラウロアミドプロピル－ベタイン、コカミドプロピル－ベタイン、リノレアミドプロピル－ベタイン、ミリスタミドプロピル－ベタイン、パルミドプロピル－ベタイン、イソステラミドプロピル－ベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル）、ミリスタミド（ｍｙｒｉｓｔａｒｎｉｄｏ）プロピル－、パルミドプロピル－またはイソステラミドプロピル－ジメチルアミン；ナトリウムメチルココイル－または二ナトリウムメチルオフェイル（ｏｆｅｙｌ）－タウレート（ｔａｕｒａｔｅ）；ならびにＭｏｎａｑｕａｔ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｐａｔｅｒｓｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、ポリオキシエチレン（ｐｏｌｙｏｘ ｅｔｈｙｌｅｎｅ）－ステアレート（ｓｔｅａｒａｔｅｓ）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、ポリオキシエチレンモノラウリルエーテル、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロクサマー、プルロニック（Ｐｉｕｒｏｎｉｃ））ならびにエチレンおよびプロピレングリコールのコポリマー（例えば、プルロニック、ＰＦ６８）を限定することなく含む。例えば、界面活性剤は、約０．００１％～０．５％、例えば、約０．００５％～０．０５％、約０．００５％～約０．２％および約０．０１％～０．２％の量で、製剤（液体または凍結乾燥前）中に存在することができる。一実施形態において、非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート（ｐｏｉｙｓｏｒｂａｔｅ）８０である。一実施形態において、ポリソルベート８０濃度は、約０．００１～０．０５％（ｗ／ｖ）である。一実施形態において、ポリソルベート８０濃度は、約０．０２％（ｗ／ｖ）である。

【0287】

凍結保護剤（ｃｒｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）
凍結保護剤は、当技術分野で公知であり、例えば、スクロース、トレハロース、ソルビトールおよびグリセロールを含む。生物系において低い毒性を示す凍結保護剤が一般に使用される。凍結保護剤は、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭの濃度で製剤中に含まれる。

【0288】

一部の実施形態において、スクロースは、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約６０ｍＭ～約１４０ｍＭ、約７０ｍＭ～約１３０ｍＭ、約８０ｍＭ～約１２０ｍＭ、約９０ｍＭ～約１１０ｍＭ、約５０ｍＭ～約９０ｍＭ、約６０ｍＭ～約８０ｍＭ、例えば、約２００ｍＭもしくはそれ未満、約１９０ｍＭもしくはそれ未満、約１８０ｍＭもしくはそれ未満、約１７０ｍＭもしくはそれ未満、約１６０ｍＭもしくはそれ未満、約１５０ｍＭもしくはそれ未満、約１４０ｍＭもしくはそれ未満、約１３０ｍＭもしくはそれ未満、約１２０ｍＭもしくはそれ未満、約１１０ｍＭもしくはそれ未満、約１００ｍＭもしくはそれ未満、約９０ｍＭもしくはそれ未満、約８０ｍＭもしくはそれ未満、約７５ｍＭもしくはそれ未満、または約６０ｍＭもしくはそれ未満の濃度で使用される。一部の実施形態において、スクロースは、約７５ｍＭの濃度で使用される。一部の実施形態において、スクロースは、約１５０ｍＭの濃度で使用される。

【0289】

一部の実施形態において、ソルビトールは、約５０ｍＭ～約１５０ｍＭ、約７０ｍＭ～約１４０ｍＭ、約９０ｍＭ～約１３０ｍＭ、約１５０ｍＭもしくはそれ未満、約１４５ｍＭもしくはそれ未満、約１４０ｍＭもしくはそれ未満、約１３５ｍＭもしくはそれ未満、約１３０ｍＭもしくはそれ未満、約１２５ｍＭもしくはそれ未満、約１２０ｍＭもしくはそれ未満、約１１５ｍＭもしくはそれ未満、約１１０ｍＭもしくはそれ未満、約１０５ｍＭもしくはそれ未満、または約１００ｍＭもしくはそれ未満の濃度で使用される。一部の実施形態において、ソルビトールは、約１２５ｍＭの濃度で使用される。

【0290】

抗デング抗体分子製剤における緩衝液として使用することができるヒスチジン緩衝液は、凍結保護剤特性を有することができる。本発明の一部の実施形態において、ヒスチジン緩衝液は、糖、例えば、スクロースまたはソルビトール等の凍結保護剤と併せて使用される。

【0291】

製剤の粘性は一般に、製剤の投与経路と適合性の粘性である。一部の実施形態において、製剤の粘性は、１ｃＰ～２ｃＰの間である、または水と同様である（約１ｃＰ）。他の実施形態において、製剤の粘性は、約５ｃＰ～約４０ｃＰの間である。具体的な実施形態において、製剤の粘性は、１ｃＰ、２ｃＰ、３ｃＰ、４ｃＰ、５ｃＰ、１０ｃＰ、１５ｃＰ、２０ｃＰ、２５ｃＰ、３０ｃＰ、３５ｃＰまたは４０ｃＰである。

【0292】

製剤への追加
製剤は、滅菌溶液または滅菌凍結乾燥物として貯蔵される。製剤における微生物の作用の防止は、製剤に少なくとも１種の抗細菌剤および／または抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールその他を含むことにより達成することもできる。一部の事例において、凍結乾燥物は、静菌水（例えば、０．９％ベンジルアルコールを含有する水）により再構成される。製剤における保存薬の包含についての考慮は、具体的な製剤および送達方法と適合性の保存薬を同定する方法と同様に、当技術分野で公知である（例えば、Ｇｕｐｔａら（２００３年）ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．５巻：論文８、１～９ページを参照）。「保存薬」は、希釈剤に添加して、再構成された製剤における細菌作用を基本的に低減させ、これにより、例えば複数回使用の再構成された製剤の産生を容易にすることができる化合物である。潜在的な保存薬の例として、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム（アルキル基が長鎖化合物である塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウムの混合物）および塩化ベンゼトニウムが挙げられる。他の種類の保存薬は、フェノール、ブチルおよびベンジルアルコール等の芳香族アルコール、メチルまたはプロピルパラベン等のアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３－ペンタノール、ならびにｍ－クレゾールを含む。

【0293】

一部の事例において、製剤は等張性である。一般に、溶液の容量オスモル濃度／張度に寄与する当技術分野で公知のいかなる成分を製剤に加えてもよい（例えば、塩、糖、多価アルコールまたはこれらの組み合わせ）。等張性は一般に、等張性濃度の基礎製剤の成分（スクロース等）を使用して、または糖、マンニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）もしくはソルビトール等の多価アルコール、または塩化ナトリウム等の塩等、追加的な成分を加えること、のいずれかにより達成される。

【0294】

一部の事例において、抗デング抗体分子製剤において塩が使用されて、例えば、等張性を達成する、または製剤の抗デング抗体分子の完全性を増加させる。使用に適した塩は上に記述されている。

【0295】

ある特定の実施形態において、本発明に係る医薬製剤は、安定剤（安定化剤としても公知）を含む。安定剤として、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、カゼイン、グロブリン、α－ラクトアルブミン、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、リゾチーム、ミオグロビン、オボアルブミンおよびＲＮａｓｅ Ａが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な安定剤は、グリシン、アラニン（α－アラニン、β－アラニン）、アルギニン、ベタイン、ロイシン、リシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、プロリン、４－ヒドロキシプロリン、サルコシン、γ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、オピン（アラノピン（ａｌａｎｏｐｉｎｅ）、オクトピンまたはストロンビン（ｓｔｒｏｍｂｉｎｅ））およびトリメチルアミンＮ－オキシド（ＴＭＡＯ）等、アミノ酸およびその代謝産物も含む。一実施形態において、安定剤は、アミノ酸である。一部の実施形態において、アルギニンが使用される。例示的な安定剤は、炭水化物、例えば、スクロース、トレハロース、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、イノシトール、グルコース、フルクトース、ラクトース、キシロース、マンノース、マルトースまたはラフィノースも含む。

【0296】

アルギニンは、一般に、約５０ｍＭ～約２００ｍＭの濃度で使用される。例えば、アルギニンは、約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、例えば、約６０ｍＭ～約１９０ｍＭ、約７０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約８０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約９０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１００ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１４５ｍＭ～約１５５ｍＭ、約１４０ｍＭ～約１６０ｍＭ、約１３５ｍＭ～約１６５ｍＭ、約１３０ｍＭ～約１７０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１８０ｍＭ、約７０ｍＭ～約１３０ｍＭ、約１１０ｍＭ～約１９０ｍＭ、約１００ｍＭ～約２００ｍＭ、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約６０ｍＭ～約９０ｍＭ、約７０ｍＭ～約８０ｍＭ、または約１５０ｍＭ～約１２０ｍＭ、例えば、約２００ｍＭもしくはそれ未満、約１６０ｍＭもしくはそれ未満約１５０ｍＭもしくはそれ未満、約１２０ｍＭもしくはそれ未満、約１１０ｍＭもしくはそれ未満、約１００ｍＭもしくはそれ未満、約８０もしくはそれ未満、または約７５ｍＭもしくはそれ未満、例えば、約５０ｍＭ、約６０ｍＭ、約７０ｍＭ、約７５ｍＭ約８０ｍＭ、約９０ｍＭ、約１００ｍＭ、約１１０ｍＭ、約１２０ｍＭ、約１３０ｍＭ、約１４０ｍＭ、約１５０ｍＭ、約１６０ｍＭ、約１７０ｍＭ、約１８０ｍＭ、約１９０ｍＭ、または約２００ｍＭの濃度で使用することができる。

【0297】

ある実施形態において、アルギニンは、約５０ｍＭ～約２００ｍＭ、約７５ｍＭ～約１５０ｍＭ、約１２０ｍＭ～約１８０ｍＭ、例えば、約１４０ｍＭ～約１６０ｍＭ、例えば、約１５０ｍＭの濃度で使用される。別の実施形態において、アルギニンは、約５０ｍＭ～約１００ｍＭ、約６０ｍＭ～約９０ｍＭ、約７０ｍＭ～約８０ｍＭ、例えば、約７５ｍＭの濃度で使用される。

【0298】

ある特定の実施形態において、本発明に係る医薬製剤は、金属キレート剤を含む。金属キレート剤として、ＥＤＴＡおよびＥＧＴＡが挙げられるがこれらに限定されない。

【0299】

製剤を作製する方法
ある態様において、本開示は、本明細書に記載されている製剤を作製する方法を提供する。本方法は、本明細書に記載されている抗デング抗体分子（例えば、Ｄ８８）を、本明細書に記載されている緩衝剤、および本明細書に記載されている張度剤または本明細書に記載されている安定化剤の一方または両方と、任意選択でさらに、本明細書に記載されている界面活性剤、炭水化物またはその両方と組み合わせ、これにより、製剤を作製するステップを含む。

【0300】

ある実施形態において、本方法は、本明細書に記載されている抗デング抗体分子と、（ａ）緩衝剤（例えば、ヒスチジンまたはクエン酸ナトリウム）、（ｂ）張度剤（例えば、塩化ナトリウム）および（ｃ）安定化剤（例えば、アルギニンまたはスクロース）とを含み、製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの抗デング抗体分子、１０ｍＭ～５０ｍＭの緩衝剤（例えば、ヒスチジンまたはクエン酸ナトリウム）、５０ｍＭ～１５０ｍＭの張度剤（例えば、塩化ナトリウム）および５０ｍＭ～１５０ｍＭの安定化剤（例えば、アルギニンまたはスクロース）を含み、製剤は、６～７のｐＨ（例えば、ｐＨ６．５）を有する。

【0301】

ある実施形態において、本方法は、抗体分子を、界面活性剤、例えば、ポリソルベート８０と組み合わせるステップをさらに含む。ある実施形態において、製剤は、０．０１％～０．０５％（例えば、０．０２％）ポリソルベート８０を含む。

【0302】

例示的な製剤
例示的な抗デング抗体分子製剤は、表７に記載されている。

【0303】

ある実施形態において、製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの本明細書に記載されている抗デング抗体分子、１０ｍＭ～５０ｍＭヒスチジンまたはクエン酸ナトリウム、５０ｍＭ～１５０ｍＭ塩化ナトリウムおよび５０ｍＭ～１５０ｍＭアルギニンまたはスクロースを含み、製剤は、６～７のｐＨを有する。

【0304】

例えば、製剤Ｆ１～Ｆ２１は、２５ｍｇ／ｍＬ抗体Ｄ８８を含有し；製剤Ｆ８～Ｆ１７は、２５ｍＭヒスチジンｐＨ６．５を含有し；製剤Ｆ１は、１０ｍＭクエン酸ナトリウムｐＨ６．０を含有し、製剤Ｆ２～Ｆ５は、２５ｍＭクエン酸ナトリウムｐＨ６．５を含有し；製剤Ｆ２、Ｆ５、Ｆ６、Ｆ７およびＦ１２～Ｆ２１は、７５ｍＭ ＮａＣｌを含有し、製剤Ｆ１は、１００ｍＭ ＮａＣｌを含有し、製剤Ｆ８～Ｆ９は、１５０ｍＭ ＮａＣｌを含有し；製剤Ｆ１８～Ｆ２１は、２５ｍＭアルギニンを含有し、製剤Ｆ２、Ｆ６、Ｆ１２およびＦ１３は、７５ｍＭアルギニンを含有し、製剤Ｆ３、Ｆ４、Ｆ１０およびＦ１１は、１５０ｍＭアルギニンを含有し；製剤Ｆ５およびＦ７は、７５ スクロースを含有し、製剤Ｆ１４、Ｆ１５、Ｆ１８およびＦ１９は、１００ｍＭスクロースを含有し；製剤Ｆ１は、６．０のｐＨを有し、製剤Ｆ２～Ｆ５およびＦ８～Ｆ１７は、６．５のｐＨを有し、製剤Ｆ６～Ｆ７およびＦ１８～Ｆ２１は、７．０のｐＨを有する。

【0305】

ある実施形態において、抗体分子は、
（ａ）
配列ＤＶＹＭＳ（配列番号３）を含むＨＣ ＣＤＲ１と、
配列ＲＩＤＰＥＮＧＤＴＫＹＤＰＫＬＱＧ（配列番号４）を含むＨＣ ＣＤＲ２と、
配列ＧＷＥＧＦＡＹ（配列番号５）を含むＨＣ ＣＤＲ３と
を含む重鎖（ＨＣ）免疫グロブリン可変領域セグメント、および
（ｂ）
配列ＲＡＳＥＮＶＤＫＹＧＮＳＦＭＨ（配列番号６）を含むＬＣ ＣＤＲ１と、
配列ＲＡＳＥＬＱＷ（配列番号７）を含むＬＣ ＣＤＲ２と、
配列ＱＲＳＮＥＶＰＷＴ（配列番号８）を含むＬＣ ＣＤＲ３と
を含む軽鎖（ＬＣ）免疫グロブリン可変領域セグメント
を含む。

【0306】

ある実施形態において、製剤は、配列番号１の重鎖可変領域（ＶＨ）アミノ酸配列を含む。ある実施形態において、製剤は、配列番号２の軽鎖可変領域（ＶＬ）アミノ酸配列を含む。ある実施形態において、製剤は、配列番号１のＶＨアミノ酸配列および配列番号２のＶＬアミノ酸配列を含む。

【0307】

ある実施形態において、製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ～４０ｍｇ／ｍＬの抗体分子を含む。ある実施形態において、製剤は、２５ｍｇ／ｍＬの抗体分子を含む。

【0308】

ある実施形態において、製剤は、１０ｍＭ～５０ｍＭヒスチジンを含む。ある実施形態において、製剤は、２０ｍＭ～４０ｍＭヒスチジンを含む。ある実施形態において、製剤は、２５ｍＭヒスチジンを含む。

【0309】

ある実施形態において、製剤は、１０ｍＭ～５０ｍＭクエン酸ナトリウムを含む。ある実施形態において、製剤は、１０ｍＭ～３０ｍＭクエン酸ナトリウムを含む。ある実施形態において、製剤は、２５ｍＭクエン酸ナトリウムを含む。

【0310】

ある実施形態において、製剤は、７５ｍＭ～１５０ｍＭ塩化ナトリウムを含む。ある実施形態において、製剤は、７５ｍＭ塩化ナトリウムを含む。

【0311】

ある実施形態において、製剤は、５０ｍＭ～１５０ｍＭアルギニンを含む。ある実施形態において、製剤は、７５ｍＭ～１５０ｍＭアルギニンを含む。ある実施形態において、製剤は、７５ｍＭアルギニンを含む。

【0312】

ある実施形態において、製剤は、５０ｍＭ～１５０ｍＭスクロースを含む。ある実施形態において、製剤は、７５ｍＭ～１００ｍＭスクロースを含む。ある実施形態において、製剤は、１００ｍＭスクロースを含む。

【0313】

ある実施形態において、製剤は６．５のｐＨを有する。

【0314】

ある実施形態において、製剤は、ポリソルベート８０をさらに含む。ある実施形態において、製剤は、０．０１％～０．０５％ポリソルベート８０を含む。ある実施形態において、製剤は、０．０２％ポリソルベート８０を含む。例えば、製剤Ｆ１、Ｆ４、Ｆ９、Ｆ１１、Ｆ１３、Ｆ１５、Ｆ１７、Ｆ１９およびＦ２１は、ポリソルベート８０を含有する。

【0315】

ある実施形態において、製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの抗デング抗体分子、１０ｍＭ～５０ｍＭヒスチジン、５０ｍＭ～１５０ｍＭ塩化ナトリウムおよび５０ｍＭ～１５０ｍＭスクロースを含み、製剤は、６～７のｐＨを有する。ある実施形態において、製剤は、２５ｍｇ／ｍＬの抗デング抗体分子、２５ｍＭヒスチジン、７５ｍＭ塩化ナトリウムおよび１００ｍＭスクロースを含み、製剤は、６．５のｐＨを有する。

【0316】

ある実施形態において、製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの抗デング抗体分子、１０ｍＭ～５０ｍＭヒスチジン、５０ｍＭ～１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５０ｍＭ～１５０ｍＭスクロース、０．０１％～０．０５％ポリソルベート８０を含み、製剤は、６～７のｐＨを有する。ある実施形態において、製剤は、２５ｍｇ／ｍＬの抗デング抗体分子、２５ｍＭヒスチジン、７５ｍＭ塩化ナトリウム、１００ｍＭスクロース、０．０２％ポリソルベート８０を含み、製剤は、６．５のｐＨを有する。

【0317】

ある実施形態において、製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの抗デング抗体分子、１０ｍＭ～５０ｍＭヒスチジン、５０ｍＭ～１５０ｍＭ塩化ナトリウムおよび５０ｍＭ～１５０ｍＭアルギニンを含み、製剤は、６～７のｐＨを有する。ある実施形態において、製剤は、約２５ｍｇ／ｍＬの抗デング抗体分子、２５ｍＭヒスチジン、７５ｍＭ塩化ナトリウムおよび７５ｍＭアルギニンを含み、製剤は、６．５のｐＨを有する。

【0318】

ある実施形態において、製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの抗デング抗体分子、１０ｍＭ～５０ｍＭヒスチジン、５０ｍＭ～１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５０ｍＭ～１５０ｍＭアルギニン、０．０１％～０．０５％ポリソルベート８０を含み、製剤は、６～７のｐＨを有する。ある実施形態において、製剤は、２５ｍｇ／ｍＬの抗デング抗体分子、２５ｍＭヒスチジン、７５ｍＭ塩化ナトリウム、７５ｍＭアルギニン、０．０２％ポリソルベート８０を含み、製剤は、６．５のｐＨを有する。

【0319】

ある実施形態において、製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの抗デング抗体分子、１０ｍＭ～５０ｍＭクエン酸ナトリウム、５０ｍＭ～１５０ｍＭ塩化ナトリウムおよび５０ｍＭ～１５０ｍＭスクロースを含み、製剤は、６～７のｐＨを有する。ある実施形態において、製剤は、２５ｍｇ／ｍＬの抗デング抗体分子、２５ｍＭクエン酸ナトリウム、７５ｍＭ塩化ナトリウムおよび７５ｍＭスクロースを含み、製剤は、６．５のｐＨを有する。

【0320】

ある実施形態において、クエン酸ナトリウムは、例えば、適切な濃度および／またはｐＨにおけるリン酸ナトリウムに置き換えることができる。例えば、製剤Ｆ６～Ｆ７は、リン酸ナトリウムを含有する。ある実施形態において、スクロースは、例えば、適切な濃度におけるソルビトールに置き換えることができる。例えば、製剤Ｆ１６、Ｆ１７、Ｆ２０およびＦ２１は、ソルビトールを含有する。

【0321】

ある実施形態において、製剤は、液体製剤である。

【0322】

ある実施形態において、抗デング抗体分子製剤は、ｐＨ６．５において、約２５ｍｇ／ｍＬの本明細書に記載されている抗デング抗体分子（例えば、Ｄ８８）、約２５ｍＭヒスチジン、約７５ｍＭ塩化ナトリウムおよび約７５ｍＭアルギニンを含むまたはこれからなる。ある実施形態において、抗デング抗体分子製剤は、ｐＨ６．５において、約２５ｍｇ／ｍＬの本明細書に記載されている抗デング抗体分子（例えば、Ｄ８８）、約２５ｍＭヒスチジン、約７５ｍＭ塩化ナトリウム、約７５ｍＭアルギニンおよび０．０２％ポリソルベート８０を含むまたはこれからなる。さらなる実施形態において、抗デング抗体分子製剤は、ｐＨ６．５において、約２５ｍｇ／ｍＬの本明細書に記載されている抗デング抗体分子（例えば、Ｄ８８）、約２５ｍＭヒスチジン、約７５ｍＭ塩化ナトリウムおよび約１００ｍＭスクロースを含むまたはこれからなる。さらなる実施形態において、抗デング抗体分子製剤は、ｐＨ６．５において、約２５ｍｇ／ｍＬの本明細書に記載されている抗デング抗体分子（例えば、Ｄ８８）、約２５ｍＭヒスチジン、約７５ｍＭ塩化ナトリウム、約１００ｍＭスクロースおよび約０．０２％ポリソルベート８０を含むまたはこれからなる。別の実施形態において、抗デング抗体分子製剤は、ｐＨ６．５において、約２５ｍｇ／ｍＬの本明細書に記載されている抗デング抗体分子（例えば、Ｄ８８）、約２５ｍＭクエン酸ナトリウム、約７５ｍＭ塩化ナトリウムおよび約７５ｍＭスクロースを含むまたはこれからなる。

【0323】

一部の実施形態において、本開示は、表７に記載されている任意の製剤を提供する。ある実施形態において、製剤は、表７に記載されているＦ１である。別の実施形態において、製剤は、表７に記載されているＦ２である。別の実施形態において、製剤は、表７に記載されているＦ３である。別の実施形態において、製剤は、表７に記載されているＦ４である。別の実施形態において、製剤は、表７に記載されているＦ５である。別の実施形態において、製剤は、表７に記載されているＦ６である。別の実施形態において、製剤は、表７に記載されているＦ７である。別の実施形態において、製剤は、表７に記載されているＦ８である。別の実施形態において、製剤は、表７に記載されているＦ９である。別の実施形態において、製剤は、表７に記載されているＦ１０である。別の実施形態において、製剤は、表７に記載されているＦ１１である。別の実施形態において、製剤は、表７に記載されているＦ１２である。別の実施形態において、製剤は、表７に記載されているＦ１３である。別の実施形態において、製剤は、表７に記載されているＦ１４である。別の実施形態において、製剤は、表７に記載されているＦ１５である。別の実施形態において、製剤は、表７に記載されているＦ１６である。別の実施形態において、製剤は、表７に記載されているＦ１７である。別の実施形態において、製剤は、表７に記載されているＦ１８である。別の実施形態において、製剤は、表７に記載されているＦ１９である。別の実施形態において、製剤は、表７に記載されているＦ２０である。別の実施形態において、製剤は、表７に記載されているＦ２１である。

【0324】

貯蔵および調製方法
液体
一部の事例において、抗体を含有する製剤は、液体として貯蔵される。したがって、製剤が、４℃または室温を含む斯かる条件下で比較的安定であることが望ましい。製剤の適合性を決定する一方法は、試料製剤を、撹拌または貯蔵（例えば、４℃、２５℃または４５℃で）にある期間（例えば、１週間、２週間または４週間）付し、撹拌または貯蔵後に蓄積したＬＭＷ種および／またはＨＭＷ種の量を決定し、これを、撹拌または貯蔵手順前の試料に存在するＬＭＷ種またはＨＭＷ種の量と比較することである。ＬＭＷまたはＨＭＷ種の増加は、安定性減少を示す。

【0325】

凍結
一部の事例において、抗体を含有する製剤は、貯蔵のために凍結される。したがって、製剤が、凍結融解サイクル下を含む斯かる条件下で比較的安定であることが望ましい。製剤の適合性を決定する一方法は、試料製剤を、少なくとも２回、例えば、３、４、５、８、１０回またはそれよりも多いサイクルの凍結（例えば、－２０℃または－８０℃における）および融解（例えば、３７℃水浴における急速融解または２°～８℃における緩徐融解による）に付し、凍結融解サイクル後に蓄積したＬＭＷ種および／またはＨＭＷ種の量を決定し、これを、凍結融解手順前の試料に存在するＬＭＷ種またはＨＭＷ種の量と比較することである。ＬＭＷまたはＨＭＷ種の増加は、安定性減少を示す。

【0326】

凍結乾燥
製剤は、凍結乾燥後に貯蔵することができる。したがって、凍結乾燥後の製剤のタンパク質成分の安定性に関する製剤の検査は、製剤の適合性の決定に有用である。方法は、試料製剤が凍結の代わりに凍結乾燥され、その本来の容量へと再構成され、ＬＭＷ種および／またはＨＭＷ種の存在に関して検査されることを除いて、凍結に関しての上記の方法と同様である。凍結乾燥された試料製剤は、凍結乾燥されなかった対応する試料製剤と比較される。対応する試料と比較した、凍結乾燥された試料におけるＬＭＷまたはＨＭＷ種の増加は、凍結乾燥された試料における安定性減少を示す。

【0327】

一般に、凍結乾燥プロトコールは、凍結乾燥器への試料の投入、予冷期間、凍結、真空開始、一次乾燥温度へのランピング、一次乾燥、二次乾燥温度へのランピング、二次乾燥、および試料に栓をすることを含む。凍結乾燥プロトコールのために選択することができる追加的なパラメータは、真空（例えば、ミクロン単位で）およびコンデンサー温度を含む。温度についての好適なランピング速度は、約０．１℃／ｍｉｎ．～２℃／ｍｉｎ．、例えば、０．１℃／ｍｉｎ．～１．０℃／ｍｉｎ．、０．１℃／ｍｉｎ．～０．５℃／ｍｉｎ．、０．２℃／ｍｉｎ．～０．５℃／ｍｉｎ．、０．１℃／ｍｉｎ．、０．２℃／ｍｉｎ．、０．３℃／ｍｉｎ．、０．４℃／ｍｉｎ．、０．５℃／ｍｉｎ．、０．６℃／ｍｉｎ．、０．７℃／ｍｉｎ．、０．８℃／ｍｉｎ．、０．９℃／ｍｉｎ．、および１．０℃／ｍｉｎである。凍結乾燥サイクルのために好適な棚温度（ｓｈｅｌｆ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）は、一般に、約－５５℃～－５℃、－２５℃～－５℃、－２０℃～－５℃、－１５℃～－５℃、－１０Ｃ～－５℃、－１０℃、－１１℃、－１２℃、－１３℃、－１４℃、－１５℃、－１６℃、－１７℃、－１８℃、－１９℃、－２０℃、－２１℃、－２２℃、－２３℃、－２４℃、または－２５℃である。棚温度は、一次乾燥および二次乾燥で異なることができ、例えば、一次乾燥は、二次乾燥よりも低い温度で行うことができる。非限定的な例において、一次乾燥は、０℃で実行することができ、二次乾燥は、２５℃で実行することができる。

【0328】

一部の事例において、凍結の間および真空開始前に、アニーリング（ａｎｎｅａｌｉｎｇ）プロトコールが使用される。このような場合、アニーリング時間が選択される必要があり、温度は一般に、組成物のガラス転移温度を上回る。一般に、アニーリング時間は、約２～１５時間、約３～１２時間、約２～１０時間、約３～５時間、約３～４時間、約２時間、約３時間、約５時間、約８時間、約１０時間、約１２時間、または約１５時間である。アニーリングのための温度は、一般に、約－３５℃～約－５℃、例えば、約－２５℃～約－８℃、約－２０℃～約－１０℃、約－２５℃、約－２０℃、約－１５℃、約０℃、または約－５℃である。一部の場合において、アニーリング温度は、一般に、－３５℃～５℃、例えば、２５℃～－８℃、－２０℃～－１０℃、－２５℃、－２０℃、－１５℃、０℃、または５℃である。

【0329】

一般に、凍結乾燥サイクルは、１０時間～１００時間、例えば、２０時間～８０時間、３０時間～６０時間、４０時間～６０時間、４５時間～５０時間、５０時間～６５時間実行することができる。

【0330】

抗体製剤の貯蔵のための温度範囲の非限定的な例は、約－２０℃～約５０℃、例えば、約－１５℃～約３０℃、約－１５℃～約２０℃、約５℃～約２５℃、約５℃～約２０℃、約５℃～約１５℃、約２℃～約１２℃、約２℃～約１０Ｃ、約２℃～約８℃、約２℃～約６℃、２Ｃ、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、１０℃、１５℃、または２５℃である。貯蔵温度にもかかわらず、ある特定の事例において、試料は、斯かる組成物に予想され得る貯蔵および運搬条件の際に一過的に生じ得る温度変化において安定である。

【0331】

噴霧乾燥
一部の事例において、製剤は、噴霧乾燥され、次いで貯蔵される。噴霧乾燥は、当技術分野で公知の方法を使用して行われ、液体または凍結噴霧乾燥を使用するように修飾することができる（例えば、Ｎｉｒｏ Ｉｎｃ．（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）、Ｕｐｐｅｒｔｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ、Ｅｎｇｌａｎｄ）もしくはＢｕｃｈｉ（Ｂｒｉｎｋｍａｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔｂｕｒｙ、ＮＹ）、または米国特許出願公開第２００３／００７２７１８号および同第２００３／００８２２７６号由来の方法等の方法を使用）。

【0332】

抗体分子完全性の決定
ＬＭＷ種およびＨＭＷ種の蓄積は、抗体安定性の有用な尺度である。製剤におけるＬＭＷまたはＨＭＷのいずれかの蓄積は、製剤の一部として貯蔵されたタンパク質の不安定性を示す。サイズ排除クロマトグラフィとＨＰＬＣを使用して、ＬＭＷおよびＨＭＷ種の存在を決定することができる。斯かる測定に適したシステムは、当技術分野で公知であり、例えば、ＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）がある。当技術分野で公知の他のシステムを使用して、製剤における抗体の完全性を評価することができ、例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ（ＨＭＷおよびＬＭＷ種をモニターするため）、抗体活性のバイオアッセイ、酵素結合免疫吸着測定法、精製された標的タンパク質（例えば、デング）に結合する能力、およびカチオン交換－ＨＰＬＣ（ＣＥＸ－ＨＰＬＣ；バリアントを検出し、表面電荷をモニターするため）がある。一例において、バイオアッセイは、異なる濃度の製剤化された抗体分子の存在下でデング依存性活性の阻害が試験されて生物活性を実証する、細胞に基づくアッセイである。

【0333】

製造品
本願はまた、本明細書に記載されている製剤を含み、製剤の使用のための指示を提供する製造品を提供する。製造品は、製剤の含有に適した容器を含むことができる。適した容器は、次のものに限定されないが、ボトル、バイアル、シリンジ、試験管、ネブライザー（例えば、超音波または振動メッシュネブライザー）、ｉ．ｖ．溶液バッグまたは吸入器（例えば、定量吸入器（ＭＤＩ）または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ））となることができる。容器は、ガラス、金属、またはポリカーボネート、ポリスチレンもしくはポリプロピレン等のプラスチック等、いずれか適した材料で作ることができる。一般に、容器は、製剤から有意な量のタンパク質を吸着せず、製剤の成分と反応性ではない材料のものである。一部の実施形態において、容器は、Ｗｅｓｔ ４４３２／５０ １３１９シリコン処理グレーストッパーまたはＷｅｓｔ ４０２３ Ｄｕｒａｆｌｕｏｒストッパーを備える透明ガラスバイアルである。一部の実施形態において、容器は、シリンジである。具体的な実施形態において、製剤は、予め充填されたシリンジ内に、約６．５のｐＨにおける約２５ｍｇ／ｍＬの本明細書に記載されている抗体分子、約２５ｍＭヒスチジン、約７５ｍＭ塩化ナトリウムおよび約１００ｍＭスクロースを含む。ある特定の実施形態において、シリンジは、自動注入器デバイスによる使用に適する。

【0334】

ネブライザーの例として、非限定的な例において、ジェットネブライザー、超音波ネブライザーおよび振動メッシュネブライザーが挙げられる。これらのクラスは、液体からエアロゾルを作製するために異なる方法を使用する。一般に、これらの製剤におけるタンパク質の完全性を維持することができるいずれかのエアロゾル生成デバイスが、本明細書に記載されている製剤の送達に適する。

【0335】

例えば医薬品として被験体への投与に使用されるべき製剤は、滅菌されていなければならない。これは、当技術分野で公知の方法を使用して、例えば、液体の製剤化、または凍結乾燥および再構成の前または後の、滅菌濾過膜を通した濾過により達成される。あるいは、構造を損傷しないのであれば、製剤の成分は、オートクレーブによって滅菌し、次いで濾過滅菌または放射線滅菌された成分と組み合わせて、製剤を産生することができる。

【0336】

動物モデル
本明細書に記載されている抗体分子および製剤は、動物モデルにおいて評価することができる。例えば、動物モデルを使用して、デングウイルス感染、複製および／または伝染の低下における本明細書に記載されている抗体分子または製剤の有効性を検査することができる。本明細書に記載されている抗体分子または製剤の評価に使用することができる例示的な動物モデルとして、ＡＧ１２９マウスモデル（例えば、Ｔｈａｒａｋａｒａｍａｎら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２０１３年；１１０巻（１７号）：Ｅ１５５５～６４頁；Ｊｏｈｎｓｏｎら、Ｊ Ｖｉｒｏｌ．１９９９年；７３巻（１号）：７８３～６頁に記載）；非マウス適応マウスモデル（例えば、ＴａｎらＰＬｏＳ Ｎｅｇｌ Ｔｒｏｐ Ｄｉｓ．２０１０年；４巻（４号）：ｅ６７２頁に記載されている非マウス適応ＤＥＮＶ－２ Ｄ２Ｙ９８Ｐマウスモデル）；ヒト化マウスモデル（例えば、Ｓｒｉｄｈａｒａｎら、Ｊ Ｖｉｒｏｌ．２０１３年；８７巻（２１号）：１１６４８～５８頁に記載）；非ヒト霊長類モデル（例えば、ＧｏｎｃａｌｖｅｚらＰｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００７年；１０４巻（２２号）：９４２２～７頁に記載）；および蚊モデル（例えば、ＶｕらＰＬｏＳ Ｎｅｇｌ Ｔｒｏｐ Ｄｉｓ．２０１０年；４巻（７号）：ｅ７５７頁に記載）が挙げられるがこれらに限定されない。

【0337】

Ｉ型およびＩＩ型インターフェロン受容体の両方を欠くＡＧ１２９マウス株は、ウイルス血症および他の疾患徴候を含む、デングの臨床症例において観察されるある特定の疾患症状発現を再現する動物モデルである（Ｔｈａｒａｋａｒａｍａｎら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２０１３年；１１０巻（１７号）：Ｅ１５５５～６４頁；ＪｏｈｎｓｏｎらＪ Ｖｉｒｏｌ．１９９９年；７３巻（１号）：７８３～６頁）。このモデルは、抗ウイルス処置の評価において有用であり、原理研究の証明において使用することもできる。簡潔に説明すると、ＡＧ１２９（ＩＦＮ－α／βおよびＩＦＮ－γ受容体を欠損）マウスを、デングウイルスでチャレンジし、候補治療抗体分子を投与する。典型的には、ウイルス血症（血液試料におけるウイルス力価）が、実験のエンドポイントである。ウイルス血症は、例えば、定量的ＲＴ－ＰＣＲにより測定することができる。例示的なＡＧ１２９マウスモデルは、国際出願公開番号ＷＯ２０１５／１２２９９５の実施例１０に記載されている。

【0338】

非マウス適応マウスモデルは、例えば、腹腔内に投与するとＡＧ１２９マウスにおいて高度に感染性である非マウス適応ＤＥＮ２ウイルス株（Ｄ２Ｙ９８Ｐ）を使用して作製することができる（Ｔａｎら、ＰＬｏＳ Ｎｅｇｌ Ｔｒｏｐ Ｄｉｓ．２０１０年；４巻（４号）：ｅ６７２頁）。高用量のＤ２Ｙ９８Ｐによる感染は、サイトカインストーム、大規模臓器損傷および重症血管漏出を誘導し、ウイルス血症のピークにおける動物の出血および急死をもたらすことができる。低用量のＤ２Ｙ９８Ｐによる感染は、ヒトにおける疾患動態と同様に、関連臓器における無症候性ウイルス播種および複製に続く、ウイルスクリアランスの数日後の動物の非麻痺性死亡をもたらすことができる。出血は観察されなかったが、脾臓損傷、肝臓機能不全および血管透過性増加を瀕死の動物において観察することができ、デングショック症候群における主要特色であるインタクトな血管完全性を示唆する。

【0339】

ヒト化マウスモデルは、例えば、有意なレベルのヒト血小板、単球／マクロファージおよび肝細胞を発生するＮＯＤ－ｓｃｉｄ Ｉｌ２ｒｇ^－／－（ＮＳＧ）マウスへのヒトＣＤ３４^＋胎児肝臓細胞の養子移入により作製することができる（ＳｒｉｄｈａｒａｎらＪ Ｖｉｒｏｌ．２０１３年；８７巻（２１号）：１１６４８～５８頁）。ＤＥＮＶ血清型２（ＤＥＮＶ－２）等、デングウイルスによるこれらのマウスの感染は、ヒトにおけるデングウイルス感染のある特定の特徴的特色、例えば、一過性白血球減少症および血小板減少症を再捕捉することができる。

【0340】

非ヒト霊長類モデルは、ＧｏｎｃａｌｖｅｚらＰｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００７年；１０４巻（２２号）：９４２２～７頁に記載されている通り、例えば、ＤＥＮＶ負荷後の若齢アカゲザルにおいて作製することができる。感染したサルのウイルス血症力価は、例えば、定量的ＰＣＲまたはフォーカス形成単位（ＦＦＵ）アッセイによって決定することができる。

【0341】

蚊モデルを使用して、デングウイルスに対する抗体の阻害活性、例えば、ウイルス感染の中和または感染した被験体および蚊の間の伝染の低下を評価することもできる。デングウイルスは、蚊に伝染されるＲＮＡウイルスである。ある特定のデングウイルスは、より高い確率のヒトから蚊への伝染をもたらし得るｉｎ ｖｉｖｏ適応度（ｆｉｔｎｅｓｓ）利点を生じることができる（Ｖｕら、ＰＬｏＳ Ｎｅｇｌ Ｔｒｏｐ Ｄｉｓ．２０１０年；４巻（７号）：ｅ７５７頁）。蚊モデルを確立するために、ウイルスおよび抗体を含有する血液を蚊に給餌することができる。蚊の腹部におけるウイルス負荷は、ｑＲＴ－ＰＣＲによって測定することができる。例示的な蚊モデルは、国際出願公開番号ＷＯ２０１５／１２２９９５の実施例１３に記載されている。

【0342】

医薬組成物およびキット
一部の態様において、本開示は、薬学的に許容される担体と共に製剤化された、本明細書に記載されている抗デング抗体分子を含む組成物、例えば、薬学的に許容される組成物を提供する。本明細書において、「薬学的に許容される担体」は、生理的に適合性のありとあらゆる溶媒、分散媒、等張性および吸収遅延剤その他を含む。担体は、静脈内、筋肉内、皮下、非経口的、直腸、脊髄または表皮投与（例えば、注射または注入による）に適することができる。ある特定の実施形態において、医薬組成物における抗体分子の約５％未満、例えば、約４％、３％、２％または１％未満が、凝集体として存在する。他の実施形態において、医薬組成物における抗体分子の少なくとも約９５％、例えば、少なくとも約９６％、９７％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、９９．８％またはそれよりも多くが、単量体として存在する。一部の実施形態において、抗体凝集体または単量体のレベルは、クロマトグラフィ、例えば、高速サイズ排除クロマトグラフィ（ＨＰ－ＳＥＣ）によって決定される。

【0343】

本明細書に示される組成物は、種々の形態となり得る。これらは、例えば、液体の溶液（例えば、注射用および注入用（ｉｎｆｕｓｉｂｌｅ）溶液）、分散物または懸濁物、リポソームおよび坐剤等、液体、半固体および固体剤形を含む。適した形態は、企図される投与様式および治療適用に依存する。典型的な適した組成物は、注射用または注入用溶液の形態である。適した一投与様式は、非経口的（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。一部の実施形態において、抗体分子は、静脈内注入または注射によって投与される。ある特定の実施形態において、抗体は、筋肉内または皮下注射によって投与される。

【0344】

語句「非経口的投与」および「非経口的に投与される」は、本明細書において、経腸および局所的投与以外の、通常、注射による投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌ）注射および注入を限定することなく含む。

【0345】

治療組成物は、典型的には、製造および貯蔵条件下で無菌かつ安定的となるべきである。組成物は、溶液、マイクロエマルション、分散物、リポソーム、または高抗体濃度に適した他の秩序構造として製剤化することができる。無菌注射用溶液は、必要に応じて上に列挙されている成分のうち１種または組み合わせと共に、適切な溶媒において要求される量の活性化合物（すなわち、抗体または抗体部分）を取り込み、続いて濾過滅菌することにより調製することができる。一般に、分散物は、基本分散媒および上に列挙されるもののうち要求される他の成分を含有する無菌ビヒクルに活性化合物を取り込むことにより調製される。無菌注射用溶液の調製のための無菌粉末の場合、好まれる調製方法は、以前に滅菌濾過したその溶液から活性成分といずれか追加的な所望の成分との粉末を生じる真空乾燥およびフリーズドライである。溶液の適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用により、分散物の場合は要求される粒子サイズの維持により、また、界面活性剤の使用により維持することができる。注射用組成物の延長された吸収は、組成物に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを含むことによりもたらすことができる。

【0346】

本明細書に記載されている抗体分子を含む製剤、例えば、医薬製剤または組成物は、種々の方法によって投与することができる。そのいくつかは当技術分野で公知であり、多くの治療適用のため、適切な投与経路／様式は、静脈内注射または注入である。例えば、抗体分子は、約１～１００ｍｇ／ｍ^２、好ましくは、約５～５０ｍｇ／ｍ^２、約７～２５ｍｇ／ｍ^２、より好ましくは、約１０ｍｇ／ｍ^２の用量に達する、１０ｍｇ／ｍｉｎ未満；好ましくは、５ｍｇ／ｍｉｎ未満のまたはそれに等しい速度で静脈内注入によって投与することができる。当業者に認められる通り、投与経路および／または様式は、所望の結果に応じて変動するであろう。ある特定の実施形態において、活性化合物は、インプラント、経皮パッチおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤等、急速な放出から化合物を保護する担体と共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル（ｐｏｌｙｏｒｔｈｏｅｓｔｅｒ）およびポリ乳酸等、生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。斯かる製剤の調製のための多くの方法に特許が付与されている、または当業者であれば一般に公知である。例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ． Ｒ． Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９７８年を参照されたい。

【0347】

ある特定の実施形態において、抗体分子は、例えば、不活性希釈剤または同化可能な食用担体と共に経口投与することができる。抗体分子（および必要に応じて他の成分）は、硬もしくは軟殻ゼラチンカプセルに封入する、錠剤に圧縮する、または被験体の食事に直接的に取り込むこともできる。経口治療投与のため、抗体分子は、賦形剤と共に取り込み、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤その他の形態で使用することができる。非経口的投与以外によって抗体分子を投与するために、その不活性化を防止する材料で化合物をコートする、またはその材料と化合物を同時投与することが必要となり得る。治療組成物は、医療用デバイスにより投与することもでき、そのいくつかは当技術分野で公知である。

【0348】

投薬レジメンは、所望の応答（例えば、治療応答）をもたらすように調整される。例えば、単一ボーラスを投与しても、複数の分割された用量を時間をわたり投与しても、または治療状況の緊急事態によって示される通りに用量を比例的に低下もしくは増加させてもよい。投与を容易にするために、また、投薬量の均一性のために、投薬量単位形態で非経口的組成物を製剤化することが特に有利である。投薬量単位形態は、本明細書において使用する場合、処置しようとする被験体のための単位投薬量として適する物理的に別々の単位を指す；各単位は、要求される薬学的担体に関連して所望の治療効果を産生するように計算された活性化合物の既定の量を含有する。投薬量単位形態の仕様は、（ａ）抗体分子の特有の特徴および達成するべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の処置のための斯かる抗体分子の配合の技術分野に固有の限界によって指示され、これらに直接的に依存する。

【0349】

抗体分子の治療または予防有効量の例示的な非限定的な範囲は、０．１～２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、１～１０ｍｇ／ｋｇである。抗体分子は、約１～１００ｍｇ／ｍ^２、好ましくは約５～５０ｍｇ／ｍ^２、約７～２５ｍｇ／ｍ^２、より好ましくは、約１０ｍｇ／ｍ^２の用量に達する、１０ｍｇ／ｍｉｎ未満、好ましくは、５ｍｇ／ｍｉｎ未満のまたはそれに等しい速度で静脈内注入により投与することができる。投薬量の値は、緩和しようとする状態の種類および重症度と共に変動し得ることに留意されたい。いずれか特定の被験体のため、具体的な投薬レジメンは、個体の必要および組成物の投与または投与を監督する者の専門家判断に従って時間をわたり調整するべきであり、本明細書に表記されている投薬量範囲が、単なる例示であり、請求される組成物の範囲または実施の限定を企図しないことをさらに理解されたい。

【0350】

本明細書における医薬製剤または組成物は、「治療有効量」または「予防有効量」の抗体分子を含むことができる。「治療有効量」は、必要な投薬量および期間において、所望の治療結果を達成するのに有効な量を指す。治療有効量の修飾抗体または抗体断片は、個体の疾患状態、年齢、性別および体重、ならびに個体における所望の応答を誘発する抗体または抗体部分の能力等の因子に従って変動し得る。治療有効量は、治療的に有益な効果が、抗体分子のいかなる毒性または有害効果も上回る量でもある。「治療的に有効な投薬量」は、好ましくは、未処置被験体と比べて、測定可能なパラメータを少なくとも約２０％、より好ましくは少なくとも約４０％、さらにより好ましくは少なくとも約６０％、なおより好ましくは少なくとも約８０％阻害する。測定可能なパラメータは、例えば、ウイルス負荷、発熱、頭痛、筋肉または関節の疼痛、皮膚発疹、出血、血小板レベル低下および血圧低下となり得る。測定可能なパラメータを阻害する抗体分子の能力は、デング熱における有効性を予測する動物モデル系において評価することができる。あるいは、組成物のこの特性は、デングウイルスを中和する抗体分子の能力を試験することにより、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでフォーカス形成をアッセイすることにより評価することができる。

【0351】

「予防有効量」は、必要な投薬量および期間において、所望の予防結果を達成するのに有効な量を指す。典型的には、予防用量は、疾患に先立ちまたはそのより早期に被験体において使用されるため、予防有効量は、治療有効量に満たないであろう。

【0352】

本明細書に記載されている抗体分子を含む製剤を含むキットも本開示の範囲内にある。本キットは、使用のための指示；他の試薬、例えば、標識、治療剤、または標識もしくは治療剤に抗体をキレート化または他の方法でカップリングするのに有用な薬剤、または放射線防護組成物；投与のための抗体分子を調製するためのデバイスまたは他の材料；薬学的に許容される担体；および被験体への投与のためのデバイスまたは他の材料を含む１種または複数の他の要素を含むことができる。

【0353】

核酸
本開示はまた、本明細書に記載されている抗デング抗体分子の重鎖および軽鎖可変領域ならびにＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含む核酸によってコードされる抗デング抗体分子の製剤を特色とする。例えば、本開示は、本明細書に開示されている抗体分子、例えば、表１の抗体または抗体の部分、例えば、表２の可変領域のうち１種または複数から選択される抗デング抗体分子のそれぞれ重および軽鎖可変領域をコードする第１および第２の核酸を特色とする。本核酸は、本明細書における表におけるアミノ酸配列、またはそれと実質的に同一の配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、または本明細書における表に示す配列から３、６、１５、３０もしくは４５ヌクレオチド以下が異なる配列）のうちいずれか１種をコードするヌクレオチド配列を含むことができる。

【0354】

ある特定の実施形態において、本核酸は、本明細書における表に表記するアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または１個もしくは複数の置換、例えば、保存された置換を有する配列）を有する重鎖可変領域由来の少なくとも１、２または３個のＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含むことができる。一部の実施形態において、本核酸は、本明細書における表に表記されるアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または１個もしくは複数の置換、例えば、保存された置換を有する配列）を有する軽鎖可変領域由来の少なくとも１、２または３個のＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含むことができる。一部の実施形態において、本核酸は、本明細書における表に表記されているアミノ酸配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または１個もしくは複数の置換、例えば、保存された置換を有する配列）を有する重および軽鎖可変領域由来の少なくとも１、２、３、４、５または６個のＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含むことができる。

【0355】

ある特定の実施形態において、本核酸は、本明細書における表５に表記されているヌクレオチド配列、それと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または本明細書に記載されているストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列）を有する重鎖可変領域由来の少なくとも１、２または３個のＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含むことができる。一部の実施形態において、本核酸は、本明細書における表５に表記されているヌクレオチド配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または本明細書に記載されているストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列）を有する軽鎖可変領域由来の少なくとも１、２または３個のＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含むことができる。ある特定の実施形態において、本核酸は、本明細書における表５に表記されているヌクレオチド配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または本明細書に記載されているストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列）を有する重および軽鎖可変領域由来の少なくとも１、２、３、４、５または６個のＣＤＲをコードするヌクレオチド配列を含むことができる。

【0356】

ある特定の実施形態において、本核酸は、本明細書における表５に表記されているヌクレオチド配列、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または本明細書に記載されているストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列）を含む。一部の実施形態において、本核酸は、本明細書における表５に表記されているヌクレオチド配列の部分、またはそれと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または本明細書に記載されているストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列）を含む。この部分は、例えば、可変領域（例えば、ＶＨまたはＶＬ）；１、２もしくは３個またはそれを超えるＣＤＲ；あるいは１、２、３もしくは４個またはそれを超えるフレームワーク領域をコードすることができる。

【0357】

本明細書に開示されている核酸は、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチドまたはこれらのアナログを含む。ポリヌクレオチドは、一本鎖または二本鎖のいずれであってもよく、一本鎖の場合、コード鎖または非コード（アンチセンス）鎖となり得る。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチドアナログ等、修飾ヌクレオチドを含むことができる。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド成分によって中断され得る。ポリヌクレオチドは、標識成分とのコンジュゲーションによる等、重合後にさらに修飾することができる。核酸は、組換えポリヌクレオチド、またはゲノム、ｃＤＮＡ、半合成もしくは合成起源のポリヌクレオチドとなることができ、これらは天然には存在しない、または非天然配置で別のポリヌクレオチドに連結される。

【0358】

一部の態様において、本願は、本明細書に記載されている核酸を含有する宿主細胞およびベクターを特色とする。核酸は、より詳細に後述する通り、同じ宿主細胞もしくは別々の宿主細胞に存在する単一のベクターまたは別々のベクターに存在し得る。

【0359】

ベクター
本明細書に記載されている抗体分子をコードするヌクレオチド配列を含むベクターから産生された抗デング抗体分子の製剤が、本明細書にさらに提供される。一部の実施形態において、本ベクターは、本明細書に記載されている抗体分子をコードするヌクレオチドを含む。一部の実施形態において、本ベクターは、本明細書に記載されているヌクレオチド配列を含む。ベクターとして、ウイルス、プラスミド、コスミド、ラムダファージまたは酵母人工染色体（ＹＡＣ）が挙げられるがこれらに限定されない。

【0360】

多数のベクター系を用いることができる。例えば、ベクターの１クラスは、例えば、ウシパピローマウイルス、ポリオーマウイルス、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、レトロウイルス（ラウス肉腫ウイルス、ＭＭＴＶまたはＭＯＭＬＶ）またはＳＶ４０ウイルス等、動物ウイルスに由来するＤＮＡエレメントを利用する。ベクターの別のクラスは、セムリキ森林ウイルス、東部ウマ脳炎ウイルスおよびフラビウイルス等、ＲＮＡウイルスに由来するＲＮＡエレメントを利用する。

【0361】

その上、その染色体にＤＮＡを安定に組み込んだ細胞は、トランスフェクトされた宿主細胞の選択を可能にする１種または複数のマーカーを導入することにより選択することができる。マーカーは、例えば、栄養要求性宿主に原栄養性、殺生物剤抵抗性（例えば、抗生物質）または銅等の重金属に対する抵抗性その他をもたらすことができる。選択マーカー遺伝子は、発現させようとするＤＮＡ配列に直接的に連結しても、あるいは同時形質転換により同じ細胞に導入してもよい。追加的なエレメントは、ｍＲＮＡの最適な合成にも必要とされ得る。これらのエレメントは、スプライスシグナル、ならびに転写プロモーター、エンハンサーおよび終結シグナルを含むことができる。

【0362】

発現ベクターまたは構築物を含有するＤＮＡ配列が、発現のために調製されたら、発現ベクターは、適切な宿主細胞にトランスフェクトまたは導入することができる。例えば、プロトプラスト融合、リン酸カルシウム沈殿、エレクトロポレーション、レトロウイルス形質導入、ウイルストランスフェクション、遺伝子銃、脂質に基づくトランスフェクションまたは他の従来技法等、様々な技法を用いてこれを達成することができる。プロトプラスト融合の場合、細胞を培地において育成し、適切な活性に関してスクリーニングする。

【0363】

得られたトランスフェクトされた細胞を培養し、産生された抗体分子を回収するための方法および条件は、当業者に公知であり、本記載に基づき、用いられる特異的発現ベクターおよび哺乳動物宿主細胞に応じて変動または最適化され得る。

【0364】

細胞
本開示はまた、本明細書に記載されている抗体分子をコードする核酸を含む宿主細胞から産生された抗デング抗体分子の製剤を提供する。例えば、本宿主細胞は、表５の核酸、それと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％もしくはそれを超えて同一の、および／または本明細書に記載されているストリンジェンシー条件下でハイブリダイズすることができる配列）、または前記核酸のうち１種の部分を含むことができる。その上、本宿主細胞は、表２もしくは表３のアミノ酸配列をコードする核酸、それと実質的に相同な配列（例えば、それと少なくとも約８５％、９０％、９５％、９９％またはそれを超えて同一の配列）、または前記配列のうち１種の部分を含むことができる。

【0365】

一部の実施形態において、本宿主細胞は、抗体分子をコードする核酸を含むように遺伝子操作されている。

【0366】

ある特定の実施形態において、本宿主細胞は、発現カセットを使用することにより遺伝子操作される。語句「発現カセット」は、斯かる配列に適合性の宿主における遺伝子の発現に影響を与えることができるヌクレオチド配列を指す。斯かるカセットは、プロモーター、イントロンありまたはなしのオープンリーディングフレームおよび終結シグナルを含むことができる。例えば、誘導性プロモーター等、発現をもたらすために必要なまたは役立つ追加的な因子を使用することもできる。

【0367】

本開示は、本明細書に記載されているベクターを含む宿主細胞も提供する。

【0368】

細胞は、真核細胞、細菌細胞、昆虫細胞またはヒト細胞となることもできるが、これらに限定されない。適した真核細胞として、Ｖｅｒｏ細胞、ＨｅＬａ細胞、ＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＢＨＫ細胞およびＭＤＣＫＩＩ細胞が挙げられるがこれらに限定されない。適した昆虫細胞として、Ｓｆ９細胞が挙げられるがこれらに限定されない。

【0369】

抗デング抗体分子の製剤の使用
本明細書に開示されている抗体分子を含む製剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏ薬学的有用性（例えば、治療上および予防上、ならびに／または診断上の有用性）を有する。一部の実施形態において、抗体分子は、デングウイルスを中和する。例えば、このような分子は、培養中の、ｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｅｘ ｖｉｖｏの細胞に、または被験体、例えば、ヒト被験体に例えばｉｎ ｖｉｖｏで投与して、デングウイルスを中和することができる。したがって、一部の態様において、本開示は、被験体におけるデングウイルス感染を処置する方法であって、デングウイルス感染が処置されるように、本明細書に記載されている抗体分子の本明細書に記載されている製剤を被験体に投与するステップを含む方法を提供する。例えば、このような製剤は、培養中の細胞に、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏもしくはｅｘ ｖｉｖｏで、または被験体に、例えばｉｎ ｖｉｖｏで投与して、デングウイルス感染を処置、防止および／または診断することができる。

【0370】

本明細書において使用される場合、用語「被験体」は、ヒトおよび非ヒト動物を含むように企図される。一部の実施形態において、被験体は、ヒト被験体、例えば、デングウイルスに感染したまたはデングウイルスに感染するリスクがあるヒト患者である。用語「非ヒト動物」は、非ヒト霊長類等、哺乳動物および非哺乳動物を含む。一部の実施形態において、被験体は、ヒトである。本明細書に記載されている方法および組成物は、デングウイルスに感染したヒト患者の処置に適する。デングウイルスに感染した患者は、ウイルスに曝露されたが、（少なくとも一時的に）無症候性である患者、デング熱を有する患者、デング出血熱を有する患者およびデングショック症候群を有する患者を含む。

【0371】

デングウイルスを処置する方法
デングウイルスは、ウイルス表面にＥ（エンベロープ）タンパク質を呈する。Ｅタンパク質は、宿主細胞へのウイルスの付着に寄与する。Ｅタンパク質は、ＤＩドメイン（９ストランドのベータ－バレル）、ＤＩＩドメイン（宿主細胞との融合に関係付けられる疎水性ドメイン）およびＤＩＩＩドメイン（細胞外ドメイン）を含む。理論に拘束されることを望まないが、一部の実施形態において、本明細書に記載されている抗体分子は、そのＥタンパク質ＤＩＩＩ（ＥＤＩＩＩ）ドメインに結合することにより、例えば、ウイルスが宿主細胞と融合するのを防止する、ウイルスが宿主細胞に結合するのを防止する、Ｅタンパク質の構造を破壊する、またはウイルスを不安定化することにより、デングウイルスを中和することができる。

【0372】

デング熱は、デングウイルスに起因する、通常は蚊媒介性の感染性疾患である。初期感染に続き、多くの場合、通常４～７日間の短い無症候性期間となる。感染した患者は、デング熱のいかなる症状も発症しない場合もある。しかし、デング熱を症状発現する患者において、特徴的な症状は、急な発熱（４０℃を超えることもある）、頭痛、筋肉および関節の疼痛ならびに発疹である。感染の発熱期（ｆｅｂｒｉｌｅ ｐｈａｓｅ）において、発熱、疼痛および頭痛が症状発現する。一部の患者において、発熱期に続いて、救急期（ｃｒｉｔｉｃａｌ ｐｈａｓｅ）（デングショック症候群およびデング出血熱を伴う）となり、患者は、胸部および腹腔における液体貯留（ｆｌｕｉｄ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ）、循環からの液体の枯渇、重要臓器への不適切な血液供給ならびに出血を患う場合がある。これに続いて、回復期（ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｐｈａｓｅ）となる。一部の実施形態において、本明細書における抗体分子は、無症候性期間、発熱期、救急期および／または回復期の患者に投与される。

【0373】

デングウイルスは、典型的には、身体検査および患者の報告した症状に基づき診断される。患者が、発熱と、悪心／嘔吐、発疹、全身性疼痛、白血球細胞レベル低下または陽性駆血帯（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｔｏｕｒｎｉｑｕｅｔ）検査から選択される少なくとも２種の症状とを呈する場合、可能性の高い診断を為すことができる。デング熱を示す追加的な検査は、白血球細胞数低下、低血小板レベル、代謝性アシドーシス、肝臓からのアミノトランスフェラーゼレベル上昇、血液濃縮、低アルブミン血症、超音波による液体検出（デングショック症候群を示唆）、２０ｍｍＨｇを下回る脈圧（デングショック症候群を示す）、毛細血管再充満遅延（ｄｅｌａｙｅｄ ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｒｅｆｉｌｌ）（末梢血管崩壊を示す）の検査を含む。したがって、一部の実施形態において、抗体分子は、上述の判定基準を満たす患者に投与される。

【0374】

本明細書に記載されているある特定の抗体分子は、デングウイルスの少なくとも２、３または４種の血清型を処置することができる。したがって、ある特定の実施形態において、デングウイルスの血清型を決定するための検査が行われない場合、例えば、デングウイルスの血清型が不明となり得る場合、本抗体分子は、デングウイルスに感染したまたは感染リスクがある患者に投与される。一部の実施形態において、デングウイルスは、血清型ＤＶ－１、ＤＶ－２、ＤＶ－３またはＤＶ－４のものである。

【0375】

本抗体分子は、典型的には、患者が回復するまで、患者の系において抗体の治療的に有効なレベルを維持する頻度で投与される。例えば、本抗体分子は、少なくとも約１、２、５、１０、２０、３０または４０個の抗体が、各ビリオンに結合するのに十分な血清濃度を達成する頻度で投与することができる。一部の実施形態において、本抗体分子は、１、２、３、４、５、６または７日毎に投与される。

【0376】

様々な製剤および抗体分子を投与する方法は、当技術分野で公知であり、後述されている。使用されている抗体分子の適した投薬量は、被験体の年齢および体重ならびに使用されている特定の薬物に依存するであろう。

【0377】

本抗体分子は、それらのみで、または第２の薬剤、例えば、抗ウイルス剤、毒素もしくはタンパク質、例えば、第２の抗デング抗体とコンジュゲートして使用することができる。この方法は、抗体分子を単独で、または第２の薬剤とコンジュゲートして、斯かる処置を必要とする被験体に投与するステップを含む。抗体分子を使用して、種々の治療剤、例えば、毒素もしくは抗ウイルス剤またはこれらの混合物を送達することができる。

【0378】

併用療法
本抗デング抗体分子を含む製剤は、他の治療法と組み合わせて使用することができる。例えば、併用療法は、１種または複数の追加的な治療剤、例えば、抗ウイルス剤（他の抗デング抗体を含む）、ワクチン（デングウイルスワクチンを含む）または免疫応答を増強する薬剤と同時製剤化および／または同時投与した抗デング抗体分子を含むことができる。他の実施形態において、本抗体分子は、静脈内湿潤化（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｈｙｄｒａｔｉｏｎ）、解熱剤（アセトアミノフェン等）または輸血等、他の治療的処置様式と組み合わせて投与される。斯かる併用療法は、投与される治療剤のより低い投薬量を有利に利用し、これにより、様々な単独療法に伴う可能性のある毒性または合併症を回避することができる。

【0379】

「組み合わせて」投与するとは、本明細書において、２種（またはそれを超える）異なる処置が、被験体の疾患罹患の経過の前または最中に被験体に送達されることを意味する。一実施形態において、２種またはそれを超える処置は、予防的に、例えば、被験体がデングウイルスに感染または診断される前に送達される。別の実施形態において、２種またはそれを超える処置は、被験体がデングウイルスと診断された後に送達される。一部の実施形態において、重複が存在するように、一方の処置の送達は、第２の送達が始まるときに依然として行われている。これは本明細書において、「同時」または「同時発生的送達」と称されることもある。他の実施形態において、一方の処置の送達は、他方の処置の送達が始まる前に終わる。いずれかの事例の一部の実施形態において、組み合わせた投与のため、処置はより有効である。例えば、第２の処置は、より有効である、例えば、より少ない第２の処置により等価な効果が観察される、または第２の処置は、第１の処置の非存在下で第２の処置が投与された場合にみられるものよりも優れた程度まで症状を低下させる、または第１の処置により類似の状況が観察される。一部の実施形態において、送達は、症状のまたは障害に関する他のパラメータ低下が、他方の非存在下で送達される一方の処置により観察されるものよりも優れているようなものである。２種の処置の効果は、部分的に相加的、全面的に相加的または相加的を超えるものとなり得る。送達は、送達される第１の処置の効果が、第２の処置が送達されるときに依然として検出可能であるようなものとなり得る。

【0380】

抗ウイルス剤は、例えば、バラピラビル、クロロキン、セルゴシビル、イベルメクチンまたはＣａｒｉｃａ ｆｏｌｉａとなり得る。

【0381】

ワクチンは、例えば、生きた弱毒化組換えデング血清型１、２、３および４ウイルス（例えば、臨床治験ＮＣＴ０１４８８８９０、Ｓａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒによる）；ＣＹＤ四価デングワクチン（例えば、臨床治験ＮＣＴ０１９４３８２５、Ｓａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒによる）、キメラデング血清型（１、２、３、４）（例えば、臨床治験ＮＣＴ００７３０２８８、Ｓａｎｏｆｉによる）、ＣＹＤデングワクチン（例えば、臨床治験ＮＣＴ００９９３４４７、Ｓａｎｏｆｉによる）、生きた四価弱毒化デングワクチン（例えば、臨床治験ＮＣＴ００３２２０４９、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅによる）、四価デングワクチン（ＴＶＤＶ）（例えば、臨床治験ＮＣＴ０１５０２３５８、Ｕ．Ｓ．Ａｒｍｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｍａｔｅｒｉｅｌ Ｃｏｍｍａｎｄによる）、キメラ四価デング（血清型１、２、３、４）（例えば、臨床治験ＮＣＴ００８４２５３０、Ｓａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒによる）、デング凍結乾燥ワクチン（例えば、臨床治験ＮＣＴ０１６９６４２２、Ｂｕｔａｎｔａｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによる）、ＣｈｉｍｅｒｉＶａｘ（商標）四価デングワクチン（例えば、臨床治験ＮＣＴ００６１７３４４、Ｓａｎｏｆｉによる）、二価ＣＹＤ－１、３デング（Ｖｅｒｏ）（例えば、臨床治験ＮＣＴ００７４０１５５、Ｓａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒによる）、二価ＣＹＤ－２、４デング（Ｖｅｒｏ）（例えば、臨床治験ＮＣＴ００７４０１５５、Ｓａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒによる）、四価ブレンドＶＤＶ－２／ＣＹＤ－１、３、４デング（Ｖｅｒｏ）（例えば、臨床治験ＮＣＴ００７４０１５５、Ｓａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒによる）、四価ＣＹＤ－１、２、３、４デング（Ｖｅｒｏ）（例えば、臨床治験ＮＣＴ００７４０１５５、Ｓａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒによる）、ｒＤＥＮ１ｄｅｌｔａ３０もしくはｒＤＥＮ２／４ｄｅｌｔａ３０（ＭＥ）（例えば、臨床治験ＮＣＴ００４５８１２０、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓによる）、修飾された生きた四価キメラデングワクチン（ＳＣまたはＩＤ）（例えば、臨床治験ＮＣＴ０１１１０５５１、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓによる）、デングワクチン（例えば、臨床治験ＮＣＴ００３８４６７０、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ａｒｍｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｍａｔｅｒｉｅｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ａｃｔｉｖｉｔｙによる）、デングウイルスサブタイプ２の調査用ワクチン（例えば、ＮＣＴ０１０７３３０６、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓによる）、Ｆ１７（例えば、ＮＣＴ０１８４３６２１、Ｕ．Ｓ．Ａｒｍｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｍａｔｅｒｉｅｌ Ｃｏｍｍａｎｄによる）、トランスフェクション後Ｆ１７もしくはトランスフェクション後Ｆ１９（例えば、臨床治験ＮＣＴ００４６８８５８、Ｕ．Ｓ．Ａｒｍｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｍａｔｅｒｉｅｌ Ｃｏｍｍａｎｄによる）、ＤＥＮＶａｘ（例えば、臨床治験ＮＣＴ０１５１１２５０、Ｉｎｖｉｒａｇｅｎ Ｉｎｃ．による）、Ｄ１ＭＥ（デング－１プレメンブラン（ｐｒｅｍｅｍｂｒａｎｅ）／エンベロープＤＮＡワクチン）（例えば、臨床治験ＮＣＴ００２９０１４７、Ｕ．Ｓ．Ａｒｍｙ Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｕｒｇｅｏｎ Ｇｅｎｅｒａｌによる）、ＤＥＮ１の調査用ワクチン（例えば、臨床治験ＮＣＴ０１０８４２９１、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓによる）、生きた弱毒化四価デングワクチン（例えば、臨床治験ＮＣＴ００３５０３３７、Ｗａｌｔｅｒ Ｒｅｅｄ Ａｒｍｙ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈによる）、ｒＤＥＮ４ｄｅｌｔａ３０－２００，２０１（例えば、臨床治験ＮＣＴ００２７０６９９、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓによる）、ＴｅｔｒａＶａｘ－ＤＶ－ＴＶ００３もしくはｒＤＥＮ２Δ３０－７１６９（例えば、臨床治験ＮＣＴ０２０２１９６８、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓによる）、ＴｅｔｒａＶａｘ－ＤＶ、任意選択で混合物における（例えば、臨床治験ＮＣＴ０１４３６４２２、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓによる）、ＤＥＮ４ワクチン候補（例えば、臨床治験ＮＣＴ００９１９１７８、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓによる）、ｒＤＥＮ４ｄｅｌｔａ３０－４９９５（例えば、臨床治験ＮＣＴ００３２２９４６、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓによる）、ｒＤＥＮ３ｄｅｌｔａ３０／３１－７１６４（例えば、臨床治験ＮＣＴ００８３１０１２、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓによる）、ＴＤＥＮＶ－ＰＩＶ（例えば、臨床治験ＮＣＴ０１７０２８５７、Ｕ．Ｓ．Ａｒｍｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｍａｔｅｒｉｅｌ Ｃｏｍｍａｎｄによる）、ＤＥＮＶ－１ ＰＩＶ（例えば、臨床治験ＮＣＴ０１５０２７３５、Ｕ．Ｓ．Ａｒｍｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｍａｔｅｒｉｅｌ Ｃｏｍｍａｎｄによる）、ｒＤＥＮ３－３’Ｄ４ｄｅｌｔａ３０（例えば、臨床治験ＮＣＴ００７１２８０３、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓによる）、Ｖ１８０（例えば、臨床治験ＮＣＴ０１４７７５８０、Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ＆Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．による）またはＤＥＮ１－８０Ｅ（例えば、臨床治験ＮＣＴ００９３６４２９、Ｈａｗａｉｉ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．による）となり得る。

【0382】

他の治療法は、例えば、高張乳酸ナトリウム、活性化組換えヒト第ＶＩＩ因子または抗ｄ（例えば、臨床治験ＮＣＴ０１４４３２４７、Ｐｏｓｔｇｒａｄｕａｔｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈによる）となり得る。

【0383】

ある特定の実施形態において、追加的な抗ウイルス剤は、第２の抗デング抗体分子、例えば、第１の抗デング抗体分子とは異なる抗デング抗体分子である。組み合わせて使用することができる例示的な抗デング抗体分子として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：表１に列挙されている抗体（例えば、Ｄ８８、Ｆ３８、Ａ４８、Ｃ８８、Ｆ１０８、Ｂ４８、Ａ６８、Ａ１００、Ｃ５８、Ｃ７８、Ｃ６８、Ｄ９８、Ａ１１（モノクローナル抗体４Ｅ５Ａとしても公知（Ｔｈａｒａｋａｒａｍａｎら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ． ２０１３； １１０（１７）：Ｅ１５５５－６４））またはＢ１１の２つまたはそれより多くの任意の組合せ；モノクローナル抗体４Ｅ１１（Ｔｈｕｌｌｉｅｒら、Ｊ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ． １９９９； ６９（２－３）：１８３－９０）；ヒト抗体１４ｃ１０（ＨＭ１４ｃ１０）（Ｔｅｏｈら、Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ． ２０１２ Ｊｕｎ ２０；４（１３９）：１３９ｒａ８３）；ヒトモノクローナル抗体１Ｆ４、２Ｄ２２および５Ｊ７（ｄｅ Ａｌｗｉｓら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ． ２０１２； １０９（１９）：７４３９－４４）；ヒトモノクローナル抗体ＤＶ１．１、ＤＶ１．６、ＤＶ３．７、ＤＶ４．４、ＤＶ５．１、ＤＶ６．１、ＤＶ７．５、ＤＶ８．１、ＤＶ１０．１６、ＤＶ１３．４、ＤＶ１３．８、ＤＶ１４．５、ＤＶ１４．５、ＤＶ１５．７、ＤＶ１６．５、ＤＶ１６．８、ＤＶ１７．６、ＤＶ１８．２１、ＤＶ１８．４、ＤＶ１９．３、ＤＶ２０．１、ＤＶ２１．１、ＤＶ２１．５、ＤＶ２２．３、ＤＶ２２．３ ＬＡＬＡ、ＤＶ２３．１３、ＤＶ２５．５、ＤＶ２７．２、ＤＶ２８．１、ＤＶ２８．８、ＤＶ３４．４、ＤＶ３５．３、ＤＶ３８．１、ＤＶ５１．６、ＤＶ５２．１、ＤＶ５３．４、ＤＶ５４．７、ＤＶ５５．１、ＤＶ５６．１２、ＤＶ５４．７、ＤＶ５７．４、ＤＶ５９．３、ＤＶ６０．３、ＤＶ６１．２、ＤＶ６２．５、ＤＶ６３．１、ＤＶ６４．３、ＤＶ６５．５、ＤＶ６６．１、ＤＶ６７．９、ＤＶ６８．２、ＤＶ６９．６、ＤＶ７０．１、ＤＶ７１．１、ＤＶ７４．４、ＤＶ７５．９、ＤＶ７６．５、ＤＶ７７．５、ＤＶ７８．６、ＤＶ７９．３、ＤＶ８２．１１、ＤＶ８２．１１ ＬＡＬＡ、ＤＶ８６．２、ＤＶ８７．１、ＤＶ８７．１ ＬＡＬＡ、ＤＶ９０．３、ＤＶ２５７．１３、ＤＶ２９１．７、ＤＶ４１５．８およびＤＶ４７０．１２（Ｂｅｌｔｒａｍｅｌｌｏら、Ｃｅｌｌ Ｈｏｓｔ Ｍｉｃｒｏｂｅ． ２０１０； ８（３）：２７１－８３）；ヒトモノクローナル抗体３－１４７、５８／５、２Ｆ５、２Ｇ４、５Ｆ９および１３５．３（Ｄｅｊｎｉｒａｔｔｉｓａｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ． ２０１０； ３２８（５９７９）：７４５－８）；ｍＡｂ ２Ｈ１２（Ｍｉｄｇｌｅｙら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ． ２０１２； １８８（１０）：４９７１－９）；ヒト化モノクローナル抗体１Ａ５（Ｇｏｎｃａｌｖｅｚら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ． ２００７； １０４（２２）：９４２２－７）；ならびにヒトモノクローナル抗体１Ｃ１９（Ｓｍｉｔｈら、ＭＢｉｏ． ２０１３； ４（６）：ｅ００８７３－１３）；またはＬａｉ，Ｃ．およびＰｕｒｃｅｌｌ，Ｒ．によるＷＯ０５／０５６６００（例えば、抗体１Ａ５および５Ｈ２；Ｌａｎｚａｖｅｃｃｈｉａ，Ａ．らによるＷＯ２０１０／０４３９７７；ＤｉｍｉｔｒｏｖらによるＷＯ２０１３／１７３３４８；ＭａｃａｒｙらによるＵＳ２０１３／０２５９８７１；ＦｉｎｋらによるＷＯ２０１３／０８９６４７；ＳｅｔｔｈａｐｒａｍｏｔｅらによるＷＯ２０１３／０３５３４５；Ｈａｎ－Ｃｈｕｎｇ ＷｕらによるＵＳ８，６３７，０３５；またはＳａｓｉｓｅｋｈａｒａｎ，Ｒ．らによるＷＯ２０１４／０２５５４６に開示されている任意の抗体；あるいは前記抗体のいずれかの誘導体（例えば、そのヒトまたはヒト化形態）の任意の組合せ。

【0384】

本明細書に記載されている抗デング抗体と組み合わせて使用することができる他の治療剤として、例えば、アルファ－グルコシダーゼＩ阻害剤（例えば、Ｒａｔｈｏｒｅら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２０１１年；９２巻（３号）：４５３～６０頁に記載されているセルゴシビル）；アデノシンヌクレオシド阻害剤（例えば、Ｙｉｎら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００９年；１０６巻（４８号）：２０４３５～９頁に記載されているＮＩＴＤ００８）；ＮＳ３および／またはその補助因子ＮＳ２Ｂの阻害剤（例えば、ＮＳ３内のＮＳ２Ｂ結合ポケットを遮断する化合物、例えば、Ｌｅｓｃａｒら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２００８年；８０巻（２号）：９４～１０１頁に記載されている［５－アミノ－１－（フェニル）スルホニル－ピラゾール－３－イル］化合物）；ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）阻害剤（例えば、Ｎｏｂｌｅら、Ｊ Ｖｉｒｏｌ．２０１３年；８７巻（９号）：５２９１～５頁に記載されているＮＩＴＤ１０７）；宿主ピリミジン生合成、例えば、宿主ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）の阻害剤（例えば、Ｗａｎｇら、Ｊ Ｖｉｒｏｌ．２０１１年；８５巻（１３号）：６５４８～５６頁に記載されているＮＩＴＤ－９８２およびブレキナル）；ウイルスＮＳ４Ｂタンパク質の阻害剤（例えば、Ｘｉｅら、Ｊ Ｖｉｒｏｌ．２０１１年；８５巻（２１号）：１１１８３～９５頁に記載されているＮＩＴＤ－６１８）；およびイミノ糖（例えば、Ｐｅｒｒｙら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２０１３年；９８巻（１号）：３５～４３頁に記載されているＵＶ－４）も挙げられるがこれらに限定されない。

【0385】

診断方法
一部の態様において、本開示は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ（例えば、血液試料等、生物学的試料における）またはｉｎ ｖｉｖｏ（例えば、被験体におけるｉｎ ｖｉｖｏイメージング）でデングウイルスＥタンパク質の存在を検出するための診断方法を提供する。本方法は、（ｉ）試料を本明細書に記載されている抗体分子に接触させるステップ、または被験体に抗体分子を投与するステップと、（任意選択で）（ｉｉ）参照試料、例えば、対照試料（例えば、血漿または血液等、対照生物学的試料）または対照被験体を本明細書に記載されている抗体分子に接触させるステップと、（ｉｉｉ）抗体分子と、試料もしくは被験体または対照試料もしくは被験体との間の複合体の形成を検出するステップであって、対照試料または被験体と比べた試料または被験体における複合体の形成の変化、例えば、統計的に有意な変化が、試料におけるデングウイルスの存在を示すステップとを含む。抗体分子は、検出可能な物質で直接的にまたは間接的に標識して、結合した抗体または結合していない抗体の検出を容易にすることができる。適した検出可能な物質は、上述のおよびより詳細に後述する様々な酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料および放射性材料を含む。

【0386】

ポリペプチドの検出に使用される試料を指す場合、用語「試料」として、細胞、細胞溶解物、細胞のタンパク質もしくは膜抽出物、血液等の体液または組織試料が挙げられるがこれらに限定されない。

【0387】

抗体分子およびデングウイルスタンパク質の間の複合体形成は、デングウイルスタンパク質に結合した抗体分子または結合していない抗体分子のいずれかを測定または可視化することにより検出することができる。いずれか適した検出アッセイを使用することができ、従来の検出アッセイは、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）または組織免疫組織化学を含む。抗体分子の標識の代替として、デングウイルスタンパク質の存在は、検出可能な物質で標識した標準および非標識抗体分子を利用した競合イムノアッセイにより試料においてアッセイすることができる。このアッセイにおいて、生物学的試料、標識された標準および抗体分子が組み合わされ、非標識結合分子に結合した標識された標準の量が決定される。試料におけるデングウイルスタンパク質の量は、抗体分子に結合した標識された標準の量に反比例する。

【実施例】

【0388】

（実施例１ 抗体製剤のスクリーニング）
本実施例は、本明細書に記載されている例示的な抗デング抗体分子、例えば、Ｄ８８に関するスクリーニング試験の概要を述べる。適した製剤成分および候補製剤を検査した。

【0389】

方法
試験において使用した製剤成分および候補製剤を表７に示す。全製剤は、２５ｍｇ／ｍＬのＤ８８抗デング抗体を含有する。時点スケジュールを表８に示す。

【表7-1】

【表7-2】

【表8】

【0390】

２つの時点、時間０および１ヶ月で、製剤の試料を解析した。

【0391】

結果
試験対照（１０ｍＭクエン酸ナトリウムｐＨ６．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０２％ポリソルベート８０）と共に、２１種の候補製剤を調製し、解析した。製剤の質量オスモル濃度を図２Ａに示す。製剤のｐＨを図２Ｂに示す。

【0392】

外観、ゲル浸透高速液体クロマトグラフィ、還元ＳＤＳ ＰＡＧＥ、非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥ、等電点電気泳動、光学密度、動的光散乱、示差走査熱量測定、およびマイクロフローイメージング（ＭＦＩ）による肉眼では見ることができない粒子の特徴付けに従って製剤を解析した。結果の概要を表９に示す。左の欄には行った検査を示し、右の欄にはこの検査の結果に基づき示唆される製剤を示す。

【表9】

【0393】

外観に従って製剤をスコア化した。５℃で、処置なし、もしくは撹拌（水平プレート振盪機における２００ｒｐｍで、２４時間、周囲温度）あり、または凍結融解（３サイクルの－６５℃およびそれ未満）ありで、時間０の試料をスコア化した。５℃、および４０℃、処置なしで、１ヶ月の試料をスコア化した。全試料は、透明無色液体または僅かに乳白色、淡黄色液体としてスコア化した。粒子状物質にも従って試料をスコア化した。全試料は、目に見える粒子を含まなかった、または粒子が殆どなかったとしてスコア化した。図３は、外観スコア化のデータを示す。

【0394】

ゲル浸透高速液体クロマトグラフィ（ＧＰ ＨＰＬＣ）によっても試料を解析した。図４は、ＧＰ ＨＰＬＣによる単量体、凝集体および断片のパーセンテージを示す。５℃、処置なし、撹拌ありまたは凍結融解ありで、時間０の試料を解析した。５℃、および４０℃、処置なしで、１ヶ月の試料を解析した。ＧＰ ＨＰＬＣに基づき示唆される候補は、Ｆ２～Ｆ５およびＦ１０～Ｆ２１であった。

【0395】

還元および非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥによっても試料を解析した。図５は、還元ＳＤＳ ＰＡＧＥによるＩｇＧバンド面積の相対パーセンテージを示し、図６は、非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥによって視覚的に検出されたバンドの数を示す。５℃、処置なしで、または凍結融解ありで、時間０の試料を解析した。５℃、および４０℃、処置なしで、１ヶ月の試料を解析した。還元および非還元ＳＤＳ ＰＡＧＥに基づき示唆される候補は、Ｆ２～Ｆ５およびＦ８～Ｆ２１であった。

【0396】

等電点電気泳動によって試料を解析した。図７は、５℃、処置なし、撹拌ありまたは凍結融解ありで貯蔵された試料のバンドの数およびｐＩ範囲を示す。図８は、４０℃で貯蔵された試料のバンドの数およびｐＩ範囲を示す。ｐＩマーカーに対し開始および終了時の両方で視覚的にｐＩ範囲を決定した。等電点電気泳動に基づき示唆される候補は、Ｆ６、Ｆ７およびＦ２１を除く全製剤であった。

【0397】

図９は、異なる製剤の３４０ｎｍおよび６２０ｎｍにおける吸光度を示す。５℃、処置なしで、または凍結融解ありで、時間０の試料を解析した。５℃、および４０℃、処置なしで、１ヶ月の試料を解析した。吸光度に基づき示唆される候補は、全製剤（Ｆ１～Ｆ２１）であった。

【0398】

動的光散乱を行った。強度によるＲｈ（ｎｍ）、％多分散性およびＨＭＷ種Ｒｈ（ｎｍ）を決定した。５℃、処置なしで、または凍結融解ありで、時間０の試料を解析した。５℃、および４０℃、処置なしで、１ヶ月の試料を解析した。結果を図１０に示す。動的光散乱に基づき示唆される候補は、Ｆ５、Ｆ７およびＦ１８～Ｆ２１、または代替では、他の全製剤であった。

【0399】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）も行った。図１１において、製剤毎に３種の異なるアンフォールディング事象における融解温度を示す。ＤＳＣに基づき示唆される候補は、Ｆ５、Ｆ７およびＦ１８～Ｆ２１、または代替では、他の全製剤であった。

【0400】

マイクロフローイメージングによる肉眼では見ることができない粒子の特徴付けも行った。結果を図１２に示す。５℃、処置なしによる時間０および１ヶ月の試料を解析した。≧１μｍ、≧２μｍ、≧５μｍ、≧１０μｍおよび≧２５μｍの粒子が報告される。肉眼では見ることができない粒子の特徴付けに基づき示唆される候補は、Ｆ１６を除く全製剤であった。

【0401】

本試験で得られた情報に基づき、本明細書に記載されている抗デング抗体のために選択された製剤の１種は、ｐＨ６．５のヒスチジンを含む。この製剤における使用のために選択された賦形剤は、塩化ナトリウム、スクロースおよび０．０２％ポリソルベート８０であった。あるいは、この製剤における使用のために選択された賦形剤は、塩化ナトリウム、アルギニンおよび０．０２％ポリソルベート８０であった。

【0402】

表９に示し、本明細書に記載されている個々の検査方法から示唆される候補の全体的評価に基づき、この選択を行った。各方法から選択された示唆される候補は、試験開始と比較して、＋５℃で１ヶ月間の貯蔵後に、ならびに撹拌および凍結融解試験の終わりに、産物に著明な変化が殆どまたは全く生じなかったことを示した。加えて、これらの示唆される製剤中で貯蔵された産物は、高温で貯蔵された場合の他の製剤と比較した最小の変化も実証した。

【0403】

全体的データは、ヒスチジンが、クエン酸塩、リン酸塩およびアルギニンと比較して、より望ましい緩衝液イオンであることを示した。また、ｐＨ６．５は、ｐＨ７．０と比較して、より望ましいｐＨであった。

【0404】

製剤Ｆ１４およびＦ１５から賦形剤を選択した。

【0405】

製剤Ｆ１４（２５ｍＭヒスチジンｐＨ６．５、７５ｍＭ ＮａＣｌ、１００ｍＭスクロース）は、ＤＳＣおよびＤＬＳを除く全検査方法に選択された候補であった。Ｆ１４に匹敵するデータを有する他の候補（Ｆ５、Ｆ１２、Ｆ１３）が存在した。肉眼では見ることができない粒子の解析のデータを含む全体的結果に基づく最終候補の１種としてＦ１４を選択した。データは、Ｆ１４が、最低粒子計数の１種を有することを示した（Ｔ＝０およびＴ＝１Ｍにおける≧１０μｍおよび≧２５μｍ）。＋４０℃ Ｔ＝１Ｍにおける全製剤のＤＬＳデータにおいて、Ｆ１９およびＦ２１のみが、高分子量種（ＨＭＷＳ）を呈さなかった。しかし、これが加速温度下であり、Ｆ１４が、＋５℃撹拌、凍結融解またはＴ＝０、およびＴ＝１Ｍ＋５℃試料でいかなるＨＭＷＳも呈さなかったため、Ｆ１４は、可能な候補として考慮された。代替候補と比較して融解温度に大きな差がなかったため、ＤＳＣデータにおいても、Ｆ１４は、候補として考慮された。

【0406】

全検査方法のデータがＦ１４と同様であったため、製剤Ｆ１５（２５ｍＭヒスチジンｐＨ６．５、７５ｍＭ ＮａＣｌ、１００ｍＭスクロース、０．０２％ポリソルベート８０）も製剤における使用に選択した。ポリソルベート８０（界面活性剤として）は、表面およびストレス誘導性凝集からタンパク質を保護することができる。Ｆ１４における単一のＨＭＷＳと比較して、Ｆ１５においてＤＬＳによって＋４０℃で２種のＨＭＷＳが検出された。＋４０℃、Ｔ＝１Ｍに利用できる確証的な肉眼では見ることができない粒子データは存在しなかったが、賦形剤としてポリソルベート８０を含むことの公知の肯定的な効果を踏まえて、この製剤を選択した。

【0407】

本試験に基づき選択された他の製剤は、例えば、製剤Ｆ１２（２５ｍＭヒスチジンｐＨ６．５、７５ｍＭ ＮａＣｌ、７５ｍＭアルギニン）およびＦ１３（２５ｍＭヒスチジンｐＨ６．５、７５ｍＭ ＮａＣｌ、７５ｍＭアルギニン、０．０２％ポリソルベート８０）を含む。

【0408】

抗体配列、組成物、方法および実施例が挙げられるがこれらに限定されない、さらなる開示は、国際出願公開番号ＷＯ２０１５／１２２９９５に開示されている。前述の刊行物の内容は、その全体を参照により本明細書に組み込む。

【0409】

参照による援用
本明細書に言及されているあらゆる刊行物、特許および受託番号は、あたかも個々の刊行物または特許のそれぞれが、参考として本明細書に援用されると特にかつ個々に示されているかのように、これによりここに本明細書の一部を構成するものとしてそれらの内容全体を援用する。

【0410】

均等物
本明細書における組成物および方法の具体的な実施形態を記述してきたが、上述の明細書は、説明的であって制限的ではない。本発明の多くの変種は、本明細書および後述する特許請求の範囲の概説により、当業者であれば明らかとなるであろう。本発明の全範囲は、斯かる変種と共に、その均等物の全範囲および本明細書と共に、特許請求の範囲の参照により決定されるべきである。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図1E】

【図1F】

【図1G】

【図1H】

【図1I】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【配列表】

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