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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-10-11
(45)【発行日】2022-10-19
(54)【発明の名称】結晶性医薬品の製造
(51)【国際特許分類】
C07D 231/14 20060101AFI20221012BHJP
A61K 31/4155 20060101ALI20221012BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221012BHJP
A61P 13/08 20060101ALI20221012BHJP
A61P 5/28 20060101ALI20221012BHJP
【ＦＩ】
C07D231/14
A61K31/4155
A61P35/00
A61P13/08
A61P5/28
【請求項の数】
48
(21)【出願番号】P 2019548560
(86)(22)【出願日】2018-02-27
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-04-02
(86)【国際出願番号】 FI2018050143
(87)【国際公開番号】W WO2018162793
(87)【国際公開日】2018-09-13
【審査請求日】2021-02-09
(31)【優先権主張番号】20175202
(32)【優先日】2017-03-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】FI
(73)【特許権者】
【識別番号】300046083
【氏名又は名称】オリオン コーポレーション
(74)【代理人】
【識別番号】110001896
【氏名又は名称】弁理士法人朝日奈特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ハルテバ、メルヤ
(72)【発明者】
【氏名】スタッファンス、アンナ
【審査官】東 裕子
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１６／１２０５３０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１４－５１１８９５（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１４－５１３１２７（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００９－５１３６２２（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２００８／１４６５９０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】山本英夫，サブミクロン粒子の付着力と分散性の関係，生産研究，1988年，40(7)，350-353
【文献】CAIRA, Mino R.，Topics in Current Chemistry，1998年，198，163-208
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
８～１６ｍ2／ｇの範囲の比表面積（ＳＳＡ）、および１０～１０００μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）を有するＮ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）の結晶性粒子。
【請求項2】
１０～１５ｍ
2
／ｇの範囲の比表面積（ＳＳＡ）を有する請求項１記載の結晶性粒子。
【請求項3】
１５～８００μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）を有する請求項１または２記載の結晶性粒子。
【請求項4】
２０～７５０μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）を有する請求項１または２記載の結晶性粒子。
【請求項5】
１００～１０００μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）を有する請求項１または２記載の結晶性粒子。
【請求項6】
１２０～８００μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）を有する請求項１または２記載の結晶性粒子。
【請求項7】
１５０～７５０μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）を有する請求項１または２記載の結晶性粒子。
【請求項8】
０．８超の平均アスペクト比および／または０．８９超の平均好感度（ＨＳ）円形度により特徴づけられる丸みを帯びた粒子形状を有する請求項５～７のいずれか１項に記載の結晶性粒子。
【請求項9】
０．８２超の平均アスペクト比および／または０．９超の平均高感度（ＨＳ）円形度により特徴付けられる請求項８記載の結晶性粒子。
【請求項10】
０．８超の平均アスペクト比および０．８９超の平均高感度（ＨＳ）円形度により特徴付けられる請求項８記載の結晶性粒子。
【請求項11】
０．８２超の平均アスペクト比および０．９超の平均高感度（ＨＳ）円形度により特徴付けられる請求項９記載の結晶性粒子。
【請求項12】
１０～１００μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）を有する請求項１または２記載の結晶性粒子。
【請求項13】
１５～９５μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）を有する請求項１～３のいずれか１項に記載の結晶性粒子。
【請求項14】
２０～９０μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）を有する請求項１～４のいずれか１項に記載の結晶性粒子。
【請求項15】
１００～１０００μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）と、０．８超の平均アスペクト比および／または０．８９超の平均好感度（ＨＳ）円形度により特徴づけられる丸みを帯びた粒子形状を有するＮ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）の結晶性粒子。
【請求項16】
１２０～８００μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）を有する請求項１５記載の結晶性粒子。
【請求項17】
１５０～７５０μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）を有する請求項１５記載の結晶性粒子。
【請求項18】
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）を請求項１～１７のいずれか１項に記載の結晶性粒子の形態で活性成分として含む医薬製剤。
【請求項19】
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）を請求項５～８および１５～１７のいずれか１項に記載の結晶性粒子から粉砕された１０～１００μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）を有する結晶性粒子の形態で活性成分として含む医薬製剤。
【請求項20】
粉砕された結晶性粒子が、１５～９５μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）を有する請求項１９記載の医薬製剤。
【請求項21】
粉砕された結晶性粒子が、２０～９０μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）を有する請求項１９記載の医薬製剤。
【請求項22】
比表面積（ＳＳＡ）が、ブルナウアー、エメットおよびテラー（ＢＥＴ）理論に基づく３点窒素吸着法を用いて分析される請求項１または２記載の結晶性粒子。
【請求項23】
平均アスペクト比および／または平均高感度（ＨＳ）円形度が、乾燥粉末分散系に対する光学顕微鏡法により決定される請求項８～１１および１５～１７のいずれか１項に記載の結晶性粒子。
【請求項24】
体積中位径（Ｄｖ５０）が、分散媒として空気を用い、フラウンホーファー光学モデルを適用することによりレーザー光回折により測定される請求項１～１７および２２～２３のいずれか１項に記載の結晶性粒子。
【請求項25】
Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）の１０～１０００μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）を有する結晶性粒子の製造方法であって、ａ）Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）を、エタノールおよび水を含み、水の含有量が、溶媒の重量に対して３５～６０％である溶媒中に提供する工程；
ｂ）混合物を還流温度にＮ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）が溶解するまで加熱する工程；
ｃ）混合物を２０～３５℃に少なくとも３時間のあいだ、任意にはシーディングしながら冷却する工程；
ｄ）任意には工程ｃ）と同時に、水を少なくとも１時間のあいだ、工程ｄ）後の溶媒中の水の量が、溶媒の重量に対して５５～８０％となるように加える工程；ならびに
ｅ）沈殿を単離する工程
を含む方法。
【請求項26】
工程ａ）において水の含有量が、溶媒の重量に対して４０～５８％である請求項２５記載の方法。
【請求項27】
工程ａ）において水の含有量が、溶媒の重量に対して４２～５５％である請求項２５記載の方法。
【請求項28】
工程ｃ）において混合物が４時間～８時間のあいだ冷却される請求項２５記載の方法。
【請求項29】
工程ｄ）において水が２時間～１０時間のあいだ加えられる請求項２５記載の方法。
【請求項30】
工程ｄ）において水が、工程ｄ）後の溶媒中の水の量が、溶媒の重量に対して５８～７８％となるように加える請求項２５記載の方法。
【請求項31】
工程ｄ）において水が、工程ｄ）後の溶媒中の水の量が、溶媒の重量に対して６０～７５％となるように加える請求項２５記載の方法。
【請求項32】
粒子が、１００～１０００μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）を有する請求項２５～３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項33】
粒子が、１２０～８００μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）を有する請求項３２記載の方法。
【請求項34】
粒子が、１５０～７５０μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）を有する請求項３２記載の方法。
【請求項35】
粒子が、０．８超の平均アスペクト比および／または０．８９超の平均好感度（ＨＳ）円形度により特徴づけられる丸みを帯びた粒子形状を有する請求項２５～３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項36】
粒子が、８～１６ｍ2／ｇの範囲の比表面積（ＳＳＡ）を有する請求項２５～３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項37】
粒子が、１０～１５ｍ
2
／ｇの範囲の比表面積（ＳＳＡ）を有する請求項３６記載の方法。
【請求項38】
工程ａ）において、溶媒がエタノールおよび水からなる請求項２５～３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項39】
工程ａ）において、溶媒が、溶媒の重量に対し３５～６０％の水および４０～６５％のエタノールを含む請求項３８記載の方法。
【請求項40】
工程ｄ）において、混合物の温度を、水を加えるあいだ２０～３５℃の範囲内に保つ請求項２５～３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項41】
工程ｃ）およびｄ）が同時に実施される請求項２５～４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項42】
工程ｄ）の後、混合物を、少なくとも１時間のあいださらに冷却する請求項２５～４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項43】
工程ｄ）の後、混合物を、少なくとも１時間のあいだ１０～３０℃にさらに冷却する請求項２５～４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項44】
工程ｃ）のあいだ、混合物を５０～７０℃でシードする請求項２５～４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項45】
工程ａ）における化合物（Ｉ）の量が、溶媒の重量に対して、１～２０％である請求項２５～４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項46】
工程ａ）における化合物（Ｉ）の量が、溶媒の重量に対して、５～１５％である請求項４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項47】
単離された沈殿が、少なくとも３０℃の温度で減圧下で乾燥される請求項２５～４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項48】
単離された沈殿が４０～６０℃で減圧下で乾燥される請求項４７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、約８～約１６ｍ2／ｇ、好ましくは約１０～約１５ｍ2／ｇの範囲の比表面積（ＳＳＡ）を有するＮ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）の結晶性粒子、およびそのような粒子の製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
化合物、Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）およびその製造は、特許文献１に開示されている。化合物（Ｉ）は、強力なアンドロゲン受容体（ＡＲ）モジュレータであり、がん、とりわけ前立腺がんなどのＡＲ依存性がん、およびＡＲアンタゴニズムが望まれる他の疾患の治療に有用である。化合物（Ｉ）は、構造：
により表される。ピラゾール環の水素原子が、１－位および２－位の間の互変異性平衡で存在するので、当業者には、本明細書において言及される場合、上記構造および化学名「Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）」は、化合物（Ｉ）の互変異性体、すなわち「Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－３－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド」を含むものと認識されている。
【化1】
【0003】
化合物（Ｉ）は、水に溶解しにくい。難溶性の化合物は、しばしば低い経口バイオアベイラビリティーが問題となる。難溶性薬物のバイオアベイラビリティーの向上は、微粒子化により日常的に試みられている。微粒子化、すなわち粒径のほんの数マイクロメートルの範囲への低減は、通常、比表面積（ＳＳＡ）の増加により難溶性薬物の溶出率を増加させる。しかしながら、微粒子は、しばしば流動性や分散性が悪く、後の製剤過程において障害を引き起こす。
【0004】
化合物（Ｉ）の安定な結晶形と、アセトニトリルおよび水の混合物からの結晶化によるその製造方法は、特許文献２に開示されている。その方法は、鋭い角を有する不規則な小さな粒子を生成する。そのような粒子は、例えば粉末の流動性が低いため、あるいは単離が煩雑であるため、製剤加工目的には最適でない。したがって、製剤過程に、より適した化合物（Ｉ）の結晶性粒子が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【文献】国際公開第２０１１／０５１５４０号
【文献】国際公開第２０１６／１２０５３０号
【発明の概要】
【0006】
今回、化合物（Ｉ）が、後の製剤過程にとってより良好な特性を有する結晶性粒子として結晶化溶媒から得られることが見いだされた。一つの実施態様において、得られる粒子は、約８～約１６ｍ2／ｇ、好ましくは約１０～約１５ｍ2／ｇの範囲の一貫した相対的に高い比表面積（ＳＳＡ）と、例えば１００～１０００μｍの範囲のより大きな体積中位径と、狭い粒度分布とを有する。別の実施態様において、粒子は、丸みを帯びた粒子形状を有する。丸みを帯びた粒子形状を有する粒子は、実質的に鋭い角を欠くことにより特徴づけられる。本発明の粒子は、単離が容易であり、流動性が良く、低い粘着性を示す。さらに、約８～約１６ｍ2／ｇ、好ましくは約１０～約１５ｍ2／ｇの範囲の粒子の比表面積（ＳＳＡ）は、例えば粉砕（milling）により粒子の体積中位径が１０～１００μｍに減少されたとしても大きく変わることはない。これにより、粒径のばらつきに関係なく、一貫したバイオアベイラビリティーが確認される。
【0007】
したがって、本発明の粒子は、製剤加工に特によく適している。
【0008】
よって、一つの実施態様によれば、本発明は、約８～約１６ｍ2／ｇ、好ましくは約１０～約１５ｍ2／ｇの範囲の比表面積（ＳＳＡ）を有するＮ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）の結晶性粒子を提供する。
【0009】
別の実施態様によれば、本発明は、約８～約１６ｍ2／ｇ、好ましくは約１０～約１５ｍ2／ｇの範囲の比表面積（ＳＳＡ）と、１０μｍ以上、好ましくは１５μｍ以上、より好ましくは２０μｍ以上の体積中位径（Ｄｖ５０）とを有するＮ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）の結晶性粒子を提供する。
【0010】
別の実施態様によれば、本発明は、約８～約１６ｍ2／ｇ、好ましくは約１０～約１５ｍ2／ｇの範囲の比表面積（ＳＳＡ）と、１０～１０００μｍの間、好ましくは１５～８００μｍの間、より好ましくは２０～７５０μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）とを有するＮ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）の結晶性粒子を提供する。
【0011】
別の実施態様によれば、本発明は、約８～約１６ｍ2／ｇ、好ましくは約１０～約１５ｍ2／ｇの範囲の比表面積（ＳＳＡ）と、１００～１０００μｍの間、好ましくは１２０～８００μｍの間、より好ましくは１５０～７５０μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）とを有するＮ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）の結晶性粒子を提供する。本発明の上記実施形態の一つの特別な実施態様によれば、結晶性粒子は丸みを帯びた粒子形状を有する。
【0012】
また別の実施態様によれば、本発明は、１００～１０００μｍの間、好ましくは１２０～８００μｍの間、より好ましくは１５０～７５０μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）を有し、丸みを帯びた粒子形状を有するＮ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）の結晶性粒子を提供する。
【0013】
なお別の実施態様によれば、本発明は、Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）を活性成分として含む医薬製剤であって、活性成分が上記実施形態のいずれかに記載の結晶性粒子の形態である医薬製剤を提供する。
【0014】
また別の実施態様によれば、本発明は、活性成分が、１００～１０００μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）と丸みを帯びた粒子形状とを有するＮ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）の結晶性粒子から、例えば、１０～１００μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）が得られるように該粒子を粉砕することにより製造される、医薬製剤を提供する。
【0015】
なお別の実施態様によれば、本発明は、活性成分が、約８～約１６ｍ2／ｇ、好ましくは約１０～約１５ｍ2／ｇの範囲の比表面積（ＳＳＡ）と１００～１０００μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）と丸みを帯びた粒子形状とを有するＮ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）の結晶性粒子から、例えば、１０～１００μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）が得られるように該粒子を粉砕することにより製造される、医薬製剤を提供する。
【0016】
また別の実施態様によれば、本発明は、Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）の結晶性粒子の製造方法であって、
ａ）Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）を、エタノールおよび水を含み、水の含有量が、溶媒の重量に対して３５～６０％、好ましくは４０～５８％、より好ましくは４２～５５％である溶媒中に提供する工程；
ｂ）混合物をおおよそ還流温度にＮ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）が溶解するまで加熱する工程；
ｃ）混合物を約２０～３５℃に少なくとも３時間のあいだ、好ましくは約４時間～約８時間のあいだ、任意にはシーディング（seeding）しながら冷却する工程；
ｄ）任意には工程ｃ）と同時に、水を少なくとも１時間のあいだ、好ましくは約２時間～約１０時間のあいだ、工程ｄ）後の溶媒中の水の量が、溶媒の重量に対して５５～８０％、好ましくは５８～７８％、より好ましくは６０～７５％となるように加える工程；ならびに
ｅ）沈殿を単離する工程
を含む方法を提供する。
ａ）Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）を、エタノールおよび水を含み、水の含有量が、溶媒の重量に対して３５～６０％、好ましくは４０～５８％、より好ましくは４２～５５％である溶媒中に提供する工程；
ｂ）混合物をおおよそ還流温度にＮ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）が溶解するまで加熱する工程；
ｃ）混合物を約２０～３５℃に少なくとも３時間のあいだ、好ましくは約４時間～約８時間のあいだ、任意にはシーディング（seeding）しながら冷却する工程；
ｄ）任意には工程ｃ）と同時に、水を少なくとも１時間のあいだ、好ましくは約２時間～約１０時間のあいだ、工程ｄ）後の溶媒中の水の量が、溶媒の重量に対して５５～８０％、好ましくは５８～７８％、より好ましくは６０～７５％となるように加える工程；ならびに
ｅ）沈殿を単離する工程
を含む方法を提供する。
【0017】
また別の実施態様によれば、本発明は、１００～１０００μｍの間、好ましくは１２０～８００μｍの間、より好ましくは１５０～７５０μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）を有し、丸みを帯びた粒子形状を有するＮ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）の結晶性粒子であって、
ａ）Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）を、エタノールおよび水を含み、水の含有量が、溶媒の重量に対して３５～６０％、好ましくは４０～５８％、より好ましくは４２～５５％である溶媒中に提供する工程；
ｂ）混合物をおおよそ還流温度にＮ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）が溶解するまで加熱する工程；
ｃ）混合物を約２０～３５℃に少なくとも３時間のあいだ、好ましくは約４時間～約８時間のあいだ、任意にはシーディングしながら冷却する工程；
ｄ）任意には工程ｃ）と同時に、水を少なくとも１時間のあいだ、好ましくは約２時間～約１０時間のあいだ、工程ｄ）後の溶媒中の水の量が、溶媒の重量に対して５５～８０％、好ましくは５８～７８％、より好ましくは６０～７５％となるように加える工程；ならびに
ｅ）沈殿を単離する工程
を含む方法により得られうるその結晶性粒子を提供する。
ａ）Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）を、エタノールおよび水を含み、水の含有量が、溶媒の重量に対して３５～６０％、好ましくは４０～５８％、より好ましくは４２～５５％である溶媒中に提供する工程；
ｂ）混合物をおおよそ還流温度にＮ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）が溶解するまで加熱する工程；
ｃ）混合物を約２０～３５℃に少なくとも３時間のあいだ、好ましくは約４時間～約８時間のあいだ、任意にはシーディングしながら冷却する工程；
ｄ）任意には工程ｃ）と同時に、水を少なくとも１時間のあいだ、好ましくは約２時間～約１０時間のあいだ、工程ｄ）後の溶媒中の水の量が、溶媒の重量に対して５５～８０％、好ましくは５８～７８％、より好ましくは６０～７５％となるように加える工程；ならびに
ｅ）沈殿を単離する工程
を含む方法により得られうるその結晶性粒子を提供する。
【0018】
一つの特別な実施形態によれば、上記方法により得られうる粒子は、約８～約１６ｍ2／ｇ、好ましくは約１０～約１５ｍ2／ｇの範囲の比表面積（ＳＳＡ）を有する。
【図面の簡単な説明】
【0019】
【図1】レーザー光回折により分析された本発明により製造された化合物（Ｉ）の結晶性粒子の粒径分布を示す。
【図2】本発明により製造された化合物（Ｉ）の結晶性粒子の走査電子顕微鏡画像（倍率５０倍、バー５００μｍ）を示す。
【図3】（参照）特許文献２の実施例１にしたがい製造された化合物（Ｉ）の粒子の走査電子顕微鏡画像（倍率５０倍）を示す。
【発明を実施するための形態】
【0020】
本明細書において使用される場合、用語「丸みを帯びた粒子形状を有する粒子」は、実質的に鋭いまたは粗い角を欠いた曲面を有する、実質的に球形、楕円形、ジャガイモ様形状を有する本発明の粒子を意味する。このような形状および表面は、粒子を、特に５０～１００倍の倍率で、走査電子顕微鏡下で観察した場合に一貫して明白である。本発明の丸みを帯びた粒子は、さらに、０．８超、好ましくは０．８２超の平均アスペクト比および／または０．８９超、好ましくは０．９超の平均高感度（ＨＳ）円形度により特徴付けられる。
【0021】
本明細書において使用される場合、用語「アスペクト比」は、粒子の長径に対する短径の比を意味し、０～１の範囲にある。
【0022】
本明細書において使用される場合、用語「高感度（ＨＳ）円形度（high sensitivity (HS) circularity）」は、円形度の２乗に等しいパラメータであり、円形度は、粒子の投影面積に等しい円の円周の、粒子の実際の周囲（外周）に対する比、に等しい。したがって、高感度（ＨＳ）円形度は、（４π×面積）／（外周2）として計算される。
【0023】
粒子の平均アスペクト比および平均高感度（ＨＳ）円形度は、Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉ Ｇ３（商標）粒径および粒形アナライザ（マルバーン インスツルメンツ）などの、乾燥分散体に基づく光学顕微鏡に基づく方法により決定することができる。試料は、Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉ Ｇ３（商標）統合型乾燥粉末分散機（マルバーン インスツルメンツ）を用い、例えば７ｍｍ3のサンプル量および１．０バールの分散圧を用いて調製することができる。自動画像分析は、フィルターなしで適切に行われる。適用される倍率は、分析される粉末の粒径に依存し、典型的には１０倍である。
【0024】
本明細書において使用される場合、用語「Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）の結晶性粒子」は、化合物（Ｉ）が少なくとも部分的に結晶性（微結晶を含む）の形態である化合物（Ｉ）の粒子を意味する。例えば、その用語は、化合物（Ｉ）が少なくとも部分的に特許文献１に開示されている結晶形Ｉである化合物（Ｉ）の粒子を含む。結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンは、約８．５°、１０．４°、１６．６°、１６．９°および２４．３°（２θ）に特徴的なピークを有する。したがって、その用語は、約８．５°、１０．４°、１６．６°、１６．９°および２４．３°（２θ）でＸＲＰＤの特徴的なピークを示す粒子を含む。
【0025】
化合物（Ｉ）の結晶性粒子の粒径分布は、レーザー光回折により、例えば、分散媒として空気を用いるＴｏｒｎａｄｏ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｓｙｓｔｅｍを備えたＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＬＳ１３３２０レーザー回折粒径分析器を用い、測定圧２４”Ｈ2Ｏ±２”Ｈ2Ｏ、サンプル量１０ｍｌ、システム制御ターゲット 減衰率（obscuration）で５％を用い、フラウンホーファー光学モデルを適用して分析することができる。
【0026】
考慮されるパラメータは、それぞれＤｖ１０、Ｄｖ５０およびＤｖ９０として表される粒子の１０パーセンタイル、５０パーセンタイルおよび９０パーセンタイルのμｍでの体積径であり、それらは粒子が球と等価の幾何学的形態を有すると仮定することにより決定される。
【0027】
化合物（Ｉ）の結晶性粒子の比表面積（ＳＳＡ）は、例えば、ＴｒｉＳｔａｒ ３０００自動ガス吸着分析機（マイクロメリティクス社）を用い、ブルナウアー（Brunauer）、エメット（Emmett）およびテラー（Teller）（ＢＥＴ）理論に基づく３点窒素吸着法を用いて分析することができる。試料は、好適には、４０℃で２０時間真空乾燥される。体積法は、相対圧力範囲０．１～０．３Ｐ／Ｐ0で使用することができる。
【0028】
本発明は、Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）の結晶性粒子の製造方法であって、
ａ）Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）を、エタノールおよび水を含み、水の含有量が、溶媒の重量に対して３５～６０％、好ましくは４０～５８％、より好ましくは４２～５５％である溶媒中に提供する工程；
ｂ）混合物をおおよそ還流温度にＮ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）が溶解するまで加熱する工程；
ｃ）混合物を約２０～３５℃に少なくとも３時間のあいだ、好ましくは約４時間～約８時間のあいだ、任意にはシーディングしながら冷却する工程；
ｄ）任意には工程ｃ）と同時に、水を少なくとも１時間のあいだ、好ましくは約２時間～約１０時間のあいだ、工程ｄ）後の溶媒中の水の量が、溶媒の重量に対して５５～８０％、好ましくは５８～７８％、より好ましくは６０～７５％となるように加える工程；ならびに
ｅ）沈殿を単離する工程
を含む方法を提供する。
ａ）Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）を、エタノールおよび水を含み、水の含有量が、溶媒の重量に対して３５～６０％、好ましくは４０～５８％、より好ましくは４２～５５％である溶媒中に提供する工程；
ｂ）混合物をおおよそ還流温度にＮ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）が溶解するまで加熱する工程；
ｃ）混合物を約２０～３５℃に少なくとも３時間のあいだ、好ましくは約４時間～約８時間のあいだ、任意にはシーディングしながら冷却する工程；
ｄ）任意には工程ｃ）と同時に、水を少なくとも１時間のあいだ、好ましくは約２時間～約１０時間のあいだ、工程ｄ）後の溶媒中の水の量が、溶媒の重量に対して５５～８０％、好ましくは５８～７８％、より好ましくは６０～７５％となるように加える工程；ならびに
ｅ）沈殿を単離する工程
を含む方法を提供する。
【0029】
工程ａ）において使用される溶媒は、通常エタノールおよび水を含む。工程ａ）の溶媒中の水の量は、溶媒の重量に対し、約３５～６０％、好ましくは約４０～５８％、より好ましくは４２～５５％である。好ましくは、溶媒は本質的にエタノールおよび水からなる。例えば、工程ａ）の溶媒は、溶媒の重量に対して、３５～６０％の水および４０～６５％のエタノール、好ましくは４０～５８％の水および４２～６０％のエタノール、より好ましくは４２～５５％の水および４５～５８％のエタノールを含む。一つの実施形態によれば、工程ａ）の溶媒は、溶媒の重量に対して、４５～５２％の水および４８～５５％のエタノールを含む。別の実施形態によれば、工程ａ）の溶媒は、溶媒の重量に対して、４８～５５％の水および４５～５２％のエタノールを含む。
【0030】
工程ａ）に用いられる化合物（Ｉ）の量は、好適には、溶媒の重量に対して、約１～２０％、好ましくは約５～１５％、例えば６～１２％である。例えば、１５０～２５０ｋｇの化合物（Ｉ）が、適切な反応器において１５００～３８００ｋｇのエタノール－水溶媒中に提供される。混合物は、その後、攪拌しながら、好適には、おおよそ還流温度に、例えば約６５～８５℃に、化合物（Ｉ）が溶解するまで加熱される。工程ｃ）において、混合物はその後、典型的には８０ｒｐｍ未満の攪拌速度で、穏やかに攪拌しながらゆっくりと２０～３０℃に冷却される。冷却は、少なくとも３時間のあいだ、好ましくは約４～約８時間のあいだ、任意には化合物（Ｉ）の結晶を用いてシーディングしながら行われる。シーディングは、約７５℃から開始し、そして任意には再びより低い温度となる温度で好適に実施される。例えば、シーディングは、１回または混合物の温度が約５０～７０℃である場合に複数回実施される。シーディングの結晶の量は、通常、最初に反応器に提供した化合物（Ｉ）の重量に対して０．５％未満である。化合物（Ｉ）のシーディング結晶は、例えば、特許文献２に記載された方法を用いて製造することができる。
【0031】
工程ｄ）において、水を添加した後の溶媒中の水の量が、溶媒の重量に対して、５５～８０％、好ましくは５８～７８％、より好ましくは６０～７５％となるように、さらに水が混合物にゆっくりと加えられる。好ましくは、溶媒は、本質的にエタノールおよび水からなる。例えば、工程ｄ）後の溶媒は、溶媒の重量に対して、５５～８０％の水および２０～４５％のエタノール、好ましくは５８～７８％の水および２２～４２％のエタノール、より好ましくは６０～７５％の水および２５～４０％のエタノールを含む。
【0032】
一つの実施形態によれば、工程ｄ）後の溶媒は、溶媒の重量に対して、６０～６５％の水および３５～４０％のエタノールを含む。別の実施形態によれば、工程ｄ）後の溶媒は、溶媒の重量に対して、６５～７０％の水および３０～３５％のエタノールを含む。また別の実施形態によれば、工程ｄ）後の溶媒は、溶媒の重量に対して、７０～７５％の水および２５～３０％のエタノールを含む。
【0033】
別の実施形態によれば、工程ａ）の溶媒は、溶媒の重量に対して、４８～５５％の水および４５～５２％のエタノールを含み、工程ｄ）後の溶媒は、溶媒の重量に対して、６０～６５％の水および３５～４０％のエタノールを含む。別の実施形態によれば、工程ａ）の溶媒は、溶媒の重量に対して、４５～５２％の水および４８～５５％のエタノールを含み、工程ｄ）では、溶媒の重量に対して、７０～７５％の水および２５～３０％のエタノールを含む。
【0034】
水の添加は、少なくとも１時間のあいだ、好ましくは約２～約１０時間のあいだ、例えば約６～約１０時間のあいだ実施される。混合物は水の添加のあいだ、穏やかに、典型的には８０ｒｐｍ未満の攪拌速度で攪拌される。混合物の温度は、水の添加のあいだ、約２０～３５℃の範囲に適切に保たれる。
【0035】
あるいは、工程ｃ）およびｄ）は、同時に実施することもできる。この実施形態においては、水は冷却工程のあいだに加えられる。水添加の手順は、混合物を任意のシーディングを含めて約２０～３５℃に冷却しながら上記に説明したように実施することができる。同時に行われる冷却と水の添加は、少なくとも３時間のあいだ、好ましくは４～１０時間のあいだに適切に実施される。
【0036】
工程ｄ）の後、混合物をさらに、好ましくは約１０～３０℃に、例えば１０～２０℃に、少なくとも１時間のあいだ、例えば１～３時間のあいだ冷却することができる。冷却後、混合物は、沈殿が完了するまで適切に攪拌される。沈殿した結晶性粒子は、容易に、例えば遠心分離により単離され、水および／またはエタノールで洗浄される。単離された沈殿は、減圧下、例えば真空下で、少なくとも３０℃、例えば４０～６０℃で、乾燥が完了するのに必要な期間乾燥することができる。
【0037】
上記方法により得られる粒子は、結晶性であり、典型的には丸みを帯びた粒子形状を有し、典型的には約８～約１６ｍ2／ｇ、より典型的には約１０～約１５ｍ2／ｇの範囲の比表面積（ＳＳＡ）を示す。得られる粒子は、通常、１００～１０００μｍの間、好ましくは１２０～８００μｍの間、より好ましくは１５０～７５０μｍの間、特には１８０～７００μｍの間、例えば２００～６５０μｍの間の体積中位径（Ｄｖ５０）を有する。Ｄｖ１０は、通常、約５０μｍ超、好ましくは約６０μｍ超、より好ましくは約７０μｍ超、特には８０～５００μｍの間、例えば１００～４００μｍの間である。Ｄｖ９０は、通常、２０００μｍ未満、好ましくは１５００μｍ未満、より好ましくは１４００μｍ未満、特には３００～１３００μｍの間、例えば４００～１２００μｍの間である。
【0038】
さらに、粒子の８０容量％は、通常５０～２０００μｍの間、好ましくは６０～１５００μｍの間、より好ましくは７０～１４００μｍの間、特には８０～１３００μｍの間、例えば１００～１２００μｍの間である。
【0039】
上記方法により得られる丸みを帯びた粒子は、典型的には０．８超の平均アスペクト比および／または０．８９超の平均高感度（ＨＳ）円形度により特徴付けられる。より典型的には、丸みを帯びた粒子は、０．８超の平均アスペクト比および０．８９超の平均高感度（ＨＳ）円形度により特徴付けられる。なおより典型的には、丸みを帯びた粒子は、０．８２超の平均アスペクト比および０．９超の平均高感度（ＨＳ）円形度により特徴付けられる。
【0040】
上記方法により得られる粒子は、大きな体積中位径、狭い粒径分布、および鋭い角を実質的に欠くことにより特徴づけられる丸みを帯びた粒子形状を有するので、単離が容易であり、自由に流動し、低い粘性を示す。上記方法により得られる丸みを帯びた粒子の比表面積（ＳＳＡ）は、約８～約１６ｍ2／ｇ、好ましくは約１０～約１５ｍ2／ｇの範囲であり、粉砕または他の好適な手段により、粒子の体積中位径（Ｄｖ５０）が、例えば１０～１００μｍの範囲に減少しても、有意には変化しない。これにより、粒径の変化に関わらず、一貫したバイオアベイラビリティーを確認する。したがって、必要に応じて打錠塊の高い均一性が望まれるばあい、丸みを帯びた粒子は、例えば、１０～１００μｍの範囲、好ましくは１５～９５μｍの間、典型的には２０～９０μｍの間のＤｖ５０を有する粒径に粉砕することができ、そのような粒子は、錠剤などの経口投与用の医薬剤形の製造に良く適している。
【0041】
本発明の方法により得られる粒子結晶性の丸みを帯びた粒子は、したがって、当該技術分野において知られている賦形剤と共に、錠剤、カプセル剤、または粉剤などの医薬剤形の製造に、そのまま、または粉砕した形態で使用することができる。
【0042】
本発明は、さらに以下の実施例により説明される。
【0043】
実施例１．Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）の結晶性粒子の製造
【0044】
粒状水素化ホウ素ナトリウム（１５ｋｇ）およびＥｔＯＨ（１３７０ｋｇ）を、６．３ｍ3のエナメル質反応容器に入れた。混合物を２２℃で３０分間攪拌することにより溶解した。（Ｓ）－３－アセチル－Ｎ－（１－（３－（３－クロロ－４－シアノ－フェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（２２５ｋｇ）を反応容器に加えた。その後、混合物を反応が完了するまで、２２℃で４時間攪拌した。その後、混合物のｐＨをＨＣｌ水溶液で酸性に調整した。その後、水（８００ｋｇ）を加え、混合物のｐＨをＮａＯＨ水溶液の添加により７．０±１．０に調整した。混合物を６５°に温め、その後、６．３ｍ3のジャケット付きスチール反応容器に移した。混合物を７８℃に温めて混合物を溶解した。溶液を窒素雰囲気下で６４℃に冷却した。溶液を緩やかな攪拌下、６４℃でシードした。その後、溶液を緩やかな攪拌下、８時間のあいだ３０℃に冷却した。その後、水（２６００ｋｇ）を緩やかな攪拌下で７～１０時間のあいだ３０℃で加えた。混合物を緩やかな攪拌下で２時間のあいだ２０℃まで冷却し、その後さらに１時間攪拌した。沈殿した生成物を遠心分離により単離し、水で洗浄し、真空下、４０～６０℃で乾燥して２１４ｋｇの丸みを帯びた粒子形状の結晶性粒子を得た。
【0045】
実施例２．Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）の結晶性粒子の製造
【0046】
水（４５０ｋｇ）、ＥｔＯＨ（９２０ｋｇ）およびＮ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－３－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（２１５ｋｇ）を、１００ｋｇのリンスＥｔＯＨと共に６．３ｍ3のスチール反応容器に入れた。混合物を７５℃に温めることにより溶解した。活性炭ＳＸ Ｕｌｔｒａ（１１ｋｇ）およびＣｅｌｉｔｅ（２１ｋｇ）を加え、次いで７８℃で１時間攪拌した。混合物を窒素雰囲気下で７５℃に冷却し、ろ過した。ろ液を６．３ｍ3のジャケット付きスチール反応容器に移した。炭／セライトケーキを水（９７０ｋｇ）およびＥｔＯＨ（３４５ｋｇ）の温めた（７５℃）混合液で洗浄した。洗浄液も反応容器に加えた。溶液を７８℃で３０分間攪拌し、その後７０℃まで冷却した。緩やかな攪拌を残りの過程のあいだ維持した。溶液を７０℃でシードし、その後４時間のあいだ３０±５℃に冷却した。その後、水（８４０ｋｇ）を３０±５℃で６時間のあいだ加えた、混合物を２時間のあいだ２０℃に冷却し、その後、さらに１時間攪拌した。沈殿した生成物を遠心分離により単離し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空下、４０～６０℃で乾燥して１９０ｋｇの丸みを帯びた粒子形状の結晶性粒子を得た。
【0047】
実施例３．Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－５－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（Ｉ）の結晶性粒子の製造
【0048】
水（１４００ｋｇ）、ＥｔＯＨ（１２１５ｋｇ）およびＮ－（（Ｓ）－１－（３－（３－クロロ－４－シアノフェニル）－１Ｈ－ピラゾル－１－イル）プロパン－２－イル）－３－（１－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（２１０ｋｇ）を、６．３ｍ3のスチール反応容器に入れた。混合物を７５℃に温めることにより溶解した。活性炭ＳＸ Ｕｌｔｒａ（１１ｋｇ）およびＣｅｌｉｔｅ（２１ｋｇ）を加え、次いで１時間攪拌した。その後、混合物を熱時ろ過した。ろ液を６．３ｍ3のジャケット付きスチール反応容器に移した。炭／セライトケーキをＥｔＯＨ（１７０ｋｇ）で洗浄した。洗浄液も反応容器に加えた。温度を７０℃に調整した。溶液を７０℃でシードし、その後６０℃に冷却した。その後、混合物を４時間、３０℃に冷却し、水（１０５０ｋｇ）を同時に加えた。混合物をさらに３０分間攪拌した。沈殿した生成物を遠心分離により単離し、水で洗浄し、真空下、７０℃で乾燥して１９０ｋｇの丸みを帯びた粒子形状の結晶性粒子を得た。
【0049】
実施例４．粒径分布の決定
本発明により製造された化合物（Ｉ）の結晶性の丸みを帯びた粒子の粒径分布を、レーザー光回折により決定した。決定は、分散媒として空気を用いるＴｏｒｎａｄｏ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｓｙｓｔｅｍを備えたＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＬＳ１３３２０レーザー回折粒径分析器を用い、測定圧２４”Ｈ2Ｏ±２”Ｈ2Ｏ、サンプル量１０ｍｌ、システム制御ターゲット 減衰率で５％を用い、フラウンホーファー光学モデルを適用して行った。粒径分析の結果を図１に示す。本分析によれば、粒子のＤｖ１０の値は３５９μｍ、Ｄｖ５０は６３２μｍ、そしてＤｖ９０は９２５μｍであった。
本発明により製造された化合物（Ｉ）の結晶性の丸みを帯びた粒子の粒径分布を、レーザー光回折により決定した。決定は、分散媒として空気を用いるＴｏｒｎａｄｏ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｓｙｓｔｅｍを備えたＢｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＬＳ１３３２０レーザー回折粒径分析器を用い、測定圧２４”Ｈ2Ｏ±２”Ｈ2Ｏ、サンプル量１０ｍｌ、システム制御ターゲット 減衰率で５％を用い、フラウンホーファー光学モデルを適用して行った。粒径分析の結果を図１に示す。本分析によれば、粒子のＤｖ１０の値は３５９μｍ、Ｄｖ５０は６３２μｍ、そしてＤｖ９０は９２５μｍであった。
【0050】
実施例５．走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像による粒子の特徴付け
本発明により製造された化合物（Ｉ）の結晶性の丸みを帯びた粒子を、走査電子顕微鏡イメージングにより特徴付けた。ＳＥＭ図を図２に示す（倍率５０倍、バー５００μｍ）。比較として、特許文献２の実施例１により製造した粒子のＳＥＭ画像を図３に示す（倍率５０倍、バー３０μｍ）。本発明により製造された粒子は、狭い粒径分布を有する丸みを帯びた粒子形状を示す一方、特許文献２により製造された粒子は鋭い角を有する小さく不規則なものである。
本発明により製造された化合物（Ｉ）の結晶性の丸みを帯びた粒子を、走査電子顕微鏡イメージングにより特徴付けた。ＳＥＭ図を図２に示す（倍率５０倍、バー５００μｍ）。比較として、特許文献２の実施例１により製造した粒子のＳＥＭ画像を図３に示す（倍率５０倍、バー３０μｍ）。本発明により製造された粒子は、狭い粒径分布を有する丸みを帯びた粒子形状を示す一方、特許文献２により製造された粒子は鋭い角を有する小さく不規則なものである。
【0051】
実施例６．粒子の比表面積（ＳＳＡ）の決定
比表面積（ＳＳＡ）および粒径分布（ＰＳＤ）は、本発明により製造された化合物（Ｉ）の結晶性の丸みを帯びた粒子の２つのバッチ（ＡおよびＢ）について決定した。その後、２つのバッチの粒子を粉砕し、次いでＳＳＡおよびＰＳＤを決定した。結果を表１および２に示す。結果は、粒子の比表面積（ＳＳＡ）は、粒子を粉砕し、粒径を低下させても有意には変化しなかったことを示す。
比表面積（ＳＳＡ）および粒径分布（ＰＳＤ）は、本発明により製造された化合物（Ｉ）の結晶性の丸みを帯びた粒子の２つのバッチ（ＡおよびＢ）について決定した。その後、２つのバッチの粒子を粉砕し、次いでＳＳＡおよびＰＳＤを決定した。結果を表１および２に示す。結果は、粒子の比表面積（ＳＳＡ）は、粒子を粉砕し、粒径を低下させても有意には変化しなかったことを示す。
【0052】
【表1】
【0053】
【表2】
【0054】
比表面積は、ＴｒｉＳｔａｒ ３０００自動ガス吸着分析機（マイクロメリティクス社）を用い、ブルナウアー、エメットおよびテラー（ＢＥＴ）理論に基づく３点窒素吸着法を用いて測定した。試料を４０℃で２０時間、真空乾燥した。相対圧力範囲０．１～０．３Ｐ／Ｐ0で体積法を適用した。
【図1】
【図2】
【図3】