特許 7157731 活性成分の制御放出のための多糖類マトリックスを含む組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-10-12

(45)【発行日】2022-10-20

(54)【発明の名称】活性成分の制御放出のための多糖類マトリックスを含む組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/69 20170101AFI20221013BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20221013BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20221013BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20221013BHJP

   A61K 31/196 20060101ALI20221013BHJP

   A61K 31/5415 20060101ALI20221013BHJP

   A61K 31/407 20060101ALI20221013BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20221013BHJP

【ＦＩ】

A61K47/69

A61K47/36

A61K9/10

A61K31/573

A61K31/196

A61K31/5415

A61K31/407

A61P19/02

【請求項の数】 17

(21)【出願番号】P 2019503349

(86)(22)【出願日】2017-07-18

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2019-09-05

(86)【国際出願番号】 EP2017068085

(87)【国際公開番号】W WO2018015364

(87)【国際公開日】2018-01-25

【審査請求日】2020-07-06

(31)【優先権主張番号】102016000075246

(32)【優先日】2016-07-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】IT

(73)【特許権者】

【識別番号】519015771

【氏名又は名称】ジョインセラピュイティクス エッセ．エッレ．エッレ．

(74)【代理人】

【識別番号】110001416

【氏名又は名称】特許業務法人 信栄特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】モルプルゴ，マルゲリータ

(72)【発明者】

【氏名】ビアンキニ，ジュリオ

(72)【発明者】

【氏名】カレガロ，ロンフランコ

【審査官】石井 裕美子

(56)【参考文献】

【文献】特表２００９－５３７５９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５０４５７０（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開平０７－２５２１４４（ＪＰ，Ａ）

【文献】米国特許出願公開第２０１５／０２７２８７７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特表２０１３－５３７２１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０４９７１０３９（ＣＮ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５４３８４３（ＪＰ，Ａ）

【文献】HYUN CHOI KYU，HYALURONIC ACID GEL FORMULATION CONTAINING PIROXICAM : HYDROXYPROPYL-β-CYCLODEXTRIN 以下備考，BIOMATERIALS RESEARCH，2008年11月26日，VOL:13, NR;1，PAGE(S):1 - 6，http://www.ksbm.or.kr/pub/13-1(1).pdf，INCLUSION COMPLEX FOR INTRA-ARTICULAR DELIVERY

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ９／００－ ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００－４７／６９

Ａ６１Ｋ ３１／００－３１／８０

Ａ６１Ｐ １／００－４３／００

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

シクロデキストリンと活性成分とからなる包接化合物を含む組成物であって、
シクロデキストリンと活性成分とからなる包接化合物が、ヒアルロン酸及び／又はその塩とキトサンオリゴ糖のラクトース誘導体とで形成された多糖類ポリマーマトリックスの水溶液中に均質に分散しており、該キトサンオリゴ糖のラクトース誘導体が、キトサンＤ－グルコサミンの還元的アミノ化反応で得られ、且つ、アミン基のラクトース置換度が少なくとも４０％である、組成物。

【請求項2】

シクロデキストリンが、β－シクロデキストリン及びγ－シクロデキストリンエーテル誘導体並びにそれらの混合物から選択され、その１つ以上のヒドロキシル基が、Ｃ_１－６－アルキル基、ヒドロキシ‐Ｃ_１－６－アルキル基、カルボキシ‐Ｃ_１－６－アルキル基、Ｃ_１－６－アルキルオキシカルボニル基又はＣ_１－４－スルホアルキル基で置換されている、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

シクロデキストリンが、２，６－ジメチル－β－シクロデキストリン，２－ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン，２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン，（２－カルボキシメトキシ）プロピル－β－シクロデキストリン，２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル（７）－β－シクロデキストリンから選択される、請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

シクロデキストリンが、スルホブチルエーテル（７）－β－シクロデキストリン，２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン及び２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリンから選択される、請求項３に記載の組成物。

【請求項5】

ヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量が５００～１０，０００ｋＤａである、請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

ヒアルロン酸及び／又はその塩の平均分子量が５００～２，０００ｋＤａである、請求項５に記載の組成物。

【請求項7】

キトサンオリゴ糖のラクトース誘導体の平均分子量が５００～１，０００ｋＤａであり、残留アセチル化度が１０～２０％である、請求項１に記載の組成物。

【請求項8】

キトサンオリゴ糖のラクトース誘導体の置換度が５０～７０％である、請求項１に記載の組成物。

【請求項9】

シクロデキストリンが１～３０ｗ／ｖ％である、請求項１に記載の組成物。

【請求項10】

ヒアルロン酸及び／又はその塩とキトサンオリゴ糖のラクトース誘導体とで形成された多糖類ポリマーマトリックスが０．５～４ｗ／ｖ％である、請求項１に記載の組成物。

【請求項11】

ヒアルロン酸及び／又はその塩、および、キトサンオリゴ糖のラクトース誘導体、の各々が０．２５～２ｗ／ｖ％である、請求項１０に記載の組成物。

【請求項12】

キトサンオリゴ糖のラクトース誘導体に対するヒアルロン酸及び／又はその塩の重量比が１：３～１０：１（ヒアルロン酸：キトサンオリゴ糖のラクトース誘導体）である、請求項１１に記載の組成物。

【請求項13】

キトサンオリゴ糖のラクトース誘導体に対するヒアルロン酸及び／又はその塩の重量比が１：１～５：１（ヒアルロン酸：キトサンオリゴ糖のラクトース誘導体）である、請求項１２に記載の組成物。

【請求項14】

活性成分が、抗感染薬、コルチコステロイド及び非ステロイド系抗炎症薬から選択される、請求項１に記載の組成物。

【請求項15】

活性成分が、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、ジクロフェナク、ピロキシカム、ケトロラク及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。

【請求項16】

急性及び慢性の炎症状態を特徴とする筋骨格系疾患の局所領域的治療に使用される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項17】

筋骨格系疾患が急性及び慢性の骨関節疾患である、請求項１６に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、シクロデキストリンからなる包接化合物と多糖類ポリマーマトリックスの水溶液中に均質に分散された活性成分とを含む新規組成物、及び、薬理学的作用と関節内補充療法的作用の組み合わせを必要とする炎症状態を特徴とする筋肉骨格障害等の疾患におけるその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

最近では、変形性関節症は、軟骨、骨、靭帯、半月板、関節包、滑膜、筋肉及び神経組織等のその全組織を含む関節全体の病理として認識されている。そして、一般的に疼痛、しびれ、硬直、柔軟性の喪失、刺激、及び骨棘形成を含む症状によって特徴付けられる（非特許文献１；非特許文献２）。

【0003】

この疾患に関連する様々な危険因子の中には、性別、年齢、肥満、遺伝的素因、関節力学、代謝因子、及び急性関節外傷がある。多くの場合、様々な種類の変形性関節症は、疾患の発症と進行に関与する様々な危険因子に関連している（非特許文献３；非特許文献４）。

【0004】

例えば、約１２％の変形性関節症の原因となる急性の外傷性事象の場合、滑液中の炎症性サイトカイン（ＩＬ－１、ＩＬ－６、ＴＮＦ－α）のレベルが上昇し、その結果、タンパク質分解を引き起こし、軟骨基質の損失を引き起こす可能性がある潜在的な拡散が軟骨内に生じる（非特許文献５；非特許文献６）。

【0005】

今日まで多くの活性成分がリウマチ性疾患（ＤＭＡＲＤ）の進行を緩和するために利用可能となっているが、それらは変形性関節症（ＤＭＯＡＤ）の進行を阻止又は逆行させるためには同等に利用することができない（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）。

【0006】

この点において、グルココルチコイド等の抗異化作用と同化促進作用を有するいくつかの活性成分が同定されていることを忘れてはならず、それらは心的外傷後変形性関節症（ＰＴＯＡ）に関連する軟骨基質損失の予防と治療に有用であることが判明している（非特許文献８；非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２）。

【0007】

しかしながら、いずれの候補も安全性／有効性の基準を満たしておらず、特に全身性副作用の発生率と重症度が多数の臨床試験の失敗の決め手となったことが証明されている（非特許文献９）。

【0008】

現在、変形性関節症治療は、病気の進行を阻止することができ、逆行させる可能性のある薬理学的療法がないにも関わらず、症状の改善を目標としている。そして、一般的に処方されている治療法は、パラセタモール、ステロイド（コルチコステロイド）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの鎮痛薬、及びオピオイドの投与である。ＮＳＡＩＤを用いた薬理学的治療は最も一般的に使用されているものの１つであり、統計的に有意な鎮痛効果を得ることができる。しかし、この種の薬物の使用は、消化管合併症、心血管リスク、腎毒性などのいくつかの副作用と関連している（非特許文献１３）。

【0009】

抗炎症薬と免疫抑制ステロイド薬の使用は当然に別の主な治療法であり、そして関節内におけるオンサイト送達は、良好な短期間（１～２週間）の痛みの軽減をもたらす。しかしながら、この薬理学的治療もまた知られているように、炎症、関節血症、関節感染症、結晶性関節症、関節骨萎縮症、及びステロイド関節症などの副作用に関連している。

【0010】

変形性関節症を治療する別の戦略は、滑液の粘弾性と生来の恒常性を回復することができる、ヒアルロン酸又はその誘導体をベースにした医療装置の使用である。関節に直接注入される水性製剤の形態で、そのレオロジー粘度及び粘弾性の特性を実現するヒアルロン酸とその架橋誘導体によって、下記のようないくつかの利点を変形性関節症の治療において得ることができた：関節痛の軽減と抑制、関節潤滑、関節症関連機能障害の改善、及び関節機能の正常化（非特許文献１３、非特許文献１４）。

【0011】

架橋ヒアルロン酸の使用は、直鎖ヒアルロン酸の使用と比較してより高い副作用の発生と関連するとはいえ、ヒアルロン酸及び／又はその誘導体を用いた治療の利点の１つは、副作用を注射部位で起こり得る炎症に限定する高い安全性プロファイルである（非特許文献１３、非特許文献１５、非特許文献１６）。

【0012】

これらの全ての特徴の結果、今日では関節内補充療法は薬理学的療法に代わるものと考えられており、特に軽度の変形性関節症の治療に適している（非特許文献１３）。また最近の研究は、ヒアルロン酸と非ステロイド系抗炎症薬を併用した関節内投与は、ヒアルロン酸単独よりも優れた効果を得ることを可能にすると報告している（非特許文献１７）。

【0013】

そのため、特に変形性関節症の重症度の具体的な程度に応じて、特定の活性成分の抗炎症作用や免疫抑制作用と、ヒアルロン酸やその誘導体等のバイオポリマーをベースとする処方物の周知の潤滑性や粘弾性特性を結び付けることを可能にする治療ができるという観点から、関節内補充療法と薬理学的治療の組み合わせがますます注目を集めている。

【0014】

この点に関して、トリアムシノロンアセトニド等のコルチコステロイドの存在下、ポリマーマトリックスからの薬物放出が制御されて起こる架橋ヒアルロン酸誘導体をベースとする水性組成物が記載されている（特許文献１）。それに続き、トリアムシノロンヘキサセトニド等のコルチコステロイドを添加した架橋ヒアルロン酸の水性製剤も報告されている（特許文献２）。

【0015】

同様に、ポリマー微粒子からトリアムシノロンアセトニドを放出する水性系が記載されている。ここではポリマーはヒアルロン酸ではなく、乳酸とグリコール酸のコポリマーである（特許文献３）。上記の系では、活性成分は水に不溶であり、ポリマーマトリックスと賦形剤（例えば、ＰＥＧ、ポリソルベート及びその他のもの）の使用との組み合わせによって均質に分散される。これらの系からの薬物放出は、賦形剤の種類や量、及びポリマーマトリックスの分解によって決定される。

【0016】

水性非経口製剤における活性成分の使用に関連する主な問題の１つは、それ自体が本質的に水溶性に乏しいことである。この問題は、シクロデキストリン等の可溶化剤の使用を含む多くの方法で対処されてきた。シクロデキストリンは様々な医薬製剤において賦形剤として広く使用されている。例えば、ジクロフェナク、ポリソルベート及びシクロデキストリンの注射用水性医薬製剤は、特許文献４に記載されている。

【0017】

より一般的には、シクロデキストリンを用いたトリアムシノロン等の他の活性成分の水可溶化はいくつかの刊行物に記載されている（非特許文献１８、非特許文献１９）。シクロデキストリン－活性成分の組み合わせは、活性成分への有意な効果だけではなく、活性成分自体の生体膜透過性への有意な効果も示すことが報告されている（非特許文献２０）。

【0018】

シクロデキストリンとグリコサミノグリカンファミリーに属する多糖類との組み合わせは文献に記載されており、特にそれらの組み合わせは、特許文献５に報告されるように、変形性関節症治療用の関節内製剤の製造に有用であることが示されている。注射用組成物を製造するために、シクロデキストリンを医薬活性成分とヒアルロン酸等のバイオポリマーの組み合わせに使用することは、いくつかの報告に記載されている。特許文献６は、ＰＥＧやポリソルベート等の賦形剤によって安定化されたヒアルロン酸、シクロデキストリン及びピロキシカムの水性組成物を記載している。この組成物は変形性関節症の動物モデルにおいても試験され、その結果、ヒアルロン酸単独の使用に対して有意な改善がみられた（特許文献７、非特許文献２１）。

【0019】

ヒアルロン酸、シクロデキストリン及び活性成分がベースの製剤の主な利点の１つは、薬物がマトリックス中に完全に又は部分的に可溶化されるので、析出物及び／又は結晶の存在に関連する結晶性関節症等の問題の発生が制限されることである。さらにシクロデキストリンの添加によって得られる様々な医薬形態は、活性成分のより有効な使用を可能にでき、従って治療効果の達成に必要な薬物の量を低減できるので、ステロイド関節症や軟骨萎縮等の他の副作用の発生が制限され得る。一方、この戦略の主な制限の１つは、シクロデキストリンや別の賦形剤の存在下又は非存在下において、架橋バイオポリマーと活性成分からなる系で観察されるものとは対照的に、マトリックスからの薬物放出を制御する能力が低いことである（非特許文献２２）。

【0020】

他方、先に報告されたように、変形性関節症の治療に使用する関節内補充療法用の薬剤の製造に架橋ポリマーマトリックスを使用することは、副作用のより高い発生率のために不利である。これらを考察すると、均質に分散された活性成分をその中に有し、その放出が制御された直鎖バイオポリマーからなる液体注射用組成物の獲得は、変形性関節症の治療に改善をもたらし得ることが分かる。

【0021】

これまでに明らかにされた技術的課題は、水性マトリックス中の活性成分の完全かつ均一な可溶化又は分散、その安定化、及びそれからのその制御放出に関する。

【0022】

この課題に対する解決方法は、少なくとも２つのポリマー、又は共有結合を形成することなく可逆的に相互作用することができる２つの異なるポリマードメインの存在に本質的に基づく新しいタイプの組成物であろう。それは直鎖バイオポリマーの典型的な安全性プロファイルを維持し、同時にポリマーマトリックスからの活性成分の拡散、すなわち放出を調節できる動的マトリックスを提供することができる。シクロデキストリン及び他の賦形剤／分散剤を系に添加することにより、最終的に活性成分を均質に分布させ、その物理的形態を安定化させて、ポリマーマトリックスからのその拡散を確実にし、調節する。特許文献８には、ヒアルロン酸等のポリアニオン、及び還元糖を用いた還元的アミノ化反応によって得られるキチンやキトサン誘導体等のポリカチオンからなる多糖類混合物が記載されている。

【0023】

異なる電荷を有する高分子電解質であり、原則として水溶液中では互いに相溶しない２種の多糖類が、高い粘度と粘弾性を特徴とするコアセルベートを形成することなく、均質に分散した水溶液を生じることが示されているため、記載された組成物は特に興味深い。実際、キトサンの誘導体化は、キトサンとポリアニオンバイオポリマー、例えばアルギン酸やヒアルロン酸との水溶液中での相溶性を改善する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0024】

【文献】米国特許出願公開第２０１１／００３３５４０号明細書

【文献】米国特許出願公開第２０１１／００５９９１８号明細書

【文献】国際公開第２０１４／１５３３８４号

【文献】欧州特許出願公開第１６０９４８１号明細書

【文献】国際公開第２０１５／０９２５１６号

【文献】国際公開第２０１３／１３３６４７号

【文献】国際公開第２０１４／２００２１１号

【文献】欧州特許出願公開第２０２１４０８号明細書

【非特許文献】

【0025】

【文献】Ｌｅ Ｇｒａｖｅｒａｎｄ－Ｇａｓｔｉｎｅａｕ Ｍ－ＰＨ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ，２０１０，５，５２８－３５

【文献】Ｆｅｌｓｏｎ ＤＴ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｕｍ ２００４，５０（２），３４１－４

【文献】Ｗｉｅｌａｎｄ ＨＡ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２００５，４（４），３３１－４４

【文献】Ｂａｙ－Ｊｅｎｓｅｎ Ａ－Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｉｎｔ ２０１０，３０（４），４３５－４２

【文献】Ｉｒｉｅ Ｋ ｅｔ ａｌ．，Ｋｎｅｅ ２００３，１０（１），９３－６

【文献】Ｋａｐｏｏｒ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１１，７，３３－４２

【文献】Ｌｅ Ｇｒａｖｅｒａｎｄ－Ｇａｓｔｉｎｅａｕ Ｍ－ＰＨ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ２０１０，５，５２８－３５

【文献】Ｈｕｎｔｅｒ ＤＪ，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１１，７，１３－２２

【文献】Ｍａｔｔｈｅｗｓ ＧＬ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｅｍｅｒｇ Ｄｒｕｇｓ ２０１１，１６（３），４７９－９１

【文献】Ｌｕ ＹＣ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ ２０１１，１３（５），Ｒ１４２

【文献】Ｎｉｘｏｎ ＡＪ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｏｒｔｈｏｐ Ｒｅｌａｔ Ｒｅｓ ２０００，（Ｓｕｐｐｌ．３７９），Ｓ２０１－１３

【文献】Ｍｉｌｌｅｒ ＲＥ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２０１０，６２（１２），３６８６－９４

【文献】Ｋｅｎｎｅｄｙ Ｓ ｅｔ ａｌ．，ＢＣ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１０，５２，４０４－０９

【文献】Ａｙｈａｎ ａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｏｒｔｈｏｐ ２０１４，５（３），３５１－６１

【文献】Ｏｎｅｌ ａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｄｒｕｇ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ ２００８，２８，３７－４５

【文献】Ｋｏｔｅｖｏｇｌｕ Ｎ ｅｔ ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｉｎｔ ２００６，２６，３２５－３０

【文献】Ｌｅｅ ＳＣ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂａｃｋ Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔａｌ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ ２０１１，２４，３１－３８

【文献】Ｍｉｒｏ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｒｂ Ｐｏｌｙｍ ２０１２，１２８８－１２９８

【文献】Ｌｏｆｔｓｓｏｎ Ｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ ｏｆ Ｐｈａｒｍ ２００８，１８－２８

【文献】Ｌｏｆｔｓｓｏｎ Ｔ，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ ２０１２，３６３－７０

【文献】Ｐａｒｋ ＣＷ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｍｏｌ Ｔｈｅｒ ２０１４，２２（３），２６０－６６

【文献】Ｑｕａｇｌｉａ Ｆ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌ ２００１，７１，３２９－３７

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0026】

従って、本発明の目的は、筋骨格疾患の慢性及び急性疾患であって、薬理学的効果に加えて関節内補充療法効果の提供が望まれる炎症疾患であることを特徴とする疾患の治療に使用する、非架橋水性ポリマーマトリックスからの活性成分の放出を調節できる組成物を提供することである。

【0027】

従って、本発明の第１の態様における対象は、シクロデキストリンと活性成分からなる包接化合物を含む組成物であって、シクロデキストリンと活性成分の包接化合物が、ヒアルロン酸とキトサンオリゴ糖のラクトース誘導体で形成された多糖類ポリマーマトリックスの水溶液中に均質に分散しており、該キトサンオリゴ糖のラクトース誘導体が、アミン基のラクトース置換度が少なくとも４０％であり、キトサンＤ‐グルコサミンの還元的アミノ化反応で得られる組成物である。

【0028】

シクロデキストリンの寄与により、多糖類ポリマー混合物は活性成分が均質に分散されたマトリックスを形成し、そこから多糖類組成物自体とシクロデキストリンの種類の働きで放出される。

【0029】

本発明の組成物は、活性成分が水に不溶である場合、活性成分の物理化学的安定化、水性環境におけるその完全又は部分的可溶化、及びその放出の制御を可能にする。水溶液中の多糖類ポリマーマトリックスであり、当該組成物は粘度及び／又は粘弾性を特徴とする水性組成物である。この特性により、薬理学的作用と関節内補充作用の組合せが必要とされる筋骨格疾患の様々な段階の治療におけるこれらの組成物の優先的な使用が可能になる。

【0030】

従って、本発明の第２の態様における対象は、炎症状態を特徴とする筋骨格系疾患、好ましくは急性又は慢性の骨関節疾患の局所領域的治療において使用される組成物である。

【0031】

本発明によって達成可能な利点は、以下の詳細な説明から、また以下の図面を参照して、当業者により明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0032】

【図1】図１は、０．７５％（ｗ／ｖ）のキトラック（ＣＴＬ）水溶液を含む又は含まない０．７５％（ｗ／ｖ）のヒアルロン酸水溶液（ＨＡ）のマトリックスに分散したシクロデキストリン ＳＢＥＣＤ＋トリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）包接化合物の３０％（ｗ／ｖ）水溶液の放出動態を示す。

【発明を実施するための形態】

【0033】

本発明の薬理学的活性成分（ＡＰＩと略す）を放出するための組成物は、多糖類ポリマーマトリックスからなり、該多糖類ポリマーマトリックスでは、ＡＰＩと、錯体形成によって活性成分を含むシクロデキストリンによって形成される包接化合物が均質に分散されている。該ポリマーマトリックスは、粘度及び粘弾性のレオロジー特性を有する多糖類混合物の水溶液からなり、それはヒアルロン酸とキトサンのラクトース誘導体（以下、略して「キトラック」と称する）からなるので、当該組成物は本質的にヒドロゲルである。またそれは、他の賦形剤及び／又は分散剤、ポリソルベート等の界面活性剤、ポリエチレングリコール、及びポロキサマーを含むことができる。

【0034】

特別の定めのない限り、本発明において、ヒアルロン酸（ＨＡ）、キトラック（ＣＴＬ）、シクロデキストリン（ＣＤ）、ポリソルベート、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、及び薬理学的活性成分は、以下の意味を意図する：

【0035】

「ヒアルロン酸」は、ヒアルロン酸及びその薬学的に許容される塩の形態を意味する。換言すると、本明細書において「ヒアルロン酸」とは、ヒアルロン酸、薬学的に許容されるヒアルロン酸塩、及びヒアルロン酸とヒアルロン酸塩との混合物をいう。ヒアルロン酸塩は、好ましくは、ナトリウム及びカリウム等のアルカリカチオンを有する無機塩を含む。必要に応じて、上記化合物を２種以上用いてもよい。本発明において、ヒアルロン酸の分子量（以下、ＭＷと称する）は特に制限されないが、５００～１０，０００ＫＤａ、好ましくは５００～２，０００ＫＤａの範囲が推奨される。ＭＷは固有粘度測定とＭａｒｋ－Ｈａｗｋｉｎｇ方程式における補外法を用いて決定する。本明細書で使用する用語「分子量」は、重量平均分子量をいう。通常、重量（平均）分子量を算出するための測定方法はゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ法）である。

【0036】

最後に、ヒアルロン酸は、様々な天然源から、又は組換え技術による発酵法によって得ることができる。

【0037】

「キトラック」は、キトサンＤ－グルコサミンのアミン基の置換によりラクトースで適切に官能化されたキトサン誘導体を意味する。この誘導体を得るために使用可能なキトサンは、いくつかの天然源から（例えば、キチン脱アセチル化によって）、又は組換え技術の方法によって得ることができ、平均分子量（ＭＷ）が、１，０００ＫＤａまで、好ましくは５００～６００ｋＤａ、より好ましくは２００～４００ｋＤａである。ＭＷはゲル浸透クロマトグラフィーを用いて測定する。当該キトサンは、好ましくは９０％までの脱アセチル化度を有し、残留アセチル化度が１０～２０％のものが好ましい。さらに、本発明の目的のためには、キトサンＤ－グルコサミンのアミノ基のラクトース置換度は少なくとも４０％である。当該オリゴ糖によるキトサンのアミノ基の置換度は、好ましくは５０％～７０％の範囲であり、より好ましくは６０％である。

【0038】

本発明の目的のために、シクロデキストリン及びそれらの誘導体は、包接錯体（包接化合物とも呼ばれる）を活性成分と共に形成してそれを取り込み、ビヒクル及びその放出を制御する手段として作用する機能を有する。

【0039】

本発明において、用語「シクロデキストリン」は、β－シクロデキストリン及びγ－シクロデキストリンエーテル誘導体を意味する。通常、これらのエーテル又はエーテルの混合物には、β‐シクロデキストリン及びγ‐シクロデキストリンが含まれ、１つ以上のヒドロキシル基が、Ｃ_１－６－アルキル基、ヒドロキシ‐Ｃ_１－６－アルキル基、カルボキシ‐Ｃ_１－６－アルキル基、又はＣ_１－６－アルキルオキシカルボニル基で置換されている。好ましくは、これらの化合物には、β－シクロデキストリン及びγ－シクロデキストリンが含まれ、１つ以上のヒドロキシル基が、Ｃ_１－３－アルキル基、ヒドロキシ－Ｃ_２－４－アルキル基、カルボキシ－Ｃ_１－２－アルキル基で置換され、より好ましくはメチル基、エチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、カルボキシメチル基、又はカルボキシメチル基で置換されている。本発明において言及される「シクロデキストリン」は、またβ－シクロデキストリン及びγ－シクロデキストリンを含むエーテルで構成されてもよく、１つ以上のヒドロキシル基が、スルホアルキル－Ｃ_１－４－エーテル基で置換されている。この場合、スルホプロピルエーテル β－シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル β－シクロデキストリンの両方が適切である。

【0040】

上記の「シクロデキストリン」は、０．１２５～３、より好ましくは０．３～２の範囲を含む置換度（ＤＳ、グルコース１単位当たりのヒドロキシル官能基の置換度）を有する。さらに、１つ以上のヒドロキシル基が、マルトース、グルコース、及びマルトトリオース等の糖類基で置換されていてもよい。

【0041】

本発明における「シクロデキストリン」の例として以下が挙げられる：２，６－ジメチル－β－シクロデキストリン，２－ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン，２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン，（２－カルボキシメトキシ）プロピル－β－シクロデキストリン，２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン，スルホブチルエーテル（７）－β－シクロデキストリン。またこれらの中で好ましいものはスルホブチルエーテル（７）－β－シクロデキストリン（以下、ＳＢＥＣＤと称す），２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン（以下、ΗΡβＣＤと称す），及び２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン（以下、ＨＰγＣＤと称す）である。

【0042】

「ポリソルベート」とは、実質的に、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、及びポリソルベート８０等の市販品を意味する。

【0043】

本発明において、「ポリエチレングリコール」は、２００～１００，０００Ｄａの範囲に含まれる平均分子量を有し、その構造がヒドロキシル末端基と、例えば、アミン、カルボキシ及びヒドロキシル基から選択される開始基（ｉｎｉｔｉａｔｏｒ ｇｒｏｕｐ）の存在を意図するポリエチレングリコールを意味する。分子量は任意とすることができ、好ましくは、４００～１０，０００の範囲の平均分子量を有する。直鎖ポリマーと分岐ポリマーの両方を使用することができる。本発明において、ポロキサマーは、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンのコポリマー、又は商品名プルロニック（商標）Ｆ‐６８、プルロニック Ｆ‐１２７又はポロキサマー（商標）、ポロキサマー １８８として公知のブロックポリマーを意味する。

【0044】

本発明における「薬理学的活性成分」（以下、ＡＰＩと称す）は、それらの水溶液中での可溶性又は不溶性とは無関係に、例えば抗生物質等の抗感染薬、抗関節炎薬、コルチコステロイド及び非ステロイド系抗炎症薬から選択される。本発明における活性成分の例は、コルチコステロイドとしてはトリアムシノロンアセトニド及びトリアムシノロンヘキサセトニドから選択され、また非ステロイド系抗炎症剤としてはジクロフェナク、ピロキシカム、ケトロラク及びイブプロフェンの薬学的に許容される形態から選択される。

【0045】

有利には、本発明の目的については、放出制御はシクロデキストリン、ヒアルロン酸、及びキトラックの特定の組み合わせに依存する。事実、一方では、溶液中の化学種の拡散は、媒体の粘度－従って、ヒアルロン酸とキトラックの量及び比率－の影響を受けることが知られている。本発明者らは、ポリマーマトリックスと包接化合物との相互作用に基づいて、同じキトラック／ＨＹＡＣの組み合わせから、様々なシクロデキストリンに同じＡＰＩが含まれる包接化合物を様々な手法で放出する方法で、さらなる程度の制御の導入が可能であることを見出した。

【0046】

ヒアルロン酸及びキトラックからなる多糖類マトリックスは、０．５％～４％の間に含まれる。そして各々の多糖類成分は、それぞれ０．２５％～２％の間に含まれる。ヒアルロン酸とキトラックとの比は、１：３～１０：１、より好ましくは１：１～５：１である。

【0047】

シクロデキストリンは１％～３０％の間に含まれる。具体的な量は、可溶化される薬理学的活性成分の実際の量に依存する。一般的に、活性成分に対するシクロデキストリンの比は、３～１００の範囲である。製剤中に均質に分散された活性成分は、０．０５重量％～２．５０重量％の間に含まれる量で存在する。具体的な量は、活性成分の種類とその治療投薬量により異なる。

【0048】

最後に、ポリマーマトリックスとシクロデキストリンによって決定される薬物放出制御を妨害することなく、ポリソルベート、ポロキサマー、及びプロピレングリコールを使用して組成物を安定化させることができる。通常、それらの量は、ポリソルベート及びポロキサマーの場合には０．０２重量％～０．１０重量％の間であり、一方ポリエチレングリコールの場合には０．５重量％～１０重量％の間である。

【0049】

本発明はさらに、非架橋多糖類及びシクロデキストリンを使用する、活性成分の制御放出のための新規マトリックスを調製する方法を提供する。簡潔には、シクロデキストリン、活性成分及び任意の賦形剤を水性溶媒中で混合し、使用するシクロデキストリン及び賦形剤の量に応じて、活性成分の可溶化に十分な時間、系を撹拌する。次いで、キトラックの水溶液を添加し、撹拌しながら、ヒアルロン酸を固体で添加する。得られた配合物を均質な調製物が得られるまで撹拌する。本発明において通常使用される溶媒は、食塩水又はリン酸緩衝食塩水である。

【0050】

シクロデキストリン及び賦形剤の存在下、本発明における活性成分を放出するための非架橋多糖類マトリックスの使用は、活性成分を含有する注射用粘弾性組成物を得ることを可能にする。シクロデキストリンとＡＰＩの大きさ及び電荷の具体的な組み合わせに基づき、シクロデキストリンＡＰＩ包接化合物と高分子電解質マトリックスとの間の超分子相互作用の前例のない調整によって、その放出は、架橋ポリマーマトリックスを使用することなく、ポリマーの相対量とシクロデキストリンの種類に従って調節することができる。

【0051】

包接化合物の電荷及び大きさは、高分子電解質マトリックスを通過する拡散において重要な役割を果たす。驚くべきことに本発明者らは、同じＡＰＩと異なるシクロデキストリンから得られる異なる包接化合物は、ポリマーマトリックスが存在しなくても異なる放出速度により特徴付けられることを見出した。また高分子電解質マトリックスの添加は、包接化合物とポリマーマトリックスとの間の特異的相互作用に関連する放出動態のさらなる調整を可能にすることも見出した。

【0052】

本発明の本質を説明するために、以下に具体的な実施例を参照しながら本発明を詳細に説明する。しかしながら、報告された実施例は様々な変形や修正を受けることを前提としている。またこれは本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。当業者に明らかなように、以下の実施例は、本発明を十分に説明することを意図している。

【0053】

以下の実施例から明らかなように、シクロデキストリンとヒアルロン酸の配合物を組み合わせることによって活性成分の溶解度が変化することが見出された。キトラック、又はキトラック及びヒアルロン酸のいずれかを添加したシクロデキストリン－活性成分系についても同様のことが観察されるであろう。

【0054】

見出された溶解度の変化は、シクロデキストリン－活性成分包接化合物に対するポリマーマトリックスの様々な影響に起因し得る。同じ濃度及び同じ種類のシクロデキストリン及び活性成分における可溶化力の相違は、使用される多糖類の種類、他の多糖類の共存、及び２つの多糖類間の具体的な比率に依存することが見出された。いかなる理論にも束縛されるものではないが、考えられる説明は、様々な多糖類の比率が異なる様々な特性の可溶性高分子電解質を含有する溶液を生成し得るということであろう。

【0055】

これらの様々な超分子マクロ構造が、シクロデキストリン－活性成分包接化合物を様々に安定化できると推測することが可能である。従って結局のところ、様々な可溶化度を可能にし、それによりマトリックスを介して包接化合物の安定化及び拡散に影響を与える。シクロデキストリンの可溶化能力に対するポリマー成分の影響は、文献において議論されている（Ｌｏｆｔｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０１２，１０１，３０１９－３２）。しかしながら、マトリックスを介してのシクロデキストリン－薬物包接錯体の溶解度と拡散に対するポリカチオン及びポリアニオン多糖類成分の相乗効果に関する示唆はない。

【0056】

賦形剤としてポリソルベート及び／又はＰＥＧなど他のポリマー又は界面活性剤を添加しても、ＣＤ＋ＡＰＩ包接錯体の分散／可溶化に有意な影響を及ぼさないようである。従って、多糖類マトリックスと組み合わせてそれらを使用することを妨げるものではない。

【0057】

しかしながら、系に多糖類マトリックスを与えないと、活性成分の放出はますます急速になり、一方、系にヒアルロン酸等の単一ポリマー成分を導入すると放出速度を遅くできることに留意すべきである。さらに両方のポリマーが系中に存在する場合、活性成分放出のさらなる減速が観察される。また驚くべきことに、ひとつのシクロデキストリンを別のシクロデキストリンに交換すると、より速い又はより遅い放出系の設計が可能になる。

【実施例】

【0058】

活性医薬成分の制御放出のための、シクロデキストリンとＡＰＩ包接化合物がポリアニオン及びポリカチオンの多糖類マトリックス中に分散されている本発明の組成物の調製は、個々の組成物成分の効果を毎回調査することにより行われた。以下の実施例に記載される実験は、以下の多糖類を用いて行われた。

【0059】

ヒアルロン酸（ＨＡ）：ヒト投与に適した医薬グレード；１～１．６ＭＤａ（１０００～１６００ｋＤａ）；バイオ発酵によって得られた。

【0060】

塩酸キトラック（ＣＴＬ）：キトラック水溶液に塩酸水溶液ｐＨ２．５に達するまで添加することにより、塩酸キトラックを得た。次いで、メタノールを用いてポリマー塩を沈殿させ、焼結ガラスフィルター（グーチ）で濾過し、回収した固体をメタノール（３×）で洗浄し、乾燥した。塩の調製に使用するキトラックは、５０～７０％のラクトース置換度を特徴とし、約１５％の残留アセチル化度を有する２００～４００ｋＤａのキトサンから得られた。

【0061】

既知濃度の多糖類貯蔵液を、注射用溶液に水を用いて下記のように調製した。

【0062】

２％キトラックのＰＢＳ溶液（１×）：１．６ｇの塩酸キトラックを６６．０８ｍＬの注射用水に溶解し、次いで得られた溶液に５．９２ｍＬの０．５Ｍ ＮａＯＨを滴下して加えた。次に該溶液に８ｍＬの１０×リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ １０×：１３７０ｍＭ ＮａＣｌ、２７ｍＭ ＫＣｌ、８１ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１７．６ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４）を加え、さらに１５分間撹拌した。

【0063】

実施例１：スルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、３０％）を含むヒアルロン酸（ＨＡ、０．２５％）とキトラック（ＣＴＬ、０．７５％）のマトリックス中にトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ、０．４４％）を含む水性組成物

【0064】

１．５ｇのスルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリンを３．１２５ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ １×：１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、８．１ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１．７６ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４）に溶解し、次いで２２ｍｇのトリアムシノロンアセトニドを加え、こうして得られた系を室温で１６時間撹拌した。次に、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ １×：１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、８．１ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１．７６ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４）に２％（ｗ／ｖ）のキトラック溶液１．８７５ｍＬを加え、系を１５分間攪拌し、次に３７．５ｍｇのヒアルロン酸を加えた。こうして得られた混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。溶液のｐＨは７．４であった。

【0065】

【表1】

【0066】

実施例２～８：スルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、１５及び３０％）を含む様々な濃度のヒアルロン酸（ＨＡ）とキトラック（ＣＴＬ）のマトリックス中にトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ、０．４４％及び０．２７％）を含む水性組成物

【0067】

実施例１に説明した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例２～８の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0068】

【表2】

【0069】

実施例９：スルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、３０％）とポリソルベート（０．０５％）を含むヒアルロン酸（ＨＡ、０．７５％）とキトラック（ＣＴＬ、０．５０％）のマトリックス中にトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ、１．２％）を含む水性組成物

【0070】

１．５ｇのスルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリンを３．７５ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ １×：１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、８．１ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１．７６ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４）に溶解し、次いで２．５ｍｇのポリソルベート２０と６０ｍｇのトリアムシノロンアセトニドを続けて加え、こうして得られた系を室温で１６時間撹拌した。次に、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ １×：１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、８．１ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１．７６ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４）に２％（ｗ／ｖ）のキトラック溶液１．２５ｍＬを加え、系を１５分間攪拌し、次に３７．５ｍｇのヒアルロン酸を加えた。こうして得られた混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。溶液のｐＨは７．４であった。

【0071】

【表3】

【0072】

実施例１０～１１：スルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、１５％）とポリソルベート（０．０５％）を含む様々な濃度のヒアルロン酸（ＨＡ）とキトラック（ＣＴＬ）のマトリックス中にトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ、１．２％）を含む水性組成物

【0073】

実施例９に説明した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例１０～１１の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0074】

【表4】

【0075】

実施例１２：スルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、１５％）、ポリソルベート（０．０５％）及びＰＥＧ５０００（９％）を含むヒアルロン酸（ＨＡ、０．７５％）とキトラック（ＣＴＬ、０．５０％）のマトリックス中にトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ、１．２％）を含む水性組成物

【0076】

０．７５ｇのスルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリンを３．１２５ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ １×：１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、８．１ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１．７６ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４）に溶解し、次いで２．５ｍｇのポリソルベート２０と、０．４５ｇのポリエチレングリコール（ＰＥＧ５０００）と、６０ｍｇのトリアムシノロンアセトニドを続けて加え、こうして得られた系を室温で１６時間撹拌した。次に、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ １×：１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、８．１ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１．７６ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４）に２％（ｗ／ｖ）のキトラックを含む溶液１．８７５ｍＬを加え、系を１５分間攪拌し、次に６０ｍｇのヒアルロン酸を加えた。こうして得られた混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。溶液のｐＨは７．４であった。

【0077】

【表5】

【0078】

実施例１３～２０：ヒドロキシプロピル－β―シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、３０％）を含む様々な濃度のヒアルロン酸（ＨＡ）とキトラック（ＣＴＬ）のマトリックス中にトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ、０．４４％）を含む水性組成物

【0079】

ヒドロキシプロピル－β―シクロデキストリンを使用して実施例１に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例１３～２０の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0080】

【表6】

【0081】

【表7】

【0082】

実施例２１～２３：ヒドロキシプロピル－β―シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）及びポリソルベート（０．０５％）を含む様々な濃度のヒアルロン酸（ＨＡ）とキトラック（ＣＴＬ）のマトリックス中にトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ、１．２％）を含む水性組成物

【0083】

実施例９に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例２１～２３の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0084】

【表8】

【0085】

実施例２４：ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、１５％）、ポリソルベート（０．０５％）及びＰＥＧ５０００（９％）を含む様々な濃度のヒアルロン酸（ＨＡ、１．２５％）とキトラック（ＣＴＬ、０．７５％）のマトリックス中にトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ、１．２％）を含む水性組成物

【0086】

実施例１２に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例２４の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0087】

【表9】

【0088】

実施例２５～３２：スルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、１５％及び３０％）含む様々な濃度のヒアルロン酸（ＨＡ）とキトラック（ＣＴＬ）のマトリックス中にトリアムシノロンヘキサセトニド（ＴＨＡ、０．６０％及び０．１６％）を含む水性組成物

【0089】

実施例１に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例２５～３２の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0090】

【表10】

【0091】

【表11】

【0092】

実施例３３～３６：スルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、１５％及び３０％）とポリソルベート（０．０５％）を含む様々な濃度のヒアルロン酸（ＨＡ）とキトラック（ＣＴＬ）のマトリックス中にトリアムシノロンヘキサセトニド（ＴＨＡ、０．６０％及び１．２％）を含む水性組成物

【0093】

実施例９に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例３３～３６の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0094】

【表12】

【0095】

実施例３７：スルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、１５％）、ポリソルベート（０．０５％）及びＰＥＧ５０００（９％）を含むヒアルロン酸（ＨＡ、１．２５％）とキトラック（ＣＴＬ、０．７５％）のマトリックス中にトリアムシノロンヘキサセトニド（ＴＨＡ、１．２％）を含む水性組成物

【0096】

実施例１２に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例３７の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0097】

【表13】

【0098】

実施例３８～４５：ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、１５％及び３０％）を含む様々な濃度のヒアルロン酸（ＨＡ）とキトラック（ＣＴＬ）のマトリックス中にトリアムシノロンヘキサセトニド（ＴＨＡ、０．７０％及び０．１７％）を含む水性組成物

【0099】

実施例１に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例３８～４５の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0100】

【表14】

【0101】

【表15】

【0102】

実施例４６～４８：ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、１５％及び３０％）とポリソルベート（０．０５％）を含む様々な濃度のヒアルロン酸（ＨＡ）とキトラック（ＣＴＬ）のマトリックス中にトリアムシノロンヘキサセトニド（ＴＨＡ、１．２％）を含む水性組成物

【0103】

実施例９に示したものと同じ手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例４６～４８の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0104】

【表16】

【0105】

実施例４９：ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、１５％）、ポリソルベート（０．０５％）及びＰＥＧ５０００（９％）を含むヒアルロン酸（ＨＡ、１．２５％）とキトラック（ＣＴＬ、０．７５％）のマトリックス中にトリアムシノロンヘキサセトニド（ＴＨＡ、１．２％）を含む水性組成物

【0106】

実施例１２に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例４９の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0107】

【表17】

【0108】

実施例５０～５１：スルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、５％）を含む様々な濃度のヒアルロン酸（ＨＡ）とキトラック（ＣＴＬ）のマトリックス中にジクロフェナクナトリウム塩（ＤＣＮａ、１．５％）を含む水性組成物

【0109】

実施例１に示したものと同じ手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例５０～５１の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0110】

【表18】

【0111】

実施例５２：スルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、５％）とポリソルベート（０．０５％）を含むヒアルロン酸（ＨＡ、１．２５％）とキトラック（ＣＴＬ、０．７５％）のマトリックス中にジクロフェナクナトリウム塩（ＤＣＮａ、１．５％）を含む水性組成物

【0112】

実施例９に示したものと同じ手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例５２の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0113】

【表19】

【0114】

実施例５３：ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、５％）を含むヒアルロン酸（ＨＡ、０．７５％）とキトラック（ＣＴＬ、０．５０％）のマトリックス中にジクロフェナクナトリウム塩（ＤＣＮａ、１．５％）を含む水性組成物

【0115】

実施例１に示したものと同じ手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例５３の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0116】

【表20】

【0117】

実施例５４：ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、５％）を含むヒアルロン酸（ＨＡ、１．２５％）とキトラック（ＣＴＬ、０．７５％）のマトリックス中にジクロフェナクナトリウム塩（ＤＣＮａ、１．５％）を含む水性組成物

【0118】

実施例１に示したものと同じ手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例５４の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0119】

【表21】

【0120】

実施例５５：ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、５％）とポリソルベート（０．０５％）を含むヒアルロン酸（ＨＡ、１．２５％）とキトラック（ＣＴＬ、０．７５％）のマトリックス中にジクロフェナクナトリウム塩（ＤＣＮａ、１．５％）を含む水性組成物

【0121】

実施例９に示したものと同じ手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例５５の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0122】

【表22】

【0123】

実施例５６：ヒドロキシプロピル‐γ‐シクロデキストリン（ＨＰγＣＤ、５％）を含むヒアルロン酸（ＨＡ、０．７５％）とキトラック（ＣＴＬ、０．５０％）のマトリックス中にジクロフェナクナトリウム塩（ＤＣＮａ、１．５％）を含む水性組成物

【0124】

実施例１に示したものと同じ手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例５６の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0125】

【表23】

【0126】

実施例５７：スルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、３０％）を含むキトラックマトリックス（ＣＴＬ、０．７５％）中にトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ、０．４４％）を含む水性組成物の比較例

【0127】

１．５ｇのスルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリンを３．１２５ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ １×：１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、８．１ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１．７６ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４）に溶解し、続けて２２ｍｇのトリアムシノロンアセトニドを加え、こうして得られた系を室温で１６時間撹拌した。次に、２％（ｗ／ｖ）のキトラックを含むリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ １×：１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、８．１ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１．７６ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４）の溶液１．８７５ｍＬを加え、系をさらに３０分間攪拌した。溶液のｐＨは７．４であった。

【0128】

【表24】

【0129】

実施例５８：ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、３０％）を含むキトラックマトリックス（ＣＴＬ、０．７５％）中にトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ、０．４４％）を含む水性組成物の比較例

【0130】

実施例５７に示したものと同じ手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例５８の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0131】

【表25】

【0132】

実施例５９：スルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、３０％）を含むキトラックマトリックス（ＣＴＬ、０．７５％）中にトリアムシノロンヘキサセトニド（ＴＨＡ、０．７％）を含む水性組成物の比較例

【0133】

実施例５７に示したものと同じ手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例５９の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0134】

【表26】

【0135】

実施例６０：ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、３０％）を含むキトラックマトリックス（ＣＴＬ、０．７５％）中にトリアムシノロンヘキサセトニド（ＴＨＡ、０．７％）を含む水性組成物の比較例

【0136】

実施例５７に示したものと同じ手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例６０の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0137】

【表27】

【0138】

実施例６１～６３：スルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、３０％）を含む様々な濃度のヒアルロン酸（ＨＡ）単独のマトリックス中にトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ、０．４４％）を含む水性組成物の比較例

【0139】

１．５ｇのスルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリンを５ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ １×：１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、８．１ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１．７６ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４）に溶解し、続けて２２ｍｇのトリアムシノロンアセトニドを加え、こうして得られた系を室温で１６時間撹拌した。次いで、３７．５、５０、及び６２．５ｍｇのヒアルロン酸をそれぞれ撹拌しながら加え、こうして得られた混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。溶液のｐＨは７．４であった。

【0140】

【表28】

【0141】

実施例６４：スルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、３０％）とポリソルベート（０．０５％）を含むヒアルロン酸単独のマトリックス（ＨＡ、０．７５％）中にトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ、１．２％）を含む水性組成物の比較例

【0142】

１．５ｇのスルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリン及び２．５ｍｇのポリソルベート２０を５ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ １×：１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、８．１ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１．７６ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４）に溶解し、続けて２２ｍｇのトリアムシノロンアセトニドを加え、こうして得られた系を室温で１６時間撹拌した。次いで、３７．５ｍｇのヒアルロン酸を撹拌しながら加え、こうして得られた混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。溶液のｐＨは７．４であった。

【0143】

【表29】

【0144】

実施例６５～６７：ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、３０％）を含む様々な濃度のヒアルロン酸（ＨＡ）単独のマトリックス中にトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ、０．４４％）を含む水性組成物の比較例

【0145】

実施例６１に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例６５～６７の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0146】

【表30】

【0147】

実施例６８：ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、３０％）及びポリソルベート（０．０５％）を含むヒアルロン酸単独のマトリックス（ＨＡ、０．７５％）中にトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ、１．２％）を含む水性組成物の比較例

【0148】

実施例６４に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例６８の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0149】

【表31】

【0150】

実施例６９～７１：スルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、３０％）を含む様々な濃度のヒアルロン酸（ＨＡ）単独のマトリックス中にトリアムシノロンヘキサセトニド（ＴＨＡ、０．６０％）を含む水性組成物の比較例

【0151】

実施例６１に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例６９～７１の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0152】

【表32】

【0153】

実施例７２～７３：スルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、３０％）及びポリソルベート（０．０５％）を含むヒアルロン酸単独のマトリックス（ＨＡ、０．７５％）中にトリアムシノロンヘキサセトニド（ＴＨＡ、０．６０％及び１．２％）を含む水性組成物の比較例

【0154】

実施例６４に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例７２～７３の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0155】

【表33】

【0156】

実施例７４～７６：ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、３０％）を含む様々な濃度のヒアルロン酸（ＨＡ）単独のマトリックス中にトリアムシノロンヘキサセトニド（ＴＨＡ、０．７０％）を含む水性組成物の比較例

【0157】

実施例６１に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例７４～７６の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0158】

【表34】

【0159】

実施例７７：ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、３０％）及びポリソルベート（０．０５％）を含むヒアルロン酸単独のマトリックス（ＨＡ、０．７５％）中にトリアムシノロンヘキサセトニド（ＴＨＡ、１．２％）を含む水性組成物の比較例

【0160】

実施例６４に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例７７の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0161】

【表35】

【0162】

実施例７８～７９：
スルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、５％）を含むヒアルロン酸単独のマトリックス（ＨＡ、０．７５％及び１．２５％）中にジクロフェナクナトリウム塩（ＤＣＮａ、１．５％）を含む水性組成物の比較例

【0163】

実施例６１に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例７８～７９の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0164】

【表36】

【0165】

実施例８０：スルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、５％）及びポリソルベート（０．０５％）を含むヒアルロン酸単独のマトリックス（ＨＡ、０．７５％）中にジクロフェナクナトリウム塩（ＤＣＮａ、１．２％）を含む水性組成物の比較例

【0166】

実施例６４に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例８０の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0167】

【表37】

【0168】

実施例８１～８２：ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、５％）を含むヒアルロン酸単独（ＨＡ、０．７５％及び１．２５％）のマトリックス中にジクロフェナクナトリウム塩（ＤＣＮａ、１．５％）を含む水性組成物の比較例

【0169】

実施例６１に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例８１～８２の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0170】

【表38】

【0171】

実施例８３：ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、５％）及びポリソルベート（０．０５％）を含むヒアルロン酸単独（ＨＡ、１．２５％）のマトリックス中にジクロフェナクナトリウム塩（ＤＣＮａ、１．５％）を含む水性組成物の比較例

【0172】

実施例６４に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例８３の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0173】

【表39】

【0174】

実施例８４：ヒドロキシプロピル‐γ‐シクロデキストリン（ＨＰγＣＤ、５％）を含むヒアルロン酸単独（ＨＡ、０．７５％）のマトリックス中にジクロフェナクナトリウム塩（ＤＣＮａ、１．５％）を含む水性組成物の比較例

【0175】

実施例６１に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例８４の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0176】

【表40】

【0177】

実施例８５～８６：スルホブチルエーテル－７－β－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、３０％及び１５％）中にトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ、０．４４％及び０．２７％）を含む、ポリマーマトリックスを含まない水性組成物の比較例

【0178】

１．５ｇのスルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリンを５ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ １×：１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、８．１ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１．７６ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４）に溶解し、２２ｍｇと１３．５ｍｇのトリアムシノロンアセトニドを別々に添加し、こうして得られた系を室温で１６時間撹拌した。溶液のｐＨは７．４であった。

【0179】

【表41】

【0180】

実施例８７：
スルホブチルエーテル－７－β－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、３０％及び１５％）及びポリソルベート（０．０５％）中にトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ、０．４４％）を含む、ポリマーマトリックスを含まない水性組成物の比較例

【0181】

１．５ｇのスルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリン及び２．５ｍｇのポリソルベート２０を５ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ １×：１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、８．１ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１．７６ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４）に溶解し、続いて２２ｍｇのトリアムシノロンアセトニドを添加し、こうして得られた系を室温で１６時間撹拌した。溶液のｐＨは７．４であった。

【0182】

【表42】

【0183】

実施例８８～８９：
ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、３０％及び１５％）中にトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ、０．４４％及び０．２７％）を含む、ポリマーマトリックスを含まない水性組成物の比較例

【0184】

実施例８５及び８６に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例８８～８９の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0185】

【表43】

【0186】

実施例９０：
ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、３０％）及びポリソルベート（０．０５％）中にトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ、１．２％）を含む、ポリマーマトリックスを含まない水性組成物の比較例

【0187】

実施例８７に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例９０の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0188】

【表44】

【0189】

実施例９１～９２：スルホブチルエーテル－７－β－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、３０％）及びポリソルベート（０．０６％及び０．０４％）中にトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ、０．４４％）を含む、ポリマーマトリックスを含まない水性組成物の比較例

【0190】

実施例８７に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例９１～９２の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0191】

【表45】

【0192】

実施例９３～９４：スルホブチルエーテル－７－β－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、３０％及び１５％）、ポリソルベート（０．０４％及び０．０６％）及びＰＥＧ５０００（９％）中にトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ、０．４４％）を含む、ポリマーマトリックスを含まない水性組成物の比較例

【0193】

１．５ｇのスルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリンと、２．０ｍｇ及び３．０ｍｇの各々のポリソルベート２０と、０．４５ｇのプロピレングリコールを、５ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ １×：１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、８．１ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１．７６ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４）に溶解し、続いて２２ｍｇのトリアムシノロンアセトニドを添加し、こうして得られた系を室温で１６時間撹拌した。溶液のｐＨは７．４であった。

【0194】

【表46】

【0195】

実施例９５～９６：スルホブチルエーテル－７－β－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、３０％及び１５％）及びＰｌｕｒｏｎｉｃ（商品名）Ｆ６８（０．０４％及び０．０６％）中にトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ、０．４４％）を含む、ポリマーマトリックスを含まない水性組成物の比較例

【0196】

１．５ｇのスルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリンと、２．０ｍｇ及び３．０ｍｇの各々のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８を、５ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ １×：１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、８．１ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１．７６ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４）に溶解し、続いて２２ｍｇのトリアムシノロンアセトニドを添加し、こうして得られた系を室温で１６時間撹拌した。溶液のｐＨは７．４であった。

【0197】

【表47】

【0198】

実施例９７～９８：スルホブチルエーテル－７－β－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、３０％及び１５％）と、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８（０．０４％及び０．０６％）と、ＰＥＧ５０００（９％）中に、トリアムシノロンアセトニド（ＴＡ、０．４４％）を含む、ポリマーマトリックスを含まない水性組成物の比較例

【0199】

１．５ｇのスルホブチルエーテル‐７‐β‐シクロデキストリンと、２．０ｍｇ及び３．０ｍｇの各々のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８と、０．４５ｇのプロピレングリコールを、５ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ １×：１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、８．１ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１．７６ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４）に溶解し、続いて２２ｍｇのトリアムシノロンアセトニドを添加し、こうして得られた系を室温で１６時間撹拌した。溶液のｐＨは７．４であった。

【0200】

【表48】

【0201】

実施例９９～１００:スルホブチルエーテル－７－β－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、３０％）中に、トリアムシノロンヘキサセトニド（ＴＨＡ、０．６０％及び０．１６％）を含む、ポリマーマトリックスを含まない水性組成物の比較例

【0202】

実施例８５に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例９９～１００の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0203】

【表49】

【0204】

実施例１０１～１０２：スルホブチルエーテル－７－β－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、３０％）及びポリソルベート（０．０５％）中に、トリアムシノロンヘキサセトニド（ＴＨＡ、０．６０％及び１．２％）を含む、ポリマーマトリックスを含まない水性組成物の比較例

【0205】

実施例８７に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例１０１～１０２の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0206】

【表50】

【0207】

実施例１０３：ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、３０％）中にトリアムシノロンヘキサセトニド（ＴＨＡ、０．７０％）を含む、ポリマーマトリックスを含まない水性組成物の比較例

【0208】

実施例８５に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例１０３の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0209】

【表51】

【0210】

実施例１０４：ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、３０％）及びポリソルベート（０．０５％）中にトリアムシノロンヘキサセトニド（ＴＨＡ、１．２％）を含む、ポリマーマトリックスを含まない水性組成物の比較例

【0211】

実施例８７に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例１０４の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0212】

【表52】

【0213】

実施例１０５：スルホブチルエーテル－７－β－シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ、５％）中に、ジクロフェナクナトリウム塩（ＤＣＮａ、１．５％）を含む、ポリマーマトリックスを含まない水性組成物の比較例

【0214】

実施例８５に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例１０５の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0215】

【表53】

【0216】

実施例１０６：ヒドロキシプロピル‐β‐シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、５％）中にジクロフェナクナトリウム塩（ＤＣＮａ、１．５％）を含む、ポリマーマトリックスを含まない水性組成物の比較例

【0217】

実施例８５に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例１０６の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0218】

【表54】

【0219】

実施例１０７：ヒドロキシプロピル‐γ‐シクロデキストリン（ＨＰγＣＤ、５％）中にジクロフェナクナトリウム塩（ＤＣＮａ、１．５％）を含む、ポリマーマトリックスを含まない水性組成物の比較例

【0220】

実施例８５に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例１０７の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0221】

【表55】

【0222】

実施例１０８～１１０：様々なシクロデキストリン（５％）を含むヒアルロン酸とキトラック（それぞれ、０．７５％と０．５％）のマトリックス中にピロキシカム（ＰＹＲ、０．０５％）を含む水性組成物

【0223】

実施例１に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例１０８～１１０の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0224】

【表56】

【0225】

実施例１１１～１１３：様々なシクロデキストリン（５％）を含むヒアルロン酸とキトラック（それぞれ、０．７５％と０．５％）のマトリックス中にケトロラク（ＫＥＴ、０．２５％）を含む水性組成物

【0226】

実施例１に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例１１１～１１３の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0227】

【表57】

【0228】

実施例１１４～１１６：様々なシクロデキストリン（５％）を含むヒアルロン酸（０．７５％）のマトリックス中にピロキシカム（ＰＹＲ、０．０５％）を含む水性組成物の比較例

【0229】

実施例６１に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例１１４～１１７の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0230】

【表58】

【0231】

実施例１１７～１１９：様々なシクロデキストリン（５％）を含むヒアルロン酸（０．７５％）のマトリックス中にケトロラク（ＫＥＴ、０．２５％）を含む水性組成物の比較例

【0232】

実施例６１に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例１１７～１１９の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0233】

【表59】

【0234】

実施例１２０～１２２：様々なシクロデキストリン（５％）中にピロキシカム（ＰＹＲ、０．０５％）を含む、ポリマーマトリックスを含まない水性組成物の比較例

【0235】

実施例８５に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例１２０～１２２の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0236】

【表60】

【0237】

実施例１２３～１２５：様々なシクロデキストリン（５％）中にケトロラク（ＫＥＴ、０．２５％）を含む、ポリマーマトリックスを含まない水性組成物の比較例

【0238】

実施例８５に記載した手順に従い、以下の表に示す量を用いて実施例１２３～１２５の配合物を得た。溶液のｐＨは７．４であった。

【0239】

【表61】

【0240】

実施例１～１２５に従って得られた組成物を以下について試験した：
－ シクロデキストリンに含まれる活性成分の可溶化に対する多糖類ポリマーマトリックスの効果；
－ シクロデキストリンに含まれる活性成分の可溶化に対する添加成分の効果；
－ 活性成分の放出動態に対する多糖類ポリマーマトリックスの効果。

【0241】

実施例１２６：水不溶性活性成分［トリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）及びトリアムシノロンヘキサセトニド（ＴＨＡ）］を有する様々なシクロデキストリンの可溶化能に対する多糖類ポリマーマトリックスの効果

【0242】

表１は、多糖類成分とシクロデキストリンの存在下におけるトリアムシノロン溶解度の選択されたデータを示す（ａ＝１００^＊（ＡＰＩ＠ＣＤ＠ＰＯＬＹ／ＡＰＩ＠ＣＤ）で算出したポリマー不存在下でのＡＰＩ＠ＣＤ系に基づく百分率値）

【0243】

【表62】

【0244】

【表63】

【0245】

上記の結果から理解できるように、シクロデキストリンとヒアルロン酸をベースとする組成物については活性成分の溶解度の変動が観察された。シクロデキストリン－活性成分系にキトラック又はキトラック及びヒアルロン酸のいずれかが添加される場合にも同様のことが観察され得る。

【0246】

実施例１２７：ポリソルベート、ポリエチレングリコール及びポロキサマーと組み合わせたトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）を有するシクロデキストリンＳＢＥＣＤの可溶化能に対する効果

【0247】

比較の目的で、医薬組成物に一般的に使用される他の賦形剤（ポリソルベート、ポリエチレングリコール及びポロキサマー等）のシクロデキストリン－活性成分の溶解度に対する効果を調査した。
組成物は実施例に記載のように調製した。

【0248】

ほとんどのケースにおいて変動は観察されなかった（表２）、別のケースではわずかであり、どのケースにおいても常に正の変動であった。従って、包接錯体の溶解度を増大させるので、これらの賦形剤は何ら除外することなく使用できることが確認できた。

【0249】

【表64】

【0250】

（ａ＝１００^＊（ＡＰＩ＠ＣＤ＠ＥＣＣＩＰ／ＡＰＩ＠ＣＤ）で算出したポリマー不存在下でのＡＰＩ＠ＣＤ系に基づく百分率値）

【0251】

実施例１２８：ヒアルロン酸（ＨＡ）とシトラック（ＣＴＬ）によって形成された多糖類ポリマーマトリックスからのＳＢＥＣＤ、ＨＰβＣＤ及びＨＰγＣＤシクロデキストリンに含まれるトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）、トリアムシノロンヘキサセトニド（ＴＨＡ）、ジクロフェナク、ピロキシカム及びケトロラクの放出動態

【0252】

０．５００ｇの組成物を、予め３０分間脱イオン水で処理した透析膜（カットオフ１０ＫＤａ）を底部に備えたウェル（Ｓｌｉｄｅ－Ａ－Ｌｙｚｅｒ ｍｉｎｉ ｄｉａｌｙｓｉｓ ｄｅｖｉｃｅ，１０ｋ－ＭＷＣＯ；製品コード：６９５７０；Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に移した。次にウェルを密封し、２．５ｍｇのポリソルベート２０（０．０５％）を添加した５ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ １×：１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、８．１ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、１．７６ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４）に浸した。所定の時間の後、ウェルに保持されている活性成分の濃度をＵＶ－Ｖｉｓを用いて定量した。

【0253】

２４時間後に得られた結果を以下の表３に示す。同時に、図１には対象となっている系の典型的な放出プロファイルを一例として示す。

【0254】

【表65】

【0255】

【表66】

【0256】

表３に列挙されたデータの解析は、多糖マトリックスを系に与えない場合は活性成分の放出がますます急速になること、系内にヒアルロン酸等の単一ポリマー成分を導入すると放出速度を遅くできることを示す。またキトラックが多糖類マトリックス中に存在すると、活性成分の放出がさらに遅くなる。

【0257】

結論として、特定の製剤においては、シクロデキストリンの種類を選択すると放出の程度を決定することができる。より具体的には、放出されたＡＰＩの総量に関して、ＳＢＥＣＤはＨＰβＣＤよりも高い放出値をより速く達成できることが認められた。

【0258】

実施例１２９
ヒアルロン酸（ＨＡ）とキトラック（ＣＴＬ）により形成された多糖類ポリマーマトリックスからの、ＳＢＥＣＤ、ＨＰβＣＤ及びＨＰγＣＤシクロデキストリンに含まれるトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）、トリアムシノロンヘキサセトニド（ＴＨＡ）、ジクロフェナク、ピロキシカム及びケトロラクの２４時間後の放出パーセントを、比較例であるポリマーマトリックスを有さないＳＢＥＣＤ、ＨＰβＣＤ及びＨＰγＣＤシクロデキストリンに含まれるトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）、トリアムシノロンヘキサセトニド（ＴＨＡ）、ジクロフェナク、ピロキシカム及びケトロラクの２４時間後の放出パーセントに対して正規化した。

【0259】

【表67】

【図1】