特許 7156287 Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含むがん治療剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-10-11

(45)【発行日】2022-10-19

(54)【発明の名称】Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含むがん治療剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4709 20060101AFI20221012BHJP

   A61K 31/56 20060101ALI20221012BHJP

   A61K 31/553 20060101ALI20221012BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20221012BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20221012BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20221012BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20221012BHJP

   A61K 31/704 20060101ALI20221012BHJP

   A61K 31/706 20060101ALI20221012BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALI20221012BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20221012BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20221012BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20221012BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20221012BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221012BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20221012BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20221012BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20221012BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20221012BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221012BHJP

【ＦＩ】

A61K31/4709

A61K31/56

A61K31/553

A61K31/519

A61K31/496

A61K31/4184

A61K31/454

A61K31/704

A61K31/706

A61K31/7068

A61K31/5377

A61K31/517

A61K31/437

A61K31/506

A61P35/00

A61P35/02

A61P1/18

A61P11/00

A61P17/00

A61P43/00 111

【請求項の数】 6

(21)【出願番号】P 2019537666

(86)(22)【出願日】2018-08-22

(86)【国際出願番号】 JP2018031047

(87)【国際公開番号】W WO2019039525

(87)【国際公開日】2019-02-28

【審査請求日】2021-06-03

(31)【優先権主張番号】P 2017159839

(32)【優先日】2017-08-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(31)【優先権主張番号】P 2017159837

(32)【優先日】2017-08-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(31)【優先権主張番号】P 2017159841

(32)【優先日】2017-08-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000185983

【氏名又は名称】小野薬品工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居 良太郎

(74)【代理人】

【識別番号】100134784

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 和美

(72)【発明者】

【氏名】康廣 とも子

(72)【発明者】

【氏名】田中 昂平

【審査官】鶴見 秀紀

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１５／０１２２９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２０１２／０２３０９９１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１６／１９３６８０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２００９－５１９２４２（ＪＰ，Ａ）

【文献】Clinical Cancer Research，2014年，Vol.20, No.2 Supplement，Abstract B30，URL:http://clincancerres.aacrjournals.org/content/20/ 2_Supplement/B30,DOI:10.1158/1078-0432.14AACRIASLC-B30

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３５／０２

Ａ６１Ｐ １／１８

Ａ６１Ｐ １１／００

Ａ６１Ｐ １７／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

抗がん剤と組み合わせて投与されることを特徴とするＡｘｌ阻害剤を有効成分として含むがん治療剤であって、前記Ａｘｌ阻害剤がＮ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物であり、
（Ａ）前記がんが急性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病であり、前記抗がん剤がダウノルビシン、アザシチジン、シタラビン、ＡＭＤ３１００、ＡＢＢＶ－０７５、ＡＢＴ－１９９、プラシノスタット、ジルテリチニブ、ミドスタウリン、ＧＳＫ－２８７９５５２、イダサヌトリン、チラブルチニブおよびボラセルチブからなる群から選択される、または
（Ｂ）前記がんが膵臓がん、肺がんまたは皮膚がんであり、前記抗がん剤がゲムシタビン、ゲフィチニブ、アファチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、およびトラメチニブからなる群から選択される、がん治療剤。

【請求項2】

前記がんが急性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病であり、前記抗がん剤がダウノルビシン、アザシチジン、シタラビン、ＡＭＤ３１００、ＡＢＢＶ－０７５、ＡＢＴ－１９９、プラシノスタット、ジルテリチニブ、ミドスタウリン、ＧＳＫ－２８７９５５２、イダサヌトリン、チラブルチニブおよびボラセルチブからなる群から選択される、請求項１に記載のがん治療剤。

【請求項3】

前記がんが膵臓がん、肺がんまたは皮膚がんであり、前記抗がん剤がゲムシタビン、ゲフィチニブ、アファチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、およびトラメチニブからなる群から選択される、請求項１に記載のがん治療剤。

【請求項4】

抗がん剤と組み合わせて投与されることを特徴とするがん治療剤の製造のための、Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物の使用であって、
（Ａ）前記がんが急性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病であり、前記抗がん剤がダウノルビシン、アザシチジン、シタラビン、ＡＭＤ３１００、ＡＢＢＶ－０７５、ＡＢＴ－１９９、プラシノスタット、ジルテリチニブ、ミドスタウリン、ＧＳＫ－２８７９５５２、イダサヌトリン、チラブルチニブおよびボラセルチブからなる群から選択される、または
（Ｂ）前記がんが膵臓がん、肺がんまたは皮膚がんであり、前記抗がん剤がゲムシタビン、ゲフィチニブ、アファチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、およびトラメチニブからなる群から選択される、使用。

【請求項5】

Ａｘｌ阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする抗がん剤を有効成分として含むがん治療剤であって、前記Ａｘｌ阻害剤がＮ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物であり、
（Ａ）前記がんが急性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病であり、前記抗がん剤がダウノルビシン、アザシチジン、シタラビン、ＡＭＤ３１００、ＡＢＢＶ－０７５、ＡＢＴ－１９９、プラシノスタット、ジルテリチニブ、ミドスタウリン、ＧＳＫ－２８７９５５２、イダサヌトリン、チラブルチニブおよびボラセルチブからなる群から選択される、または
（Ｂ）前記がんが膵臓がん、肺がんまたは皮膚がんであり、前記抗がん剤がゲムシタビン、ゲフィチニブ、アファチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、およびトラメチニブからなる群から選択される、がん治療剤。

【請求項6】

Ａｘｌ阻害剤と抗がん剤とを組み合わせて投与されることを特徴とするがん治療のための医薬組成物であって、前記Ａｘｌ阻害剤がＮ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物である医薬組成物であり、
（Ａ）前記がんが急性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病であり、前記抗がん剤がダウノルビシン、アザシチジン、シタラビン、ＡＭＤ３１００、ＡＢＢＶ－０７５、ＡＢＴ－１９９、プラシノスタット、ジルテリチニブ、ミドスタウリン、ＧＳＫ－２８７９５５２、イダサヌトリン、チラブルチニブおよびボラセルチブからなる群から選択される、または
（Ｂ）前記がんが膵臓がん、肺がんまたは皮膚がんであり、前記抗がん剤がゲムシタビン、ゲフィチニブ、アファチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、およびトラメチニブからなる群から選択される、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、一態様において、抗がん剤と組み合わせて投与されることを特徴とするＡｘｌ阻害剤を有効成分として含むがん治療剤であって、前記Ａｘｌ阻害剤が一般式（Ｉ）

【化1】

（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグであるがん治療剤に関する。

【背景技術】

【0002】

白血病、リンパ腫、骨髄腫などの血液がんは、病態が分子・遺伝子レベルで次々と明らかになり、診断法や治療法が急速に進歩している分野である。従来の標準的化学療法に加え、分子標的療法、造血幹細胞移植、抗腫瘍免疫療法、補助療法において毎年新たな報告がなされ、治療の選択肢が広がっている（非特許文献１参照）。

【0003】

Ａｘｌ（別名：ＵＦＯ、ＡＲＫ、Ｔｙｒｏ７）は、腫瘍細胞からクローニングされたＴＡＭファミリー（Ａｘｌ、ＭｅｒおよびＴｙｒｏ３）に属する受容体型チロシンキナーゼである。細胞増殖停止時に特異的に発現する遺伝子としてクローニングされたＧａｓ６（ｇｒｏｗｔｈ－ａｒｒｅｓｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ６）が、Ａｘｌのリガンドとして知られている。Ｇａｓ６の結合により活性化されたＡｘｌは、リン酸化を介してシグナルを伝達する。そのシグナルは、Ｅｒｋ１／２経路やＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を活性化するため、Ａｘｌの活性化は、がん、免疫系疾患、循環器系疾患等の病態に関与することが知られている（非特許文献２参照）。

【0004】

特に、Ａｘｌと各種がんとの関連はよく知られており、例えば、Ａｘｌの発現が、乳がんの転移や予後に関与していること（非特許文献３参照）、Ａｘｌが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ； ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）の病態に関与していること（非特許文献４参照）等が知られている。また、Ａｘｌを含むＴＡＭファミリーは樹状細胞やマクロファージといった免疫細胞に発現しており、抗腫瘍免疫を抑制性に制御することが報告されている（非特許文献５参照）。したがって、Ａｘｌの活性化を阻害する化合物は、各種がん、免疫系疾患、循環器系疾患の治療に有用であると考えられる。

【0005】

特許文献１には、一般式（Ｉ）で示される化合物が、Ａｘｌ阻害作用を有し、がん治療薬として有用であることが開示されている（特許文献１参照）。

【0006】

特許文献２には、一般式（Ｉ）で示される化合物と、免疫チェックポイント阻害剤とを組み合わせることががん治療に有用であることが開示されている（特許文献２参照）。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【文献】国際公開第２０１５／０１２２９８号

【文献】国際公開第２０１７／１４６２３６号

【非特許文献】

【0008】

【文献】日本血液学会造血器腫瘍診療ガイドライン２０１３年版

【文献】クリニカル・サイエンス（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第１２２巻、３６１－３６８ページ、２０１２年

【文献】プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎａｔｉｏｎａｌ ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、第１０７巻、第３号、１１２４－１１２９ページ、２０１０年

【文献】ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、第１２１巻、２０６４－２０７３ページ、２０１３年

【文献】ネイチャー・レビューズ・キャンサー（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ）、第１４巻、７６９－７８５ページ、２０１４年

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明の課題は、がん治療に有用な薬剤の組み合わせを見出し、医薬品として提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0010】

本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグであるＡｘｌ阻害剤と抗がん剤との組み合わせ（以下、本発明の組み合わせと略記することがある。）により、前記課題を解決できることを見出した。

【0011】

すなわち、本発明は、
［１］ 抗がん剤と組み合わせて投与されることを特徴とするＡｘｌ阻害剤を有効成分として含むがん治療剤、
［２］ Ａｘｌ阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする抗がん剤を有効成分として含むがん治療剤、
［３］ Ａｘｌ阻害剤の有効量を抗がん剤と組み合わせて、がんの治療を必要とする哺乳動物（好ましくはヒト患者）に投与することを特徴とするがん治療方法、
［４］ 抗がん剤と組み合わせてがん治療に使用されるＡｘｌ阻害剤、
［５］ 抗がん剤と組み合わせて投与されることを特徴とするがん治療剤の製造のためのＡｘｌ阻害剤に関する。

【発明の効果】

【0012】

本発明の組み合わせは、がん治療に有用である。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】図１はヒト急性リンパ性白血病細胞株ＣＣＲＦ－ＨＳＢ－２に対するＮ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド（図中、化合物Ａ）とデキサメタゾン（Ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）の単剤および併用による増殖抑制作用を表す。縦軸は媒体群における相対発光単位（ＲＬＵ）に対する各化合物処置群のＲＬＵの百分率（％）を示し、横軸はデキサメタゾンの濃度を示す。また、各群の値は平均値±標準誤差を示す。

【図2】図２はヒト急性リンパ性白血病細胞株ＣＣＲＦ－ＨＳＢ－２に対するＮ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド（図中、化合物Ａ）とシタラビン（Ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）の単剤および併用による増殖抑制作用を表す。縦軸は媒体群におけるＲＬＵに対する各化合物処置群のＲＬＵの百分率（％）を示し、横軸はシタラビンの濃度を示す。また、各群の値は平均値±標準誤差を示す。

【図3】図３はヒト急性リンパ性白血病細胞株ＣＣＲＦ－ＨＳＢ－２に対するＮ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド（図中、化合物Ａ）とダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）の単剤および併用による増殖抑制作用を表す。縦軸は媒体群におけるＲＬＵに対する各化合物処置群のＲＬＵの百分率（％）を示し、横軸はダウノルビシンの濃度を示す。また、各群の値は平均値±標準誤差を示す。

【図4】図４はマウス膵臓がん細胞株Ｐａｎ０２同所移植モデルに対するＮ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド（図中、化合物Ａ）とゲムシタビンによる抗腫瘍作用を表す。縦軸は生存率（％）を示し、横軸は移植後日数（０日目にそれぞれの投与を開始した）を示す。

【図5】図５はマウス大腸がん細胞株ＭＣ３８皮下担がんモデルにおける抗ＰＤ－１抗体投与後の腫瘍中ＡｘｌおよびＭｅｒリガンド（Ｇａｓ６）の変化量を表す。縦軸は各リガンドの相対的な発現量、横軸は抗ＰＤ－１抗体投与後の日数を示す。

【図6】図６はマウス大腸がん細胞株ＭＣ３８皮下担がんモデルにおける抗ＰＤ－１抗体投与後の腫瘍中ＡｘｌおよびＭｅｒリガンド（Ｐｒｏｓ１）の変化量を表す。縦軸は各リガンドの相対的な発現量、横軸は抗ＰＤ－１抗体投与後の日数を示す。

【図7】図７はＣＴＬＡ－４ Ｂｌｏｃｋａｄｅ Ｂｉｏａｓｓａｙを用いた抗ＣＴＬＡ－４抗体による免疫細胞中のＡｘｌおよびＭｅｒリガンド（Ｇａｓ６（左）およびＰｒｏｓ１（右））の変化量を表す。縦軸は各リガンドの相対的な発現量を示す。

【発明を実施するための形態】

【0014】

（１）Ａｘｌ阻害剤
本発明の組み合わせに用いられるＡｘｌ阻害剤は、一態様において、ＷＯ２０１５／０１２２９８に記載された一般式（Ｉ）

【化2】

［式中、Ｒ¹は（１）１～５個のＲ¹¹で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、（２）１～５個のＲ¹²で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環、または（３）１～５個のＲ¹³で置換されていてもよい４～７員のヘテロ環を表し、
ここで、Ｒ¹で表されるＣ１～８アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したＣ１～３アルキル基は結合する炭素原子と一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
Ｒ²は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、（４）オキソ基、（５）－ＯＲ²¹基、または（６）＝ＮＲ²²基を表し、
Ｒ³は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、または（３）Ｃ１～４ハロアルキル基を表し、
Ｒ⁴は（１）Ｃ１～４アルコキシ基、（２）Ｃ１～４ハロアルキル基、（３）－ＯＲ⁴¹基、（４）Ｃ１～４アルキル基、（５）Ｃ２～４アルケニルオキシ基、または（６）Ｃ２～４アルキニルオキシ基を表し、
Ｒ⁵は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（５）－ＯＲ²¹基を表し、
Ｒ¹¹は（１）－ＯＲ¹⁰¹基、（２）ＳＯ₂Ｒ¹⁰²基、（３）ＮＲ¹⁰³Ｒ¹⁰⁴基、または（４）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環を表し、
Ｒ¹²は（１）水酸基で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
Ｒ¹³は（１）水酸基で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
Ｒ²¹は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ²²は（１）水酸基、または（２）Ｃ１～４アルコキシ基を表し、
Ｒ⁴¹は（１）水素原子、
（２）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ⁴⁰¹Ｒ⁴⁰²、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ₂Ｒ⁴⁰³基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ１～８アルキル基、
（３）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ⁴⁰¹Ｒ⁴⁰²、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ₂Ｒ⁴⁰³基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ２～８アルケニル基、
または
（４）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ⁴⁰¹Ｒ⁴⁰²、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ₂Ｒ⁴⁰³基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ２～８アルキニル基を表し、
Ｒ¹⁰¹は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ¹⁰²は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ¹⁰³およびＲ¹⁰⁴はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ⁴⁰¹およびＲ⁴⁰²はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ⁴⁰³は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ａは（１）ＣＨ、または（２）窒素原子を表し、
Ｌは（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、（３）－Ｃ（Ｏ）－、（４）－ＣＲ⁶Ｒ⁷－、（５）－Ｓ－、（６）－Ｓ（Ｏ）－、または（７）－Ｓ（Ｏ）₂－を表し、
Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４アルキル基、（４）水酸基、または（５）ＮＨ₂を表し、
ｒｉｎｇ１は５～７員の環状基を表し、

【化3】

は一重結合または二重結合を表し、
ｍは０～５の整数を表し、
ｎは０～５の整数を表し、
ｐは０～２の整数を表し、
ｑは０～４の整数を表し、
ｍが２以上のとき、複数のＲ²は同じでも異なっていてもよく、ここで、２個のＲ²がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ²と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
ｎが２以上のとき、複数のＲ³は同じでも異なっていてもよく、
ｑが２以上のとき、複数のＲ⁴は同じでも異なっていてもよい。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグである。

【0015】

また、Ａｘｌ阻害剤の別の態様として、国際公開２００７／０３０６８０号、国際公開２００７／０５７３９９号、国際公開２００７／０７０８７２号、国際公開２００８／０４５９７８号、国際公開２００８／０８０１３４号、国際公開２００８／０８３３５６号、国際公開２００８／１２８０７２号、国際公開２００８／０８３３５３号、国際公開２００８／０８３３５４号、国際公開２００８／０８３３６７号、国際公開２００８／０８３３５７号、国際公開２００９／００７３９０号、国際公開２００９／０２４８２５号、国際公開２００９／０４７５１４号、国際公開２００９／０５３７３７号、国際公開２００９／０５４８６４号、国際公開２００９／１２７４１７号、国際公開２０１０／００５８７６号、国際公開２０１０／００５８７９号、国際公開２０１０／０９０７６４号、国際公開２０１０／１２８６５９号、国際公開２０１２／０２８３３２号、国際公開２０１２／１３５８００号、国際公開２０１３／０７４６３３号、国際公開２０１３／１１５２８０号、国際公開２０１３／１６２０６１号、国際公開２０１４／０９１２６５号、国際公開２０１６／００６７０６号、国際公開２０１６／０９７９１８号、国際公開２０１６／１８３０７１号、国際公開第２０１７／０２８７９７号、国際公開第２０１７／１７２５９６、または国際公開第２０１８／０７１３４３号に記載されている化合物が挙げられる。

【0016】

本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。

【0017】

本発明において、Ｃ１～８アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１～８アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、およびそれらの異性体が挙げられる。

【0018】

本発明において、Ｃ１～４アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１～４アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられる。

【0019】

本発明において、Ｃ１～３アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１～３アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基が挙げられる。

【0020】

本発明において、Ｃ１～４ハロアルキル基とは、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、２－クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１－フルオロプロピル基、２－クロロプロピル基、３－フルオロプロピル基、３－クロロプロピル基、４，４，４－トリフルオロブチル基、４－ブロモブチル基を意味する。

【0021】

本発明において、Ｃ２～８アルケニル基とは、例えば、ビニル、プロぺニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル基、およびそれらの異性体等を意味する。

【0022】

本発明において、Ｃ２～８のアルキニル基とは、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル基、およびそれらの異性体等を意味する。

【0023】

本発明において、Ｃ１～４アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、またはｔｅｒｔ－ブトキシ基が挙げられる。

【0024】

本発明において、Ｃ２～４アルケニルオキシ基とは、例えば、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、およびそれらの異性体等を意味する。

【0025】

本発明において、Ｃ２～４アルキニルオキシ基とは、例えば、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、およびそれらの異性体等を意味する。

【0026】

本発明において、Ｃ３～７の炭素環とは、Ｃ３～７の単環式炭素環、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、またはベンゼン環が挙げられる。

【0027】

本発明において、Ｃ５～７の炭素環とは、Ｃ５～７の単環式炭素環、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、またはベンゼン環が挙げられる。

【0028】

本発明において、Ｃ３～７の飽和炭素環とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンが挙げられる。

【0029】

本発明において、４～７員のヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された４～７員の単環ヘテロ環をいう。例えば、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、またはチアジアゼピン環が挙げられる。

【0030】

本発明において、５～７員の環状基とは、Ｃ５～７の炭素環および５～７員のヘテロ環を意味する。ここで、Ｃ５～７の炭素環は前記と同じ意味を表し、５～７員のヘテロ環とは、５～７員の不飽和ヘテロ環および５～７員の飽和ヘテロ環を含む。５～７員のヘテロ環としては、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、またはチアジアゼピン環が挙げられる。

【0031】

本発明において、６員の環状基とは、Ｃ６の炭素環および６員のヘテロ環を意味する。例えば、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、チオピラン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキサン、ジチアン環が挙げられる。

【0032】

本発明において、「Ｒ¹で表されるＣ１～８アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したＣ１～３アルキル基は一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく」とは、下記一般式（Ｉ）の部分構造

【化4】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）において、例えば、Ｒ¹が上記式で示されるような分枝アルキル鎖であるとき、同一の炭素原子から当該分枝したアルキル基が、下記式

【化5】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示されるように、結合する炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成することを意味する。

【0033】

本発明において、「２個のＲ²がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ²と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく」とは、下記一般式（Ｉ）の部分構造

【化6】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）において、例えば、Ｒ²が上記式で示されるようなアルキル基であって、同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ²が、下記式

【化7】

（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示されるように、結合する炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成することを意味する。

【0034】

本発明において、「２個のＲ^2-1がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ^2-1と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく」とは、上記「２個のＲ²がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ²と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく」のＲ²と同じ意味を表す。

【0035】

本発明において、ｍが１以上であるとき、Ｒ²の１つはオキソ基であることが好ましい。

【0036】

本発明において、Ａとしては、ＣＨが好ましい。

【0037】

本発明において、Ｒ⁴としては、Ｃ１～４アルコキシ基、または－ＯＲ⁴¹基が好ましい。

【0038】

本発明において、Ｌとしては、－Ｏ－、－ＮＨ－、または－Ｃ（Ｏ）－が好ましい。

【0039】

本発明において、ｒｉｎｇ１としては、６員の環状基が好ましく、ベンゼン、またはピリジンがより好ましい。

【0040】

本発明の組み合わせに用いられるＡｘｌ阻害剤としては、一般式（Ｉ－１）

【化8】

［式中、Ｒ^2-1は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、（４）－ＯＲ²¹基、または（５）＝ＮＲ²²基を表し、
ｍ－１は０～４の整数を表し、
Ｌ¹は（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、または（３）－Ｃ（Ｏ）－を表し、
ｒｉｎｇ１－１はベンゼン、またはピリジンを表し、
ｍ－１が２以上のとき、複数のＲ^2-1は同じでも異なっていてもよく、
ここで、２個のＲ^2-1がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ^2-1と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグが好ましい。

【0041】

本発明において、ｒｉｎｇ１およびｒｉｎｇ１－１における２本の結合手は、パラ位に結合することが好ましい。

【0042】

本発明において、一般式（Ｉ－１）中、Ａとしては、ＣＨが好ましく、Ｒ⁴としては、Ｃ１～４アルコキシ基、または－ＯＲ⁴¹基が好ましい。

【0043】

本発明の組み合わせに用いられるＡｘｌ阻害剤としてより好ましくは、ＷＯ２０１５／０１２２９８の実施例に記載された化合物、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物であり、さらに好ましくは、（１）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（２）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－７，７－ジメチル－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（３）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（２，２－ジメチルプロピル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（４）Ｎ－［５－（｛７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（５）Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（６）Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］フェニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（７）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（４－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（８）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（３－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（９）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（２－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１０）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１１）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キナゾリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－（４－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１２）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－１－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メチル－２－ブタニル］－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１３）Ｎ－｛４－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－３－フルオロフェニル｝－１－（３－フルオロフェニル）－２，５－ジオキソ－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１４）Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－６，６－ジメチル－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１５）Ｎ－［５－（｛６－メトキシ－７－［３－（４－モルホリニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、（１６）Ｎ－（５－｛［７－（３－ヒドロキシ－３－メチルブトキシ）－６－メトキシ－４－キノリニリル］オキシ｝－２－ピリジニル）－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、または（１７）Ｎ－［５－（｛６－メトキシ－７－［３－（１－ピロリジニル）プロポキシ］－４－キノリニル｝オキシ）－２－ピリジニル］－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの水和物である。

【0044】

特に好ましくは、以下の構造式

【化9】

で表されるＮ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド（以下、化合物Ａと略記することがある。）、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物である。

【0045】

本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素原子の存在等による光学異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。

【0046】

また、本発明における光学異性体は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。

【0047】

本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号

【化10】

は紙面の向こう側（すなわちα配置）に結合していることを表し、

【化11】

は紙面の手前側（すなわちβ配置）に結合していることを表し、

【化12】

はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表す。

【0048】

一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、薬学的に許容される塩が好ましく、また水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）等が挙げられる。

【0049】

一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。溶媒和物として好ましくは水和物である。

【0050】

一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ－オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ－オキシド体は、さらに上記のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。

【0051】

また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明の組み合わせに用いられる化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163～198頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば、²Ｈ、³Ｈ、¹¹Ｃ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹³Ｎ、¹⁵Ｎ、¹⁵Ｏ、¹⁷Ｏ、¹⁸Ｏ、³⁵Ｓ、¹⁸Ｆ、³⁶Ｃｌ、¹²³Ｉ、¹²⁵Ｉ等）等で標識されていてもよい。

【0052】

一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＷＯ２０１５／０１２２９８に記載された方法に従い製造することができる。

【0053】

本発明の組み合わせで用いられるＡｘｌ阻害剤は、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。経口剤としては、例えば、内服用液剤（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤）、内服用固形剤（例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤）等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、液剤（例えば、注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、点眼剤（例えば、水性点眼剤（水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等）、非水性点眼剤（非水性点眼液、非水性懸濁点眼液等））等）、外用剤（例えば、軟膏（眼軟膏等））、点耳剤等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。

【0054】

経口剤としての内服用液剤は、例えば、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化されることにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。

【0055】

経口剤としての内服用固形剤は、例えば、有効成分を賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合し、常法に従って製剤化される。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。

【0056】

非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により製造される。例えば、軟膏剤は有効成分を基剤に研和、または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。

【0057】

非経口剤としての注射剤には溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含される。注射剤は、例えば有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

【0058】

本発明の組み合わせに用いられるＡｘｌ阻害剤の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。

【0059】

例えば、化合物Ａを使用する場合、投与量の一態様は、２ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは１日あたり２ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重である。

【0060】

（２）抗がん剤
本発明において、抗がん剤とは、血液がんおよび／または固形がんの治療のために投与される抗がん剤を意味する。抗がん剤としては、血液がんおよび／または固形がんの治療のために投与される抗がん剤であれば特に限定されないが、細胞障害性抗がん剤、分子標的薬、抗ＣＴＬＡ－４抗体、それ以外の抗がん剤が挙げられる。ただし、抗がん剤に抗ＣＴＬＡ－４抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤は含まれない。

【0061】

本発明において、細胞障害性抗がん剤とはがん細胞のＤＮＡ合成や細胞分裂などを阻害することによりがん細胞に障害を与える作用を持つ抗がん剤を意味する。

【0062】

細胞障害性抗がん剤の例としては、アルキル化剤、抗がん性抗生物質、代謝拮抗薬、植物アルカロイドおよび白金製剤が挙げられる。

【0063】

アルキル化剤の例としては、イホスファミド、シクロホスファミド、ダカルバジン、ブスルファン、プロカルバジン、ベンダムスチン、メルファラン、ラニムスチン、カルムスチン（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、クロラムブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ロムスチン（Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、メクロレタミン（Ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、ニムスチン、カルボコン、またはチオテパが挙げられる。

【0064】

抗がん性抗生物質の例としては、イダルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、アクラルビシン、マイトマイシンＣ、アクラシノン、ジノスタチンスチマラマー、ネオカルチノスタチン、またはペプレオマイシンが挙げられる。

【0065】

代謝拮抗薬の例としては、アザシチジン、エノシタビン、クラドリビン、ゲムシタビン、シタラビン、チオグアニン、ネララビン、ヒドロキシウレア、フルダラビン、ペントスタチン、メトトレキサート、ペメトレキセド、メルカルトプリン、デシタビン（Ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、グアデシタビン、ＣＰＸ－３５１、クロファラビン、ヒドロキシカルバミド、カペシタビン、カルモフール、テガフール、ＴＳ－１、ドキシフルリジン、フルオロウラシルが挙げられる。

【0066】

植物アルカロイドの例としては、イリノテカン、エトポシド、ソブゾキサン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンブラスチン、ドセタキセル、ノギテカン、パクリタキセル、またはビノレルビンが挙げられる。

【0067】

白金製剤の例としては、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチンまたはオキサリプラチンが挙げられる。

【0068】

本発明の組み合わせのうち、血液がんの治療に用いられる細胞障害性抗がん剤として好ましくは、アルキル化剤、抗がん性抗生物質、代謝拮抗薬、植物アルカロイドまたは白金製剤であり、さらに好ましくは、抗がん性抗生物質または代謝拮抗薬である。

【0069】

血液がんの治療に用いられるアルキル化剤としてはイホスファミド、シクロホスファミド、ダカルバジン、ブスルファン、プロカルバジン、ベンダムスチン、メルファラン、ラニムスチン、カルムスチン、クロラムブシル、ロムスチン、メクロレタミンまたはニムスチンが好ましい。

【0070】

血液がんの治療に用いられる抗がん性抗生物質として好ましくは、イダルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ブレオマイシン、ミトキサントロン、アクラルビシンまたはマイトマイシンＣであり、さらに好ましくは、ダウノルビシンである。

【0071】

血液がんの治療に用いられる代謝拮抗薬として好ましくは、アザシチジン、エノシタビン、クラドリビン、ゲムシタビン、シタラビン、チオグアニン、ネララビン、ヒドロキシウレア、フルダラビン、ペントスタチン、メトトレキサート、メルカルトプリン、デシタビン、ＣＰＸ－３５１、クロファラビンまたはヒドロキシカルバミドであり、さらに好ましくはアザシチジンまたはシタラビンである。

【0072】

血液がんの治療に用いられる植物アルカロイドとしてはイリノテカン、エトポシド、ソブゾキサン、ビンクリスチン、ビンデシンまたはビンブラスチンが好ましい。

【0073】

血液がんの治療に用いられる白金製剤としては、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチンまたはオキサリプラチンが好ましい。

【0074】

本発明の組み合わせのうち、固形がんの治療に用いられる細胞傷害性抗がん剤としては、アルキル化薬、代謝拮抗薬、植物アルカロイド、白金製剤、抗がん性抗生物質が好ましい。より好ましくは、代謝拮抗剤である。

【0075】

固形がんの治療に用いられるアルキル化薬としては、イホスファミド、カルボコン、シクロホスファミド、ダカルバジン、チオテパ、ニムスチン、メルファラン、ラニムスチンが好ましい。より好ましくは、シクロホスファミドである。

【0076】

固形がんの治療に用いられる代謝拮抗剤としては、カペシタビン、カルモフール、ゲムシタビン、シタラビン、テガフール、ＴＳ－１、ドキシフルリジン、フルオロウラシル、メトトレキサートが好ましい。より好ましくは、ゲムシタビンである。

【0077】

固形がんの治療に用いられる植物アルカロイドとしては、イリノテカン、エトポシド、ドセタキセル、ノギテカン、パクリタキセル、ビノレルビン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンブラスチンが好ましい。より好ましくは、パクリタキセルである。

【0078】

固形がんの治療に用いられる白金製剤としては、オキサリプラチン、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチンが好ましい。より好ましくは、カルボプラチンである。

【0079】

固形がんの治療に用いられる抗がん性抗生物質としては、アクラシノン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、ドキソルビシン、ネオカルチノスタチン、ピラルビシン、ペプレオマイシン、マイトマイシンＣが好ましい。より好ましくは、ドキサルビシンである。

【0080】

本発明において、分子標的薬とはがん細胞の増殖、浸潤、転移に係る分子を標的とする抗がん剤を意味する。

【0081】

血液がんの治療に用いられる分子標的薬としては、例えば、ＣＤ２０、ＣＤ３３、ＣＤ５２、ＡＢＬ、プロテアソーム、ＣＣＲ４、ＪＡＫ、ＣＸＣＲ４、ＢＥＴ、Ｂｃｌ－２、ＨＤＡＣ、ＦＬＴ３、ＬＳＤ１、ＭＤＭ２、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、Ｂｔｋ、ＰＬＫ、ＨＳＰ９０、ＳＭＯおよびＮＥＤＤ８からなる群から選択される分子の阻害剤が挙げられる。以下に分子標的薬の例を挙げるが、分子標的薬はこれらに限定されない。

【0082】

血液がんの治療に用いられる分子標的薬の例としては、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５２抗体、ＡＢＬ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、抗ＣＣＲ４抗体、ＪＡＫ阻害剤、ＣＸＣＲ４拮抗薬、ＢＥＴ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、Ｂｔｋ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＳＭＯ阻害剤、またはＮＥＤＤ８阻害剤が挙げられる。

【0083】

抗ＣＤ２０抗体の例としては、オファツムマブ、リツキシマブまたはオビヌツズマブが挙げられる。

【0084】

抗ＣＤ３３抗体の例としては、ゲムツヅマブまたはゲムツヅマブ オゾガマイシンが挙げられる。

【0085】

抗ＣＤ５２抗体の例としては、アレムツズマブが挙げられる。

【0086】

ＡＢＬ阻害剤の例としては、イマチニブ、ダサチニブまたはニロチニブが挙げられる。

【0087】

プロテアソーム阻害剤の例としては、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブまたはイキサゾミブが挙げられる。

【0088】

抗ＣＣＲ４抗体の例としては、モガムリズマブが挙げられる。

【0089】

ＪＡＫ阻害剤の例としては、ルキソリチニブが挙げられる。

【0090】

ＣＸＣＲ４拮抗薬の例としては、ＡＭＤ３１００、ＢＭＳ－９３６５６４、ＢＬ－８０４０、ドシパルスタットナトリウム（Ｄｏｃｉｐａｒｓｔａｔ ｓｏｄｉｕｍ）またはＬＹ２６２４５８７（ＣＸＣＲ４阻害抗体）が挙げられる。

【0091】

ＢＥＴ阻害剤の例としては、ＯＴＸ０１５、ＧＳＫ５２５７６２、ＲＶＸ－２０８、ＢＭＳ－９８６１５８、ＰＬＸ５１１０７、ＣＰＩ－０６１０、ＴＥＮ－０１０、ＩＮＣＢ０５４３２９、ＡＢＢＶ０７５またはＧＳ－５８２９が挙げられる。

【0092】

Ｂｃｌ－２阻害剤の例としては、ＡＢＴ－１９９（ベネトクラックス）、ＡＢＴ－２６３、ＧＸ１５－０７０またはＡＴ－１０１が挙げられる。

【0093】

ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、プラシノスタット（Ｐｒａｃｉｎｏｓｔａｔ）、ボリノスタット（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、ロミデプシン（Ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、パノビノスタット（Ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）、ベリノスタット（Ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）、エンチノスタット（Ｅｎｔｉｎｏｓｔａｔ）またはチダミド（Ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）が挙げられる。

【0094】

ＦＬＴ３阻害剤の例としては、ジルテリチニブ（Ｇｉｌｔｅｒｉｔｉｎｉｂ）、ミドスタウリン（Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ポナチニブ（Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ）、クレノラニブ（Ｃｒｅｎｏｌａｎｉｂ）、タンズチニブ（Ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ）、スニチニブ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、キザルチニブ（Ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ）またはパクリチニブ（Ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）が挙げられる。

【0095】

ＬＳＤ１阻害剤の例としては、ＧＳＫ－２８７９５５２、ＩＮＣＢ－５９８７２またはＯＲＹ－１００１が挙げられる。

【0096】

ＭＤＭ２阻害剤の例としては、イダサヌトリン（Ｉｄａｓａｎｕｔｌｉｎ）、ＳＡＲ４０５８３８、ＤＳ－３０３２ｂ、ＲＧ７１１２、ＨＤＭ２０１、ＭＫ４８２８、ＡＭＧ－２３２またはＡＬＲＮ－６９２４が挙げられる。

【0097】

ＩＤＨ１阻害剤の例としては、イボシデニブ（Ｉｖｏｓｉｄｅｎｉｂ）が挙げられる。

【0098】

ＩＤＨ２阻害剤の例としては、エナシデニブ（Ｅｎａｓｉｄｅｎｉｂ）が挙げられる。

【0099】

Ｂｔｋ阻害剤の例としては、ＯＮＯ－４０５９（チラブルチニブ）、イブルチニブ、スペブルチニブ（Ｓｐｅｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ＨＭ－７１２２４(ＬＹ３３３７６４１）、アカラブルチニブ（Ａｃａｌａｂｒｕｔｉｎｉｂ）、ＳＮＳ－０６２、ＢＧＢ－３１１、ＧＤＣ－０８５３、Ｍ２９５１、ＢＭＳ－９８６１４２、ＰＲＮ－１００８、ＴＡＫ－０２０、ＴＡＳ５３１５、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ－３またはＡＣ－００５８ＴＡが挙げられる。

【0100】

ＰＬＫ阻害剤の例としては、ボラセルチブ（Ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ）、ＧＳＫ４６１３６４、リゴセルチブ（Ｒｉｇｏｓｅｒｔｉｂ）、ＢＩ２５３６、ＨＭＮ－１７６、ＮＭＳ－Ｐ９３７、ＣＹＣ－１４０またはＲＯ３２８０が挙げられる。

【0101】

ＨＳＰ９０阻害剤の例としては，ガネテスピブ（Ｇａｎｅｔｅｓｐｉｂ）が挙げられる。

【0102】

ＳＭＯ阻害剤の例としては、グラスデギブ（Ｇｌａｓｄｅｇｉｂ）、ビスモデギブ（Ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）またはソニデギブ（Ｓｏｎｉｄｅｇｉｂ）が挙げられる。

【0103】

ＮＥＤＤ８阻害剤の例としては、ペボネジスタット（Ｐｅｖｏｎｅｄｉｓｔａｔ）が挙げられる。

【0104】

固形がんの治療に用いられる分子標的薬の例としては、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｂｃｒ－Ａｂｌ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、またはＨＤＡＣ阻害剤等が挙げられる。

【0105】

ＥＧＦＲ阻害剤の例としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、ダコミチニブまたはバニツムマブが挙げられる。

【0106】

Ｂｃｒ－Ａｂｌ阻害剤の例としては、イマチニブが挙げられる。

【0107】

ＶＥＧＦＲ阻害剤の例としては、ベバシズマブ、またはバゾバニブが挙げられる。

【0108】

ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、エベロリムス、またはテムシロリムスが挙げられる。

【0109】

ＡＬＫ阻害剤の例としては、セリチニブ、またはアレクチニブが挙げられる。

【0110】

ＰＡＲＰ阻害剤の例としては、オラパリブ、ルカパリブ（Ｒｕｃａｐａｒｉｂ）、またはニラパリブ（Ｎｉｒａｐａｒｉｂ）が挙げられる。

【0111】

ＢＲＡＦ阻害剤の例としては、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、またはエンコラフェニブ（Ｅｎｃｏｒａｆｅｎｉｂ）が挙げられる。

【0112】

ＭＥＫ阻害剤の例としては、トラメチニブ、セルメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）、ビニメチニブ（Ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）、またはＣＨ４９８７６５５が挙げられる。

【0113】

ＣＤＫ阻害剤の例としては、パルボシクリブ、またはディナシクリブ（Ｄｉｎａｃｉｃｌｉｂ）が挙げられる。

【0114】

ＨＥＲ２阻害剤の例としては、ラパチニブ、またはトラスツズマブが挙げられる。

【0115】

マルチキナーゼ阻害剤の例としては、レゴラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、クリゾチニブ、またはソラフェニブが挙げられる。なお、スニチニブ、ソラフェニブは前記ＦＬＴ３阻害剤の例としても挙げられる。

【0116】

プロテアソーム阻害剤の例としては、ボルテゾミブが挙げられる。

【0117】

ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、パノビノスタットが挙げられる。

【0118】

本発明の組み合わせのうち、血液がんの治療に用いられる分子標的薬として好ましくは、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５２抗体、ＡＢＬ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、抗ＣＣＲ４抗体、ＪＡＫ阻害剤、ＣＸＣＲ４拮抗薬、ＢＥＴ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、Ｂｔｋ阻害剤またはＰＬＫ阻害剤であり、さらに好ましくはＣＸＣＲ４拮抗薬、ＢＥＴ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、Ｂｔｋ阻害剤またはＰＬＫ阻害剤である。

【0119】

抗ＣＤ２０抗体としてはオファツムマブ、リツキシマブまたはオビヌツズマブが好ましい。

【0120】

抗ＣＤ３３抗体としてはゲムツヅマブまたはゲムツヅマブ オゾガマイシンが好ましい。

【0121】

抗ＣＤ５２抗体としては、アレムツズマブが好ましい。

【0122】

ＡＢＬ阻害剤としては、イマチニブ、ダサチニブまたはニロチニブが好ましい。

【0123】

プロテアソーム阻害剤としては、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブまたはイキサゾミブが好ましい。

【0124】

抗ＣＣＲ４抗体としては、モガムリズマブが好ましい。

【0125】

ＪＡＫ阻害剤としては、ルキソリチニブが好ましい。

【0126】

ＣＸＣＲ４拮抗薬として好ましくは、ＡＭＤ３１００、ＢＭＳ－９３６５６４、ＢＬ－８０４０、ドシパルスタットナトリウム（Ｄｏｃｉｐａｒｓｔａｔ ｓｏｄｉｕｍ）またはＬＹ２６２４５８７であり、さらに好ましくはＡＭＤ３１００である。

【0127】

ＢＥＴ阻害剤として好ましくはＡＢＢＶ－０７５、ＧＳＫ５２５７６２、ＲＶＸ－２０８、ＢＭＳ－９８６１５８、ＰＬＸ５１１０７、ＣＰＩ－０６１０、ＴＥＮ－０１０、ＩＮＣＢ０５４３２９またはＧＳ－５８２９であり、さらに好ましくは、ＡＢＢＶ－０７５である。

【0128】

Ｂｃｌ－２阻害剤として好ましくは、ＡＢＴ－１９９（ベネトクラックス）、ＡＢＴ－２６３、ＧＸ１５－０７０またはＡＴ－１０１であり、さらに好ましくは、ＡＢＴ－１９９（ベネトクラックス）である。

【0129】

ＨＤＡＣ阻害剤として好ましくは、プラシノスタット、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、エンチノスタットまたはチダミドであり、さらに好ましくは、プラシノスタットである。

【0130】

ＦＬＴ３阻害剤として好ましくは、ジルテリチニブ、ミドスタウリン、ソラフェニブ、ポナチニブ、クレノラニブ、タンズチニブ、スニチニブ、キザルチニブまたはパクリチニブであり、さらに好ましくは、ジルテリチニブまたはミドスタウリンである。

【0131】

ＬＳＤ１阻害剤として好ましくは、ＧＳＫ－２８７９５５２、ＩＮＣＢ－５９８７２またはＯＲＹ－１００１であり、さらに好ましくは、ＧＳＫ－２８７９５５２である。

【0132】

ＭＤＭ２阻害剤として好ましくは、イダサヌトリン、ＳＡＲ４０５８３８、ＤＳ－３０３２ｂ、ＲＧ７１１２、ＨＤＭ２０１、ＭＫ４８２８、ＡＭＧ－２３２またはＡＬＲＮ－６９２４であり、さらに好ましくは、イダサヌトリンである。

【0133】

ＩＤＨ１阻害剤としては、イボシデニブが好ましい。

【0134】

ＩＤＨ２阻害剤としては、エナシデニブが好ましい。

【0135】

Ｂｔｋ阻害剤として好ましくは、ＯＮＯ－４０５９（チラブルチニブ）、イブルチニブ、スペブルチニブ、ＨＭ－７１２２４、アカラブルチニブ、ＳＮＳ－０６２、ＢＧＢ－３１１、ＧＤＣ－０８５３、Ｍ２９５１、ＢＭＳ－９８６１４２、ＰＲＮ－１００８、ＴＡＫ－０２０、ＴＡＳ５３１５、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ－３またはＡＣ－００５８ＴＡであり、さらに好ましくは、ＯＮＯ－４０５９（チラブルチニブ）である。

【0136】

ＰＬＫ阻害剤として好ましくは、ボラセルチブ、ＧＳＫ４６１３６４、リゴセルチブ、ＢＩ２５３６、ＨＭＮ－１７６、ＮＭＳ－Ｐ９３７、ＣＹＣ－１４０またはＲＯ３２８０であり、さらに好ましくは、ボラセルチブである。

【0137】

本発明の組み合わせのうち、固形がんの治療に用いられる分子標的薬としては、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｂｃｒ－Ａｂｌ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、またはＨＤＡＣ阻害剤が好ましい。

【0138】

ＥＧＦＲ阻害剤としては、ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、またはバニツムマブが好ましい。より好ましくは、ゲフィチニブ、エルロチニブ、またはアファチニブである。

【0139】

Ｂｃｒ－Ａｂｌ阻害剤としては、イマチニブが好ましい。

【0140】

ＶＥＧＦＲ阻害剤としては、ベバシズマブ、またはバゾバニブが好ましい。より好ましくは、ベバシズマブである。

【0141】

ｍＴＯＲ阻害剤としては、エベロリムス、またはテムシロリムスが好ましい。

【0142】

ＡＬＫ阻害剤としては、セリチニブ、またはアレクチニブが好ましい。

【0143】

ＰＡＲＰ阻害剤としては、オラパリブ、ルカパリブ、またはニラパリブが好ましい。

【0144】

ＢＲＡＦ阻害剤としては、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、またはエンコラフェニブが好ましい。より好ましくは、ベムラフェニブ、またはダブラフェニブである。

【0145】

ＭＥＫ阻害剤としては、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはＣＨ４９８７６５５が好ましい。より好ましくは、トラメチニブである。

【0146】

ＣＤＫ阻害剤としては、パルボシクリブ、またはディナシクリブが好ましい。

【0147】

ＨＥＲ２阻害剤としては、ラパチニブ、またはトラスツズマブが好ましい。

【0148】

マルチキナーゼ阻害剤としては、レゴラフェニブ、スニチニブ、バンデタニブ、クリゾチニブ、またはソラフェニブが好ましい。

【0149】

プロテアソーム阻害剤としては、ボルテゾミブが好ましい。

【0150】

Ｂｃｌ－２阻害剤としては、ベネトクラックスが好ましい。

【0151】

ＨＤＡＣ阻害剤としては、パノビノスタットが好ましい。

【0152】

本発明において、ＣＴＬＡ－４（細胞傷害性Ｔリンパ球抗原－４）は、タンパク質の免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである。ＣＴＬＡ－４は、Ｔ細胞の活性化を下方調節し、免疫抑制機能を発揮する。したがって、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ＣＴＬＡ－４の機能（シグナル）を抑制することから、免疫抑制機能を解除し、がんに対する免疫反応を活性化し得る。本発明の組合せに用いられる抗ＣＴＬＡ－４抗体としては、例えば、イピリムマブ（Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、トレメリムマブ（Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）、ＡＧＥＮ－１８８４が挙げられる。また、上記既知の抗ＣＴＬＡ－４抗体の重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体も抗ＣＴＬＡ－４抗体の一態様である。例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体の更なる一態様としては、例えばイピリムマブの重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体が挙げられる。

【0153】

本発明の組み合わせに用いられる抗ＣＴＬＡ－４抗体の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、最適な所望の効果をもたらすように調整される。

【0154】

抗ＣＴＬＡ－４抗体を使用する場合、投与量の一態様は、０．１～２０ｍｇ／ｋｇ体重である。また、イピリムマブの重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体（例えばイピリムマブ）を使用する場合、投与量の一態様は、０．３～１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは、３ｍｇ／ｋｇ体重である。

【0155】

本発明において、それ以外の抗がん剤とは血液がんの治療のために投与される抗がん剤のうち、細胞障害性抗がん剤と分子標的薬以外の抗がん剤を意味する。血液がんの治療のためのそれ以外の抗がん剤の例としては、ステロイド剤、ビタミンＡ誘導体、抗ウイルス薬、Ｌ-アスパラギナーゼ、亜ヒ酸、インターフェロンα、シクロスポリン、サリドマイド、ポマリドミドおよびレナリドミドが挙げられる。

【0156】

ステロイド剤の例としては、デキサメタゾン、プレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロンが挙げられる。

【0157】

ビタミンＡ誘導体の例としては、オールトランス型レチノイン酸またはタミバロテンが挙げられる。

【0158】

抗ウイルス薬の例としては、アシクロビルまたはジドブジンが挙げられる。

【0159】

本発明の組み合わせに用いられる、血液がんの治療のためのそれ以外の抗がん剤として好ましくは、ステロイド剤、ビタミンＡ誘導体、抗ウイルス薬、Ｌ-アスパラギナーゼ、亜ヒ酸、インターフェロンα、シクロスポリン、サリドマイド、ポマリドミドまたはレナリドミドであり、さらに好ましくは、ステロイド剤である。

【0160】

ステロイド剤として好ましくは、デキサメタゾン、プレドニゾロンまたはメチルプレドニゾロンであり、さらに好ましくは、デキサメタゾンである。

【0161】

ビタミンＡ誘導体としては、オールトランス型レチノイン酸またはタミバロテンが好ましい。

【0162】

抗ウイルス薬としては、アシクロビルまたはジドブジンが好ましい。

【0163】

本発明において、それ以外の抗がん剤とは、固形がんの治療のために投与される抗がん剤のうち、細胞傷害性抗がん剤および分子標的薬を除く抗がん剤を意味する。

【0164】

固形がんの治療のためのそれ以外の抗がん剤としては、例えば、ステロイド、ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、インターフェロンα等が挙げられる。

【0165】

本発明で組み合わせて用いられる、固形がんの治療のためのそれ以外の抗がん剤としては、ステロイド、ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤、インターフェロンαが好ましい。より好ましくは、ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤である。

【0166】

ステロイドとしては、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロンが好ましい。より好ましくは、デキサメタゾンである。

【0167】

ホルモン剤としては、メドロキシプロゲステロン、メチルテストステロン、エチニルエストラジオール、ゴセレリン、リュープロレリン、クロルマジノン、フルタミド、ビカルタミド、タモキシフェン、トレミフェン、メピチオスタンが好ましい。より好ましくは、エチニルエストラジオールである。

【0168】

アロマターゼ阻害剤としては、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾールが好ましい。より好ましくは、レトロゾールである。

【0169】

さらに本発明の組み合わせとして、細胞療法（例えば、キメラ抗原受容体発現Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）療法等）を組み合わせてもよい。

【0170】

これら抗がん剤のうちのいずれか１種または任意の複数種を本発明にかかるＡｘｌ阻害剤と組み合わせて、がん治療に用いることができる。

【0171】

本発明の組み合わせに用いられる抗がん剤の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、最適な所望の効果をもたらすように調整される。

【0172】

［毒性］
本発明の組み合わせの毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。

【0173】

［医薬品への適用］
本発明の組み合わせ、またはＡｘｌ阻害剤である化合物Ａによって治療される疾患の一態様として、血液がんが挙げられる。血液がんとしては、特に限定されないが、例えば、白血病、悪性リンパ腫および骨髄腫が挙げられる。

【0174】

白血病の例としては、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病（急性リンパ性白血病）、リンパ芽球性リンパ腫、慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性腫瘍、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性リンパ腫および骨髄異形成症候群が挙げられる。

【0175】

急性骨髄性白血病の例としては、急性巨核芽球性白血病（ＡＭＬ－Ｍ７またはＦＡＢ分類－Ｍ７）が挙げられる。

【0176】

悪性リンパ腫の例としては、濾胞性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、辺縁帯リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病・リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫，鼻型およびホジキンリンパ腫が挙げられる。

【0177】

骨髄腫の例としては、多発性骨髄腫および多発性骨髄腫の類縁疾患が挙げられる。

【0178】

本発明の組み合わせによって治療される疾患の一態様として、固形がんが挙げられる。固形がんとしては、特に限定されないが、例えば、頭頸部がん、鼻咽頭がん、食道がん、胃食道接合部がん、食道腺がん、胃がん、大腸がん、結腸がん、直腸がん、小腸がん、肛門がん（例えば、肛門管がん）、肝臓がん（例えば、肝細胞がん）、胆嚢がん、胆管がん、胆道がん、膵臓がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がん（例えば、扁平上皮非小細胞肺がん、非扁平上皮非小細胞肺がん）、小細胞肺がん）、乳がん、卵巣がん（例えば、漿液性卵巣がん、卵巣明細胞腺がん）、卵管がん、子宮がん（例えば、子宮頚がん、子宮体がん、子宮内膜がん）、膣がん、外陰部がん、陰茎がん、腎がん（例えば、腎細胞がん、淡明細胞型腎細胞がん）、副腎がん、尿路上皮がん（例えば、膀胱がん、上部尿路がん、尿管がん、腎盂がんおよび尿道がん）、前立腺がん、精巣腫瘍（例えば、胚細胞腫瘍）、骨・軟部肉腫（例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫および子宮体部平滑筋肉腫）、皮膚がん（例えば、ブドウ膜悪性黒色腫、悪性黒色腫（例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫）、メルケル細胞がん）、神経膠腫（例えば、神経膠芽腫、神経膠肉腫）、脳腫瘍（例えば、膠芽腫）、脊椎腫瘍、カポジ肉腫、扁平上皮がん、胸膜中皮腫、原発性腹膜がん、内分泌系がん、小児がんまたは原発不明がんが挙げられる。

【0179】

このうち、例えば、抗がん剤またはＡｘｌ阻害剤単独での治療効果が十分ではない血液がんおよび／または固形がん患者に対して、本発明の組み合わせは、特に、その抗腫瘍効果を最大限に発揮することが期待できる。また、本発明の組み合わせにより、それぞれの薬剤の用量を下げて投与することも可能となり、副作用の軽減が期待できる。

【0180】

本発明における肺がんには、ＥＧＦＲ遺伝子エクソン１９欠失変異陽性肺がんが含まれる。ＥＧＦＲ遺伝子エクソン１９欠失変異陽性肺がんとは、ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の肺がんである。

【0181】

本発明における悪性黒色腫には、ＢＲＡＦ遺伝子活性化変異陽性悪性黒色腫が含まれる。ＢＲＡＦ遺伝子活性化変異陽性悪性黒色腫とは、ＢＲＡＦ遺伝子変異を有する悪性黒色腫である。

【0182】

本発明におけるＡｘｌ阻害剤による治療効果が十分でない固形がん患者とは、（１）Ａｘｌ阻害剤が効きにくい固形がんに罹患した固形がん患者または（２）Ａｘｌ阻害剤による治療中に増悪もしくは治療後に再燃した固形がん患者である。

【0183】

本発明における抗がん剤による治療効果が十分でない固形がん患者とは、（１）抗がん剤が効きにくい固形がんに罹患した患者または（２）抗がん剤による治療中に増悪もしくは治療後に再燃した固形がん患者である。

【0184】

本発明における抗がん剤が効きにくい固形がんとして、例えばゲムシタビン耐性膵臓がん、ＥＧＦＲ阻害剤耐性肺がん（例えば、ゲフィチニブ耐性肺がん）、ＢＲＡＦ阻害剤耐性悪性黒色腫（例えば、ベムラフェニブ耐性悪性黒色腫）が挙げられるが、これらに限定するものではない。

【0185】

本発明の組み合わせは、一態様として、転移性がんの治療や転移の抑制にも適用可能である。

【0186】

本発明の組み合わせは、一態様として、再発を抑制する。

【0187】

本発明において、治療は、無増悪生存期間（ＰＦＳ）延長、全生存期間（ＯＳ）の延長、無病生存（ＤＦＳ）の延長、無進行期間（ＴＴＰ）の延長、無イベント生存（ＥＦＳ）の延長、無再発生存（ＲＦＳ）の延長、がん細胞数の減少、腫瘍サイズの低下、腫瘍の成長の抑制（遅延または停止）、腫瘍の転移の抑制（遅延または停止）、再発の抑制（防止または遅延）、およびがんと関連する一つ又は複数の症状の緩和のうち少なくとも１つの効果を生じさせることを意味する。

【0188】

本発明において、「組み合わせて投与される」とは、同じまたは異なる剤形における化合物の同時投与、あるいは化合物の別々の投与（例えば、逐次的投与）を含む。より具体的には、１つの製剤中にすべての成分を配合した配合剤の形態で投与されてもよく、または別々の製剤として投与される形態をとってもよい。この別々の製剤として投与される場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、Ａｘｌ阻害剤を先に投与し、抗がん剤を後に投与してもよいし、抗がん剤を先に投与し、Ａｘｌ阻害剤を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。

【0189】

本発明において、本発明の組み合わせは、（１）治療効果の補完および／または増強、（２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）副作用の軽減のために、さらに他の薬物（例えば、公知のがん治療剤）と組み合わせて、投与してもよい。

【0190】

本発明において、「抗がん剤による治療を受けている」患者、および「前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグによる治療を受けている」患者とは、本発明の組合せの他方の薬剤による治療を行う前に、「抗がん剤」または「前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグ」による治療を受けている患者、および本発明の組合せの他方の薬剤による治療中に、「抗がん剤」または「前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグ」による治療を受けている患者の双方の意味を有する。

【0191】

本願は、例えば、下記の実施様態を提供する。
［１］ 抗がん剤と組み合わせて投与されることを特徴とするＡｘｌ阻害剤を有効成分として含むがん治療剤であって、前記Ａｘｌ阻害剤が一般式（Ｉ）

【化13】

［式中、Ｒ¹は（１）１～５個のＲ¹¹で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、（２）１～５個のＲ¹²で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環、または（３）１～５個のＲ¹³で置換されていてもよい４～７員のヘテロ環を表し、
ここで、Ｒ¹で表されるＣ１～８アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したＣ１～３アルキル基は結合する炭素原子と一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
Ｒ²は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、（４）オキソ基、（５）－ＯＲ²¹基、または（６）＝ＮＲ²²基を表し、
Ｒ³は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、または（３）Ｃ１～４ハロアルキル基を表し、
Ｒ⁴は（１）Ｃ１～４アルコキシ基、（２）Ｃ１～４ハロアルキル基、（３）－ＯＲ⁴¹基、（４）Ｃ１～４アルキル基、（５）Ｃ２～４アルケニルオキシ基、または（６）Ｃ２～４アルキニルオキシ基を表し、
Ｒ⁵は（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基、（３）ハロゲン原子、（４）Ｃ１～４ハロアルキル基、または（５）－ＯＲ²¹基を表し、
Ｒ¹¹は（１）－ＯＲ¹⁰¹基、（２）ＳＯ₂Ｒ¹⁰²基、（３）ＮＲ¹⁰³Ｒ¹⁰⁴基、または（４）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３～７の炭素環を表し、
Ｒ¹²は（１）水酸基で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
Ｒ¹³は（１）水酸基で置換されていてもよいＣ１～８アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
Ｒ²¹は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ²²は（１）水酸基、または（２）Ｃ１～４アルコキシ基を表し、
Ｒ⁴¹は（１）水素原子、
（２）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ⁴⁰¹Ｒ⁴⁰²、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ₂Ｒ⁴⁰³基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ１～８アルキル基、
（３）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ⁴⁰¹Ｒ⁴⁰²、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ₂Ｒ⁴⁰³基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ２～８アルケニル基、
または
（４）（ａ）（ｉ）Ｃ１～４アルキル基、（ｉｉ）Ｃ１～４ハロアルキル基、および（ｉｉｉ）ハロゲン原子からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい５～７員の環状基、（ｂ）ＮＲ⁴⁰¹Ｒ⁴⁰²、（ｃ）水酸基、および（ｄ）ＳＯ₂Ｒ⁴⁰³基からなる群から選択される１～２個の置換基で置換されたＣ２～８アルキニル基を表し、
Ｒ¹⁰¹は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ¹⁰²は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ¹⁰³およびＲ¹⁰⁴はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ⁴⁰¹およびＲ⁴⁰²はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ｒ⁴⁰³は（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
Ａは（１）ＣＨ、または（２）窒素原子を表し、
Ｌは（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、（３）－Ｃ（Ｏ）－、（４）－ＣＲ⁶Ｒ⁷－、（５）－Ｓ－、（６）－Ｓ（Ｏ）－、または（７）－Ｓ（Ｏ）₂－を表し、
Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４アルキル基、（４）水酸基、または（５）ＮＨ₂を表し、
ｒｉｎｇ１は５～７員の環状基を表し、

【化14】

は一重結合または二重結合を表し、
ｍは０～５の整数を表し、
ｎは０～５の整数を表し、
ｐは０～２の整数を表し、
ｑは０～４の整数を表し、
ｍが２以上のとき、複数のＲ²は同じでも異なっていてもよく、ここで、２個のＲ²がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ²と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
ｎが２以上のとき、複数のＲ³は同じでも異なっていてもよく、
ｑが２以上のとき、複数のＲ⁴は同じでも異なっていてもよい。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグであるがん治療剤（ただし、前記抗がん剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤を含まない）、
［２］ Ａｘｌ阻害剤が一般式（Ｉ－１）

【化15】

［式中、Ｒ^2-1は（１）Ｃ１～４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１～４ハロアルキル基、（４）－ＯＲ²¹基、または（５）＝ＮＲ²²基を表し、
ｍ－１は０～４の整数を表し、
Ｌ¹は（１）－Ｏ－、（２）－ＮＨ－、または（３）－Ｃ（Ｏ）－を表し、
ｒｉｎｇ１－１はベンゼン、またはピリジンを表し、
ｍ－１が２以上のとき、複数のＲ^2-1は同じでも異なっていてもよく、
ここで、２個のＲ^2-1がＣ１～３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ^2-1と結合する炭素原子が一緒になってＣ３～７の飽和炭素環を形成してもよく、
その他の記号は前記と同じ意味を表す。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグである、前記［１］記載の剤、
［３］ Ａｘｌ阻害剤がＮ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物である、前記［１］または前記［２］記載の剤、
［４］ がんが血液がんである前記［１］から前記［３］のいずれか一項に記載の剤、
［５］ 血液がんが白血病である、前記［４］記載の剤、
［６］ 白血病が急性骨髄性白血病または急性リンパ芽球性白血病である、前記［５］記載の剤、
［７］ 抗がん剤が細胞障害性抗がん剤、分子標的薬、ステロイド剤、ビタミンＡ誘導体、抗ウイルス薬、Ｌ-アスパラギナーゼ、亜ヒ酸、インターフェロンα、シクロスポリン、サリドマイド、ポマリドミドおよびレナリドミドからなる群から選択される前記［４］から前記［６］のいずれか一項に記載の剤、
［８］ 抗がん剤が細胞障害性抗がん剤である前記［７］記載の剤、
［９］ 細胞障害性抗がん剤がダウノルビシン、アザシチジンおよびシタラビンからなる群から選択される、前記［８］記載の剤、
［１０］ 抗がん剤が分子標的薬である前記［７］記載の剤、
［１１］ 分子標的薬が抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５２抗体、ＡＢＬ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、抗ＣＣＲ４抗体、ＪＡＫ阻害剤、ＣＸＣＲ４拮抗薬、ＢＥＴ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、Ｂｔｋ阻害剤、ＰＬＫ阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＳＭＯ阻害剤およびＮＥＤＤ８阻害薬からなる群から選択される前記［１０］記載の剤、
［１２］ 分子標的薬がＣＸＣＲ４拮抗薬、ＢＥＴ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＬＳＤ１阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、Ｂｔｋ阻害剤およびＰＬＫ阻害剤からなる群から選択される、前記［１０］または［１１］記載の剤、
［１３］ 分子標的薬がＡＭＤ３１００、ＡＢＢＶ－０７５、ＡＢＴ－１９９、プラシノスタット、ジルテリチニブ、ミドスタウリン、ＧＳＫ－２８７９５５２、イダサヌトリン、チラブルチニブおよびボラセルチブからなる群から選択される、前記［１０］から前記［１２］のいずれか一項に記載の剤、
［１４］ がんが固形がんである前記［１］から前記［３］のいずれか一項に記載の剤、
［１５］ 固形がんが頭頸部がん、鼻咽頭がん、食道がん、胃食道接合部がん、食道腺がん、胃がん、大腸がん、結腸がん、直腸がん、小腸がん、肛門がん、肝臓がん、胆嚢がん、胆管がん、胆道がん、膵臓がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、卵管がん、子宮がん、膣がん、外陰部がん、陰茎がん、腎がん、副腎がん、尿路上皮がん、前立腺がん、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、皮膚がん、神経膠腫、脳腫瘍、脊椎腫瘍、カポジ肉腫、扁平上皮がん、胸膜中皮腫、原発性腹膜がん、内分泌系がん、小児がんまたは原発不明がんである、前記［１４］記載の剤、
［１６］ 固形がんが膵臓がん、肺がんまたは皮膚がんである、前記［１４］または前記［１５］記載の剤、
［１７］ 抗がん剤が、細胞傷害性抗がん剤、分子標的薬、ステロイド、ホルモン剤、アロマターゼ阻害剤およびインターフェロンαからなる群から選択される、前記［１４］から前記［１６］のいずれか一項に記載の剤、
［１８］ 抗がん剤が細胞障害性抗がん剤である前記［１７］記載の剤、
［１９］ 細胞障害性抗がん剤がアルキル化薬、代謝拮抗薬、植物性アルカロイド薬、白金製剤、抗がん性抗生物質からなる群から選択される、前記［１８］に記載の剤、
［２０］ 細胞傷害性抗がん剤が代謝拮抗薬である前記［１９］記載の剤、
［２１］ 代謝拮抗薬がゲムシタビンである、前記［２０］記載の剤、
［２２］ 抗がん剤が分子標的薬である前記［１７］記載の剤、
［２３］ 分子標的薬が、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｂｃｒ－Ａｂｌ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、マルチキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤およびＨＤＡＣβ阻害剤からなる群から選択される、前記［２２］に記載の剤、
［２４］ 分子標的薬が、ＥＧＦＲ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤およびＭＥＫ阻害剤からなる群から選択される、前記［２２］または前記［２３］記載の剤、
［２５］ ＥＧＦＲ阻害剤がゲフィチニブ、エルロチニブまたはアファチニブであり、ＢＲＡＦ阻害剤がベムラフェニブまたはダブラフェニブであり、ＭＥＫ阻害剤がトラメチニブである、前記［２４］記載の剤、
［２６］ 抗がん剤が、抗ＣＴＬＡ－４抗体である前記［１］から前記［３］のいずれか一項に記載の剤、
［２７］ 抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブ、トレメリムマブ、およびＡＧＥＮ－１８８４からなる群から選択される、前記［２６］記載の剤、
［２８］ 前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグの有効量を抗がん剤と組み合わせて、がんの治療を必要とする患者に投与することを特徴とするがん治療方法（ただし、前記抗がん剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤を含まない）、
［２９］ 抗がん剤と組み合わせてがん治療に使用される、前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグ（ただし、前記抗がん剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤を含まない）、
［３０］ 抗がん剤と組み合わせて投与されることを特徴とするがん治療剤の製造のための、前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグの使用（ただし、前記抗がん剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤を含まない）、
［３１］ Ａｘｌ阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とする抗がん剤を有効成分として含むがん治療剤であって、前記Ａｘｌ阻害剤が前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグであるがん治療剤（ただし、前記抗がん剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤を含まない）、
［３２］ Ａｘｌ阻害剤と抗がん剤とを組み合わせて投与されることを特徴とするがん治療のための医薬組成物であって、前記Ａｘｌ阻害剤が前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ－オキシド体またはそれらのプロドラッグである医薬組成物（ただし、前記抗がん剤は抗ＣＴＬＡ－４抗体以外の免疫チェックポイント阻害剤を含まない）等の実施態様が挙げられる。

【実施例】

【0192】

以下、実施例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【0193】

一般式（Ｉ）に代表されるＡｘｌ阻害剤として、Ｎ－｛５－［（６，７－ジメトキシ－４－キノリニル）オキシ］－２－ピリジニル｝－２，５－ジオキソ－１－フェニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロ－３－キノリンカルボキサミド（化合物Ａ）を使用した。化合物Ａは、公知の方法、例えば、ＷＯ２０１５／０１２２９８の実施例５に記載された方法により製造することができる。

【0194】

本明細書中、相乗分析に用いる組み合わせ指標（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ）は、ＣｉまたはＣＩで表記するものとする。

【0195】

生物学的実施例１：急性骨髄性白血病患者由来骨髄試料を用いた化合物Ａと各種抗がん剤の単剤または併用による減少性試験または増殖性試験
初期評価：成人の急性骨髄性白血病患者より、骨髄試料を得た。各々の試料中の白血病細胞を同定するための最良のマーカーの組み合わせを決定するために、微量の試料を各種マーカーに特異的なモノクローナル抗体（ＭＡｂ）で染色した。更に、細胞の初期生存率を評価するために、上記のＭＡｂの組み合わせにアネキシンＶを含めた。初期評価に用いたＭＡｂの組み合わせを以下の表１に示す。

【表1】

【0196】

減少性試験：白血病細胞を含む骨髄試料全体を培地（２０％ＦＢＳ、２％ＨＥＰＥＳ、１％抗生物質及び１％Ｌ-グルタミンを含むＲＰＭＩ１６４０）（以下、培地１）で希釈し、あらかじめ調製しておいた薬剤のＤＭＳＯ溶液を含む９６ウェルプレートに分注した（最終容量６０μＬ/ウェル、ＤＭＳＯ濃度０．５％以下）。試料を含むプレートを３７℃、５％ＣＯ₂を含む加湿空気中で９６時間インキュベートした。分析用試料を調製するため、インキュベーション終了後、赤血球を溶解し、次いで、試料中の白血病細胞を同定するための最良のＭＡｂの組み合わせ及びアネキシンＶで染色した。最後に、プレートをＥｘｖｉＴｅｃｈ（登録商標）プラットフォームで分析した。

【0197】

増殖性試験：増殖はＣＦＤＡ-ＳＥ色素を用いて測定した。事前に調製した色素を、１ウェル当たり約６０００個の生存白血病細胞を得るのに十分な骨髄を含む１５ｍＬチューブに入れた。その後、それらを培地で総容量が１ｍＬになるまで希釈した。ボルテックスでよく混ぜ合わせた後、遮光して、ローテーター上で、室温にて１０分間インキュベートした。次いで、１０％ＦＢＳを含む冷ＲＰＭＩ１６４０（培地２）でチューブを満たし、氷上で５分間インキュベートすることにより反応を停止させた。その後、細胞を培地２で２回洗浄した。プレーティング及びインキュベーション前の最終的な再懸濁には、サイトカインカクテルを補充した培地１を使用した。懸濁液をあらかじめ調製しておいた薬剤のＤＭＳＯ溶液を含む９６ウェプレートに分注した（最終容量６０μＬ/ウェル、ＤＭＳＯ濃度０．５％以下）。試料を含むプレートを３７℃、５％ＣＯ₂を含む加湿空気中で９６時間インキュベートした。分析用試料を調製するため、インキュベーション終了後、赤血球を溶解し、次いで、試料中の白血病細胞を同定するための最良のＭＡｂの組み合わせ及びアネキシンＶで染色した。最後に、プレートをＥｘｖｉＴｅｃｈ（登録商標）プラットフォームで分析した。

【0198】

データ解析：相乗分析は、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第７０巻、第２号、４４０－４４６ページ、２０１０年に記載されているように、組合せ指数（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｉｎｄｅｘ：Ｃｉ）を計算することにより算出した。この分析方法は薬物相互作用を測定する最も簡単で最も一般的な方法である。なお、Ｃｉ値の意味は次のように解される。
Ｃｉ＜１：相乗作用、Ｃｉ＝１：相加作用、Ｃｉ＞１：拮抗作用

【0199】

減少性試験結果：表２に化合物Ａと各種抗がん剤について算出したＣｉの中央値を示す。化合物ＡとＯＴＸ０１５、ＡＭＤ３１００、プラシノスタット、ダウノルビシン、ＡＢＴ－１９９、イダサヌトリンまたはシタラビンを併用した場合のＣｉの中央値はいずれも１未満であり、化合物Ａとこれら薬剤との併用は相乗作用を示すことが明らかとなった。以上のことから化合物Ａとこれら薬剤との併用は強い抗腫瘍効果を発揮することが確認された。

【表2】

【0200】

増殖性試験結果：表３に化合物Ａと各種抗がん剤について算出したＣｉの中央値を示す。化合物ＡとＧＳＫ-２８７９５５２、ジルテリチニブ、ＯＮＯ－４０５９（チラブルチニブ）、アザシチジン、ミドスタウリンまたはボラセルチブを併用した場合のＣｉの中央値はいずれも１未満であり、化合物Ａとこれら薬剤との併用は相乗作用を示すことが明らかとなった。以上のことから化合物Ａとこれら薬剤との併用は強い抗腫瘍効果を発揮することが確認された。

【表3】

【0201】

生物学的実施例２：ヒト急性骨髄性白血病細胞株を用いた化合物ＡとＡＢＢＶ－０７５とのｉｎ ｖｉｔｒｏ併用効果評価試験
ヒト急性骨髄性白血病細胞株ＣＭＫ－１１－５を１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ培地（１０％ＦＢＳ－ＲＰＭＩ培地）にて約３００００個／ｍＬとなるよう調製し、９６ウェルプレートに５０μＬ/ウェルとなるように播種した。そこに最終濃度の４倍の濃度のＡＢＢＶ－０７５を含む１０％ＦＢＳ－ＲＰＭＩ培地を２５μＬ/ウェルとなるように加えた。更に最終濃度の４倍の濃度の化合物Ａを含む１０％ＦＢＳ－ＲＰＭＩ培地を２５μＬ/ウェルとなるように加えた（最終容量１００μＬ/ウェル、ＤＭＳＯ濃度０．２％）。プレートを３７℃、５％ＣＯ₂を含む加湿空気中で７２時間インキュベートした。培養終了後にＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ－８を用いて生細胞数と比例関係にあるホルマザン生成物の４５０ｎｍの吸光度を測定した。媒体群における４５０ｎｍの吸光度に対する各化合物処置群の４５０ｎｍの吸光度の百分率（％）を算出した。

【0202】

結果を表４に示す。化合物ＡとＡＢＢＶ－０７５とを併用した場合の４５０ｎｍの吸光度は、各単剤処置時と比べて低下し、化合物Ａとこれら薬剤との併用は細胞株に対して強い増殖抑制作用を示した。更に、化合物ＡとＡＢＢＶ－０７５との併用におけるＣｉの中央値は１未満であり、化合物ＡとＡＢＢＶ－０７５との併用は相乗作用を示すことが明らかとなった。以上のことから化合物ＡとＡＢＢＶ－０７５との併用は強い抗腫瘍効果を発揮することが確認された。

【表4】

【0203】

生物学的実施例３：ヒト急性リンパ性白血病細胞株を用いた化合物Ａと各種抗がん剤とのｉｎ ｖｉｔｒｏ併用効果評価試験
ヒト急性リンパ性白血病細胞株ＣＣＲＦ－ＨＳＢ－２を１０％ＦＢＳを含むＩＭＤＭ培地（１０％ＦＢＳ－ＩＭＤＭ培地）にて約２０００００個／ｍＬとなるよう調製し、９６ウェルプレートに５０μＬ/ウェルとなるように播種した。そこに最終濃度の４倍の濃度のシタラビン、ダウノルビシンまたはデキサメタゾンを含む１０％ＦＢＳ－ＩＭＤＭ培地を２５μＬ/ウェルとなるように加えた。更に最終濃度の４倍の濃度の化合物Ａを含む１０％ＦＢＳ－ＩＭＤＭ培地を２５μＬ/ウェルとなるように加えた（最終容量１００μＬ/ウェル、ＤＭＳＯ濃度０．１％）。プレートを３７℃、５％ＣＯ₂を含む加湿空気中で７２時間インキュベートした。培養終了後にＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（登録商標）を用いて細胞内在性ＡＴＰ量に比例した相対発光単位（ＲＬＵ）を測定した。媒体群におけるＲＬＵに対する各化合物処置群のＲＬＵの百分率（％）を算出した。

【0204】

結果を表５および図１ないし３に示す。化合物Ａとデキサメタゾン、シタラビンまたはダウノルビシンとを併用した場合のＲＬＵは、各単剤処置時と比べて低下し、化合物Ａとこれら薬剤との併用は細胞株に対して強い増殖抑制作用を示した。更に、化合物Ａとこれら薬剤との併用におけるＣｉの中央値はいずれも１未満であり、化合物Ａとこれら薬剤との併用は相乗作用を示すことが明らかとなった。以上のことから化合物Ａとこれら薬剤との併用は強い抗腫瘍効果を発揮することが確認された。

【表5】

【0205】

生物学的実施例４：マウス膵臓がん細胞株ＰＡＮ０２同所移植モデルに対する化合物Ａとゲムシタビン併用による抗腫瘍作用の評価（ｉｎ ｖｉｖｏ）
［操作］
化合物Ａについて、混餌投与にて２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように、化合物Ａを０．０１３％含有するマウス用飼料ＣＲＦ－１を、オリエンタル酵母株式会社にて製造した。ゲムシタビンは和光純薬工業株式会社より入手した。Ｃ５７／ＢＬ６マウス由来膵がん細胞株Ｐａｎ０２を同種同系マウス（Ｃ５７／ＢＬ６、雌、６週齢（日本チャールズリバー社））の膵臓内に移植し、Ｐａｎ０２同所移植マウスを作成した。移植７日後に、体重に基づき媒体群、ゲムシタビン群、化合物Ａ群、ゲムシタビン＋化合物Ａ併用群の４群に群分けし（各ｎ＝８～９）、群分け日をＤａｙ０とした。媒体群および化合物Ａ群にはＰＢＳ（１０ｍＬ／ｋｇ、週２回）を腹腔内投与し、ゲムシタビン群およびゲムシタビン＋化合物Ａ併用群にはゲムシタビン（６０ｍｇ／１０ｍＬ／ｋｇ、週２回）を腹腔内投与した。また、化合物Ａ群およびゲムシタビン＋化合物Ａ併用群には、化合物Ａを０．０１３％含有するＣＲＦ－１をＤａｙ０より給餌した。Ｄａｙ０よりＤａｙ９５まで、各群における各マウスの生存期間を評価した。尚、動物倫理の観点から、両後肢麻痺により摂餌・摂水が不可能である、指先で軽い刺激を与えた際に無反応である、呼吸不全である、うずくまり全く動かない、２～３日の間で２０％以上の体重減少、７日間で２５％以上の体重減少、のいずれかを認めた個体は安楽死処置とし、その日を死亡日とした。

【0206】

［結果］
結果を表６および図４に示す。ゲムシタビン群の生存期間（群分け日から死亡日までの期間）中央値は６７日であり、媒体群の５２日と比べて有意に生存期間を延長した。ゲムシタビン＋化合物Ａ併用群の生存期間中央値は７５日であり、ゲムシタビン群と比較して有意に生存期間を延長した。

【0207】

以上のことから、化合物Ａをゲムシタビンと併用することで、強い抗腫瘍効果を発揮することが確認された。

【表6】

【0208】

生物学的実施例５：ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）耐性ヒト肺がん細胞株に対する化合物Ａとゲフィチニブ併用による抗腫瘍作用の評価（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
［操作］
（１）細胞の培養
ＥＧＦＲ遺伝子エクソン１９に欠失変異を有し、ＥＧＦＲ阻害剤に高感受性を示すヒト肺がん細胞株ＨＣＣ８２７を用いた。ＨＣＣ８２７に、ゲフィチニブをｉｎ ｖｉｔｒｏにて濃度を漸増しながら長期処置することで作出したゲフィチニブ耐性ＨＣＣ８２７（ＨＣＣ８２７ＧＲ（ｃｌｏｎｅ２）およびＨＣＣ８２７ＧＲ（ｃｌｏｎｅ１３））を用いた。細胞は、１０％非動化牛胎児血清、２ｍＭ Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅを含むＲＰＭＩ１６４０培地を用いて５％ＣＯ₂、３７℃の条件下で継代培養した。ＨＣＣ８２７ＧＲ（ｃｌｏｎｅ２）およびＨＣＣ８２７ＧＲ（ｃｌｏｎｅ１３）については、上記培地にゲフィチニブを４２μＭとなるよう加えて継代培養した。

【0209】

（２）細胞生存性評価
ＨＣＣ８２７、ＨＣＣ８２７ＧＲ（ｃｌｏｎｅ２）およびＨＣＣ８２７ＧＲ（ｃｌｏｎｅ１３）細胞を用いて細胞生存性の評価を以下の手順により実施した。１０％非動化牛胎児血清および２ｍＭ Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅを含むＲＰＭＩ１６４０培地（成長培地）に懸濁した細胞を、１ウェルあたり２．５×１０³ｃｅｌｌｓ／２５μＬの密度で３８４ウェルプレートに播種し、一晩５％ＣＯ₂、３７℃の条件下で培養した。（１）各最終濃度の２倍濃度のゲフィチニブまたは媒体および（２）各最終濃度の２倍濃度の化合物Ａまたは媒体を含む成長培地を、１ウェルあたり２５μＬずつ添加し、７２時間、５％ＣＯ₂、３７℃の条件下で培養した。なお、化合物Ａとゲフィチニブを併用処置した群では、化合物Ａとゲフィチニブのモル濃度が１：１となるよう調製した。７２時間後、細胞生存率を測定した。測定は、Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ－Ｂｌｕｅ（登録商標）（プロメガ社製）を用いてキットの手順に従って行った。すなわち、Ｃｅｌｌｔｉｔｅｒ－Ｂｌｕｅ（登録商標） ｒｅａｇｅｎｔを１ウェルあたり１０μＬ添加し、３時間、５％ＣＯ₂、３７℃の条件下で培養した。３時間後、マイクロプレートリーダーで蛍光強度（励起波長：５７０ｎｍ、蛍光波長：６００ｎｍ）を測定した。

【0210】

（３）データ解析
併用効果の解析は、蛍光強度を用いてＥＤ（Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｏｓｅ）₅₀、ＥＤ₇₅、ＥＤ₉₀およびＥＤ₉₅を算出し、アドバンスィズ イン エンザイム レギュレーション（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｅｎｚｙｍｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）、第２２巻、１９８４年、２７－５５ページに記載のＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ（ＣＩ）を算出することにより解析した。ＣＩは併用効果の強度を判定するために一般的に用いられる方法である。ＣＩのスコアは、ＣＩ＜１が相乗効果、ＣＩ＝１が相加効果、ＣＩ＞１が拮抗作用を示したと判断した。

【0211】

［結果］
ＨＣＣ８２７、ＨＣＣ８２７ＧＲ（ｃｌｏｎｅ２）およびＨＣＣ８２７ＧＲ（ｃｌｏｎｅ１３）細胞を用いた細胞生存性を指標とした化合物Ａとゲフィチニブ併用による抗腫瘍作用の評価結果を表７に示す。化合物Ａとゲフィチニブを併用した場合、いずれの細胞においてもＣＩの中央値（Ｍｅｄｉａｎ ＣＩ）は１未満であり、強い相乗効果を示した。以上のことから、化合物Ａとゲフィチニブの併用は強い抗腫瘍効果を発揮することが確認された。

【表7】

【0212】

生物学的実施例６：ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）耐性ヒト悪性黒色腫細胞株に対する化合物Ａとベムラフェニブ、ダブラフェニブまたはトラメチニブ併用による抗腫瘍作用の評価（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
［操作］
（１）細胞の培養
ＢＲＡＦ遺伝子に活性化変異（Ｖ６００Ｅ）を有し，ＢＲＡＦ阻害剤であるベムラフェニブに高感受性を示すヒト悪性黒色細胞腫株ＭＥＸＦ ＨＴ－１４４にベムラフェニブをｉｎ ｖｉｔｒｏにて濃度を漸増しながら最終的に６μＭの濃度で長期処置することで作出したベムラフェニブ耐性細胞株ＭＥＸＦ ＨＴ－１４４Ｒ Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ ６μＭおよび、ＢＲＡＦ遺伝子に活性化変異（Ｖ６００Ｋ）を有し，ベムラフェニブに高感受性を示すヒト悪性黒色細胞腫株ＭＥＸＦ ３９４にベムラフェニブをｉｎ ｖｉｔｒｏにて濃度を漸増しながら最終的に４μＭの濃度で長期処置することで作出したベムラフェニブ耐性細胞株ＭＥＸＦ ３９４Ｒ Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ ４μＭを用いた。細胞は、１０％非動化牛胎児血清および０．１ｍｇ／ｍＬ ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎを含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅおよび２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ含有）を用いて、ＭＥＸＦ ３９４Ｒ Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ ４μＭの培地には４μＭ，ＭＥＸＦ ＨＴ－１４４Ｒ Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ ６μＭの培地には６μＭのベムラフェニブを添加して５％ＣＯ₂、３７℃の条件下で継代培養した。

【0213】

（２）３次元コロニー形成アッセイ
ＭＥＸＦ ３９４Ｒ Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ ４μＭおよびＭＥＸＦ ＨＴ－１４４Ｒ Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ ６μＭを用いて３次元コロニー形成アッセイを実施した。アッセイは以下の手順により実施した。２０％非動化牛胎児血清、０．０１％ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎおよび０．４％寒天を含むＩＭＤＭ培地に懸濁した細胞を１ウェル当たり２×１０³ｃｅｌｌｓ／５０μＬから１×１０⁴ｃｅｌｌｓ／５０μＬの密度で播種した。さらに、披験物質または媒体を含む溶液を１００μＬ添加し、２４時間、７．５％ＣＯ₂、３７℃の条件下で培養した。播種してから２４時間後、寒天層に２０％非動化牛胎児血清および０．０１％ｇｅｎｔａｍｉｃｉｎを含むＩＭＤＭ培地（以下、細胞培養培地）を９０μＬ添加した。続いて、終濃度の１５倍濃度の被験化合物を含む細胞培養培地を１ウェルあたり１０μＬ添加し、８日間から１３日間、７．５％ＣＯ₂、３７℃の条件下で培養した。８日から１３日後、コロニー数をＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製のＣｅｌｌｉｎｓｉｇｈｔ ＮＸＴを用いてカウントした。なお、直径が５０μｍより大きいコロニーをコロニーが形成されたと判断した。

【0214】

（３）データ解析
併用効果の解析は、各化合物の各処置濃度におけるＣＩ値を算出することにより解析した。各ＣＩ値から中央値（Ｍｅｄｉａｎ ＣＩ）を算出し、ＣＩ＜１が相乗効果、ＣＩ＝１が相加効果、ＣＩ＞１が拮抗作用を示したと判断した。

【0215】

［結果］
ＭＥＸＦ ３９４Ｒ Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ ４μＭに対して化合物Ａとベムラフェニブを併用したときのＣＩ値を表８に、ＭＥＸＦ ＨＴ－１４４Ｒ Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ ６μＭに対して化合物Ａとベムラフェニブを併用したときのＣＩ値を表９に示す。また、ＭＥＸＦ ３９４Ｒ Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ ４μＭに対して化合物Ａとダブラフェニブを併用したときのＣＩ値を表１０に示す。さらに、ＭＥＸＦ ３９４Ｒ Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ ４μＭに対して化合物Ａとトラメチニブを併用したときのＣＩ値を表１１に、ＭＥＸＦ ＨＴ－１４４Ｒ Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ ６μＭに対して化合物Ａとトラメチニブを併用したときのＣＩ値を表１２に示す。化合物Ａとベムラフェニブ、ダブラフェニブまたはトラメチニブをそれぞれ併用した場合、いずれもＭｅｄｉａｎ ＣＩは１．０未満であり、相乗作用を示した。以上のことから、化合物Ａとベムラフェニブ、ダブラフェニブまたはトラメチニブの併用は、強い抗腫瘍作用を発揮することが確認された。さらには、化合物Ａ及びベムラフェニブ又はダブラフェニブ並びにトラメチニブの３剤併用が強い抗腫瘍作用を発揮する可能性も考えられる。

【表8】

【表9】

【表10】

【表11】

【表12】

【0216】

生物学的実施例７：ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）遺伝子活性化変異陽性ヒト肺がん細胞株に対する化合物Ａとエルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）またはアファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）併用による抗腫瘍作用の評価（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
［操作］
（１）細胞の培養
ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン１９が欠失したことでＥＧＦＲが異常活性化したヒト小細胞肺がん細胞株ＮＣＩ―Ｈ１６５０（ＡＴＣＣより入手）およびＰＣ－３（ＪＣＲＢ細胞バンクより入手）を使用した。細胞は、１０％非動化牛胎児血清、２ｍＭ Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅを含むＲＰＭＩ１６４０（以下、培地）を用いて５％ＣＯ₂、３７℃の条件下で継代培養した。

【0217】

（２）細胞生存性評価
培地に懸濁した細胞を、１ウェルあたり１．０×１０³ｃｅｌｌｓ／１００μＬの密度で９６ウェルプレートに播種し、一晩５％ＣＯ₂、３７℃の条件下で培養した。各ウェルの培地を除去し、（１）各最終濃度の２倍濃度のエルロチニブ、アファチニブまたは媒体および（２）各最終濃度の２倍濃度の化合物Ａまたは媒体を含む培地を、１ウェルあたり５０μＬずつ添加し、５％ＣＯ₂、３７℃の条件下で１２０時間培養した。培養終了後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（プロメガ社製）を用いてキットの手順に従って細胞内在性のＡＴＰを定量することで、生存する細胞数を測定した。

【0218】

（３）データ解析
各化合物処置群における細胞増殖抑制率（％）を媒体処置群を１００％とした相対値として算出した。算出した細胞増殖抑制率（％）を用いて、アドバンスィズ イン エンザイム レギュレーション（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｅｎｚｙｍｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）、第２２巻、１９８４年、２７－５５ページに記載のＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎｄｅｘ（ＣＩ）値を算出した。各ＣＩ値から中央値（Ｍｅｄｉａｎ ＣＩ）を算出し、ＣＩ＜１が相乗効果、ＣＩ＝１が相加効果、ＣＩ＞１が拮抗作用を示したと判断した。

【0219】

［結果］
ＮＣＩ―Ｈ１６５０細胞を用いた細胞生存性を指標とした化合物Ａとエルロチニブ併用による抗腫瘍作用の評価結果を表１３に、ＰＣ－３細胞を用いた細胞生存性を指標とした化合物Ａとエルロチニブ併用による抗腫瘍作用の評価結果を表１４に示す。また、ＮＣＩ－Ｈ１６５０細胞を用いた細胞生存性を指標とした化合物Ａとアファチニブ併用による抗腫瘍作用の評価結果を表１５に、ＰＣ－３細胞を用いた細胞生存性を指標とした化合物Ａとアファチニブ併用による抗腫瘍作用の評価結果を表１６に示す。化合物Ａとエルロチニブまたはアファチニブをそれぞれ併用処置した場合、いずれの細胞においてもＭｅｄｉａｎ ＣＩは１未満であり、相乗効果を示した。以上のことから、化合物Ａとエルロチニブまたはアファチニブの併用は強い抗腫瘍効果を発揮することが確認された。

【表13】

【表14】

【表15】

【表16】

【0220】

生物学的実施例８：マウス大腸がん細胞株ＭＣ３８皮下担がんモデルにおける抗ＰＤ－１抗体投与後の腫瘍中ＡｘｌおよびＭｅｒリガンドの発現変化（ｉｎ ｖｉｖｏ）
抗マウスＰＤ－１抗体４Ｈ２は北山ラベス株式会社にて調製したものを入手し使用した。Ｃ５７／ＢＬ６マウス由来大腸がん細胞株ＭＣ３８を同種同系マウス（Ｃ５７／ＢＬ６、雌、６週齢（日本チャールスリバー社））の背部に皮下移植し、ＭＣ３８皮下担がんマウスを作成した。腫瘍体積の平均が１５０ｍｍ³を示した日に、腫瘍体積に基づき群分けを実施し、群分け日をＤａｙ０とした。ＭＣ３８皮下担がんマウスに対して、ＰＢＳ（ｎ＝７）又は４Ｈ２（２０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝７）をＤａｙ０に腹腔内投与し、Ｄａｙ３に腫瘍を採取した。ＭＣ３８皮下担がんマウスに対して、ＰＢＳ（ｎ＝７）又は４Ｈ２（２０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝７）をＤａｙ０に腹腔内投与し、Ｄａｙ６に腫瘍を採取した。ＭＣ３８皮下担がんマウスに対して、ＰＢＳ（ｎ＝７）又は４Ｈ２（Ｄａｙ０に２０ｍｇ／ｋｇ、Ｄａｙ６に１０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝７）をＤａｙ０及びＤａｙ６に腹腔内投与し、Ｄａｙ１０に腫瘍を採取した。採取した各腫瘍を凍結状態で破砕し、ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（株式会社キアゲン）を用いてＲＮＡを抽出した。ＲＴ－ＰＣＲ法にて、化合物Ａの標的であるＡｘｌおよびＭｅｒのリガンドであるＧａｓ６およびＰｒｏｓ１の遺伝子発現を測定した。結果はＨＰＲＴの遺伝子発現量を内部標準として補正し、ＰＢＳ投与群に対する比で示した。その結果を図５および図６に示す。

【0221】

腫瘍中のＧａｓ６の遺伝子発現量は、Ｄａｙ６においてＰＢＳ投与群に対して４Ｈ２投与群で有意に高かった（３．５６倍）。腫瘍中のＰｒｏｓ１の遺伝子発現量は、Ｄａｙ１０においてＰＢＳ投与群に対して４Ｈ２投与群で有意に高かった（１．５８倍）。

【0222】

活性化した免疫細胞からＧａｓ６やＰｒｏｓ１が放出され、ＡｘｌおよびＭｅｒを活性化することで免疫反応を不に制御するネガティブフィードバック機構が存在することが複数の論文に報告されている（例えば、セル（Ｃｅｌｌ）、第１３１巻、第６号、１１２４－１１３６ページ、２００７年、ネイチャー・レビューズ・キャンサー（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ）、第１４巻、第１２号、７６９－７８５頁、２０１４年）。これらの報告と上記の結果を合わせると、Ａｘｌ阻害作用を有する化合物Ａは、抗ＰＤ－１抗体と併用することにより、強い腫瘍免疫活性化作用を示すと考えられる。

【0223】

生物学的実施例９：ＣＴＬＡ－４ Ｂｌｏｃｋａｄｅ Ｂｉｏａｓｓａｙを用いた抗ＣＴＬＡ－４抗体による免疫活性化作用におけるＡｘｌおよびＭｅｒの機能評価（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
ＣＴＬＡ－４ Ｂｌｏｃｋａｄｅ Ｂｉｏａｓｓａｙ ｋｉｔおよび抗ヒトＣＴＬＡ－４抗体はプロメガ株式会社から購入した。本ｋｉｔに含まれるエフェクター細胞（ＣＴＬＡ－４発現Ｊｕｒｋａｔ細胞）および抗原提示細胞（Ｒａｊｉ細胞）を培地でそれぞれ５倍及び１０倍希釈した。希釈した両細胞を等量で混合し、ＰＢＳ又は抗ヒトＣＴＬＡ－４抗体（３０μｇ／ｍＬ）を処置した（各ｎ＝３）。１６時間インキュベート後、細胞を回収し、ＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ Ｋｉｔ（株式会社キアゲン）を用いて、ＲＮＡを抽出した。その後ＲＴ－ＰＣＲ法にて、化合物Ａの標的であるＡｘｌおよびＭｅｒのリガンドであるＧａｓ６およびＰｒｏｓ１の遺伝子発現を測定した。結果はＧＡＰＤＨの遺伝子発現量を内部標準として補正し、ＰＢＳ投与群に対する比で示した。その結果を図７に示す。

【0224】

抗ＣＴＬＡ－４抗体処置により、Ｇａｓ６の発現量は有意に上昇した（７．２２倍）。一方、Ｐｒｏｓ１の発現変動は認められなかった。生物学的実施例１に記載した文献報告、およびその結果を合わせて考察すると、Ａｘｌ阻害作用を有する化合物Ａは抗ＣＴＬＡ－４抗体と併用することで、強い腫瘍免疫活性化作用を示すと考えられる。

【産業上の利用可能性】

【0225】

本発明の組み合わせは、顕著な抗腫瘍効果を発揮するため、がん治療に有用である。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】