特許 7157263 ミクロスフェア及びエマルションを製造するためのシステム及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-10-11

(45)【発行日】2022-10-19

(54)【発明の名称】ミクロスフェア及びエマルションを製造するためのシステム及び方法

(51)【国際特許分類】

   B01F 33/452 20220101AFI20221012BHJP

   B01F 23/41 20220101ALI20221012BHJP

   B01F 23/43 20220101ALI20221012BHJP

   B01F 25/60 20220101ALI20221012BHJP

   B01J 13/00 20060101ALI20221012BHJP

   B01J 13/04 20060101ALI20221012BHJP

【ＦＩ】

B01F33/452

B01F23/41

B01F23/43

B01F25/60

B01J13/00 A

B01J13/04

B01J13/00 B

【請求項の数】 14

(21)【出願番号】P 2021575086

(86)(22)【出願日】2020-07-01

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2022-07-21

(86)【国際出願番号】 US2020040518

(87)【国際公開番号】W WO2021003282

(87)【国際公開日】2021-01-07

【審査請求日】2021-12-15

(31)【優先権主張番号】62/869,220

(32)【優先日】2019-07-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】511135835

【氏名又は名称】オークウッド ラボラトリーズ，エル．エル．シー．

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】リッチー、トレイシー

(72)【発明者】

【氏名】ガラスカ、レイチェル

(72)【発明者】

【氏名】クレイマー、サマンサ

(72)【発明者】

【氏名】ミナガン、フォード

(72)【発明者】

【氏名】マーネン、コリー

(72)【発明者】

【氏名】スミス、マーク

(72)【発明者】

【氏名】モンダーレク、ファディー

【審査官】河野 隆一朗

(56)【参考文献】

【文献】特開２００６－１５３００１（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２００７－０５４８１７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００４－５１１９０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２００４－５３４３７４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０５－０２３５６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１８－５３７１６９（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許第０５９４５１２６（ＵＳ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１４／０３６７００３（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２００７／００７７１５５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許第０４４５９２４５（ＵＳ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２００５／００２５６３０（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｂ０１Ｆ ２３／４１

Ｂ０１Ｆ ２３／５０ － ２３／５７

Ｂ０１Ｆ ２５／６０ － ２５／６４

Ｂ０１Ｆ ３３／４５ － ３３／４５３

Ｆ０４Ｄ １３／００ － １３／１６

Ａ６１Ｋ ９／１０７－ ９／１１３

Ａ６１Ｋ ９／５０

Ａ６１Ｋ ８／０４ － ８／０６

Ｂ０１Ｊ １３／００ － １３／２２

Ｂ０１Ｊ ２／００ － ２／３０

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ミクロスフェアを形成するためのシステムであって、
分散相針であって、
第１の端部にある分散相入力継手、
第２の端部にある針チューブ、及び
前記分散相入力継手と前記針チューブとの間に配向されている分散相出力継手
を含み、前記分散相針が中空ボアを有する、前記分散相針と、
ティー又はワイであって、
複数のチューブ、
ティー入力継手又はワイ入力継手、
連続相入力継手、及び
連続相出力継手
を含み、前記チューブが各々、中空ボアを含む、前記ティー又はワイと、
ポンプ・チャンバであって、
入力継手及び中空ボアを有する入力チューブ、
ハウジング、
出力継手及び中空ボアを有する出力チューブ、
中空内部、及び
前記中空内部内で配向されている羽根車であって、前記羽根車が、複数の羽根車ブレード及び基部を含み、前記基部が、前記ポンプ・チャンバの外部の回転磁場に磁気的に係合するための磁石を含み、前記羽根車が、回転し、前記出力チューブから前記入力チューブに向かう方向において、前記ポンプ・チャンバを通る流体の自然流の方向を作るようになっている、前記羽根車
を含む、前記ポンプ・チャンバと
を備える、システム。

【請求項2】

前記分散相針出力継手が、前記ティー入力継手に係合してシールを形成する、請求項１に記載のシステム。

【請求項3】

前記連続相出力継手が、前記ポンプ・チャンバ入力継手に係合してシールを形成する、請求項１に記載のシステム。

【請求項4】

分散相液が、前記自然流の方向と反対の方向において、前記分散相針の前記中空ボアを通じて前記ポンプ・チャンバの前記中空内部へと圧送され、連続相液が、前記自然流の方向と反対の方向において、前記ティー又は前記ワイを通じて前記ポンプ・チャンバの前記中空内部へと圧送され、前記分散相液及び前記連続相液が、前記ポンプ・チャンバの前記中空内部内で前記羽根車の回転によって作られる高せん断環境において均質化される、請求項１に記載のシステム。

【請求項5】

ミクロスフェアを形成するためのシステムであって、
ティー又はワイであって、
複数のチューブ、
ティー入力継手又はワイ入力継手、
連続相入力継手、及び
連続相出力継手
を含み、前記チューブが各々、中空ボアを含む、前記ティー又はワイと、
ポンプ・チャンバであって、
入力継手及び中空ボアを有する入力チューブ、
ハウジング、
出力継手及び中空ボアを有する出力チューブ、
中空内部、及び
前記中空内部内で配向されている羽根車であって、前記羽根車が、複数の羽根車ブレード及び基部を含み、前記基部が、前記ポンプ・チャンバの外部の回転磁場に磁気的に係合するための磁石を含み、前記羽根車が、回転し、前記出力チューブから前記入力チューブに向かう方向において、前記ポンプ・チャンバを通る流体の自然流の方向を作る、前記羽根車
を含む、前記ポンプ・チャンバと
を備え、
分散相液が、前記自然流の方向と反対の方向において、前記ティー又は前記ワイの前記複数のチューブのうちの少なくとも１つを通じて前記ポンプ・チャンバの前記中空内部へと圧送され、
連続相液が、前記自然流の方向と反対の方向において、前記ティー又は前記ワイを通じて前記ポンプ・チャンバの前記中空内部へと圧送され、
前記分散相液及び前記連続相液が、前記ポンプ・チャンバの前記中空内部内での前記羽根車の回転によって作られる高せん断環境において均質化される、システム。

【請求項6】

分散相針であって、
第１の端部にある分散相入力継手、
第２の端部にある針チューブ、及び
前記分散相入力継手と前記針チューブとの間に配向されている分散相出力継手
を含み、前記分散相針が中空ボアを有する、前記分散相針をさらに備える、請求項５に記載のシステム。

【請求項7】

前記分散相液が、前記分散相針を通じて圧送され、前記分散相針が前記ティー又は前記ワイを通じて配向される、請求項６に記載のシステム。

【請求項8】

前記連続相液が、前記自然流の方向と反対の方向において、前記分散相針を通じて前記ポンプ・チャンバの前記中空内部へと圧送される、請求項７に記載のシステム。

【請求項9】

前記分散相針出力継手が、前記ティー入力継手又は前記ワイ入力継手に係合してシールを形成する、請求項６に記載のシステム。

【請求項10】

前記連続相出力継手が、前記ポンプ・チャンバ入力継手に係合してシールを形成する、請求項５に記載のシステム。

【請求項11】

ミクロスフェアを製造する方法であって、
分散相源を提供することと、
連続相源を提供することと、
磁気浮上羽根車ポンプを提供することであって、前記磁気浮上羽根車ポンプが、
中空内部を有するポンプ・チャンバ、および
複数の羽根車ブレードを含む羽根車
を含み、
前記羽根車が、中空内部内で配向されており、前記羽根車の回転が、流体の自然流の方向を作る、前記磁気浮上羽根車ポンプを提供することと、
前記自然流の方向と反対の方向において、前記ポンプの意図されている出力を介して、前記分散相を正圧下で前記磁気浮上羽根車ポンプの前記ポンプ・チャンバへと圧送することと、
前記自然流の方向と反対の方向において、前記ポンプの意図されている出力を介して、前記連続相を正圧下でティー又はワイを通じて前記ポンプ・チャンバへと圧送することと、
前記ポンプ・チャンバ内で前記分散相及び前記連続相を均質化することと
を含む、方法。

【請求項12】

前記分散相が、分散相針を通じて前記ポンプ・チャンバへと圧送される、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記羽根車が回転し、前記回転する羽根車が、前記ポンプ・チャンバの前記中空内部内に高せん断環境を作る、請求項１１に記載の方法。

【請求項14】

前記羽根車が基部を含み、前記基部が、前記ポンプ・チャンバの外部の回転磁場に磁気的に係合するための磁石を含み、前記回転磁場が、前記羽根車を前記ポンプ・チャンバ内で回転させる、請求項１１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

微小粒子は、一般的に約１～約１０００マイクロメートル（μｍ）のサイズを有する、小さい粒子である。

【0002】

花粉又は塵芥などの、天然の微小粒子が存在する。微小粒子は、用途に応じて、ポリマー、セラミック、及び他の材料を含む、多数の異なる材料から製造され得る。

【0003】

ミクロスフェアは、一般的に、球状の微小粒子である。医薬用途において、ミクロスフェアは、天然、合成、又は半合成ポリマーから製造されることが多い。ミクロスフェアは、制御又は持続放出薬物送達プロファイルをもたらすために、多粒子薬物送達システムにおいて使用することができる。そのようなシステムは、様々な経口剤形で使用することができる。ミクロスフェアはまた、注射製剤において使用することもできる。持続放出システムとしてのミクロスフェアは、患者使用を容易にすること（すなわち、必要な容量をより少なくすること、患者の薬剤服用遵守をより容易にすること）、薬物放出の予測可能性、溶解性の乏しい薬物の可溶性の増強にとって有用であり得、経口投与される場合に一部の薬物によって引き起こされる胃腸の問題を低減することができる。

【背景技術】

【0004】

ミクロスフェアを形成する１つの方法は、２つの流れ（１つの水性流及び１つの有機流）をともに高せん断環境に持ち込んで、概して球形の重合体ミクロスフェアを製造することである。この高せん断環境は、ロータ／ステータ式ホモジナイザを使用して生成することができるが、その多くの異なる可能な構成におけるそのような機器は、ロータ、ステータ、ブッシング及びガスケット間の摩擦に起因して、本質的に異物が生成されやすい。ロータ速度及びミクロスフェア形成過程の持続時間が、異物生成の量に影響を与える。ロータ速度が速くなり、持続時間が長くなるほど、最終生成物における異物の量が増大し、これは生成物品質にとって有害である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0005】

【文献】米国特許第６，２７０，８０２号明細書

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

異物微粒子状物質の生成を軽減又は排除する、ミクロスフェアを生成するためのシステム及び方法が必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0007】

１つの態様において、ミクロスフェアを形成するためのシステムであって、分散相針であり、第１の端部にある分散相入力継手、第２の端部にある針チューブ、及び、分散相入力継手と針チューブとの間に配向されている分散相出力継手を含み、分散相針が中空ボアを有する、分散相針と、ティー又はワイであり、複数のチューブ、ティー入力継手又はワイ入力継手、連続相入力継手、及び、連続相出力継手を含み、チューブが各々、中空ボアを含む、ティー又はワイと、ポンプ・チャンバであり、入力継手及び中空ボアを有する入力チューブ、ハウジング、出力継手及び中空ボアを有する出力チューブ、中空内部、及び、中空内部内で配向されている羽根車であり、羽根車が、複数の羽根車ブレード及び基部を含み、基部が、ポンプ・チャンバの外部の回転磁場に磁気的に係合するための磁石を含み、羽根車が、回転し、出力チューブから入力チューブに向かう方向において、ポンプ・チャンバを通る流体の自然流の方向を作る、羽根車を含む、ポンプ・チャンバとを備える、システムが提供される。

【0008】

別の態様において、ミクロスフェアを形成するためのシステムであって、ティー又はワイであり、複数のチューブ、ティー入力継手又はワイ入力継手、連続相入力継手、及び、連続相出力継手を含み、チューブが各々、中空ボアを含む、ティー又はワイと、ポンプ・チャンバであり、入力継手及び中空ボアを有する入力チューブ、ハウジング、出力継手及び中空ボアを有する出力チューブ、中空内部、及び、中空内部内で配向されている羽根車であり、羽根車が、複数の羽根車ブレード及び基部を含み、基部が、ポンプ・チャンバの外部の回転磁場に磁気的に係合するための磁石を含み、羽根車が、回転し、出力チューブから入力チューブに向かう方向において、ポンプ・チャンバを通る流体の自然流の方向を作る、羽根車を含む、ポンプ・チャンバとを備え、分散相液が、自然流の方向と反対の方向において、ティー又はワイの複数のチューブのうちの少なくとも１つを通じてポンプ・チャンバの中空内部へと圧送され、連続相液が、自然流の方向と反対の方向において、ティー又はワイを通じてポンプ・チャンバの中空内部へと圧送され、分散相液及び連続相液が、ポンプ・チャンバの中空内部内での羽根車の回転によって作られる高せん断環境において均質化される、システムが提供される。

【0009】

別の態様において、ミクロスフェアを製造するための方法であって、分散相源を提供することと、連続相源を提供することと、磁気浮上羽根車ポンプを提供することであって、磁気浮上羽根車ポンプが、中空内部を有するポンプ・チャンバ、複数の羽根車ブレードを含む羽根車を含み、羽根車が、中空内部内で配向されており、羽根車の回転が、流体の自然流の方向を作る、磁気浮上羽根車ポンプを提供することと、自然流の方向と反対の方向において、ポンプの意図されている出力を介して、分散相を正圧下で磁気浮上羽根車ポンプのポンプ・チャンバへと圧送することと、自然流の方向と反対の方向において、ポンプの意図されている出力を介して、連続相を正圧下でティー又はワイを通じてポンプ・チャンバへと圧送することと、ポンプ・チャンバ内で分散相及び連続相を均質化することとを含む、方法が提供される。

【0010】

別の態様において、エマルションを製造するための方法であって、分散相源を提供することと、内側水相源を提供することであって、内側水相と分散相との比が１：１～１：８０である、提供することと、エマルション容器内で分散相と内側水相とを混合して、混合物を形成することと、ポンプを提供することと、磁気浮上羽根車ポンプを提供することであって、磁気浮上羽根車ポンプが、中空内部を有するポンプ・チャンバ、複数の羽根車ブレードを含む羽根車を含み、羽根車が、中空内部内で配向されており、羽根車の回転が、流体の自然流の方向を作る、磁気浮上羽根車ポンプを提供することと、自然流の方向と反対の方向において、ポンプの意図されている出力を介して、混合物を正圧下で磁気浮上羽根車ポンプのポンプ・チャンバへと圧送することと、ポンプの意図されている入力から混合物を除去し、混合物をエマルション容器に戻すこととを含む、方法が提供される。

【0011】

別の態様において、磁気浮上羽根車ポンプを使用してミクロスフェア又は微小粒子を生成するための方法であって、磁気浮上羽根車ポンプが、中空内部を有するポンプ・チャンバ、及びポンプ・チャンバの中空内部内に含まれる回転羽根車を含むことと、分散相液又は分散相懸濁液が、磁気浮上羽根車ポンプのポンプ・チャンバの中空内部へと圧送されることと、連続相液が、磁気浮上羽根車ポンプのポンプ・チャンバの中空内部へと圧送されることと、分散相液及び連続相液が、ポンプ・チャンバの中空内部内で羽根車の回転によって作られるせん断環境において均質化されることとを含む、方法が提供される。

【0012】

本明細書に組み込まれるとともにその一部を構成する添付の図面は、様々な例示的なシステム、装置、及び方法を示し、様々な例示的な態様を例示するためにのみ使用される。図面において、同様の要素は同様の参照符号を有する。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】ミクロスフェアを生成するためのシステム１００を示す概略図である。

【図2】ミクロスフェアを生成するためのシステム２００を示す概略図である。

【図3】ミクロスフェア形成システム３２０の斜視図である。

【図4A】分散相入力針３０８の側面斜視図である。

【図4B】分散相入力針３０８の前面斜視図である。

【図4C】分散相入力針３０８の後面斜視図である。

【図5A】ティー３１４の側面立面図である。

【図5B】ティー３１４の前面斜視図である。

【図6A】ポンプ・チャンバ３１０の側面斜視図である。

【図6B】ポンプ・チャンバ３１０の切り欠き斜視図である。

【図6C】ポンプ・チャンバ３１０の上面断面図である。

【図7A】分散相入力針３０８とティー３１４とのアセンブリの側面立面図である。

【図7B】分散相入力針３０８とティー３１４とのアセンブリの後面立面図である。

【図8A】ミクロスフェア形成システム３２０の上面断面図である。

【図8B】ミクロスフェア形成システム３２０の側面断面図である。

【図9A】分散相入力針３０８とワイ９１４とのアセンブリの上面平面図である。

【図9B】分散相入力針３０８とワイ９１４とのアセンブリの側面立面図である。

【図10】ミクロスフェア形成システム１０９２の斜視図である。

【図11A】ミクロスフェア形成システム３２０の上面断面図である。

【図11B】ミクロスフェア形成システム３２０の上面断面図である。

【図11C】ミクロスフェア形成システム３２０の上面断面図である。

【図12A】ミクロスフェア形成システム１０９２の上面断面図である。

【図12B】ミクロスフェア形成システム１０９２の上面断面図である。

【図12C】ミクロスフェア形成システム１０９２の上面断面図である。

【図13A】ミクロスフェア形成システム３２０の代替的な構成の斜視図である。

【図13B】ミクロスフェア形成システム３２０の代替的な構成の斜視図である。

【図14A】ミクロスフェア形成システム１０９２の代替的な構成の斜視図である。

【図14B】ミクロスフェア形成システム１０９２の代替的な構成の斜視図である。

【図15】ミクロスフェアを生成するためのシステム１５００を示す概略図である。

【図16】ミクロスフェアを生成するためのシステム１６００を示す概略図である。

【図17】ミクロスフェアを生成するためのシステム１７００を示す概略図である。

【図18】ミクロスフェアを生成するためのシステム１８００を示す概略図である。

【図19】エマルションを製造するためのシステム１９９３を示す概略図である。

【図20】（Ａ）２体積の磁気浮上羽根車ポンプの通過後０時間、１時間、２時間、及び３時間における一次エマルションの視覚的進展、及び、（Ｂ）７体積の通過後０時間、１時間、２時間、及び３時間における一次エマルションの視覚的進展を示す図である。

【図21】２体積の通過後の一次エマルションの顕微鏡図である。

【図22】７体積の通過後の一次エマルションの顕微鏡図である。

【図23】（Ａ）Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）による形成後０時間、１時間、２時間、３時間、及び４時間における一次エマルションの視覚的進展を示す図である。

【図24】実施例１２に記載の３つのすべての乳化方法の吸光度値対時間のグラフ表現を示す図である。

【図25】記載されているシステムを利用してミクロスフェアを製造するための例示的な方法を示す流れ図である。

【発明を実施するための形態】

【0014】

磁気浮上羽根車ポンプのハウジング内でミクロスフェアを製造するための新規の方法が、本明細書に記載されている。１つの態様において、有機流が、ポンプ製造者によって意図されているものと反対の方向において、チャンバへと圧送される。すなわち、羽根車ポンプ製造者によって入力として意図されているものが、本明細書に記載されている方法において出力として使用され、羽根車ポンプ製造者によって出力として意図されているものが、本明細書に記載されている方法において入力として使用される。しかしながら、入力及び出力は、製造者が意図したものとは反対に使用されるが、ポンプ羽根車は、製造者によって意図されている方向において操作される。このように、羽根車ポンプはホモジナイザとして使用することができる。驚くべきことに、その圧送チャンバ内に低せん断環境を作るように設計されている磁気浮上羽根車ポンプは、ポンプをその自然流方向とは反対であるように操作することによって、高せん断環境をチャンバ内で生成するホモジナイザとして作用するようにすることができる。この反対操作は、製造者によって意図されているものとは反対の方向において、磁気浮上羽根車ポンプを通じてＣＰ及びＤＰを圧送することによって達成することができる。

【0015】

代替的に、有機流が、ポンプ製造者によって意図されているものと同じ方向において、チャンバへと圧送され、ミクロスフェアが製造される。

【0016】

ミクロスフェアの形成は、いかなる他の表面とも接触しない回転浮揚羽根車を含む、ポンプ・チャンバ（本明細書に記載されている方法においては混合チャンバとして使用される）内部で発生する。明確にするために、磁気浮上ポンプのポンプ・チャンバは、本明細書における方法においては、ポンプがその自然流の逆の方向において操作される場合（ポンプ羽根車はその意図されている方向において動作しているが、ポンプを通じて圧送される流体は、ポンプの自然流と反対の方向に流れる）を含め、混合チャンバとして使用される。シールされたポンプ・チャンバの外部で回転磁場が作られ、ポンプ・チャンバの内部へと方向付けられ、羽根車の浮揚及び回転が発生する。磁力を使用することによって、ロータ／ステータ式ホモジナイザ内に存在する部品との接触がない、シールされたポンプ・チャンバにおけるミクロスフェアの形成が可能になる。これは、そのようなロータ又は他のそのような部品がチャンバ内に存在せず、むしろ、磁力によって駆動される浮揚羽根車のみがチャンバ内に含まれるためである。したがって、異物微粒子状物質が排除されるか、又は、ロータ／ステータ式ホモジナイザを用いたミクロスフェアの製造と比較して少なくとも大幅に低減された状態で、ミクロスフェアが形成される。

【0017】

上述したように、磁気浮上羽根車ポンプは、ミクロスフェアの形成するためのホモジナイザとして使用することができる。磁気浮上羽根車ポンプは、ポンプのチャンバ内に、いかなる表面とも接触していない浮揚羽根車を含むポンプである。そうではなく、浮揚羽根車は磁気を使用して回転される。より具体的には、シールされたチャンバの外部で回転磁場が作られ、チャンバの内部へと方向付けられ、羽根車の浮揚及び回転が発生する。そのような磁気浮上羽根車ポンプの例は、Ｌｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）モデルＢＰＳ ｉ１００、ＢＰＳ６００、ＢＰＳ２０００、ＰｕｒａＬｅｖ－１００ＳＵ、ＰｕｒａＬｅｖ－６００ＳＵ、及びＰｕｒａＬｅｖ－２０００ＳＵを含む。通常動作において（製造者によって意図されているように、ポンプとして使用されるとき）、磁気浮上ポンプは、ポンプ・チャンバ内に低せん断環境を作ることができる。しかしながら、ポンプの意図されている出力が入力として使用され、ポンプの意図されている入力が出力として使用される、本明細書に記載されている方法において使用されるとき、高せん断環境がチャンバ内に作られ、それによって、チャンバは混合チャンバとして使用される。

【0018】

本出願全体を通じて、「その意図されている動作の逆に」、「逆向きに」、「その意図される動作と反対に」などで、磁気浮上ポンプを通じて溶液を押すという概念が、頻繁に参照される。磁気浮上ポンプは、その意図されている／通常の動作において、ポンプ・チャンバ内に低せん断環境を作るように設計され得、ここでは、液体などの流体が、ポンプの意図されている入力を介してポンプ・チャンバへと（すなわち、入力において回転羽根車によって生成される負圧を介して）引き込まれ、ポンプの意図されている出力を介してポンプ・チャンバから（すなわち、出力において回転羽根車によって生成される正圧を介して）押し出される。流れ／圧送のこの方向は、意図されているように使用されるときの、磁気浮上ポンプの自然な、設計されている流れの方向である。「逆に」、「逆向きに」、「反対に」などで使用されるとき、浮揚磁気ポンプは依然としてその標準方向において動作する（すなわち、回転羽根車は引き続き、製造者によって意図されている方向に回転する）が、液体（溶液など）は、出力において回転羽根車によって生成される正圧よりも大きい圧力において、ポンプの意図されている出力へと追い込まれる。このように、流体は磁気浮上ポンプの圧送能力を克服し、製造者の意図されている出力は入力になり、一方で、製造者の意図されている入力は出力になる。ポンプの意図されている出力に追い込まれる流体は、磁気浮上ポンプが生成するものよりも大きい正圧に加圧され、流体は、例えば、別個の独立したポンプを含む様々なメカニズムのいずれかによって加圧され得る。

【0019】

ポンプ・チャンバの羽根車及びハウジングに使用される材料は、１つの態様においては、好ましくは生体適合性（すなわち、ＦＤＡ及びＵＳＰ－ＶＩに準拠し、ＡＢＳＥ／ＴＳＥフリーであり、動物質を含まない）樹脂である。そのような構成において、そのような非生体適合性物質がミクロスフェア製品に導入されないことを保証することができる。

【0020】

磁気浮上羽根車ポンプを使用してミクロスフェアを形成するとき、ミクロスフェアは、２つの流れ（１つの水性流及び１つの有機流）をともにポンプ・チャンバ内の高せん断環境に持ち込んで、球形の重合体ミクロスフェアを製造することによって形成することができる。上述したように、２つの流れは、その取扱説明書においてポンプ製造者によって意図されているものと反対の方向において、ポンプ・チャンバを通じて圧送されるが、磁気浮上羽根車は、その意図されている方向において操作される。有機流はまた、「分散相」又は「ＤＰ」としても知られているものであり得、水性流は、「連続相」又は「ＣＰ」としても知られているものであり得る。

【0021】

ＤＰは、ポリマー、活性医薬成分、及び有機溶媒から構成される様々な溶液を含んでもよい。使用されてもよい例示的な高分子化合物は、ポリ乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ＰＬＧＡ－ＰＥＧ（ＰＬＧＡ－ポリエチレングリコール共重合体）、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）、セルロース・ポリマー、ポリカプロラクトン、ポリグリコリド、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ－３－ヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリエステルアミド（ＰＥＡ）、ポリ無水物、ポリアセタール、ポリ（オルトエステル）、ポリリン酸エステル、ポリウレア、及びポリカーボネートを含む。有機溶媒の例は、塩化メチレン（ジクロロメタン又はＤＣＭとしても知られる）、酢酸エチル、酢酸、アセトン、アセトニトリル、アセチルアセトン、アクロレイン、アクリロニトリル、アリルアルコール、１，３－ブタンジオール、１，４－ブタンジオール、１－ブタノール、２－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、２－ブトキシエタノール、ｎ－ブチルアミン、ブチルジオキシトールアセテート、ブチルアルデヒド、酪酸、２－クロロエタノール、ジアセトンアルコール、ジアセチル、ジエチルアミン、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテルアセテート、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジエチルニコチンアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、２－エトキシエタノール、２－エトキシエチルアセテート、酢酸エチル、ギ酸エチル、エチレングリコールメチルエーテルアセテート、ギ酸、フルフラール、グリコフロール、ヘキシレングリコール、イソブタノール、イソプロピルアルコール、２，６－ルチジン、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、プロピオン酸メチル、Ｎ－メチルピロリドン、モルホリン、ｔｅｒｔ－ペンタノール、２－ピコリン、３－ピコリン、４－ピコリン、ピペリジン、１－プロパノール、プロピオンアルデヒド、酸化プロピレン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラメチルウレア、トリアセチン、トリエチレングリコール、及びリン酸トリメチル、並びにそれらの組み合わせを含んでもよい。ポリマー及び溶媒のこれらのリストは、網羅的であるようには意図されておらず、従来の高せん断混合方法によってミクロスフェアを製造するために使用され得る任意のポリマー及び溶媒が、本発明の方法において使用可能であり得る。

【0022】

ＣＰは、少なくとも水を含んでもよい。任意選択的に、界面活性剤が含まれてもよい。そのような任意選択の界面活性剤の例は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ステアリン酸カルシウム（ＣＳｔ）、及びメチルセルロースを含んでもよい。

【0023】

図１は、ミクロスフェアを生成するためのシステム１００を示す概略図である。システム１００は、ＤＰを正圧で加圧して、ＤＰを、ＤＰ針１０８を通じて磁気浮上羽根車ポンプのポンプ・チャンバ１１０へと追い込むように構成されているＤＰポンプ１０６に動作可能に接続されているＤＰ源１０２（例えば、リザーバ）を含むことができる。システム１００は、ＣＰを正圧で加圧して、ＣＰを、ティー／ワイ１１４を通じてポンプ・チャンバ１１０へと追い込むように構成されているＣＰポンプ１１２に動作可能に接続されているＣＰ源（例えば、リザーバ）を含むことができる。

【0024】

図２は、ミクロスフェアを生成するためのシステム２００を示す概略図である。システム２００は、ポンプ・チャンバ１１０において作られる懸濁液をミクロスフェア容器２１８へと方向付けることが加わっていることを除いて、システム１００と同じである。ミクロスフェア容器２１８中の懸濁液は、接線流フィルタ２１６へと方向付けることができる。接線流フィルタ２１６は、溶液からミクロスフェアと液体／溶媒とを分離し、ミクロスフェアをミクロスフェア容器２１８へと方向付け、液体／溶媒を液体／溶媒容器２２０へと方向付けることができる。溶液は、容器２１８から接線流フィルタ２１６へ、再び容器２１８へと、液体／溶媒を容器２２０へと除去するのに必要であり得るように１回又は複数回循環させることができる。接線流フィルタ２１６は、例えば、中空繊維フィルタを含む、様々なフィルタのいずれかを含んでもよい。代替的に、ポンプ・チャンバ１１０内で作られる溶液から水を取り除く任意の方法が企図され、そのような方法は、接線流フィルタ、中空繊維フィルタなどの使用に限定されない。

【0025】

図３は、ミクロスフェア形成システム３２０である。システム３２０は、ＤＰ針３０８と、ティー３１４と、ポンプ・チャンバ３１０とを含むことができる。

【0026】

ＤＰ針３０８は、例えば、金属（例えばステンレス鋼）又はポリマーを含む、様々な材料のいずれかから形成されてもよい。

【0027】

ＤＰ針３０８は、第１の端部にあるＤＰ入力継手３２４と、第２の端部にある針チューブ（図４Ａ～図４Ｃには４６０として示されている）とを含むことができる。入力継手３２４は、対応する継手又は供給ライン若しくはＤＰポンプからの他のコネクタに係合して、液体、流体、又は空気が、入力継手３２４と、対応する継手又は他のコネクタとの係合から逃げるのを防止するシールを作ることができる。継手３２４は、管状部材３２６に接続することができ、管状部材は、ＤＰ出力継手３２８に接続することができる。出力継手３２８は、ティー入力継手３３２又はティー３１４上の他の継手に係合して、液体、流体、又は空気が、出力継手３２８と、対応する入力継手３３２との係合から逃げるのを防止するシールを作ることができる。ボア（図４Ｃの４６２）又は穿孔が、入力継手３２４、管状部材３２６、出力継手３２８、及び針チューブ（図４Ａ～図４Ｃの４６０）を通じて延在する。したがって、ボア４６２は、液体又は他の流体が、第１の端部にある入力継手３２４から第２の端部にある針チューブ４６０の端部を出て、ＤＰ針３０８の全体を通過することを可能にする。

【0028】

ティー３１４は、例えば、金属（例えばステンレス鋼）又はポリマーを含む、様々な材料のいずれかから形成されてもよい。

【0029】

ティー３１４は、３つのチューブ（第１のチューブ３３４、第２のチューブ３４０、及び第３のチューブ３４２）から形成される、概してＴ字形の部材を含んでもよい。第１のチューブ３３４及び第３のチューブ３４２は、同軸に配置構成することができる。第１のチューブ３３４及び第３のチューブ３４２は、実際には、同じチューブの異なる端部であってもよく、第２のチューブ３４０は、単純に、組み合わされた第１のチューブ及び第３のチューブに接合してもよい。ティー入力継手３３２は、第１のチューブ３３４の第１の端部に接続することができる。ＣＰ入力継手３３６は、第２のチューブ３４０の第１の端部に接続することができる。ＣＰ出力継手３４４は、第３のチューブ３４２の第１の端部に接続することができる。第１のチューブ３３４、第２のチューブ３４０、及び第３のチューブ３４２は、それらの第２の端部において互いに接続されてもよく、又は、代替的に、第１のチューブ３３４及び第３のチューブ３４２が実際には同じチューブの異なる端部である場合は、組み合わされた第１／第３のチューブが、組み合わされた第１／第３のチューブの長さに沿ったいずこかにおいて、第２のチューブ３４０の第２の端部において第２のチューブ３４０に接続される。これらのチューブの各々は、中空ボアを含むことができ、中空ボアの各々は、互いに流体連通することができる。第２のチューブ３４０は、中空ボア３３８を含む。同軸である第１のチューブ３３４及び第３のチューブ３４２は、ボア（図５Ａ及び図５Ｂには５６４として示す）を共有することができる。

【0030】

ＣＰ入力継手３３６は、対応する継手又は供給ライン若しくはＣＰポンプからの他のコネクタに係合して、液体、流体、又は空気が、ＣＰ入力継手３３６と、対応する継手又は他のコネクタとの係合から逃げるのを防止するシールを作ることができる。実際には、ＣＰはＣＰポンプによって正圧で加圧され、それによって、ＣＰは、ボア３３８を通じて入力継手３３６においてティー３１４へと流れ、ボア５６４を通じて、ＣＰ出力継手３４４においてティー３１４から流出する。ＣＰは、ティー入力継手３３２とＤＰ出力継手３２８との間に作られたシールに起因して、ティー入力継手３３２においてティー３１４から流出することができない。

【0031】

ＣＰ出力継手３４４は、ポンプ・チャンバ３１０の入力継手３４８と係合することができる。入力継手３４８は、ポンプ製造者によって出力として意図されているものであり得る。ＣＰ出力継手３４４と入力継手３４８との間の係合は、液体、流体、又は空気が、ＣＰ出力継手３４４と入力継手３４８との係合から逃げるのを防止するシールを作ることができる。

【0032】

ポンプ・チャンバ３１０は、例えば、ポリマー又は金属（例えばステンレス鋼）を含む、様々な材料のいずれかから形成されてもよい。

【0033】

ポンプ・チャンバ３１０は、入力継手３４８及びハウジング３５２に接続され、それらの間に延在する入力チューブ３５０を含むことができる。ポンプ・チャンバ３１０は、ハウジング３５２及び出力継手３５６に接続されている出力チューブ３５４を含むことができる。入力チューブ３５０は、中空ボア（図６Ｂ及び図６Ｃには６６６として示す）を含む。出力チューブ３５４は、中空ボア３５８を含む。下記にさらに論じるように、ポンプ・チャンバ３１０は、羽根車が内部で回転し、高せん断環境を作る、中空内部を有するシールされたユニットである。出力継手３５６は、対応する継手又は供給ライン、フィルタ、若しくは容器上の他のコネクタに係合して、液体、流体、又は空気が、出力継手３５６と、対応する継手又は他のコネクタとの係合から逃げるのを防止するシールを作ることができる。

【0034】

図４Ａ～図４Ｃは、分散相入力針３０８を示す。入力針３０８は、図３に関して上述したようなものであり、第２の端部にある針チューブ４６０と、ＤＰ入力針３０８の全体を通じて延在するボア４６２とを含む。すなわち、ボア４６２は、ＤＰ入力継手３２４から針チューブ４６０の遠位端へと延在する。実際には、下記にもさらに説明するように、針チューブ４６０の遠位端は、ＤＰが針チューブ４６０の遠位端から流出するように、ポンプ・チャンバ３１０内で配向されている。

【0035】

図５Ａ及び図５Ｂは、ティー３１４を示す。ティー３１４は、図３に関して上述したようなものであり、第１のチューブ３３４及び３４２を通じて延在する中空ボア５６４を含むことができる。中空ボア５６４は、図５Ｂに示すように、中空ボア３３８によって交差される。このように、中空ボア３３８と中空ボア５６４とは流体的に接続される。

【0036】

図６Ａ～図６Ｃは、ポンプ・チャンバ３１０を示す。図６Ａは、図３に関連して上述されているようなポンプ・チャンバを示す。図６Ｂ及び図６Ｃは、さらに、入力チューブ３５０及び入力継手３４８を通じて延在する中空ボア６６６を示す。中空ボア６６６は、ポンプ・チャンバ３１０の中空内部へと延在する。中空内部は、内面６６８によって画定される。中空内部の中には、複数の羽根車ブレード６７０及び基部６７２を含む羽根車６６９がある。

【0037】

基部６７２は、ポンプ・チャンバ３１０の外部の回転磁場に磁気的に係合するための磁石を含むことができる。基部６７２と、ポンプ・チャンバ３１０の外部の回転磁場との間の磁気的相互作用によって、羽根車６６９が浮揚して、シールされたポンプ・チャンバ３１０内で回転することができる。羽根車６６９は、図６Ｃにおいて羽根車回転ＩＲとして示されている方向に回転することができる。したがって羽根車６６９は、製造者によって意図されている方向に回転することができるが、ＤＰ及びＣＰは、中空ボア６６６を介して圧力下で入力になり得、これは製造者によって出力であるように意図されていたものである。

【0038】

図７Ａ及び図７Ｂは、分散相入力針３０８とティー３１４とのアセンブリを示す。ＤＰ入力針３０８及びティー３１４は、図３、図４Ａ～図４Ｃ、図５Ａ、及び図５Ｂに関して上述したようなものである。

【0039】

図７Ａに示すように、ＤＰ出力継手３２８の少なくとも一部分は、ティー入力継手３３２よりも大きい直径を有することができ、ティー入力継手と重なることができる。代替的に、ＤＰ出力継手３２８の少なくとも一部分は、ティー入力継手３３２よりも小さい直径を有してもよく、することができ、ティー入力継手の下になってもよい。

【0040】

図７Ｂに示すように、針チューブ４６０が、ティー３１４全体を通じて延在することができる。

【0041】

図８Ａ及び図８Ｂは、ミクロスフェア形成システム３２０を示す。システム３２０は、当該システム及びその様々な構成要素が図３、図４Ａ～図４Ｃ、図５Ａ、図５Ｂ、及び図６Ａ～図６Ｃに関して上述されたようなものである。

【0042】

針チューブ４６０は、ＤＰ入力針３０８から、ティー３１４全体、入力チューブ３５０全体を通じて、ポンプ・チャンバ３１０の中空内部へと延在することができる。針チューブ４６０は、羽根車６６９が回転するときに羽根車ブレード６７０の半径方向外縁によってトレースされる円の外径に隣接して、そのすぐ近傍において終端することができ、結果、針チューブ４６０は、羽根車６６９の回転と干渉することなく、ＤＰを羽根車ブレード６７０のすぐ近傍に放出する。針チューブ４６０は、羽根車６６９が回転するときに羽根車ブレード６７０の半径方向最外部分によってトレースされる円の１．０ｍｍ、２．０ｍｍ、３．０ｍｍ、４．０ｍｍ、５．０ｍｍ、６．０ｍｍ、７．０ｍｍ、８．０ｍｍ、９．０ｍｍ、又は１０．０ｍｍ以内で終端することができる。針チューブ４６０は、羽根車６６９が回転するときに羽根車ブレード６７０の半径方向最外部分によってトレースされる円の１．０ｍｍ、２．０ｍｍ、３．０ｍｍ、４．０ｍｍ、５．０ｍｍ、６．０ｍｍ、７．０ｍｍ、８．０ｍｍ、９．０ｍｍ、又は１０．０ｍｍ未満で終端することができる。

【0043】

図８Ａに示すように、ＤＰ（破線によって示す）は、ＤＰ入力継手３２４において又はその付近でＤＰ針３０８のボア４６２に入り、針チューブ４６０の長さに沿って延在して、ポンプ・チャンバ３１０の中空内部内で放出される。ＣＰ（破線によって示す）は、ＣＰ入力継手３３６において又はその付近でティー３１４のボア３３８に入り、ボア５６４内で、ただし針チューブ４６０の外部でボア５６４へと進行し、ボア６６６を通じて、ただし針チューブ４６０の外部で、ポンプ・チャンバ３１０の中空内部へと進行する。このように、ＣＰ及びＤＰは、両方がポンプ・チャンバ３１０の内部、及び、ＤＰが放出される羽根車６６９の近傍に入るまで、互いに接触しない。

【0044】

ＣＰ及びＤＰは、ミクロスフェアを形成するためにポンプ・チャンバ３１０内の高せん断環境にさらされ、ＣＰとＤＰとの混合物（ミクロスフェアを含む）は、ボア３５８を介してポンプ・チャンバ３１０を出、そこで、混合物は容器、フィルタ、静的ミキサ、又はポンプへと進む。

【0045】

図８Ｂは、さらに、羽根車６６９のブレード６７０のすぐ近傍における針チューブ４６０の終端、したがって、ＤＰの放出を示す。この時点において、ＤＰ及びＣＰは合流して混合することを可能にされ、一方で、羽根車６６９によって作られる高せん断環境によって、ミクロスフェアが作られる。

【0046】

図９Ａ及び図９Ｂは、分散相入力針３０８とワイ９１４とのアセンブリを示す。ＤＰ入力針３０８は、上述したようなものである。しかしながら、ティー３１４はワイ９１４に置き換えられている。

【0047】

ワイ９１４は、その形状を除いて、機能においてはティー３１４と実質的に同様であることは理解されたい。ワイ９１４は、例えば、金属（例えばステンレス鋼）又はポリマーを含む、様々な材料のいずれかから形成されてもよい。ワイ９１４は、ＣＰのより少ない乱流が所望される場合、及び／又は、ＣＰのより高い圧力が使用される場合に、ティー３１４の代わりに使用することができる。

【0048】

ワイ９１４は、３つのチューブ（第１のチューブ９７８、第２のチューブ９８４、及び第３のチューブ９８６）から形成される、概してＹ字形の部材を含んでもよい。第１のチューブ９７８及び第３のチューブ９８６は、同軸に配置構成することができる。第１のチューブ９７８及び第３のチューブ９８６は、実際には、同じチューブの異なる端部であってもよく、第２のチューブ９８４は、単純に、組み合わされた第１のチューブ及び第３のチューブに接合してもよい。ワイ入力継手９７６は、第１のチューブ９７８の第１の端部に接続することができる。ＣＰ入力継手９８０は、第２のチューブ９８４の第１の端部に接続することができる。ＣＰ出力継手９８８は、第３のチューブ９８６の第１の端部に接続することができる。第１のチューブ９７８、第２のチューブ９８４、及び第３のチューブ９８６は、それらの第２の端部において互いに接続されてもよく、又は、代替的に、第１のチューブ９７８及び第３のチューブ９８６が実際には同じチューブの異なる端部である場合は、組み合わされた第１／第３のチューブが、組み合わされた第１／第３のチューブの長さに沿ったいずこかにおいて、第２のチューブ９８４の第２の端部において第２のチューブ９８４に接続される。これらのチューブの各々は、中空ボアを含むことができ、中空ボアの各々は、互いに流体連通することができる。第２のチューブ９８４は、中空ボア９８２を含む。同軸である第１のチューブ９７８及び第３のチューブ９８６は、ボア９９０を共有することができる。

【0049】

針チューブ４６０が、ワイ９１４全体を通じて延在することができる。

【0050】

図１０は、ミクロスフェア形成システム１０９２である。システム１０９２は、ＤＰ針３０８と、ワイ９１４と、ポンプ・チャンバ３１０とを含むことができる。ＤＰ針３０８及びポンプ・チャンバ３１０は、図３及びシステム３２０に関して上述したようなものである。

【0051】

ワイ９１４は、３つのチューブ（第１のチューブ９７８、第２のチューブ９８４、及び第３のチューブ９８６）から形成される、概してＹ字形の部材を含んでもよい。ワイ入力継手９７６は、第１のチューブ９７８の第１の端部に接続することができ、ＤＰ出力継手３２８に係合して、液体、流体、又は空気が、継手９７６と継手３２８との係合から漏れるのを防止するシールを作ることができる。

【0052】

ＣＰ入力継手９８０は、第２のチューブ９８４の第１の端部に接続することができる。ＣＰ出力継手９８８は、第３のチューブ９８６の第１の端部に接続することができる。ＣＰ入力継手９８０は、対応する継手又は供給ライン若しくはＣＰポンプからの他のコネクタに係合して、液体、流体、又は空気が、ＣＰ入力継手９８０と、対応する継手又は他のコネクタとの係合から逃げるのを防止するシールを作ることができる。実際には、ＣＰはＣＰポンプによって正圧で加圧され、それによって、ＣＰは、ボア９８２を通じて入力継手９８０においてワイ９１４へと流れ、ボア９９０を通じて、ＣＰ出力継手９８８においてワイ９１４から流出する。ＣＰは、ワイ入力継手９７６とＤＰ出力継手３２８との間に作られたシールに起因して、ワイ入力継手９７６においてワイ９１４から流出することができない。ＣＰ出力継手９８８は、ポンプ・チャンバ３１０の入力継手３４８に係合して、液体、流体、又は空気が、継手９８８継手３４８の係合から漏れるのを防止するシールを作ることができる。

【0053】

システム３２０及び１０９２を含む、上述したシステムのいずれかについて、ＤＰ針３０８を通じてポンプ・チャンバ３１０に入るＤＰの流速は、５～５００ｍＬ毎分、又はより一般的には１０～５０ｍＬ毎分であり得る。流速は、約３０ｍＬ毎分であってもよい。システムがエマルションを製造するために使用される場合、流速は５００ｍＬ毎分を超え得る。

【0054】

システム３２０及び１０９２を含む、上述したシステムのいずれかについて、ティー３１４又はワイ９１４を通じてポンプ・チャンバ３１０に入るＣＰの流速は、０．５～４０ｍＬ毎分、又はより一般的には１．０～４．０ｍＬ毎分であり得る。ＣＰの流速は、約２．０ｍＬ毎分であってもよい。

【0055】

システム３２０及び１０９２を含む、上述したシステムのいずれかについて、ポンプ・チャンバ３１０へと方向付けられるＣＰ：ＤＰの量の比は、５：１～８０：１に及び得る。システム３２０及び１０９２を含む、上述したシステムのいずれかについて、ポンプ・チャンバ３１０へと方向付けられるＣＰ：ＤＰの量の比は、１：１～８０：１に及び得る。システム３２０及び１０９２を含む、上述したシステムのいずれかについて、ポンプ・チャンバ３１０へと方向付けられるＣＰ：ＤＰの量の比は、５：１～１６０：１に及び得る。システム３２０及び１０９２を含む、上述したシステムのいずれかについて、ポンプ・チャンバ３１０へと方向付けられるＣＰ：ＤＰの量の比は、１：１～１６０：１に及び得る。システム３２０及び１０９２を含む、上述したシステムのいずれかについて、ポンプ・チャンバ３１０へと方向付けられるＣＰ：ＤＰの量の比は、１６０：１～１：８０に及び得る。内側水相（ＣＰであってもよい）：ＤＰの比は、エマルションの製造については、例えば１：１～１：８０を含め、ミクロスフェアの製造のその比と比較すると、より小さくなり得る。

【0056】

所望のミクロスフェアのサイズに応じて、様々な羽根車回転速度が使用されてもよい。一般的には、羽根車回転速度が速くなると、典型的にはミクロスフェアはより小さくなる。例えば、羽根車６６９の速度は、１，０００ＲＰＭ～４，５００ＲＰＭに及び得る。代替的に、羽根車６６９の速度は、６，０００ＲＰＭ程度の大きさであってもよい。代替的に、羽根車６６９の速度は、９，０００ＲＰＭ程度の大きさであってもよい。

【0057】

システム３２０及び１０９２を含む、上述したシステムのいずれかについて、薬物含量は、３．４％～６２．０％に及び得る。別の態様において、システム３２０及び１０９２を含む、上述したシステムのいずれかについて、薬物含量は、０．０１％～７５．０％に及び得る。システム３２０及び１０９２を含む、上述したシステムのいずれかについて、カプセル化効率は、３４．０％～９７．０％に及び得る。システム３２０及び１０９２を含む、上述したシステムのいずれかについて、カプセル化効率は、１．０％～９９．０％に及び得る。システム３２０及び１０９２を含む、上述したシステムのいずれかについて、ｄ１０（μｍ）は、６．５～５８．０に及び得、ｄ５０（μｍ）は、１４．７～１９２．０に及び得、ｄ９０（μｍ）は、２４．６～４６２．０に及び得る。システム３２０及び１０９２を含む、上述したシステムのいずれかについて、ｄ１０（μｍ）は、０．５程度の小ささであり得る。１つの態様において、ｄ１０は、分布の１０％が示されている直径よりも小さい粒子サイズを有し、一方で、分布の９０％が示されている直径よりも大きい粒子サイズを有する直径である。１つの態様において、ｄ５０は、分布の５０％が示されている直径よりも小さい粒子サイズを有し、一方で、分布の５０％が示されている直径よりも大きい粒子サイズを有する直径である。１つの態様において、ｄ９０は、分布の９０％が示されている直径よりも小さい粒子サイズを有し、一方で、分布の１０％が示されている直径よりも大きい粒子サイズを有する直径である。

【0058】

任意選択的に、結果もたらされるミクロスフェアは、洗浄ステップを受ける場合がある。これは、ミクロスフェアの最終用途に依存するとともに、この過程においていずれの溶媒が使用されたかに依存する。ミクロスフェアが投与される患者にとって有害であり得る残留溶媒は好ましくは、完成剤形内にあるそのような溶媒の量を制限するか、又は、そのような溶媒を実効的に排除するように、洗浄されるべきである。洗浄はまた、ＣＰ内で使用される界面活性剤の溶液も取り除くことができる。

【0059】

ミクロスフェアはまた、乾燥され得る。乾燥ステップは、医薬剤形製造において一般的に使用される様々な市販の乾燥機器を使用して実行されてもよい。別の実施例において、乾燥ステップは、凍結乾燥によって実行されてもよい。

【0060】

本発明によって形成されるミクロスフェアは、原体を封入するミクロスフェアであってもよく、又は、原体がミクロスフェア全体を通じて分散されているマトリックス・ミクロスフェアであってもよい。記載されているシステム及び方法によって、プラセボ・ミクロスフェアも製造され得る。特に医薬使用の他のタイプのミクロスフェアが、記載されているシステム及び方法の範囲内で想定される。

【0061】

制御又は持続放出が有利又は有用である任意の薬物が、本開示の方法において使用され得る。例えば、抗うつ薬、抗不安薬、鎮痛剤及び抗炎症薬、化学療法又は他の抗がん剤、避妊薬、ホルモン剤、注意力欠如障害又は注意力欠如・多動性障害などの障害を処置するために使用される薬物、抗ヒスタミン薬及びアレルギー患者によって使用される他の薬物、並びに、制酸薬及び様々な胃腸の問題を処置する他の薬物である。上記のように、ミクロスフェア制御又は持続放出形態に使用され得る、制御又は持続放出形態に使用された又は現在使用されている多種多様な薬物分類が存在し、同様に、ミクロスフェアに同様に組み込まれ得る化合物が、将来開発され得るため、このリストは網羅的なものではない。

【0062】

図１１Ａは、ミクロスフェア形成システム３２０である。システム３２０は、ＤＰ針３０８と、ティー３１４と、ポンプ・チャンバ３１０とを含むことができる。

【0063】

ＤＰ針３０８は、針チューブ４６０を含むことができる。ティー３１４は、中空線形５６４及び中空垂直ボア３３８を含むことができる。チャンバ３１０は、ボア６６６を有する入力チューブを含むことができる。羽根車６６９が、チャンバ３１０内に含まれ得る。

【0064】

針チューブ４６０は、ボア６６６内で終端することができるが、羽根車６６９のすぐ近傍は除く。

【0065】

図１１Ｂは、ミクロスフェア形成システム３２０である。針チューブ４６０は、ティー３１４のボア５６４内で終端することができる。針チューブ４６０は、ボア５６４及び３３８の接合部と、チャンバ３１０との間の点において終端することができる。

【0066】

図１１Ｃは、ミクロスフェア形成システム３２０である。システム３２０のこの構成は、ＤＰ針３０８及び針チューブ４６０を完全になくすことができる。そのような実施例において、ＤＰ及びＣＰは、（例えば、ボア５６４又はボア３３８に流れ込むために）図１１Ｃに示す２つの開放端のいずれかにおいてティー３１４に直接的に供給される。１つの構成において、ＤＰは、ボア５６４へと方向付けられ、ＣＰはボア３３８へと方向付けられ、これら２つはティー３１４内で混合して、正圧下でボア６６６及びポンプ・チャンバ３１０の内部へと進行し、そこで、これら２つは羽根車６６９と干渉する。代替的に、ＤＰは、ボア３３８へと方向付けられてもよく、一方で、ＣＰはボア５６４へと方向付けられ、これら２つはティー３１４内で混合して、正圧下で進行して羽根車６６９と干渉する。

【0067】

図１２Ａは、ミクロスフェア形成システム１０９２である。システム１０９２は、ＤＰ針３０８と、ワイ９１４と、ポンプ・チャンバ３１０とを含むことができる。

【0068】

ＤＰ針３０８は、針チューブ４６０を含むことができる。ワイ９１４は、中空線形９９０及び中空傾斜ボア９８２を含むことができる。チャンバ３１０は、ボア６６６を有する入力チューブを含むことができる。羽根車６６９が、チャンバ３１０内に含まれ得る。

【0069】

針チューブ４６０は、ボア６６６内で終端することができるが、羽根車６６９のすぐ近傍は除く。

【0070】

図１２Ｂは、ミクロスフェア形成システム１０９２である。針チューブ４６０は、ワイ９１４のボア９９０内で終端することができる。針チューブ４６０は、ボア９９０及び９８２の接合部と、チャンバ３１０との間の点において終端することができる。

【0071】

図１２Ｃは、ミクロスフェア形成システム１０９２である。システム１０９２のこの構成は、ＤＰ針３０８及び針チューブ４６０を完全になくすことができる。そのような実施例において、ＤＰ及びＣＰは、（例えば、ボア９９０又はボア９８２に流れ込むために）図１２Ｃに示す２つの開放端のいずれかにおいてワイ９１４に直接的に供給される。１つの構成において、ＤＰは、ボア９９０へと方向付けられ、ＣＰはボア９８２へと方向付けられ、これら２つはワイ９１４内で混合して、正圧下でボア６６６及びポンプ・チャンバ３１０の内部へと進行し、そこで、これら２つは羽根車６６９と干渉する。代替的に、ＤＰは、ボア９８２へと方向付けられてもよく、一方で、ＣＰはボア９９０へと方向付けられ、これら２つはワイ９１４内で混合して、正圧下で進行して羽根車６６９と干渉する。

【0072】

図１３Ａは、ＤＰ針３０８と、ティー３１４と、ポンプ・チャンバ３１０とを含むシステム３２０の代替的な構成を示す。この構成において、ティー３１４及びＤＰ針３０８は、ＣＰ及びＤＰを、ポンプ・チャンバ３１０の意図されている入力（出力チューブ３５４）（すなわち、製造者によって意図されているものとしての入力）に入力し、混合物が、ポンプ・チャンバ３１０の意図されている出力（入力チューブ３５０）（すなわち、製造者によって意図されているものとしての出力）を介して除去される。この構成において、ＤＰ及びＣＰは、製造者によって意図されているものとしての流れ方向において、低せん断環境においてチャンバ３１０内で混合する。しかしながら、ミクロスフェア及び／又はエマルションは依然として、そのような配置構成において形成され得る。

【0073】

具体的には、ＣＰ出力継手３４４が、出力チューブ３５４の出力継手３５６に係合することができる。ＤＰは、ＤＰ針３０８を介してシステムに注入することができ、一方、ＣＰは、ボア３３８を介してシステムに導入される。

【0074】

図１３Ｂは、図１３Ａに示す配置構成と実質的に同様であるシステム３２０の代替的な配置構成を示すが、システム３２０にはＤＰ針３０８がまったく無く、ＤＰ及びＣＰはボア５６４及び３３８のうちの一方を通じて導入されて、ティー３１４内で混合し、出口チューブ３５４へと進む。

【0075】

図１４Ａは、ＤＰ針３０８と、ワイ９１４と、ポンプ・チャンバ３１０とを含むシステム１０２０の代替的な配置構成を示す。この構成において、ワイ９１４及びＤＰ針３０８は、ＣＰ及びＤＰを、ポンプ・チャンバ３１０の意図されている入力（出力チューブ３５４）（すなわち、製造者によって意図されているものとしての入力）に入力し、混合物が、ポンプ・チャンバ３１０の意図されている出力（入力チューブ３５０）（すなわち、製造者によって意図されているものとしての出力）を介して除去される。この構成において、ＤＰ及びＣＰは、製造者によって意図されているものとしての流れ方向において、低せん断環境においてチャンバ３１０内で混合する。しかしながら、ミクロスフェア及び／又はエマルションは依然として、そのような配置構成において形成され得る。

【0076】

具体的には、ＣＰ出力継手９８８が、出力チューブ３５４の出力継手３５６に係合することができる。ＤＰは、ＤＰ針３０８を介してシステムに注入することができ、一方、ＣＰは、ボア９９０を介してシステムに導入される。

【0077】

図１４Ｂは、図１４Ａに示す配置構成と実質的に同様であるシステム１０９２の代替的な配置構成を示すが、システム１０９２にはＤＰ針３０８がまったく無く、ＤＰ及びＣＰはボア９９０及び９８２のうちの一方を通じて導入されて、ワイ９１４内で混合し、出口チューブ３５４へと進む。

【0078】

図１５は、ミクロスフェアを生成するためのシステム１５００を示す概略図である。システム１５００は、ＤＰを正圧で加圧して、ＤＰを、ＤＰ針１０８を通じて、高せん断ホモジナイザを作り出すためにその意図されている構成の逆に操作される、磁気浮上羽根車ポンプの第１のポンプ・チャンバ１１０Ａへと追い込むように構成されているＤＰポンプ１０６に動作可能に接続されているＤＰ源１０２（例えば、リザーバ）を含むことができる。システム１５００は、ＣＰを正圧で加圧して、ＣＰを、ティー／ワイ１１４を通じて第１のポンプ・チャンバ１１０Ａへと追い込むように構成されているＣＰポンプ１１２に動作可能に接続されているＣＰ源（例えば、リザーバ）を含むことができる。第１のポンプ・チャンバ１１０Ａの内容物は、第１のポンプ・チャンバ１１０Ａ内での溶液の均質化後に、高せん断ホモジナイザを作り出すためにその意図されている構成の逆に操作される第２のポンプ・チャンバ１１０Ｂへと圧送される。

【0079】

図１６は、ミクロスフェアを生成するためのシステム１６００を示す概略図である。システム１６００は、ＤＰを正圧で加圧して、ＤＰを、ＤＰ針１０８を通じて、低せん断ポンプを作り出すためにその意図されている構成において操作される、磁気浮上羽根車ポンプの第１のポンプ・チャンバ１６１０へと追い込むように構成されているＤＰポンプ１０６に動作可能に接続されているＤＰ源１０２（例えば、リザーバ）を含むことができる。システム１６００は、ＣＰを正圧で加圧して、ＣＰを、ティー／ワイ１１４を通じて第１のポンプ・チャンバ１６１０へと追い込むように構成されているＣＰポンプ１１２に動作可能に接続されているＣＰ源（例えば、リザーバ）を含むことができる。第１のポンプ・チャンバ１６１０の内容物は、第１のポンプ・チャンバ１６１０を通じた溶液の圧送後に、高せん断ホモジナイザを作り出すためにその意図されている構成の逆に操作される第２のポンプ・チャンバ１１０へと圧送される。

【0080】

図１７は、ミクロスフェアを生成するためのシステム１７００を示す概略図である。システム１７００は、ＤＰを正圧で加圧して、ＤＰを、ＤＰ針１０８を通じて、高せん断ホモジナイザを作り出すためにその意図されている構成の逆に操作される、磁気浮上羽根車ポンプの第１のポンプ・チャンバ１１０へと追い込むように構成されているＤＰポンプ１０６に動作可能に接続されているＤＰ源１０２（例えば、リザーバ）を含むことができる。システム１７００は、ＣＰを正圧で加圧して、ＣＰを、ティー／ワイ１１４を通じて第１のポンプ・チャンバ１１０へと追い込むように構成されているＣＰポンプ１１２に動作可能に接続されているＣＰ源（例えば、リザーバ）を含むことができる。第１のポンプ・チャンバ１１０の内容物は、第１のポンプ・チャンバ１１０を通じた溶液の圧送後に、低せん断ポンプを作り出すためにその意図されている構成において操作される第２のポンプ・チャンバ１７１０へと圧送される。

【0081】

図１８は、ミクロスフェアを生成するためのシステム１８００を示す概略図である。システム１８００は、ＤＰを正圧で加圧して、ＤＰを、ティー／ワイ１１４を通じてポンプ・チャンバ１１０へと追い込むように構成されているＤＰポンプ１０６に動作可能に接続されているＤＰ源１０２（例えば、リザーバ）を含むことができる。システム１８００は、ＣＰを正圧で加圧して、ＣＰを、ティー／ワイ１１４を通じてポンプ・チャンバ１１０へと追い込むように構成されているＣＰポンプ１１２に動作可能に接続されているＣＰ源（例えば、リザーバ）を含むことができる。ＣＰ及びＤＰは最初に、ティー／ワイ１１４内で互いに遭遇し、その後、ともにポンプ・チャンバ１１０へと進む。

【0082】

図１９は、エマルションを製造するためのシステム１９９３を示す概略図である。本明細書に記載されているシステム及び方法のいずれも、付加的に、例えば、一次エマルション又は二次エマルションを含むエマルションの製造に使用されてもよく、これは、エマルションの調製後にミクロスフェアを製造することを含んでもよい。エマルションを製造する過程は、ポンプ・チャンバ１９９８を有する磁気浮上羽根車ポンプを使用することを含むことができ、磁気浮上羽根車ポンプは、製造者によって意図されているものと反対の流れ方向において操作され得る。ＤＰ源１９９４及び内側水相源１９９５が、ＤＰ及び内側水相をエマルション容器１９９６に供給するために提供され得る。内側水相は、ＣＰ、水などであってもよく、又はこれらを含んでもよい。混合物は、エマルション容器１９９６からポンプ１９９７を通じて、ポンプ・チャンバ１９９８に至る磁気浮上ポンプの意図されている出力へと圧送することができ、その後、混合物は、磁気浮上ポンプの意図されている入力から除去され、エマルション容器１９９６に戻されて、回路が作られる。ポンプ１９９７は、例えば、蠕動ポンプを含む、様々なポンプのいずれかであってもよい。上述したように形成される回路を利用して、１つ又は複数の体積の通過を実行することができ、その後、一次エマルションを観察することができる。すなわち、エマルションは、１回又は複数回、エマルション容器１９９６から、ポンプ１９９７を通過し、ポンプ・チャンバ１９９８を通過して、エマルション容器１９９６に戻ることができる。内側水相：ＤＰ比は、１：１～１：８０であってもよい。

【0083】

いくつかの構成において、本明細書に記載されているシステムは常に、最初にエマルションを作り、その後、溶媒を迅速に抽出して、より固形化したミクロスフェアを製造する。ポンプ・チャンバに入るＣＰとＤＰとの比が、仮に完全に固形化するとして、エマルション液滴が固形化してミクロスフェアになる速さを決定づける。

【0084】

「実施例１」：粒子サイズを変更するために異なる混合速度を使用して生成されるプラセボ・ミクロスフェア
当該実施例におけるプロセスは、カプセル化薬物を用いて又は用いずにポリマーを使用してミクロスフェアを調製するために使用することができる。これらの実験を、９．９ｇの７５：２５のポリ乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）ポリマー（７５２５ ４Ａ、０．４１ｄＬ／ｇの固有粘度で市販されている）、０．１ｇの５０：５０ ＰＬＧＡ－ＰＥＧ（５０５０ＤＬＧ ｍＰＥＧ５０００）、及び７３．６ｇの塩化メチレン（ＤＣＭ）を組み合わせて分散相（「ＤＰ」）を形成し、ポリマーが溶解されるまで混合することによって実施した。

【0085】

ミクロスフェアを製造するために、０．２５％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及び水から水性連続相（「ＣＰ」）を構成した。ＰＶＡ及び水の混合物を、７０°Ｃ超で１時間にわたって加熱及び混合することによって、ＣＰを調製した。連続相を冷却した後、０．２μｍ親水性ＰＶＤＦフィルタ（市販品）を使用してろ過した。

【0086】

ＤＰを、３０ｍＬ／ｍｉｎの流速で磁気浮上ポンプ・チャンバ（Ｌｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ＰｕｒＬｅｖ－１００ＳＵ）へと圧送し、同時にＣＰを２．０Ｌ／ｍｉｎの流速で圧送した。磁気浮上羽根車ポンプ・チャンバの２，０００ＲＰＭ及び３，０００ＲＰＭの２つ異なる速度をテストした。

【0087】

形成後、ミクロスフェアを溶媒除去容器に入れ、中空繊維フィルタ（市販品）を使用して周囲及び温水によって洗浄して、残留ＰＶＡ及び塩化メチレンを低減した。この溶媒抽出方法は、米国特許第６，２７０，８０２号に記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0088】

洗浄後、凍結乾燥を介してミクロスフェアを乾燥させた。プロセス・パラメータ及び粒子サイジング結果を表１に示す。

【0089】

【表1】

【0090】

結果は、磁気浮揚羽根車ポンプをホモジナイザとして使用してミクロスフェアを製造することができ、羽根車の速度を変更することによってミクロスフェアのサイズを操作することができることを証明した。ミクロスフェアを顕微鏡を介して観察し、異物微粒子状物質は確認されなかった。

【0091】

「実施例２」：ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む薬物装填ミクロスフェアの二重エマルション・バッチ
当該実施例におけるプロセスは、磁気ホモジナイザを使用して親水性タンパク質をカプセル化するために二重エマルションを使用し得る。４．５ｇの５０：５０ＰＬＧＡ（５０４Ｈ、０．５７ｄＬ／ｇの固有粘度で市販されている）及び７５．０ｇ塩化メチレン（ＤＣＭ）を組み合わせてポリマー溶液を形成することによって、実験を実施した。別に、０．５０ｇのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）及び６．５ｇの脱イオン水を組み合わせて、水相を形成した。分散相（「ＤＰ」）を作るために、ポリマー溶液及びＢＳＡを含む水相をともに超音波分解して、エマルションを形成した。０．３５％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及び水から連続相（「ＣＰ」）を構成した。これは実施例１と同じように調製した。

【0092】

磁気均質化チャンバへのＤＰ流速は３７．５ｍＬ／ｍｉｎであり、ＣＰ流速は３．０Ｌ／ｍｉｎであった。磁気浮上羽根車ポンプ・チャンバ（Ｌｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ＰｕｒＬｅｖ－１００ＳＵ）の混合速度（羽根車速度）は２，０００ＲＰＭに維持した。

【0093】

形成後、ミクロスフェア懸濁液を一晩かくはんしてＤＣＭの蒸発を可能にし、真空ろ過を介して回収しながら洗浄して、残留溶媒レベルを低減した。凍結乾燥を介してミクロスフェアを乾燥させた。プロセス・パラメータ及び結果を表２に示す。

【0094】

【表2】

【0095】

結果は、二重エマルション及びこの技術によってミクロスフェアを製造することができることを示している。

【0096】

「実施例３」：オンダンセトロンを含む薬物装填ミクロスフェアの固体／油／水（Ｓ／Ｏ／Ｗ）バッチ
当該実施例は、固体／油／水（Ｓ／Ｏ／Ｗ）手法を使用して、磁気ホモジナイザを使用して固体の溶解されていないＡＰＩ（この事例ではオンダンセトロン）をカプセル化することができる。８．０ｇの７５：２５ＰＬＧＡ（７５ ２５ ＤＬＧ ５Ａ－Ｐ、０．５５ｄＬ／ｇの固有粘度で市販されている）、４３．３ｇのＤＣＭ、及び２．０ｇのオンダンセトロンを組み合わせて分散相（「ＤＰ」）を形成することによって、実験を実施した。オンダンセトロンはポリマー溶液中に部分的に溶解され、部分的に懸濁される。

【0097】

１．０％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及び水から連続相（「ＣＰ」）を構成した。これは実施例１と同じように調製した。

【0098】

磁気均質化ポンプ・チャンバへのＤＰ流速は２５ｍＬ／ｍｉｎであり、ＣＰ流速は１Ｌ／ｍｉｎであった。磁気浮上羽根車ポンプ・チャンバの混合速度（羽根車速度）は２，２５０ＲＰＭに設定した。形成後、ミクロスフェアを実施例１において説明した一般的な方法において洗浄して、残留ＤＣＭを低減した。洗浄後、凍結乾燥を介してミクロスフェアを乾燥させた。プロセス・パラメータ及び結果を表３に示す。

【0099】

【表3】

【0100】

結果は、この技術による固体／油／水方法によってミクロスフェアを製造することができることを証明した。

【0101】

「実施例４」：大規模プラセボ・バッチの実現性
このプロセスは、製造量が７．８ｋｇ／ｈｒになる、磁気均質化チャンバを使用したミクロスフェアの大規模バッチの製造に使用され得る。６５０ｇの７５：２５ＰＬＧＡ（７５３Ｈ、０．３９ｄＬ／ｇの固有粘度で市販されている）及び２６００ｇ塩化メチレン（ＤＣＭ）を組み合わせてプラセボ分散相（「ＤＰ」）を形成することによって、このプロセスを実施した。０．３５％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）及び水から連続相（「ＣＰ」）を構成した。これは実施例１と同じように調製した。

【0102】

磁気均質化チャンバへのＤＰ流速は５００ｍＬ／ｍｉｎであり、ＣＰ流速は４０．０Ｌ／ｍｉｎであった。磁気浮上羽根車ポンプ・チャンバの混合速度（羽根車速度）は２，０００ＲＰＭに維持した。

【0103】

形成後、ミクロスフェア懸濁液を、中空繊維フィルタを使用して周囲及び温水によって洗浄した。プロセス・パラメータ及び結果を表４に示す。

【0104】

【表4】

【0105】

結果は、この技術によって５００ｍＬ／ｍｉｎのＤＰ及び４０Ｌ／ｍｉｎのＣＰの高い流速においてミクロスフェアを製造することができることを示している。このバッチ製造は、７．８ｋｇ／ｈｒのミクロスフェアが製造されることに相当する。

【0106】

「実施例５」：
別の実施例において、Ｌｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ｉ１００磁気浮上羽根車ポンプを使用してこのプロセスを適用し、表５に示す以下の結果を得た。ＰＬＧＡ（２０２Ｈ、市販品）及びＤＣＭを使用してプロセスを実施して、１０％のポリマー濃度を有するＤＰを形成した。０．３５％ＰＶＡ及び水からＣＰを構成した。

【0107】

磁気均質化ポンプ・チャンバへのＤＰ流速は２５ｍＬ／ｍｉｎであり、ＣＰ流速は２Ｌ／ｍｉｎであった。磁気浮上羽根車ポンプ・チャンバの混合速度（羽根車速度）は１，０００ＲＰＭに維持した。

【0108】

【表5】

【0109】

ミクロスフェアを観察し、異物微粒子状物質は確認されなかった。

【0110】

「実施例６」：
別の実施例において、Ｌｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ｉ１００磁気浮上羽根車ポンプを使用してこのプロセスを適用し、表６に示す以下の結果を得た。ＰＬＧＡ（２０２Ｈ、市販品）及びＤＣＭを使用してプロセスを実施して、ＤＰを形成した。０．３５％ＰＶＡ及び水からＣＰを構成した。

【0111】

磁気均質化ポンプ・チャンバへのＤＰ流速は２５ｍＬ／ｍｉｎであり、ＣＰ流速は２Ｌ／ｍｉｎであった。磁気浮上羽根車ポンプ・チャンバの混合速度（羽根車速度）は４，０００ＲＰＭに維持した。

【0112】

【表6】

【0113】

ミクロスフェアを観察し、異物微粒子状物質は確認されなかった。

【0114】

「実施例７」：
別の実施例において、Ｌｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ｉ１００磁気浮上羽根車ポンプを使用してこのプロセスを適用し、表７に示す以下の結果を得た。ＰＬＧＡ（２０２Ｈ、市販品）及びＤＣＭを使用してプロセスを実施して、５０％のポリマー濃度を有するＤＰを形成した。０．３５％ＰＶＡ及び水からＣＰを構成した。

【0115】

磁気均質化ポンプ・チャンバへのＤＰ流速は２５ｍＬ／ｍｉｎであり、ＣＰ流速は２Ｌ／ｍｉｎであった。磁気浮上羽根車ポンプ・チャンバの混合速度（羽根車速度）は１，０００ＲＰＭに維持した。

【0116】

【表7】

【0117】

ミクロスフェアを観察し、異物微粒子状物質は確認されなかった。

【0118】

「実施例８」：
別の実施例において、Ｌｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ｉ６００磁気浮上羽根車ポンプを使用してこのプロセスを適用し、表８に示す以下の結果を得た。ＰＬＧＡ（２０２Ｈ、市販品）及びＤＣＭを使用してプロセスを実施して、ＤＰを形成した。０．３５％ＰＶＡ及び水からＣＰを構成した。

【0119】

磁気均質化ポンプ・チャンバへのＤＰ流速は１００ｍＬ／ｍｉｎであり、ＣＰ流速は８Ｌ／ｍｉｎであった。磁気浮上羽根車ポンプ・チャンバの混合速度（羽根車速度）は２，０００ＲＰＭに維持した。

【0120】

【表8】

【0121】

ミクロスフェアを観察し、異物微粒子状物質は確認されなかった。

【0122】

「実施例９」：
別の実施例において、Ｌｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ｉ１００磁気浮上羽根車ポンプを使用してこのプロセスを適用し、表９に示す以下の結果を得た。ＰＬＧＡ（７５２５ ４Ａ ＆ ＰＥＧ、市販品）及びＤＣＭを使用してプロセスを実施して、ＤＰを形成した。０．３５％ＰＶＡ及び水からＣＰを構成した。

【0123】

磁気均質化ポンプ・チャンバへのＤＰ流速は３０ｍＬ／ｍｉｎであり、ＣＰ流速は２Ｌ／ｍｉｎであった。磁気浮上羽根車ポンプ・チャンバの混合速度（羽根車速度）は２，０００ＲＰＭに維持した。

【0124】

【表9】

【0125】

ミクロスフェアを観察し、異物微粒子状物質は確認されなかった。

【0126】

「実施例１０」：
別の実施例において、Ｌｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ｉ１００磁気浮上羽根車ポンプを使用してこのプロセスを適用し、表１０に示す以下の結果を得た。ＰＬＧＡ（２０２Ｈ、市販品）及びＤＣＭを使用してプロセスを実施して、ＤＰを形成した。０．３５％ＰＶＡ及び水からＣＰを構成した。

【0127】

磁気均質化ポンプ・チャンバへのＤＰ流速は４００ｍＬ／ｍｉｎであり、ＣＰ流速は２Ｌ／ｍｉｎであった。磁気浮上羽根車ポンプ・チャンバの混合速度（羽根車速度）は４，０００ＲＰＭに維持した。

【0128】

【表10】

【0129】

ミクロスフェアを観察し、異物微粒子状物質は確認されなかった。

【0130】

「実施例１１」：一次エマルション製造後のミクロスフェアの製造
このプロセスは、その後にミクロスフェアを製造することを意図して、一次エマルションを製造することを含む。当該実施例は、磁気浮上羽根車ポンプを使用して一次エマルションを製造するプロセスを説明する。磁気浮上羽根車による一次エマルションの結果を、一次エマルションを製造する過去の方法、すなわち、ロータ／ステータ式ミキサと比較した。当該実施例について、蓋を含む１Ｌ瓶内で分散相（「ＤＰ」）を作り、７０．０ｇの２０５Ｓポリマー（ＩＶ＝０．６３）を、３８７．９ｇのジクロロメタン（ＤＣＭ）及び４６．０ｇのエタノール（ＥｔＯＨ）に添加し、溶解した。ポリマーが溶解されるのを受けて、溶液をトップ・スターリング１Ｌ容器に移し、約２５０ＲＰＭで混合した。次いで、１０．９ｍＬの内側水相、すなわち、水中の０．３５％ポリ（ビニルアルコール）を容器に添加した。次いで、溶液を１００ｍＬ／ｍｉｎにおいて蠕動ポンプを通じて、１，０００ＲＰＭで開始し、次いで溶液がポンプ・ヘッドを充填したのを受けて２，０００ＲＰＭまで加速されるように設定された磁気浮上羽根車ポンプ（Ｌｅｖｉｔｒｏｎｉｘ（登録商標）ＰｕｒａＬｅｖ－ｉ１００ＳＵ）に圧送した。溶液は、その意図されている動作方向とは反対の、したがってその自然流に対向する方向において、磁気浮上羽根車ポンプに圧送された。２体積が浮揚ポンプを通過するのと同等の９分の後、約４０ｍＬをＤＰ容器から取り出し、目視及びＵＶ－Ｖｉｓ分光法によって調べた。７体積が磁気浮上ポンプを通過するのと同等の合計３１．５分の後に、第２のサンプルを取り出し、目視及びＵＶ－Ｖｉｓによって調べた。目視観測の結果を図２０の画像に示す。図２０は、（Ａ）２体積の磁気浮上羽根車ポンプの通過後０時間、１時間、２時間、及び３時間における一次エマルションの視覚的進展、及び、（Ｂ）７体積の通過後０時間、１時間、２時間、及び３時間における一次エマルションの視覚的進展を示す。一次エマルションは２と７の両方の体積の通過によって明確に形成されており、これは溶液中に観察される混濁によって確認された。加えて、乳化後３時間のマークにおいて視覚的に確認されるように、７体積の通過がより安定した一次エマルションを示した。

【0131】

図２１は、２体積の通過後の一次エマルションの顕微鏡図を示す。図２２は、７体積の通過後の一次エマルションの顕微鏡図を示す。

【0132】

比較のために、同一の、ただし上記で使用したものの１０分の１のスケールにスケール・ダウンしたＤＰを生成した。内側水相の添加を受けて、代わりに、２０，５００ＲＰＭに設定されたロータ／ステータ式ホモジナイザ（Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）Ｔ－２５）を使用し、これを１５秒にわたって使用し、その後１５秒にわたってオフにし、その後さらに１５秒にわたって均質化して、一次エマルションを作った。再び、ＵＶ－Ｖｉｓに加えて目視で一次エマルションを観測した。図２３は、Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）による形成後０時間、１時間、２時間、３時間、及び４時間における一次エマルションの視覚的進展を示す。

【0133】

上述したように、ＵＶ－Ｖｉｓは、目視観測の補足として使用されており、図面のうちの図２４及び下記の表１１に示されている。各時点について最大吸収波長におけるピーク吸光度値を見て、経時的な吸光度値の低減を観測した。この観測によって、２つの結論を得ることができる。（１）磁気浮上羽根車ポンプを使用して、一次エマルションの製造に成功した。（２）Ｕｌｔｒａ－Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）によって製造される一次エマルションは、磁気浮上羽根車ポンプのものと同様である。留意される追加の利点は、一次エマルションをＵＶ－Ｖｉｓによって経時的に追跡して、乳化時間の長さに応じて、そのエマルションの安定度を判定することができることである。

【0134】

【表11】

【0135】

図２４は、実施例１１に記載の３つすべての乳化方法の吸光度値対時間のグラフ表現を示す。

【0136】

「実施例１２」：高せん断ホモジナイザとしての磁気浮上羽根車ポンプの逆の使用対従来のホモジナイザの使用
磁気浮上羽根車ポンプを高せん断ホモジナイザとして逆に使用することによって、均質化後の溶液中の異物微粒子状物質の存在の排除及び／又は軽減に関して改善された結果がもたらされる。本出願人は、磁気浮上羽根車ポンプを高せん断ホモジナイザとして逆に使用して様々なテスト・バッチにおいてミクロスフェアを生成し、均質化溶液の検査後、溶液中に異物はまったく又はほとんど認められなかった。

【0137】

他方、標準的なホモジナイザを使用すると、通常通り、大量の小さい粒子状物質がもたらされる。本出願人は、（高せん断ホモジナイザとして逆に操作される磁気浮上羽根車ポンプではなく）従来の高せん断インライン・ホモジナイザを使用して、以下のテストを実施した。従来のホモジナイザ・ユニットを使用して作られたプラセボ・バッチのテストにおいて、主要として分類された欠陥の合計欠陥率は６．６％であると判明し、これは、１．５％以下の基準を大幅に超える。加えて、合計欠陥率は６．９％であると判明し、これは、５．０％以下の基準を超える。主要としてカテゴリ化された欠陥の大部分は、小さい異物微粒子状物質であった。欠陥を特定するための分析を、電子ビーム前分析、電子ビーム後分析、及び合格品質水準検査を使用して実施した。以下は、このテストに関する詳細である。

【0138】

テストの前に、すべての機器を通常推奨手順に従って洗浄した。溶媒溶液を、４，０００ｍＬのＷＦＩ中の５２．８ｍＬの塩化メチレンの目標濃度に調製した。従来のホモジナイザを３，３００ＲＰＭで１２０分にわたって動作させて、４Ｌの溶液を処理した。結果得られた溶液を、分析のためにフィルタ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（登録商標）ディスク・フィルタ、０．４５μｍ）を通じてろ過した。フィルタ膜を４倍に拡大して検査し、それによって、フィルタ全体にわたって１００を超え、多すぎて正確にカウントできない量の異物が認められた。

【0139】

異物微粒子状物質のサンプルを、実体顕微鏡を使用して１０倍～１３５倍に拡大してテストし、その後、透過型マイクロ・フーリエ変換赤外線分光法を使用して、及び、元素分析のために、エネルギー分散型Ｘ線分光分析を備えた走査型電子顕微鏡法を使用して、粒子をさらに分析して、粒子の識別を決定した。粒子は以下のように識別した。

【0140】

【表12】

【0141】

粒子識別結果を考慮して、可能性のある粒子源を判定した。さらなる調査を受けて、従来のホモジナイザのＴｅｆｌｏｎ（登録商標）シャフト・ブッシング、及び、従来のインライン・ホモジナイザの動作が、従来のホモジナイザを使用して生成される最終生成物において観察される粒子の原因であると判定された。

【0142】

「実施例１３」：ティー／ワイを有し、ＤＰ針を有しない高せん断ホモジナイザとしての磁気浮上羽根車ポンプの逆の使用
当該実施例において、ＤＰ針の排除がテストされた。ＤＰ源はティー又はワイ内の３つの開口部のうちの第１の開口部へと直接的に圧送され、一方、ＣＰ源は、ティー又はワイ内の３つの開口部のうちの第２の開口部へと直接的に圧送され、ＤＰ及びＣＰの溶液は、ポンプ・チャンバの入力チューブと流体連通している、ティー又はワイ内の３つの開口部のうちの第３の開口部を介してティー又はワイを出る。この「無針」システムを、上述したようなＤＰ針を含む同じシステムに対してテストした。溶液は、高せん断構成において逆に使用される磁気浮上羽根車ポンプの一部分であるポンプ・チャンバ内で均質化される。

【0143】

２つの分散相（ＤＰ）溶液を以下のように調製した。

【0144】

２０％のポリマー濃度のために１０．０のポリマー及び４０．０ｇのＤＣＭを使用して、１００ｍＬ瓶内でＤＰ１を作った。

【0145】

２０％のポリマー濃度のために１５．０のポリマー及び６０．０ｇのＤＣＭを使用して、１００ｍＬ瓶内でＤＰ２を作った。

【0146】

以下のような、３つの設定をテストした。

【0147】

テスト設定１は、ＤＰ針を含まないものとした。磁気浮上ポンプの入口にティーを接続した。ティーの線形開口部を介してＣＰをティー内へと圧送した。ティーの垂直開口部を介してＤＰ（ＤＰ１を使用した）をティー内へと圧送した。ＣＰを２Ｌ／ｍｉｎの速度において、ティーを通じてホモジナイザ内へと圧送した。ＤＰを２５ｍＬ／ｍｉｎの速度において、ティーを通じてホモジナイザ内へと圧送した。ＣＰ：ＤＰ比は８０：１とした。ミクロスフェアをホモジナイザから１Ｌビーカへと誘導し、３０秒の作動後に約４００ｍＬを回収した。粒子サイズ分析が実施されるまで、１Ｌビーカをかくはんした。

【0148】

テスト設定２は、ＤＰ針を含まないものとした。ティーの垂直開口部を介してＣＰをティー内へと圧送した。ティーの線形開口部を介してＤＰ（ＤＰ２を使用した）をティー内へと圧送した。使用された流速及び比は、テスト設定１において提示したものと同じとした。

【0149】

対照設定３は、ＤＰ針を含むものとした。ＤＰ針をティーの線形開口部（例えば、図３を参照して上述したもの）に取り付け、針を通じてホモジナイザのポンプ・チャンバへと直接的にＤＰを圧送した。ティーの垂直開口部（同じく図３を参照して説明したもの）を介してティー内へと、及び、ホモジナイザのポンプ・チャンバ内へと、ＣＰを圧送した。使用された流速及び比は、テスト設定１及び２において提示したものと同じとした。

【0150】

以下のように、３つの設定の各々に対して粒子サイズ分布分析を実施した。

【0151】

テスト設定１は、３７μｍのｄ１０値、７３μｍのｄ５０値、及び１３０μｍのｄ９０値をもたらした。テスト設定２は、３７μｍのｄ１０値、６９μｍのｄ５０値、及び１１３μｍのｄ９０値をもたらした。対照設定３は、３５μｍのｄ１０値、６６μｍのｄ５０値、及び１０９μｍのｄ９０値をもたらした。したがって、粒子サイズ分布は、前述の設定においてはＤＰ針の有無の影響を受けなかった。３つすべての設定がミクロスフェアを生成した。

【0152】

これは、本出願に含まれる実施例の終わりを示し、以下の情報は必ずしも任意の実施例に関連するものではない。

【0153】

図２５は、記載されているシステムを利用してミクロスフェアを製造するための例示的な方法２５００を示す流れ図である。方法２５００は、分散相（「ＤＰ」）源を提供すること（ステップ２５０２）と、連続相（「ＣＰ」）源を提供すること（ステップ２５０４）と、ポンプの意図されている出力を介して、ＤＰを正圧下でＤＰ針を通じて磁気浮上羽根車ポンプのポンプ・チャンバへと圧送すること（ステップ２５０６）と、ＣＰを正圧下でティー／ワイを通じてポンプ・チャンバへと圧送すること（ステップ２５０８）と、ミクロスフェアを生成するためにポンプ・チャンバ内の高せん断環境においてＤＰ及びＣＰを均質化すること（ステップ２５１０）と、ポンプ・チャンバの意図されている入力からＤＰ／ＣＰ溶液を除去すること（ステップ２５１２）とを含む。ポンプ・チャンバ及びその対応する羽根車をその通常の意図されている動作方向において作動させながら、ポンプ・チャンバの出力を入力として利用するために、及び、同様にポンプ・チャンバの入力を出力として利用するためには、ＤＰ及び／又はＣＰの入力圧力及び／又は体積流量率は、通常動作下でポンプ・チャンバの出力において通常与えられるものよりも大きくなければならないことは理解されたい。言い換えれば、ＤＰ及び／又はＣＰの圧力及び／又は流速は、磁気浮上羽根車ポンプによってその通常動作において与えられるものを克服するのに十分でなければならない。

【0154】

本明細書において使用される場合、「継手」という用語は、フランジ、衛生器具、ホース・バーブ、圧縮継手などを含む、関連用途における産業において一般的に使用される様々な継手のいずれかを表すように意図されている。

【0155】

本明細書又は特許請求の範囲において「含む」又は「含んでいる」という用語が使用される範囲において、当該用語は、特許請求の範囲において移行語として利用される場合に「備える」という用語が解釈されるときの当該用語と同様に、包含的であるように意図される。さらに、「又は」という用語が利用される範囲において（例えば、Ａ又はＢ）、これは、「Ａ又はＢ又は両方」を意味するように意図されている。本出願人が「Ａ又はＢのみ、ただし両方ではない」ことを示すことを意図するとき、「Ａ又はＢのみ、ただし両方ではない」という用語が利用されることになる。したがって、本明細書における「又は」という用語の使用は包含的であり、排他的使用ではない。Ｂｒｙａｎ Ａ． Ｇａｒｎｅｒ「Ａ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｅｇａｌ Ｕｓａｇｅ ６２４」（２ｄ． Ｅｄ． １９９５）を参照されたい。また、本明細書又は特許請求の範囲において「内で（ｉｎ）」又は「内へと（ｉｎｔｏ）」という用語が使用される範囲において、これは、付加的に「上で（ｏｎ）」又は「上へと（ｏｎｔｏ）」を意味するように意図されている。本明細書又は特許請求の範囲において「実質的に」という用語が使用される範囲において、これは、製造において利用可能又は堅実である精度を考慮に入れるように意図されている。本明細書又は特許請求の範囲において「選択的に」という用語が使用される範囲において、これは、装置のユーザが装置の使用において必要又は所望に応じて構成要素の特徴又は機能を作動又は停止させることができる構成要素の条件を参照するように意図されている。本明細書又は特許請求の範囲において「動作可能に接続される」という用語が使用される範囲において、これは、識別されている構成要素が指定されている機能を実施するように接続されることを意味するように意図されている。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの」（“ａ” ， “ａｎ”）及び「その」（“ｔｈｅ”）は、複数を含む。最後に、「約」という用語が数とともに使用されている場合、これは、その数±１０％を含むように意図されている。言い換えれば、「約１０」は、９～１１を意味し得る。

【0156】

上述したように、本出願は、その態様を説明することによって示されており、態様は、相当に詳細に説明されているが、本出願人は、添付の特許請求項の範囲を当該詳細に制約するか又は任意の方法で限定することは意図していない。本出願の利点を有する、追加の利点及び修正が当業者には容易に明らかになる。したがって、本出願、そのより広い態様において、図示されている特定の詳細、例示的な実施例、又は参照されている任意の装置には限定されない。全般的な本発明の概念の思想又は範囲から逸脱することなく、そのような詳細、実施例、及び装置からの逸脱を為すことができる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図5A】

【図5B】

【図6A】

【図6B】

【図6C】

【図7A】

【図7B】

【図8A】

【図8B】

【図9A】

【図9B】

【図10】

【図11A】

【図11B】

【図11C】

【図12A】

【図12B】

【図12C】

【図13A】

【図13B】

【図14A】

【図14B】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】