特許 7159214 ＰＧＥ２レセプター調節剤としてのフェニル誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-10-14

(45)【発行日】2022-10-24

(54)【発明の名称】ＰＧＥ２レセプター調節剤としてのフェニル誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 239/42 20060101AFI20221017BHJP

   A61K 31/505 20060101ALI20221017BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20221017BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20221017BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20221017BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20221017BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20221017BHJP

   A61P 15/18 20060101ALI20221017BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20221017BHJP

   A61P 29/02 20060101ALI20221017BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20221017BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20221017BHJP

   C07D 403/10 20060101ALI20221017BHJP

   C07D 409/04 20060101ALI20221017BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20221017BHJP

   C07D 413/10 20060101ALI20221017BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20221017BHJP

   C07D 417/04 20060101ALI20221017BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20221017BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20221017BHJP

【ＦＩ】

C07D239/42 Z CSP

A61K31/505

A61K31/506

A61P9/10

A61P11/00

A61P13/12

A61P15/00

A61P15/18

A61P25/00 101

A61P29/02

A61P35/00

A61P37/02

C07D403/10

C07D409/04

C07D409/14

C07D413/10

C07D413/14

C07D417/04

C07D417/14

C07D471/04 108A

【請求項の数】 15

(21)【出願番号】P 2019563491

(86)(22)【出願日】2018-05-17

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-07-09

(86)【国際出願番号】 EP2018062862

(87)【国際公開番号】W WO2018210994

(87)【国際公開日】2018-11-22

【審査請求日】2021-05-11

(31)【優先権主張番号】PCT/EP2017/062031

(32)【優先日】2017-05-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】517248845

【氏名又は名称】イドーシア ファーマシューティカルズ リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＩＤＯＲＳＩＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＬＴＤ

【住所又は居所原語表記】ＨＥＧＥＮＨＥＩＭＥＲＭＡＴＴＷＥＧ ９１， ４１２３ ＡＬＬＳＣＨＷＩＬ， ＳＷＩＴＺＥＲＬＡＮＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100090398

【弁理士】

【氏名又は名称】大渕 美千栄

(74)【代理人】

【識別番号】100090387

【弁理士】

【氏名又は名称】布施 行夫

(72)【発明者】

【氏名】クリストフ ボス

(72)【発明者】

【氏名】オリヴィエ コルミンボウフ

(72)【発明者】

【氏名】ハインツ フレッツ

(72)【発明者】

【氏名】イザベル リオティエ

(72)【発明者】

【氏名】ダビデ ポッツィ

(72)【発明者】

【氏名】シルビア リチャード－ビルドシュタイン

(72)【発明者】

【氏名】エルヴェ ジント

(72)【発明者】

【氏名】ティエリー シファーレン

【審査官】新留 素子

(56)【参考文献】

【文献】特表２０１５－５１４８０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１６－５３３３６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００８／１５２０９３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】Cancer Discovery，2014年，Vol.4, No.10，pp.1126-1139

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ６１Ｐ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：

【化16】

（式（ＩＩＩ）の化合物において、
（Ｒ^１）_ｎは、フェニル環上の１、２又は３個の任意の置換基を表し（すなわち、ｎは整数の０、１、２又は３を表す。）、当該置換基は、（Ｃ_１－３）アルキル、（Ｃ_１－３）アルコキシ、－Ｓ－（Ｃ_１－３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ_１－３）フルオロアルキル、（Ｃ_１－３）フルオロアルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_１－３）アルキル、－ＮＲ^Ｎ７Ｒ^Ｎ８（Ｒ^Ｎ７及びＲ^Ｎ８は、独立に、水素又は（Ｃ_１－４）アルキルを表すか、又は、Ｒ^Ｎ７及びＲ^Ｎ８は、それらが結合する窒素原子とともに、４～６員の炭素環を形成する。）から独立に選択され；
Ａｒ^１は構造（Ａｒ－Ｉ）のフェニル基を表すか：

【化17】

（式中、
Ｒ^ｐは、
－ －Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１
（Ｘ^１は、直接結合、（Ｃ_１－３）アルキレン、－Ｏ－（Ｃ_１－３）アルキレン－^＊、－ＮＨ－（Ｃ_１－３）アルキレン－^＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－^＊又は（Ｃ_３－５）シクロアルキレンを表し（アスタリスクは、－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１基に結合する結合を示す。）；
Ｒ^Ｏ１は、
－－ －ＯＨ；
－－ －Ｏ－（Ｃ_１－４）アルキル；
－－ －ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ３（Ｒ^Ｓ３は、（Ｃ_１－４）アルキル、環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキル、（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキレンであって、（Ｃ_３－６）シクロアルキルが任意に環酸素原子を有する、（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキレン、（Ｃ_１－３）フルオロアルキル又は－ＮＨ_２を表す。）；
を表す。）；
－ ＨＥＴ^１（ＨＥＴ^１は、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル又は３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルを表す。）；又は、
－ ＨＥＴ（ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－５－イル、３－アミノ－イソオキサゾール－５－イル、２－アミノ－オキサゾール－５－イル、５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メチルアミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－アミノ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルから選択される基を表す。）；
を表し；
Ｒ^ｍ１は、
－ （Ｃ_１－６）アルキル；
－ （Ｃ_１－４）アルコキシ；
－ （Ｃ_１－３）フルオロアルキル；
－ （Ｃ_１－３）フルオロアルコキシ；
－ ハロゲン；
－ （Ｃ_３－６）シクロアルキル；
－ （Ｃ_３－６）シクロアルキル－オキシ；
－ ヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルコキシ；又は
－ －Ｓ－Ｒ^Ｓ２（Ｒ^Ｓ２は、（Ｃ_１－４）アルキル又は１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキルを表す。）；
を表し；
Ｒ^ｍ２は、水素、メチル、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒ^ｏ１は水素を表す。）；
又は、Ａｒ^１は構造（Ａｒ－ＩＩ）の５員のヘテロアリール基を表す：

【化18】

（式中、
Ｙは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ^７は、
－ －Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１
（Ｘ^１は、直接結合、（Ｃ_１－３）アルキレン、－Ｏ－（Ｃ_１－３）アルキレン－^＊、－ＮＨ－（Ｃ_１－３）アルキレン－^＊、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－^＊又は（Ｃ_３－５）シクロアルキレンを表し（アスタリスクは、－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１基に結合する結合を示す。）；
Ｒ^Ｏ１は、
－－ －ＯＨ；
－－ －Ｏ－（Ｃ_１－４）アルキル；
－－ －ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ３（Ｒ^Ｓ３は、（Ｃ_１－４）アルキル、環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキル、（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキレンであって、（Ｃ_３－６）シクロアルキルが任意に環酸素原子を有する、（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキレン、（Ｃ_１－３）フルオロアルキル又は－ＮＨ_２を表す。）；
を表す。）；
－ ＨＥＴ^１（ＨＥＴ^１は、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル又は３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルを表す。）；又は
－ ＨＥＴ（ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－５－イル、３－アミノ－イソオキサゾール－５－イル、２－アミノ－オキサゾール－５－イル、５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メチルアミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－アミノ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルから選択される基を表す。）；
を表し；
Ｒ^６は、
－ （Ｃ_１－６）アルキル；
－ （Ｃ_１－４）アルコキシ；
－ （Ｃ_１－３）フルオロアルキル；
－ （Ｃ_１－３）フルオロアルコキシ；
－ ハロゲン；
－ （Ｃ_３－６）シクロアルキル；
－ （Ｃ_３－６）シクロアルキル－オキシ；
－ ヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルコキシ；又は
－ －Ｓ－Ｒ^Ｓ２（Ｒ^Ｓ２は、（Ｃ_１－４）アルキル又は１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキルを表す。）；
を表す。）。

【請求項2】

Ａｒ^１が：

【化19】

【化20】

【化21】

から選択される基を表す、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

（Ｒ^１）_ｎが、フェニル環上の１、２又は３個の任意の置換基を表し、当該置換基が、（Ｃ_１－３）アルキル、（Ｃ_１－３）アルコキシ、－Ｓ－（Ｃ_１－３）アルキル、ハロゲン、（Ｃ_１－３）フルオロアルキル、（Ｃ_１－３）フルオロアルコキシ、シアノ又はヒドロキシから独立に選択される；
請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

フラグメント

【化22】

が、フェニル、４－ブロモ－フェニル、３－ブロモ－フェニル、２－ブロモ－フェニル、４－クロロ－フェニル、３－クロロ－フェニル、２－クロロ－フェニル、４－フルオロ－フェニル、３－フルオロ－フェニル、２－フルオロ－フェニル、２－メチル－フェニル、３－メチル－フェニル、４－メチル－フェニル、４－ヒドロキシ－フェニル、４－メトキシ－フェニル、３－メトキシ－フェニル、２－メトキシ－フェニル、４－ブロモ－２－メチル－フェニル、４－ブロモ－３－メチル－フェニル、２，４－ジメチル－フェニル、３，４－ジメチル－フェニル、２，４－ジクロロ－フェニル、３，４－ジクロロ－フェニル、２，６－ジフルオロ－フェニル、４－ブロモ－３－クロロ－フェニル、４－ブロモ－２－クロロ－フェニル、２－ブロモ－５－クロロ－フェニル、４－ブロモ－３－フルオロ－
フェニル、４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル、４－クロロ－２，６－ジフルオロ－フェニル、３－クロロ－２，６－ジフルオロ－フェニル、２－クロロ－３，６－ジフルオロ－フェニル、２，４，６－トリフルオロ－フェニル、４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－フェニル、４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル、４－ブロモ－２－エチル－フェニル、４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－フェニル、４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル－フェニル、３－ヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル、４－ヒドロキシ－３－メトキシ－フェニル、３－クロロ－４－メトキシ－フェニル、４－ブロモ－３－メトキシ－フェニル、３－ブロモ－４－メトキシ－フェニル、２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル、４－ブロモ－２－メトキシ－フェニル、５－ブロモ－２－メトキシ－フェニル、２－エトキシ－フェニル、５－クロロ－２－シアノ－フェニル、４－クロロ－２－シアノ－フェニル、４－フルオロ－２－シアノ－フェニル、４－クロロ－２－メチルアミノ－フェニル、４－トリフルオロメチル－フェニル、３－トリフルオロメチル－フェニル、２－トリフルオロメチル－フェニル、２，５－ジメトキシ－フェニル、２，３－ジメトキシ－フェニル、２，４－ジメトキシ－フェニル、３，５－ジメトキシ－フェニル、３－（メトキシ－カルボニル）－フェニル、２－メトキシ－５－（メチルスルファニル）－フェニル、２－メトキシ－４－（メチルスルファニル）－フェニル、４－フルオロ－２－エトキシ－フェニル、４－ブロモ－２－エトキシ－フェニル、２－エチル－４－メトキシ－フェニル、２－メトキシ－４，５－ジメチル－フェニル、４－クロロ－６－フルオロ－２－メトキシ－フェニル、４－ブロモ－６－フルオロ－２－メトキシ－フェニル、４－ジメチルアミノ－２－フルオロ－フェニル、２－ジメチルアミノ－４－ブロモ－フェニル、４－クロロ－２－ニトロ－フェニル、２－フルオロ－４－トリフルオロメチル－フェニル、４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－フェニル、４－ブロモ－２－ｎ－プロポキシ－フェニル、４－ブロモ－２－トリフルオロメトキシ－フェニル、４－ブロモ－２－（ピロリジン－１－イル）－フェニル、２－エトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル、３，４－ジクロロ－２－メチル－フェニル、５－ブロモ－２－メチルスルファニル－フェニル、２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル、２－メトキシ－６－メチル－フェニル、２－メトキシ－４，６－ジメチル－フェニル、４，５－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル、２，６－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル、４－ジフルオロメトキシ－２－メトキシ－フェニル、４－ジフルオロメチル－５－フルオロ－２－メトキシ－フェニル、２－メトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル、４－ジフルオロメチル－２－メトキシ－５－メチル－フェニル、２－メトキシ－４－トリフルオロメトキシ－フェニル、２－フルオロ－６－メトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル、５－クロロ－２－メトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル及び２－ジフルオロメトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル；
から選択される基を表す；請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

フラグメント

【化23】

が、４－ブロモ－フェニル、４－クロロ－フェニル、４－メチル－フェニル、２，４－ジクロロ－フェニル、３，４－ジクロロ－フェニル、２，６－ジフルオロ－フェニル、４－ブロモ－３－クロロ－フェニル、４－ブロモ－２－クロロ－フェニル、２－ブロモ－５－クロロ－フェニル、４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル、４－クロロ－２，６－ジフルオロ－フェニル、３－クロロ－２，６－ジフルオロ－フェニル、２－クロロ－３，６－ジ
フルオロ－フェニル、２，４，６－トリフルオロ－フェニル、４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－フェニル、４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル、４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル－フェニル、４－ヒドロキシ－３－メトキシ－フェニル、４－ブロモ－３－メトキシ－フェニル、２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル、４－ブロモ－２－メトキシ－フェニル、５－ブロモ－２－メトキシ－フェニル、２，５－ジメトキシ－フェニル、２，３－ジメトキシ－フェニル、２，４－ジメトキシ－フェニル、２－メトキシ－４－（メチルスルファニル）－フェニル、４－ブロモ－２－エトキシ－フェニル、２－エチル－４－メトキシ－フェニル、２－メトキシ－４，５－ジメチル－フェニル、４－クロロ－６－フルオロ－２－メトキシ－フェニル、４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－フェニル、４－ブロモ－２－ｎ－プロポキシ－フェニル及び２－エトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル；
から選択される基を表す；請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

３－フルオロ－５－［６－（２－ｐ－トリル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－チオフェン－２－カルボン酸；
４－｛６－［２－（２－メトキシ－４－メチルスルファニル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；
４－｛６－［２－（２－メトキシ－４，５－ジメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－４－メチルスルファニル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－４，５－ジメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－４，５－ジメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（４－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－エトキシフェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
４－｛６－［２－（３，４－ジメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－安息香酸；
［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチル］－｛６－［３－エトキシ－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－フェニル］－ピリミジン－４－イル｝－アミン；
Ｎ－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－フェニル）－オキサミン酸；
５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－４－クロロ－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－メチル－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エチル－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－クロロ－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－チオフェン－２－カルボン
酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－イソブチル－安息香酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－ジフルオロメトキシ－安息香酸；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－プロピオン酸；３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－フェノキシ）－プロピオン酸；
（Ｅ）－３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－アクリル酸；
（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－酢酸；
（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－フェニル）－酢酸；
５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（３－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
５－［６－（２－ｐ－トリル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－３－トリフルオロメチル－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（４－クロロ－２－ニトロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（２，４－ジクロロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（３，４－ジメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（５－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（２，５－ジメトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（２，４－ジメトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（４－クロロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－エトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－エトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（４－クロロ－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（４－クロロ－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－エチ
ルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－プロポキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－プロポキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－エトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－エトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（２－ブロモ－５－クロロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（２－ブロモ－５－クロロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－エトキシ－４－フルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－エトキシ－４－フルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
５－クロロ－２－（２－（（６－（４－エトキシ－５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）チオフェン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル；
５－クロロ－２－（２－｛６－［４－エトキシ－５－（５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）－チオフェン－２－イル］－ピリミジン－４－イルアミノ｝－エチル）－ベンゾニトリル；
２－（２－｛６－［４－エトキシ－５－（５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）－チオフェン－２－イル］－ピリミジン－４－イルアミノ｝－エチル）－５－フルオロ－ベンゾニトリル；
２－（２－（（６－（４－エトキシ－５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）チオフェン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）エチル）－５－フルオロベンゾニトリル；
３－（５－｛６－［２－（３－クロロ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（３－クロロ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－エチル－４－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－エチル－４－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（２－クロロ－３，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（２－クロロ－３，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２，４，６－トリフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２，４，６－トリフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－エトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－エトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（４－クロロ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（４－クロロ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－３－クロロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジ
アゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－３－クロロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－３－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－３－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（２，４－ジメトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（２，４－ジメトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジ
ン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（２，３－ジメトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（２，３－ジメトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（５－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（５－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（３，４－ジクロロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（３，４－ジクロロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（２，４－ジクロロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（２，４－ジクロロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチル］－｛６－［４－エトキシ－５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－チオフェン－２－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミン；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－トリフルオロメチル－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－トリフルオロメチル－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－メチル－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－メチル－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
２－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－４－エトキシ－チアゾール－５－カルボン酸；
２－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－４－エチル－チアゾール－５－カルボン酸；
３－（２－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－４－エトキシ－チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（２－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－４－エトキシ－チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（２－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－４－エチル－チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（２－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－４－エチル－チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
５－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，３，４］オキサジアゾール－２－オール；
５－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，３，４］－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｎ－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボニル）－メタンス
ルホンアミド；
５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシ－Ｎ－スルファモイルチオフェン－２－カルボキサミド；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－２－メチル－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－２－メチル－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－２－メチル－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－２－メチル－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－イソプロポキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－イソプロポキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－安息香酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－プロピル－安息香酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－プロポキシ－安息香酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エチルスルファニル－安息香酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－シクロブトキシ－安息香酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－ブトキシ－安息香酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２－エトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－安息香酸；
５－｛６－［２－（２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エチル－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－［６－（２－ｏ－トリル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－チオフェン－２－カルボン酸；
３－フルオロ－５－｛６－［２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（４－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（２，４－ジメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－トリフルオロメチル－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（３－ブロモ－４－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（３－メトキシカルボニル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－（５－｛６－［２－（３，４－ジメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン
－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（３，４－ジメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－フルオロ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－フルオロ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（３－ヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（３－ヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
３－（５－｛６－［２－（４－ジメチルアミノ－２－フルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；及び
３－（５－｛６－［２－（４－ジメチルアミノ－２－フルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

５－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メトキシ－フェニル）－イソオキサゾール－３－オール；
５－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メトキシ－フェニル）－イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オン；
５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－メトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（３，４－ジクロロ－２－メチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
２－シクロブトキシ－４－｛６－［２－（４－ジフルオロメチル－５－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
５－｛６－［２－（４－ジフルオロメチル－５－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
２－シクロブトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－４，５－ジメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－４，６－ジメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－エトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
４－｛６－［２－（２－エトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；
（２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－エトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－酢酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－エトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（４－ジフルオロメトキシ－２－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－フルオロ－６－メトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－；
３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－クロロ－６－エチル－フェニル）－酢酸；
（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エチル－チオフェン－２－イル）－酢酸；
５－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－フェニル）－イソオキサゾール－３－オール；
５－（４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－エトキシフェニル）イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（５－ブロモ－２－メチルスルファニル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン；
３－（５－｛６－［２－（５－ブロモ－２－メチルスルファニル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール；
（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－プロピル－チオフェン－２－イル）－酢酸；
（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－ジフルオロメトキシ－チオフェン－２－イル）－酢酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－ブトキシ－６－フルオロ－安息香酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－６－メチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
４－｛６－［２－（２－エトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－プロピル－安息香酸；
４－｛６－［２－（４－ジフルオロメトキシ－２－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸，
４－｛６－［２－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－イソブトキシ－安息香酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－シクロプロポキシ－安息香酸；
Ｎ－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－ベンゾイル）－メタンスルホンアミド；
５－｛６－［２－（５－クロロ－２－メトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－４－トリフルオロメトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（２－ジフルオロメトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；及び
３－（２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－４，５－ジメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェノキシ）－プロピオン酸；
からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

有効成分としての請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤とを有する医薬組成物。

【請求項9】

医薬として使用するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

有効成分として、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防用又は治療用の；又は、雌の受精の制御用の医薬。

【請求項11】

有効成分として、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、メラノーマ；肺癌；膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；腎癌；消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；及び神経芽細胞腫から選択される癌の予防用又は治療用の医薬。

【請求項12】

メラノーマ；肺癌；膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；腎癌；消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；及び神経芽細胞腫から選択される癌の予防用又は治療用の医薬の製造における、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項13】

癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防又は治療のための；又は、雌の受精の制御のための；医薬の製造における、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物の使用又はその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項14】

有効成分として、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、癌の治療用の医薬であって；当該癌が、腫瘍における免疫系の再活性化を含む免疫応答の調節により治療され；当該医薬が、任意で、１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて使用される；医薬。

【請求項15】

癌の予防用又は治療用の医薬の製造における、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合
物の使用又はその薬学的に許容される塩の使用であって、当該癌が、腫瘍における免疫系の再活性化を含む免疫応答の調節により治療され；当該医薬が、任意で、１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて使用される、使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、式（Ｉ）のフェニル誘導体及び腫瘍における免疫系の再活性化を含む免疫応答の調節による癌の治療におけるそれらの使用に関する。本発明はさらに、式（ＩＩＩ）の新規なピリミジン誘導体及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、本化合物の製造方法、式（Ｉ）／式（ＩＩＩ）の化合物を１又は２種以上含有する医薬組成物及びＰＧＥ２レセプターＥＰ２（別名ＰＴＧＥＲ２、別名ＰＧＥ２レセプターＥＰ２サブタイプ）及び／又はＥＰ４（別名ＰＴＧＥＲ４、別名ＥＰ４Ｒ、別名ＰＧＥ２レセプターＥＰ４サブタイプ）の調節剤としてのそれらの使用を含む、関連した側面に関する。式（Ｉ）／式（ＩＩＩ）の化合物は、特に、癌の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ／ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）又は治療；とりわけ、メラノーマ；肺癌；膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；腎癌；消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；及び神経芽細胞腫の予防又は治療において、単一の薬剤として、あるいは１又は２種以上の治療剤及び／又は化学療法及び／又は放射線療法及び／又は免疫療法と組み合わせて使用してもよい。

【背景技術】

【0002】

プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、炎症及び癌と関連する広範囲の生物学的効果を誘発できる生理活性脂質である。ＰＧＥ２は、脂質のプロスタノイドファミリーに属する。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）は、プロスタグランジンＰＧＤ２、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２α、プロスタサイクリンＰＧＩ２及びトロンボキサンＴＸＡ２からなるプロスタノイドと呼ばれる生物学的メディエーターの合成における律速酵素である。プロスタノイドは、７つの膜貫通Ｇ－タンパク質結合レセプター（ＧＰＣＲ）の活性化を介して機能し、特に、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４はＰＧＥ２に対するレセプターである。ＰＧＥ２によるＥＰ２及びＥＰ４の活性化はアデニルシクラーゼを刺激し、細胞質ｃＡＭＰレベルの上昇を招き、その典型的なエフェクターであるプロテインキナーゼＡを介して、多くのダウンストリーム事象を開始する。加えて、ＰＧＥ２はまた、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ及びＲａｓ－ＭＡＰＫ／ＥＲＫシグナル伝達を介してシグナル伝達を行うことができる。

【0003】

癌は世界中で主たる死亡原因となっている。腫瘍は、異常増殖する悪性癌細胞だけでなく、機能的に支持する微小環境からもなる。この腫瘍微小環境は、複雑に配置された細胞、細胞外マトリックス成分及びシグナル伝達分子からなり、間質及び腫瘍細胞の間の伝達の変化により確立される。腫瘍のサイズが大きくなるにつれ、それらは、（血管の成長を促進する）血管新生因子等の腫瘍の成長を助けることができ、又は、宿主の免疫応答の攻撃からの回避を助けることができる種々の因子の産生を誘発する。ＰＧＥ２は、腫瘍において産生されるそのような免疫調節因子である。

【0004】

ＣＯＸ２は、主にＰＧＥ２を介して、腫瘍の全体的な成長を促進し、上方制御され、一般的な癌、特に、大腸、胃、食道、膵臓、乳及び卵巣癌の多くにおいて臨床転帰に相関することが十分に確立されている。ＣＯＸ－２及びＰＧＥ２の高い発現レベルは、腫瘍性形質転換、細胞増殖、血管新生、侵襲性、転移及び免疫回避と関連している。

【0005】

ＣＯＸ２が過剰発現され、中でも食道、胃及び大腸癌を含む消化器（ＧＩ）癌の発癌において重要な役割を担うという知見が、Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ等のＣＯＸ－阻害剤（Ｃｏｘｉｂ）及びアスピリン等の他の非ステロイド高炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が、今日開発中の最も研究されている癌化学予防剤に含まれるという事実に結びついている（概説については、例えば、Ｗａｎｇ Ｒら、Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ．２０１３；１９（１）：１１５－２５；Ｇａｒｃｉａ Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ＬＡら、Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１３；１９１：６７－９３、Ｓａｈｉｎ ＩＨら、Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２０１４ Ａｐｒ １０；３４５（２）：２４９－５７；Ｄｒｅｗ
ＤＡら、Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ２０１６、１６：１７３；Ｂｒｏｔｏｎｓ Ｃら、Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｄｒｕｇｓ．２０１５ Ａｐｒ；１５（２）：１１３参照。）。

【0006】

ＣＯＸ２及びＰＧＥ２に加えて、ＥＰレセプター、特にＥＰ２及びＥＰ４もまた、多くの種類の癌において、特に、消化器（ＧＩ）癌及び膵臓癌において異常に過剰発現している。さらに、ＰＧＥ２及び／又はＥＰ２及び／又はＥＰ４の過剰発現は、食道扁平上皮癌（Ｋｕｏ ＫＴら、Ａｎｎ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃ ２００９；１６（２）、３５２－６０）；肺の扁平上皮癌（Ａｌａａ Ｍら、Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ ２００９、３４（３）；８０５－１２）；前立腺癌（Ｍｉｙａｔａ Ｙら、Ｕｒｏｌｏｇｙ ２０１３、８１（１）：１３６－４２）；Ｂａｄａｗｉ ＡＦ及びＢａｄｒ ＭＺ Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ。２００３、１０３（１）：８４－９０）；頭頸部扁平上皮癌（Ｇａｌｌｏ Ｏら、Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ。２００２、３３（７）：７０８－１４）等のいくつかの癌種の疾患の進行に関与する。

【0007】

Ｃｏｘｉｂについて行った研究によれば、マウスにおいて、ＣＯＸ１、ＣＯＸ２、ミクロソームプロスタグランジンＥ合成酵素１（ｍＰＴＧＥＳ１）、ＥＰ２又はＥＰ４のいずれかをノックアウトすると、異なる腫瘍モデルにおいて、腫瘍の発生及び進行が減少した。逆に、遺伝子組み換えマウスにおけるＣＯＸ２又はｍＰＴＧＥＳ１の過剰発現は、腫瘍の発生及び腫瘍量の増大を招いた（概説については、Ｎａｋａｎｉｓｈｉ Ｍ．及びＲｏｓｅｎｂｅｒｇ Ｄ．Ｗ．、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ
２０１３、３５：１２３－１３７；Ｆｉｓｃｈｅｒ ＳＭら、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖ
Ｒｅｓ（Ｐｈｉｌａ） ２０１１ Ｎｏｖ；４（１１）：１７２８－３５；Ｆｕｌｔｏｎ ＡＭら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００６；６６（２０）；９７９４－９７参照。）。

【0008】

異なる腫瘍モデルにおいて、ＥＰレセプターアンタゴニスト又はＣＯＸ２阻害剤を用いて、腫瘍の成長及び進行を阻害する幾つかの薬理学的研究がマウスで行われた。とりわけ、ＥＰアンタゴニスト及び／又はＣＯＸ２阻害剤は、大腸癌（例えば、Ｙａｎｇ Ｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００６、６６（１９）、９６６５－９６７２；Ｐｏｚｚｉ Ａ．ら、ＪＢＣ ２７９（２８）；２９７９７－２９８０４）、肺癌（ｌｕｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）（Ｓｈａｒｍａ Ｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５ ６５（１２）、５２１１－５２２０）、消化器癌（Ｏｓｈｉｍａ Ｈら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１１、１４０（２）；５９６－６０７；Ｆｕ ＳＬら、ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２００４、１０（１３）；１９７１－１９７４）、乳癌（Ｋｕｎｄｕ Ｎら、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ １１７、２００９；２３５－２４２；Ｍａ Ｘら、ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１３；Ｘｉｎ Ｘら、Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ２０１２、１－１４；Ｍａｒｋｏｓｙａｎ Ｎら；Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１３、１５：Ｒ７５）、前立腺癌（Ｘｕ Ｓら、Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ ２０１４、Ｔｅｒａｄａら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７０（４） ２０１０；１６０６－１６１５）、膵臓癌（Ａｌ－Ｗａｄｅｉ ＨＡら、ＰＬＯＳ Ｏｎｅ ２０１２、７（８）：ｅ４３３７６；Ｆｕｎａｈａｓｈｉ Ｈら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００７、６７（１５）：７０６８－７１）の実験モデルにおいて腫瘍の成長及び転移を減少させた。ＣＯＸ２阻害剤は、大腸癌の遺伝的要因による症候群である家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）の治療に対して承認されたが、後に心臓血管系副作用のために取り消された。

【0009】

機構的に、ＰＧＥ２シグナル伝達は、主に、腫瘍と間質細胞の間のクロストーク（ｃｒｏｓｓｔａｌｋ）に関与しており、それにより、腫瘍の成長に有利な微小環境を創出する
。特に、ＥＰ２及びＥＰ４を介するＰＧＥ２シグナル伝達は、例えば、（ｉ） ナチュラルキラー細胞の細胞毒性及びサイトカイン産生を抑制し、（ｉｉ） 腫瘍促進性Ｍ２マクロファージ（ｔｕｍｏｒ－ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ Ｍ２ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ）に対する腫瘍随伴性マクロファージの局在化（ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）を歪め（例えば、Ｎａｋａｎｉｓｈｉ Ｙら、Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２０１１、３２：１３３３－３９参照。）、（ｉｉｉ） 患者及び実験動物モデルの両方において、腫瘍内に蓄積する潜在的免疫抑制細胞であるＴｒｅｇｓ（制御性Ｔ細胞）及びＭＤＳＣ（骨髄系由来サプレッサー細胞）双方の活性化、増殖及びエフェクター機能を制御し（例えば、Ｓｈａｒｍａ
Ｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００５、５（１２）：５２１１－２０；Ｓｉｎｈａ Ｐら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００７、６７（９）、４５０７－４５１３；Ｏｂｅｒｍａｊｅｒ Ｎら、Ｂｌｏｏｄ ２０１１、１１８（２０）：５４９８－５５０５参照。）；（ｉｖ） ナチュラルキラー細胞、Ｔ－細胞、樹状細胞及びマクロファージ等の免疫細胞におけるＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１２及びＩＬ－２の発現を下方制御して、これらの免疫細胞が腫瘍細胞アポトーシスを誘発し、腫瘍形成を抑制するする能力を損傷し（例えば、Ｂａｏ ＹＳら、Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ。２０１１；１１（１０）：１５９９－６０５；Ｋｉｍ ＪＧ及びＨａｈｎ ＹＳ、Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｎｖｅｓｔ。２０００；２９（３）：２５７－６９；Ｄｅｍｅｕｅｒｅ ＣＥら、Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ。１９９７；２７（１２）：３５２６－３１；Ｍｉｔｓｕｈａｓｈｉ
Ｍら、Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ。２００４；７６（２）：３２２－３２；Ｐｏｃｋａｊ ＢＡら、Ａｎｎ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ。２００４；１１（３）：３２８－３９参照。）；（ｖ） Ｔ－細胞の活性化、ＩＬ－２応答、増殖及び細胞毒性を抑制し、それにより局所的免疫抑制に寄与し（例えば、Ｓｐｅｃｈｔ Ｃら、Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ
２００１９１：７０５－７１２参照。）；（ｖｉ） 樹状細胞の成熟、樹状細胞が抗原を提示し、ＩＬ－１２を産生する能力を阻害することにより、細胞傷害性Ｔ－細胞の活性化を阻止し（例えば、Ａｈｍａｄｉ Ｍら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２００８、６８（１８）：７２５０－９；Ｓｔｏｌｉｎａ Ｍら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００、１６４：３６１－７０参照。）；（ｖｉｉ） 内皮細胞の運動性及び生存を増強することにより、並びに、ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）の発現を増大させることにより、腫瘍血管新生（栄養及び酸素を供給するための新しい血管の形成）を制御し（例えば Ｚｈａｎｇ Ｙ及びＤａａｋａ Ｙ、Ｂｌｏｏｄ ２０１１；１１８（１９）：５３５５－６４；Ｊａｉｎ Ｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００８；６８（１９）：７７５０－９；Ｗａｎｇ及びＫｌｅｉｎ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２００７、４６：９１２－ ９２３参照。）；（ｖｉｉｉ） （ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ及びＭＡＰＫシグナル伝達を介して）腫瘍細胞の生存を増強することができる。概説については、例えば、Ｋａｌｉｎｓｋｉ Ｐ、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１２、１８８（１）、２１－２８；Ｏｂｅｒｍａｊｅｒ Ｎら、Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １（５）、７６２－４；Ｇｒｅｅｎｈｏｕｇｈ Ａら、ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２００９、３０（３）、３７７－８６；Ｗａｎｇ Ｄ及びＤｕｂｏｉｓ ＲＮ、Ｇｕｔ ２００６、５５、１１５－１２２；Ｈａｒｒｉｓ ＳＧら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００２、２２、１４４－１５０を参照されたい。

【0010】

Ｃｏｘｉｂが腫瘍細胞の放射線及び化学療法に対する感受性を高めることが示されており、Ｃｏｘｉｂを放射線及び／又は化学療法と組み合わせて、いくつかの臨床試験が既に行われており、又は進行中である（概説については、例えば、Ｇｈｏｓｈ Ｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｐ．２０１０ Ｍａｒ－Ａｐｒ；６２（２）：２３３－４４；Ｄａｖｉｓ ＴＷら、Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００３、２６（４）：Ｓ５８－６１参照；Ｈｉｇｇｉｎｓ ＪＰら、Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ Ｔｈｅｒ ２００９、８：１４４０－４９も参照。）。

【0011】

さらに、Ｃｏｘｉｂと上皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）阻害剤（例えば、Ｚｈａｎ
ｇ Ｘら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００５、１１（１７）：６２６１－９；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ ＮＨら、Ｊ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１４、５（１）：５７－６６参照。）；及びアロマターゼ阻害剤（例えば、Ｇｅｎｅｒａｌｉ Ｄら、Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１４；１１１（１）：４６－５４；Ｌｕｓｔｂｅｒｇ ＭＢら、Ｃｌｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ．２０１１ Ａｕｇ；１１（４）：２２１－７；Ｆａｌａｎｄｒｙ Ｃら、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ．２００９ Ａｕｇ；１１６（３）：５０１－８）；Ｃｈｏｗ ＬＷら、Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２００８、１１１（１－２）：１３－７参照。）との間に相加効果及び／又は相乗性があるという証拠がある。

【0012】

さらに、アスピリン（ＣＯＸ１／２阻害剤）を抗ＶＥＧＦ抗体と組み合わせると、異なるマウス腫瘍モデルにおいて、相加／相乗効果が見られ（Ｍｏｔｚ ＧＴら；Ｎａｔ Ｍｅｄ ２０１４ ２０（６）：６０７）、この組み合わせについて、現在、臨床試験において研究が行われている（ＮＣＴ０２６５９３８４）。

【0013】

最近、組み合わせた場合、異なる免疫治療的アプローチの抗腫瘍効果を増大させることができることが示された。従って、ＰＧＥ２の免疫調節特性により、Ｃｏｘｉｂもまた、異なる免疫治療的アプローチと組み合わせて使用されている。特に、Ｃｏｘｉｂを、ラット神経膠腫モデル及びマウス中皮腫又はメラノーマモデルにおいて樹状細胞ワクチン療法（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ）と（Ｚｈａｎｇ Ｈら、Ｏｎｃｏｌ Ｒｅｓ．２０１３；２０（１０）：４４７－５５；Ｖｅｌｔｍａｎ ＪＤら、ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ。２０１０；１０：４６４；Ｔｏｏｍｅｙ Ｄら、Ｖａｃｃｉｎｅ。２００８ Ｊｕｎ ２５；２６（２７－２８）：３５４０－９）；マウス脳腫瘍において顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）と（Ｅｂｅｒｓｔaｌ Ｓら、Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２０１４ Ｊｕｎ １；１３４（１１）：２７４８－５３）；脳腫瘍においてインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）と（Ｅｂｅｒｓｔａｌ Ｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ。２０１２、６１（８）：１１９１－９）；マウス乳癌モデルにおいて樹状細胞ワクチン療法又はＧＭ－ＣＳＦと（Ｈａｈｎ Ｔら、Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ。２００６、１１８（９）：２２２０－３１）；及びマウス中皮腫モデルにおいてアデノウイルスインターフェロンベータ（ＩＦＮ－β）治療（ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｂｅｔａ（ＩＦＮ－β） ｔｈｅｒａｐｙ）と（ＤｅＬｏｎｇ Ｐら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００３ Ｎｏｖ １５；６３（２２）：７８４５－５２）組み合わせると、相加的又は相乗的効果さえも観察された。従って、Ｃｏｘｉｂ並びに／又はＥＰ２及び／若しくはＥＰ４アンタゴニストについては、抗ＣＴＬＡ－４抗体；抗ＴＩＭ－３抗体、抗Ｌａｇ－３抗体；抗ＴＩＧＩＴ抗体等の細胞傷害性Ｔ－リンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）に作用する薬剤；又は、特に、抗ＰＤ１又は抗ＰＤＬ１（プログラム細胞死リガンド１）抗体等のプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ１）に作用する薬剤との組み合わせに対しても相加的又は相乗的効果さえもが予想される（Ｙｏｎｇｋｕｉ Ｌｉら、Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１６、５（２）：ｅ１０７４３７４；Ｚｅｌｅｎａｙ Ｓら、Ｃｅｌｌ ２０１５、１６２；１－１４；ＰＤ１に作用する薬剤と組み合わせてＥＰ２及びＥＰ４の両方を遮断した場合の相乗効果を示すＷＯ２０１３／０９０５５２）。

【0014】

アデノシンは、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）を含む様々な細胞種上で発現される、エクトヌクレオチダーゼ、ＣＤ３９及びＣＤ７３の活性を通じて産生される、抗炎症特性を有する別の内因性因子である（Ｍａｎｄａｐａｔｈｉｌ Ｍら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０１０；２８５（１０）：７１７６－８６）。免疫細胞はまた、主にＡ２ａ／Ａ２ｂ型のＡＤＯに対するレセプターを有するため、アデノシンに応答する（Ｈｏｓｋｉｎ ＤＷら、Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ ２００８、３２：５２７－５３５）。アデノシンレセプター及びＥＰ２／ＥＰ４レセプターを介するシグナル伝達は、細胞質アデニリルシクラーゼに
収束し、ｃＡＭＰを上方制御する。アデノシンとＰＧＥ２は、制御性Ｔ細胞により介在される免疫応答の抑制において協同することが示された（Ｍａｎｄａｐａｔｈｉｌ Ｍら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０１０；２８５（３６）：２７５７１－８０；Ｃａｉａｚｚｏ Ｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１６；１１２：７２－８１）。

【0015】

従って、このＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストは、単独で、又は、１又は２種以上の治療剤及び／又は化学療法及び／又は放射線療法及び／又は免疫療法と組み合わせて；特に、化学療法、放射線療法、ＥＧＦＲ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、抗血管新生薬、アデノシン阻害剤、特にＰＤ１及び／若しくはＰＤＬ１遮断等の免疫療法又は他の標的療法と組み合わせて；癌の予防又は治療に、特に、転移性メラノーマを含むメラノーマを包含する皮膚癌；非小細胞性肺癌を含む肺癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌を含む膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；腎細胞癌、転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌；大腸癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、食道癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌及び膵臓腺癌又は膵管癌等の膵臓癌を含む消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；神経芽細胞腫；去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌；脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍；トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌（ｔｈｏｒａｃｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；頭頸部癌；急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；癌種；腺癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；絨毛癌；ユーイング肉腫；骨肉腫；横紋筋肉腫；カポジ肉腫；バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫を含むリンパ腫；多発性骨髄腫；並びにウイルス誘発腫瘍の予防又は治療に有用であり得る。

【0016】

加えて、選択的又はデュアルＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストは、例えばＣＯＸ２阻害剤による治療に応答する幾つかの他の疾患又は障害において有用であるかもしれず、ＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストは、ＣＯＸ２阻害剤で見られ、主にＰＧＩ２及びＴＸＡ２合成への干渉に起因する潜在的心臓血管系副作用を有さないであろうという利点を有する（例えば、Ｂｏｙｄ ＭＪら、ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌｅｔｔｅｒｓ ２１、４８４、２０１１参照。）。例えば、ＣＯＸ阻害剤によるプロスタグランジン産生の遮断は、特に、炎症性疼痛及び月経痛等の疼痛に対する治療の選択肢である。従って、ＥＰ２及び／又はＥＰ４及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、疼痛、特に炎症性疼痛の治療に有用であろう。ＥＰ２ノックアウトマウスによる証拠は、ＥＰ２アンタゴニストが、炎症性痛覚過敏の治療に使用し得ることを示唆している（Ｒｅｉｎｏｌｄ Ｈら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ
２００５、１１５（３）：６７３－９）。加えて、ＥＰ４アンタゴニストは、炎症性疼痛モデルにおいてイン ヴィヴォで有益な効果を有する（例えば、Ｍｕｒａｓｅ Ａ、Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００８；Ｃｌａｒｋ Ｐ、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００８；Ｍａｕｂａｃｈ ＫＡ Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９；Ｃｏｌｕｃｃｉ Ｊ Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１０、Ｂｏｙｄ ＭＪら、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２０１１、Ｃｈｎ Ｑら、Ｂｒ Ｊ Ｐｈｒａｍａｃｏｌ ２０１０、Ｎａｋａｏ Ｋら、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００７ Ａｕｇ；３２２（２）：６８６－９４）。ＥＰ２をＥＰ４アンタゴニストと組み合わせて投与すると、マウスコラーゲン誘発関節炎モデルにおいて、顕著だが、部分的な関節炎症の阻害が見られた（Ｈｏｎｄａ Ｔら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２００６、２０３（２）：３２５－３５）。

【0017】

ＥＰ２及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは雌の受精率を減少させるのに有用であろう。すなわち、これらは、マカクにおいて避妊に用いた場合、妊娠を防止することが示された（Ｐｅｌｕｆｆｏ ＭＣら、Ｈｕｍ Ｒｅｐｒｏｄ ２０１４）。ＥＰ２ノックアウトマウスでは、受精率が減少し、産子数が減り、卵丘膨張が減少した（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら、Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ２００１、６４
；１５５７－６５；Ｈｉｔｚａｋｉら、ＰＮＡＳ １９９９、９６（１８）、１０５０１－１０５０６；Ｔｉｌｌｅｙ ＳＬ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓ １９９９、１０３（１１）：１５３９－４５；Ｋｅｎｎｅｄｙ ＣＲら、Ｎａｔ Ｍｅｄ １９９９ ５（２）：２１７－２０）。

【0018】

ＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストが子宮内膜症の予防又は治療に有用であろう論理的根拠も存在する：例えば、ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４並びにＣＯＸ２は、子宮内膜症細胞株及び組織で過剰発現しており（例えば、Ｓａｎｔｕｌｌｉ Ｐら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２０１４、９９（３）：８８１－９０）；アンタゴニストによる治療が、イン ヴィトロで、子宮内膜細胞の接着を阻害することが示され（Ｌｅｅ Ｊら、Ｂｉｏｌ Ｒｅｐｒｏｄ ２０１３、８８（３）：７７；Ｌｅｅ Ｊら、Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ ２０１、９３（８）：２４９８－５０６）；ＣＯＸ２阻害剤が、マウスにおいて、ＥＰ２を介して子宮内膜の病変を減少させることが示され（Ｃｈｕａｎｇ ＰＣら、Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ ２０１０、１７６（２）：８５０－６０）；アンタゴニストによる治療が、イン ヴィトロで、子宮内膜細胞のアポトーシスを誘発することが示された（Ｂａｎｕ ＳＫら、ＭＯｌ ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ２００９、２３（８） １２９１－３０５）。

【0019】

デュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニスト、又は、選択的ＥＰ２アンタゴニストの選択的ＥＰ４アンタゴニストとの併用は、自己免疫障害に対して潜在的な有用性を有し；例えば、これらは、多発性硬化症（ＭＳ）に対して効果があることがマウスモデルにおいて示された（Ｅｓａｋｉ Ｙら、ＰＮＡＳ ２０１０、１０７（２７）：１２２３３－８；Ｓｃｈｉｆｆｍａｎｎ Ｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１４、８７（４）：６２５－３５；Ｋｏｆｌｅｒ ＤＭら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ ２０１４、１２４（６）：２５１３－２２も参照。）。イン ヴィトロでの細胞におけるＥＰ２／ＥＰ４シグナル伝達の活性化（Ｋｏｊｉｍａ Ｆら、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔ ２００９、８９：２６－３３）は、デュアル又は選択的ＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストを関節リウマチの治療に結びつけた。また、骨関節炎（ＯＡ）の患者からの骨液及び軟骨においてＰＧＥ（２）のレベルが上昇していることが報告されており、ＰＧＥ２は、骨関節炎軟骨細胞においてＥＰ４レセプターを介してマトリックス分解を刺激することが示された（Ａｔｔｕｒ Ｍら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８；１８１（７）：５０８２－８）。

【0020】

ＥＰ４の過剰発現は、患者のアテローム動脈硬化プラークにおける炎症反応の増強と関連しており（Ｃｉｐｏｌｌｏｎｅ Ｆら、Ａｒｔｈｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ ２００５、２５（９）；１９２５－３１）、従って、ＥＰ４及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、プラークの安定化及び急性虚血症候群の予防に対して有用かもしれない。加えて、ＥＰ４の欠乏は、マクロファージの生存を損なうことにより、初期のアテローム性動脈硬化を抑制する（Ｂａｂａｅｖ ＶＲら、Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．２００８ Ｄｅｃ；８（６）：４９２－５０１）。

【0021】

ＥＰ２及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは肺炎の治療にも有用であるかもしれず：アポトーシス細胞の肺投与は、イン ヴィヴォで、ＰＧＥ（２）が、ＥＰ２を介して、その後における、白血球の肺リクルートメント及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅのクリアランス並びにＩＬ－１０産生の増強に対する障害の原因となることを示した（Ｍｅｄｅｉｒｏｓ ＡＩら、Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２００９ ２０６（１）：６１－８）。

【0022】

加えて、ＥＰ２及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、神経変性疾患の治療に有用であるかもしれない（概説については、Ｃｉｍｉｎｏ ＰＪら、Ｃｕｒｒ Ｍ
ｅｄ Ｃｈｅｍ．２００８；１５（１９）：１８６３－９参照。）。ＥＰ２レセプターは、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）のマウスモデルにおいて炎症の進行を促進させ（Ｌｉａｎｇ Ｘら、Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ２００８、６４（３）：３０４－１４）；ＣＯＸ２阻害剤は、脳卒中、パーキンソン病及びＡＬＳのげっ歯類モデルにおいて神経を保護することが示され（概説については、Ｌｉａｎｇ Ｘら、Ｊ Ｍｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００７、３３（１）：９４－９参照。）、パーキンソン毒素（ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ
ｔｏｘｉｃａｎ）で処理したＥＰ２ノックアウトマウスにおいて神経毒性の減少が観察され（Ｊｉｎ Ｊら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ２００７、４：２）、ＰＧＥ２は、ＥＰ２を介して、培養ラット細胞において神経変性を悪化させ（Ｔａｋａｄｅｒａ Ｔら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ ２００６、７８（１６）：１８７８－８３）；アルツハイマー病マウスモデルにおいて、ＥＰ２ノックアウトマウスと交配すると、アミロイド量の減少が観察された（Ｌｉａｎｇ Ｘら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００５、２５（４４）：１０１８０－７；Ｋｅｅｎｅ ＣＤら、Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．２０１０、１７７（１）：３４６－５４）。ＥＰ２欠損マウスは、神経変性疾患におけるＣＤ１４－依存／自然免疫介在神経損傷から保護されており（Ｓｈｉｅ ＦＳら、Ｇｌｉａ ２００５、５２（１）：７０－７）；ＰＧＥ２は、ＥＰ２を介して、培養ラットミクログリア細胞において、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の発現を増大させる（Ｐｏｏｌｅｒ ＡＭら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２００４、３６２（２）：１２７－３０）。ＥＰ２アンタゴニストは、脳における自然免疫の活性化（ＬＰＳの頭蓋内注射）からの酸化損傷を制限し、アルツハイマー又はＨＩＶ関連認知症に対して使用できるであろう（Ｍｏｎｔｉｎｅ ＴＪら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ２００２、８３（２）：４６３－７０）。アルツハイマー病マウスモデルにおいて、ＥＰ４の遺伝的又は薬理学的阻害により、認知機能を改善することができた（Ｈｏｓｈｉｎｏ Ｔら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ２０１２、１２０（５）：７９５－８０５）。

【0023】

ＥＰ２及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、常染色体優性多発性嚢胞腎（ＡＤＰＫＤ）の治療にも有用であるかもしれない：ＰＧＥ２は、ＥＰ２を介して、ヒト腎上皮細胞の嚢胞生成（ｃｙｓｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）を誘発し；患者の試料中でＥＰ２が過剰発現していることが見いだされた（Ｅｌｂｅｒｇ Ｇら、Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２００７、２９３（５）：Ｆ１６２２－３２）。

【0024】

ＥＰ４及び／又はデュアルＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、骨粗しょう症の治療にも有用であるかもしれない：ＰＧＥ２は、主にＥＰ４を介し、部分的にはＥＰ２を介して、骨吸収を刺激し（Ｓｕｚａｗａ Ｔら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２０００ Ａｐｒ；１４１（４）：１５５４－９）、ＥＰ４ノックアウトマウスは骨吸収の減少を示し（Ｍｉｙａｕｒａ Ｃら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２０００、２７５（２６）：１９８１９－２３）、ＥＰ４アンタゴニストは、ＰＧＥ（２）－刺激破骨細胞生成及び破骨細胞骨吸収の部分的な阻害を示した（Ｔｏｍｉｔａ Ｍら、Ｂｏｎｅ．２００２ Ｊａｎ；３０（１）：１５９－６３）。

【0025】

ＷＯ２００８／１５２０９３は、分子の残りの部分に、３位で結合するインドール環、及び直接結合する芳香族置換基で置換されていないピリミジン部分を有する選択的ＥＰ２レセプター調節剤を開示する。ＷＯ２００６／０４４７３２は、例えばアレルギー性疾患に治療に有用であるとされるＰＧＤ２調節剤であるピリミジン化合物を開示する；しかしながら、例えば、例示化合物であるＣＡＳ１００１９１３－７７－４は、下記の実験の項に記載したイン ヴィトロアッセイにおいて、試験の結果、ＥＰ２及びＥＰ４レセプターの双方に対して不活性であった。ＷＯ２００８／００６５８３は、ＡＬＫ－５阻害剤であるピリミジン誘導体を開示する。ＷＯ２００６／０４４７３２及びＷＯ２００８／０３９８８２は、プロスタグランジンＤ２レセプターアンタゴニストとしての特定のピリミジン誘導体を開示する。ピリミジン－２－イル誘導体が、ＷＯ２０１３／０２０９４５、ＷＯ
２０１２／１２７０３２、ＷＯ２０１１／１４４７４２、ＷＯ２０１１／０２２３４８、ＷＯ２００９／１０５２２０、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ２０１１、２１（１３）４１０８－４１１４及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ２０１１、２１（１） ６６－７５に開示されている。抗癌剤として活性であるとされているさらなる化合物が、ＷＯ２００６／１２８１２９、ＷＯ２００８／００８０５９及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ ２０１３、２１（２）、５４０－５４６に開示されている。ＷＯ２０１２／１４９５２８は、誘導型（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ ｆｏｒｍ）のホスホフルクトースキナーゼの阻害剤としての２－メチル－ピリミジン誘導体を開示し、これは、癌細胞内における極めて大きいグリコリシスの速度を減少させることにより、腫瘍成長を減少させるため、癌の治療に有用であると考えられる。ＷＯ２０１８／０１３８４０、ＷＯ２０１３／１６３１９０、ＷＯ２０１５／０５８０６７及びＷＯ２０１５／０５８０３１は、ＤＮＡ修復プロセスに影響を与える特定のＤＮＡ－ＰＫ阻害剤を開示する。開示されたこれらの化合物は、癌細胞の増殖を直接調節することにより、癌細胞の感受性を高め、癌化学療法及び放射線療法双方の効果を増強するのに有用であると考えられる。

【発明の概要】

【0026】

本発明は、プロスタグランジン２レセプターＥＰ２及び／又はＥＰ４の調節剤である、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のフェニル誘導体を提供する。本発明の特定の化合物は、ＥＰ２及びＥＰ４レセプター双方のデュアルアンタゴニストである。従って、本発明の化合物は、ＥＰ２レセプター及び／又はＥＰ４レセプターの遮断に応答する疾患、特に、癌（特定の側面は、腫瘍における免疫系の再活性化を含む免疫応答の調節による癌の治療である。）；及び疼痛、とりわけ炎症性疼痛及び月経痛；子宮内膜症；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；筋萎縮性側索硬化症、脳卒中を含む神経変性疾患；パーキンソン病、アルツハイマー病及びＨＩＶ関連認知症；常染色体優性多発性嚢胞腎等の予防又は治療；並びに雌の受精の制御に有用であろう。

【0027】

１） 本発明の第１の側面は、癌の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物に関し：

【0028】

【化1】

当該癌は、腫瘍における免疫系の再活性化（ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ
ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ）を含む免疫応答の調節により治療され；
当該癌は、特に、転移性メラノーマを含むメラノーマ；非小細胞性肺癌を含む肺癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌を含む膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；腎細胞癌、転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌；大腸癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、食道癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌及び膵臓腺癌又は膵管癌等の膵臓癌を含む消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；神経芽細胞腫；去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌；脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍；トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌；頭頸部癌；急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む白血病
；癌種；腺癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；絨毛癌；ユーイング肉腫；骨肉腫；横紋筋肉腫；カポジ肉腫；バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫を含むリンパ腫；多発性骨髄腫；並びにウイルス誘発腫瘍から選択される癌（特に、そのような癌は、メラノーマ；肺癌；膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；腎癌；消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；及び神経芽細胞腫から選択される。）であり；
当該化合物は、任意で、１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて使用され；
式（Ｉ）の化合物において、
（Ｒ^１）_ｎは、フェニル環上の１、２又は３個の任意の置換基を表し（すなわち、ｎは整数の０、１、２又は３を表す。）、当該置換基は、（Ｃ_１－３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ_１－３）アルコキシ（特にメトキシ）、－Ｓ－（Ｃ_１－３）アルキル（特にメチルスルファニル）、ハロゲン（特に、フルオロ、クロロ又はブロモ）、（Ｃ_１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ_１－３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_１－３）アルキル（特にメトキシカルボニル）、－ＮＲ^Ｎ７Ｒ^Ｎ８（Ｒ^Ｎ７及びＲ^Ｎ８は、独立に、水素若しくは（Ｃ_１－４）アルキルを表すか、又は、Ｒ^Ｎ７及びＲ^Ｎ８は、それらが結合する窒素原子とともに４～６員の炭素環を形成する。）（特に、そのような基－ＮＲ^Ｎ７Ｒ^Ｎ８は、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジン－１－イルである。）から独立に選択され；
Ｒ^３は、水素、メチル又はトリフルオロメチル（特に水素）を表し；
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、独立に、水素、メチルを表すか、又は、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、それらが結合する炭素原子とともにシクロプロパ－１，１－ジイル基を表し；
Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、独立に、水素、メチルを表すか、又は、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂは、それらが結合する炭素原子とともにシクロプロパ－１，１－ジイル基を表し；
－ Ａｒ^１は、
フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール（特に５員のヘテロアリール、とりわけチオフェニル又はチアゾリル）を表し；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、
－－ （Ｃ_１－６）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、１－メチル－プロパン－１－イル、ｔｅｒｔ．－ブチル、３－メチル－ブチル）；
－－ （Ｃ_１－４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ）；
－－ ヒドロキシにより任意に置換された（Ｃ_１－３）フルオロアルキル（特に、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチル）；
－－ （Ｃ_１－３）フルオロアルコキシ（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）；
－－ ハロゲン（特に、フルオロ、クロロ、ブロモ）；
－－ シアノ；
－－ 未置換であるか又は１個のアミノにより置換された（Ｃ_３－６）シクロアルキル（特に、シクロプロピル、１－アミノ－シクロプロピル）；
－－ 環酸素原子を有する（Ｃ_４－６）シクロアルキルであって、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する（Ｃ_４－６）シクロアルキル（特に３－ヒドロキシ－オキセタン－３－イル）；
－－ （Ｃ_３－６）シクロアルキル－オキシ（特に、シクロブチル－オキシ、シクロペンチル－オキシ）；
－－ ヒドロキシ；
－－ －Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１
（－－－ Ｘ^１は、直接結合、（Ｃ_１－３）アルキレン（特に、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）、－Ｏ－（Ｃ_１－３）アルキレン
－^＊（特に、－Ｏ－ＣＨ_２－^＊、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－^＊、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ_３）_２－^＊、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－^＊）、－ＮＨ－（Ｃ_１－３）アルキレン－^＊（特に、－ＮＨ－ＣＨ_２－^＊、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）－^＊）、－Ｓ－ＣＨ_２－^＊、－ＣＦ_２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ≡ＣＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－^＊、－ＣＯ－又は（Ｃ_３－５）シクロアルキレンを表し（アスタリスクは、－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１基に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す。）；－－－ Ｒ^Ｏ１は、
－－－－ －ＯＨ；
－－－－ －Ｏ－（Ｃ_１－４）アルキル（特に、エトキシ、メトキシ）；
－－－－ －ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ３（Ｒ^Ｓ３は、（Ｃ_１－４）アルキル、環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキル、（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキレンであって、（Ｃ_３－６）シクロアルキルが任意に環酸素原子を有する、（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキレン、（Ｃ_１－３）フルオロアルキル又は－ＮＨ_２を表す。）；
－－－－ －Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｒ^Ｏ４（Ｒ^Ｏ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ_１－４）アルコキシ又は－Ｎ［（Ｃ_１－４）アルキル］_２を表す。）；
－－－－ －Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＯ－Ｒ^Ｏ５（Ｒ^Ｏ５は、（Ｃ_１－４）アルキル又は（Ｃ_１－４）アルコキシを表す。）；
－－－－ －Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ［（Ｃ_１－４）アルキル］_２（特に－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２）；又は、
－－－－ （５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソール－４－イル）－メチルオキシ－；
を表す。）；
［特に、そのような基－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＯＯＨ、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ_３）_２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－ＣＨ_３、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－シクロプロピル、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＯ－プロピル、（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソール－４－イル）－メチル－Ｏ－ＣＯ－、－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、－ＣＨ≡ＣＨ－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＦ_２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＣＯＯＨ、１－カルボキシ－シクロプロパン－１－イルを表す。］；－－ －ＣＯ－ＣＨ_２－ＯＨ；

【0029】

【化2】

－－ ２－ヒドロキシ－３，４－ジオキソ－シクロブタ－１－エニル；
－－ ヒドロキシ－（Ｃ_１－４）アルキル（特に、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシ－エチル）；
－－ ジヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルキル（特に１，２－ジヒドロキシエチル）；
－－ ヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルコキシ（特に２－ヒドロキシ－エトキシ）；
－－ （Ｃ_１－４）アルコキシ－（Ｃ_２－４）アルコキシ（特に２－メトキシ－エトキシ
）；
－－ －（ＣＨ_２）_ｒ－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ３Ｒ^Ｎ４（ｒは、整数の０又は１を表し；Ｒ^Ｎ３及びＲ^Ｎ４は、独立に、水素、（Ｃ_１－４）アルキル、ヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルキル、（Ｃ_１－３）アルコキシ－（Ｃ_２－４）アルキル又はヒドロキシを表す。）（好ましくは、Ｒ^Ｎ３及びＲ^Ｎ４の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ３Ｒ^Ｎ４の具体的な例は、－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＣＯ－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）、－ＣＨ_２－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２Ｈ_４－ＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２Ｈ_４－ＯＣＨ_３又は－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－ＮＨ－イソプロピル又は－ＣＯ－ＮＨ－ＯＨである。）；
－－ －Ｘ^２－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２（Ｘ^２は－（ＣＨ_２）_ｍ－を表し、ｍは、整数の０又は１を表すか；又は、Ｘ^２は－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－^＊を表し（アスタリスクは、－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２基に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す。）；
－－－ Ｒ^Ｎ１及びＲ^Ｎ２は、独立に、水素、（Ｃ_１－４）アルキル、（Ｃ_１－４）アルコキシ－（Ｃ_２－４）アルキル、（Ｃ_３－６）シクロアルキル又は（Ｃ_２－３）フルオロアルキルを表すか；
－－－ 又は、Ｒ^Ｎ１は、独立に、水素又は（Ｃ_１－４）アルキルを表し、かつ、Ｒ^Ｎ２は、独立に、－ＣＯ－Ｈ、－ＣＯ－（Ｃ_１－３）アルキル、－ＣＯ－（Ｃ_１－３）アルキレン－ＯＨ又は－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_１－３）アルキルを表すか；
－－－ 又は、Ｒ^Ｎ１及びＲ^Ｎ２は、それらが結合する窒素原子とともに、１個の環酸素又は環硫黄原子を任意に有する４、５又は６員の飽和環を形成し、当該環は、未置換であるか、又は、環炭素原子上で１個のオキソにより置換されるか、又は、環硫黄原子上で２個のオキソにより置換される。）；
（特に、そのような基－Ｘ^２－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、アミノ－メチル、メチルアミノ－メチル、イソブチルアミノ－メチル、シクロプロピルアミノ－メチル、シクロブチルアミノ－メチル、（２－メトキシエチル）アミノ－メチル、（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－アミノ；又は、－ＮＨ－ＣＯ－Ｈ、－Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）－ＣＯ－Ｈ、－ＮＨ－ＣＯ－Ｃ_２Ｈ_５、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＯＨ、－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３；又は、ピロリジン－１－イル、２－オキソ－ピロリジン－１－イル、１，１－ジオキソ－イソチアゾリジン－２－イル、モルフォリン－４－イル、アゼチジン－１－イル若しくはピペリジン－１－イル；又は、２－（ジメチルアミノ）－エトキシを表す。）；
－－ －ＮＨ－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ５Ｒ^Ｎ６（Ｒ^Ｎ５及びＲ^Ｎ６は、独立に、水素又は（Ｃ_１－４）アルキルを表す。）（好ましくは、Ｒ^Ｎ５及びＲ^Ｎ６の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＮＨ－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ５Ｒ^Ｎ６の具体的な例は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２Ｈ_５である。）；
－－ －ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ１（Ｒ^Ｓ１は、ヒドロキシ、（Ｃ_１－４）アルキル（特にメチル）又は－ＮＲ^Ｎ７Ｒ^Ｎ８（Ｒ^Ｎ７及びＲ^Ｎ８は、独立に、水素又は（Ｃ_１－３）アルキルを表す。）を表す。）（好ましくは、Ｒ^Ｎ７及びＲ^Ｎ８の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ１の具体的な例は、－ＳＯ_２－ＣＨ_３、－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＳＯ_２－ＯＨ、－ＳＯ_２－ＮＨ－ＣＨ_３である。）；
－－ －Ｓ－Ｒ^Ｓ２（Ｒ^Ｓ２は、（Ｃ_１－４）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル）、又は、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキル（特に、シクロブチル、オキセタン－３－イル）を表す。）；
－－ －（ＣＨ_２）_ｑ－ＨＥＴ^１（ｑは、整数の０、１又は２を表し（特にｑは０であり、すなわち、ＨＥＴ^１は、直接結合によりＡｒ^１に結合する。）；ＨＥＴ^１は、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（その互変異性型である５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）、３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル（その互変異性型である３－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルを包含する。）又は５－チオキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（その
互変異性型である５－メルカプト－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）を表す。）；
－－ －（ＣＨ_２）_ｐ－ＨＥＴ（ｐは、整数の０又は１を表し（特にｐは０であり、すなわち、ＨＥＴは、直接結合によりＡｒ^１に結合する。）；ＨＥＴは、５又は６員のヘテロアリール（特に、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択される５員のヘテロアリール）を表し、当該５又は６員のヘテロアリールは、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ_１－４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ_１－４）アルコキシ（特にメトキシ）、－ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－（Ｃ_１－３）アルキル（特にヒドロキシメチル）、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－５）シクロアルキル（特に、シクロプロピル、オキセタン－３－イル）又は－ＮＲ^Ｎ９Ｒ^Ｎ１０（Ｒ^Ｎ９及びＲ^Ｎ１０は、独立に、水素、（Ｃ_１－３）アルキル（特にメチル）又はヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルキル（特に２－ヒドロキシ－エチル）を表す。）から独立に選択される。）；（特に、そのような基－（ＣＨ_２）_ｐ－ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イル、３－アミノ－イソオキサゾール－５－イル、２－アミノ－オキサゾール－５－イル、５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メチルアミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メトキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－アミノ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－［（２－ヒドロキシ－エチル）］－アミノ）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－ヒドロキシメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－（オキセタン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、２，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルである。）；
から独立に選択され；
－ 又は、Ａｒ^１は、８～１０員の二環式ヘテロアリール（特に９又は１０員の二環式ヘテロアリール；とりわけ、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、イソキノリニル、キノリニル、ピロロピリジニル又はイミダゾピリジニル）を表し；当該８～１０員の二環式ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ_１－４）アルキル（特にメチル）；（Ｃ_１－４）アルコキシ（特にメトキシ）；（Ｃ_１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；（Ｃ_１－３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ又は－（Ｃ_０－３）アルキレン－ＣＯＯＲ^Ｏ２（Ｒ^Ｏ２は、水素又は（Ｃ_１－４）アルキルを表す（特に、そのような基－（Ｃ_０－３）アルキレン－ＣＯＯＲ^Ｏ２は－ＣＯＯＨである。）。）から独立に選択され；（特に、そのような８～１０員の二環式ヘテロアリールは、未置換である場合には、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル、１Ｈ－インドール－６－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１Ｈ－インドール－２－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、イソキノリン－７－イル、キノリン－６－イルであり；又は、置換されている場合には、３－カルボキシ－１Ｈ－インドール－６－イル、４－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、５－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、６－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、７－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル、６－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）、６－カルボキシ－ベンゾフラン－２－イル、３－カルボキシ－ベンゾフラン－６－イル、２－カルボキシ－ベンゾフラン－５－イル又は２－カルボキシ－ベンゾフラン－６－イルである。）；
－ 又は、Ａｒ^１は構造（Ａｒ－ＩＩＩ）の基を表し：

【0030】

【化3】

式中、環（Ｂ）は、フェニル基に縮合した非芳香族５又は６員環を表し、環（Ｂ）は、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有し（特に、そのような基（Ａｒ－ＩＩＩ）は、２，３－ジヒドロ－ベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドリル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２，３－ジヒドロ－イソインドリル、２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾリル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリニル又は１，２，３，４－テトラヒドロ－フタラジニルである。）；当該環（Ｂ）は、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、オキソ、（Ｃ_１－６）アルキル（特に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル）及び－（Ｃ_０－３）アルキレン－ＣＯＯＲ^Ｏ３（Ｒ^Ｏ３は、水素又は（Ｃ_１－３）アルキルを表す。）から独立に選択される。（特に、そのような基（Ａｒ－ＩＩＩ）は、２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－６－イル、３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イル、１－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－６－イル、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－６－イル、１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イル、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－７－イル又は１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルである。）。

【0031】

副態様において、Ａｒ^１は、特に、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表し；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され（特に２個の置換基により置換され）、
－ 当該置換基の１つは、環酸素原子を有する（Ｃ_４－６）シクロアルキルであって、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する（Ｃ_４－６）シクロアルキル；ヒドロキシ；

【0032】

【化4】

－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１；２－ヒドロキシ－３，４－ジオキソ－シクロブタ－１－エニル；ヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルコキシ；－（ＣＨ_２）_ｒ－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ３Ｒ^Ｎ４；－ＮＨ－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ５Ｒ^Ｎ６；－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ１；－（ＣＨ_２）_ｑ－ＨＥＴ^１；－（ＣＨ_２）_ｐ－ＨＥＴ；から選択され；
－ 当該置換基の他のものは、存在する場合には、（Ｃ_１－６）アルキル；（Ｃ_１－４）
アルコキシ；（Ｃ_１－３）フルオロアルキル；（Ｃ_１－３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；未置換であるか又は１個のアミノにより置換された（Ｃ_３－６）シクロアルキル；（Ｃ_３－６）シクロアルキル－オキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ－（Ｃ_１－４）アルキル；ジヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルキル；ヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルコキシ；（Ｃ_１－４）アルコキシ－（Ｃ_２－４）アルコキシ；－Ｘ^２－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２；－Ｓ－Ｒ^Ｓ２；から独立に選択され；
上記の基及び置換基は態様１）に定義した通りであり；
又は、Ａｒ^１は、態様１）に定義した８～１０員の二環式ヘテロアリールを表し；当該８～１０員の二環式ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ_１－４）アルキル；（Ｃ_１－４）アルコキシ；（Ｃ_１－３）フルオロアルキル；（Ｃ_１－３）フルオロアルコキシ；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ又は－（Ｃ_０－３）アルキレン－ＣＯＯＲ^Ｏ２（Ｒ^Ｏ２は、水素又は（Ｃ_１－４）アルキルを表す。）から独立に選択され；
又は、Ａｒ^１は、態様１）に定義した構造（Ａｒ－ＩＩＩ）の基を表す。

【0033】

式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を有してもよく、（Ｒ）並びに（Ｓ）配置で存在してもよい。式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物はさらに、１又は２以上の二重結合を有する化合物を包含してもよく、Ｚ並びにＥ配置で存在してもよく、及び／又は、環系に置換基を有する化合物を包含してもよく、相互に相対的にシス（ｃｉｓ）並びにトランス（ｔｒａｎｓ）配置で存在してもよい。従って、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。

【0034】

特定の化合物（又は包括的構造）が（Ｒ）－又は（Ｓ）－エナンチオマーとして記載される場合、そのような記載は、富化された、特に本質的に純粋な、エナンチオマーの形態の各化合物（又は包括的構造）を意味するものと解される。同様に、ある化合物の特定の不斉中心が（Ｒ）－又は（Ｓ）－配置にある、又は、特定の相対配置にあると記載される場合、そのような記載は、上記不斉中心の各配置に関し、富化された、特に本質的に純粋な形態の上記化合物を意味するものと解される。同様に、シス又はトランスの記載は、富化された、特に本質的に純粋な形態の各相対配置を有する各立体異性体を意味するものと解される。同様に、特定の化合物（又は包括的構造）がＺ又はＥ立体異性体として記載される場合（又は、ある化合物中の特定の二重結合がＺ又はＥ配置として記載される場合）、そのような記載は、富化された、特に本質的に純粋な立体異性体形態の各化合物（又は包括的構造）（又は、二重結合の各配置に関して、富化された、特に本質的に純粋な形態の化合物）を意味するものと解される。

【0035】

「富化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／それぞれ他の立体異性体の全体に対して、少なくとも７０：３０、特に少なくとも９０：１０の比率で（すなわち、少なくとも７０重量％、特に少なくとも９０重量％の純度で）で存在することを意味するものと解される。

【0036】

「本質的に純粋な」という用語は、立体異性体に関連して使用される場合、本発明に関しては、それぞれの立体異性体が、それぞれ他の立体異性体／それぞれ他の立体異性体の全体に対して、少なくとも９５重量パーセント、特に、少なくとも９９重量パーセントの純度で存在すること意味するものと解される。

【0037】

本発明はまた、同位体標識された、特に^２Ｈ（デューテリウム）標識された、態様１）～３１）に従う式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物をも含み、当該同位体標識さ
れた化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に^２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体^２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ－ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してよい。

【0038】

本出願において、点線で描かれる結合は、記載された基の結合点を示す。例えば、下記の基

【0039】

【化5】

は、２－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル基である。

【0040】

場合によっては、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は互変異性型を含むかもしれない。そのような互変異性型は本発明の範囲に含まれる。互変異性型が特定の残基に存在し、かつ、そのような残基の１つの形態のみが開示され又は定義されている場合、他の互変異性型はそのような開示された残基に包含されるものと解される。例えば、基、２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イルは、その互変異性型である２－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル及び２－ヒドロキシ－３Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イルをも包含するものと解される。同様に、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（あるいは５－オキソ－４Ｈ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルと呼称される。）は、その互変異性型である５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含し、３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル（あるいは３－オキソ－２Ｈ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルと呼称される。）は、その互変異性型である３－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルを包含する。

【0041】

化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。

【0042】

態様１）～３１）に従う式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物に対するいかなる言及も、状況に応じて、そのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。

【0043】

「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ
最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ
ａｎｄ Ｃｏ－ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ Ｗｏｕｔｅｒｓ ａｎｄ Ｌｕｃ Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。

【0044】

ここに記載される定義は、態様１）～２２）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて必要な変更を加えて適用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。基Ａｒ^１又はその置換基がさらに定義される場合は常に、そのような定義は、基（Ａｒ－Ｉ）、（Ａｒ－ＩＩ）及び（Ａｒ－ＩＩＩ）並びにそれらの各置換基にも必要な変更を加えて適用されることが意図されている。

【0045】

置換基が任意であると記載されている場合は常に、そのような置換基は存在しなくてもよく（すなわち、各残基は、そのような任意の置換基に関して未置換である。）、その場合、（例えば、芳香族環における、遊離価を有する環炭素原子及び／又は環窒素原子等の、そのような任意の置換基が結合し得る）遊離価を有するすべての部位は状況に応じて水素により置換されているものと理解される。同様に、「任意に（で）」という用語が、（環）ヘテロ原子と関連して使用されている場合、この用語は、各任意のヘテロ原子等が存在しないか（すなわち、ある基が、あるヘテロ原子を有さず／炭素環等であるか）、又は、各任意のヘテロ原子等が明示的に定義するように存在することを意味する。

【0046】

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特に、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。

【0047】

「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１～６個の炭素原子を有する、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を意味する。「（Ｃ_ｘ－ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ_１－６）アルキル基は、１～６個の炭素原子を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ．－ブチル、３－メチル－ブチル、２，２－ジメチル－プロピル及び３，３－ジメチル－ブチルである。いかなる疑義をも避けるために、ある基が、例えばプロピル又はブチルであると記載される場合には、それぞれｎ－プロピル又はｎ－ブチルであることを意味する。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールであるＡｒ^１の置換基に対しては、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、１－メチル－プロパン－１－イル、ｔｅｒｔ．－ブチル、３－メチル－ブチルが好ましい。

【0048】

「－（Ｃ_ｘ－ｙ）－アルキレン－」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ｘ～ｙ個の炭素原子を有し、２か所で結合した（ｂｉｖａｌｅｎｔｌｙ ｂｏｕｎｄ）、前記部分で定義したアルキル基を意味する。好ましくは、－（Ｃ_１－ｙ）－アルキレン基の結合点は、１，１－ジイル、１，２－ジイル又は１，３－ジイル配置である。（Ｃ_０－ｙ）アルキレン基が別の置換基と組み合わせて使用される場合には、この用語は、当該置換基が（Ｃ_１－ｙ）アルキレン基を介して分子の残りの部分
に結合するか、又は、分子の残りの部分に直接結合する（すなわち、（Ｃ_０）アルキレン基は、当該置換基を分子の残りの部分に結合させる直接結合を表す。）ことを意味する。明示的に別段の記載がない限り、アルキレン基－Ｃ_２Ｈ_４－は－ＣＨ_２－ＣＨ_２－を意味する。リンカーＸ^１としての、（Ｃ_１－３）アルキレン基の例は、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－及び－ＣＨ_２－ＣＨ_２－であり、特に、－ＣＨ_２－及び－ＣＨ_２－ＣＨ_２－である。置換基、－（Ｃ_０－３）アルキレン－ＣＯＯＲ^Ｏ２及び（Ｃ_０－３）アルキレン－ＣＯＯＲ^Ｏ３において使用される（Ｃ_０－３）アルキレン基の例は、それぞれ（Ｃ_０）アルキレン及びメチレンである。

【0049】

「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りであるアルキル－Ｏ－基を意味する。「（Ｃ_ｘ－ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ_１－４）アルコキシ基は、「（Ｃ_１－４）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ_１－４）アルキル－Ｏ－の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．－ブトキシ及びｔｅｒｔ．－ブトキシである。好ましくはエトキシであり、特にメトキシである。フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールであるＡｒ^１の置換基に対しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシが好ましい。

【0050】

「フルオロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１～３個の炭素原子を有する、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃ_ｘ－ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ_１－３）フルオロアルキル基は、１～３個の炭素原子を有し、１～７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルキル基の代表的な例としては、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル及び２，２，２－トリフルオロエチルが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチル等の（Ｃ_１）フルオロアルキル基である。「ヒドロキシにより任意に置換された（Ｃ_１－３）フルオロアルキル」の例は、２，２，２－トリフルオロ－１－ヒドロキシ－エチルである。

【0051】

「フルオロアルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１～３個の炭素原子を有する、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃ_ｘ－ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ_１－３）フルオロアルコキシ基は、１～３個の炭素原子を有し、１～７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２－フルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ及び２，２，２－トリフルオロエトキシが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメトキシ又はジフルオロメトキシ等の（Ｃ_１）フルオロアルコキシ基並びに２，２，２－トリフルオロエトキシである。

【0052】

「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、３から６個の炭素原子を有する単環式の飽和炭化水素環を意味する。「（Ｃ_ｘ－ｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ～ｙ個の炭素原子を有する、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ_３－６）シクロアルキル基は、３～６個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであ
る。好ましくはシクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルであり、特にシクロプロピルである。１個の環酸素原子を有するシクロアルキル基の例は、特にオキセタニルである。１個のアミノにより任意に置換された（Ｃ_３－６）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、１－アミノ－シクロプロピルである。１個の－ＣＯＯＨにより置換された（Ｃ_３－６）シクロアルキル基の例は、１－カルボキシ－シクロプロピル、１－カルボキシ－シクロペンチルである。

【0053】

「－（Ｃ_ｘ－ｙ）シクロアルキレン－」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、ｘ～ｙ個の炭素原子を有し、２か所で結合した、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。好ましくは、２か所で結合したシクロアルキル基の結合点は、１，１－ジイル又は１，２－ジイル配置である。例は、シクロプロパン－１，１－ジイル、シクロプロパン－１，２－ジイル及びシクロペンタン－１，１－ジイルであり；好ましくはシクロプロパン－１，１－ジイルである。

【0054】

（Ｃ_３－６）シクロアルキル－オキシの例は、シクロブチル－オキシ及びシクロペンチル－オキシである。

【0055】

基－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１（Ｒ^Ｏ１は－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｒ^Ｏ４を表し、Ｒ^Ｏ４は－Ｎ［（Ｃ_１－４）アルキル］_２を表すか；又は、Ｒ^Ｏ１は－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ［（Ｃ_１－４）アルキル］_２を表す。）中で使用されるアルキル化アミノ基－Ｎ［（Ｃ_１－４）アルキル］_２は、２つの各（Ｃ_１－４）アルキル基が独立に選択されるような基である。そのようなアミノ基－Ｎ［（Ｃ_１－４）アルキル］_２の好ましい例は－Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

【0056】

「ヘテロサイクル」という用語は、明示的により広い又はより狭い定義がされない限り、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、窒素、硫黄及び酸素から独立に選択される１又は２個の（特に１個の）環ヘテロ原子（特に、１個の窒素原子、２個の窒素原子、１個の窒素原子及び１個の酸素原子、又は１個の窒素原子及び１個の硫黄原子）を有する、飽和単環式炭化水素環を意味する。「（Ｃ_ｘ－ｙ）ヘテロサイクル」という用語は、ｘ～ｙ個の環原子を有するそのようなヘテロサイクルを意味する。ヘテロサイクルは、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。

【0057】

（Ａｒ－ＩＩＩ）に対して使用される、「フェニル基に縮合した非芳香族５又は６員環であって、環（Ｂ）が、窒素及び酸素から独立に選択される１又は２個のヘテロ原子を有する、非芳香族５又は６員環」からなる基は、前記部分で定義した（Ｃ_５－６）ヘテロサイクルに縮合したフェニル基を意味する。例は、２，３－ジヒドロ－ベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドリル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２，３－ジヒドロ－イソインドリル、３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－６－イル、２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－６－イル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－７－イル、１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イル及び１，２，３，４－テトラヒドロ－フタラジン－６－イルである。上記の基は、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、上記置換基は、オキソ、（Ｃ_１－６）アルキル及び－（Ｃ_０－３）アルキレン－ＣＯＯＲ^Ｏ３（Ｒ^Ｏ３は、水素又は（Ｃ_１－３）アルキル（特にメチル）を表す。）から独立に選択され；特に、オキソ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル又は－ＣＯＯＨから独立に選択され；上記置換基は、縮合した５又は６員の非芳香族環に結合する。オキソ置換基は、好ましくは、環窒素原子に対してアルファ位の環炭素原子に結合する。そのような基の好ましい例は、２，３－ジヒドロ－ベンゾフラニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドリル、２，
３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル；並びに、オキソ置換ヘテロシクリル基である、３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、２－オキソ－１，３－ジヒドロ－インドリル、１－オキソ－２，３－ジヒドロ－イソインドリル、２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾリル、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリニル、１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリニル、１，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－フタラジニルであり；上記の基は、（Ｃ_１－６）アルキル及び－（Ｃ_０－３）アルキレン－ＣＯＯＲ^Ｏ３（Ｒ^Ｏ３は、水素又は（Ｃ_１－３）アルキル（特にメチル）を表す。）から独立に選択される１個の（さらなる）置換基を任意に担持する。具体的な例は、２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－６－イル、３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イル、１－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－６－イル、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－６－イル、１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イル、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－７－イル及び１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イル、並びに、さらに２－オキソ－１，３－ジヒドロ－インドール－５－イル及び１－メチル－２－オキソ－１，３－ジヒドロ－インドール－５－イルである。

【0058】

疑義を避けるために、例えば２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基等の非芳香族性が支配的と考えられる、互変異性型を有する特定の基は、たとえそれらの対応する互変異性型（２－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）が８～１０員の二環式ヘテロアリール基とも考えられるとしても、本明細書において、部分的に芳香族性の縮合した８～１０員の二環式ヘテロシクリル基と定義される。

【0059】

「アリール」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、フェニル又はナフチル、特にフェニルを意味する。上記のアリール基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。

【0060】

フェニルを表す置換基Ａｒ^１の例は、特に、分子の残りの部分の結合点に対してパラ位において、少なくとも１個の置換基により置換されるものである。加えて、フェニルを表すそのような基Ａｒ^１は、特に、分子の残りの部分の結合点に対して一方又は両方のメタ位に１又は２個のさらなる置換基を担持してもよい。そのようなフェニル基の各置換基は、明示的に定義される通りである。

【0061】

「ヘテロアリール」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、それぞれが酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される、１個から最大で４個までのヘテロ原子を有する、５～１０員の単環式又は二環式の芳香族環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等の５員のヘテロアリール基；ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル等の６員のヘテロアリール基；及び、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピラジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル及びイミダゾチアゾリル等の８～１０員の二環式ヘテロアリ
ール基である。上記のヘテロアリール基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。

【0062】

「５又は６員のヘテロアリール」を表す置換基Ａｒ^１に対して、この用語は、特に、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル又はチオフェニル等の上記の５又は６員の基を意味する。特に、この用語は、特に、チアゾリル又はチオフェニル；とりわけ、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、チアゾール－５－イル等の５員の基を意味する。好ましくはチオフェニル、特にチオフェン－２－イル；又はチアゾリル、とりわけチアゾール－２－イルである。上記の基は明示的に定義するように置換される。チオフェン－２－イル又はチアゾール－２－イルは、特に２個の置換基により置換され、一方の置換基は５位にあり、第２の置換基は４位にある（そして、チオフェン－２－イルに対しては、任意で３位にハロゲン置換基。）。

【0063】

「８～１０員の二環式ヘテロアリール」を表す置換基Ａｒ^１に対して、この用語は上記の８～１０員のヘテロアリール基を意味する。特に、この用語は、とりわけ、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、イソキノリニル、キノリニル、ピロロピリジニル及びイミダゾピリジニル並びにベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル及びベンゾチアゾリル等の９又は１０員のヘテロアリール基を意味する。上記の基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。具体的な例は、１Ｈ－インドール－２－イル、１Ｈ－インドール－３－イル、１Ｈ－インドール－４－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１Ｈ－インドール－６－イル、１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、１Ｈ－インダゾール－６－イル、１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル、３－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル、３－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－６－イル、６－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－５－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル、２－メチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル、２－トリフルオロメチル－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－５－イル、２－メチル－ベンゾオキサゾール－５－イル、２－メチル－ベンゾオキサゾール－６－イル、キノキサリン－６－イル、イソキノリン－７－イル、キノリン－６－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－３－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル、１－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル、２－カルボキシ－１Ｈ－インドール－５－イル、３－カルボキシ－１Ｈ－インドール－６－イル、４－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、５－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、６－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、７－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、７－カルボキシ－１Ｈ－インドール－４－イル、７－カルボキシ－１－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル、５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル、６－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）、６－カルボキシ－ベンゾフラン－２－イル、３－カルボキシ－ベンゾフラン－６－イル、２－カルボキシ－ベンゾフラン－５－イル及び２－カルボキシ－ベンゾフラン－６－イルである。好ましい例は、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－５－イル、１Ｈ－インドール－６－イル、１Ｈ－インドール－５－イル、１Ｈ－インドール－２－イル、１Ｈ－インダゾール－５－イル、さらにイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル；並びに、３－カルボキシ－１Ｈ－インドール－６－イル、４－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、５－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、６－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、７－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル、６－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）、６－カルボキシ－ベンゾフラン－２－イル、３－カルボキシ－ベンゾフラン－６－イル、２－カルボキシ－ベンゾフラン－５－イル及び２－カルボキシ－ベンゾフラン－６－イル等の、１個の－（Ｃ_０－３）アルキレ
ン－ＣＯＯＲ^Ｏ２により置換された８～１０員の二環式ヘテロアリールである。

【0064】

置換基「－（ＣＨ_２）_ｐ－ＨＥＴ（ｐは整数の０又は１を表し、ＨＥＴは５又は６員のヘテロアリールを表す。）」に対して、そのような５又は６員のヘテロアリールは前記部分で定義した通りであり；特に５員の窒素含有ヘテロアリール、とりわけ、テトラゾリル又はオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル又はトリアゾリル等である。上記の基は、未置換であるか、又は明示的に定義するように置換される。好ましくは、基－（ＣＨ_２）_ｐ－は存在せず（すなわちｐは整数の０を表す。）、かつ、基ＨＥＴはＡｒ^１に直接結合する。－（ＣＨ_２）_ｐ－ＨＥＴの具体的な例は、特に、－（ＣＨ_２）_０－ＨＥＴ基である１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イルであり；さらなる例は、３－アミノ－イソオキサゾール－５－イル、２－アミノ－オキサゾール－５－イル、５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メチルアミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メトキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－アミノ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－［（２－ヒドロキシ－エチル）］－アミノ）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－ヒドロキシメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－（オキセタン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル及び２，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル；並びに１Ｈ－ピラゾール－１－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、３－メチル－ピラゾール－１－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、３，５－ジメチル－ピラゾール－１－イル、４－カルボキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、３－メチル－３Ｈ－イミダゾール－４－イル、２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１，２－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、２－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、２－シクロプロピル－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル、５－メチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、３－メチル－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル、５－メチル－［１，３，４］オキサジアゾール－２－イル、イソチアゾール－５－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、４－メチル－チアゾール－２－イル、２－メチル－チアゾール－４－イル、２－アミノ－５－メチル－チアゾール－４－イル、４，５－ジメチル－チアゾール－２－イル、４－カルボキシ－チアゾール－２－イル、２－カルボキシ－チアゾール－４－イル、２－ヒドロキシ－チアゾール－４－イル、２－アミノ－２－オキソエチル）チアゾール－４－イル、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－５－イル、３－メチル－イソオキサゾール－５－イル、４－メチル－イソオキサゾール－５－イル、４－カルボキシ－３－メチル－イソオキサゾール－５－イル、オキサゾール－５－イル、２－メチル－オキサゾール－５－イル、２－（２－カルボキシエチル）－オキサゾール－５－イル、２－（２－カルボキシエチル）－４－メチル－オキサゾール－５－イル、４Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル、１Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－１－イル、２－メチル－２Ｈ－［１，２，４］トリアゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、４－フルオロ－ピリジン－２－イル、ピリミジン－２－イル、５－フルオロ－ピリミジン－２－イル、５－メトキシ－ピリミジン－２－イル、４－メトキシ－ピリミジン－２－イル、６－メトキシ－ピリミジン－４－イル、６－ジメチルアミノ－ピリミジン－４－イル、ピラジン－２－イル、６－メトキシ－ピラジン－２－イル、６－メトキシ－ピリダジン－３－イル、３Ｈ－イミダゾール－４－イル、３Ｈ－［１，２，３］トリアゾール－４－イル、オキサゾール－２－イル及び４，５－ジメチル－オキサゾール－２－イルである。具体的な基ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イル、３－アミノ－イ
ソオキサゾール－５－イル、２－アミノ－オキサゾール－５－イル、５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メチルアミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メトキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－アミノ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－［（２－ヒドロキシ－エチル）］－アミノ）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－ヒドロキシメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル及び５－（オキセタン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルから選択される。疑義を避けるために、（例えば３－ヒドロキシ－イソオキサゾリル又は２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾリル基等の）芳香族性が支配的であると考えられる互変異性型を有する特定の基は、たとえそれらの対応する互変異性型（それぞれ、３－オキソ－２，３－ジヒドロ－２Ｈ－イソオキサゾリル又は２－オキソ－２，３－ジヒドロ－３Ｈ－［１，３，４］オキサジアゾリル）が非芳香族基とも考えられるとしても、本明細書においてヘテロアリール基ＨＥＴと定義される。同様に、置換基ＨＥＴ^１について定義するような、（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル又は５－チオキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル等の）非芳香族性が支配的であると考えられる互変異性型を有する特定の基は、たとえそれらの対応する互変異性型（それぞれ、５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾリル、５－メルカプト－［１，２，４］オキサジアゾリル）がヘテロアリール基とも考えられるとしても、本明細書においては、ＨＥＴに対して定義する置換されたヘテロアリール基の部分ではないものと定義される。上記対応する互変異性型は定義するそれぞれの範囲に含まれるものとする。

【0065】

「シアノ」という用語は基－ＣＮを意味する。

【0066】

「オキソ」という用語は、例えばカルボニル基－（ＣＯ）－又はスルフォニル基－（ＳＯ_２）－中等の、好ましくは、鎖又は環炭素若しくは硫黄原子に結合する基＝Ｏを意味する。

【0067】

フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールであるＡｒ^１の置換基に対して使用される「－Ｘ^２－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２」基の例は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、アミノ－メチル、メチルアミノ－メチル、イソブチルアミノ－メチル、シクロプロピルアミノ－メチル、シクロブチルアミノ－メチル、（２－メトキシエチル）アミノ－メチル、（２，２，２－トリフルオロ－エチル）－アミノ；又は、－ＮＨ－ＣＯ－Ｈ、－Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）－ＣＯ－Ｈ、－ＮＨ－ＣＯ－Ｃ_２Ｈ_５、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＯＨ、－ＮＨ－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３；又は、ピロリジン－１－イル、２－オキソ－ピロリジン－１－イル、１，１－ジオキソ－イソチアゾリジン－２－イル、モルフォリン－４－イル、アゼチジン－１－イル又はピペリジン－１－イル；及び２－（ジメチルアミノ）－エトキシである。

【0068】

基Ａｒ^１の置換基に対して使用される基「－ＮＨ－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ５Ｒ^Ｎ６」の例は、ウレイド（－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ_２）及び３－エチルウレイド（－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２Ｈ_５）である。

【0069】

基Ａｒ^１の置換基に対して使用される基「－（ＣＨ_２）_ｒ－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ３Ｒ^Ｎ４（ｒは、整数の０又は１である。）」の例は、好ましくは、ｒが整数の０を表し、Ｒ^Ｎ３及びＲ^Ｎ４の少なくとも１つが水素（又は、好ましさでは劣るがメチル基）を表す基である。そのような基－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ３Ｒ^Ｎ４の具体的な例は、－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＣＯ－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）、－ＣＯ－ＮＨ－Ｏ－メチル、－ＣＯ－ＮＨ－Ｏ－エチル、－ＣＯ－ＮＨ－Ｏ－イソプロピル、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２Ｈ_４－ＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_４－ＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２Ｈ_４－ＯＣＨ_３、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２Ｈ_４－Ｎ（ＣＨ_３）_２及び－ＣＯ－ＮＨ－Ｏ－ベンジルである。さ
らなる例は、－ＣＯ－ＮＨ－イソプロピル及び－ＣＯ－ＮＨ－ＯＨ、並びに－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ_３）_２である。

【0070】

基Ａｒ^１の置換基に対して使用される基「－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１」の例は、特に下記の基である：
ａ） Ｘ^１が直接結合を表し；Ｒ^Ｏ１が－ＯＨを表す；（すなわち、－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１は－ＣＯＯＨを表す。）；又は、
ｂ） Ｘ^１が直接結合を表し；Ｒ^Ｏ１が－Ｏ－（Ｃ_１－４）アルキル（特に、エトキシ又はメトキシ）を表す；（すなわち、－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１は－ＣＯ－（Ｃ_１－４）アルコキシ（特に、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル）を表す。）；又は、
ｃ） Ｘ^１が直接結合を表し；Ｒ^Ｏ１が－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ３を表し；Ｒ^Ｓ３が、（Ｃ_１－４）アルキル；環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキル；（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキレンであって、当該（Ｃ_３－６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキレン；（Ｃ_１－３）フルオロアルキル；フェニル；又は－ＮＨ_２を表す；（すなわち、－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１は－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ３（Ｒ^Ｓ３は上記の基；特に、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、アミノを表す。）を表し；特に、－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１は、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－ＣＨ_３、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－シクロプロピル、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－エチル又は－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－ＮＨ_２を表す。）；又は、
ｄ） Ｘ^１が、（Ｃ_１－３）アルキレン（特に、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）、－Ｏ－（Ｃ_１－３）アルキレン－^＊（特に、－Ｏ－ＣＨ_２－^＊、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－^＊、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ_３）_２－^＊、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－^＊）、－ＮＨ－（Ｃ_１－３）アルキレン－^＊（特に、－ＮＨ－ＣＨ_２－^＊、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）－^＊）、－Ｓ－ＣＨ_２－^＊、－ＣＦ_２－、－ＣＨ＝ＣＨ－又は－ＣＨ≡ＣＨ－を表し［副態様において、Ｘ^１は、特に、－Ｏ－ＣＨ_２－^＊、－ＮＨ－ＣＨ_２－^＊、－Ｓ－ＣＨ_２－^＊又は（Ｃ_１－３）アルキレンを表す。］；アスタリスクは－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１基に結合する結合を示し；Ｒ^Ｏ１は－ＯＨを表す（すなわち、－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１は－Ｘ^１－ＣＯＯＨを表す（Ｘ^１は上記の基を表し；特に、－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１は、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ又は－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ；並びに、－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、－ＣＨ≡ＣＨ－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＯＯＨ又は－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＯＯＨを表す。）；又は
ｅ） －Ｘ^１が－ＮＨ－ＣＯ－^＊又は－ＣＯ－を表し；アスタリスクは－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１基に結合する結合を示し；Ｒ^Ｏ１は－ＯＨを表す（すなわち、－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１は－Ｘ^１－ＣＯＯＨを表す（Ｘ^１は上記の基を表し；特に、－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１は、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＣＯＯＨを表す。）；又は、
ｆ） Ｘ^１が（Ｃ_３－５）シクロアルキレンを表し；Ｒ^Ｏ１が－ＯＨを表す；（すなわち、－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１は、１個のＣＯＯＨにより置換された（Ｃ_３－６）シクロアルキルを表し；特に、－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１は、１－カルボキシ－シクロプロパン－１－イル又は１－カルボキシ－シクロペンタン－１－イルを表す。）；又は、
ｇ） Ｘ^１が直接結合を表し；Ｒ^Ｏ１が－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｒ^Ｏ４を表す（Ｒ^Ｏ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ_１－４）アルコキシ又は－Ｎ［（Ｃ_１－４）アルキル］_２を表し；特に、－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１は－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨを表す。）；又は、
基、ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）、ｆ）及びｇ）のそれぞれが特定の副態様を形成する。

【0071】

Ｘ^１が－ＣＨ＝ＣＨ－を表す基「－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１」を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、Ｅ配置であってもよく又はＺ配置であってもよい。好ましくは、そのような基はＥ配置である。

【0072】

基Ａｒ^１がカルボン酸基－ＣＯＯＨを有する置換基で置換されている場合（例えば、置換基－（Ｃ_０－３）アルキレン－ＣＯＯＲ^Ｏ２（Ｒ^Ｏ２は、水素；－（Ｃ_０－３）アルキレン－ＣＯＯＲ^Ｏ３（Ｒ^Ｏ３は水素を表す。）を表す。）におけるように；又は、置換基－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１（Ｒ^Ｏ１は－ＯＨを表す。）、特に上記の－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１基、ａ）、ｄ）、ｅ）及びｆ）におけるように）は常に、そのようなカルボン酸基はプロドラッグ基の形態で存在してもよい。そのようなプロドラッグは本発明の範囲に包含される。場合によっては、そのようなカルボン酸プロドラッグ基を有する化合物は、それ自体がＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターに対して生物活性を示すかもしれず、他の場合には、そのようなカルボン酸プロドラッグ基を有する化合物は、ＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターに対して生物活性を示すために、プロドラッグの（例えば、酵素的な）開裂を要する。カルボン酸官能基のプロドラッグは当該技術分野において周知である（例えば、Ｊ．Ｒａｕｔｉｏ（Ｅｄ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｔｏｗａｒｄｓ Ｂｅｔｔｅｒ ＡＤＭＥ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｖｏｌｕｍｅ ４７、Ｗｉｌｅｙ ２０１０、ＩＳＢＮ：９７８－３－５２７－３２６０３－７；Ｈ．Ｍａａｇ ｉｎ Ｓｔｅｌｌａ Ｖ．、Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ Ｒ．、Ｈａｇｅｍａｎ Ｍ．、Ｏｌｉｙａｉ Ｒ．、Ｍａａｇ Ｈ．，Ｔｉｌｌｅｙ Ｊ．（Ｅｄｓ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ Ｒｅｗａｒｄｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ ２００７、ＩＳＢＮ９７８－０－３８７－４９７８５－３参照。）。

【0073】

例えば－Ｘ^１－ＣＯＯＨ基に適切なプロドラッグの具体的な例は：
－ エステル基、－Ｘ^１－ＣＯ－Ｏ－Ｐ^１（Ｐ^１は、例えば、（Ｃ_１－４）アルキル；環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキル；（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキルであって、当該（Ｃ_３－６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキル；（Ｃ_１－３）フルオロアルキル；ヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルキル；又は（Ｃ_１－４）アルコキシ－（Ｃ_２－４）アルキルである（特にＰ^１は（Ｃ_１－４）アルキルであり、とりわけメチル又はエチルである。）。）；
－ 基－Ｘ^１－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ３（Ｒ^Ｓ３は、（Ｃ_１－４）アルキル、環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキル；（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキルであって、当該（Ｃ_３－６）シクロアルキルが環酸素原子を任意に有する、（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキル；（Ｃ_１－３）フルオロアルキル、－ＮＨ_２を表す（特に、Ｒ^Ｓ３は、（Ｃ_１－４）アルキル、（Ｃ_３－６）シクロアルキルであり；とりわけメチルである。）。）；
－ 基－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１（Ｒ^Ｏ１は－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｒ^Ｏ４を表し、Ｒ^Ｏ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ_１－４）アルコキシ又は－Ｎ［（Ｃ_１－４）アルキル］_２を表す。）（特に、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ_３）_２）；
－ 基－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１（Ｒ^Ｏ１は－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＯ－Ｒ^Ｏ５を表し、Ｒ^Ｏ５は、（Ｃ_１－４）アルキル又は（Ｃ_１－４）アルコキシを表す。）（特に、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＯ－Ｏ－エチル、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＯ－プロピル）；
－ 基－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１（Ｒ^Ｏ１は－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ［（Ｃ_１－４）アルキル］_２を表す。）（特に、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２）；及び
－ 基－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１（Ｒ^Ｏ１は５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソール－４－イル）－メチルオキシ－を表す。）；
である。

【0074】

基Ａｒ^１の置換基に対して使用される「ヒドロキシ－（Ｃ_１－４）アルキル」基の例は、ヒドロキシメチル及び１－ヒドロキシ－エチルである。

【0075】

基Ａｒ^１の置換基に対して使用される「ジヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルキル」基の例
は、１，２－ジヒドロキシエチルである。

【0076】

基Ａｒ^１の置換基に対して使用される「ヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルコキシ」基の例は、２－ヒドロキシ－エトキシである。

【0077】

基Ａｒ^１の置換基に対して使用される「（Ｃ_１－４）アルコキシ－（Ｃ_２－４）アルコキシ」基の例は、２－メトキシ－エトキシである。

【0078】

基Ａｒ^１の置換基に対して使用される基「－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ１」の例は、－ＳＯ_２－ＣＨ_３、－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＳＯ_２－ＮＨ－ＣＨ_３である。

【0079】

基Ａｒ^１の置換基に対して使用される基「Ｓ－Ｒ^Ｓ２」の例は、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ－プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、イソブチルスルファニル）、シクロブチルスルファニル及び（オキセタン－３－イル）－スルファニルである。

【0080】

「（Ｃ_１－４）アルコキシ－（Ｃ_２－４）アルキル」基の例は２－メトキシエチルである。

【0081】

「ヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルコキシ」基の例は２－ヒドロキシ－エトキシである。

【0082】

「ヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルキル」基の例は２－ヒドロキシ－エチルである。

【0083】

基Ａｒ^１の置換基に対して使用される「－ＣＯ－（Ｃ_１－４）アルコキシ」基の例はエトキシカルボニルである。そのような基は、それぞれの－ＣＯＯＨ置換基のプロドラッグとしても有用であろう。

【0084】

数値範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれると解される。これは、例えば；温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。

【0085】

温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ－Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ－Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｙ－１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ－５℃からＹ＋５℃の間を表す。さらに、本明細書で使用される「室温」という用語は、約２５℃の温度を表す。

【0086】

本発明のさらなる態様を以下に記述する：
２） 別の態様は、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂがともに水素を表す、態様１）に従う使用のための、態様１）に定義する化合物に関する。

【0087】

３） 別の態様は、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂがともに水素を表す、態様１）に従う使用のための、態様１）又は２）に定義する化合物に関する。式（Ｉ）の具体的な化合物は、Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂがともに水素を表し；かつ、Ｒ^５ａ及びＲ^５ｂがともに水素を表す化合物である。

【0088】

４） 別の態様は、式（ＩＩ）の化合物でもある、態様１）に従う使用のための、態様
１）に定義する式（Ｉ）の化合物に関する；

【0089】

【化6】

（式中、（Ｒ^１）_ｎは、フェニル環上の１、２又は３個の任意の置換基を表し（すなわち、ｎは整数の０、１、２又は３を表す。）、当該置換基は、（Ｃ_１－３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ_１－３）アルコキシ（特にメトキシ）、－Ｓ－（Ｃ_１－３）アルキル（特にメチルスルファニル）、ハロゲン（特に、フルオロ、クロロ又はブロモ）、（Ｃ_１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ_１－３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_１－３）アルキル（特にメトキシカルボニル）、－ＮＲ^Ｎ７Ｒ^Ｎ８（Ｒ^Ｎ７及びＲ^Ｎ８は、独立に、水素又は（Ｃ_１－４）アルキルを表すか、又は、Ｒ^Ｎ７及びＲ^Ｎ８は、それらが結合する窒素原子とともに、４～６員の炭素環を形成する。）（特に、そのような基－ＮＲ^Ｎ７Ｒ^Ｎ８は、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジン－１－イルである。）から独立に選択され；
Ｒ^３は、水素又はメチル（特に水素）を表し；
Ａｒ^１は、構造（Ａｒ－Ｉ）のフェニル基を表すか：

【0090】

【化7】

（Ｒ^ｐは、
－ 環酸素原子を有する（Ｃ_４－６）シクロアルキルであって、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する（Ｃ_４－６）シクロアルキル（特に３－ヒドロキシ－オキセタン－３－イル）；
－ ヒドロキシ；
－ －Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１
（－－ Ｘ^１は、直接結合、（Ｃ_１－３）アルキレン（特に、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）、－Ｏ－（Ｃ_１－３）アルキレン－^＊（特に、－Ｏ－ＣＨ_２－^＊、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－^＊、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ_３）_２－^＊、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－^＊）、－ＮＨ－（Ｃ_１－３）アルキレン－^＊（特に、－ＮＨ－ＣＨ_２－^＊、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）－^＊）、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－^＊又は（Ｃ_３－５）シクロアルキレンを表し（アスタリスクは、－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１基に結合する結合を示す。）；
－－ Ｒ^Ｏ１は、
－－－ －ＯＨ；
－－－ －Ｏ－（Ｃ_１－４）アルキル（特に、エトキシ、メトキシ）；
－－－ －ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ３（Ｒ^Ｓ３は、（Ｃ_１－４）アルキル、環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキル、（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキレンであって、（Ｃ_３－６）シクロアルキルが任意に環酸素原子を有する、（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキレン、（Ｃ_１－３）フルオロアルキル又は－ＮＨ_２を表す。）；
－－－ －Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｒ^Ｏ４（Ｒ^Ｏ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ_１－４）アルコキシ又は－Ｎ［（Ｃ_１－４）アルキル］_２を表す。）；
－－－ －Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＯ－Ｒ^Ｏ５（Ｒ^Ｏ５は、（Ｃ_１－４）アルキル又は（Ｃ_１－４）アルコキシを表す。）；
－－－ －Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ［（Ｃ_１－４）アルキル］_２（特に－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２）；又は、
－－－ （５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソール－４－イル）－メチルオキシ－；
を表す。）
［特に、そのような基－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＯＯＨ、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ_３）_２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－ＣＨ_３、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－シクロプロピル、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＯ－プロピル、（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソール－４－イル）－メチル－Ｏ－ＣＯ－、－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＯＯＨ、１－カルボキシ－シクロプロパン－１－イルを表す。］；

【0091】

【化8】

－ ２－ヒドロキシ－３，４－ジオキソ－シクロブタ－１－エニル；
－ ヒドロキシ－（Ｃ_１－４）アルキル（特に、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシ－エチル）；
－ ヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルコキシ（特に２－ヒドロキシ－エトキシ）；
－ －（ＣＨ_２）_ｒ－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ３Ｒ^Ｎ４（ｒは、整数の０又は１を表し；Ｒ^Ｎ３及びＲ^Ｎ４は、独立に、水素、（Ｃ_１－４）アルキル、ヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルキル、（Ｃ_１－３）アルコキシ－（Ｃ_２－４）アルキル又はヒドロキシを表す。）（好ましくは、Ｒ^Ｎ３及びＲ^Ｎ４の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ３Ｒ^Ｎ４の具体的な例は、－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＣＯ－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）、－ＣＨ_２－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２Ｈ_４－ＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２Ｈ_４－ＯＣＨ_３又は－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－ＮＨ－イソプロピル又は－ＣＯ－ＮＨ－ＯＨである。）；
－ －ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２（Ｒ^Ｎ１は、独立に、水素又は（Ｃ_１－４）アルキルを表し、Ｒ^Ｎ２は、独立に、－ＣＯ－Ｈ、－ＣＯ－（Ｃ_１－３）アルキル又は－ＣＯ－（Ｃ_１－３）ア
ルキレン－ＯＨを表す。）；（特に、そのような基－（ＣＨ_２）_ｍ－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２は、－ＮＨ－ＣＯ－Ｈ、－Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）－ＣＯ－Ｈ、－ＮＨ－ＣＯ－Ｃ_２Ｈ_５又は－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＯＨを表す。）；
－ －ＮＨ－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ５Ｒ^Ｎ６（Ｒ^Ｎ５及びＲ^Ｎ６は、独立に、水素又は（Ｃ_１－４）アルキルを表す。）（好ましくは、Ｒ^Ｎ５及びＲ^Ｎ６の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＮＨ－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ５Ｒ^Ｎ６の具体的な例は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２Ｈ_５である。）；
－ －ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ１（Ｒ^Ｓ１は、（Ｃ_１－４）アルキル（特にメチル）又は－ＮＲ^Ｎ７Ｒ^Ｎ８（Ｒ^Ｎ７及びＲ^Ｎ８は、独立に、水素又は（Ｃ_１－３）アルキルを表す。）を表す。）（好ましくは、Ｒ^Ｎ７及びＲ^Ｎ８の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ１の具体的な例は、－ＳＯ_２－ＣＨ_３、－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＳＯ_２－ＮＨ－ＣＨ_３である。）；
－ －（ＣＨ_２）_ｑ－ＨＥＴ^１（ｑは、整数の０、１又は２を表し（特にｑは０であり、すなわち、ＨＥＴ^１は、直接結合によりＡｒ^１に結合する。）；ＨＥＴ^１は、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（その互変異性型である５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）、３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル（その互変異性型である３－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルを包含する。）又は５－チオキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（その互変異性型である５－メルカプト－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）を表す。）；
－ －（ＣＨ_２）_ｐ－ＨＥＴ（ｐは、整数の０又は１を表し（特にｐは０であり、すなわち、ＨＥＴは、直接結合によりＡｒ^１に結合する。）；ＨＥＴは、５員のヘテロアリール（特に、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリル）を表し、当該５員のヘテロアリールは、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ_１－４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ_１－４）アルコキシ（特にメトキシ）、－ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－（Ｃ_１－３）アルキル（特にヒドロキシメチル）、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－５）シクロアルキル（特に、シクロプロピル、オキセタン－３－イル）又は－ＮＲ^Ｎ９Ｒ^Ｎ１０（Ｒ^Ｎ９及びＲ^Ｎ１０は、独立に、水素、（Ｃ_１－３）アルキル（特にメチル）又はヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルキル（特に２－ヒドロキシ－エチルを表す。）から独立に選択される。）；（特に、そのような基－（ＣＨ_２）_ｐ－ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イル、３－アミノ－イソオキサゾール－５－イル、２－アミノ－オキサゾール－５－イル、５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メチルアミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メトキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－アミノ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－［（２－ヒドロキシ－エチル）］－アミノ）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－ヒドロキシメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－（オキセタン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、２，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルである。）；
を表し；
Ｒ^ｍ１は、
－ 水素；
－ （Ｃ_１－６）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）；
－ （Ｃ_１－４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ）；
－ （Ｃ_１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
－ （Ｃ_１－３）フルオロアルコキシ（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）；
－ ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；
－ （Ｃ_３－６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
－ （Ｃ_３－６）シクロアルキル－オキシ（特に、シクロプロピル－オキシ、シクロブチル－オキシ、シクロペンチル－オキシ）；
－ ヒドロキシ；
－ ヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルコキシ（特に２－ヒドロキシ－エトキシ）；
－ －Ｘ^２－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２（Ｘ^２は直接結合を表すか；又は、Ｘ^２は－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－^＊（アスタリスクは－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２基に結合する結合を示す。）を表し；Ｒ^Ｎ１及びＲ^Ｎ２は、独立に、水素、（Ｃ_１－４）アルキル（特にメチル）又は（Ｃ_３－６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）を表す。）；（特に、そのような基－Ｘ^２－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ；又は２－（ジメチルアミノ）－エトキシを表す。）；
－ －Ｓ－Ｒ^Ｓ２（Ｒ^Ｓ２は、（Ｃ_１－４）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル）又は１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキル（特に、シクロブチル、オキセタン－３－イル）を表す。）；
を表し；
副態様において、Ｒ^ｍ１はとりわけ水素ではなく；
Ｒ^ｍ２は、水素、メチル、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒ^ｏ１は水素を表すか；又は、Ｒ^ｍ２が水素を表す場合には、Ｒ^ｏ１は、水素又はフルオロを表す。）；
又は、Ａｒ^１は、構造（Ａｒ－ＩＩ）の５員のヘテロアリール基を表すか：

【0092】

【化9】

（ＹはＣＲ^８（Ｒ^８は、特に水素又はハロゲン（とりわけ、フルオロ、クロロ）を表す。）を表すか；又は、ＹはＮを表し；
Ｒ^７は、
－ 環酸素原子を有する（Ｃ_４－６）シクロアルキルであって、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する（Ｃ_４－６）シクロアルキル（特に３－ヒドロキシ－オキセタン－３－イル）；
－ －Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１
（－－ Ｘ^１は、直接結合、（Ｃ_１－３）アルキレン（特に、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）、－Ｏ－（Ｃ_１－３）アルキレン－^＊（特に、－Ｏ－ＣＨ_２－^＊、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－^＊、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ_３）_２－^＊、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－^＊）、－ＮＨ－（Ｃ_１－３）アルキレン－^＊（特に、－ＮＨ－ＣＨ_２－^＊、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）－^＊）、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－^＊又は（Ｃ_３－５）シクロアルキレンを表し（アスタリスクは、－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１基に結合する結合を示す。）；
－－ Ｒ^Ｏ１は、
－－－ －ＯＨ；
－－－ －Ｏ－（Ｃ_１－４）アルキル（特に、エトキシ、メトキシ）；
－－－ －ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ３（Ｒ^Ｓ３は、（Ｃ_１－４）アルキル、環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキル、（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキレンであって、（Ｃ_３－６）シクロアルキルが任意に環酸素原子を有する、（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキレン、（Ｃ_１－３）フルオロアルキル又は－ＮＨ_２を表す。）；
－－－ －Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｒ^Ｏ４（Ｒ^Ｏ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ_１－４）アルコキシ又は－Ｎ［（Ｃ_１－４）アルキル］_２を表す。）；
－－－ －Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＯ－Ｒ^Ｏ５（Ｒ^Ｏ５は、（Ｃ_１－４）アルキル又は（Ｃ_１－４）アルコキシを表す。）；
－－－ －Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ［（Ｃ_１－４）アルキル］_２（特に－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２）；又は、
－－－ （５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソール－４－イル）－メチルオキシ－；
を表す。）；
［特に、そのような基－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＯＯＨ、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ_３）_２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－ＣＨ_３、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－シクロプロピル、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＯ－プロピル、（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソール－４－イル）－メチル－Ｏ－ＣＯ－、－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＯＯＨ、１－カルボキシ－シクロプロパン－１－イルを表す。］；

【0093】

【化10】

－ ２－ヒドロキシ－３，４－ジオキソ－シクロブタ－１－エニル；
－ ヒドロキシ－（Ｃ_１－４）アルキル（特に、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシ－エチル）；
－ ヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルコキシ（特に２－ヒドロキシ－エトキシ）；
－ －（ＣＨ_２）_ｒ－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ３Ｒ^Ｎ４（ｒは、整数の０又は１を表し；Ｒ^Ｎ３及びＲ^Ｎ４は、独立に、水素、（Ｃ_１－４）アルキル、ヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルキル、（Ｃ_１－３）アルコキシ－（Ｃ_２－４）アルキル又はヒドロキシを表す。）（好ましくは、Ｒ^Ｎ３及びＲ^Ｎ４の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ３Ｒ^Ｎ４の具体的な例は、－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＣＯ－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）、－ＣＨ_２－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２Ｈ_４－ＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２Ｈ_４－ＯＣＨ_３又は－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－ＮＨ－イソプロピル又は－ＣＯ－ＮＨ－ＯＨである。）；
－ －ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２（Ｒ^Ｎ１は、独立に、水素又は（Ｃ_１－４）アルキルを表し、Ｒ^Ｎ２は、独立に、－ＣＯ－Ｈ、－ＣＯ－（Ｃ_１－３）アルキル又は－ＣＯ－（Ｃ_１－３）ア
ルキレン－ＯＨを表す。）；（特に、そのような基－（ＣＨ_２）_ｍ－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２は、－ＮＨ－ＣＯ－Ｈ、－Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）－ＣＯ－Ｈ、－ＮＨ－ＣＯ－Ｃ_２Ｈ_５又は－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＯＨを表す。）；
－ －ＮＨ－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ５Ｒ^Ｎ６（Ｒ^Ｎ５及びＲ^Ｎ６は、独立に、水素又は（Ｃ_１－４）アルキルを表す。）（好ましくは、Ｒ^Ｎ５及びＲ^Ｎ６の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＮＨ－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ５Ｒ^Ｎ６の具体的な例は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２Ｈ_５である。）；
－ －ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ１（Ｒ^Ｓ１は、（Ｃ_１－４）アルキル（特にメチル）又は－ＮＲ^Ｎ７Ｒ^Ｎ８（Ｒ^Ｎ７及びＲ^Ｎ８は、独立に、水素又は（Ｃ_１－３）アルキルを表す。）を表す。）（好ましくは、Ｒ^Ｎ７及びＲ^Ｎ８の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ１の具体的な例は、－ＳＯ_２－ＣＨ_３、－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＳＯ_２－ＮＨ－ＣＨ_３である。）；
－ －（ＣＨ_２）_ｑ－ＨＥＴ^１（ｑは、整数の０、１又は２を表し（特にｑは０であり、すなわち、ＨＥＴ^１は、直接結合によりＡｒ^１に結合する。）；ＨＥＴ^１は、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（その互変異性型である５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）、３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル（その互変異性型である３－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルを包含する。）又は５－チオキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（その互変異性型である５－メルカプト－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）を表す。）；
－ －（ＣＨ_２）_ｐ－ＨＥＴ（ｐは、整数の０又は１を表し（特にｐは０であり、すなわち、ＨＥＴは、直接結合によりＡｒ^１に結合する。）；ＨＥＴは５員のヘテロアリール（特に、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリル）を表し、当該５員のヘテロアリールは、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ_１－４）アルキル（特にメチル）、（Ｃ_１－４）アルコキシ（特にメトキシ）、－ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、ヒドロキシ－（Ｃ_１－３）アルキル（特にヒドロキシメチル）、１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－５）シクロアルキル（特に、シクロプロピル、オキセタン－３－イル）又は－ＮＲ^Ｎ９Ｒ^Ｎ１０（Ｒ^Ｎ９及びＲ^Ｎ１０は、独立に、水素、（Ｃ_１－３）アルキル（特にメチル）又はヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルキル（特に２－ヒドロキシ－エチル）を表す。）から独立に選択される。）；（特に、そのような基－（ＣＨ_２）_ｐ－ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イル、３－アミノ－イソオキサゾール－５－イル、２－アミノ－オキサゾール－５－イル、５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メチルアミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メトキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－アミノ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－［（２－ヒドロキシ－エチル）］－アミノ）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－ヒドロキシメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－（オキセタン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、５－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル、２，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イルである。）；
を表し；
Ｒ^６は、
－ （Ｃ_１－６）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）；
－ （Ｃ_１－４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ）；
－ （Ｃ_１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
－ （Ｃ_１－３）フルオロアルコキシ（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）；
－ ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；
－ ヒドロキシ；
－ （Ｃ_３－６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
－ （Ｃ_３－６）シクロアルキル－オキシ（特に、シクロプロピル－オキシ、シクロブチル－オキシ、シクロペンチル－オキシ）；
－ ヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルコキシ（特に２－ヒドロキシ－エトキシ）；
－ －Ｘ^２－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２（Ｘ^２は直接結合を表すか；又は、Ｘ^２は－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－^＊（アスタリスクは、－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２基に結合する結合を示す。）を表し；Ｒ^Ｎ１及びＲ^Ｎ２は、独立に、水素、（Ｃ_１－４）アルキル又は（Ｃ_３－６）シクロアルキルを表す。）；（特に、そのような基－Ｘ^２－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ；又は２－（ジメチルアミノ）－エトキシを表す。）；
－ －Ｓ－Ｒ^Ｓ２（Ｒ^Ｓ２は、（Ｃ_１－４）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル）又は１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキル（特にシクロブチル、オキセタン－３－イル）を表す。）；
を表し；
又は、Ａｒ^１は８～１０員の二環式ヘテロアリール（特に９又は１０員の二環式ヘテロアリール；とりわけ、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、イソキノリニル又はキノリニル）を表し；当該８～１０員の二環式ヘテロアリールは、独立に、１個の－（Ｃ_０－３）アルキレン－ＣＯＯＲ^Ｏ２（Ｒ^Ｏ２は、水素又は（Ｃ_１－４）アルキル（特にメチル）を表す（特に、そのような基－（Ｃ_０－３）アルキレン－ＣＯＯＲ^Ｏ２は－ＣＯＯＨである。）。）により置換され；（特に、そのような８～１０員の二環式ヘテロアリールは、３－カルボキシ－１Ｈ－インドール－６－イル、４－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、５－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、６－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、７－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル、６－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）、６－カルボキシ－ベンゾフラン－２－イル、３－カルボキシ－ベンゾフラン－６－イル、２－カルボキシ－ベンゾフラン－５－イル又は２－カルボキシ－ベンゾフラン－６－イルである。）；
又は、Ａｒ^１は、２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－６－イル、３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イル、１－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－６－イル、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－６－イル、１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イル、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－７－イル及び１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルから選択される、構造（Ａｒ－ＩＩＩ）の基：

【0094】

【化11】

を表す。

【0095】

５） 別の態様は、Ａｒ^１が構造（Ａｒ－Ｉ）のフェニル基を表すか：

【0096】

【化12】

（Ｒ^ｐは、
－ －Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１
（Ｘ^１は、直接結合、（Ｃ_１－３）アルキレン（特に、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）、－Ｏ－（Ｃ_１－３）アルキレン－^＊（特に、－Ｏ－ＣＨ_２－^＊、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－^＊、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ_３）_２－^＊、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－^＊）、－ＮＨ－（Ｃ_１－３）アルキレン－^＊（特に、－ＮＨ－ＣＨ_２－^＊、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）－^＊）、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－^＊又は（Ｃ_３－５）シクロアルキレンを表し（アスタリスクは、－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１基に結合する結合を示す。）；
Ｒ^Ｏ１は、
－－ －ＯＨ；
－－ －Ｏ－（Ｃ_１－４）アルキル（特に、エトキシ、メトキシ）；
－－ －ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ３（Ｒ^Ｓ３は、（Ｃ_１－４）アルキル、環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキル、（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキレンであって、（Ｃ_３－６）シクロアルキルが任意に環酸素原子を有する、（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキレン、（Ｃ_１－３）フルオロアルキル又は－ＮＨ_２を表す。）；
－－ －Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｒ^Ｏ４（Ｒ^Ｏ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ_１－４）アルコキシ又は－Ｎ［（Ｃ_１－４）アルキル］_２を表す。）；
－－ －Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＯ－Ｒ^Ｏ５（Ｒ^Ｏ５は、（Ｃ_１－４）アルキル又は（Ｃ_１－４）アルコキシを表す。）；
－－ －Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ［（Ｃ_１－４）アルキル］_２（特に－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２）；又は、
－－ （５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソール－４－イル）－メチルオキシ－）；
を表す。）；
［特に、そのような基－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＯＯＨ、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ_３）_２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－ＣＨ_３、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－シクロプロピル、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＯ－プロピル、（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソール－４－イル）－メチル－Ｏ－ＣＯ－、－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ
－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＯＯＨ、１－カルボキシ－シクロプロパン－１－イルを表す。］；

【0097】

【化13】

－ －（ＣＨ_２）_ｑ－ＨＥＴ^１（ｑは、整数の０、１又は２を表し（特にｑは０であり、すなわち、ＨＥＴ^１は、直接結合によりＡｒ^１に結合する。）；ＨＥＴ^１は、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（その互変異性型である５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）又は３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル（その互変異性型である３－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルを包含する。）を表す。）；
－ －（ＣＨ_２）_ｐ－ＨＥＴ（ｐは、整数の０又は１を表し（特にｐは０であり、すなわち、ＨＥＴは、直接結合によりＡｒ^１に結合する。）；ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イル、３－アミノ－イソオキサゾール－５－イル、２－アミノ－オキサゾール－５－イル、５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メチルアミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル及び５－アミノ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルから選択される基を表す。）；
を表し；
Ｒ^ｍ１は、
－ 水素；
－ （Ｃ_１－６）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）；
－ （Ｃ_１－４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ）；
－ （Ｃ_１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
－ （Ｃ_１－３）フルオロアルコキシ（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）；
－ ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；
－ （Ｃ_３－６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
－ （Ｃ_３－６）シクロアルキル－オキシ（特に、シクロプロピル－オキシ、シクロブチル－オキシ、シクロペンチル－オキシ）；
－ ヒドロキシ；
－ ヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルコキシ（特に２－ヒドロキシ－エトキシ）；
－ －Ｘ^２－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２（Ｘ^２は直接結合を表すか；又は、Ｘ^２は－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－^＊（アスタリスクは、－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２基に結合する結合を示す。）を表し；Ｒ^Ｎ１及びＲ^Ｎ２は、独立に、水素、（Ｃ_１－４）アルキル（特にメチル）又は（Ｃ_３－６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）を表す。）；（特に、そのような基－Ｘ^２－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ；又は２－（ジメチルアミノ）－エトキシを表す。）；
－ －Ｓ－Ｒ^Ｓ２（Ｒ^Ｓ２は、（Ｃ_１－４）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル）又は１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキル（特に、シクロブチル、オキセタン－３－イル）を表す。）；
を表し；
副態様において、Ｒ^ｍ１はとりわけ水素ではなく；
Ｒ^ｍ２は、水素、メチル、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒ^ｏ１は水素を表すか；又は、Ｒ^ｍ２が水素を表す場合には、Ｒ^ｏ１は、水素又はフルオロを表す。）；
又は、Ａｒ^１が構造（Ａｒ－ＩＩ）の５員のヘテロアリール基を表すか：

【0098】

【化14】

（ＹはＣＲ^８（Ｒ^８は、特に水素又はハロゲン（とりわけ、フルオロ、クロロ）を表す。）を表すか、又は；ＹはＮを表し；
Ｒ^７は、
－ 環酸素原子を有する（Ｃ_４－６）シクロアルキルであって、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する（Ｃ_４－６）シクロアルキル（特に３－ヒドロキシ－オキセタン－３－イル）；
－ －Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１
（Ｘ^１は、直接結合、（Ｃ_１－３）アルキレン（特に、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）、－Ｏ－（Ｃ_１－３）アルキレン－^＊（特に、－Ｏ－ＣＨ_２－^＊、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－^＊、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ_３）_２－^＊、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－^＊）、－ＮＨ－（Ｃ_１－３）アルキレン－^＊（特に、－ＮＨ－ＣＨ_２－^＊、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）－^＊）、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－^＊又は（Ｃ_３－５）シクロアルキレンを表し（アスタリスクは、－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１基に結合する結合を示す。）；
Ｒ^Ｏ１は、
－－ －ＯＨ；
－－ －Ｏ－（Ｃ_１－４）アルキル（特に、エトキシ、メトキシ）；
－－ －ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ３（Ｒ^Ｓ３は、（Ｃ_１－４）アルキル、環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキル、（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキレンであって、（Ｃ_３－６）シクロアルキルが任意に環酸素原子を有する、（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキレン、（Ｃ_１－３）フルオロアルキル又は－ＮＨ_２を表す。）；
－－ －Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｒ^Ｏ４（Ｒ^Ｏ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ_１－４）アルコキシ又は－Ｎ［（Ｃ_１－４）アルキル］_２を表す。）；
－－ －Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＯ－Ｒ^Ｏ５（Ｒ^Ｏ５は、（Ｃ_１－４）アルキル又は（Ｃ_１－４）アルコキシを表す。）；
－－ －Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ［（Ｃ_１－４）アルキル］_２（特に－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２）；又は、
－－ （５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソール－４－イル）－メチルオキシ－；
を表す。）；
［特に、そのような基－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＯＯＨ、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ_３）_２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－ＣＨ_３、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２
－シクロプロピル、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＯ－プロピル、（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソール－４－イル）－メチル－Ｏ－ＣＯ－、－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＯＯＨ、１－カルボキシ－シクロプロパン－１－イルを表す。］；

【0099】

【化15】

－ －ＮＨ－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ５Ｒ^Ｎ６（Ｒ^Ｎ５及びＲ^Ｎ６は、独立に、水素又は（Ｃ_１－４）アルキルを表す。）（好ましくは、Ｒ^Ｎ５及びＲ^Ｎ６の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＮＨ－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ５Ｒ^Ｎ６の具体的な例は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２Ｈ_５である。）；
－ －（ＣＨ_２）_ｑ－ＨＥＴ^１（ｑは、整数の０、１又は２を表し（特にｑは０であり、すなわち、ＨＥＴ^１は、直接結合によりＡｒ^１に結合する。）；ＨＥＴ^１は、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（その互変異性型である５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）、３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル（その互変異性型である３－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルを包含する。）を表す。）；
－ －（ＣＨ_２）_ｐ－ＨＥＴ（ｐは、整数の０又は１を表し（特にｐは０であり、すなわち、ＨＥＴは、直接結合によりＡｒ^１に結合する。）；ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イル、３－アミノ－イソオキサゾール－５－イル、２－アミノ－オキサゾール－５－イル、５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メチルアミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メトキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－アミノ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－［（２－ヒドロキシ－エチル）］－アミノ）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－ヒドロキシメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル及び５－（オキセタン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルから選択される基を表す。）；
を表し；
Ｒ^６は、
－ （Ｃ_１－６）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）；
－ （Ｃ_１－４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ）；
－ （Ｃ_１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
－ （Ｃ_１－３）フルオロアルコキシ（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）；
－ ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；
－ （Ｃ_３－６）シクロアルキル－オキシ（特に、シクロプロピル－オキシ、シクロブチル－オキシ、シクロペンチル－オキシ）；
－ ヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルコキシ（特に２－ヒドロキシ－エトキシ）；
－ －Ｘ^２－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２（Ｘ^２は直接結合を表すか；又は、Ｘ^２は－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－^＊（アスタリスクは、－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２基に結合する結合を示す。）を表し；Ｒ^Ｎ１及びＲ^Ｎ２は、独立に、水素、（Ｃ_１－４）アルキル又は（Ｃ_３－６）シクロアルキルを表す。）；（特に、そのような基－Ｘ^２－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ；又は２－（ジメチルアミノ）－エトキシを表す。）；
－ －Ｓ－Ｒ^Ｓ２（Ｒ^Ｓ２は、（Ｃ_１－４）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル）又は１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキル（特に、シクロブチル、オキセタン－３－イル）を表す。）；
を表す。）；
又は、Ａｒ^１が、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル及びベンゾオキサゾリルから選択される８～１０員の二環式ヘテロアリールを表し；当該８～１０員の二環式ヘテロアリールは、独立に、１個の－（Ｃ_０－３）アルキレン－ＣＯＯＲ^Ｏ２（Ｒ^Ｏ２は、水素又は（Ｃ_１－４）アルキル（特にメチル）を表す（特に、そのような基－（Ｃ_０－３）アルキレン－ＣＯＯＲ^Ｏ２は－ＣＯＯＨである。）。）により置換され；（特に、そのような８～１０員の二環式ヘテロアリールは、３－カルボキシ－１Ｈ－インドール－６－イル、４－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、５－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、６－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、７－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル、６－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）、６－カルボキシ－ベンゾフラン－２－イル、３－カルボキシ－ベンゾフラン－６－イル、２－カルボキシ－ベンゾフラン－５－イル又は２－カルボキシ－ベンゾフラン－６－イルである。）；
又は、Ａｒ^１が、
２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－６－イル、３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イル、１－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－６－イル、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－６－イル、１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イル、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－７－イル及び１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルから選択される（特にメチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－イルである）；構造（Ａｒ－ＩＩＩ）の基：

【0100】

【化16】

を表す；
態様１）に従う使用のための、態様４）に定義する化合物に関し；
副態様において、Ａｒ^１は、特に、先に定義した、構造（Ａｒ－Ｉ）のフェニル基（特に、Ｒ^ｍ１はとりわけ水素ではない。）又は構造（Ａｒ－ＩＩ）の５員のヘテロアリール基である。

【0101】

６） 別の態様は、Ａｒ^１が構造（Ａｒ－Ｉ）のフェニル基を表すか：

【0102】

【化17】

（Ｒ^ｐは、
－ 環酸素原子を有する（Ｃ_４－６）シクロアルキルであって、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する（Ｃ_４－６）シクロアルキル（特に３－ヒドロキシ－オキセタン－３－イル）；
－ ヒドロキシ；
－ －Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１
（Ｘ^１は、直接結合、（Ｃ_１－３）アルキレン（特に、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）、－Ｏ－（Ｃ_１－３）アルキレン－^＊（特に、－Ｏ－ＣＨ_２－^＊、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－^＊、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ_３）_２－^＊、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－^＊）、－ＮＨ－（Ｃ_１－３）アルキレン－^＊（特に、－ＮＨ－ＣＨ_２－^＊、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）－^＊），－ＣＨ＝ＣＨ－又は－ＮＨ－ＣＯ－^＊（アスタリスクは、－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１基に結合する結合を示す。）を表し；
Ｒ^Ｏ１は、
－－ －ＯＨ；
－－ －Ｏ－（Ｃ_１－４）アルキル（特に、エトキシ、メトキシ）；
－－ －ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ３（Ｒ^Ｓ３は、（Ｃ_１－４）アルキル、環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキル、（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキレンであって、（Ｃ_３－６）シクロアルキルが任意に環酸素原子を有する、（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキレン、（Ｃ_１－３）フルオロアルキル又は－ＮＨ_２を表す。）；
を表す。）；
［特に、そのような基－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＯＯＨ、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ_３）_２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－ＣＨ_３、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－シクロプロピル、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＯＯＨを表す。］；

【0103】

【化18】

－ －（ＣＨ_２）_ｑ－ＨＥＴ^１（ｑは、整数の０、１又は２を表し（特にｑは０であり、すなわち、ＨＥＴ^１は、直接結合によりＡｒ^１に結合する。）；ＨＥＴ^１は、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（その互変異性型である５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）、３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル（その互変異性型である３－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルを包含する。）又は５－チオキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（その互変異性型である５－メルカプト－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）を表す。）；
－ －（ＣＨ_２）_ｐ－ＨＥＴ（ｐは、整数の０又は１を表し（特にｐは０であり、すなわち、ＨＥＴは、直接結合によりＡｒ^１に結合する。）；ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イル、３－アミノ－イソオキサゾール－５－イル、２－アミノ－オキサゾール－５－イル、５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メチルアミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メトキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－アミノ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－［（２－ヒドロキシ－エチル）］－アミノ）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－ヒドロキシメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル及び５－（オキセタン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルから選択される基を表す。）；
を表し；
Ｒ^ｍ１は、
－ 水素；
－ （Ｃ_１－６）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）；
－ （Ｃ_１－４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ）；
－ （Ｃ_１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
－ （Ｃ_１－３）フルオロアルコキシ（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）；
－ ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；
－ （Ｃ_３－６）シクロアルキル－オキシ（特に、シクロプロピル－オキシ、シクロブチル－オキシ、シクロペンチル－オキシ）；
－ ヒドロキシ；
－ ヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルコキシ（特に２－ヒドロキシ－エトキシ）；
－ －Ｘ^２－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２（Ｘ^２は直接結合を表すか；又、Ｘ^２は－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－^＊（アスタリスクは、－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２基に結合する結合を示す。）を表し；Ｒ^Ｎ１及びＲ^Ｎ２は、独立に、水素、（Ｃ_１－４）アルキル（特にメチル）又は（Ｃ_３－６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）を表す。）；（特に、そのような基－Ｘ^２－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ；又は２－（ジメチルアミノ）－エトキシを表す。）；
－ －Ｓ－Ｒ^Ｓ２（Ｒ^Ｓ２は、（Ｃ_１－４）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル）又は１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキル（特に、シクロブチル、オキセタン－３－イル）を表す。）；
を表し；
副態様において、Ｒ^ｍ１はとりわけ水素ではなく；
Ｒ^ｍ２は、水素、メチル、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒ^ｏ１は水素を表すか；又は、Ｒ^ｍ２が水素を表す場合には、Ｒ^ｏ１は、水素又はフルオロを表す；）；
又は、Ａｒ^１が構造（Ａｒ－ＩＩ）の５員のヘテロアリール基を表すか：

【0104】

【化19】

（ＹはＣＲ^８（Ｒ^８は、特に水素又はハロゲン（とりわけ、フルオロ、クロロ）を表す。）を表すか；又は、ＹはＮを表し；
Ｒ^７は、
－ 環酸素原子を有する（Ｃ_４－６）シクロアルキルであって、未置換であるか又は１個のヒドロキシにより置換された、環酸素原子を有する（Ｃ_４－６）シクロアルキル（特に３－ヒドロキシ－オキセタン－３－イル）；
－ －Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１
（Ｘ^１は、直接結合、（Ｃ_１－３）アルキレン（特に、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）、－Ｏ－（Ｃ_１－３）アルキレン－^＊（特に、－Ｏ－ＣＨ_２－^＊、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－^＊、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ_３）_２－^＊、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－^＊）、－ＮＨ－（Ｃ_１－３）アルキレン－^＊（特に、－ＮＨ－ＣＨ_２－^＊、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）－^＊），－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－^＊又は（Ｃ_３－５）シクロアルキレン（アスタリスクは、－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１基に結合する結合を示す。）を表し；
Ｒ^Ｏ１は、
－－ －ＯＨ；
－－ －Ｏ－（Ｃ_１－４）アルキル（特に、エトキシ、メトキシ）；
－－ －ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ３（Ｒ^Ｓ３は、（Ｃ_１－４）アルキル、環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキル、（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキレンであって、（Ｃ_３－６）シクロアルキルが任意に環酸素原子を有する、（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキレン、（Ｃ_１－３）フルオロアルキル又は－ＮＨ_２を表す。）；
－－ －Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｒ^Ｏ４（Ｒ^Ｏ４は、ヒドロキシ又は（Ｃ_１－４）アルコキシ又は－Ｎ［（Ｃ_１－４）アルキル］_２を表す。）；
－－ －Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＯ－Ｒ^Ｏ５（Ｒ^Ｏ５は、（Ｃ_１－４）アルキル又は（Ｃ_１－４）アルコキシを表す。）；
－－ －Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ［（Ｃ_１－４）アルキル］_２（特に－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２）；又は、
－－ （５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオキソール－４－イル）－メチルオキシ－；
を表す。）；
［特に、そのような基－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＯＯＨ、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ_３）_２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－ＣＨ_３、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－シクロプロピル、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＯ－プロピル、（５－メチル－２－オキソ－［１，３］ジオ
キソール－４－イル）－メチル－Ｏ－ＣＯ－、－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＯＯＨ、１－カルボキシ－シクロプロパン－１－イルを表す。］；

【0105】

【化20】

－ ヒドロキシ－（Ｃ_１－４）アルキル（特に、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシ－エチル）；
－ ヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルコキシ（特に２－ヒドロキシ－エトキシ）；
－ －（ＣＨ_２）_ｒ－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ３Ｒ^Ｎ４（ｒは、整数の０又は１を表し；Ｒ^Ｎ３及びＲ^Ｎ４は、独立に、水素又は（Ｃ_１－４）アルキルを表す。）（好ましくは、Ｒ^Ｎ３及びＲ^Ｎ４の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ３Ｒ^Ｎ４の具体的な例は、－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＣＯ－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＣＯ－ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）又は－ＣＨ_２－ＣＯ－ＮＨ_２である。）；
－ －ＮＨ－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ５Ｒ^Ｎ６（Ｒ^Ｎ５及びＲ^Ｎ６は、独立に、水素又は（Ｃ_１－４）アルキルを表す。）（好ましくは、Ｒ^Ｎ５及びＲ^Ｎ６の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＮＨ－ＣＯ－ＮＲ^Ｎ５Ｒ^Ｎ６の具体的な例は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ_２、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ_２Ｈ_５である。）；
－ －ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ１（Ｒ^Ｓ１は、（Ｃ_１－４）アルキル（特にメチル）又は－ＮＲ^Ｎ７Ｒ^Ｎ８（Ｒ^Ｎ７及びＲ^Ｎ８は、独立に、水素又は（Ｃ_１－３）アルキルを表す。）を表す。）（好ましくは、Ｒ^Ｎ７及びＲ^Ｎ８の少なくとも１つは水素を表し；そのような基－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ１の具体的な例は、－ＳＯ_２－ＣＨ_３、－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＳＯ_２－ＮＨ－ＣＨ_３である。）；
－ －（ＣＨ_２）_ｑ－ＨＥＴ^１（ｑは、整数の０、１又は２を表し（特にｑは０であり、すなわち、ＨＥＴ^１は、直接結合によりＡｒ^１に結合する。）；ＨＥＴ^１は、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（その互変異性型である５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）、３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル（その互変異性型である３－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルを包含する。）又は５－チオキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（その互変異性型である５－メルカプト－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）を表す。）；
－ －（ＣＨ_２）_ｐ－ＨＥＴ（ｐは、整数の０又は１を表し（特にｐは０であり、すなわち、ＨＥＴは、直接結合によりＡｒ^１に結合する。）；ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イル、３－アミノ－イソオキサゾール－５－イル、２－アミノ－オキサゾール－５－イル、５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メチルアミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メトキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－アミノ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－［（２－ヒドロキシ－エチル）］－アミノ）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル、５－ヒドロキシメチル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル及び５－（オキセタン－３－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルから選択される基を表す。）；
を表し；
Ｒ^６は、
－ （Ｃ_１－６）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）；
－ （Ｃ_１－４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ）；
－ （Ｃ_１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
－ （Ｃ_１－３）フルオロアルコキシ（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）；
－ ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；
－ （Ｃ_３－６）シクロアルキル－オキシ（特に、シクロプロピル－オキシ、シクロブチル－オキシ、シクロペンチル－オキシ）；
－ ヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルコキシ（特に２－ヒドロキシ－エトキシ）；
－ －Ｘ^２－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２（Ｘ^２は直接結合を表すか；又、Ｘ^２は－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－^＊（アスタリスクは、－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２基に結合する結合を示す。）を表し；Ｒ^Ｎ１及びＲ^Ｎ２は、独立に、水素、（Ｃ_１－４）アルキル又は（Ｃ_３－６）シクロアルキルを表す。）；（特に、そのような基－Ｘ^２－ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ；又は２－（ジメチルアミノ）－エトキシを表す。）；
－ －Ｓ－Ｒ^Ｓ２（Ｒ^Ｓ２は、（Ｃ_１－４）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル）又は１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキル（特に、シクロブチル、オキセタン－３－イル）を表す。）；
を表す。）；
又は、Ａｒ^１が、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル及びベンゾオキサゾリルから選択される８～１０員の二環式ヘテロアリールを表し；当該８～１０員の二環式ヘテロアリールは、１個の－（Ｃ_０－３）アルキレン－ＣＯＯＲ^Ｏ２（Ｒ^Ｏ２は、水素又は（Ｃ_１－４）アルキル（特にメチル）を表す（特に、そのような基－（Ｃ_０－３）アルキレン－ＣＯＯＲ^Ｏ２は－ＣＯＯＨである。）。）により独立に置換され；（特に、そのような８～１０員の二環式ヘテロアリールは、３－カルボキシ－１Ｈ－インドール－６－イル、４－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、５－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、６－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、７－カルボキシ－１Ｈ－インドール－２－イル、５－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル、６－（メトキシカルボニル）－１Ｈ－インドール－２－イル）、６－カルボキシ－ベンゾフラン－２－イル、３－カルボキシ－ベンゾフラン－６－イル、２－カルボキシ－ベンゾフラン－５－イル又は２－カルボキシ－ベンゾフラン－６－イルである。）；
又は、Ａｒ^１が：
２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－６－イル、３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イル、１－メチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－イル、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－６－イル、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－６－イル、１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－６－イル、１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリン－７－イル及び１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－７－イルから独立に選択される（特にメチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インダゾール－６－イルである）、構造（Ａｒ－ＩＩＩ）の基；

【0106】

【化21】

を表す；態様１）に従う使用のための、態様４）に定義する化合物に関し；
副態様において、Ａｒ^１は、特に、先に定義した、構造（Ａｒ－Ｉ）のフェニル基（特に、Ｒ^ｍ１はとりわけ水素ではない。）又は構造（Ａｒ－ＩＩ）の５員のヘテロアリール基である。

【0107】

７） 別の態様は、Ａｒ^１が、

【0108】

【化22】

【0109】

【化23】

【0110】

【化24】

【0111】

【化25】

から選択される基を表すか、または、加えて、Ａｒ^１が：

【0112】

【化26】

【0113】

【化27】

【0114】

【化28】

から選択される基を表す；
態様１）に従う使用のための、態様４）に定義する化合物に関し；
上記の群Ａ）及びＢ）は、それぞれ特定の副態様を形成し；
さらなる副態様において、Ａｒ^１は特に、上記の群Ａ）及び／又はＢ）に定義する、フェニル基（特に、２個の置換基により置換されたフェニル基）又はチオフェニル基又はチアゾリル基である。

【0115】

８） 別の態様は、
（ｉ） Ａｒ^１が：

【0116】

【化29】

【0117】

【化30】

から選択されるフェニル基を表すか；
（ｉｉ） 又は、Ａｒ^１が：

【0118】

【化31】

【0119】

【化32】

から選択されるチオフェニル基を表すか；
（ｉｉｉ） 又は、Ａｒ^１が：

【0120】

【化33】

から選択されるチアゾリル基を表すか；
（ｉｖ） 又は、Ａｒ^１が、

【0121】

【化34】

から選択される９又は１０員の二環式ヘテロアリールを表すか；
ｖ） 又は、Ａｒ^１が：

【0122】

【化35】

から選択される基を表す；
態様１）に従う使用のための、態様４）に定義する化合物に関し；
副態様において、Ａｒ^１は特に、先に定義した、フェニル基（特に、２個の置換基により置換されたフェニル基）又はチオフェニル基又はチアゾリル基である。

【0123】

９） 別の態様は、
（ｉ） Ａｒ^１が：

【0124】

【化36】

【0125】

【化37】

から選択されるフェニル基を表すか；
（ｉｉ） 又は、Ａｒ^１が：

【0126】

【化38】

から選択されるチオフェニル基を表すか；
（ｉｉｉ） 又は、Ａｒ^１が：

【0127】

【化39】

から選択されるチアゾリル基を表す；
態様１）に従う使用のための、態様４）に定義する化合物に関し；
副態様において、Ａｒ^１は特に、先に定義した、フェニル基（特に、２個の置換基により置換されたフェニル基）又はチオフェニル基又はチアゾリル基である。

【0128】

１０） 第２の態様は、Ｒ^３が水素を表す、態様１）に従う使用のための、態様１）～９）のいずれか１つに定義する化合物に関する。

【0129】

１１） 別の態様は、Ｒ^３がメチルを表す、態様１）に従う使用のための、態様１）～９）のいずれか１つに定義する化合物に関する。

【0130】

１２） 別の態様は、フラグメント

【0131】

【化40】

について定義する、下記の態様１４）又は１６）～２０）に従う特徴を、必要な変更を加えて適用する、態様１）～９）のいずれか１つに定義する化合物に関する。

【0132】

１３） 別の態様は、置換基Ａｒ^１について定義する、下記の態様１４）又は１５）に従う特徴を、必要な変更を加えて適用する、態様１）～９）のいずれか１つに定義する化合物に関する。

【0133】

１４） 本発明の第３の側面は、新規な式（ＩＩＩ）の化合物に関する：

【0134】

【化41】

（式（ＩＩＩ）の化合物において、
（Ｒ^１）_ｎは、フェニル環上の１、２又は３個の任意の置換基を表し（すなわち、ｎは整数の０、１、２又は３を表す。）、当該置換基は、（Ｃ_１－３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ_１－３）アルコキシ（特にメトキシ）、－Ｓ－（Ｃ_１－３）アルキル（特にメチルスルファニル）、ハロゲン（特に、フルオロ、クロロ又はブロモ）、（Ｃ_１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ_１－３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ_１－３）アルキル（特にメトキシカルボニル）、－ＮＲ^Ｎ７Ｒ^Ｎ８（Ｒ^Ｎ７及びＲ^Ｎ８は、独立に、水素又は（Ｃ_１－４）アルキルを表すか、又は、Ｒ^Ｎ７及びＲ^Ｎ８は、それらが結合する窒素原子とともに、４～６員の炭素環を形成する（特に、そのような基－ＮＲ^Ｎ７Ｒ^Ｎ８は、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジン－１－イルである。））から独立に選択され；
Ａｒ^１は構造（Ａｒ－Ｉ）のフェニル基を表すか：

【0135】

【化42】

（式中、
Ｒ^ｐは、
－ －Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１
（Ｘ^１は、直接結合、（Ｃ_１－３）アルキレン（特に、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）、－Ｏ－（Ｃ_１－３）アルキレン－^＊（特に、－Ｏ－ＣＨ_２－^＊、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－^＊、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ_３）_２－^＊、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－^＊）、－ＮＨ－（Ｃ_１－３）アルキレン－^＊（特に、－ＮＨ－ＣＨ_２－^＊、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）－^＊）、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－^＊又は（Ｃ_３－５）シクロアルキレンを表し（アスタリスクは、－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１基に結合する結合を示す。）；
Ｒ^Ｏ１は、
－－ －ＯＨ；
－－ －Ｏ－（Ｃ_１－４）アルキル（特に、エトキシ、メトキシ）；
－－ －ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ３（Ｒ^Ｓ３は、（Ｃ_１－４）アルキル、環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキル、（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキレンであって、（Ｃ_３－６）シクロアルキルが任意に環酸素原子を有する、（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキレン、（Ｃ_１－３）フルオロアルキル又は－ＮＨ_２を表す。）；
を表す。）；
［特に、そのような基－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－Ｃ
Ｏ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＯＯＨ、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ_３）_２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－ＣＨ_３、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－シクロプロピル、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＯＯＨ、１－カルボキシ－シクロプロパン－１－イルを表す。］；
－ ＨＥＴ^１（ＨＥＴ^１は、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（その互変異性型である５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）又は３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル（その互変異性型である３－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルを包含する。）を表す。）；又は、
－ ＨＥＴ（ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イル、３－アミノ－イソオキサゾール－５－イル、２－アミノ－オキサゾール－５－イル、５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メチルアミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－アミノ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルから選択される基を表し；特に、ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル又は２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イルである。）；
を表し；
Ｒ^ｍ１は、
－ （Ｃ_１－６）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）；
－ （Ｃ_１－４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ）；
－ （Ｃ_１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
－ （Ｃ_１－３）フルオロアルコキシ（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）；
－ ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；
－ （Ｃ_３－６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
－ （Ｃ_３－６）シクロアルキル－オキシ（特に、シクロプロピル－オキシ、シクロブチル－オキシ、シクロペンチル－オキシ）；
－ ヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルコキシ（特に２－ヒドロキシ－エトキシ）；又は
－ －Ｓ－Ｒ^Ｓ２（Ｒ^Ｓ２は、（Ｃ_１－４）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル）又は１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキル（特に、シクロブチル、オキセタン－３－イル）を表す。）；
を表し；
Ｒ^ｍ２は、水素、メチル、フルオロ又はクロロを表し；
Ｒ^ｏ１は水素を表す。）；
又は、Ａｒ^１は構造（Ａｒ－ＩＩ）の５員のヘテロアリール基を表す：

【0136】

【化43】

（式中、
Ｙは、ＣＨ又はＮを表し；
Ｒ^７は、
－ －Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１
（Ｘ^１は、直接結合、（Ｃ_１－３）アルキレン（特に、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－）、－Ｏ－（Ｃ_１－３）アルキレン－^＊（特に、－Ｏ－ＣＨ_２－^＊、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－^＊、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ_３）_２－^＊、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－^＊）、－ＮＨ－（Ｃ_１－３）アルキレン－^＊（特に、－ＮＨ－ＣＨ_２－^＊、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）－^＊）、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－^＊又は（Ｃ_３－５）シクロアルキレンを表し（アスタリスクは、－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１基に結合する結合を示す。）；
Ｒ^Ｏ１は、
－－ －ＯＨ；
－－ －Ｏ－（Ｃ_１－４）アルキル（特に、エトキシ、メトキシ）；
－－ －ＮＨ－ＳＯ_２－Ｒ^Ｓ３（Ｒ^Ｓ３は、（Ｃ_１－４）アルキル、環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキル、（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキレンであって、（Ｃ_３－６）シクロアルキルが任意に環酸素原子を有する、（Ｃ_３－６）シクロアルキル－（Ｃ_１－３）アルキレン、（Ｃ_１－３）フルオロアルキル又は－ＮＨ_２を表す。）；
を表す。）；
［特に、そのような基－Ｘ^１－ＣＯ－Ｒ^Ｏ１は、－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＯＯＨ、－Ｏ－Ｃ（ＣＨ_３）_２－ＣＯＯＨ、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＯＯＨ、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－ＣＨ_３、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｃ（ＣＨ_３）_２、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－シクロプロピル、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＯ－ＮＨ－ＳＯ_２－ＮＨ_２、－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－ＣＨ_３、－ＣＨ_２－ＣＯ－Ｏ－Ｃ_２Ｈ_５、－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＯＯＨ、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＯＯＨ、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＯＯＨ、１－カルボキシ－シクロプロパン－１－イルを表す。］；
－ ＨＥＴ^１（ＨＥＴ^１は、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル（その互変異性型である５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルを包含する。）又は３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル（その互変異性型である３－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルを包含する。）を表す。）；又は
－ ＨＥＴ（ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル、２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－イル、３－アミノ－イソオキサゾール－５－イル、２－アミノ－オキサゾール－５－イル、５－アミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－メチルアミノ－［１，３，４］チアジアゾール－２－イル、５－アミノ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イルから選択される基を表し；特に、ＨＥＴは、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、３－ヒドロキシ－イソオキサゾール－５－イル又は２－ヒドロキシ－［１，３，４］オキサジアゾール－４－
イルである。）；
を表し；
Ｒ^６は、
－ （Ｃ_１－６）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル）；
－ （Ｃ_１－４）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ）；
－ （Ｃ_１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）；
－ （Ｃ_１－３）フルオロアルコキシ（特に、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）；
－ ハロゲン（特に、フルオロ又はクロロ）；
－ （Ｃ_３－６）シクロアルキル（特にシクロプロピル）；
－ （Ｃ_３－６）シクロアルキル－オキシ（特に、シクロプロピル－オキシ、シクロブチル－オキシ、シクロペンチル－オキシ）；
－ ヒドロキシ－（Ｃ_２－４）アルコキシ（特に２－ヒドロキシ－エトキシ）；又は
－ －Ｓ－Ｒ^Ｓ２（Ｒ^Ｓ２は、（Ｃ_１－４）アルキル（特に、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル）又は１個の環酸素原子を任意に有する（Ｃ_３－６）シクロアルキル（特に、シクロブチル、オキセタン－３－イル）を表す。）；
を表す。）。

【0137】

１５） 別の態様は、Ａｒ^１が：

【0138】

【化44】

から選択される基を表すか、または、加えて、Ａｒ^１が：

【0139】

【化45】

から選択される基を表す；態様１）に従う使用のための、態様１）～１３）のいずれか１つに定義する化合物；及び態様１４）に従う化合物に関し；群Ａ）及びＢ）は、それぞれ特定の副態様を形成する。

【0140】

１６） 別の態様は、
（Ｒ^１）_ｎが、フェニル環上の１、２又は３個の置換基を表し（すなわち、ｎは整数の０、１、２又は３を表す。）、当該置換基は、（Ｃ_１－３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ_１－３）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ）、－Ｓ－（Ｃ_１－３）アルキル（特にメチルスルファニル）、ハロゲン（特に、フルオロ、クロロ又はブロモ）、（Ｃ_１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ_１－３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、－ＣＯ－Ｏ－
（Ｃ_１－３）アルキル（特にメトキシカルボニル）、－ＮＲ^Ｎ７Ｒ^Ｎ８（Ｒ^Ｎ７及びＲ^Ｎ８は、独立に、水素若しくは（Ｃ_１－４）アルキルを表すか、又は、Ｒ^Ｎ７及びＲ^Ｎ８は、それらが結合する窒素原子とともに４～６員の炭素環を形成する（特に、そのような基－ＮＲ^Ｎ７Ｒ^Ｎ８は、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ピロリジン－１－イルである。）。）から独立に選択される；
態様１）に従う使用のための、態様１）～１３）のいずれか１つに定義する化合物；及び態様１４）又は１５）に従う化合物に関する。

【0141】

１７） 別の態様は、
（Ｒ^１）_ｎが、フェニル環上の１、２又は３個の置換基を表し（すなわち、ｎは整数の１、２又は３を表す。）、当該置換基は、（Ｃ_１－３）アルキル（特にメチル）、（Ｃ_１－３）アルコキシ（特に、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ）、－Ｓ－（Ｃ_１－３）アルキル（特にメチルスルファニル）、ハロゲン（特に、フルオロ、クロロ又はブロモ）、（Ｃ_１－３）フルオロアルキル（特にトリフルオロメチル）、（Ｃ_１－３）フルオロアルコキシ（特にトリフルオロメトキシ）、シアノ又はヒドロキシから独立に選択される；
態様１）に従う使用のための、態様１）～１３）のいずれか１つに定義する化合物；及び態様１４）又は１５）に従う化合物に関する。

【0142】

１８） 別の態様は、フラグメント

【0143】

【化46】

が、
Ａ） フェニル、４－ブロモ－フェニル、３－ブロモ－フェニル、２－ブロモ－フェニル、４－クロロ－フェニル、３－クロロ－フェニル、２－クロロ－フェニル、４－フルオロ－フェニル、３－フルオロ－フェニル、２－フルオロ－フェニル、２－メチル－フェニル、３－メチル－フェニル、４－メチル－フェニル、４－ヒドロキシ－フェニル、４－メトキシ－フェニル、３－メトキシ－フェニル、２－メトキシ－フェニル、４－ブロモ－２－メチル－フェニル、４－ブロモ－３－メチル－フェニル、２，４－ジメチル－フェニル、３，４－ジメチル－フェニル、２，４－ジクロロ－フェニル、３，４－ジクロロ－フェニル、２，６－ジフルオロ－フェニル、４－ブロモ－３－クロロ－フェニル、４－ブロモ－２－クロロ－フェニル、２－ブロモ－５－クロロ－フェニル、４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル、４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル、４－クロロ－２，６－ジフルオロ－フェニル、３－クロロ－２，６－ジフルオロ－フェニル、２－クロロ－３，６－ジフルオロ－フェニル、２，４，６－トリフルオロ－フェニル、４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－フェニル、４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル、４－ブロモ－２－エチル－フェニル、４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－フェニル、４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル－フェニル、３－ヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル、４－ヒドロキシ－３－メトキシ－フェニル、３－クロロ－４－メトキシ－フェニル、４－ブロモ－３－メトキシ－フェニル、３－ブロモ－４－メトキシ－フェニル、２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル、４－ブロモ－２－メトキシ－フェニル、５－ブロモ－２－メトキシ－フェニル、２－エトキシ－フェニル、５－クロロ－２－シアノ－フェニル、４－クロロ－２－シアノ－フェニル、４－フルオロ－２－シアノ－フェニル、４－クロロ－２－メチルアミノ－フェニル、４－トリフルオロメチル－フェニル、３－トリフルオロメチル－フェニル、２
－トリフルオロメチル－フェニル、２，５－ジメトキシ－フェニル、２，３－ジメトキシ－フェニル、２，４－ジメトキシ－フェニル、３，５－ジメトキシ－フェニル、３－（メトキシ－カルボニル）－フェニル、２－メトキシ－５－（メチルスルファニル）－フェニル、２－メトキシ－４－（メチルスルファニル）－フェニル、４－フルオロ－２－エトキシ－フェニル、４－ブロモ－２－エトキシ－フェニル、２－エチル－４－メトキシ－フェニル、２－メトキシ－４，５－ジメチル－フェニル、４－クロロ－６－フルオロ－２－メトキシ－フェニル、４－ブロモ－６－フルオロ－２－メトキシ－フェニル、４－ジメチルアミノ－２－フルオロ－フェニル、２－ジメチルアミノ－４－ブロモ－フェニル、４－クロロ－２－ニトロ－フェニル、２－フルオロ－４－トリフルオロメチル－フェニル、４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－フェニル、４－ブロモ－２－ｎ－プロポキシ－フェニル、４－ブロモ－２－トリフルオロメトキシ－フェニル、４－ブロモ－２－（ピロリジン－１－イル）－フェニル及び２－エトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル；
から選択される基を表すか、又は、上記の基に加えて、当該フラグメントが、
Ｂ） ３，４－ジクロロ－２－メチル－フェニル、５－ブロモ－２－メチルスルファニル－フェニル、２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル、２－メトキシ－６－メチル－フェニル、２－メトキシ－４，６－ジメチル－フェニル、４，５－ジフルオロ－２－メトキシ－フェニル、２，６－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル、４－ジフルオロメトキシ－２－メトキシ－フェニル、４－ジフルオロメチル－５－フルオロ－２－メトキシ－フェニル、２－メトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル、４－ジフルオロメチル－２－メトキシ－５－メチル－フェニル、２－メトキシ－４－トリフルオロメトキシ－フェニル、２－フルオロ－６－メトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル、５－クロロ－２－メトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル及び２－ジフルオロメトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル；
から選択される基を表す；
態様１）に従う使用のための、態様１）～１３）のいずれか１つに定義する化合物；及び態様１４）又は１５）に従う化合物に関し；
群Ａ）及びＢ）は、それぞれ特定の副態様を形成する。

【0144】

１９） 別の態様は、フラグメント

【0145】

【化47】

が、４－ブロモ－フェニル、４－クロロ－フェニル、４－メチル－フェニル、２，４－ジクロロ－フェニル、３，４－ジクロロ－フェニル、２，６－ジフルオロ－フェニル、４－ブロモ－３－クロロ－フェニル、４－ブロモ－２－クロロ－フェニル、２－ブロモ－５－クロロ－フェニル、４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル、４－クロロ－２，６－ジフルオロ－フェニル、３－クロロ－２，６－ジフルオロ－フェニル、２－クロロ－３，６－ジフルオロ－フェニル、２，４，６－トリフルオロ－フェニル、４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－フェニル、４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル、４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル－フェニル、４－ヒドロキシ－３－メトキシ－フェニル、４－ブロモ－３－メトキシ－フェニル、２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル、４－ブロモ－２－メトキシ－フェニル、５－ブロモ－２－メトキシ－フェニル、２，５－ジメトキシ－フェニル、２，３－ジメトキシ－フェニル、２，４－ジメトキシ－フェニル、２－メトキシ－４－（メチルスルファニル）－フェニル、４－ブロモ－２－エトキシ－フェニル、２－エチル－４－メトキシ－フェニル、２－メトキシ－４，５－ジメチル－フェニル、４－クロ
ロ－６－フルオロ－２－メトキシ－フェニル、４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－フェニル、４－ブロモ－２－ｎ－プロポキシ－フェニル及び２－エトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニルから選択される基を表す；
態様１）に従う使用のための、態様１）～１３）のいずれか１つに定義する化合物；及び態様１４）又は１５）に従う化合物に関する。

【0146】

２０） 従って、本発明は、態様１）に従う使用のための態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物又はそれぞれの従属関係に従って態様２）～１９）のいずれか１つの特徴によりさらに限定されるそのような化合物；それらの薬学的に許容される塩；及び態様１）に従い、以下にさらに記載されるそのような化合物の使用に関する。従って、いかなる疑義をも避けるために、式（Ｉ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、４＋１、５＋４＋１、６＋４＋１、７＋４＋１、８＋４＋１、９＋４＋１、１０＋４＋１、１０＋５＋４＋１、１０＋６＋４＋１、１０＋７＋４＋１、１０＋８＋４＋１、１０＋９＋４＋１、１６＋４＋１、１６＋５＋４＋１、１６＋６＋４＋１、１６＋７＋４＋１、１６＋８＋４＋１、１６＋９＋４＋１、１６＋１０＋４＋１、１６＋１０＋５＋４＋１、１６＋１０＋６＋４＋１、１６＋１０＋７＋４＋１、１６＋１０＋８＋４＋１、１６＋１０＋９＋４＋１、１７＋４＋１、１７＋５＋４＋１、１７＋６＋４＋１、１７＋７＋４＋１、１７＋８＋４＋１、１７＋９＋４＋１、１７＋１０＋４＋１、１７＋１０＋５＋４＋１、１７＋１０＋６＋４＋１、１７＋１０＋７＋４＋１、１７＋１０＋８＋４＋１、１７＋１０＋９＋４＋１、１８＋４＋１、１８＋５＋４＋１、１８＋６＋４＋１、１８＋７＋４＋１、１８＋８＋４＋１、１８＋９＋４＋１、１８＋１０＋４＋１、１８＋１０＋５＋４＋１、１８＋１０＋６＋４＋１、１８＋１０＋７＋４＋１、１８＋１０＋８＋４＋１、１８＋１０＋９＋４＋１、１９＋４＋１、１９＋５＋４＋１、１９＋６＋４＋１、１９＋７＋４＋１、１９＋８＋４＋１、１９＋９＋４＋１、１９＋１０＋４＋１、１９＋１０＋５＋４＋１、１９＋１０＋６＋４＋１、１９＋１０＋７＋４＋１、１９＋１０＋８＋４＋１、１９＋１０＋９＋４＋１。

【0147】

上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「１９＋９＋４＋１」は、態様１９）であって、態様９）に従属し、態様４）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「１９＋９＋４＋１」は、態様４）、９）及び１９）のすべての構成的特徴によりさらに限定される、態様１）に従う使用のための態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物に相当する。

【0148】

２１） 従って、本発明はさらに、態様１４）に定義する式（ＩＩＩ）の化合物又はそのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様１５）～１９）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；それらの薬学的に許容される塩；並びに、特に、ＥＰ２レセプター及び／又はＥＰ４レセプターの遮断に応答する下記の疾患の予防又は治療における、医薬としてのそのような化合物の使用に関する。従って、いかなる疑義をも避けるために、式（ＩＩＩ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１４、１５＋１４、１６＋１４、１６＋１５＋１４、１７＋１４、１７＋１５＋１４、１８＋１４、１８＋１５＋１４、１９＋１４、１９＋１５＋１４。

【0149】

上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「１９＋１５＋１４」は、態様１９）であって、態様１５）に従属し、態様１４）に従属することを意味し、すなわち、態様「１９＋１５＋１４」は、態様１５）及び１９）の特徴すべてによりさらに限定される、態様１４）に従う式（ＩＩＩ）の化合物に相当する。

【0150】

２２） 別の態様は、下記の化合物から選択される、態様１）に従う使用のための態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物に関する：
５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
２－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－アセタミド；
２－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－プロピオン酸；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］。

【0151】

２３） 態様２２）に記載した化合物に加えて、態様１）に従う使用のための態様１）に定義する式（Ｉ）のさらなる化合物は、下記の化合物から選択される：
３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－１－エチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－１－エチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－メトキシ－フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－メトキシ－フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－シクロプロピル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸；及び
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－ピリジン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－ピリジン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］。

【0152】

２４） 別の態様は、下記の化合物から選択される、態様４）に定義する式（ＩＩ）の化合物に関する：
２－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－インドール－４－カルボン酸；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－チオン［互変異性型：３－（５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－チオール］。

【0153】

２５） 態様２４）に記載した化合物に加えて、態様４）に従う式（ＩＩ）のさらなる化合物は、下記の化合物から選択される：
２－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－インドール－５－カルボン酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルアミノ－ベンズアミド；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エチルアミノ－ベンズアミド；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルアミノ－安息香酸；
３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
Ｎ－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－フェニル）－ホルムアミド；
３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－４－ヒドロキシ－シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２，６－ジメチル－フェノール；
［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチル］－［６－（１Ｈ－インドール－５－イル）－ピリミジン－４－イル］－アミン；
７－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キナゾリン－２－オン；２－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－インドール－７－カルボン酸；
［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチル］－［６－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－ピリミジン－４－イル］－アミン；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシ－エチル）－２－メチルアミノ－ベンズアミド；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－（２－メトキシ－エチル）－２－メチルアミノ－ベンズアミド；
５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸 アミド；
５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エチル－チオフェン－２－カルボン酸 アミド；
３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－ベンジル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－ベンジル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－チオン［互変異性型：３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－チオール］；
５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－４－クロロ－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸 アミ
ド；
１－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－テトラゾール－５－オン［互変異性型：１－（５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－チオン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－チオール］；
３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルアミノ－フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルアミノ－フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－プロピル－ベンズアミド；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）－２－プロピル－ベンズアミド；
２－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸；
６－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－メトキシ－ベンズアミド；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－ベンズアミド；及び
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシ－エチル）－２－プロピル－ベンズアミド。

【0154】

２６） 別の態様は、下記の化合物から選択される、態様１４）に従う式（ＩＩＩ）の化合物に関する：
３－フルオロ－５－［６－（２－ｐ－トリル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－チオフェン－２－カルボン酸；
４－｛６－［２－（２－メトキシ－４－メチルスルファニル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；
４－｛６－［２－（２－メトキシ－４，５－ジメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－４－メチルスルファニル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－４，５－ジメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－４，５－ジメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オ
ン［互変異性型：３－（４－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－エトキシフェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；４－｛６－［２－（３，４－ジメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－安息香酸；
［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチル］－｛６－［３－エトキシ－４－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－フェニル］－ピリミジン－４－イル｝－アミン；
Ｎ－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－フェニル）－オキサミン酸；
５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－４－クロロ－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－メチル－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エチル－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－クロロ－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－チオフェン－２－カルボン酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－イソブチル－安息香酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－ジフルオロメトキシ－安息香酸；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－プロピオン酸；３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－フェノキシ）－プロピオン酸；
（Ｅ）－３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－アクリル酸；
（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－酢酸；
（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－フェニル）－酢酸；
５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（３－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
５－［６－（２－ｐ－トリル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－３－トリフルオロメチル－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（４－クロロ－２－ニトロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（２，４－ジクロロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－
イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（３，４－ジメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（５－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（２，５－ジメトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（２，４－ジメトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（４－クロロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－エトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－エトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（４－クロロ－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－クロロ－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－プロポキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－プロポキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－エトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－エトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－フルオロ－４－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（２－ブロモ－５－クロロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリ
ミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（２－ブロモ－５－クロロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－エトキシ－４－フルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－エトキシ－４－フルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
５－クロロ－２－（２－（（６－（４－エトキシ－５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）チオフェン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル［互変異性型：５－クロロ－２－（２－｛６－［４－エトキシ－５－（５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）－チオフェン－２－イル］－ピリミジン－４－イルアミノ｝－エチル）－ベンゾニトリル］；
２－（２－（（６－（４－エトキシ－５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）チオフェン－２－イル）ピリミジン－４－イル）アミノ）エチル）－５－フルオロベンゾニトリル［互変異性型：２－（２－｛６－［４－エトキシ－５－（５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）－チオフェン－２－イル］－ピリミジン－４－イルアミノ｝－エチル）－５－フルオロ－ベンゾニトリル］；
３－（５－｛６－［２－（３－クロロ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（３－クロロ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－エチル－４－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－エチル－４－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（２－クロロ－３，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（２－クロロ－３，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２，４，６－トリフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２，４，６－トリフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－エトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－エトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２
－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（４－クロロ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－クロロ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－３－クロロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－３－クロロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－３－フルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－３－メチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－フルオロ－５－メチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－３－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－３－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（２，４－ジメトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾ
ール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（２，４－ジメトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（４－ヒドロキシ－３－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（２，３－ジメトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（２，３－ジメトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（５－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（５－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（３，４－ジクロロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（３，４－ジクロロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（２，４－ジクロロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（２，４－ジクロロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－メチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５
（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチル］－｛６－［４－エトキシ－５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－チオフェン－２－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミン；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－トリフルオロメチル－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－トリフルオロメチル－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－メチル－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－メチル－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
２－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－４－エトキシ－チアゾール－５－カルボン酸；
２－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－４－エチル－チアゾール－５－カルボン酸；
３－（２－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－４－エトキシ－チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（２－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－４－エトキシ－チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；３－（２－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－４－エチル－チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（２－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－４－エチル－チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
５－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，３，４］オキサジアゾール－２－オール［互変異性型：５－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，３，４］－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン］；
Ｎ－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボニル）－メタンスルホンアミド；
５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシ－Ｎ－スルファモイルチオフェン－２－カルボキサミド；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－２－メチル－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－２－メチル－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－２－メチル－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェ
ニル）－エチルアミノ］－２－メチル－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；及び
３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－イソプロポキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－イソプロポキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］。

【0155】

２７） 態様２６）に記載した化合物に加えて、態様１４）に従う式（ＩＩＩ）のさらなる化合物は、下記の化合物から選択される：
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－（２－ヒドロキシ－エトキシ）－安息香酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－プロピル－安息香酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－プロポキシ－安息香酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エチルスルファニル－安息香酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－シクロブトキシ－安息香酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－ブトキシ－安息香酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２－エトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－安息香酸；
５－｛６－［２－（２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エチル－チオフェン－２－カルボン酸；及び
３－エトキシ－５－［６－（２－ｏ－トリル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－チオフェン－２－カルボン酸。

【0156】

２８） 態様２６）及び２７）に記載した化合物に加えて、態様１４）に従う式（ＩＩＩ）のさらなる化合物は、下記の化合物から選択される：
３－フルオロ－５－｛６－［２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（４－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（２，４－ジメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－トリフルオロメチル－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（３－ブロモ－４－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（３－メトキシカルボニル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－（５－｛６－［２－（３，４－ジメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（３，４－ジメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－フルオロ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（３－エトキシ－５－｛
６－［２－（２－フルオロ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（３－ヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（３－エトキシ－５－｛６－［２－（３－ヒドロキシ－４－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
３－（５－｛６－［２－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；及び
３－（５－｛６－［２－（４－ジメチルアミノ－２－フルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ジメチルアミノ－２－フルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］。

【0157】

２９） 態様２６）～２８）に記載した化合物に加えて、態様１４）に従う式（ＩＩＩ）のさらなる化合物は、下記の化合物から選択される：
５－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メトキシ－フェニル）－イソオキサゾール－３－オール［互変異性型：５－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メトキシ－フェニル）－イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オン］；
５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－メトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（３，４－ジクロロ－２－メチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
２－シクロブトキシ－４－｛６－［２－（４－ジフルオロメチル－５－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
５－｛６－［２－（４－ジフルオロメチル－５－フルオロ－２－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
２－シクロブトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－４，５－ジメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－４，６－ジメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－エトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－安息香酸；
４－｛６－［２－（２－エトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；
（２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－エトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－酢酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－エトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（４－ジフルオロメトキシ－２－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－フルオロ－６－メトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－クロロ－６－エチル－フェニル）－酢酸；
（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エチル－チオフェン－２－イル）－酢酸；
５－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－フェニル）－イソオキサゾール－３－オール［互変異性型：５－（４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－エトキシフェニル）イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オン］；
３－（５－｛６－［２－（５－ブロモ－２－メチルスルファニル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（５－ブロモ－２－メチルスルファニル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］；
（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－プロピル－チオフェン－２－イル）－酢酸；及び
（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－ジフルオロメトキシ－チオフェン－２－イル）－酢酸。

【0158】

３０） 態様２６）～２９）に記載した化合物に加えて、態様１４）に従う式（ＩＩＩ）のさらなる化合物は、下記の化合物から選択される：
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－ブトキシ－６－フルオロ－安息香酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－６－メチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
４－｛６－［２－（２－エトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－プロピル－安息香酸；
４－｛６－［２－（４－ジフルオロメトキシ－２－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸，
４－｛６－［２－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－イソブトキシ－安息香酸；
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－シクロプロポキシ－安息香酸；及び
Ｎ－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－ベンゾイル）－メタンスルホンアミド。

【0159】

３１） 態様２６）～３０）に記載した化合物に加えて、態様１４）に従う式（ＩＩＩ）のさらなる化合物は、下記の化合物から選択される：
５－｛６－［２－（５－クロロ－２－メトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－
エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－４－トリフルオロメトキシ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸；
５－｛６－［２－（２－ジフルオロメトキシ－４－トリフルオロメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸；及び
３－（２－エトキシ－４－｛６－［２－（２－メトキシ－４，５－ジメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェノキシ）－プロピオン酸。

【0160】

態様１）～３１）に従う式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口、例えば錠剤又はカプセル等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。

【0161】

医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。

【0162】

本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）～３１）に従う式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を対象に投与することを有する、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。

【0163】

本発明の好ましい態様において、投与量は、１ｍｇから２０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、さらに２５ｍｇから５００ｍｇ／日の間、とりわけ５０ｍｇから２００ｍｇ／日の間に含まれる。

【0164】

数値の範囲を記述するために「間」という単語が使用される場合は常に、示された範囲の末端の点は明示的にその範囲に含まれるものとする。これは、例えば、温度範囲が４０℃から８０℃の間であると記述される場合、末端の点である４０℃と８０℃はその範囲に含まれることを意味し；あるいは、可変数が１から４の間の整数であると定義される場合、可変数は整数の１、２、３又は４であることを意味する。

【0165】

温度に関して使用されていない場合には、数値「Ｘ」の前に置かれる「約」という用語は、本出願において、Ｘ－Ｘの１０％からＸ＋Ｘの１０％の間、好ましくはＸ－Ｘの５％からＸ＋Ｘの５％の間を表す。温度の特定の場合には、温度「Ｙ」の前に置かれる「約」という用語は、この出願において、Ｙ－１０℃からＹ＋１０℃の間、好ましくはＹ－５℃からＹ＋５℃の間を表す。

【0166】

いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。同様に、そのような化合物はまた、効果的な量のそのような化合物をそれを必要とする対象（哺乳動物、特にヒト）に投与することを有
する、そのような疾患の予防又は治療方法に適切である。

【0167】

態様１）～３１）に従う式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、ＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターに関連する障害の予防又は治療に有用である。

【0168】

態様１）～３１）に従う式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の特定の化合物は、生物学的環境において（すなわち、アミダーゼ、エステラーゼ又はカルボン酸基からプロドラッグ基を除去することができるその適宜な等価物のいずれか等の、カルボニル基に結合した共有結合を切ることができる１又は２種以上の酵素の存在下において）、プロスタグランジン２レセプターＥＰ２及び／又はＥＰ４の調節剤としてのそれらの生物学的活性を示す。

【0169】

ＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターに関連する疾患又は障害は、特に
－ 癌（特に、転移性メラノーマを含むメラノーマ；非小細胞性肺癌を含む肺癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌を含む膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；腎細胞癌、転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌；大腸癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、食道癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌及び膵臓腺癌又は膵管癌等の膵臓癌を含む消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；神経芽細胞腫；去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌；脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍；トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌（ｔｈｏｒａｃｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；頭頸部癌；急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；癌種；腺癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；絨毛癌；ユーイング肉腫；骨肉腫；横紋筋肉腫；カポジ肉腫；バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫を含むリンパ腫；多発性骨髄腫；並びにウイルス誘発腫瘍；とりわけ、メラノーマ；肺癌；膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）；腎癌；消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；及び神経芽細胞腫）；であり；
ＥＰ２及び／又はＥＰ４レセプターに関連するさらなる疾患又は障害は、例えば：
－ 疼痛（特に、炎症性疼痛及び月経痛）；
－ 子宮内膜症；
－ 常染色体優性多発性嚢胞腎；
－ 動脈硬化の患者における急性虚血症候群；
－ 肺炎；及び
－ 筋萎縮性側索硬化症、脳卒中；パーキンソン病、アルツハイマー病及びＨＩＶ関連認知症を含む神経変性疾患；であり；
－ ＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストは、さらに、雌の受精を制御するために使用することができる。

【0170】

態様１）～３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、特に、癌の予防又は治療のための治療剤として有用である。それらは、単一の治療剤として、あるいは１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせ治療は、同時に、別々に又はある期間にわたって行われてもよい。

【0171】

従って、本発明は、薬学的に許容される担体物質と：
－ 態様１）～３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物；
－ 及び１又は２種以上の細胞毒性化学療法剤；
とを有する医薬組成物にも関する。

【0172】

従って、本発明は、さらに、
－ 薬学的に許容される担体物質及び：
－－ 態様１）～３１）のいずれか１つに従う式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物を有する医薬組成物と；
－ 化学療法及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせた、癌の予防又は治療のための前記医薬組成物の使用方法の使用説明；
とを有するキットにも関する。

【0173】

「放射線療法」（「ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ」）という用語は、癌の予防（補助療法）及び／又は治療における電離放射線の医学的使用を意味し；外部及び内部放射線療法を含む。

【0174】

「標的療法」という用語は、特定のタイプの癌細胞又は間質細胞に作用する低分子又は抗体等の１又は２種以上の抗新生物剤を用いた、癌の予防（補助療法）及び／又は治療を意味する。ある種の標的療法は、癌細胞の成長や拡散に関わるある種の酵素、タンパク質又はその他の分子の作用をブロックする。他のタイプの標的療法は、免疫系が癌細胞を殺すのを助け（免疫療法）；又は、腫瘍内における血管新生、新しい血管の成長及び形成を阻害し；又は、癌細胞に毒性物質を直接送達して殺す。本発明の化合物と組み合わせるのに特に適した標的療法の例は、免疫療法、特に、プログラム細胞死レセプター１（ＰＤ－１レセプター）又はそのリガンドＰＤ－Ｌ１を標的とする免疫療法（Ｚｅｌｅｎａｙら、２０１５、Ｃｅｌｌ １６２、１－１４；Ｙｏｎｇｋｕｉ Ｌｉら、Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１６、５（２）：ｅ１０７４３７４）である。

【0175】

式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物と組み合わせて使用する場合、「標的療法」という用語は、特に、下記の薬剤等を意味する：
ａ） 上皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）阻害剤又はブロッキング抗体（例えば、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、イコチニブ（Ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、マツズマブ（Ｍａｔｕｚｕｍａｂ）及びセツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））；
ｂ） ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ経路阻害剤（例えば、ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、ＧＤＣ－０８７９、ＰＬＸ－４７２０、ＬＧＸ８１８、ＲＧ７３０４、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５１８）、ビニメチニブ（Ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ－１６２）、セリメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）（ＡＺＤ６２４４））；
ｃ） アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、ボロゾール（Ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、フォルメスタン（Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール（Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ））；
ｄ） 血管新生阻害剤、特に、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ））、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）又はアキシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）等のＶＥＧＦシグナル伝達阻害剤；
ｅ） 免疫チェックポイント阻害剤（例えば：ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（ランブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ピディリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－５１４／ＭＥＤ１０６８０、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ－１２１０；ＲＥ
ＧＮ２８１０、ＢＧＢＡ３１７等の抗ＰＤ１抗体；ＡＭＰ－２２４等の、ＰＤ－１を標的とする融合タンパク質；例えば、ＷＯ２０１５／０３３２９９、ＷＯ２０１５／０４４９００及びＷＯ２０１５／０３４８２０に開示される化合物等の低分子抗ＰＤ１剤；ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６）、ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）等の抗ＰＤ１Ｌ抗体；ＡＭＰ２２４等の抗ＰＤＬ２抗体；イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ｔｒｅｍｉｌｍｕｍａｂ等の抗ＣＴＬＡ－４抗体；ＢＭＳ－９８６０１６、ＩＭＰ７０１、ＭＫ－４２８０、ＩｍｍｕＦａｃｔ ＩＭＰ３２１等の抗リンパ球－活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）抗体；ＭＢＧ４５３等の抗Ｔ細胞免疫グロブリン ムチン－３（ＴＩＭ－３）抗体；ＢＭＳ－６６３５１３／ｕｒｅｌｕｍａｂ、ＰＦ－０５０８２５６６等の抗ＣＤ１３７／４－１ＢＢ抗体；ＲＧ６０５８（抗ＴＩＧＩＴ、ＭＴＩＧ７１９２Ａ）等の抗Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫レセプター（ＴＩＧＩＴ）抗体（ａｎｔｉ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｗｉｔｈ Ｉｇ ａｎｄ ＩＴＩＭ ｄｏｍａｉｎｓ （ＴＩＧＩＴ） ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）；
ｆ） ワクチン療法的アプローチ（例えば、樹状細胞ワクチン療法、（例えば、ｇｐ１００ペプチド又はＭＡＧＥ－Ａ３ペプチドを用いた）ペプチド又はタンパク質ワクチン療法；
ｇ） 顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＧＶＡＸ）又はＦｍｓ－関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ－３）リガンド遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＦＶＡＸ）又はＴｏｌｌ様レセプター増強ＧＭ－ＣＳＦ腫瘍ベースワクチン（ＴＥＧＶＡＸ）等の免疫調節因子を分泌するように遺伝的に修飾された患者由来又は同種（ａｌｌｏｇｅｎｉｃ）（非自己）癌細胞の再導入；
ｈ） キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）改変Ｔ－細胞（例えばＣＴＬ０１９）等のＴ細胞ベース養子免疫療法；
ｉ） サイトカイン又は免疫サイトカインベース治療（例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン２、インターロイキン１５）；
ｊ） Ｔｏｌｌ－様レセプター（ＴＬＲ）アゴニスト（例えば、レシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）、イミクイムド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、グルコピラノシル脂質Ａ、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド）；
ｋ） サリドマイドアナログ（例えば、レナリドマイド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ））；
ｌ） インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）阻害剤（例えば、ＲＧ６０７８／ＮＬＧ９１９／ＧＤＣ－０９１９；Ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ／１ＭＴ（１－メチルトリプトファン）、ＩＮＣＢ０２４３６０／Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ、ＰＦ－０６８４０００３（ＥＯＳ２００２７１）、Ｆ００１２８７）；
ｍ） Ｔ細胞共刺激レセプターの活性化剤（例えば、抗ＯＸ４０／ＣＤ１３４（ＲＧ７８８８（ＭＯＸＲ０９１６）、９Ｂ１２；ＭＥＤＩ６４６９、ＧＳＫ３１７４９９８、ＭＥＤＩ０５６２等の腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリーメンバー４）、抗ＯＸ４０－リガンド／ＣＤ２５２；（ＴＲＸ５１８、ＭＥＤＩ１８７３、ＭＫ－４１６６、ＢＭＳ－９８６１５６等の）抗グルココルチコイド誘発ＴＮＦＲファミリー関連遺伝子（ＧＩＴＲ）、（Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ（ＳＧＮ－４０）、ＨＣＤ１２２、ＣＰ－８７０，８９３、ＲＧ７８７６、ＡＤＣ－１０１３、ＡＰＸ００５Ｍ、ＳＥＡ－ＣＤ４０等の）抗ＣＤ４０（ＴＮＦレセプタースーパーファミリーメンバー５）抗体；（ＢＧ９５８８等の）抗ＣＤ４０－リガンド抗体；（Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ等の）抗ＣＤ２７抗体；
ｎ） 二重特異性抗体等の腫瘍特異性抗原並びにＴ－細胞表面マーカーに結合する分子（例えば、ＲＧ７８０２標的ＣＥＡ及びＣＤ３）又は抗体フラグメント、抗体模倣タンパク質（ａｎｔｉｂｏｄｙ ｍｉｍｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（例えば、設計アンキリ
ン反復配列タンパク質（ｄｅｓｉｇｎｅｄ ａｎｋｙｒｉｎ ｒｅｐｅａｔ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（ＤＡＲＰＩＮＳ）、二重特異性Ｔ細胞ｅｎｇａｇｅｒ（ＢＩＴＥ、例えばＡＭＧ１０３、ＡＭＧ３３０））；
ｏ） コロニー刺激因子１レセプター（ＣＳＦ－１Ｒ）を標的とする抗体又は低分子量阻害剤（例えば、Ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ（ＲＧ７１５５）、Ｃａｂｉｒａｌｉｚｕｍａｂ（ＦＰＡ－００８）、ＰＬＸ３３９７）；
ｐ） キラー細胞免疫グロブリン様レセプター（ＫＩＲ）に対する抗体（例えば、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５））等のナチュラルキラー細胞上の免疫細胞チェックポイントを標的とする薬剤；
ｑ） アデノシンレセプター又は、ＡＴＰをアデノシンに変換するエクトヌクレアーゼＣＤ３９及びＣＤ７３を標的とする薬剤（ＭＥＤＩ９４４７（抗ＣＤ７３抗体）、ＰＢＦ－５０９；ＣＰＩ－４４４（アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト）。

【0176】

式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物と組み合わせて使用する場合、ｄ）に挙げたもの等の免疫チェックポイント阻害剤及び、特に、プログラム細胞死レセプター１（ＰＤ－１レセプター）又はそのリガンドＰＤ－Ｌ１を標的とするものが好ましい。

【0177】

「化学療法」という用語は、１又は２以上の細胞毒性抗新生物剤（「細胞毒性化学療法剤」）による癌の治療を意味する。化学療法は、しばしば放射線療法又は外科手術等の他の癌治療と併用される。この用語は特に、分裂の早い（これは大抵の癌細胞の主な特性の１つである。）細胞を殺すことで作用する従来の細胞毒性化学療法剤を意味する。化学療法では、一度に１種の薬物（単剤化学療法）又は一度に数種の薬物（併用化学療法又は多剤化学療法）を用いうる。光への暴露によってのみ細胞毒性活性へと変化する薬物を用いる化学療法は、光化学療法又は光力学療法と呼ばれる。

【0178】

本明細書で使用する「細胞毒性化学療法剤」又は「化学療法剤」という用語は、細胞死又は細胞壊死を引き起こす活性な抗新生物剤を意味する。式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物と組み合わせて使用する場合、この用語は特に、下記のような従来の細胞毒性化学療法剤を意味する：
ａ） アルキル化剤（例えば、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｏ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、テモゾロミド、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）又はアルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）；特に、シクロホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ダカルバジン又はテモゾロミド）；
ｂ） プラチナ製剤（特に、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）又はオキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ））；
ｃ） 代謝拮抗薬（例えば、５－フルオロウラシル（５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、葉酸／ロイコボリン、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、６－メルカプトプリン（６－ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）又はペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）；特に、５－フルオロウラシル、葉酸／ロイコボリン、カペシタビン、メトトレキセート、ゲムシタビン又はペメトレキセド）；
ｄ） 抗腫瘍抗生物質（例えば、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシン－Ｄ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ－Ｄ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン－Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉ
ｎ－Ｃ）又はミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；特にドキソルビシン）；
ｅ） 有糸分裂阻害物質（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、イキサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）又はエストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）；特に、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン又はビンクリスチン）；
ｆ） トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）又はエロモテカン（ｅｌｏｍｏｔｅｃａｎ）；特に、エトポシド又はイリノテカン）。

【0179】

式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物と組み合わせて使用する場合、好ましい細胞毒性化学療法剤は、上記のアルキル化剤（特に、フォテムスチン、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、ダカルバジン及び、特にテモゾロミド等のそのプロドラッグ；又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけテモゾロミド）；有糸分裂阻害物質（特に、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン；又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけパクリタキセル）；プラチナ製剤（特に、シスプラチン、オキサリプラチン又はカルボプラチン）；並びエトポシド及びゲムシタビンである。

【0180】

化学療法は、治療目的で施されても、あるいは延命又は症状の改善を狙ったものでもよい。

【0181】

－ 集学的（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｍｏｄａｌｉｔｙ）化学療法は、放射線療法又は外科手術等の他の癌治療と共に行う、薬物の使用である。

【0182】

－ 導入（Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）化学療法は、化学治療薬による癌の一次治療である。この種の化学療法は、治療目的で用いられる。

【0183】

－ 強化（Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法は、寛解後に、全無病期間の延長及び全生存を改善する目的で施される。投与される薬剤は、寛解をもたらした薬剤と同じものである。

【0184】

－ 強化（Ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）化学療法は、強化（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法と同一であるが、導入化学療法とは異なる薬剤が用いられる。

【0185】

－ 併用（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）化学療法は、患者を同時に多くの異なる薬剤で治療するものである。これらの薬剤は、メカニズム及び副作用が異なる。最も大きな利点は、いずれか１種類の薬剤に対して耐性を獲得する機会が最小化されることである。また、より少ない用量で薬剤が使用されることが多く、毒性が低減される。

【0186】

－ 術前補助（Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ）化学療法は、外科手術等の局所治療に先立って施され、原発腫瘍を縮小することを目的としている。微小転移性病態のリスクが高い癌に対しても施される。

【0187】

－ 補助（Ａｄｊｕｖａｎｔ）化学療法は、局所治療（放射線療法又は外科手術）の後に施される。癌の存在を示す証拠はほとんど無いが、再発の危険がある場合に用いることができる。また、身体の他の箇所に広がったあらゆる癌性細胞を殺すのにも有用である。これらの微小転移は、補助化学療法で治療することができ、これらの播種性細胞による再
発率を下げることができる。

【0188】

－ 維持（Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ）化学療法は、寛解を延長するために繰り返される低用量治療である。

【0189】

－ 救援（Ｓａｌｖａｇｅ）化学療法又は緩和（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ）化学療法は、治療を目的とせず、単に腫瘍の負荷を減少させ、期待余命を伸ばすために施される。こうした養生法に対しては、毒性プロファイルがより優れていることが一般に求められる。

【0190】

投与形態に関連する場合の、「同時に」という用語は、本特許出願において、該当する投与形態が、２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療のほぼ同時投与であることを意味し；同時投与により、対象は２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療に同時に暴露されることになるものと理解される。同時に投与される場合、当該２又はそれ以上の活性成分は、多剤混合薬（ａ ｆｉｘｅｄ ｄｏｓｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）として、又は、（例えば、同じ投与経路によりほぼ同時に投与されるべき２又はそれ以上の異なる薬学的組成物を使用することにより）同等の非多剤混合薬（ａ ｎｏｎ－ｆｉｘｅｄ ｄｏｓｅ
ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）として、又は、２又はそれ以上の異なる投与経路を用いる非多剤混合薬により投与されてもよく、当該投与により、対象は２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療に本質的に同時に暴露されることになる。例えば、化学療法及び／又は適宜な標的療法と組み合わせて用いた場合、本発明のＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、場合によって「同時に」使用されるであろう。

【0191】

「多剤混合薬」は、投与形態を意味する場合、本出願においては、該当する投与形態が、２又はそれ以上の活性成分を有する１種の薬学的組成物の投与であることを意味する。

【0192】

投与形態に関連する場合の、「別々に」という用語は、本特許出願において、該当する投与形態が、２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療の異なる時点における投与であることを意味し；別々の投与は、対象が２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療に同時に暴露される治療相（例えば、少なくとも１時間、特に少なくとも６時間、とりわけ少なくとも１２時間）に導くが、別々の投与は、対象が一定の時間の間（例えば、少なくとも１２時間、特に少なくとも１日）、２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療の１つにのみ暴露される治療相に導いてもよいものと理解される。別々の投与は、特に、活性成分及び／又は治療の少なくとも１つを、（１日に１回又は２回等の）連日投与とは実質的に異なる周期で与える状況（例えば、一方の活性成分及び／又は治療を１日に１回又は２回与え、別のものを、例えば、隔日、又は１週間に１回、又はより長い間隔で与える。）を意味する。例えば、放射線療法と組み合わせて使用する場合、本発明のＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、場合によって「別々に」使用されるであろう。

【0193】

「ある期間に渡る」投与は、本特許出願において、２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療を異なる時に続けて投与することを意味する。この用語は、特に、一の活性成分及び／又は治療の全投与が完結した後に、１又は２以上の他方の投与を開始する投与法を意味する。この場合、活性成分及び／又は治療の一方を数カ月間投与した後に、他方の又は他の活性成分及び／又は治療を投与することが可能である。

【0194】

「ある期間に渡る」投与はまた、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物が、最初の化学療法（例えば、導入化学療法）及び／若しくは放射線療法治療並びに／又は標的療法治療の完結後に開始する治療において、任意で、さらなる／進行中の化学療法及び／若しくは放射線療法治療並びに／又は標的療法治療と組み合わせて（例えば、強化（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法、強化（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）化学療法、補助化学療法若しくは維持化学療法；又はそれと同様の放射線療法と組み合わせて）使用
される状況を包含し；そのようなさらなる／進行中の化学療法及び／若しくは放射線療法治療並びに／又は標的療法治療は、同時に、別々に又は「同じ周期で投与しない」という意味である期間にわたって行われる。

【0195】

態様１）～３１）に定義する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物はまた、効果的な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の投与を有する、腫瘍を有する対象における免疫応答を調節する方法において有用であり［特に、当該効果的な量の当該投与は、ＥＰ２レセプター又はＥＰ４レセプター又はＥＰ２及びＥＰ４レセプターの両方を薬理学的に有効に遮断する。］；当該効果的な量は当該対象の腫瘍における免疫系を再活性化し；特に当該効果的な量は：
－ 腫瘍随伴性マクロファージの腫瘍促進性Ｍ２マクロファージへの局在を妨げ；及び／又は、
－ 腫瘍中に蓄積した免疫抑制細胞の（特に、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）及び／又は骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の）活性化、増殖及び／又はエフェクター機能を下方制御し；及び／又は、
－ ナチュラルキラー細胞、Ｔ－細胞、樹状細胞及びマクロファージ等の免疫細胞中のＩＦＮ－γ及び／又はＴＮＦ－α及び／又はＩＬ－１２及び／又はＩＬ－２発現を上方制御し（腫瘍細胞アポトーシス及び／又は腫瘍形成の抑制を誘発し）；及び／又は、
－ 細胞傷害性Ｔ－細胞の活性化、ＩＬ－２応答及び増殖の抑制を直接的又は間接的に妨げる（それにより、局所的な免疫抑制を減少させる）。

【0196】

態様１）～３１）に定義する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物はまた、効果的な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の投与を有する、腫瘍を有する対象における腫瘍の成長を減弱させ、及び／又は、腫瘍サイズを減少させる方法において有用であり［特に、当該効果的な量の当該投与は、ＥＰ２レセプター又はＥＰ４レセプター又はＥＰ２及びＥＰ４レセプターの両方を薬理学的に有効に遮断する。］；当該効果的な量は、（特に、内皮細胞の運動性及び／若しくは生存を減少させることにより、及び／又は、ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）の発現を減少させることにより）腫瘍血管新生を下方制御し；並びに／又は、当該効果的な量は、（特に、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ及びＭＡＰＫシグナル伝達の阻害を介して）腫瘍細胞生存を減弱させ、及び／又は、腫瘍細胞アポトーシスを誘発する。

【0197】

態様１）～３１）に定義する式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物はまた、効果的な量の式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の投与を有する、腫瘍を有する対象における免疫応答を調節する方法において有用であり［特に、当該効果的な量の当該投与は、ＥＰ２レセプター又はＥＰ４レセプター又はＥＰ２及びＥＰ４レセプターの両方を薬理学的に有効に遮断する。］；当該効果的な量は当該対象の腫瘍における免疫系を再活性化し；当該効果的な量は、ナチュラルキラー細胞及び／又は細胞傷害性Ｔ－細胞の細胞毒性及びサイトカイン産生を活性化する。

【0198】

さらに、式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物（化合物自体、その塩、当該化合物若しくはその塩を含む組成物又は当該化合物若しくはその塩の使用、その他であるかを問わない）に対して示された好適性及び（副）態様は、いずれも式（Ｉ）の化合物に必要な変更を加えて適用される。

【0199】

式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物の製造
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、文献周知の方法によって、以下の方法によって、下記の実施の項に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。場合に
よっては、反応を容易にしたり又は不要な反応生成物を回避したりするために、下記の反応スキーム及び／又は反応工程の実行順序を変更してもよい。以下に概説した一般的反応シークエンスにおいて、包括的な基Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ及びＡｒ^１は、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）について定義した通りである。本明細書で使用される他の略語は、明示的に定義されるか、又は実験の項において定義される通りである。場合によっては、包括的な基Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ及びＡｒ^１は、下記のスキームに図示した製法に適合しないかもしれず、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて導入されているものと仮定する。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解及び遷移金属触媒クロスカップリング反応を含むが、これらに限定されるものではない。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、塩、特に薬学的に許容される塩に変換してもよい。

【0200】

本発明の式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物は、以下に概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができる。

【0201】

式（Ｉ）の化合物の製造のための一般的な合成ルートをスキーム１に示す。すなわち、前駆体（３）は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ又はＫ_２ＣＯ_３等の塩基の存在下、イソプロパノール、ブタノール、ＤＭＦ又はＴＨＦ等の溶媒中、ＲＴ又は高温にて、１級アミン（１）とピリミジン（２）（Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素である。）の間の求核芳香族置換により得ることができる。式（Ｉ）の化合物は、ハロゲン化ピリミジン誘導体（３）の式（４）の化合物との金属触媒クロスカップリング反応、例えば化合物（４）がボロン酸又はボロン酸エステルである場合にはＳｕｚｕｋｉカップリング反応を介して製造することができる。典型的なＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応は、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ_４又はＣｓＦ等の塩基及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２又はＰｄ（ＯＡｃ）_２等の触媒の存在下、エタノール、ＴＨＦ、水又はそれらの混合物等の溶媒中、通常、高温で行うことができる。ボロン酸又はボロン酸エステル（４）は市販されており、又は、文献に記載された方法により、若しくは、当業者に既知の方法により合成することができる。ボロン酸誘導体は、Ｍｉｙａｕｒａホウ素化反応により、酢酸カリウム等の塩基及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２等の触媒の存在下、ビス（ピナコラート）ジボロンのハロゲン化アリール又はトリフレートとのクロスカップリングにより形成することができる。あるいは、ボロン酸誘導体は、典型的には、低温にて、ブチルリチウム又はリチウムジイソプロピルアミドを塩基として、そしてトリ－イソプロピルボレート又はイソプロポキシボロン酸ピナコールエステルを用いて、Ｅｔ_２０又はＴＨＦ等の溶媒中、リチウム化／ホウ素化シークエンスにより形成することができる。変法において、式（Ｉ）の化合物は、１級アミン（１）と置換ハロゲン化ピリミジン（５）（Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素である。）の間の求核芳香族置換を介して製造することができる（スキーム１）。

【0202】

あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（１）の化合物を、（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）－トリス（ジメチルアミノ）－ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ）－トリピロリジノ－ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）又はヘキサクロロシクロトリホスファゼン等のカップリング剤の存在下、ＤＢＵ、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ又はＤＭＦ等の溶媒中、低温又はＲＴ又は高温にて、ＸがＯＨを表す式（５）の化合物と反応させることにより合成することができる。

【0203】

【化48】

必要とされる１級アミン１の製造をスキーム２に記載する。アミノエチル化芳香族化合物（８）は、対応する芳香族求電子剤（６）（ブロミド、ヨージド又はトリフレート）のＢｏｃ保護カリウム β－アミノエチルトリフルオロボレート（７）とのＳｕｚｕｋｉ－Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング反応を介して製造することができる。そのようなクロスカップリング反応は、記載した条件［トルエン／Ｈ_２Ｏの混合物中、高温にて、触媒系としてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、又は、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２とＲｕＰｈｏｓの組み合わせ、塩基としてＣｓ_２ＣＯ_３］を用いて行うことができる。対応する１級アミン（１）は、酸性条件下における誘導体（８）のＢｏｃ脱保護の後に得ることができ、スキーム１に記載の合成シークエンスを用いて式（Ｉ）の化合物に変換することができる。スキーム２に記載の変法において、１級アミン（１）は、カルボニル前駆体（９）及びニトロ化合物（１０）を出発物質として、Ｈｅｎｒｙ反応（ブチルアミン／酢酸／モレキュラーシーブ／９０℃）及び生成したニトロアルケン（１１）のその後の還元（水素化リチウムアルミニウム／ＴＨＦ又はＮａＢＨ_４／ＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏ／ＴＨＦ）を介して製造することができる。

【0204】

【化49】

式（５）のピリミジンは、式（４）の化合物、典型的にはボロン酸又はエステル、と式（２）のジ－ハロ－ピリミジン（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）との間のクロスカップリング反応により得ることができる（スキーム３）。Ｘ＝ＯＨである式（５）の化合物は、酸性条件下（ＨＣｌ、ＨＢｒ又はＢＢｒ_３）における、式（１３）の化合物（Ａｌｋは典型的にはＭｅ又はＥｔである。）の脱アルキル化により得ることができる。同様に、（１３）は、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである式（１２）の化合物と式（４）の化合物、典型的にはボロン酸又はエステル、との間のクロスカップリング反応により形成することができる。

【0205】

【化50】

下記の実施例は、本発明を説明する目的で記載される。これらの実施例は、説明のためのものに過ぎず、いかなる形においても本発明を限定するものとは解釈されない。

【0206】

実験の項
Ｉ． 化学
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。別段の記載が無い限り、すべての反応は、窒素雰囲気下、オーヴンで乾燥したガラス製の器具内で行った。化合物はシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取用ＨＰＬＣで精製した。本発明に記載した化合物は、以下に記載した条件を用いて、ＬＣ－ＭＳデータで特徴を明らかにする（保持時間ｔ_Ｒはｍｉｎ．で示す；質量分析から得られた分子量はｇ／ｍｏｌで示す。）。本発明の化合物が、配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ ｉｓｏｍｅｒｓ）の混合物である場合、特にそれら異性体がＬＣ－ＭＳスペクトルとして表れる場合は、最も量の多い異性体の保持時間を示す。場合によっては、化合物は、精製後に、対応するアンモニウム塩（^＊１）、それぞれのギ酸塩（^＊２）又は塩酸塩（^＊３）の形態で単離され；そのような化合物についてはその旨が付記される。

【0207】

分析用ＬＣ－ＭＳ機器：
ＨＰＬＣポンプ：Ｂｉｎａｒｙ勾配ポンプ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ４２２０Ａ又は等価のもの；
オートサンプラー：（Ｇｉｌｓｏｎ ８４５ｚインジェクターを備えた）Ｇｉｌｓｏｎ ＬＨ２１５又は等価のもの；
カラムコンパートメント：Ｄｉｏｎｅｘ ＴＣＣ－３０００ＲＳ又は等価のもの；
ガス除去機：Ｄｉｏｎｅｘ ＳＲＤ－３２００又は等価のもの；
メイクアップポンプ：Ｄｉｏｎｅｘ ＨＰＧ－３２００ＳＤ又は等価のもの；
ＤＡＤ検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ４２１２Ａ又は等価のもの；
ＭＳ検出器： シングル四重極質量分析計、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＳＱＰｌｕｓ又は等価のもの；
ＥＬＳ検出器：Ｓｅｄｅｒｅ ＳＥＤＥＸ ９０又は等価のもの。

【0208】

酸性条件でのＬＣ－ＭＳ
方法Ａ：カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ－ａｑ（３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）。条件：
ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：１．５ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。

【0209】

方法Ｂ：カラム：Ｚｏｒｂａｘ ＲＲＨＤ ＳＢ－ａｑ（１．８μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：２．０ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。

【0210】

方法Ｃ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｂｉｎａｒｙ、Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｍａｎａｇｅｒ、ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ検出器、ＤＡＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＰＤＡ検出器、ＥＬＳＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＥＬＳＤ。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｃｏｌｕｍｎ Ｍａｎａｇｅｒ内で６０℃に温度制御されたＷａｔｅｒｓ製ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ。溶出液：Ａ：Ｈ_２Ｏ＋０．０５％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０４５％ギ酸。方法：勾配：２．０ｍｉｎにわたって２％Ｂ９８％Ｂ。流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ２１４ｎｍ及びＥＬＳＤ並びにＭＳ、ｔ_Ｒは分で示す。

【0211】

方法Ｅ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８（２．５μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：２．０ｍｉｎにわたって９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。

【0212】

塩基性条件でのＬＣ－ＭＳ
方法Ｄ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ_１８（３．０ｘ５０ｍｍ、２．５μｍ）。溶出液：Ａ：水／ＮＨ_３［ｃ（ＮＨ_３）＝１３ｍｍｏｌ／ｌ］、Ｂ：ＭｅＣＮ、方法：２ｍｉｎ内に５％Ｂから９５％Ｂへ、流速１．６ｍｌ／ｍｉｎ、検出ＵＶ：２１４ｎｍ。

【0213】

分取用ＨＰＬＣ機器：
Ｇｉｌｓｏｎ ＬＨ２１５を備えたＧｉｌｓｏｎ ３３３／３３４ＨＰＬＣポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ ＳＲＤ－３２００ガス除去機、
Ｄｉｏｎｅｘ ＩＳＯ－３１００Ａメイクアップポンプ、Ｄｉｏｎｅｘ ＤＡＤ－３０００ＤＡＤ検出器、シングル四重極質量分析計ＭＳ検出器、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＭＳＱ Ｐｌｕｓ、ＭＲＡ１００－０００フロースプリッター、Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＰＬ－ＥＬＳ１０００ＥＬＳ検出器。

【0214】

塩基性条件での分取用ＨＰＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＮＨ_４ＯＨ（２５％ａｑ．）［溶出液Ｂ］；勾配 表１参照（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）、開始時の溶出液Ａ（ｘ）の百分率は、精製する化合物の極性によって決定する。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。

【0215】

【表1】

酸性条件での分取用ＨＰＬＣ
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｔ３（１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＨＣＯ_２Ｈ［溶出液Ｂ］；勾配 表２参照（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）、開始時の溶出液Ａ（ｘ）の百分率は、精製する化合物の極性によって決定する。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。

【0216】

【表2】

（明細書の上記又は下記の部分において使用される）略語：
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水溶液
ａｔｍ 雰囲気
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＢＯＰ （ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ）－トリス（ジメチルアミノ）－ホスホニウム ヘキサフルオロ－ホスフェート
ｄ 日
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ－［５．４．０］－ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ／ＤＩＢＡＬ－Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピル－エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ エチル
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｘ． 実施例
ＦＣ シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
ｈ 時間
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシド ヘキサフルオロホスフェート
ｈｅｐｔ ヘプタン
ＨＯＢＴ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ 高真空条件
^ｉＢｕ イソブチル
^ｉＰｒ イソプロピル
ＬＡＨ 水素化リチウムアルミニウム
ＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
Ｌｉｔ． 文献
Ｍｅ メチル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍＬ ミリリットル
ｍｉｎ 分
ＭＷ マイクロ波
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
^ｎＰｒ ｎ－プロピル
ＯＡｃ アセテート
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体
Ｐｈ フェニル
ＰＰｈ_３ トリフェニルホスフィン
ｐｒｅｐ． 分取用
ＰｙＢＯＰ （ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ）－トリピロリジノ－ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
ｒａｃ ラセミ体
ＲＭ 反応混合物
ＲＴ 室温
ｓ 秒
ｓａｔ． 飽和
ｔＢｕ ｔｅｒｔ－ブチル＝３級ブチル
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
トシル ｐ－トルエン－スルホニル
ｔ_Ｒ 保持時間
トリフレート トリフルオロメタンスルホネート

【0217】

一般的手順
一般的手順Ａ： ニトロ－アルドール縮合及び脱水
芳香族アルデヒド（１０ｍｍｏｌ）をニトロメタン（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、ブチルアミン（０．１１７ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１１６ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）及び４Å モレキュラー・シーブ（１００ｍｇ）を添加する。ＲＭを９０℃にて１ｈ撹拌し、次いでＲＴに冷却し、真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分画する。有機相を水でもう１回洗浄し、次いで塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。粗生成物を、必要に応じて、分取用ＨＰＬＣにより、又は、ＦＣにより精製する。

【0218】

一般的手順Ｂ： ＮａＢＨ_４及びＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏを用いたニトロスチレンの還元
水素化ホウ素ナトリウム（２５１ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ（１．０６ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを、０℃にて１０ｍｉｎ、次いでＲＴにて１５ｍｉｎ撹拌する。ニトロスチレン
（１．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解したものを滴下し、ＲＭを一晩還流する。ＲＭを０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（８．８ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）で注意深く処理する。ＲＭを８０℃にて１ｈ加熱し、次いでＲＴに冷却し、有機溶媒を減圧下で除く。残った水層をＥｔ_２Ｏで抽出する。水層を１０％ＮａＯＨで処理してｐＨ＞１２とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮する。粗生成物を、必要に応じて、分取用ＨＰＬＣにより、又は、ＦＣにより精製する。

【0219】

一般的手順Ｃ： トリフルオロボレートを用いたＳｕｚｕｋｉ Ｍｉｙａｕｒａカップリング
反応容器に、アリール－ブロミド又はトリフレート（１．９１ｍｍｏｌ）、カリウム ｔｅｒｔ－ブチル ｎ－［２－（トリフルオロボラヌイジル）エチル］カーバメート（５５５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４８９ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１．５ｍｇ、０．０９５５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（９３．８ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）及びトルエン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を仕込む。ＲＭをアルゴンでフラッシュし、次いで９５℃にて一晩撹拌する。ＲＭをＲＴに冷却し、グラスマイクロファイバーを通してろ過する。ろ液を減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭとＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液との間で分画する。相を分離し、水層をＤＣＭでさらに２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させる。粗生成物を、必要に応じて、分取用ＨＰＬＣにより、又は、ＦＣにより精製する。

【0220】

一般的手順Ｄ： Ｂｏｃ脱保護（ＴＦＡ）
Ｂｏｃ－保護アミン（１．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加する。ＲＭを２ｈ撹拌し、温度をＲＴに上昇させる。次いで、それを真空下で濃縮する。残渣をＤＣＭ中に再び溶解し、真空下で蒸発させて（２回）、遊離アミンをＴＦＡ塩として得る。あるいは、蒸発後の残渣をＤＣＭ中に取り、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させる。粗生成物を、必要に応じて、分取用ＨＰＬＣにより、又は、ＦＣにより精製する。

【0221】

一般的手順Ｅ： Ｂｏｃ脱保護（ＨＣｌ）
Ｂｏｃ－保護アミン（１．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、１０ｍＬ）を添加する。ＲＭを２ｈ撹拌し、温度をＲＴに上昇させる。次いで、それを真空下で濃縮し、遊離アミンをＨＣｌ塩として得る。あるいは、蒸発後の残渣をＤＣＭ中に取り、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させる。粗生成物を、必要に応じて、分取用ＨＰＬＣにより、又は、ＦＣにより精製する。

【0222】

一般的手順Ｆ： ４，６－ジ－ハロ－ピリミジンのＳＮＡｒ
アリール－エチルアミン（２１．１ｍｍｏｌ）、４，６－ジクロロピリミジン（３．００ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．０８ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（５０ｍＬ）中に溶解したものを２ｈ還流し、次いでＲＴに冷まし、減圧下で濃縮する。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とＥｔＯＡｃの間で分画する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでもう一度抽出する。有機層を合わせたものを水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除く。粗生成物を、必要に応じて、分取用ＨＰＬＣにより、又は、ＦＣにより精製する。

【0223】

一般的手順Ｇ： Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４を用いたＳｕｚｕｋｉカップリング
各ハロゲン化ピリミジン誘導体（３）（０．１５ｍｍｏｌ）、各ボロン酸誘導体（４）（０．１８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）をエタノール
（３ｍＬ）中に混合したものを、アルゴンでパージし、テトラキス－（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０．００７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃にて一晩加熱する。あるいは、反応は、ＭＷ装置内で１２０℃にて１５－３０ｍｉｎ行うことができる。反応混合物を０．４５μｍのＧｌａｓｓ ＭｉｃｒｏＦｉｂｅｒフィルターを通してろ過し、ＥｔＯＨ／ＭｅＣＮ及びＤＭＦで洗浄する。ろ液を、分取用ＨＰＬＣ又はＦＣのいずれかで精製する。あるいは、水で希釈し、必要に応じてｐＨを調整し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮する。残渣を分取用ＨＰＬＣ又はＦＣにより精製する。

【0224】

一般的手順Ｈ： Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４を用いたＳｕｚｕｋｉカップリング、続くエステル加水分解
各ハロゲン化ピリミジン誘導体（３）（０．１５ｍｍｏｌ）、各ボロン酸誘導体（４）（０．１８ｍｍｏｌ）及び２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に混合したものを、アルゴンでパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．００７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃にて一晩加熱する。あるいは、反応は、ＭＷ装置内で１２０℃にて１５－３０ｍｉｎ行うことができる。ＮａＯＨ（３２％溶液、０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を、ＲＴにて２～２０ｈ、又は、９０℃にて０．５～２０ｈ撹拌する。次いで、それを０．４５μｍのＧｌａｓｓ ＭｉｃｒｏＦｉｂｅｒフィルターを通してろ過し、ＥｔＯＨ及び水で洗浄する。ろ液を、分取用ＨＰＬＣで直接精製するか、又は、１Ｎ ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで３ｘ抽出する。有機抽出物を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮する。残渣を、必要に応じて、分取用ＨＰＬＣにより、又は、ＦＣにより精製する。

【0225】

一般的手順Ｉ： ホスホニウム介在ＳＮＡｒ
６－ヒドロキシ－ピリミジン誘導体（５）（０．１９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）及びＴＥＡ（０．１０９ｍＬ、０．７８４ｍｍｏｌ）中に溶解したものに、ＰｙＢＯＰ（１６３ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を添加する。黄色の溶液をＲＴにて１５ｍｉｎ撹拌し、次いで、各アリール－エチルアミン（１）（０．２４５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを８０℃にて一晩撹拌する。ＲＭをＲＴに冷却し、数滴の水で処理し、分取用ＨＰＬＣで精製する。あるいは、ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で２回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を、必要に応じて、分取用ＨＰＬＣにより、又は、ＦＣにより精製する。

【0226】

あるいは、６－ヒドロキシ－ピリミジン誘導体（５）（０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解したものを、ＤＢＵ（０．１５ｍｍｏｌ）とＢＯＰ（０．１３ｍｍｏｌ）で処理する。この溶液をＲＴにて１５ｍｉｎ～１ｈ撹拌し、次いで、各アリール－エチルアミン（１）（０．１２５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを８０℃にて２～２０ｈ撹拌する。ＲＭをＲＴに冷却し、数滴の水で処理し、分取用ＨＰＬＣで精製する。又は、ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で２回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣を、必要に応じて、分取用ＨＰＬＣにより、又は、ＦＣにより精製する。

【0227】

Ａ． 前駆体及び中間体の製造
Ａ．１． 式（１）のフェネチルアミン誘導体の合成
Ａ．１．１． ２－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、（Ｅ）－４－ブロモ－１－（２－ニトロビニル）－２－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、上記の一般的手順Ｂに従って製造し、白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８４．０２。

【0228】

Ａ．１．１．１． （Ｅ）－４－ブロモ－１－（２－ニトロビニル）－２－（トリフ
ルオロメトキシ）ベンゼン
表題の化合物を、４－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを用いて、上記の一般的手順Ａに従って製造し、黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０６ｍｉｎ；非イオン化。

【0229】

Ａ．１．２． ２－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、（Ｅ）－４－ブロモ－２－エトキシ－１－（２－ニトロビニル）ベンゼンを用いて、上記の一般的手順Ｂに従って製造し、茶色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４４．１８。

【0230】

Ａ．１．２．１． （Ｅ）－４－ブロモ－２－エトキシ－１－（２－ニトロビニル）ベンゼン
表題の化合物を、４－ブロモ－２－エトキシベンズアルデヒドを用いて、上記の一般的手順Ａに従って製造し、黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０９ｍｉｎ；非イオン化。

【0231】

Ａ．１．３． ２－（４－クロロ－２－フルオロ－６－メトキシフェニル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、（Ｅ）－５－クロロ－１－フルオロ－３－メトキシ－２－（２－ニトロビニル）ベンゼンを用いて、上記の一般的手順Ｂに従って製造し、ピンク色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０４．２９。

【0232】

Ａ．１．３．１． （Ｅ）－５－クロロ－１－フルオロ－３－メトキシ－２－（２－ニトロビニル）ベンゼン
表題の化合物を、４－クロロ－２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドを用いて、上記の一般的手順Ａに従って製造し、薄黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９８ｍｉｎ；非イオン化。

【0233】

Ａ．１．４． ２－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシフェニル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、（Ｅ）－５－ブロモ－１－フルオロ－３－メトキシ－２－（２－ニトロビニル）ベンゼンを用いて、上記の一般的手順Ｂに従って製造し、薄黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５０．０８。

【0234】

Ａ．１．４．１． （Ｅ）－５－ブロモ－１－フルオロ－３－メトキシ－２－（２－ニトロビニル）ベンゼン
表題の化合物を、４－ブロモ－２－フルオロ－６－メトキシベンズアルデヒドを用いて、上記の一般的手順Ａに従って製造し、薄黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０３ｍｉｎ；非イオン化。

【0235】

Ａ．１．５． ２－（４－ブロモ－２，６－ジメトキシフェニル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、（Ｅ）－５－ブロモ－１，３－ジメトキシ－２－（２－ニトロビニル）ベンゼンを用いて、上記の一般的手順Ｂに従って製造し、ベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６０．１５。

【0236】

Ａ．１．５．１． （Ｅ）－５－ブロモ－１，３－ジメトキシ－２－（２－ニトロビニル）ベンゼン
表題の化合物を、４－ブロモ－２，６－ジメトキシベンズアルデヒドを用いて、上記の一般的手順Ａに従って製造し、黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０８ｍ
ｉｎ；非イオン化。

【0237】

Ａ．１．６． ２－（４－ブロモ－２－プロポキシフェニル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、（Ｅ）－ ４－ブロモ－１－（２－ニトロビニル）－２－プロポキシベンゼンを用いて、上記の一般的手順Ｂに従って製造し、オレンジ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５７．９９。

【0238】

Ａ．１．６．１． （Ｅ）－ ４－ブロモ－１－（２－ニトロビニル）－２－プロポキシベンゼン
表題の化合物を、４－ブロモ－２－プロポキシベンズアルデヒドを用いて、上記の一般的手順Ａに従って製造し、黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．１１ｍｉｎ；非イオン化。

【0239】

Ａ．１．７． ２－（２－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （２－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル）カーバメートを用いて、上記の一般的手順Ｄに従って製造し、黄色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３４．３０。

【0240】

Ａ．１．７．１． Ｔｅｒｔ－ブチル （２－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル）カーバメート
表題の化合物を、４－ブロモ－３－エトキシベンゾトリフルオリドを用いて、上記の一般的手順Ｃに従って製造し、黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３４．２１。

【0241】

Ａ．１．８． ２－（２－アミノエチル）－５－クロロ－Ｎ－メチルアニリン
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （４－クロロ－２－（メチルアミノ）フェネチル）カーバメートを用いて、上記の一般的手順Ｄに従って製造し、暗色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８５．２６。

【0242】

Ａ．１．８．１． Ｔｅｒｔ－ブチル （４－クロロ－２－（メチルアミノ）フェネチル）カーバメート
表題の化合物を、Ｎ－メチル ２－ブロモ－５－クロロアニリン 塩酸塩を用いて、上記の一般的手順Ｃに従って製造し、薄黄色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８４．５６。

【0243】

Ａ．１．９． ２－（２－メトキシ－４－（メチルチオ）フェニル）エタン－１－アミン 塩酸塩
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （２－メトキシ－４－（メチルチオ）フェネチル）カーバメートを用いて、上記の一般的手順Ｅに従って製造し、白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９８．１８。

【0244】

Ａ．１．９．１． Ｔｅｒｔ－ブチル （２－メトキシ－４－（メチルチオ）フェネチル）カーバメート
表題の化合物を、１－ブロモ－２－メトキシ－４－（メチルスルファニル）ベンゼンを用いて、上記の一般的手順Ｃに従って製造し、白色のフォームとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９８．１７。

【0245】

Ａ．１．１０． ２－（４－（ジフルオロメトキシ）－２－メトキシフェニル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （４－（ジフルオロメトキシ）－２－メトキシフェネチル）カーバメートを用いて、上記の一般的手順Ｅに従って製造し、黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１８．２２。

【0246】

Ａ．１．１０．１． Ｔｅｒｔ－ブチル （４－（ジフルオロメトキシ）－２－メトキシフェネチル）カーバメート
表題の化合物を、１－ブロモ－４－（ジフルオロメトキシ）－２－メトキシベンゼンを用いて、上記の一般的手順Ｃに従って製造し、黄色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０２ｍｉｎ；非イオン化。

【0247】

Ａ．１．１１． ２－（２－フルオロ－６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、（Ｅ）－１－フルオロ－３－メトキシ－２－（２－ニトロビニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、上記の一般的手順Ｂに従って製造し、琥珀色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３８．２２。

【0248】

Ａ．１．１１．１． （Ｅ）－１－フルオロ－３－メトキシ－２－（２－ニトロビニル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゼン
表題の化合物を、２－フルオロ－６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用いて、上記の一般的手順Ａに従って製造し、明オレンジ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０５ｍｉｎ；非イオン化。

【0249】

Ａ．１．１１．２． ２－フルオロ－６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
２－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものを、ＲＴにて、炭酸セシウム（１．８７９ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．６０４ｍＬ、９．６１ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭを窒素下でＲＴにて２ｈ撹拌する。水を添加し、混合物をＥｔ_２Ｏで３回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを水で２回洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）による精製により、２－フルオロ－６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを無色の固体（９６２ｍｇ、９０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９１ｍｉｎ；非イオン化。

【0250】

Ａ．１．１２． ２－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （５－クロロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル）カーバメートを用いて、上記の一般的手順Ｅに従って製造し、無色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５４．２４。

【0251】

Ａ．１．１２．１． Ｔｅｒｔ－ブチル （５－クロロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル）カーバメート
表題の化合物を、１－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、上記の一般的手順Ｃに従って製造し、明黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０８ｍｉｎ；非イオン化。

【0252】

Ａ．１．１２．２． １－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン
２－ブロモ－４－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェノール（３．００ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解したものを、ＲＴにて、炭酸セシウム（４．０５０ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ）とヨードメタン（１．３０ｍＬ、２０．７０ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭを窒素下でＲＴにて１ｈ撹拌する。水を添加し、混合物をＥｔ_２Ｏで３回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを水で２回洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３）による精製により、１－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを無色の固体（２．７４８ｇ、９２％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０６ｍｉｎ；非イオン化。

【0253】

Ａ．１．１３． ２－（２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェネチル）カーバメートを用いて、上記の一般的手順Ｅに従って製造し、黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５６．２２。

【0254】

Ａ．１．１３．１． Ｔｅｒｔ－ブチル （２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェネチル）カーバメート
表題の化合物を、１－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いて、上記の一般的手順Ｃに従って製造し、黄色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０６ｍｉｎ；非イオン化。

【0255】

Ａ．１．１４． ２－（３，４－ジクロロ－２－メチルフェニル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （３，４－ジクロロ－２－メチルフェネチル）カーバメートを用いて、上記の一般的手順Ｅに従って製造し、オレンジ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０４．２１。

【0256】

Ａ．１．１４．１． Ｔｅｒｔ－ブチル （３，４－ジクロロ－２－メチルフェネチル）カーバメート
表題の化合物を、１－ブロモ－３，４－ジクロロ－２－メチルベンゼンを用いて、上記の一般的手順Ｃに従って製造し、黄色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０８ｍｉｎ；非イオン化。

【0257】

Ａ．１．１５． ２－（４－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （４－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェネチル）カーバメートを用いて、上記の一般的手順Ｅに従って製造し、無色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２０．１２。

【0258】

Ａ．１．１５．１． Ｔｅｒｔ－ブチル （４－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェネチル）カーバメート
表題の化合物を、１－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－２－メトキシベンゼンを用いて、上記の一般的手順Ｃに従って製造し、黄色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０２ｍｉｎ；非イオン化。

【0259】

Ａ．１．１５．２． １－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－２－メトキシベンゼン
４－ブロモ－２－フルオロ－５－メトキシベンズアルデヒド（１．５００ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に混合したものに、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（１．３７ｍＬ、１０．４０ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭをＲＴにて一晩撹拌する。次いで、ＲＭをｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３とＤＣＭで処理する。水層をＤＣＭでさらに抽出し、有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）による抽出により、１－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－２－メトキシベンゼンをベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９７ｍｉｎ；非イオン化。

【0260】

Ａ．１．１６． ２－（４－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）エタン－１－アミン
表題の化合物を、ｔｅｒｔ－ブチル （４－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－５－メチルフェネチル）カーバメートを用いて、上記の一般的手順Ｅに従って製造し、黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１６．１７。

【0261】

Ａ．１．１６．１． Ｔｅｒｔ－ブチル （４－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－５－メチルフェネチル）カーバメート
ｔｅｒｔ－ブチル （４－ホルミル－２－メトキシ－５－メチルフェネチル）カーバメート（１１２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に混合したものに、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（８５μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭをＲＴにて一晩撹拌する。次いで、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（８５μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）をさらに添加し、ＲＭをＲＴにて２ｈさらに撹拌する。次いで、ＲＭをｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３とＤＣＭで処理する。水層をＤＣＭでさらに抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）による抽出により、ｔｅｒｔ－ブチル （４－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－５－メチルフェネチル）カーバメートを黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０４ｍｉｎ；非イオン化。

【0262】

Ａ．１．１６．２． Ｔｅｒｔ－ブチル （４－ホルミル－２－メトキシ－５－メチルフェネチル）カーバメート
表題の化合物を、４－ホルミル－２－メトキシ－５－メチルフェニル トリフルオロメタンスルホネートを用いて、上記の一般的手順Ｃに従って製造し、薄黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９６ｍｉｎ；非イオン化。

【0263】

Ａ．１．１６．３． ４－ホルミル－２－メトキシ－５－メチルフェニル トリフルオロメタンスルホネート
４－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノール（２２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．４２ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（１１ｍＬ）中に溶解したものを、ＲＴにて、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルフォニル）メタンスルホンアミド（５０６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、ＲＭを窒素下でＲＴにて一晩撹拌する。次いで、ＲＭを減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、４－ホルミル－２－メトキシ－５－メチルフェニル トリフルオロメタンスルホネートを無色のオイル（１５５ｍｇ）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０１ｍｉｎ；非イオン化。

【0264】

Ａ．１．１６．４． ４－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノール
１－（ベンジルオキシ）－４－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－５－メチルベンゼ
ン（４２６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と活性炭上１０％パラジウム（４２ｍｇ）の混合物を、窒素下に置いた後、メタノール（３０ｍＬ）を注意深く添加する。得られた懸濁液を、真空下、次いで水素下（１ａｔｍ）に置き、反応混合物を一晩激しく撹拌する。反応混合物をｃｅｌｉｔｅのパッド上でろ過し、減圧下で濃縮して、４－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－５－メチルフェノールを緑色の固体として得、それをＨＶ下でさらに乾燥する（２２０ｍｇ；７６％）。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７９ｍｉｎ；非イオン化。

【0265】

Ａ．１．１６．５． １－（ベンジルオキシ）－４－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－５－メチルベンゼン
４－（ベンジルオキシ）－５－メトキシ－２－メチルベンズアルデヒド（７４０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に混合したものに、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（０．６４ｍＬ、４．９１ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭをＲＴにて一晩撹拌する。次いで、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（０．３０ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）をさらに添加し、ＲＭをＲＴにて８ｈさらに撹拌する。次いで、ＲＭをｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３とＤＣＭで処理する。水層をＤＣＭでさらに抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）による抽出により、１－（ベンジルオキシ）－４－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－５－メチルベンゼンを無色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０５ｍｉｎ；非イオン化。

【0266】

Ａ．１．１６．６． ４－（ベンジルオキシ）－５－メトキシ－２－メチルベンズアルデヒド
１－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルベンゼン（１．１３０ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（－７８℃）溶液に、ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、３．４５ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下で－７８℃にて１ｍｉｎさらに撹拌する。次いで、Ａｎｈ．ＤＭＦ（５３８ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を先の混合物に滴下し、撹拌を－７８℃にて３０ｍｉｎ続ける。次いで、ＲＭをｓａｔ．ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌで滴下処理し、ＲＴに温まるようにする。次いで水とＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏでさらに抽出し、有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）による精製により、４－（ベンジルオキシ）－５－メトキシ－２－メチルベンズアルデヒドを無色の固体（０．８１６ｇ、８７％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５７．２７。

【0267】

Ａ．１．１６．７． １－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルベンゼン
２－（ベンジルオキシ）－１－メトキシ－４－メチルベンゼン（１．０２５ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中に溶解したものを、Ｎ－ブロモスクシンイミド（８７９ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）で少しずつ処理する。ＲＭをＲＴにて一晩さらに撹拌する。Ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３とＤＣＭを添加し、層を分離する。有機層をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３でさらに洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからＥｔＯＡｃへ）による精製により、１－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－２－メトキシ－５－メチルベンゼンを薄黄色の固体（１．３５ｇ、９８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０７．０２。

【0268】

Ａ．１．１６．８． ２－（ベンジルオキシ）－１－メトキシ－４－メチルベンゼン２－メトキシ－５－メチルフェノール（１．００ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＭｅＣＮ（２２ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、臭化ベンジル（０．９２ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．００ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（
１１９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。ＲＭを窒素下で８０℃に一晩加熱する。次いで、ＲＭをＲＴに冷まし、ろ過し、得られたろ液を減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１）による精製により、２－（ベンジルオキシ）－１－メトキシ－４－メチルベンゼンを無色の固体（１．６５ｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ
Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２９．２８。

【0269】

Ａ．２． 式（３）のハロゲン化ピリミジン誘導体の合成
Ａ．２．１． ６－クロロ－Ｎ－（４－メチルフェネチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（ｐ－トリル）エチルアミン及び４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、灰白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４８．１８。

【0270】

対応する市販のフェネチルアミン又はフェネチルアミンＡ．１．１．～Ａ．１．９．及び４，６－ジクロロピリミジン又は４，６－ジヨードピリミジンを出発物質として、上記Ａ．２．１．の合成について記載した手順に従い、下記のハロゲン化ピリミジン誘導体を合成する（表３参照。）。

【0271】

【表3】

Ａ．２．１２． ６－クロロ－Ｎ－（２－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル）ピリミジン－４－アミン
４，６－ジクロロピリミジン及び２－（２－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン（Ａ．１．７．）を用いて、一般的手順Ｆに従って、表題の化合物を白色の粉末として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４６．０９。

【0272】

Ａ．２．１３． ６－クロロ－Ｎ－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェネチル
）ピリミジン－４－アミン
４，６－ジクロロピリミジン及び２－（２，６－ジフルオロ－４－メトキシフェニル）エタン－１－アミンを用いて、一般的手順Ｆに従って、表題の化合物を茶色の粉末として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３００．１５。

【0273】

Ａ．２．１４． ６－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４，６－ジメチルフェネチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（２－メトキシ－４，６－ジメチルフェニル）エタン－１－アミン及び４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、灰白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９２．２５。

【0274】

Ａ．２．１５． ６－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－５－（メチルチオ）フェネチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（２－メトキシ－５－（メチルチオ）フェニル）エタン－１－アミン及び４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１０．１４。

【0275】

Ａ．２．１６． ６－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメトキシ）－２－メトキシフェネチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（４－（ジフルオロメトキシ）－２－メトキシフェニル）エタン－１－アミン（Ａ．１．１０．）及び４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、無色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３０．１０。

【0276】

Ａ．２．１７． ６－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン及び４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、無色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３２．１４。

【0277】

Ａ．２．１８． ６－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（２－フルオロ－６－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン（Ａ．１．１１．）及び４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、明オレンジ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５０．０５。

【0278】

Ａ．２．１９． ６－クロロ－Ｎ－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン（Ａ．１．１２．）及び４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、無色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６６．０９。

【0279】

Ａ．２．２０． ６－クロロ－Ｎ－（２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェネチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（２－（ジフルオロメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェ
ニル）エタン－１－アミン（Ａ．１．１３．）及び４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、灰白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６８．０７。

【0280】

Ａ．２．２１． ６－クロロ－Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－メチルフェネチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（３，４－ジクロロ－２－メチルフェニル）エタン－１－アミン（Ａ．１．１４．）及び４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１６．０６。

【0281】

Ａ．２．２２． ６－クロロ－Ｎ－（２－フルオロ－６－メトキシフェネチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）エタン－１－アミン及び４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、無色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８２．２３。

【0282】

Ａ．２．２３． ６－クロロ－Ｎ－（４，５－ジフルオロ－２－メトキシフェネチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（４，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）エタン－１－アミン及び４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、無色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３００．１６。

【0283】

Ａ．２．２４． ６－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェネチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン及び４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、無色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４８．０７。

【0284】

Ａ．２．２５． ６－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェネチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（４－（ジフルオロメチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）エタン－１－アミン（Ａ．１．１５．）及び４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、無色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３２．１３。

【0285】

Ａ．２．２６． ６－クロロ－Ｎ－（４－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－５－メチルフェネチル）ピリミジン－４－アミン
表題の化合物を、２－（４－（ジフルオロメチル）－２－メトキシ－５－メチルフェニル）エタン－１－アミン（Ａ．１．１６．）及び４，６－ジクロロピリミジンを用いて、上記の一般的手順Ｆに従って製造し、ベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２８．１３．
Ａ．３． 式（４）のボロン酸誘導体の合成
Ａ．３．１． ３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
リチウム ジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２．０Ｍ、９．８４ｍＬ、３９．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７４ｍＬ）中に溶解したものに、－７８℃にて、３－フルオロ－２－チオフェンカルボン酸（２．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
（３７ｍＬ）中に溶解したものを滴下する。ＲＭを－７８℃にて１０ｍｉｎ撹拌し、次いで、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４．１ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３７ｍＬ）中に溶解したものを滴下し、ＲＭを－７８℃にて２０ｍｉｎ撹拌し、それをＲＴに温まるようにし、１ｈ撹拌する。１Ｎ ＨＣｌ（１０５ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）をＲＭに０℃にて添加し、それを５ｍｉｎ撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３回）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮乾固する。粗製物をＦＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １：０から９：１へ）で精製して、表題の化合物を緑黄色の固体（２．６４ｇ、７４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．４６ｍｉｎ；非イオン化。

【0286】

Ａ．３．２． メチル ３－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシレート
表題の化合物を、メチル ３－エチルチオフェン－２－カルボキシレートを用いて、Ａ．３．１．の合成に従って製造する；ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９７．２７。

【0287】

Ａ．３．３． ３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
表題の化合物を、３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸を用いて、Ａ．３．１．の合成に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１７．０７（ＬＣ－ＭＳカラム上におけるピナコールエステルの加水分解によるボロン酸）。

【0288】

Ａ．３．４． ５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボン酸
表題の化合物を、３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボン酸を出発物質として、Ａ．３．１．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．５９ｍｉｎ；非イオン化。

【0289】

Ａ３．４．１． ３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボン酸
３－（トリフルオロメチル）チオフェン（０．４ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した－７８℃の溶液に、ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．３８Ｍ、２．９３ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭを３０ｍｉｎ撹拌する。次いで、反応混合物を、過剰量の新たに破砕したドライアイス二酸化炭素上に注ぐ。ＲＭがＲＴに戻り次第、１Ｎ ＨＣｌをｐＨ＜３になるまで添加し、混合物をＤＣＭで抽出する（３ｘ）。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、表題の化合物を薄黄色の固体（０．７２ｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．６９ｍｉｎ；非イオン化。

【0290】

Ａ．３．５． ５－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－テトラゾール
バイアルに、２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、アジドトリブチルスズ（ＩＶ）（０．７６８ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）及び乾燥トルエン（４ｍＬ）を仕込み、封止して、ＭＷ照射下、ＭＷ内で１８０℃にて１ｈ加熱する。混合物をＲＴに冷却し、０．１Ｎ ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮する。残渣をＦＣ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０から１０：９０へ）で精製して、表題の化合物を白色の固体（１３５ｍｇ、２３％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１７．１４。

【0291】

Ａ．３．５．１． ２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，
２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル
２－ヒドロキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（１．５０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．６９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）及びヨードエタン（０．５９６ｍＬ、７．３４ｍｍｏｌ）中に溶解したものを、１２０℃にて３０ｍｉｎ加熱する。反応混合物をＲＴに冷却し、ＤＣＭと１Ｎ ＮａＨＣＯ_３の間で分画する。水層をＤＣＭで再抽出し、有機物を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮する。これにより、表題の化合物をベージュ色の固体（１．３１ｇ、７８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ_３ＣＮ＋Ｈ］^＋＝３１５．１０。

【0292】

Ａ．３．６． ２－（ジフルオロメトキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸
４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）安息香酸（１．００ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．３５５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０４７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０８ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを１００℃にて１７ｈ撹拌し、次いでＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過する。ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する（ｘ２）。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣を、ＤＣＭで溶出するＦＣにより精製して、表題の化合物をオレンジ色の固体（８４６ｍｇ、７６％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．３７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１３．１１。

【0293】

対応する市販のハライドを出発物質として、上記Ａ．３．６．の合成について記載した手順に従い、下記のボロン酸誘導体を合成する（表４参照）。

【0294】

【表4】

Ａ．３．１２． ２－フルオロ－６－プロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸
表題の化合物を、４－ブロモ－２－フルオロ－６－プロピル安息香酸を出発物質として、Ａ．３．６．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｄ：ｔ_Ｒ＝０．４８
ｍｉｎ；［Ｍ－Ｈ］＋＝３０７．１１。

【0295】

Ａ．３．１２．１． ４－ブロモ－２－フルオロ－６－プロピル安息香酸
４－ブロモ－２，６－ジフルオロ安息香酸（５．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ｎ－プロピルマグネシウム ブロミド（ＴＨＦ中２Ｍ、２１．６ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を３０ｍｉｎにわたって滴下する。ＲＭをＲＴとし、１７ｈ撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で０℃にて注意深くクエンチする。５ｍｉｎ撹拌した後、溶媒を減圧下で除く。残渣をＥｔＯＡｃと２Ｎ ＨＣｌの間で分画する。水相をＥｔＯＡｃで再抽出する（２ｘ）。有機相を合わせたものを水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＦＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ
１００：０から７０：３０へ）で精製して、表題の化合物を白色の固体（４．４５ｇ、８１％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．８４ｍｉｎ；非イオン化。

【0296】

Ａ．３．１３． ３－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
表題の化合物を、３－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンを出発物質として、Ａ．３．６．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３３．０６。

【0297】

Ａ．３．１３．１． ３－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
４－ブロモ－２－エトキシ－Ｎ’－ヒドロキシベンゾイミドアミド（１．３９５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．３１ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１．２３ｍＬ、８．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解したものを、９０℃にて４ｈ３０ｍｉｎ撹拌する。ＲＴになり次第、１Ｍ ＨＣｌの添加により生成物が沈殿した。ジオキサンをＮ_２気流により部分的に蒸発させた後、真空下で固体をろ過し、水で洗浄する。表題の化合物を白色の固体（１．３７５ｇ、９０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．８１ｍｉｎ、［Ｍ＋ＭｅＣＮ］^＋＝３２５．８９。

【0298】

Ａ．３．１３．２． ４－ブロモ－２－エトキシ－Ｎ’－ヒドロキシベンゾイミドアミド
４－ブロモ－２－エトキシベンゾニトリル（１．５０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（９１３ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（１．３６５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を水（１．３２ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２６．６ｍＬ）中に懸濁したものを、封止したチューブ内で９０℃にて３ｈ撹拌する。ＲＴになり次第、水の添加によりＲＭから生成物が沈殿した。水及びいくらかのＥｔ_２Ｏで洗浄しながら、固体をろ過する。このようにして、純粋な表題化合物（９４７ｍｇ）の最初の収量を白色の固体として得る。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出する。次いで、有機層を塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、純粋な表題化合物の別の収量を白色の固体（４４８ｍｇ）として得、沈殿から得られた最初のバッチを合わせる。表題の化合物を白色の固体（１．３９５ｇ、８３％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．５３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５９．０３。

【0299】

Ａ．３．１４． ３－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパン酸
表題の化合物を、３－（４－ブロモ－２－エトキシフェノキシ）プロパン酸を出発物質として、Ａ．３．６．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｄ：ｔ_Ｒ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ－Ｈ］^＋＝３３５．１８。

【0300】

Ａ．３．１４．１． ３－（４－ブロモ－２－エトキシフェノキシ）プロパン酸
ＭＷバイアルに、４－ブロモ－２－エトキシフェノール（１３００ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）、３２％ＮａＯＨ（１．３３２ｍＬ、１４．３８ｍｍｏｌ）及び３－クロロプロピオン酸（６７４ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を仕込む。それを封止し、１２０℃にて４０ｍｉｎ照射する。ＲＭを水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨをｐＨ９に下げ、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、塩基性水層をｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機抽出物を合わせたものを水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して、表題の化合物を白色の粉末（０．４４８ｇ、５６％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８９．１０。

【0301】

Ａ．３．１５． メチル （Ｅ）－３－（３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－イル）アクリレート
表題の化合物を、メチル （Ｅ）－３－（３－エトキシチオフェン－２－イル）アクリレートを出発物質として、Ａ．３．１．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３９．１４。

【0302】

Ａ．３．１５．１． メチル （Ｅ）－３－（３－エトキシチオフェン－２－イル）アクリレート
３－エトキシチオフェン－２－カルバルデヒド（２．９０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（３．０７ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７．３０５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）中に懸濁したものを、ＲＴにて５ｈ撹拌する。ＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加し、ＲＭをＲＴにて一晩撹拌する。次いで、それをＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。粗製物をＦＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して、表題の化合物を暗オレンジ色のオイル（２．９ｇ、１００％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋ＭｅＣＮ］^＋＝１９８．２６。

【0303】

Ａ．３．１６． ３－（３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－イル）プロパン酸
メチル （Ｅ）－３－（３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－イル）アクリレート［Ａ．３．１５．］（２５０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、Ｐｄ／Ｃ ５％含水（５０ｍｇ）を添加する。次いで、容器をＮ_２で不活化（ｉｎｅｒｔｉｚｅｄ）し、Ｈ_２でフラッシュする。混合物をオートクレーヴ内に置き、それを、４ＢａｒのＨ_２下でＲＴにて一晩、次いで４ｂａｒのＨ_２下で５０℃にて１日撹拌する。Ｗｈａｔｍａｎフィルタ上でろ過後、１０％ＮａＯＨ（１．１８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴにて１ｈ撹拌する。次いで、それをｐＨ＜１になるまで２Ｎ ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、表題の化合物を暗黄色のオイル（２８７ｍｇ、７４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２７．０９。

【0304】

Ａ．３．１７． ３－（３－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－イル）オキセタン－３－オール表題の化合物を、３－（３－メトキシチオフェン－２－イル）オキセタン－３－オールを出発物質として、Ａ．３．１．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ－Ｈ_２Ｏ］＋＝２９５．１２。

【0305】

Ａ．３．１７．１． ３－（３－メトキシチオフェン－２－イル）オキセタン－３－オール
３－メトキシチオフェン（１．００ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（１．５５ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（３０ｍＬ）中に溶解した溶液に、撹拌下、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、６．４ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下する。ＲＭをＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで３－オキセタノン（０．７６１ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭをＲＴにて３５ｍｉｎ撹拌し、次いで水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をＦＣ（ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ８：２へ）で精製して、表題の化合物を明黄色のオイル（１．１２３ｇ、７０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ－Ｈ_２Ｏ］＋＝１６９．０４。

【0306】

Ａ．３．１８． メチル ２－（３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－イル）アセテート
メチル ２－（３－エトキシチオフェン－２－イル）アセテート（８１５ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６３３ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（２８．９ｍｇ、０．０４３７ｍｍｏｌ）及び４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（２６．８ｍｇ、０．０９９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１９．３ｍＬ）中に懸濁したものを、窒素気流で１５ｍｉｎ脱気し、次いで８０℃にて一晩撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣をＦＣ（ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ９：１へ）で精製して、表題の化合物を無色のオイルとして得、それは自然に結晶化した。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２７．１４。

【0307】

Ａ．３．１８．１． メチル ２－（３－エトキシチオフェン－２－イル）アセテート
安息香酸銀（１８００ｍｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を、２－ジアゾ－１－（３－エトキシチオフェン－２－イル）エタン－１－オン（２０２５ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（４．３１ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５２．７ｍＬ）中に溶解したものに少しずつ添加し、ＲＭをＲＴにて２ｈ撹拌する。次いでそれをＥｔＯＡｃで希釈し、ｃｅｌｉｔｅ上でろ過する。ろ液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で２回、そして塩水で１回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＦＣ（ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ９５：５へ）で精製して、表題の化合物を明黄色のオイル（８１７ｍｇ、４０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０１．１４。

【0308】

Ａ．３．１８．２． ２－ジアゾ－１－（３－エトキシチオフェン－２－イル）エタン－１－オン
３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸（２５００ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）中に溶解したものを、塩化チオニル（１．５６ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）で滴下処理する。ＲＭをＲＴにて一晩撹拌し、次いでそれを真空下で濃縮し、残渣をＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中に溶解する。ＴＥＡ（２．２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を０℃に冷却する。（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２Ｍ溶液、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭをＲＴにて２日間撹拌する。次いで、それを、気泡が観察されなくなるまで、ＡｃＯＨの滴下により注意深くクエンチする。次いで、ＲＭを濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分画する。次いで、有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮する。残渣をＦＣ（ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ８：２へ）で精製して、表題の化合物を濃い黄色の固体（２．０２８ｇ、７３％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９７．１５。

【0309】

Ａ．３．１９． エチル ２－（（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメ
チル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソアセテート
表題の化合物を、エチル ２－（（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）アミノ）－２－オキソアセテートを出発物質として、Ａ．３．６．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６４．２１。

【0310】

Ａ．３．１９．１． エチル ２－（（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）アミノ）－２－オキソアセテート
４－ブロモ－２－エトキシアニリン（１．１０ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３５ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（０．７４８ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）をＲＴにて添加する。ＲＭを０℃に冷却し、エチルオキサリルクロリド（０．６１ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を滴下する。ＲＭを０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いでＲＴに温まるようにし、３０ｍｉｎ撹拌する。ＲＭをＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の間で分画する。２層を分離し、有機層を水、塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除いて、表題の化合物を茶色の固体（１．５２ｇ、９９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋ＭｅＣＮ］^＋＝３１６．０４。

【0311】

Ａ．３．２０． ２－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）エタン－１－オール
４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニルボロン酸、ピナコールエステル（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解したものに、炭酸セシウム（４５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び２－ヨードエタノール（０．０５６３ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。次いで、ＲＭを１００℃にて４ｈ撹拌する。ＲＭをＲＴに冷却し、２－ヨードエタノール（０．０２８１ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを１００℃に加熱し、１ｈ撹拌し、次いでＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄する（３ｘ）。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣を酸性ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物をベージュ色の固体（２３ｍｇ、２０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９５．２５。

【0312】

Ａ．３．２１． ３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－スルホンアミド
ＭＷバイアルに、シクロヘキサン（１２ｍＬ）中、３－エトキシチオフェン－２－スルホンアミド（３０８ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５７８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（４９．３ｍｇ、０．０７４３ｍｍｏｌ）及び４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（３２．６ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を仕込み、蓋をし、ＲＭをＭＷ照射下で１２０℃にて３０ｍｉｎ撹拌する。ＲＭを濃縮し、ＦＣ（ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ_３ ９８：２） １００：０から８０：２０へ）で精製して、表題の化合物をオレンジ色の固体（６７０ｍｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５２．２６（ＬＣ－ＭＳ分析中のピナコールエステルの開裂によるボロン酸の質量）。

【0313】

Ａ．３．２１．１． ３－エトキシチオフェン－２－スルホンアミド
ＥｔＯＨ（２ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）、次いでＮａＨ（２４１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて、３－フルオロチオフェン－２－スルホンアミド（６０７ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解したものに添加する。ＲＭを９０℃にて一晩撹拌する。それをＲＴに冷却し、ＮａＨ（２４１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（１ｍＬ）を添加し、ＲＭを９０℃にて４ｈ撹拌する。それをＲＴに冷却し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をＦＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０から１：１
へ）で精製して、表題の化合物を白色の固体（３０８ｍｇ、４４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０８．２８。

【0314】

Ａ．３．２２． メチル ２－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート
表題の化合物を、メチル ４－ブロモ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾエートを出発物質として、Ａ．３．６．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２３．２６。

【0315】

Ａ．３．２２．１． メチル ４－ブロモ－２－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンゾエート
ＮａＨ（１０１ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、メチル ４－ブロモ－２－ヒドロキシベンゾエート（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した０℃の溶液に少しずつ添加する。ＲＭを０℃にて数分間撹拌し、次いで、２－ブロモエタノール（０．２３５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを９０℃にて２ｈ４５撹拌し、次いでＲＴに冷却する。水をＲＭに添加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をＦＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：０から６：４へ）で精製し、表題の化合物を無色のオイル（３５８ｍｇ、６２％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７５．１４。

【0316】

Ａ．３．２３． ７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｅ］［１，４］ジオキセピン－５－オン
表題の化合物を、２，３－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｅ］［１，４］ジオキセピン－５－オンを出発物質として、Ａ．３．２１．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１５．４１（ＬＣ－ＭＳ分析中のピナコールエステルの開裂によるボロン酸の質量）。

【0317】

Ａ．３．２３．１． ２，３－ジヒドロ－５Ｈ－チエノ［３，２－ｅ］［１，４］ジオキセピン－５－オン
ＭＷバイアルに、Ｋ_２ＣＯ_３（６２３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、メチル ３－ヒドロキシチオフェン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を仕込む。ＲＭを数分間撹拌し、次いで、２－ブロモエタノール（０．１４６ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルに蓋をし、ＭＷ照射下で１００℃にて２ｈ加熱する。２－ブロモエタノール（０．０３１９ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを加熱条件下で９０℃にて一晩加熱する。ＲＴになり次第、水を添加し、ＲＭをＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物を茶色がかった固体（３３８ｍｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ
Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７０．９４。

【0318】

Ａ．３．２４． メチル ４－クロロ－３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシレート
表題の化合物を、メチル ４－クロロ－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシレートを出発物質として、Ａ．３．２１．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ
Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７５ｍｉｎ；非イオン化。

【0319】

Ａ．３．２４．１． メチル ４－クロロ－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシレート
メチル ４－クロロ－３－ヒドロキシチオフェン－２－カルボキシレート（５２８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２７ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸カリウム（７９２ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを６０℃にて１５ｍｉｎ撹拌し、次いでヨードエタン（０．２６７ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを６０℃にて１ｈ３０撹拌し、ＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分画する。有機層を水でもう１回、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固して、表題の化合物を黄色のオイル（５７０ｍｇ、９４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２１．０３。

【0320】

Ａ．３．２５． ３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
表題の化合物を、３－（４－ブロモフェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンを出発物質として、Ａ．３．６．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋ＭｅＣＮ］^＋＝３３０．１２。

【0321】

Ａ．３．２６． ３－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
表題の化合物を、３－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オンを出発物質として、Ａ．３．６．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．１８。

【0322】

Ａ．３．２６．１． ３－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン
（Ｚ）－４－ブロモ－２－エトキシ－Ｎ’－ヒドロキシベンゾイミドアミド（１．２５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．１７ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）及び１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１．１ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１８ｍＬ）中に溶解したものを、９０℃にて９０ｍｉｎ撹拌する。ＲＴになり次第、１Ｍ ＨＣｌの添加により生成物が沈殿した。ジオキサンをＮ_２気流により部分的に蒸発させた後、真空下で固体をろ過し、水で洗浄する。表題の化合物を白色の固体（１．０９６ｇ、８０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．５３ｍｉｎ、非イオン化；^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ） δ：１２．２２－１２．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０－７．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１４－４．２５（ｍ、２Ｈ）、１．３３－１．３９（ｍ、３Ｈ）。

【0323】

Ａ．３．２６．２． （Ｚ）－４－ブロモ－２－エトキシ－Ｎ’－ヒドロキシベンゾイミドアミド
４－ブロモ－２－エトキシベンゾニトリル（１．５０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（９１３ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ_３（１．３６５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を水（１．３２ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２６．６ｍＬ）中に懸濁したものを、封止したチューブ内で９０℃にて６ｈ撹拌する。ＲＴになり次第、水の添加によりＲＭから生成物が沈殿した。水及びいくらかのＥｔ_２Ｏで洗浄しながら、固体を高真空下でろ過する。このようにして、純粋な表題化合物の最初の収量（９４７ｍｇ）を白色の固体として得た。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出する。次いで、有機層を塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＦＣ（ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ １：１）で精製して、純粋な表題化合物の別の収量を白色の固体（４４８ｍｇ）として得、沈殿から得られた最初のバッチを合わせる。表題の化合物を白色の固体（１．３９５ｇ、８３％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．５３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５９．１２。

【0324】

Ａ．３．２７． １－メチル－７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オン
表題の化合物を、７－ブロモ－１－メチル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２（１Ｈ）－オンを出発物質として、Ａ．３．６．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８９．１８。

【0325】

Ａ．３．２８． エチル ２－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－２－オキソアセテート
表題の化合物を、エチル ２－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－２－オキソアセテートを出発物質として、Ａ．３．６．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４９．１９。

【0326】

Ａ．３．２８．１． エチル ２－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）－２－オキソアセテート
２－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）－２－オキソ酢酸（１．００ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１．６０５ｇ，）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、ヨードエタン（０．７９９ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを５０℃にて２ｄ撹拌する。Ｋ_２ＣＯ_３（１．６０５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．７９９ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを６０℃にて２０ｈ撹拌する。ＲＭをろ過し、ＤＣＭでリンスし、減圧下で濃縮する。残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ １：０から４：１へ）で精製して、表題の化合物をベージュ色の固体（０．９２１ｇ、７９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０３．０３。

【0327】

Ａ．３．２９． メチル （２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）グリシネート
表題の化合物を、メチル （４－ブロモ－２－エトキシフェニル）グリシネートを出発物質として、Ａ．３．６．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３６．２８。

【0328】

Ａ．３．２９．１． メチル （４－ブロモ－２－エトキシフェニル）グリシネート４－ブロモ－２－エトキシアニリン（０．６０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に溶解したものに、ＤｉＰＥＡ（０．６７３ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）、次いでブロモ酢酸メチル（０．２７５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、マイクロ波装置内で９０℃にて１ｈ撹拌する。ＤＭＦを高真空下で蒸発させ、残渣を、１：０から１７：３へのＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃで溶出するＦＣにより精製して、表題の化合物を暗赤色のオイル（０．７１ｇ、９４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８８．０８。

【0329】

Ａ．３．３０． ３－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
メチル ３－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、１０％ＮａＯＨ（３．７１ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴにて一晩撹拌する。溶媒を真空下で除く。塩基性水層を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝３－４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する（２ｘ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除いて、表題の化合物を茶色の固体として得、ＨＶ下でよく乾燥する（３６５ｍｇ、６９％）。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０３．３（ＬＣ－ＭＳカラム上におけるピナコールエステル
の加水分解によるボロン酸）。

【0330】

Ａ．３．３０．１． メチル ３－メトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシレート
表題の化合物を、メチル ３－メトキシチオフェン－２－カルボキシレートを出発物質として、Ａ．３．１８．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１６．９９（ＬＣ－ＭＳカラム上におけるピナコールエステルの加水分解によるボロン酸）。

【0331】

Ａ．３．３１． ２－エトキシ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸
エチル ２－エトキシ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（９６０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）（１０ｍＬ）中に溶解する。次いで、１０％ＮａＯＨ（４．７７ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴにて４ｈ撹拌する。それを２Ｎ ＨＣｌ（～１０ｍＬ）で処理して酸性ｐＨ（＜２）とし、ＥｔＯＡｃで抽出する。残った有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、表題の化合物を黄色の固体（０．７３５ｇ、８１％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１１．２６。

【0332】

Ａ．３．３１．１． エチル ２－エトキシ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート
表題の化合物を、エチル ４－ブロモ－２－エトキシ－３－フルオロベンゾエートを出発物質として、Ａ．３．６．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３９．２６。

【0333】

Ａ．３．３１．２． エチル ４－ブロモ－２－エトキシ－３－フルオロベンゾエート
４－ブロモ－３－フルオロ－２－ヒドロキシ安息香酸（７５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１０７０ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）中に溶解したものに、ヨウ化エチル（０．５０８ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）を添加する。反応液をＲＴにて２．５ｄ撹拌し、次いでＤＣＭと塩水の間で分画する。水層をＤＣＭで再抽出し、有機物を合わせたものを塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮して、表題の化合物を暗オレンジ色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９１．０１。

【0334】

Ａ．３．３２． ２－（メチルアミノ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
２－（メチルアミノ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ＴＥＡ（０．４５２ｍＬ、３．２５ｅｑ）及びＨＡＴＵ（５３５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２ｍｉｎ撹拌した後、アンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ、２．６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭをＲＴにて１ｈ撹拌し、次いで１ｍＬの２５％アンモニアで処理し、ＤＣＭで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮する。残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ １：０から１：３へ）で精製して、表題の化合物を明黄色の固体（１６５ｍｇ、５５％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｅ：ｔ_Ｒ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７７．２５。

【0335】

Ａ．３．３３． ２－（エチルアミノ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアミド
表題の化合物を、２－（エチルアミノ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸を出発物質として、Ａ．３．３２．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９１．２５。

【0336】

Ａ．３．３３．１． ２－（エチルアミノ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸
表題の化合物を、４－ブロモ－２－（エチルアミノ）安息香酸を出発物質として、Ａ．３．６．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９２．１８。

【0337】

Ａ．３．３４． Ｎ－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ホルムアミド
表題の化合物を、Ｎ－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）ホルムアミドを出発物質として、Ａ．３．６．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９２．２３。

【0338】

Ａ．３．３４．１． Ｎ－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）ホルムアミド
４－ブロモ－２－エトキシアニリン（１２８３ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）、ギ酸エチル（１８．５ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．１４ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、封止したチューブ内で、８５℃にて５日間撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮する。残渣をＦＣ（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｐｔ ０：１から４：６へ）で精製して、表題の化合物を茶色の固体（７８８ｍｇ、５７％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８５．０６。

【0339】

Ａ．３．３５． ２－ブトキシ－６－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸
表題の化合物を、４－ブロモ－２－ブトキシ－６－フルオロ安息香酸を出発物質として、Ａ．３．６．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３９．２１。

【0340】

Ａ．３．３５．１． ４－ブロモ－２－ブトキシ－６－フルオロ安息香酸
メチル ４－ブロモ－２－ブトキシ－６－フルオロベンゾエート（１２４６ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解する。３２％ＮａＯＨ（１．８２ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを６０℃に１ｈ加熱する。それをＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈する。２Ｎ ＨＣｌ（～１０ｍＬ）を添加して酸性ｐＨ（＜２）とする。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。残った有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮して、表題の化合物を白色の粉末（１．１５ｇ、９９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｄ：ｔ_Ｒ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ－Ｈ］^＋＝２９０．８９。

【0341】

Ａ．３．３５．２． メチル ４－ブロモ－２－ブトキシ－６－フルオロベンゾエート
メチル ４－ブロモ－２－フルオロ－６－ヒドロキシベンゾエート（１．００ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．６２ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）、次いで１－ヨードブタン（０．６８５ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを、マイクロ波中で１２０℃にて２ｈ撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭと水の間で分画する。水層をＤＣＭで再抽出し、有機物を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮する。ＦＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ １：０から１９：１へ）による精製により、表題の化合物を無色のオイル（１．２４ｇ、９９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０６．８４。

【0342】

Ａ．３．３６． メチル ３－（３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－イル）プロパノエートアルゴン下、ＭＷバイアルに、シクロヘキサン（２０ｍＬ）中、メチル ３－（３－エトキシチオフェン－２－イル）プロパノエート（５９３ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５７４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（９１．８ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（５９．５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を仕込む。バイアルをアルゴンでパージし、封止し、ＭＷ装置内で１３０℃にて１５ｍｉｎ加熱する。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ／ＤＣＭ １：１から０：１へ）で精製して、表題の化合物を清澄な黄色のオイル（２．１７８ｇ、７７％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４１．１２。

【0343】

Ａ．３．３６．１． メチル ３－（３－エトキシチオフェン－２－イル）プロパノエート
メチル （Ｅ／Ｚ）－３－（３－エトキシチオフェン－２－イル）アクリレート（１８１８ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｐｄ／Ｃ １０％含水（３００ｍｇ）を添加する。次いで、容器をＮ_２で不活化し、Ｈ_２でフラッシュする。混合物を、５ｂａｒのＨ_２下、５０℃にて一晩加熱する。Ｐｄ／Ｃ １０％含水（３００ｍｇ）を混合物に添加し、６ｂａｒのＨ_２下、５０℃にて４日間さらに加熱する。混合物を０．４５μｍのＷｈａｔｍａｎ上でろ過し、ＭｅＯＨでリンスし、濃縮して、表題の化合物を無色のオイル（１．７８ｇ、１００％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１５．３６。

【0344】

Ａ．３．３６．２． メチル （Ｅ／Ｚ）－３－（３－エトキシチオフェン－２－イル）アクリレート
３－エトキシチオフェン－２－カルバルデヒド（２．９０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（３．０７ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（７．３０５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）中に懸濁したものを、ＲＴにて５ｈ撹拌する。ＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加し、ＲＭをＲＴにて一晩撹拌する。次いで、それをＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。粗製物をＦＣ（Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製して、表題の化合物を暗オレンジ色のオイル（３．１０ｇ、７９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１３．２５。

【0345】

Ａ．３．３７． ３－エトキシ－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン
３－エトキシ－４－（トリブチルスタニル）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（３３５ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）及び４－ヨードフェニルボロン酸、ピナコールエステル（２９８ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２を５ｍｉｎ通気しながら、ＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解する。トランス－ベンジル（クロロ）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３６．７ｍｇ、０．０４８４ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（１５．４ｍｇ、０．０８０７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴにて３ｈ撹拌し、次いでマイクログラスフィルター上でろ過し、真空下で濃縮し、ＦＣ（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ １００：０から８０：２０へ）により精製して、表題の化合物を黄色の固体（１２７ｍｇ、４８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋ＭｅＣＮ］^＋＝３７０．０７。

【0346】

Ａ．３．３８． ２－（２－プロポキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）酢酸
プロピル ２－（２－プロポキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート（３０８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（９ｍＬ）中に溶解したものに、ＮａＯＨ（１０％ ａｑ．溶液、３．４ｍＬ）を添加し、混合物をＲＴにて２ｈ撹拌する。ＥｔＯＨを真空下で除く。残った塩基性水層のｐＨを１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝３－４に調整し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものを水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を真空下で除き、表題の化合物を白色の粉末（０．２３８ｇ、８７％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２１．０８。

【0347】

Ａ．３．３８．１． プロピル ２－（２－プロポキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート
表題の化合物を、プロピル ２－（４－ブロモ－２－プロポキシフェニル）アセテートを出発物質として、Ａ．３．６．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６３．１２。

【0348】

Ａ．３．３８．２． プロピル ２－（４－ブロモ－２－プロポキシフェニル）アセテート
４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル酢酸（１．５０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解したものに、１－ヨードプロパン（１．３８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（６．２３ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを１００℃にて一晩撹拌し、次いでＲＴに冷却する。水を添加し、ＤＭＦを減圧下で除く。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分画する。水層をＥｔＯＡｃで２回再抽出する。有機抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮する。残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ １００：０から９０：１０へ）で精製して、表題の化合物を無色のオイル（０．７７５ｇ、３９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１５．０７。

【0349】

Ａ．３．３９． ２－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）酢酸
エチル ２－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテートを用いて、Ａ．３．３８．の合成に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０７．２５。

【0350】

Ａ．３．３９．１． エチル ２－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート
表題の化合物を、エチル ２－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）アセテートを出発物質として、Ａ．３．６．に記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８７．０４。

【0351】

Ａ．３．３９．２． エチル ２－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）アセテート
４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル酢酸及びヨードエタンを用いて、Ａ．２．３８．２．の合成に従って、表題の化合物を無色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８７．１０。

【0352】

Ａ．３．４０． ５－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）イソオキサゾール－３－オール
２．５Ｍ ブチルリチウム溶液（２ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を、窒素下で－７８℃にて、５－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）イソオキサゾール－３－オール（２８６ｍ
ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．７３３ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、撹拌下で滴下する。ＲＭを－７８℃にて１５ｍｉｎ撹拌し、次いで、水を－７８℃にて添加し、混合物をＲＴにて４０ｍｉｎ撹拌したままにする。ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で２回洗浄し、次いで、それをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗製の残渣をＦＣ（ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ １：１へ）で精製して、表題の化合物を白色の固体（３９０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３２．３４及び［Ｍ＋Ｈ＋ＭｅＣＮ］^＋＝３７３．５５。

【0353】

Ａ．３．４０．１． ５－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）イソオキサゾール－３－オール
エチル ３－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）プロピオレート（１０１７ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、ヒドロキシアミン塩酸塩（７２１ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、１０％ＮａＯＨ（６．８５ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を滴下し；ＲＭをＲＴにて一晩撹拌する。溶媒を減圧下で蒸留し、得られた残渣を水中に懸濁し、懸濁液のｐＨを２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２～３に調整する。得られた固体をろ過し、表題の化合物を白色の固体（３８０ｍｇ、３９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８４．１７／２８６．２５。

【0354】

Ａ．３．４０．２． エチル ３－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）プロピオレート
ＣＯ_２（気体）導入部を反応装置に設け、（（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）エチニル）トリメチルシラン（１９５０ｍｇ、６．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、撹拌下、ＣＯ_２を継続して通気する。フッ化セシウム（１２２０ｍｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴにて２ｈ撹拌する。ＣＯ_２の通気を止め、ヨードエタン（０．６３９ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）を滴下する。ＲＭをＲＴにて３ｈさらに撹拌し、次いで水中に注ぐ。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせたものを、水、そして最後に塩水で再洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濃縮乾固する。ＦＣによる精製（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ １００：０から８５：１５へ）により、表題化合物をオレンジ色のオイル（１．０１７ｇ、５２％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９７．２０／２９９．２３。

【0355】

Ａ．３．４０．３． （（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）エチニル）トリメチルシラン
４－ブロモ－２－エトキシ－１－ヨードベンゼン（２１２０ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（２．７１ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（１．１２ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（６１．７ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを脱気し、アルゴン下に３回置く。次いで、トランス－ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭに最後の脱気を行い、アルゴン下に置き、７０℃にて１６ｈ撹拌する。混合物をＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分画する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させる。残った残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ １００：０から９０：１０へ）で精製して、表題の化合物をオレンジ色のオイル（１．９５ｇ、１００％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．１８ｍｉｎ；非イオン化；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ） δ：７．３１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ_１＝１．７Ｈｚ、Ｊ_２＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．２２（ｓ、９Ｈ）。

【0356】

Ａ．３．４１． メチル ２－（２－（メチルチオ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート
メチル ２－（４－ブロモ－２－（メチルチオ）フェニル）アセテート（１．４５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１２ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．３５２ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．０６９ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４２８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９０℃に１７ｈ加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過する。ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからＥｔＯＡｃへ）による精製により、メチル ２－（２－（メチルチオ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテートを薄黄色の固体（６６４ｍｇ、３９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２３．１６。

【0357】

Ａ．３．４１．１． メチル ２－（４－ブロモ－２－（メチルチオ）フェニル）アセテート
２－（４－ブロモ－２－（メチルチオ）フェニル）酢酸（１．８６ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１７ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（２．９０１ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．６６７ｍＬ、１０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて１ｈ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、メチル ２－（４－ブロモ－２－（メチルチオ）フェニル）アセテートを黄色のオイル（１．４５ｇ、７４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９７ｍｉｎ；非イオン化。

【0358】

Ａ．３．４１．２． ２－（４－ブロモ－２－（メチルチオ）フェニル）酢酸
２－（４－ブロモ－２－（メチルチオ）フェニル）アセトニトリル（１．７６ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、水（７ｍＬ）、９５％硫酸（７．８ｍＬ）及び酢酸（５．４ｍＬ）の混合物を、窒素下で１１０℃に４．５ｈ加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、アイス／水上に注ぐ。混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２－（４－ブロモ－２－（メチルチオ）フェニル）酢酸を黄色の固体（１．８６ｇ、９８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６０．７０。

【0359】

Ａ．３．４１．３． ２－（４－ブロモ－２－（メチルチオ）フェニル）アセトニトリル
（５－ブロモ－２－（クロロメチル）フェニル）（メチル）スルファン（２．４５ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２６ｍＬ）及び水（３．４ｍＬ）中に溶解したものを、シアン化ナトリウム（６４６ｍｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭを窒素下で８０℃に１６ｈ加熱する。次いでシアン化ナトリウム（２３８ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）をさらに添加し、混合物を８０℃に４ｈ加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き、ＲＭをＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、２－（４－ブロモ－２－（メチルチオ）フェニル）アセトニトリルを薄黄色の固体（１．７６ｇ、７５％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４１．８１。

【0360】

Ａ．３．４１．４． （５－ブロモ－２－（クロロメチル）フェニル）（メチル）スルファン
（４－ブロモ－２－（メチルチオ）フェニル）メタノール（２．３１ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（３３．８ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物を、塩化チオニル（１．４５ｍＬ、１９．８０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、ＲＭを０℃にて３ｈ、次いでＲＴにて１５ｈ撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮して、（５－ブロモ－２－（クロロメチル）フェニル）（メチル）スルファンを黄色のオイル（２．４５ｇ、９８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０４ｍｉｎ；非イオン化。

【0361】

Ａ．３．４１．５． （４－ブロモ－２－（メチルチオ）フェニル）メタノール
メチル ４－ブロモ－２－（メチルチオ）ベンゾエート（２．８７ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（－７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中１Ｍ、３３．０ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を窒素下で－７８℃にて１５ｍｉｎさらに撹拌し、次いで０℃に温まるようにする。撹拌を０℃にて１５ｍｉｎ続け、冷却したＲＭを、水（３１ｍＬ）及び２．８Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（２２ｍＬ）で連続的に処理する。次いで、混合物をＲＴに温まるようにし、ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、（４－ブロモ－２－（メチルチオ）フェニル）メタノールを無色の固体（２．３１ｇ、９０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２３２．９９。

【0362】

Ａ．３．４１．６． メチル ４－ブロモ－２－（メチルチオ）ベンゾエート
４－ブロモ－２－メルカプト安息香酸（３．００ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（１１．９５２ｇ、３６．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＲＴにて１５ｍｉｎ撹拌する。次いで、冷却した（０℃）混合物を、ヨードメタン（１．９２ｍＬ、３０．６０ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭをＲＴにて１６ｈ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、メチル ４－ブロモ－２－（メチルチオ）ベンゾエートを薄オレンジ色の固体（２．８７ｇ、９０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６１．０６。

【0363】

Ａ．３．４２． メチル ２－（２－プロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート
メチル ２－（４－ブロモ－２－プロピルフェニル）アセテート（２．３８０ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．２５１ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．４４６ｇ、３５．１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７１４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９０℃に１６ｈ加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過する。ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、メチル ２－（２－プロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテートを無色のオイル（２．２３０ｇ、８０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１９．３１。

【0364】

Ａ．３．４２．１． メチル ２－（４－ブロモ－２－プロピルフェニル）アセテート
２－（４－ブロモ－２－プロピルフェニル）酢酸（２．７７０ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（５．２６５ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．０２ｍＬ、１６．２０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて１ｈ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、メチル ２－（４－ブロモ－２－プロピルフェニル）アセテートを黄色のオイル（２．３８０ｇ、８１％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０４ｍｉｎ；非イオン化。

【0365】

Ａ．３．４２．２． ２－（４－ブロモ－２－プロピルフェニル）酢酸
２－（４－ブロモ－２－プロピルフェニル）アセトニトリル（２．５７０ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）、９５％硫酸（１１．５ｍＬ）及び酢酸（８ｍＬ）の混合物を、窒素下で１１０℃に３ｈ加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、アイス／水上に注ぐ。混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の２－（４－ブロモ－２－プロピルフェニル）酢酸を薄灰色の固体（３．３９０ｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９１ｍｉｎ；非イオン化。

【0366】

Ａ．３．４２．３． ２－（４－ブロモ－２－プロピルフェニル）アセトニトリル
４－ブロモ－１－（クロロメチル）－２－プロピルベンゼン（２．９８０ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３２ｍＬ）及び水（３．９ｍＬ）中に溶解したものを、シアン化ナトリウム（７６７ｍｇ、１５．６０ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭを窒素下で８０℃に一晩加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き、ＲＭをＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからＥｔＯＡｃへ）による精製により、２－（４－ブロモ－２－プロピルフェニル）アセトニトリルを薄黄色のオイル（２．５７０ｇ、９０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０２ｍｉｎ；非イオン化。

【0367】

Ａ．３．４２．４． ４－ブロモ－１－（クロロメチル）－２－プロピルベンゼン
（４－ブロモ－２－プロピルフェニル）メタノール（２．６５０ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（３９．４ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（２３ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物を、塩化チオニル（１．６９ｍＬ、２３．１０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、ＲＭを、０℃にて３ｈ、次いでＲＴにて一晩撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮して、粗製の４－ブロモ－１－（クロロメチル）－２－プロピルベンゼンを灰色のオイル（２．９８ｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．１０ｍｉｎ；非イオン化。

【0368】

Ａ．３．４２．５． （４－ブロモ－２－プロピルフェニル）メタノール
メチル ４－ブロモ－２－プロピルベンゾエート（３．３００ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（－７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中１Ｍ、３８．５ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を窒素下で－７８℃にて１５ｍｉｎさらに撹拌し、次いで０℃に温まるようにする。撹拌を０℃にて４５ｍｉｎ続け、冷却したＲＭを、水（１．５ｍＬ）、２．８Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）で連続的に処理する。次いで、混合物をＲＴに温まるようにし、撹拌を３０ｍｉｎ続けた。残った混合物を、ＴＨＦで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅ上でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固した。ＦＣ（ヘプタンからヘプ
タン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、（４－ブロモ－２－プロピルフェニル）メタノールを無色のオイル（２．６５０ｇ、９０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９１ｍｉｎ；非イオン化。

【0369】

Ａ．３．４２．６． メチル ４－ブロモ－２－プロピルベンゾエート
４－ブロモ－２－プロピル安息香酸（３．５９０ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（９．６２３ｇ、２９．５０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．８６ｍＬ、２９．５０ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、ＲＭをＲＴにて１６ｈ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、メチル ４－ブロモ－２－プロピルベンゾエートを無色のオイル（３．３００ｇ、８７％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０５ｍｉｎ；非イオン化。

【0370】

Ａ．３．４２．７． ４－ブロモ－２－プロピル安息香酸
４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（５．０００ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（０℃）溶液に、プロピルマグネシウム ブロミドの溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３３．５０ｍＬ、６７．００ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭを窒素下でＲＴにて一晩さらに撹拌する。次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を、冷却した（０℃）反応混合物に滴下し、それを０℃にて５ｍｉｎさらに撹拌する。次いで、残った混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃと２Ｍ ａｑ．ＨＣｌの間で分画する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／２へ）による精製により、４－ブロモ－２－プロピル安息香酸を無色の固体（３．５９０ｇ、６６％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９３ｍｉｎ；非イオン化。

【0371】

Ａ．３．４３． メチル ２－（２－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート
メチル ２－（４－ブロモ－２－エチルフェニル）アセテート（９００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（８３２ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２７４ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２６４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９０℃に一晩加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過する。ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１へ）による精製により、メチル ２－（２－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテートを明黄色のオイル（７０８ｍｇ、７２％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０５．２２。

【0372】

Ａ．３．４３．１． メチル ２－（４－ブロモ－２－エチルフェニル）アセテート２－（４－ブロモ－２－エチルフェニル）酢酸（２．１１８ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（５．２４６ｇ、１６．１０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．０１ｍＬ、１６．１０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて１ｈ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４
上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、メチル ２－（４－ブロモ－２－エチルフェニル）アセテートを明黄色のオイル（２．０４３ｇ、９９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９９ｍｉｎ；非イオン化。

【0373】

Ａ．３．４３．２． ２－（４－ブロモ－２－エチルフェニル）酢酸
２－（４－ブロモ－２－エチルフェニル）アセトニトリル（１．８５９ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）、水（７．５ｍＬ）、９５％硫酸（８．３ｍＬ）及び酢酸（５．８ｍＬ）の混合物を、窒素下で１１０℃に４ｈ加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、アイス／水上に注ぐ。混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の２－（４－ブロモ－２－エチルフェニル）酢酸を琥珀色の固体（２．１１８ｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８５ｍｉｎ；非イオン化。

【0374】

Ａ．３．４３．３． ２－（４－ブロモ－２－エチルフェニル）アセトニトリル
４－ブロモ－１－（クロロメチル）－２－エチルベンゼン（２．０５０ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２４ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中に溶解したものを、シアン化ナトリウム（５５３ｍｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭを窒素下で８０℃に一晩加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き、ＲＭをＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、２－（４－ブロモ－２－エチルフェニル）アセトニトリルを無色の固体（１．８５９ｇ、９９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９５ｍｉｎ；非イオン化。

【0375】

Ａ．３．４３．４． ４－ブロモ－１－（クロロメチル）－２－エチルベンゼン
（４－ブロモ－２－エチルフェニル）メタノール（１．８５４ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（２８．３ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物を、塩化チオニル（１．２１ｍＬ、１６．６０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、ＲＭを０℃にて２ｈ撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮して、粗製の４－ブロモ－１－（クロロメチル）－２－エチルベンゼンを明紫色のオイル（２．０５０ｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０４ｍｉｎ；非イオン化。

【0376】

Ａ．３．４３．５． （４－ブロモ－２－エチルフェニル）メタノール
メチル ４－ブロモ－２－エチルベンゾエート（２．２１９ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（－７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中１Ｍ、２７．０ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を窒素下で－７８℃にて１５ｍｉｎさらに撹拌し、次いで０℃に温まるようにする。撹拌を０℃にて４５ｍｉｎ続け、冷却したＲＭを、水（１ｍＬ）、２．８Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で連続的に処理する。次いで、混合物をＲＴに温まるようにし、さらに３０ｍｉｎ撹拌する。残った混合物を、ＴＨＦで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅ上でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固する。ＥｔＯＡｃと水を添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、（４－ブロモ－２－エチルフェニル）メタノール（１．８５４ｇ、９６％）を得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８４ｍｉｎ；非イオン化。

【0377】

Ａ．３．４３．６． メチル ４－ブロモ－２－エチルベンゾエート
４－ブロモ－２－エチル安息香酸（３．００３ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（８．３５５ｇ、２５．６０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．６１ｍＬ、２５．６０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを
ＲＴにて１ｈ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、メチル ４－ブロモ－２－エチルベンゾエートを清澄なオイル（２．７３５ｇ、８８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０２ｍｉｎ；非イオン化。

【0378】

Ａ．３．４３．７． ４－ブロモ－２－エチル安息香酸
４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（５．０００ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（０℃）溶液に、エチルマグネシウムブロミドの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６７．１ｍＬ、６７．１ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭを窒素下でＲＴにて３ｈさらに撹拌する。次いで、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、冷却した（０℃）反応混合物に滴下し、それを０℃にて５ｍｉｎさらに撹拌する。次いで、残った混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃと２Ｍ ａｑ．ＨＣｌの間で分画する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、４－ブロモ－２－エチル安息香酸を無色の固体（３．００３ｇ、５９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８７ｍｉｎ；非イオン化。

【0379】

Ａ．３．４４． メチル ２－（２－イソブチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート
メチル ２－（４－ブロモ－２－イソブチルフェニル）アセテート（２．２７１ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．８２８ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．７９８ｇ、２８．５０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５７９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９５℃に１６ｈ加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過する。ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、メチル ２－（２－イソブチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテートを黄色のオイル（１．８２２ｇ、７７％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．１３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３３．２４。

【0380】

Ａ．３．４４．１． メチル ２－（４－ブロモ－２－イソブチルフェニル）アセテート
２－（４－ブロモ－２－イソブチルフェニル）酢酸（２．４５７ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（５．６３３ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．０９ｍＬ、１７．３０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて１ｈ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、メチル ２－（４－ブロモ－２－イソブチルフェニル）アセテートを清澄なオイル（２．２７１ｇ、９２％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０６ｍｉｎ；非イオン化。

【0381】

Ａ．３．４４．２． ２－（４－ブロモ－２－イソブチルフェニル）酢酸
２－（４－ブロモ－２－イソブチルフェニル）アセトニトリル（２．１６２ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）、水（８ｍＬ）、９５％硫酸（９ｍＬ）及び酢酸（６ｍＬ）の混合物を、窒素
下で１１０℃に一晩加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、アイス／水上に注ぐ。混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の２－（４－ブロモ－２－イソブチルフェニル）酢酸を琥珀色のオイル（２．４５７ｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９６ｍｉｎ；非イオン化。

【0382】

Ａ．３．４４．３． ２－（４－ブロモ－２－イソブチルフェニル）アセトニトリル４－ブロモ－１－（クロロメチル）－２－イソブチルベンゼン（２．３８１ｇ、９．００ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２４ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中に溶解したものを、シアン化ナトリウム（５９７ｍｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭを窒素下で８０℃に一晩加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き、ＲＭをＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、２－（４－ブロモ－２－イソブチルフェニル）アセトニトリルを清澄なオイル（２．１６２ｇ、９５％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０５ｍｉｎ；非イオン化。

【0383】

Ａ．３．４４．４． ４－ブロモ－１－（クロロメチル）－２－イソブチルベンゼン（４－ブロモ－２－イソブチルフェニル）メタノール（２．１９２ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（３０．１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物を、塩化チオニル（１．２９ｍＬ、１７．７０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、ＲＭを０℃にて４ｈ撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮して、粗製の４－ブロモ－１－（クロロメチル）－２－イソブチルベンゼンを明ピンク色のオイル（２．３８１ｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．１３ｍｉｎ；非イオン化。

【0384】

Ａ．３．４４．５． （４－ブロモ－２－イソブチルフェニル）メタノール
メチル ４－ブロモ－２－イソブチルベンゾエート（２．７１２ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（－７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中１Ｍ、２９．１ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を窒素下で－７８℃にて１５ｍｉｎさらに撹拌し、次いで０℃に温まるようにする。撹拌を０℃にて３０ｍｉｎ続け、冷却したＲＭを、水（１ｍＬ）、２．８Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で連続的に処理する。次いで、混合物をＲＴに温まるようにし、さらに３０ｍｉｎ撹拌する。残った混合物を、ＴＨＦで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅ上でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固する。ＥｔＯＡｃと水を添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、（４－ブロモ－２－イソブチルフェニル）メタノール（２．１９２ｇ、９３％）を得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９６ｍｉｎ；非イオン化。

【0385】

Ａ．３．４４．６． メチル ４－ブロモ－２－イソブチルベンゾエート
４－ブロモ－２－イソブチル安息香酸（４．２５４ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（９．３０４ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．８０ｍＬ、２８．６０ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、ＲＭをＲＴにて１ｈ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、メチル ４－ブロモ－２－イソブチルベンゾエートを明黄色のオイル（３．４６２ｇ、８９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．１１ｍｉｎ；非イオン化。

【0386】

Ａ．３．４４．７． ４－ブロモ－２－イソブチル安息香酸
４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（５．０００ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（０℃）溶液に、イソブチルマグネシウムブロミドの溶液（Ｅｔ_２Ｏ中２．０Ｍ、３３．５ｍＬ、６７．０ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭを窒素下でＲＴにて一晩さらに撹拌する。次いで、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を、冷却した（０℃）反応混合物に滴下し、それを０℃にて５ｍｉｎさらに撹拌する。次いで、残った混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃと２Ｍ ａｑ．ＨＣｌの間で分画する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、４－ブロモ－２－イソブチル安息香酸を明黄色の固体（４．２５４ｇ、７４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９７ｍｉｎ；非イオン化。

【0387】

Ａ．３．４５． メチル ２－（２－エチル－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート
メチル ２－（４－ブロモ－２－エチル－６－メチルフェニル）アセテート（１．１７６ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．１１２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．７０３ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３５３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９０℃に１６ｈ加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過する。ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、メチル ２－（２－エチル－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテートを明緑色のオイル（８９５ｍｇ、６５％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１９．２８。

【0388】

Ａ．３．４５．１． メチル ２－（４－ブロモ－２－エチル－６－メチルフェニル）アセテート
２－（４－ブロモ－２－エチル－６－メチルフェニル）酢酸（２．９９３ｇ、１１．６０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（７．５８５ｇ、２３．３０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．４６ｍＬ、２３．３０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて５ｈ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、メチル ２－（４－ブロモ－２－エチル－６－メチルフェニル）アセテートを黄色のオイル（１．１７６ｇ、３７％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０３ｍｉｎ；非イオン化。

【0389】

Ａ．３．４５．２． ２－（４－ブロモ－２－エチル－６－メチルフェニル）酢酸
２－（４－ブロモ－２－エチル－６－メチルフェニル）アセトニトリル（２．４７７ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）、９５％硫酸（１１ｍＬ）及び酢酸（７．５ｍＬ）の混合物を、窒素下で１１０℃に１．５ｈ加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、アイス／水上に注ぐ。混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の２－（４－ブロモ－２－エチル－６－メチルフェニル）酢酸を灰白色の固体（２．９９３ｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８１ｍｉｎ；非イオン化。

【0390】

Ａ．３．４５．３． ２－（４－ブロモ－２－エチル－６－メチルフェニル）アセトニトリル
５－ブロモ－２－（クロロメチル）－１－エチル－３－メチルベンゼン（２．８４９ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）及び水（３．７ｍＬ）中に溶解したものを、シアン化ナトリウム（７６４ｍｇ、１５．００ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭを窒素下で８０℃に１ｈ加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き、ＲＭをＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、２－（４－ブロモ－２－エチル－６－メチルフェニル）アセトニトリルを清澄なオイル（２．４７７ｇ、９０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９９ｍｉｎ；非イオン化。

【0391】

Ａ．３．４５．４． ５－ブロモ－２－（クロロメチル）－１－エチル－３－メチルベンゼン
（４－ブロモ－２－エチル－６－メチルフェニル）メタノール（２．５２５ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（３７．６ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物を、塩化チオニル（１．６１ｍＬ、２２．００ｍｍｏｌ）で滴下処理し、ＲＭを０℃にて１ｈ撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮して、粗製の５－ブロモ－２－（クロロメチル）－１－エチル－３－メチルベンゼンを明茶色のオイル（２．８４９ｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０８ｍｉｎ；非イオン化。

【0392】

Ａ．３．４５．５． （４－ブロモ－２－エチル－６－メチルフェニル）メタノールメチル ４－ブロモ－２－エチル－６－メチルベンゾエート（３．３５５ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（－７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中１Ｍ、３９．０ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を窒素下で－７８℃にて１５ｍｉｎさらに撹拌し、次いで０℃に温まるようにする。撹拌を０℃にて１ｈ続け、冷却したＲＭを、水（１ｍＬ）、２．８Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で連続的に処理する。次いで、混合物をＲＴに温まるようにし、さらに３０ｍｉｎ撹拌する。残った混合物を、ＴＨＦで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅ上でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固する。ＥｔＯＡｃと水を添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、（４－ブロモ－２－エチル－６－メチルフェニル）メタノール（２．５２５ｇ、８４％）を得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８７ｍｉｎ；非イオン化。

【0393】

Ａ．３．４５．６． メチル ４－ブロモ－２－エチル－６－メチルベンゾエート
４－ブロモ－２－エチル－６－メチル安息香酸（３．４６５ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（３５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（９．２８８ｇ、２８．５０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．７９ｍＬ、２８．５０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴにて１ｈ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１へ）による精製により、メチル ４－ブロモ－２－エチル－６－メチルベンゾエートを清澄なオイル（３．３５５ｇ、９２％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０２ｍｉｎ；非イオン化。

【0394】

Ａ．３．４５．７． ４－ブロモ－２－エチル－６－メチル安息香酸
４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチル安息香酸（４．０００ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）
をａｎｈ．ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（０℃）溶液に、エチルマグネシウムブロミドの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４９．０ｍＬ、４９．０ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭを窒素下でＲＴにて一晩さらに撹拌する。次いで、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、冷却した（０℃）反応混合物に滴下し、それを０℃にて５ｍｉｎさらに撹拌する。次いで、残った混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃと２Ｍ ａｑ．ＨＣｌの間で分画する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１へ）による精製により、４－ブロモ－２－エチル－６－メチル安息香酸を無色の固体（３．４６５ｇ、８７％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８６ｍｉｎ；非イオン化。

【0395】

Ａ．３．４６． メチル ２－（２－クロロ－６－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート
メチル ２－（４－ブロモ－２－クロロ－６－エチルフェニル）アセテート（２５４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２２３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３４２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９０℃に５．５ｈ加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過する。ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、メチル ２－（２－クロロ－６－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテートを薄黄色のオイル（１２６ｍｇ、４３％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３９．３５。

【0396】

Ａ．３．４６．１． メチル ２－（４－ブロモ－２－クロロ－６－エチルフェニル）アセテート
２－（４－ブロモ－２－クロロ－６－エチルフェニル）酢酸（２５９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（９ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（４５６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（７０μＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、メチル ２－（４－ブロモ－２－クロロ－６－エチルフェニル）アセテートを薄黄色の固体（２５４ｍｇ、９３％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０３ｍｉｎ；非イオン化。

【0397】

Ａ．３．４６．２． ２－（４－ブロモ－２－クロロ－６－エチルフェニル）酢酸
２－（４－ブロモ－２－クロロ－６－エチルフェニル）アセトニトリル（５１１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（３３３ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中に混合したものを、窒素下で１１０℃に２４ｈ加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、減圧下で濃縮する。１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ及びＤＣＭを連続的に添加し、次いで層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の２－（４－ブロモ－２－クロロ－６－エチルフェニル）酢酸を灰白色の固体（２５９ｍｇ）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９０ｍｉｎ；非イオン化。

【0398】

Ａ．３．４６．３． ２－（４－ブロモ－２－クロロ－６－エチルフェニル）アセト
ニトリル
５－ブロモ－１－クロロ－２－（クロロメチル）－３－エチルベンゼン（７４０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中に溶解したものを、シアン化ナトリウム（１７６ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭを窒素下で８０℃に一晩加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き、混合物をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、２－（４－ブロモ－２－クロロ－６－エチルフェニル）アセトニトリルを無色のオイル（５１１ｍｇ、７２％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９９ｍｉｎ；非イオン化。

【0399】

Ａ．３．４６．４． ５－ブロモ－１－クロロ－２－（クロロメチル）－３－エチルベンゼン
（４－ブロモ－２－クロロ－６－エチルフェニル）メタノール（６４５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物を、塩化チオニル（０．３７ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）で滴下処理し、ＲＭを、０℃にて３ｈ、次いでＲＴにて一晩撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮して、粗製の５－ブロモ－１－クロロ－２－（クロロメチル）－３－エチルベンゼンを灰色のオイル（７４０ｍｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０９ｍｉｎ；非イオン化。

【0400】

Ａ．３．４６．５． （４－ブロモ－２－クロロ－６－エチルフェニル）メタノールメチル ４－ブロモ－２－クロロ－６－エチルベンゾエート（２．１１５ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（－７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中１Ｍ、４５．７ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を窒素下で－７８℃にて１５ｍｉｎさらに撹拌し、次いで０℃に温まるようにする。撹拌を０℃にて４５ｍｉｎ続け、冷却したＲＭを、水（２ｍＬ）、２．８Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（２ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で連続的に処理する。次いで、混合物をＲＴに温まるようにし、さらに３０ｍｉｎ撹拌する。残った混合物を、ＴＨＦで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅ上でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固する。ＥｔＯＡｃと水を添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、純粋な（４－ブロモ－２－クロロ－６－エチルフェニル）メタノール（６４５ｍｇ、３４％）を得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８９ｍｉｎ；非イオン化。

【0401】

Ａ．３．４６．６． メチル ４－ブロモ－２－クロロ－６－エチルベンゾエート
４－ブロモ－２－クロロ－６－エチル安息香酸（２．６６０ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（４．９３３ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．７６ｍＬ、１２．１０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴにて１．５ｈ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、メチル ４－ブロモ－２－クロロ－６－エチルベンゾエートを無色のオイル（１．９３０ｇ、６９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０３ｍｉｎ；非イオン化。

【0402】

Ａ．３．４６．７． ４－ブロモ－２－クロロ－６－エチル安息香酸
４－ブロモ－２－クロロ－６－フルオロ安息香酸（４．５３０ｇ、１７．００ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（０℃）溶液に、エチルマグネシ
ウムブロミドの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６７．９ｍＬ、６７．９ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭを窒素下でＲＴにて５０ｍｉｎさらに撹拌する。次いで、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を、冷却した（０℃）反応混合物に滴下し、それを０℃にて５ｍｉｎさらに撹拌する。次いで、残った混合物を減圧下で濃縮乾固し、残渣をＥｔＯＡｃと２Ｍ ａｑ．ＨＣｌの間で分画する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、４－ブロモ－２－クロロ－６－エチル安息香酸を無色の固体（２．６６０ｇ、５９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ
Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８６ｍｉｎ；非イオン化。

【0403】

Ａ．３．４７． メチル ２－（２－クロロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート
メチル ２－（４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルフェニル）アセテート（２．６１４ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．４１６ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．６９７ｇ、３７．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７６６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９０℃に一晩加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過する。ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、メチル ２－（２－クロロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテートを明緑色のオイル（１．９３９ｇ、６３％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２５．１９。

【0404】

Ａ．３．４７．１． メチル ２－（４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルフェニル）アセテート
２－（４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルフェニル）酢酸（２．６４８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（６．５４８ｇ、２０．１０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．２６ｍＬ、２０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて１ｈ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、メチル ２－（４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルフェニル）アセテートを清澄なオイル（２．６１４ｇ、９４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．００ｍｉｎ；非イオン化。

【0405】

Ａ．３．４７．２． ２－（４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルフェニル）酢酸
２－（４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルフェニル）アセトニトリル（２．５０４ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）、水（９ｍＬ）、９５％硫酸（１１ｍＬ）及び酢酸（７ｍＬ）の混合物を、窒素下で１１０℃に４ｈ加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、アイス／水上に注ぐ。混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の２－（４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルフェニル）酢酸を灰白色の固体（２．６４８ｇ、９８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８６ｍｉｎ；非イオン化。

【0406】

Ａ．３．４７．３． ２－（４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルフェニル）アセトニトリル
５－ブロモ－１－クロロ－２－（クロロメチル）－３－メチルベンゼン（２．７５２ｇ、
１０．８０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中に溶解したものを、シアン化ナトリウム（７１９ｍｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭを窒素下で８０℃に１ｈ加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き、混合物をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、２－（４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルフェニル）アセトニトリルを無色の固体（２．５０４ｇ、９４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９６ｍｉｎ；非イオン化。

【0407】

Ａ．３．４７．４． ５－ブロモ－１－クロロ－２－（クロロメチル）－３－メチルベンゼン
（４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルフェニル）メタノール（２．５２９ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（３６．６ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物を、塩化チオニル（１．５７ｍＬ、２１．５０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、ＲＭを０℃にて４ｈ撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮して、粗製の５－ブロモ－１－クロロ－２－（クロロメチル）－３－メチルベンゼンを暗ピンク色の固体（２．７５２ｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０５ｍｉｎ；非イオン化。

【0408】

Ａ．３．４７．５． （４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルフェニル）メタノールメチル ４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルベンゾエート（３．４５０ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（６０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（－７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中１Ｍ、３８．０ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を窒素下で－７８℃にて３０ｍｉｎさらに撹拌し、次いでＲＴに温まるようにする。撹拌をＲＴにて１．５ｈ続け、次いで、冷却したＲＭを水（１ｍＬ）、２．８Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で連続的に処理する。混合物をＲＴに温まるようにし、さらに３０ｍｉｎ撹拌する。残った混合物を、ＴＨＦで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅ上でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固する。ＥｔＯＡｃと水を添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、純粋な（４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルフェニル）メタノール（２．５２９ｇ、８５％）を得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９０ｍｉｎ；非イオン化。

【0409】

Ａ．３．４７．６． メチル ４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルベンゾエート
４－ブロモ－２－クロロ－６－メチル安息香酸（３．５００ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（３５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（８．６８５ｇ、２６．７０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．６８ｍＬ、２６．７０ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、ＲＭをＲＴにて１ｈ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、メチル ４－ブロモ－２－クロロ－６－メチルベンゾエートを暗オレンジ色のオイル（３．４５０ｇ、９８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９９ｍｉｎ；非イオン化。

【0410】

Ａ．３．４８． メチル ２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート
メチル ２－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチルフェニル）アセテート（９７４ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－
ジオキサボロラン）（９５７ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４６４ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３０３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９５℃に一晩加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過する。ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、メチル ２－（２－フルオロ－６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテートを黄色のオイル（９１８ｍｇ、８０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０９．２３。

【0411】

Ａ．３．４８．１． メチル ２－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチルフェニル）アセテート
２－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチルフェニル）酢酸（９８０ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（２．５８５ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．４９９ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて１ｈ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、メチル ２－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチルフェニル）アセテートを清澄なオイル（９７４ｍｇ、９４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９６ｍｉｎ；非イオン化。

【0412】

Ａ．３．４８．２． ２－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチルフェニル）酢酸２－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチルフェニル）アセトニトリル（８９７ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）、９５％硫酸（４ｍＬ）及び酢酸（３ｍＬ）の混合物を、窒素下で１１０℃に２ｈ加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、アイス／水上に注ぐ。混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の２－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチルフェニル）酢酸を無色の固体（９８０ｍｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ
Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８２ｍｉｎ；非イオン化。

【0413】

Ａ．３．４８．３． ２－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチルフェニル）アセトニトリル
５－ブロモ－２－（クロロメチル）－１－フルオロ－３－メチルベンゼン（１．０２７ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１２ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中に溶解したものを、シアン化ナトリウム（２８７ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭを窒素下で８０℃に２．５ｈ加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き、ＲＭをＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、２－（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチルフェニル）アセトニトリルを明黄色の固体（８９７ｍｇ、９１％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９１ｍｉｎ；非イオン化。

【0414】

Ａ．３．４８．４． ５－ブロモ－２－（クロロメチル）－１－フルオロ－３－メチルベンゼン
（４－ブロモ－２－フルオロ－６－メチルフェニル）メタノール（１．０００ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（１４．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物を、塩化チオニル（０．６３９ｍＬ、８．７７ｍｍｏｌ）で滴下処理し、ＲＭを０℃にて２ｈ撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮して、
粗製の５－ブロモ－２－（クロロメチル）－１－フルオロ－３－メチルベンゼンを茶色のオイル（１．０２７ｇ、９９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０２ｍｉｎ；非イオン化。

【0415】

Ａ．３．４９． メチル ２－（２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート
メチル ２－（４－ブロモ－２，６－ジメチルフェニル）アセテート（２．５７５ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．５６９ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．９３１ｇ、４０．１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８１４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９５℃に一晩加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過する。ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１へ）による精製により、メチル ２－（２，６－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテートを明黄色の固体（２．３３３ｇ、７７％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０５．２３。

【0416】

Ａ．３．４９．１． メチル ２－（４－ブロモ－２，６－ジメチルフェニル）アセテート
２－（４－ブロモ－２，６－ジメチルフェニル）酢酸（２．５５３ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（６．８４３ｇ、２１．００ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．３２ｍＬ、２１．００ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて１ｈ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、メチル ２－（４－ブロモ－２，６－ジメチルフェニル）アセテートを清澄なオイル（２．５７５ｇ、９５％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９９ｍｉｎ；非イオン化。

【0417】

Ａ．３．４９．２． ２－（４－ブロモ－２，６－ジメチルフェニル）酢酸
２－（４－ブロモ－２，６－ジメチルフェニル）アセトニトリル（３．０４８ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）、水（１２．５ｍＬ）、９５％硫酸（１４ｍＬ）及び酢酸（１０ｍＬ）の混合物を、窒素下で１１０℃に４ｈ加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、アイス／水上に注ぐ。混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の２－（４－ブロモ－２，６－ジメチルフェニル）酢酸を無色の固体（２．５５３ｇ、７８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ
Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８５ｍｉｎ；非イオン化。

【0418】

Ａ．３．４９．３． ２－（４－ブロモ－２，６－ジメチルフェニル）アセトニトリル
５－ブロモ－２－（クロロメチル）－１，３－ジメチルベンゼン（３．３２８ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３０ｍＬ）及び水（３．５ｍＬ）中に溶解したものを、シアン化ナトリウム（９４６ｍｇ、１８．５０ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭを窒素下で８０℃に２ｈ加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き、混合物をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、２－（４－ブロモ－２，６－ジメチルフェニル）アセトニトリルを
無色の固体（３．０４８ｇ、９５％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９５ｍｉｎ；非イオン化。

【0419】

Ａ．３．４９．４． ５－ブロモ－２－（クロロメチル）－１，３－ジメチルベンゼン
（４－ブロモ－２，６－ジメチルフェニル）メタノール（３．０００ｇ、１３．９０ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（４７．５ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物を、塩化チオニル（２．０３ｍＬ、２７．９０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、ＲＭを０℃にて２ｈ撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮乾固し、粗製の５－ブロモ－２－（クロロメチル）－１，３－ジメチルベンゼンを無色の固体（３．３２８ｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０４ｍｉｎ；非イオン化。

【0420】

Ａ．３．５０． メチル ２－（２－エトキシ－６－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート
メチル ２－（４－ブロモ－２－エトキシ－６－フルオロフェニル）アセテート（１．３７０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１２ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．２０７ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．８４７ｇ、１８．８０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３８３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９０℃に一晩加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過する。ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、メチル ２－（２－エトキシ－６－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテートを無色の固体（０．９７０ｇ、６１％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３９．２１．
Ａ．３．５０．１． メチル ２－（４－ブロモ－２－エトキシ－６－フルオロフェニル）アセテート
２－（４－ブロモ－２－エトキシ－６－フルオロフェニル）酢酸（１．４４０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（２．１１７ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．４８ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて１５ｍｉｎ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、メチル ２－（４－ブロモ－２－エトキシ－６－フルオロフェニル）アセテートを無色のオイル（１．３７０ｇ、９１％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９０．９９。

【0421】

Ａ．３．５０．２． ２－（４－ブロモ－２－エトキシ－６－フルオロフェニル）酢酸
２－（４－ブロモ－２－エトキシ－６－フルオロフェニル）アセトニトリル（１．４４０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）、９５％硫酸（６ｍＬ）及び酢酸（７ｍＬ）の混合物を、窒素下で１１０℃に３ｈ加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、アイス／水上に注ぐ。混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の２－（４－ブロモ－２－エトキシ－６－フルオロフェニル）酢酸を無色の固体（１．４４０ｇ、９３％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８８ｍｉｎ；非イオン化。

【0422】

Ａ．３．５０．３． ２－（４－ブロモ－２－エトキシ－６－フルオロフェニル）ア
セトニトリル
５－ブロモ－２－（クロロメチル）－１－エトキシ－３－フルオロベンゼン（２．８６０ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２７ｍＬ）及び水（３．５ｍＬ）中に溶解したものを、シアン化ナトリウム（６６９ｍｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭを窒素下で８０℃に一晩加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き、混合物をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、２－（４－ブロモ－２－エトキシ－６－フルオロフェニル）アセトニトリルを無色の固体（１．４４０ｇ、５５％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９７ｍｉｎ；非イオン化。

【0423】

Ａ．３．５０．４． ５－ブロモ－２－（クロロメチル）－１－エトキシ－３－フルオロベンゼン
（４－ブロモ－２－エトキシ－６－フルオロフェニル）メタノール（２．１８０ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（２９．８ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（１７ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物を、塩化チオニル（１．２８ｍＬ、１７．５０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、ＲＭを０℃にて２ｈ撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮して、粗製の５－ブロモ－２－（クロロメチル）－１－エトキシ－３－フルオロベンゼンを薄ピンク色のオイル（２．３３０ｇ、９９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０７ｍｉｎ；非イオン化。

【0424】

Ａ．３．５０．５． （４－ブロモ－２－エトキシ－６－フルオロフェニル）メタノール
メチル ４－ブロモ－２－エトキシ－６－フルオロベンゾエート（３．１５０ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（－７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中１Ｍ、３４．１ｍＬ、３４．１ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を窒素下で－７８℃にて１５ｍｉｎさらに撹拌し、次いで０℃に温まるようにする。撹拌を０℃にて４５ｍｉｎ続け、次いで冷却したＲＭを水（３５ｍＬ）及び２．８Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で連続的に処理する。混合物をＲＴに温まるようにし、さらに３０ｍｉｎ撹拌する。残った混合物を、ＴＨＦで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅ上でろ過する。ＥｔＯＡｃと水を添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからＥｔＯＡｃへ）による精製により、（４－ブロモ－２－エトキシ－６－フルオロフェニル）メタノールを無色の固体（２．６８０ｇ、９５％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８４ｍｉｎ；非イオン化。

【0425】

Ａ．３．５０．６． メチル ４－ブロモ－２－エトキシ－６－フルオロベンゾエート
メチル ４－ブロモ－２－フルオロ－６－ヒドロキシベンゾエート（２．９３０ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１４ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（３．６４２ｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．９０ｍＬ、１１．２０ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、ＲＭをＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌する。次いで、炭酸セシウム（３．７２９ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．９２ｍＬ、１１．４０ｍｍｏｌ）をさらに添加し、ＲＭをＲＴにて２０ｍｉｎ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、メチル ４－ブロモ－２－エトキシ－６－フルオロベンゾエートを黄色のオイル（３．１５０ｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７７．０８。

【0426】

Ａ．３．５１． メチル ２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテートメチル ２－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート（１．８９６ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．４３２ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．１９２ｇ、２２．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４５４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９５℃に一晩加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、Ｅｔ_２Ｏで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過する。ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、メチル ２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテートを緑色のオイル（１．５７４ｇ、７８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６１．１３。

【0427】

Ａ．３．５１．１． メチル ２－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテート
２－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（２．０００ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（４．２７７ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．８２ｍＬ、１３．１０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて１ｈ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、メチル ２－（４－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセテートを清澄なオイル（１．８９６ｇ、９２％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０１ｍｉｎ；非イオン化。

【0428】

Ａ．３．５２． メチル ２－（２－（ジフルオロメトキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート
メチル ２－（４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アセテート（８００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（６９５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．０６４ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９０℃に一晩加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過する。ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、メチル ２－（２－（ジフルオロメトキシ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテートを黄色のオイル（３６７ｍｇ、４０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０３ｍｉｎ；非イオン化。

【0429】

Ａ．３．５２．１． メチル ２－（４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アセテート
２－（４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）酢酸（３．５６０ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（６．１９１ｇ、１９．００ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．９５ｍＬ、１５．２０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて１ｈ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し
、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、メチル ２－（４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アセテートを無色のオイル（２．３９０ｇ、６４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９４ｍｉｎ；非イオン化。

【0430】

Ａ．３．５２．２． ２－（４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）酢酸
２－（４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル（３．４６０ｇ、１３．２０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中に混合したものに、ＲＴにて、水酸化カリウム（２．２２２ｇ、３９．６０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを、窒素下で一晩、還流下で加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、エタノールを減圧下で除く。残った混合物を１Ｍ ａｑ．ＨＣｌで処理し、ＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の２－（４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）酢酸を灰白色の固体（３．５６０ｇ、９６％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８２ｍｉｎ；非イオン化。

【0431】

Ａ．３．５２．３． ２－（４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリル
４－ブロモ－１－（クロロメチル）－２－（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（３．８９０ｇ、１４．３０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３８ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に溶解したものを、シアン化ナトリウム（９１３ｍｇ、１８．６０ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭを窒素下で８５℃に３ｈ加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き、混合物をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからＥｔＯＡｃへ）による精製により、２－（４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）アセトニトリルを薄黄色の固体（３．５６０ｇ、９５％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９２ｍｉｎ；非イオン化。

【0432】

Ａ．３．５２．４． ４－ブロモ－１－（クロロメチル）－２－（ジフルオロメトキシ）ベンゼン
（４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（３．５８０ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（４８．２ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（２８ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物を、塩化チオニル（２．０６ｍＬ、２８．３０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、ＲＭを０℃にて３．５ｈ撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮して、粗製の４－ブロモ－１－（クロロメチル）－２－（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを無色のオイル（３．８９０ｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．００ｍｉｎ；非イオン化。

【0433】

Ａ．３．５２．５． （４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）
４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３．８２０ｇ、１５．２０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中に溶解した、冷却した（０℃）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．７２７ｇ、４５．７０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を窒素下で０℃にて１ｈさらに撹拌する。次いでメタノールを減圧下で除く。ＤＣＭ及び水を添加し、層を分離する。水層をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、（４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル）メタノールを無色のオイル（３．８９０ｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８１ｍｉｎ；非イオン化。

【0434】

Ａ．３．５２．６． ４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
４－ブロモ－２－ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０００ｇ、２４．４０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１３５ｍＬ）及び水（１３５ｍＬ）中に溶解した、冷却した（０℃）溶液に、水酸化カリウム（２７．３５５ｇ、４８８．００ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで－３０℃に冷却する。ジエチル （ブロモジフルオロメチル）ホスフェート（１３．２８３ｇ、４８．８０ｍｍｏｌ）を、冷却した混合物に一度に添加し、次いで撹拌をＲＴにて２ｈ続ける。Ｅｔ_２Ｏを添加し、層を分離し、水層をＥｔ_２Ｏでさらに抽出する。有機層を合わせたものを、１Ｍ ａｑ．ＮａＯＨ、水及び塩水で連続的に洗浄し、次いでａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、４－ブロモ－２－（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを薄黄色の固体（３．８２０ｇ、６２％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９２ｍｉｎ；非イオン化。

【0435】

Ａ．３．５３． メチル ２－（３－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－イル）アセテート
メチル ２－（３－エチルチオフェン－２－イル）アセテート（１．３４０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．１１９ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）、ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（５０．４ｍｇ、０．０７２７ｍｍｏｌ）及び４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（４７．８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）中に混合したものを、窒素気流で脱気し、次いで、窒素下で８０℃にて一晩撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣をＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１へ）で精製して、メチル ２－（３－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－イル）アセテートを薄黄色のオイル（１．７８１ｇ、７９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１１．２２。

【0436】

Ａ．３．５３．１． メチル ２－（３－エチルチオフェン－２－イル）アセテート２－（３－エチルチオフェン－２－イル）酢酸（１．２４８ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（３．５８１ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．５５ｍＬ、８．７９ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて４０ｍｉｎ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、メチル ２－（３－エチルチオフェン－２－イル）アセテートを黄色のオイル（１．３４０ｇ、９９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８５．１９。

【0437】

Ａ．３．５３．２． ２－（３－エチルチオフェン－２－イル）酢酸
２－（３－エチルチオフェン－２－イル）アセトニトリル（１．１５０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中に混合したものに、ＲＴにて、水酸化カリウム（１．２８０ｇ、２２．８０ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下で７５ｍｉｎ、還流下で加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、エタノールを減圧下で除く。残った混合物を１Ｍ ａｑ．ＨＣｌで処理し、ＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の２－（３－エチルチオフェン－２－イル）酢酸を黄色のオイル（１．２４７ｇ、９６％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７０．９４。

【0438】

Ａ．３．５３．３． ２－（３－エチルチオフェン－２－イル）アセトニトリル
２－（クロロメチル）－３－エチルチオフェン（５０６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中に溶解したものを、シアン化ナトリウム（６１７ｍｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭを窒素下で８０℃に４０ｍｉｎ加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、水で希釈する。残った混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、２－（３－エチルチオフェン－２－イル）アセトニトリルを黄色のオイル（３６０ｍｇ、７６％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８３ｍｉｎ；非イオン化。

【0439】

Ａ．３．５３．４． ２－（クロロメチル）－３－エチルチオフェン
（３－エチルチオフェン－２－イル）メタノール（５００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（１８ｍＬ）中に溶解した、冷却した（０℃）溶液に、トリエチルアミン（０．６３ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（４３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。次いで、メタンスルフォニルクロリド（０．３２ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、残った混合物を窒素下でＲＴにて１ｈ撹拌する。次いで、ＲＭを水で希釈し、層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の２－（クロロメチル）－３－エチルチオフェンを黄色のオイル（５０５ｍｇ、９０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８６ｍｉｎ；非イオン化。

【0440】

Ａ．３．５３．５． （３－エチルチオフェン－２－イル）メタノール
メチル ３－エチルチオフェン－２－カルボキシレート（２．２７０ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（－７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中１Ｍ、４０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を窒素下で－７８℃にて１０ｍｉｎさらに撹拌し、次いで０℃に温まるようにする。撹拌を０℃にて３０ｍｉｎ続け、次いで冷却したＲＭを水（１．５ｍＬ）、１５％ ａｑ．ＮａＯＨ（１．５ｍＬ）及び水（４ｍＬ）で連続的に処理する。混合物をＲＴに温まるようにし、さらに１ｈ撹拌する。残った混合物を、ＴＨＦで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅ上でろ過する。ＥｔＯＡｃと水を添加し、層を分離する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、（３－エチルチオフェン－２－イル）メタノールを無色のオイル（２．０３０ｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６６ｍｉｎ；非イオン化。

【0441】

Ａ．３．５３．６． メチル ３－エチルチオフェン－２－カルボキシレート
３－エチルチオフェン－２－カルボン酸（３．１３０ｇ、１９．００ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（９．３０３ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．４４ｍＬ、２２．８０ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、ＲＭをＲＴにて１．５ｈ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、メチル ３－エチルチオフェン－２－カルボキシレートを黄色のオイル（３．３４０ｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７１．０４。

【0442】

Ａ．３．５４． エチル ６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－３－カルボキシレート
エチル ６－ブロモベンゾフラン－３－カルボキシレート（１．８５０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．７６３ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．６９９ｇ、２７．５０ｍｍ
ｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５５９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９５℃に一晩加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、Ｅｔ_２Ｏで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過する。ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、エチル ６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾフラン－３－カルボキシレートを明黄色の固体（１．５２８ｇ、７０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．１１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１７．２３。

【0443】

Ａ．３．５５． メチル ２－（２－シクロプロポキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート
メチル ２－（４－ブロモ－２－シクロプロポキシフェニル）アセテート（２．００９ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）をａｎｈ．１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．８０７ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．７６６ｇ、２８．２０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５７３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９５℃に一晩加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過する。ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、メチル ２－（２－シクロプロポキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテートを黄色のオイル（１．９１２ｇ、８２％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３３．２５。

【0444】

Ａ．３．５５．１． メチル ２－（４－ブロモ－２－シクロプロポキシフェニル）アセテート
ジエチル亜鉛（ヘキサン中１Ｍ、３２．６ｍＬ、３２．６ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（０℃）溶液を、トリフルオロ酢酸（１．７２ｍＬ、２２．３０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、混合物を窒素下で０℃にて１０ｍｉｎ撹拌する。次いで、ジヨードメタン（５．３５ｍＬ、６５．２０ｍｍｏｌ）を、冷却した混合物に滴下し、撹拌を０℃にて１０ｍｉｎ続ける。次いで、メチル ２－（４－ブロモ－２－（ビニルオキシ）フェニル）アセテート（２．３９６ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解したものを滴下し、残った混合物を、０℃にて３０ｍｉｎ、次いでＲＴにて５ｈさらに撹拌する。次いで、ＲＭを ａｑ．ｓａｔ．ＮＨ_４Ｃｌで処理し、層を分離する。水層をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１へ）による精製により、メチル ２－（４－ブロモ－２－シクロプロポキシフェニル）アセテートを明黄色のオイル（２．００９ｇ、８２％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９９ｍｉｎ；非イオン化。

【0445】

Ａ．３．５５．２． メチル ２－（４－ブロモ－２－（ビニルオキシ）フェニル）アセテート
メチル ２－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート（３．１６０ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．トルエン（３５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸ナトリウム（８２０ｍｇ、７．７４ｍｍｏｌ）及びビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（８９．３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、混合物を窒素で脱気する。次いで、酢酸ビニル（２．４ｍＬ、２５．８０ｍｍｏｌ）を添加し、残った混合物を窒素下で１００℃に５ｈ加熱する。ＲＭをＲＴに温まるようにし、水を添加する。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄
し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、メチル ２－（４－ブロモ－２－（ビニルオキシ）フェニル）アセテートを黄色のオイル（２．２５３ｇ、６４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９６ｍｉｎ；非イオン化。

【0446】

Ａ．３．５５．３． メチル ２－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）アセテート
２－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）酢酸（３．０００ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中に溶解したものを、濃縮ＨＣｌ（１２Ｍ、１．０２ｍＬ、１２．３０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解したもので滴下処理し、残った溶液を窒素下で７０℃に２ｈ加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、メタノールを減圧下で除く。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、メチル ２－（４－ブロモ－２－ヒドロキシフェニル）アセテートを無色の固体（２．７３３ｇ、９０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８０ｍｉｎ；非イオン化。

【0447】

Ａ．３．５６． メチル １－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
メチル ４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１．５６７ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．７１５ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．６５１ｇ、２７．００ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４９４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９０℃に一晩加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過する。ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１へ）による精製により、メチル １－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレートを明黄色のオイル（８４１ｍｇ、４５％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８０．２４。

【0448】

Ａ．３．５６．１． メチル ４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
メチル ４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１．５００ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸カリウム（１．４９４ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（１．４３ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて２．５ｈ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、メチル ４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレートを清澄なオイル（１．５６７ｇ、９４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９４ｍｉｎ；非イオン化。

【0449】

Ａ．３．５７． メチル １－プロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
メチル ４－ブロモ－１－プロピル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１．７２１ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて
、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．７７６ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．７４５ｇ、２８．００ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５１２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを窒素下で９０℃に一晩加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過する。ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１へ）による精製により、メチル １－プロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレートを黄色のオイル（１．０３６ｇ、５１％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９４．３３。

【0450】

Ａ．３．５７．１． メチル ４－ブロモ－１－プロピル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
メチル ４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１．５００ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸カリウム（１．４９４ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）及び１－ヨードプロパン（０．８４ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて一晩撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、メチル ４－ブロモ－１－プロピル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレートを清澄なオイル（１．７２１ｇ、９７％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９９ｍｉｎ；非イオン化。

【0451】

Ａ．３．５８． メチル ３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
メチル ３－エトキシ－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（２６５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（４０２ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（１５．９ｍｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ）及び４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（１５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に混合したものを、窒素気流で脱気し、次いで、窒素下でＲＴにて１ｈ撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣をＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）で精製して、メチル ３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレートを清澄なオイル（４９０ｍｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９６．２５。

【0452】

Ａ．３．５８．１． メチル ３－エトキシ－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
メチル ３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸カリウム（２９９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．１７４ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを窒素下でＲＴにて一晩撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからＥｔＯＡｃへ）による精製により、メチル ３－エトキシ－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレートを明黄色の固体（２６５ｍｇ、７６％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７０．０９。

【0453】

Ａ．３．５９． エチル ３－シクロプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート
エチル ３－シクロプロピル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（４０８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（１６．１ｍｇ、０．０２３９ｍｍｏｌ）及び４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（１５．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）中に混合したものを、窒素気流で脱気し、次いで、窒素下でＲＴにて１ｈ撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣をＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）で精製して、エチル ３－シクロプロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレートを黄色の固体（３８９ｍｇ、８０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０６．０４。

【0454】

Ａ．３．６０． １－（２－プロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸
表題の化合物を、１－（４－ブロモ－２－プロピルフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸を出発物質として、Ａ．３．６．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋ＭｅＣＮ］^＋＝３７２．４７。

【0455】

Ａ．３．６０．１． １－（４－ブロモ－２－プロピルフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸
１－（４－ブロモ－２－プロピルフェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル（４６５ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を含み、コンデンサを備えたフラスコ内に、Ｈ_２Ｏ（１．６ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１．２ｍＬ）及びＨ_２ＳＯ_４（１．８ｍＬ）を連続的に添加する。ＲＭを１１０℃にて３ｄ撹拌し、次いでＲＴに冷却する。ＲＭを氷水中に注ぎ、混合物をＤＣＭで抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものを１Ｎ ＮａＯＨで洗浄する。塩基性水層をＥｔＯＡｃでもう一度抽出する。水層を、２Ｎ ＨＣｌの添加により、ｐＨ２－３まで酸性化する。次いで、この酸性水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。これらの有機層（酸性抽出）を合わせ、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を白色の固体（２８３ｍｇ、６５％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９６ｍｉｎ；非イオン化。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ） δ：１２．１３－１２．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３６－７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２３－７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．１３－７．２２（ｍ、１Ｈ）、２．５９－２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４３－１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．０６－１．１５（ｍ、２Ｈ）、０．８１－０．９８（ｍ、３Ｈ）。

【0456】

Ａ．３．６０．２． １－（４－ブロモ－２－プロピルフェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
２－（４－ブロモ－２－プロピルフェニル）アセトニトリル（Ａ．３．４２．３．、１１８０ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、アルゴン下、１，２－ジブロモエタン（１．２６ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（８９．４ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１３４６ｍｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを２夜にわたって１１０℃にて撹拌し、次いでそれをＲＴに冷却し、１，２－ジブロモエタン（１．２６ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（８９．４ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１３４６ｍｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを１１０℃にて一晩撹拌する。ＲＴになり次第、ＲＭを水でクエンチし、真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分画する。水層をＥｔＯＡｃでもう一度抽出する。有機層を合わせたものを、
水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮する。残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ、１００：０から９５：５へ）で精製し、表題の化合物を黄色のオイル（４６８ｍｇ ３７％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６３．９２。

【0457】

Ａ．３．６１． １－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸
表題の化合物を、１－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸を出発物質として、Ａ．３．６．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３３．４４。

【0458】

Ａ．３．６１．１． １－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）シクロプロパン－１－カルボン酸
表題の化合物を、１－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリルを出発物質として、Ａ．３．６０．１．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．１７。

【0459】

Ａ．３．６１．２． １－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）シクロプロパン－１－カルボニトリル
表題の化合物を、２－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）アセトニトリル（実施例２８２－ｄ）を出発物質として、Ａ．３．６０．２．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６５．９４。

【0460】

Ａ．３．６２． ５－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）イソオキサゾール－３－オール
５－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）イソオキサゾール－３－オール（１５８ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解したものに、撹拌しながら、窒素下で－７８℃にて、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１．１ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を滴下する。ＲＭを－７８℃にて２５ｍｉｎ撹拌し、次いで、イソプロポキシボロン酸、ピナコールエステル（０．４１８ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭを－７８℃にて４５ｍｉｎ、次いでＲＴにて４０ｍｉｎ撹拌する。ＲＭを飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９：１から８：２へ）で精製して、所望の生成物を白色の固体（４２ｍｇ、２３％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１８．１４。

【0461】

Ａ．３．６２．１． ５－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）イソオキサゾール－３－オール
３－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－３－オキソ－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパンアミド（２８４ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．７ｍＬ）中に懸濁したものに、撹拌下、ＲＴにて、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（６．８ｍＬ）を滴下する。ＲＭをＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌する。水（４ｍＬ）を添加し、１．２ｍＬの水で洗浄しながら沈殿物をろ過し、所望の生成物を白色の固体として得る（１６９ｍｇ、８２％）。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．７９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７１．９９。

【0462】

Ａ．３．６２．２． ３－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－３－オキソ－Ｎ－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパンアミド
エチル ３－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－３－オキソプロパノエート（９７１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１５．７ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、
Ｏ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）ヒドロキシアミン（５１２ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４３３ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を連続的に添加する。ＲＭを１１５℃に加熱し、一晩撹拌し、次いでＲＴに冷却する。混合物を４０ｍＬの０．５Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ２）と４０ｍＬのＥｔＯＡｃの間で分画する。有機層を４０ｍＬのｓａｔ．ＮａＣｌで３回洗浄する。水層を４０ｍＬのＥｔＯＡｃで再抽出する。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題の化合物を白色の固体（３０１ｍｇ、２５％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．７６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７３．９８。

【0463】

Ａ．３．６２．３． エチル ３－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）－３－オキソプロパノエート
１－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）エタノン（１．００ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を炭酸ジエチル（５．６ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ）中に溶解する。ＮａＨ（オイル中の６６％懸濁液、３８４ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を注意深く添加する。ＲＭをＲＴにて一晩撹拌する。水を注意深く添加し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ－ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を明黄色のオイル（９３３ｍｇ、７１％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．８７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０３．０１。

【0464】

Ａ．３．６３． メチル ３－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノエート
メチル ３－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）プロパノエート（０．８９９ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．８３５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２７８ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を窒素下で９０℃に一晩加熱する。ＲＭをＲＴに温まるようにし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過する。ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１へ）による精製により、メチル ３－（２－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノエートを明黄色のオイル（０．７５２ｇ、７２％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２１．２２。

【0465】

Ａ．３．６３．１． メチル ３－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）プロパノエート
３－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）プロパン酸（１．０００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（２．５１５ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．４８５ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下でＲＴにて１ｈ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、メチル ３－（４－ブロモ－２－メトキシフェニル）プロパノエートを清澄なオイル（０．８９９ｇ、８５％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９６ｍｉｎ；非イオン化。

【0466】

Ａ．３．６４． メチル ２－（２－エトキシ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート
メチル ２－（４－ブロモ－２－エトキシ－３－フルオロフェニル）アセテート（１．９
３９ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．７０８ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．６１５ｇ、２６．６０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．５４２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を窒素下で９０℃に一晩加熱する。ＲＭをＲＴに温まるようにし、ＥｔＯＡｃで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過する。ろ液を水で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、メチル ２－（２－エトキシ－３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテートを暗緑色のオイル（１．２５４ｇ、５６％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３９．２３。

【0467】

Ａ．３．６４．１． メチル ２－（４－ブロモ－２－エトキシ－３－フルオロフェニル）アセテート
２－（４－ブロモ－２－エトキシ－３－フルオロフェニル）酢酸（２．１８６ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（３．２１３ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．７３８ｍＬ、１１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下でＲＴにて１５ｍｉｎ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、メチル ２－（４－ブロモ－２－エトキシ－３－フルオロフェニル）アセテートを清澄なオイル（１．９３９ｇ、９１％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９１．１０。

【0468】

Ａ．３．６４．２． ２－（４－ブロモ－２－エトキシ－３－フルオロフェニル）酢酸
２－（４－ブロモ－２－エトキシ－３－フルオロフェニル）アセトニトリル（１．８７９ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）、水（７ｍＬ）、９５％硫酸（８ｍＬ）及び酢酸（９ｍＬ）の混合物を、窒素下で１１０℃に１．５ｈ加熱する。次いでＲＭをＲＴに冷まし、アイス／水上に注ぐ。混合物をＤＣＭで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２－（４－ブロモ－２－エトキシ－３－フルオロフェニル）酢酸を灰白色の固体（２．１８６ｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８５ｍｉｎ；非イオン化。

【0469】

Ａ．３．６４．３． ２－（４－ブロモ－２－エトキシ－３－フルオロフェニル）アセトニトリル
１－ブロモ－４－（クロロメチル）－３－エトキシ－２－フルオロベンゼン（２．１２４ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２４ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中に溶解したものを、シアン化ナトリウム（０．５２７ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を窒素下で８０℃に一晩加熱する。ＲＭをＲＴに温まるようにし、水で希釈する。アセトニトリルを減圧下で除き、混合物をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、２－（４－ブロモ－２－エトキシ－３－フルオロフェニル）アセトニトリルを無色の固体（１．８７９ｇ、９２％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９７ｍｉｎ；非イオン化。

【0470】

Ａ．３．６４．４． １－ブロモ－４－（クロロメチル）－３－エトキシ－２－フルオロベンゼン
（４－ブロモ－２－エトキシ－３－フルオロフェニル）メタノール（１．９４７ｇ、７．
８２ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（２６．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（２５ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物を、塩化チオニル（１．１４ｍＬ、１５．６０ｍｍｏｌ）で滴下処理し、混合物を０℃にて２ｈ撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮して、１－ブロモ－４－（クロロメチル）－３－エトキシ－２－フルオロベンゼンを清澄なオイル（２．１２４ｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０６ｍｉｎ；非イオン化。

【0471】

Ａ．３．６４．５． （４－ブロモ－２－エトキシ－３－フルオロフェニル）メタノール
エチル ４－ブロモ－２－エトキシ－３－フルオロベンゾエート（２．９２０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（－７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（トルエン中１Ｍ、３０．１ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を窒素下で－７８℃にて４５ｍｉｎさらに撹拌する。次いで、ＲＭを０℃に温まるようにし、水及び２．８Ｎ ａｑ．ＮａＯＨで連続的に処理する。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。有機層を合わせたものをａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、（４－ブロモ－２－エトキシ－３－フルオロフェニル）メタノールを無色の固体（１．９４７ｇ、７８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８５ｍｉｎ；非イオン化。

【0472】

Ａ．３．６４．６． エチル ４－ブロモ－２－エトキシ－３－フルオロベンゾエート
４－ブロモ－３－フルオロ－２－ヒドロキシ安息香酸（３．０００ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸カリウム（３．５２９ｇ、２５．５０ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（２．０５ｍＬ、２５．５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で８０℃にて一晩撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１へ）による精製により、エチル ４－ブロモ－２－エトキシ－３－フルオロベンゾエートを黄色のオイル（２．９２０ｇ、７９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９１．０９。

【0473】

Ａ．３．６５． メチル ２－（３－プロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－イル）アセテート
メチル ２－（３－プロピルチオフェン－２－イル）アセテート（０．６００ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．４７０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（２１．５ｍｇ、０．０３２５ｍｍｏｌ）及び４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に混合したものを、窒素気流で脱気し、窒素下で８０℃にて一晩撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣をＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）で精製して、メチル ２－（３－プロピル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－イル）アセテートを清澄なオイル（０．６７１ｇ、６８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２５．２４。

【0474】

Ａ．３．６５．１． メチル ２－（３－プロピルチオフェン－２－イル）アセテート
メチル ２－（３－ブロモチオフェン－２－イル）アセテート（１．６５５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、カリウム ｎ－プロピルトリフルオロボレート（１．２２３ｇ、７．７４ｍ
ｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６．８８１ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）をトルエン（２４ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中に混合したものを、窒素で３回脱気する。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（０．３４６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下で９５℃に一晩加熱する。ＲＭをＲＴに冷まし、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、メチル ２－（３－プロピルチオフェン－２－イル）アセテートを黄色のオイル（１．３３６ｇ、９６％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９９．２６。

【0475】

Ａ．３．６５．２． メチル ２－（３－ブロモチオフェン－２－イル）アセテート２－（３－ブロモチオフェン－２－イル）酢酸（２．０００ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（５．８９５ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．１４ｍＬ、１８．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下でＲＴにて１ｈ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝７／３へ）による精製により、メチル ２－（３－ブロモチオフェン－２－イル）アセテートを黄色のオイル（２．１８３ｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８６ｍｉｎ；非イオン化。

【0476】

Ａ．３．６６． メチル ２－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－イル）アセテート
メチル ２－（３－（ジフルオロメトキシ）チオフェン－２－イル）アセテート（０．３６５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．２５３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（１１ｍｇ、０．０１６４ｍｍｏｌ）及び４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（１１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に混合したものを、窒素気流で脱気し、窒素下で８０℃にて一晩撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣をＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１へ）で精製して、メチル ２－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－イル）アセテートを黄色のオイル（０．４７３ｇ、８３％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４９．１５。

【0477】

Ａ．３．６６．１． メチル ２－（３－（ジフルオロメトキシ）チオフェン－２－イル）アセテート
２－（３－（ジフルオロメトキシ）チオフェン－２－イル）酢酸（０．４０１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（８ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（０．９４１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．１４５ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下でＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１へ）による精製により、メチル ２－（３－（ジフルオロメトキシ）チオフェン－２－イル）アセテートを薄黄色のオイル（０．３６４ｇ、８５％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８３ｍｉｎ；非イオン化。

【0478】

Ａ．３．６６．２． ２－（３－（ジフルオロメトキシ）チオフェン－２－イル）酢酸
２－（３－（ジフルオロメトキシ）チオフェン－２－イル）アセトニトリル（０．３０６ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．２７２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中に混合したものを、窒素下で１１０℃に２．５ｈ加熱する。ＲＭをＲＴに温まるようにし、減圧下で濃縮する。１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ及びＤＣＭを連続的に添加し、層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、２－（３－（ジフルオロメトキシ）チオフェン－２－イル）酢酸をオレンジ色のオイル（０．２９６ｇ、８８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６８ｍｉｎ；非イオン化。

【0479】

Ａ．３．６６．３． ２－（３－（ジフルオロメトキシ）チオフェン－２－イル）アセトニトリル
２－（クロロメチル）－３－（ジフルオロメトキシ）チオフェン（０．４２６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（１０．５ｍＬ）中に溶解したものを、シアン化ナトリウム（０．２１７ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を窒素下で８０℃に７５ｍｉｎ加熱する。ＲＭをＲＴに温まるようにし、水で希釈する。残った混合物をＥｔ_２Ｏで３回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝４／１へ）による精製により、２－（３－（ジフルオロメトキシ）チオフェン－２－イル）アセトニトリルを薄黄色のオイル（０．３０６ｇ、７５％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７８ｍｉｎ；非イオン化。

【0480】

Ａ．３．６６．４． ２－（クロロメチル）－３－（ジフルオロメトキシ）チオフェン
（３－（ジフルオロメトキシ）チオフェン－２－イル）メタノール（０．３６０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に混合した、冷却した（０℃）混合物を、塩化チオニル（０．２９１ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）で滴下処理し、混合物をＲＴにて３ｈ撹拌する。混合物を０℃に冷却し、塩化チオニル（０．２９１ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）で滴下処理し、ＲＴにて１ｈさらに撹拌する。ＲＭを減圧下で濃縮して、２－（クロロメチル）－３－（ジフルオロメトキシ）チオフェンを黒色のオイル（０．３２８ｇ、８３％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８２ｍｉｎ；非イオン化。

【0481】

Ａ．３．６６．５． （３－（ジフルオロメトキシ）チオフェン－２－イル）メタノール
メチル ３－（ジフルオロメトキシ）チオフェン－２－カルボキシレート（１．４５０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解した、冷却した（－７８℃）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、２１．０ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物を窒素下で－７８℃にて２０ｍｉｎさらに撹拌し、次いで０℃に温まるようにする。撹拌を０℃にて２０ｍｉｎ続け、ＲＭを、水（１ｍＬ）、２．８Ｎ ａｑ．ＮａＯＨ（１ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で連続的に処理する。次いで、混合物をＲＴに温まるようにし、１ｈ撹拌する。残った混合物を、ＴＨＦで洗浄しながらｃｅｌｉｔｅ上でろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固した。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、（３－（ジフルオロメトキシ）チオフェン－２－イル）メタノールを薄黄色のオイル（１．０７５ｇ、８６％）として得る。ＬＣ－ＭＳ
Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６３ｍｉｎ；非イオン化。

【0482】

Ａ．３．６６．６． メチル ３－（ジフルオロメトキシ）チオフェン－２－カルボキシレート
３－（ジフルオロメトキシ）チオフェン－２－カルボン酸（０．５００ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をａｎｈ．ＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、炭酸セシウム（１．
１９６ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（０．１８５ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を連続的に添加し、混合物をＲＴにて４０ｍｉｎ撹拌する。水及びＥｔ_２Ｏを添加し、層を分離する。水層をＥｔ_２Ｏで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ａｎｈ．ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１へ）による精製により、メチル ３－（ジフルオロメトキシ）チオフェン－２－カルボキシレートを無色のオイル（０．４９５ｇ、９７％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８１ｍｉｎ；非イオン化。

【0483】

Ａ 実施例の製造
一般的手順Ｇ又はＨのいずれかをハロゲン化ピリミジン誘導体Ａ．２．１．～Ａ．２．１１．に適用して、市販のボロン酸誘導体又はボロン酸誘導体Ａ．３．１．～Ａ．３．２４とカップリングすることにより、下記の表５に記載する実施例１～５４の化合物を製造する。

【0484】

【表5】

【0485】

【表6】

【0486】

【表7】

【0487】

【表8】

【0488】

【表9】

実施例５５： ３－エトキシ－５－［６－（２－ｏ－トリル－エチルアミノ）－ピリミジン－４－イル］－チオフェン－２－カルボン酸（^＊１）
５－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸及び２－メチルフェネチルアミンを用いて、一般的手順Ｆに従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８５．０６。

【0489】

ａ） ５－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
３－エトキシ－５－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸（２４１０ｍｇ、９．０５ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（Ｖ）（２５ｍＬ）の混合物を１００℃に１ｈ１５ｍｉｎ加熱する。ＰＯＣｌ_３を減圧下で除き、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄する。有機層を減圧下で濃縮し、残った酸塩化物をＥｔＯＡｃ中に取り、アセトニトリル、次いで水を添加する。ＲＭを週末にわたって撹拌する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再び抽出する。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧下で除き、表題の化合物をベージュ色の固体（１．８８６０ｇ、７３％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋ＭｅＣＮ］^＋＝３２６．０２。

【0490】

ｂ） ３－エトキシ－５－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸
メチル ３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（２６６４ｍｇ、９．０５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１２．５ｍＬ）及び濃ＨＣｌ水溶液（１６．３ｍＬ）中に懸濁したものを、５０℃に２４ｈ、次いで週末にわたってＲＴにて撹拌する。懸濁液をろ過し、ヘプタン、次いでＭｅＯＨで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ １０：１（６０ｍＬ）中に溶解し、２Ｍ ＮａＯＨ（７０ｍＬ）を添加し、ＲＭをＲＴにて１ｈ撹拌する。ＲＭを２Ｍ ＨＣｌで中和し、次いで減圧下で濃縮して、その体積を約１／３にする。アセトニトリルを添加し、沈殿した固体をろ過し、ＭｅＣＮで洗浄し、高真空下で乾燥して、表題の化合物を明茶色の固体（２．７１８ｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６７．１０。

【0491】

ｃ） メチル ３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート
４－クロロ－６－メトキシピリミジン（７１２４ｍｇ、４８．３ｍｍｏｌ）、メチル ３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（３１４１ｍｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム、三塩基酸一水和物（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｔｒｉｂａｓｉｃ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）（６９５１ｍｇ、３０．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（８２２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）及び水（１．０９ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）中に混合したものを、窒素気流下で１５ｍｉｎ脱気し、次いでＲＴにて一晩撹拌する。次いで、それをｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３とＥｔＯＡｃの間で分画する。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、次いで、２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝１に調整し、ＥｔＯＡｃで１回抽出する。この最後の有機層を塩水でさらに洗浄し（３ｘ）、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＦＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７：１）で精製して、表題の化合物を薄黄色の固体（２．４０２ｇ、８１％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６７．１０。

【0492】

ｄ） メチル ３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシレート
表題の化合物を、メチル ３－エトキシチオフェン－２－カルボキシレートを用いて、Ａ．３．１．の合成に従って製造し、白色の固体として得る；ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１３．１３。

【0493】

実施例５５の合成について記載したものと同じ方法を適用して、５－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸（実施例５５－ａ）を対応する市販のフェネチルアミンと反応させることにより、下記の表６に記載する実施例５６～８２の化合物を製造する。

【0494】

【表10】

【0495】

【表11】

実施例８３： ３－（５－｛６－［２－（３，４－ジメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（３，４－ジメチル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］
３－（３－エトキシ－５－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール及び２－（３，４－ジメチルフェニル）エタン－１－アミンを用いて、一般的手順Ｉに従って、表題の化合物を黄色の固体と
して得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３８．１７。

【0496】

ａ） ３－（３－エトキシ－５－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール
３－（３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール（５１８０ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１００ｍＬ）中に懸濁したものを、１００℃にて一晩加熱し、ＲＴに冷却し、一部の溶媒を除く。固体残渣を、水で洗浄しながらろ過し、高真空下で乾燥して、表題の化合物を明黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０７．０１。

【0497】

ｂ） ３－（３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール
３－エトキシ－Ｎ’－ヒドロキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシイミドアミド（６９３０ｍｇ、２２．６ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（８．６２ｍＬ、５６．５ｍｍｏｌ）をジオキサン／ＤＭＳＯ（３：２、２２０ｍＬ）中に混合したものに、ＣＤＩ（５４９８ｍｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを１００℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いでＲＴに冷却する。溶媒を蒸発させ、２Ｎ ＨＣｌ中で粉砕することにより、表題の化合物を黄色の固体（７．１５ｇ、９９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２１．１４。

【0498】

ｃ） ３－エトキシ－Ｎ’－ヒドロキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシイミドアミド
３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボニトリル（６８６０ｍｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０．３ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）及びヒドロキシアミン塩酸塩（２．５９ｍＬ、６１．７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２２０ｍＬ）中に懸濁したものを、３ｈ還流し、次いでＲＴに冷却し、水（３０ｍＬ）で処理する。黄色の固体をろ過し、高真空下で乾燥する。ろ液を濃縮し、固体を水中で粉砕し、ろ過し、最初の収量と合わせる。表題の化合物を黄色の固体（６．９３ｇ、９５％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９５．２３。

【0499】

ｄ） ３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボニトリル
シアヌル酸クロリド（６２４８ｍｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を、３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキサミド（６９４０ｍｇ、２２．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３０ｍＬ）中に懸濁したものに、０℃にて少しずつ添加する。次いで、ＲＭをＲＴにて４５ｍｉｎ撹拌する。それを０℃に冷却し、水で希釈する。固体を、水、次いでＥｔＯＡｃで洗浄しながらろ過し、減圧下で乾燥する。ろ液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。両固体を合わせて、表題の化合物をベージュ色の固体（５．４９ｇ、９４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６２．２６。

【0500】

ｅ） ３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキサミド
ＣＤＩ（４８６１ｍｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を、３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸（７４１０ｍｇ、２６．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて添加する。ＲＭを３０ｍｉｎ撹拌し、次いでＮＨ_４ＯＨ（２５％溶液、６１．１ｍＬ、３９７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣を２Ｎ ＨＣｌ中で粉砕する。表
題の化合物をろ過し、高真空下で乾燥し、黄色の固体として得る（６．９４ｇ、９４％）。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８０．２２。

【0501】

ｆ） ３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸
メチル ３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（７８７０ｍｇ、２６．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２１０ｍＬ）及び２Ｍ
ＮａＯＨ（３８．８ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）中に懸濁したものを、ＲＴにて一晩撹拌する。次いで、それを８Ｎ ＨＣｌ（６０ｍＬ）で酸性化し、ＭｅＯＨを減圧下で除き、スラリーをろ過し、表題の化合物を黄色の固体（７．４１ｇ、９９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８１．１９。

【0502】

ｇ） メチル ３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート
メチル ３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（１０５２０ｍｇ、３０ｍｍｏｌ）、４－クロロ－６－メトキシピリミジン（４６４５ｍｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（２４４９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム、三塩基酸一水和物（２０７１９ｍｇ、９０ｍｍｏｌ）を、水（４ｍＬ）及びＤＭＦ（１５０ｍＬ）中に混合したものを、窒素気流下で２０ｍｉｎ脱気し、ＲＴにて１ｈ１５撹拌する。ＲＭをｃｅｌｉｔｅを通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分画する。有機層を塩水でさらに洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。ＦＣによる精製（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：０から０：１へ）により、表題の化合物を黄色の固体（７．８７ｇ、８９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９５．１８。

【0503】

ｈ） メチル ３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシレート
表題の化合物を、メチル ３－エトキシチオフェン－２－カルボキシレートを用いて、Ａ．２．１．の合成に従って製造し、白色の固体として得る；ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１３．１３。

【0504】

３－（３－エトキシ－５－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール及び対応する市販のフェネチルアミン又は上記のフェネチルアミンＡ．１．１．～Ａ．１．８．を出発物質として、実施例８３の合成について記載した手順に従い、下記の実施例を合成する（表７参照）。

【0505】

【表12】

【0506】

【表13】

【0507】

【表14】

【0508】

【表15】

【0509】

【表16】

【0510】

【表17】

【0511】

【表18】

【0512】

【表19】

実施例１２８： ５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸 アミド
５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸（実施例５４、３６６ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解したものに、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１７２ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１２１ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴにて１ｈ撹拌する。次いで、それを０℃に冷却し、２５％アンモニア溶液（１．２４ｍＬ）を添加する。ＲＭをＲＴにて１ｈ撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃと１Ｍ ＮａＯＨ（ｐＨ１０）の間で分画する。水層をＥｔＯＡｃで再抽出する。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、表題の化合物をベージュ色の固体（３４２ｍｇ、９４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４６．９８。

【0513】

実施例１２９： ５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－Ｎ－ヒドロキシ－チオフェン－２－カルボキサミジン
５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボニトリル（８４ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン塩酸塩（２７．５ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．０５４５ｍＬ、０．３９１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．５２ｍＬ）中に混合したものを、封止したチューブ内で９０℃にて３ｈ撹拌する。ＲＴになり次第、ＲＭを水で希釈し、沈殿を、水及びＥｔＯＨで洗浄しながらろ過し、このようにして表題の化合物を黄色の固体（４９ｍｇ、５５％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６３．９３。

【0514】

ａ） ５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボニトリル
５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸 アミド（実施例１２８、１９０ｍｇ、０
．４２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３ｍＬ）中に懸濁したものに、０℃にて、シアヌル酸クロリド（１１７ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。次いで、ＲＭをＲＴに温まるようにし、１５ｍｉｎ撹拌する。次いで、それを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：４へ）による精製により、表題の化合物を白色の固体（８４ｍｇ、４６％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３１．０５。

【0515】

実施例１３０： ３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］
５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－Ｎ－ヒドロキシ－チオフェン－２－カルボキサミジン（実施例１２９、４８．６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（２５．６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．０２７３ｍＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中に混合したものを、９０℃にて１ｈ撹拌する。ＲＴになり次第、１Ｍ ＨＣｌを添加し、沈殿を、水及びＥｔ_２Ｏで洗浄しながらろ過し、このようにして、純粋な所望の生成物を黄色の固体（４２ｍｇ、８１％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８９．８８。

【0516】

実施例１３１： ［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチル］－｛６－［４－エトキシ－５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－チオフェン－２－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミン
５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボニトリル（実施例１２９－ａ、１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をトルエン（１．８０ｍＬ）中に懸濁したものに、トリメチルシリルアジド（０．０４５９ｍＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）及びジブチルスズオキシド（５．８ｍｇ、０．０２３３ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを、封止したチューブ内で１１０℃にて８ｈ撹拌する。それをＲＴに冷却し、トリメチルシリルアジド（０．０１５３ｍＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）及びジブチルスズオキシド（５．８ｍｇ、０．０２３３ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを１１０℃にて一晩撹拌する。ＲＴになり次第、ＲＭを減圧下で濃縮し、残渣を塩基性ｐｒｅｐ
ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を黄色の固体（５０ｍｇ、５０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７４．０１。

【0517】

実施例１３２： ３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－チオン［互変異性型：３－（５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－チオール］
１，１’－チオカルボニルジイミダゾールを用いて、実施例１３０について記載したものと同じ方法に従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０３．９１。

【0518】

実施例１３３： ３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－トリフルオロメチル－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－トリフルオロメチル－チオフェン－２－イル）－［１，
２，４］オキサジアゾール－５－オール］
１，１’－カルボニルジイミダゾール及び５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボキシイミドアミドを用いて、実施例１３０について記載したものと同じ方法に従って、表題の化合物を薄黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４７．４９。

【0519】

ａ） ５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボキシイミドアミド
５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボニトリルを用いて、実施例１２９について記載したものと同じ方法に従って、表題の化合物を黄色のオイルとして得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２１．８１。

【0520】

ｂ） ５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボニトリル
２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミン及び５－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボニトリルを用いて、一般的手順Ｆに従って、表題の化合物を赤色の粉末として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８８．８９。

【0521】

ｃ） ５－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボニトリル
５－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボキサミドを用いて、実施例８３－ｄについて記載した手順に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．９４ｍｉｎ；非イオン化。

【0522】

ｄ） ５－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボキサミド
５－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボン酸を用いて、実施例８３－ｅについて記載した手順に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０７．９７。

【0523】

ｅ） ５－（６－クロロピリミジン－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボン酸
４，６－ジクロロピリミジン及び５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボン酸（Ａ．３．４．）を用いて、実施例５５－ｃについて記載した手順に従って、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋ＭｅＣＮ］^＋＝３４９．９１。

【0524】

実施例１３４： ５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－トリフルオロメチル－チオフェン－２－カルボン酸 アミド
表題の化合物を、実施例１３３－ａの合成における副生成物として形成し、白色の粉末として単離する。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０６．８１。

【0525】

実施例１３５： ３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェ
ニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］
１，１’－カルボニルジイミダゾール及び５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ’－ヒドロキシチオフェン－２－カルボキシイミドアミドを用いて、実施例１３０について記載したものと同じ方法に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７９．９。

【0526】

ａ） ５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ’－ヒドロキシチオフェン－２－カルボキシイミドアミド
５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボニトリルを用いて、実施例１２９について記載したものと同じ方法に従って、表題の化合物を灰色の粉末として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５５．９３。

【0527】

ｂ） ５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボニトリル
Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）－６－ヨードピリミジン－４－アミン（Ａ．２．６．）及び５－シアノチオフェン－２－ボロン酸を用いて、実施例５５－ｃについて記載した手順に従って、表題の化合物をベージュ色の粉末として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２０．７８。

【0528】

実施例１３６： ３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－メチル－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－メチル－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］
１，１’－カルボニルジイミダゾール及び５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－メチルチオフェン－２－カルボキシイミドアミドを用いて、実施例１３０について記載したものと同じ方法に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９３．８９。

【0529】

ａ） ５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－メチルチオフェン－２－カルボキシイミドアミド
５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－メチルチオフェン－２－カルボニトリルを用いて、実施例１２９について記載したものと同じ方法に従って、表題の化合物を粗製の混合物として得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６７．７５。

【0530】

ｂ） ５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－メチルチオフェン－２－カルボニトリル
Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）－６－ヨードピリミジン－４－アミン（Ａ．２．６．）及び５－シアノ－４－メチルチオフェン－２－ボロン酸を用いて、実施例５５－ｃについて記載した手順に従って、表題の化合物を薄黄色の粉末として得る。
ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３６．８１。

【0531】

実施例１３７： ３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イルメチル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イルメチル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］
１，１’－カルボニルジイミダゾール及び２－（５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミドを用いて、実施例１３０について記載したものと同じ方法に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０２．０８。

【0532】

ａ） ２－（５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド
２－（５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）アセトニトリルを用いて、実施例１２９について記載したものと同じ方法に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７６．１６。

【0533】

ｂ） ２－（５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）アセトニトリル
シアン化ナトリウム（８３．１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を水（０．４ｍＬ）中に溶解したものを、ＲＴにて、Ｎ－（４－ブロモフェネチル）－６－（５－（クロロメチル）－４－エトキシチオフェン－２－イル）ピリミジン－４－アミン（１９２ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．５ｍＬ）中に懸濁したものに、撹拌下で滴下する。ＲＭをＲＴにて３０ｍｉｎ撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３で２回、塩水で１回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１へ）で精製し、表題の化合物を白色の粉末（１１７ｍｇ、６３％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４３．２２。

【0534】

ｃ） Ｎ－（４－ブロモフェネチル）－６－（５－（クロロメチル）－４－エトキシチオフェン－２－イル）ピリミジン－４－アミン
塩化チオニル（０．０１９１ｍＬ、０．２５９ｍｍｏｌ）を、（５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）メタノール（７５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．７ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて添加し、ＲＭを１ｈ撹拌する。次いで、それを真空下で濃縮して、粗製の所望の生成物を灰色がかった固体（８２ｍｇ、定量的）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５０．０６。

【0535】

ｄ） （５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）メタノール
水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１．０Ｍ、６．２ｍＬ、６．７８ｍｍｏｌ）を、－７８℃にて、メチル ５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものに滴下し、ＲＭを３ｈ撹拌する。水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１．０Ｍ、３．１ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）を滴下し、ＲＭを３ｈ撹拌する。次いで、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌを－７８℃にて滴下することにより、それを注意深くクエンチし、ＲＴになり次第、ＤＣＭ及びＲｏｃｈｅｌｌｅ
塩の飽和溶液を添加し、二相混合物をＲＴにて激しく撹拌し、次いでｃｅｌｉｔｅ上でろ過する。層を分離し、次いで有機層を塩水で２回洗浄し、フェーズセパレーターカートリッジ（ｐｈａｓｅ ｓｅｐａｒａｔｏｒ ｃａｒｔｒｉｄｇｅ）を通して分離し、濃縮する。固体残渣をＥｔ_２Ｏ中で粉砕する。固体をＥｔ_２Ｏで洗浄しながらろ過し、真空下で乾燥し、純粋な所望の生成物をベージュ色の固体（３７５ｍｇ、７６％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３４．０９。

【0536】

ｅ） メチル ５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシレート
Ｎ－（４－ブロモフェネチル）－６－ヨードピリミジン－４－アミン（Ａ．２．２．）及びメチル ３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（実施例８３－ｈ）を用いて、実施例５５－ｃについて記載した手順に従って、表題の化合物をベージュ色の粉末として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６２．１５。

【0537】

実施例１３８： ３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イルメチル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イルメチル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］
１，１’－カルボニルジイミダゾール及び２－（５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミドを用いて、実施例１３０について記載したものと同じ方法に従って、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３８．０２。

【0538】

ａ） ２－（５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド
２－（５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）アセトニトリルを用いて、実施例１２９について記載したものと同じ方法に従って、表題の化合物を明黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１１．９０。

【0539】

ｂ） ２－（５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）アセトニトリル
２－（３－エトキシ－５－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）アセトニトリル及び２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミンを用いて、一般的手順Ｉに従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７９．０７。

【0540】

ｃ） ２－（３－エトキシ－５－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）アセトニトリル
２－（３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）アセトニトリルを用いて、実施例８３－ａについて記載したものと同じ方法に従って、表題の化合物をピンク色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６２．０７。

【0541】

ｄ） ２－（３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン
－２－イル）アセトニトリル
４－（５－（クロロメチル）－４－エトキシチオフェン－２－イル）－６－メトキシピリミジンを用いて、実施例１３７－ｂについて記載したものと同じ方法に従って、表題の化合物を明黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７６．１２。

【0542】

ｅ） ４－（５－（クロロメチル）－４－エトキシチオフェン－２－イル）－６－メトキシピリミジン
（３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）メタノールを用いて、実施例１３７－ｃについて記載したものと同じ方法に従って、表題の化合物を灰色がかった固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９４ｍｉｎ；非イオン化。

【0543】

ｆ） （３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）メタノール
メチル ３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（実施例８３－ｇ）を用いて、実施例１３７－ｄについて記載したものと同じ方法に従って、表題の化合物を明黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６７．１０。

【0544】

実施例１３９： ｛６－［５－（５－アミノ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）－４－エトキシ－チオフェン－２－イル］－ピリミジン－４－イル｝－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチル］－アミン
Ｎ－（４－ブロモフェネチル）－６－（４－エトキシ－５－（５－（トリクロロメチル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）チオフェン－２－イル）ピリミジン－４－アミン（１７ｍｇ、０．０２５９ｍｍｏｌ）を、ＲＴにて、ＮＨ_３（ＭｅＯＨ中７Ｍ、０．５ｍＬ）中に溶解し、ＲＭをＲＴにて１ｈ撹拌する。次いで、それを濃縮し、残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８７．０７。

【0545】

ａ） Ｎ－（４－ブロモフェネチル）－６－（４－エトキシ－５－（５－（トリクロロメチル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）チオフェン－２－イル）ピリミジン－４－アミン
トリクロロ無水酢酸（０．０１６９ｍＬ、０．０９０８ｍｍｏｌ）を、５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－Ｎ－ヒドロキシ－チオフェン－２－カルボキサミジン（実施例１２９、５０ｍｇ、０．０７５７ｍｍｏｌ）をトルエン（０．３５ｍＬ）中に懸濁した懸濁液に、ＲＴにて添加する。懸濁液を１１５℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いでＲＴに冷却する。次いで、それをＥｔＯＡｃで希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３で２回、塩水で１回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１へ）で精製し、表題の化合物を明黄色の固体／１７ｍｇ、３８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９０．２０。

【0546】

実施例１４０： ［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチル］－｛６－［４－エトキシ－５－（５－メトキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）－チオフェン－２－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミン
ナトリウムメトキシド（メタノール中０．５Ｍ、０．０８２ｍＬ、０．０４１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（４－ブロモフェネチル）－６－（４－エトキシ－５－（５－（トリクロロメチル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）チオフェン－２－イル）ピリミジン－４－アミン（実施例１３９－ａ、１８ｍｇ、０．０２７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．
２７５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて滴下する。ＲＭをＲＴにて１ｈ撹拌し、水でクエンチし、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を白色の固体（３ｍｇ、２０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｄ：ｔ_Ｒ＝１．１５ｍｉｎ；［Ｍ－Ｈ］＋＝５０１．９０。

【0547】

実施例１４１： ２－［３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イルアミノ］－エタノール
Ｎ－（４－ブロモフェネチル）－６－（４－エトキシ－５－（５－（トリクロロメチル）－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）チオフェン－２－イル）ピリミジン－４－アミン（１３９－ａ）及びエタノールアミンを用いて、実施例１３９について記載したものと同じ方法に従って、化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３１．０７。

【0548】

実施例１４２： ［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチル］－｛６－［４－エトキシ－５－（５－オキセタン－３－イル－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）－チオフェン－２－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミン
オキセタン－３－カルボン酸（９．２７ｍｇ、０．０９０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７４６ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＴＵ（２９．２ｍｇ、０．０９０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０３１１ｍＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）を順番に添加する。ＲＴにて５ｍｉｎ撹拌した後、５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－Ｎ－ヒドロキシ－チオフェン－２－カルボキサミジン（実施例１２９、４０ｍｇ、０．０６０６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを、ＲＴにて一晩、次いで１２０℃にて１ｈ４０ｍｉｎ撹拌する。ＲＴにて冷却し次第、ＲＭをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで直接精製し、表題の化合物を黄色の固体（４ｍｇ、１２％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２７．９５。

【0549】

実施例１４３： ［３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－イル］－メタノール
アセトキシ酢酸（５．４２ｍｇ、０．０４５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５６１ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＴＵ（１４．６ｍｇ、０．０４５４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０１８３ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ）を順番に添加する。ＲＴにて５ｍｉｎ撹拌した後、５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－Ｎ－ヒドロキシ－チオフェン－２－カルボキサミジン（実施例１２９、３０ｍｇ、０．０４５４ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを、ＲＴにて１ｈ、次いで１２０℃にて１ｈ撹拌する。ＲＴにて冷却し次第、ＲＭをｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで直接精製して、表題の化合物を黄色の固体（２．４ｍｇ、１１％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｄ：ｔ_Ｒ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ－Ｈ］＋＝５０１．８７。

【0550】

実施例１４４： ３－［２－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－エチル］－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－［２－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－エチル］－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］
３－（５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）－Ｎ’－ヒドロキシプロパンイミドアミド及び１，１’－カルボニルジイミダゾールを用いて、実施例１３０について記載したものと同じ方法に従って、化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋
Ｈ］^＋＝５１５．９０。

【0551】

ａ） ３－（５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）－Ｎ’－ヒドロキシプロパンイミドアミド
３－（５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）プロパンニトリルを出発物質として、実施例１２９について記載したものと同じ方法に従って、表題の化合物を明黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９０．１２。

【0552】

ｂ） ３－（５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）プロパンニトリル
（５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）メタノール（実施例１３７－ｄ、２６６ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）及び（シアノメチル）トリメチルホスファニウム ヨージド（３９１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、プロピオニトリル（１．２２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．３３５ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを、封止したチューブ内で、９５℃にて３ｈ撹拌する。ＲＴにて、水（６６ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、ＲＭを９５℃にて２ｈ撹拌する。ＲＭをＲＴに冷却し、水（１０ｍＬ）及びＨＣｌ（１Ｍ、１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３回）。抽出物を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮する。残渣をＦＣで精製して、表題の化合物を黄色の固体（４３ｍｇ、１５％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５７．１０。

【0553】

実施例１４５： １－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－エタノール
水素化ホウ素ナトリウム（２７．５ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）を、１－（５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）エタン－１－オン（６５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて添加し、次いで、ＲＭをＲＴにて週末にわたって撹拌する。水素化ホウ素ナトリウム（２７．５ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１ｈ続ける。アセトンの滴下によりＲＭをクエンチし、減圧下で濃縮する。残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分画し、次いで有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。ｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を白色の固体（３８ｍｇ、５７％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４７．８７。

【0554】

ａ） １－（５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）エタン－１－オン
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルチオフェン－２－カルボキサミド（１１５ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を含む火炎乾燥したフラスコに、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、０．２５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、次いで、この溶液をＲＴにて１ｈ撹拌し、ｓａｔ．ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈する。いくらかの生成物が二層の境界に不溶のまま残るため、ろ過して、２４ｍｇ（２３％）の純粋な生成物をベージュ色の固体として得る。ろ液の相を分離し、有機層を塩水で洗浄し（２ｘ）、無水ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、所望の生成物を明黄色の固体（６５ｍｇ、６２％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４６．０３。

【0555】

ｂ） ５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルチオフェン－２－カルボキサミド
５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸（実施例５４、１９４ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（６３．８ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１７８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２４４ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に混合したものを、ＲＴにて１ｈ撹拌し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物をベージュ色の固体（１１５ｍｇ、５５％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９０．９６。

【0556】

実施例１４６： （５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－尿素
ＴＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０７１８ｍｍｏｌ）及びトリクロロアセチルイソシアネート（０．０１ｍＬ、０．０８０９ｍｍｏｌ）を、６－（５－アミノ－４－エトキシチオフェン－２－イル）－Ｎ－（４－ブロモフェネチル）ピリミジン－４－アミン 塩酸塩（１９．３ｍｇ、０．０４２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて連続的に添加する。ＲＭをＲＴにて１ｈ３０ｍｉｎ撹拌し、濃縮し、残渣をＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ、０．５ｍＬ）中に取り、ＲＴにて１ｈ撹拌する。ＲＭをＤＣＭ及び水で希釈する。生成物が黄色の固体として沈殿し、それをろ過し、高真空下で乾燥した（１１ｍｇ、５８％）。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６２．００。

【0557】

ａ） ６－（５－アミノ－４－エトキシチオフェン－２－イル）－Ｎ－（４－ブロモフェネチル）ピリミジン－４－アミン 塩酸塩
４Ｍ ＨＣｌ中のｔｅｒｔ－ブチル （５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）カーバメート（２２ｍｇ、０．０４２４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中に溶解したものを、ＲＴにて２ｈ撹拌し、次いで、それを減圧下で濃縮して、表題の化合物をオレンジ色の固体（１９．３ｍｇ、９９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１９．０９。

【0558】

ｂ） Ｔｅｒｔ－ブチル （５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）カーバメート
５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸（実施例５４、１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（０．７５ｍＬ）中に懸濁し、ジフェニルリン酸アジド（０．０４７４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（０．０３１１ｍＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）をＲＴにて添加する。ＲＭを９０℃にて加熱し、５ｈ撹拌する。ＲＴになり次第、それをｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。ＦＣ（ヘプタンからヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：１へ）で精製して、表題の化合物を明黄色の固体（２３ｍｇ、２０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１９．０６。

【0559】

実施例１４７： ３－（３－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（３－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］
１，１’－カルボニルジイミダゾール及び３－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンゾイミドアミドを用いて、実施例１３０について記載したものと同じ方法に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３７．９９。

【0560】

ａ） ３－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ’－ヒドロキシベンゾイミドアミド
３－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾニトリルを用いて、実施例１２９について記載したものと同じ方法に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１２．０７。

【0561】

ｂ） ３－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ベンゾニトリル
Ｎ－（４－ブロモフェネチル）－６－ヨードピリミジン－４－アミン（Ａ．２．２．）及び３－シアノフェニルボロン酸を用いて、一般的手順Ｇに従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８１．０５。

【0562】

実施例１４８： ２－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－４－エトキシ－チアゾール－５－カルボン酸
エチル ４－エトキシ－２－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレート（５９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（０．１５１ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＰｙＢｏｐ（１５０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を添加する。完全に溶解するまで、ＲＭをＲＴにて数分間撹拌し、２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミン（５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを、ＭＷ装置内で１００℃にて３０ｍｉｎ加熱する。１０％ＮａＯＨ（０．７２１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを７０℃にて一晩撹拌する。ｐｒｅｐ．ＬＣ－ＭＳで精製して、表題の化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８６．９５。

【0563】

ａ） エチル ４－エトキシ－２－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレート
エチル ４－エトキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレートを用いて、実施例８３－ａの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９６．１５。

【0564】

ｂ） エチル ４－エトキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレート
エチル ４－ヒドロキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレート（１７３０ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて、アルゴン下、Ｋ_２ＣＯ_３（２１６８ｍｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを６０℃にて加熱する。ヨードエタン（０．７４９ｍＬ、９．２３ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを７５℃にて一晩撹拌する。次いでそれをＲＴに冷却し、水（７５ｍＬ）を添加する。水層をＤＣＭで抽出し、有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物をオレンジ色の固体（１．７５ｇ、７６％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１０．２４。

【0565】

ｃ） エチル ４－ヒドロキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレート
６－メトキシピリミジン－４－カルボチオアミド（１０００ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）中に溶解したものに、ピリジン（１．９ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）をＲＴにて、次いでブロモマロン酸ジエチル（１．５２ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を添加
する。ＲＭを一晩還流下で加熱し、次いでＲＴに冷却し、２Ｎ ＨＣｌで処理する。生成物をろ過する。ろ液の層を分離し、水層をＥｔＯＡＣで２回抽出する。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固する。残渣を最初の収量と合わせ、表題の化合物を茶色の固体（１．７３ｇ、９９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８２．１８。

【0566】

実施例１４９： ２－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－４－エチル－チアゾール－５－カルボン酸エチル ４－エチル－２－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレート及び２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミンを用いて、実施例１４８の合成について記載した手順に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７０．９０。

【0567】

ａ） エチル ４－エチル－２－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレート
エチル ４－エチル－２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレートを用いて、実施例８３－ａの合成について記載した手順に従って、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６６．２６。

【0568】

ｂ） エチル ４－エチル－２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレート
２－クロロ－３－オキソ吉草酸メチル（０．９６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、６－メトキシピリミジン－４－カルボチオアミド（１０００ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩還流する。２－クロロ－３－オキソ吉草酸メチル（１．３１ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを２４ｈさらに還流し、次いでＲＴにて冷却し、水（１５ｍＬ）で処理し、０℃に冷却する。沈殿をろ過し、ＭｅＯＨでリンスし、高真空下で乾燥して、表題の化合物をピンク色がかった固体（４８５ｍｇ、２８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９４．２０。

【0569】

実施例１５０： ３－（２－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－４－エトキシ－チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（２－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－４－エトキシ－チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］
３－（４－エトキシ－２－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール及び２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミンを用いて、実施例１４８の合成について記載した手順に従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２４．０５。

【0570】

ａ） ３－（４－エトキシ－２－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール
３－（４－エトキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オールを用いて、実施例８３－ａの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を黄色がかった固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０８．１７。

【0571】

ｂ） ３－（４－エトキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール
４－エトキシ－Ｎ’－ヒドロキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシイミドアミドを用いて、実施例８３－ｂの合成について記載した手順に従って、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２１．９３。

【0572】

ｃ） ４－エトキシ－Ｎ’－ヒドロキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシイミドアミド
４－エトキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボニトリルを用いて、実施例８３－ｃの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を深黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９６．１７。

【0573】

ｄ） ４－エトキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボニトリル
ＮＨ_４ＯＨ（２５％、４．０５ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）及びＩ_２（１８２４ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を、４－エトキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルバルデヒド（４６５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて添加し、混合物をＲＴにて３ｈ撹拌する。次いで、それを１０ｍＬの４０％ＮａＨＳＯ_３（１５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、真空下で濃縮して、表題の化合物をオレンジ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６３．２５。

【0574】

ｅ） ４－エトキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルバルデヒド
エチル ４－エトキシ－２－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレート（実施例１４８－ｂ、７０６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に混合したものを、－７８℃に冷却し、ＤｉＢＡｌ－Ｈ（ＴＨＦ中１Ｍ、５．２８ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を滴下する。混合物をＲＴにて一晩撹拌する。混合物を、水（２００μＬ）、次いで１０％ＮａＯＨ（４００μＬ）、最後に水（６００μＬ）の滴下により０℃にてクエンチする。アルミニウム沈殿物をｃｅｌｉｔｅのパッド上でろ過し、ＥｔＯＡｃでリンスする。ろ液をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、ＭｎＯ_２（２７０１ｍｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をＲＴにて５ｈ撹拌し、次いでｃｅｌｉｔｅのパッド上でろ過し、ＥｔＯＡｃでリンスする。ろ液を減圧下で濃縮し、表題の化合物を明オレンジ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６６．２５。

【0575】

実施例１５１： ３－（２－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－４－エチル－チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（２－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－４－エチル－チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］
３－（４－エチル－２－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール及び２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミンを用いて、実施例１４８の合成について記載した手順に従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１０．９８。

【0576】

ａ） ３－（４－エチル－２－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール
３－（４－エチル－２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オールを用いて、実施例８３－ａの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を灰色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９２．１７。

【0577】

ｂ） ３－（４－エチル－２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール
４－エチル－Ｎ’－ヒドロキシ－２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシイミドアミドを用いて、実施例８３－ｂの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を明オレンジ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２０．２１。

【0578】

ｃ） ４－エチル－Ｎ’－ヒドロキシ－２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシイミドアミド
４－エチル－２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボニトリルを用いて、実施例８３－ｃの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を明黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９４．２１。

【0579】

ｄ） ４－エチル－２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボニトリル
２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）－４－エチルチアゾール－５－カルボキサミドを用いて、実施例８３－ｄの合成について記載した手順に従って、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６１．２９。

【0580】

ｅ） ２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）－４－エチルチアゾール－５－カルボキサミド
２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）－４－エチルチアゾール－５－カルボン酸を用いて、実施例８３－ｅの合成について記載した手順に従って、表題の化合物をオレンジ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７９．２５。

【0581】

ｆ） ２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）－４－エチルチアゾール－５－カルボン酸
エチル ４－エチル－２－（６－エトキシピリミジン－４－イル）チアゾール－５－カルボキシレート（実施例１４９－ｂ、１０００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ １：１（１５ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液を、１０％ＮａＯＨ（５．５８ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴにて２０ｈ撹拌する。溶媒を減圧下で除き、水相をＥｔ_２Ｏで１回抽出する。次いで、水相を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３ｘ）。有機抽出物を合わせたものをＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物を緑色がかった固体（５２２ｍｇ、６４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８０．２４。

【0582】

実施例１５２： ５－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，３，４］－オキサジアゾール－２－オール［互変異性型：５－（５－｛６－
［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，３，４］－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン］
５－（３－エトキシ－５－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－［１，３，４］－オキサジアゾール－２－オール、２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミン及びＢＯＰを用いて、実施例８３の合成について記載した手順に従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２６．０１。

【0583】

ａ） ５－（３－エトキシ－５－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－［１，３，４］－オキサジアゾール－２－オール
ｔｅｒｔ－ブチル （５－（３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－［１，３，４］－オキサジアゾール－２－イル） カルボネートを用いて、実施例８３－ａの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０７．０４。

【0584】

ｂ） Ｔｅｒｔ－ブチル （５－（３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－［１，３，４］－オキサジアゾール－２－イル） カルボネート
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ．ブチル（６９３ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を、３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボヒドラジド（１５０ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（７．８４ｍｇ、０．０６３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて少しずつ添加する。ＲＭをＲＴにて一晩撹拌し、次いで、ＤＣＭとｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ_３の間で分画する。フェーズセパレーターシリンジ（ｐｈａｓｅ ｓｅｐａｒａｔｏｒ ｓｙｒｉｎｇｅ）を介して２層を分離し、有機層を濃縮乾固する。ｐｒｅｐ ＨＰＬＣによる精製により、表題の化合物を黄色の固体（３１ｍｇ、４３％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２１．１６。

【0585】

ｃ） ３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボヒドラジド
メチル ３－エトキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（実施例８３－ｇ、２５７ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解したものに、ヒドラジン一水和物（０．２１６ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを８０℃にて３ｈ撹拌し、次いで濃縮乾固し、表題の化合物を黄色の固体（２５３ｍｇ、９９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９５．１６。

【0586】

実施例１５３： ５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）－６－ヨードピリミジン－４－アミン（Ａ．２．６．）及び３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸（Ａ．３．３．）を用いて、一般的手順Ｇに従って、表題の化合物を明黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８５．９６。

【0587】

実施例１５４： Ｎ－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボニル）－メタンスルホンアミド
５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸（実施例１５３、７０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ／ＴＨＦ（２：１）（３ｍＬ）中に溶解し、ＣＤＩ（３５．２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを６０℃にて１ｈ加熱し、ＲＴに冷却し、メタンスルホンアミド（３１．２ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．０５４ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）で処理する。ＲＭをＲＴにて２ｈ３０撹拌する。ＴＨＦを減圧下で除き、数滴のＴＥＡを添加し、混合物をｗｈａｔｍａｎフィルターを通してろ過し、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６３．０３。

【0588】

実施例１５５： ５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシ－Ｎ－スルファモイルチオフェン－２－カルボキサミド
５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸（実施例１５３）及びスルファミドを用いて、実施例１５４の合成について記載した手順に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６１．７８。

【0589】

実施例１５６： ３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－２－メチル－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－２－メチル－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］
３－（３－エトキシ－５－（６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール及び２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミンを用いて、実施例８３の合成について記載した手順に従って、表題の化合物を薄黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４０．０５。

【0590】

ａ） ３－（３－エトキシ－５－（６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール
３－（３－エトキシ－５－（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オールを用いて、実施例８３－ａの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２１．０４。

【0591】

ｂ） ３－（３－エトキシ－５－（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール
３－エトキシ－Ｎ’－ヒドロキシ－５－（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシイミドアミドを用いて、実施例８３－ｂの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３５．０５。

【0592】

ｃ） ３－エトキシ－Ｎ’－ヒドロキシ－５－（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシイミドアミド
３－エトキシ－５－（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボニトリルを用いて、実施例８３－ｃの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０９．０９。

【0593】

ｄ） ３－エトキシ－５－（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボニトリル
３－エトキシ－５－（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキサミドを用いて、実施例８３－ｄの合成について記載した手順に従って、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７６．１８。

【0594】

ｅ） ３－エトキシ－５－（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボニトリル
メチル ３－エトキシ－５－（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をＮＨ_３（ＭｅＯＨ中７Ｍ、１５ｍＬ）中に溶解し、８０℃にて３ｄ撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、表題の化合物を黄色の固体（４４９ｍｇ、９９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９４．１３。

【0595】

ｆ） メチル ３－エトキシ－５－（６－メトキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート
メチル ３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（実施例８３－ｈ）及び４－クロロ－６－メトキシ－２－メチルピリミジンを用いて、実施例８３－ｇの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０９．１０。

【0596】

実施例１５７： ３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－２－メチル－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－２－メチル－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］
３－（３－エトキシ－５－（６－ヒドロキシ－２－メチルピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール（実施例１５６－ａ）及び４－ブロモフェネチルアミンを用いて、実施例８３の合成について記載した手順に従って、表題の化合物を薄黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０４．０７。

【0597】

実施例１５８： ２－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－アセタミド
メチル ２－（５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）アセテート及びＭｅＯＨ中ＮＨ_３を用いて、実施例１５６－ｅの合成について記載した手順に従って、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１７．０５。

【0598】

ａ） メチル ２－（５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）アセテート
Ｎ－（４－ブロモフェネチル）－６－ヨードピリミジン－４－アミン（Ａ．２．２．）及びメチル ２－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－イル）アセテートを用いて、実施例８３－ｇの合成について記載した手順に従って、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３１．９４。

【0599】

ｂ） メチル ２－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－イル）アセテート
メチル チオフェン－２－アセテートを用いて、Ａ．３．１８．の合成について記載した手順に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８３．１４。

【0600】

実施例１５９： ｒａｃ－２－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－イル）－プロピオン酸
２－（５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）プロパンニトリル（３０ｍｇ、０．０７２６ｍｍｏｌ）をｃｏｎｃ．ＨＣｌ（０．３５ｍＬ）中に混合したものを、封止したチューブ内で８５℃にて４５ｍｉｎ撹拌する。次いで、それを０℃に冷却し、ＮＨ_４ＯＨで塩基性化し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を白色の固体（２３ｍｇ、７３％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３２．０６。

【0601】

ａ） ２－（５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）プロパンニトリル
Ｎ－（４－ブロモフェネチル）－６－ヨードピリミジン－４－アミン（Ａ．２．２．）及び２－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－イル）プロパンニトリルを用いて、実施例８３－ｇの合成について記載した手順に従って、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１３．０７。

【0602】

ｂ） ２－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－イル）プロパンニトリル
２－（チオフェン－２－イル）プロパンニトリルを用いて、Ａ．３．１８．の合成について記載した手順に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝１．００ｍｉｎ；非イオン化。

【0603】

実施例１６０： ４－クロロ－２－（２－｛６－［４－エトキシ－５－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）－チオフェン－２－イル］－ピリミジン－４－イルアミノ｝－エチル）－ベンゾニトリル［互変異性型：４－クロロ－２－（２－｛６－［４－エトキシ－５－（５－ヒドロキシ－［１，２，４］オキサジアゾール－３－イル）－チオフェン－２－イル］－ピリミジン－４－イルアミノ｝－エチル）－ベンゾニトリル］
ＭＷバイアルに、３－（５－｛６－［２－（２－ブロモ－５－クロロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例９４、２８ｍｇ、０．０５３６ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（０．００４１５ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を仕込む。蓋をし、ＭＷ照射下で１６０℃にて３０ｍｉｎ加熱する。シアン化銅（Ｉ）（０．０１２４ｍＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、１８０℃にて３０ｍｉｎ、次いで１７０℃にて１ｈさらに加熱する。ＲＭを０．５ｍＬの２５％ＮＨ４ＯＨで処理し、０．４５μｍ ｗｈａｔｍａｎフィルターを通してろ過し、ＭｅＯＨでリンスし、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物をベージュ色の固体（１ｍｇ、４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６９．１６。

【0604】

実施例１６１： ３－（５－｛６－［２－（４－ジメチルアミノ－２－フルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－
｛６－［２－（４－ジメチルアミノ－２－フルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］
ＭＷバイアルに、トルエン（１ｍＬ）中、３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン（実施例１２５、１５ｍｇ、０．０２９６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．０２ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３ｍｇ、０．００３２８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．０９２１ｍｍｏｌ）を仕込む。バイアルに蓋をし、脱気及びＮ_２で再充填する（３ｘ）。ＲＭを、ＭＷ照射下で１２０℃にて１５ｍｉｎ加熱する。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．０７５ｍＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを１２５℃にて３０ｍｉｎさらに加熱する。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．１５ｍＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを１３０℃にて３０ｍｉｎ加熱する。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．１５ｍＬ、０．２９６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３ｍｇ、０．００３２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５０℃にて１ｈ加熱する。ＲＭを０．４５μｍグラスファイバーフィルター上でろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物をベージュ色の固体（１ｍｇ、７％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７１．０６。

【0605】

実施例１６２： ３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－イソプロポキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－イソプロポキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］
３－（５－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）－３－イソプロポキシチオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール及び２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェニル）エタン－１－アミンを用いて、実施例８３の合成について記載した手順に従って、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３８．０６。

【0606】

ａ） ３－（５－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）－３－イソプロポキシチオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール
３－（５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－イソプロポキシチオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オールを用いて、実施例８３－ａの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を茶色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２１．１６。

【0607】

ｂ） ３－（５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）－３－イソプロポキシチオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール
Ｎ’－ヒドロキシ－３－イソプロポキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシイミドアミドを用いて、実施例８３－ｂの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３５．２３。

【0608】

ｃ） Ｎ’－ヒドロキシ－３－イソプロポキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシイミドアミド
３－イソプロポキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カル
ボニトリルを用いて、実施例８３－ｃの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０９．２６。

【0609】

ｄ） ３－イソプロポキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボニトリル
３－イソプロポキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキサミドを用いて、実施例８３－ｄの合成について記載した手順に従って、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７６．２７。

【0610】

ｅ） ３－イソプロポキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキサミド
３－イソプロポキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸を用いて、実施例８３－ｅの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を茶色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９４．２３。

【0611】

ｆ） ３－イソプロポキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸
メチル ３－イソプロポキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１６ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、１Ｎ ＮａＯＨ（１６．２ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭをＲＴにて一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分画する。塩基性水層を１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出する。次いで、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、表題の化合物をベージュ色の固体（３２２ｍｇ、６８％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９５．２０。

【0612】

ｇ） メチル ３－イソプロポキシ－５－（６－メトキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシレート
メチル ３－イソプロポキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシレート及び４－クロロ－６－メトキシ－ピリミジンを用いて、実施例８３－ｇの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０９．０６。

【0613】

ｈ） メチル ３－イソプロポキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシレート
メチル ３－イソプロポキシチオフェン－２－カルボキシレートを用いて、Ａ．３．３．の合成について記載した手順に従って、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５９．１２（ＬＣ－ＭＳカラム上におけるピナコールエステルの加水分解によるボロン酸）。

【0614】

ｉ） メチル ３－イソプロポキシチオフェン－２－カルボキシレート
メチル ３－ヒドロキシチオフェン－２－カルボキシレート（８０００ｍｇ、５０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中に溶解したものに、０℃にて、ＮａＨ（オイル中６０％、２５２９ｍｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。ガスの発生が止み次第、２－ブロモプロパン（１５．８４ｍＬ、１６６．８ｍｍｏｌ）を滴下する。０℃にて５分後、ＲＭをＲＴに、次いで週末にわたって５０℃に温まるようにする。それをＲＴに冷却し
、数滴の水でクエンチし、次いで減圧下で濃縮する。残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分画する。水層をＥｔＯＡｃで２回再抽出する。有機相を合わせたものを、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、表題の化合物を茶色の液体（９．８０ｇ、９７％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０１．２４。

【0615】

実施例１６３： ５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－（２－ジメチルアミノ－エトキシ）－チオフェン－２－カルボン酸
メチル ５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－ヒドロキシチオフェン－２－カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４５８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４４．８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（３．４２ｍｇ、０．００９１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解したものに、（２－ブロモエチル）ジメチルアミン（３３．７ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを１２０℃にて一晩加熱する。ＲＭをＲＴに冷却し、１０％ＮａＯＨ（０．０９１７ｍＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴにて４ｈさらに撹拌する。ＲＭをろ過し、ＭｅＯＨでリンスし、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物を赤色の固体（３ｍｇ、１６％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２７．０７。

【0616】

ａ） メチル ５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－ヒドロキシチオフェン－２－カルボキシレート
Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）－６－ヨードピリミジン－４－アミン（Ａ．２．６．）及びメチル ３－ヒドロキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシレートを用いて、一般的手順Ｇに従って、表題の化合物を黄土色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７１．９９。

【0617】

ｂ） メチル ３－ヒドロキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシレート
メチル ３－ヒドロキシチオフェン－２－カルボキシレートを用いて、Ａ．３．３．の合成について記載した手順に従って、表題の化合物を茶色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．５６ｍｉｎ；非イオン化。

【0618】

実施例１６４： ３－エトキシ－５－｛６－［２－（２－メトキシ－５－メチルスルファニル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－チオフェン－２－カルボン酸
６－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－（メチルチオ）フェネチル）ピリミジン－４－アミン（Ａ．２．１０．）及び３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸（Ａ．３．３．）を用いて、一般的手順Ｇに従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４６．１２。

【0619】

実施例１６５： ４－｛６－［２－（２－メトキシ－５－メチルスルファニル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルスルファニル－安息香酸６－クロロ－Ｎ－（２－メトキシ－４－（メチルチオ）フェネチル）ピリミジン－４－アミン（Ａ．２．１０．）及びメチル ２－（メチルチオ）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（Ａ．３．１１．）を用いて、一般的手順Ｈに従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ａ：ｔ_Ｒ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４２．１３。

【0620】

一般的手順Ｇ又はＨをハロゲン化ピリミジン誘導体Ａ．２．１．～Ａ．２．２６．に適用して、市販のボロン酸誘導体又はボロン酸誘導体Ａ．３．１．～Ａ．３．５９とカップリングすることにより、下記の表８に記載する実施例１６６～２７４の化合物を製造する。

【0621】

【表20】

【0622】

【表21】

【0623】

【表22】

【0624】

【表23】

【0625】

【表24】

【0626】

【表25】

【0627】

【表26】

【0628】

【表27】

【0629】

【表28】

実施例２７５： ３－（５－｛６－［２－（５－ブロモ－２－メチルスルファニル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（５－ブロモ－２－メチルスルファニル－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］
３－（３－エトキシ－５－（６－ヒドロキシピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール（実施例８３－ａ）及び２－（５－ブロモ－２－（メチルチオ）フェニル）エタン－１－アミン 塩酸塩を用いて、一般的手順Ｉに従って、表題の化合物を薄黄色の粉末として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｄ：ｔ_Ｒ＝１．２５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３４．１。

【0630】

実施例２７６： ４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－（２－ヒドロキシ－エチル）－２－メチルアミノ－ベンズアミド
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルアミノ－安息香酸（実施例２３１）（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（８μＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解する。Ｎ－エチル－ジイソプロピルアミン（５７μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（５２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴにて１ｈ撹拌する。次いで、それを水及びＭｅＣＮで希釈し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣを介して精製する。表題の化合物を明黄色の固体（５２ｍｇ、９３％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｄ：ｔ_Ｒ＝０．７８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０６．０。

【0631】

実施例２７７： ４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－（２－メトキシ－エチル）－２－メチルアミノ－ベンズアミド
２－メトキシエチルアミンを用いて、実施例２７６について記載した手順に従って、表題の化合物を明黄色の粉末として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｄ：ｔ_Ｒ＝０．８７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２０．３。

【0632】

実施例２７８： ３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－１－エチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－１－エチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］
４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１－エチル－Ｎ’－ヒドロキシ－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシイミドアミドを用いて、実施例８３－ｂについて記載した手順に従って、表題の化合物を白色の粉末として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｄ：ｔ_Ｒ＝０．８３４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９１．２。

【0633】

ａ） ４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１－エチル－Ｎ’－ヒドロキシ－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシイミドアミド
４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１－エチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボニトリルを用いて、実施例８３－ｃについて記載した手順に従って、表題の化合物を灰色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６７．４２。

【0634】

ｂ） ４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－１－エチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボニトリル
Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）－６－ヨードピリミジン－４－アミン（Ａ．２．６．）及び１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニトリルを用い、一般的手順Ｇに従って、表題の化合物を黄土色の粉末として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．
８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３２．３７。

【0635】

ｃ） １－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニトリル
表題の化合物を、４－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボニトリルを出発物質として、Ａ．３．６．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９７ｍｉｎ；非イオン化；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ） δ：７．５０－７．５８（ｍ、１Ｈ）、６．９９－７．１４（ｍ、１Ｈ）、３．９９－４．１９（ｍ、２Ｈ）、１．３３－１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．２１－１．２９（ｍ、１２Ｈ）。

【0636】

実施例２７９： ５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸 アミド
ＨＡＴＵ（７２．８ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を、５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸（実施例１５３、６４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解したものに、ＲＴにて添加する。ＲＭを３０分撹拌する。次いで、２５％アンモニア溶液（０．１９７ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭをＲＴにて一晩撹拌する。次いで、それをｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳで直接精製して、表題の化合物を白色の固体（５５ｍｇ、８９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｃ：ｔ_Ｒ＝１．０７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８３．４。

【0637】

実施例２８０： Ｎ－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－ベンゾイル）－メタンスルホンアミド
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－安息香酸（実施例１８０）（３６ｍｇ、０．０７２７ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（９．２７ｍｇ、０．０９４５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２５．１ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２６．６ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＭ（０．７ｍＬ）中に溶解し、ＲＴにて２日間撹拌する。ＲＭを濃縮し、ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳで精製して、表題の化合物を白色の固体（１７ｍｇ、４２％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｃ：ｔ_Ｒ＝１．０８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５５．１。

【0638】

実施例２８１： ５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エチル－チオフェン－２－カルボン酸
アミド
５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エチル－チオフェン－２－カルボン酸（実施例２９）及び２５％水酸化アンモニウム溶液を用いて、実施例８３－ｅについて記載した手順に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｃ：ｔ_Ｒ＝１．０５６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６７．２。

【0639】

実施例２８２： ３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－ベンジル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－ベンジル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］
（Ｅ／Ｚ）－２－（４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ
）ピリミジン－４－イル）－２－エトキシフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミドを用いて、実施例８３－ｂについて記載した手順に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｃ：ｔ_Ｒ＝０．９２８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３２．１。

【0640】

ａ） （Ｅ／Ｚ）－２－（４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－エトキシフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド
２－（４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－エトキシフェニル）アセトニトリルを用いて、実施例８３－ｃについて記載した手順に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０６．１０。

【0641】

ｂ） ２－（４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－エトキシフェニル）アセトニトリル
Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）－６－ヨードピリミジン－４－アミン（Ａ．２．６．）及び２－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセトニトリルを用い、一般的手順Ｇに従って、表題の化合物をベージュ色の粉末として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７３．３３。

【0642】

ｃ） ２－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセトニトリル
表題の化合物を、２－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）アセトニトリルを出発物質として、Ａ．３．６．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８８．４。

【0643】

ｄ） ２－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）アセトニトリル
表題の化合物を、２－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）アセタミドを出発物質として、実施例８３－ｄについて記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９７ｍｉｎ；非イオン化。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ） δ：７．２２－７．４２（ｍ、２Ｈ）、６．９６－７．２１（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８－３．８６（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｍ、３Ｈ）。

【0644】

ｅ） ２－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）アセタミド
表題の化合物を、２－（４－ブロモ－２－エトキシフェニル）酢酸を出発物質として、実施例８３－ｅについて記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５７．８５。

【0645】

実施例２８３： ３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－ベンジル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－チオン［互変異性型：３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－ベンジル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－チオール］
（Ｅ／Ｚ）－２－（４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－エトキシフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド（実施例２８２－ａ）及び１，１’－チオカルボニルジイミダゾールを用いて、実施例８３－ｂについて記載した手順に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｃ：ｔ_Ｒ＝１．００７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４８．０。

【0646】

実施例２８４： ３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェ
ニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－プロピル－ベンジル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－プロピル－ベンジル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］
（Ｅ／Ｚ）－２－（４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－プロピルフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミドを用いて、実施例８３－ｂについて記載した手順に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｃ：ｔ_Ｒ＝０．９６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３０．２。

【0647】

ａ） （Ｅ／Ｚ）－２－（４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－プロピルフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド
２－（４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－プロピルフェニル）アセトニトリルを用いて、実施例８３－ｃについて記載した手順に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０４．１６。

【0648】

ｂ） ２－（４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－プロピルフェニル）アセトニトリル
Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）－６－ヨードピリミジン－４－アミン（Ａ．２．６．）及び２－（２－プロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセトニトリルを用い、一般的手順Ｇに従って、表題の化合物を白色の粉末として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７１．１４。

【0649】

ｃ） ２－（２－プロピル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセトニトリル
表題の化合物を、２－（４－ブロモ－２－プロピルフェニル）アセトニトリルを出発物質として、Ａ．３．６．について記載した手順に従って製造する。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．０９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２７．２５。

【0650】

実施例２８５： ３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－プロピル－ベンジル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－チオン［互変異性型：３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－プロピル－ベンジル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－チオール］
（Ｅ／Ｚ）－２－（４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－プロピルフェニル）－Ｎ’－ヒドロキシアセトイミドアミド（実施例２８４－ａ）及び１，１’－チオカルボニルジイミダゾールを用いて、実施例８３－ｂについて記載した手順に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｃ：ｔ_Ｒ＝１．０３７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４６．４。

【0651】

実施例２８６： ２－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－フェニル）－アセタミド
エチル ２－（４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－エトキシフェニル）アセテート（９１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）をＮＨ_３（ＭｅＯＨ中７Ｍ、３ｍＬ）中に溶解したものを、封止したチューブ内で、８５℃にて３ｄにわたって撹拌する。次いで、ＲＭを減圧下で濃縮し、ＦＣ（ＨｅｐｔからＥｔＯＡｃ １：から０：１へ）で精製して、所望の生成物を白色の固体（７１ｍｇ
、８２％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｃ：ｔ_Ｒ＝０．８０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９１．４。

【0652】

ａ） エチル ２－（４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－エトキシフェニル）アセテート
Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）－６－ヨードピリミジン－４－アミン（Ａ．２．６．）及びエチル ２－（２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）アセテート（Ａ．３．３９．１．）を用いて、一般的手順Ｇに従って、表題の化合物を白色の粉末として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２０．０。

【0653】

実施例２８７： ２－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－アセタミド
（５－｛６－［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－酢酸（実施例１７）及びアンモニアを用いて、実施例２７６について記載した手順に従って、表題の化合物を白色の粉末として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｃ：ｔ_Ｒ＝０．９０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１．３。

【0654】

実施例２８８： ［２－（４－ブロモ－フェニル）－エチル］－｛６－［５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イルメチル）－チオフェン－２－イル］－ピリミジン－４－イル｝－アミン
２－（５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）アセトニトリル（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をトルエン（１．０５ｍＬ）中に溶解したものに、トリメチルシリルアジド（０．０２４７ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）及びジブチルスズオキシド（３．１２ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ）を、窒素下で添加する。ＲＭを、封止したチューブ内で１１０℃にて一晩加熱する。次いで、それをＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで２回、塩水で１回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をｐｒｅｐ．ＬＣ－ＭＳで精製して、所望の生成物を白色の固体（２２ｍｇ、３９％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｃ：ｔ_Ｒ＝０．８６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４２．２。

【0655】

ａ） ２－（５－（６－（（４－ブロモフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）アセトニトリル
Ｎ－（４－ブロモフェネチル）－６－ヨードピリミジン－４－アミン（Ａ．２．２．、４３８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、２－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－イル）アセトニトリル（２９７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（８８．６ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及び第三リン酸カリウム（７４９ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を水（０．１１７ｍＬ、６．５１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１１．７ｍＬ）中に混合したものを、窒素気流下で１５ｍｉｎ脱気し、次いでＲＴにて一晩撹拌する。［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（８８．６ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をＲＭに添加し、それを再び脱気し、ＲＴにて４ｈ撹拌する。次いで、それをＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。残渣をＦＣ（ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ １：１へ）で精製して、所望の生成物をベージュ色の固体（１９２ｍｇ、４４％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９９．０４。

【0656】

ｂ） ２－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－イル）アセトニトリル
２－チオフェンアセトニトリル（１９９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２４４ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（５．５ｍｇ、０．００８３ｍｍｏｌ）及び４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ジピリジル（５．５ｍｇ、０．０２０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７．５ｍＬ）中に混合したものを、窒素気流で１５ｍｉｎ脱気し、次いで８０℃にて一晩撹拌する。次いで、それをＲＴに冷却し、減圧下で濃縮して、残渣をＦＣ（ＨｅｐｔからＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ９：１へ）で精製して、所望の生成物を自然に結晶化する無色のオイルとして得る（３００ｍｇ、７７％）。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９４ｍｉｎ；非イオン化。 ^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ６－ＤＭＳＯ） δ：７．４５（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、１２Ｈ）。

【0657】

実施例２８９： ３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－ピリジン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－ピリジン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］
（Ｅ／Ｚ）－５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミドを用いて、実施例８３－ｂについて記載した手順に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｃ：ｔ_Ｒ＝１．０３７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７５．３。

【0658】

ａ） （Ｅ／Ｚ）－５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド
５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピコリノニトリルを用いて、実施例８３－ｃについて記載した手順に従って、表題の化合物をベージュ色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５０．９８。

【0659】

５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピコリノニトリル
Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）－６－ヨードピリミジン－４－アミン（Ａ．２．６．）及び２－シアノ－５－ピリジニルボロン酸を用いて、実施例２８８－ａの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を茶色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１７．８５。

【0660】

実施例２９０： ３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－チオン［互変異性型：３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－チオール］
（Ｅ／Ｚ）－４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－エトキシ－Ｎ’－ヒドロキシベンゾイミドアミド及び１，１’－チオカルボニルジイミダゾールを用いて、実施例８３－ｂについて記載した手順に従って、表題の化合物を薄黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｃ：ｔ_Ｒ＝１．１４５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３４．０。

【0661】

ａ） （Ｅ／Ｚ）－４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－エトキシ－Ｎ’－ヒドロキシベンゾイミドアミド
４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－
イル）－２－エトキシベンゾニトリルを用いて、実施例８３－ｃについて記載した手順に従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．８３。

【0662】

ｂ） ４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－エトキシベンゾニトリル
Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）－６－ヨードピリミジン－４－アミン（Ａ．２．６．）及び４－シアノ－３－エトキシフェニルボロン酸を用いて、一般的手順Ｇに従って、表題の化合物を白色の粉末として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５８．８３。

【0663】

実施例２９１： ３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－メトキシ－フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－メトキシ－フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］
４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシベンゾイミドアミドを用いて、実施例８３－ｂについて記載した手順に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｃ：ｔ_Ｒ＝０．８３４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２。

【0664】

ａ） ４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシベンゾイミドアミド
４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－メトキシベンゾニトリルを用いて、実施例８３－ｃについて記載した手順に従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７８．０９。

【0665】

ｂ） ４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－メトキシベンゾニトリル
Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）－６－ヨードピリミジン－４－アミン（Ａ．２．６．）及び３－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリルを用いて、一般的手順Ｇに従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４７．３。

【0666】

ｃ） ３－メトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル
４－ブロモ－３－メトキシベンゾニトリルを用いて、Ａ．３．６．の合成について記載した手順に従って、表題の化合物を暗紫色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．９７ｍｉｎ；非イオン化。

【0667】

実施例２９２： ４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－メトキシ－ベンズアミド
表題の化合物を、４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－ヒドロキシ－３－メトキシベンゾイミドアミド（実施例２９１－ａ）の合成における副生成物として、白色の粉末として単離する。ＬＣ－ＭＳ Ｃ：ｔ_Ｒ＝０．７１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６３．２。

【0668】

実施例２９３： ５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）
－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－４－クロロ－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸 アミド
５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－４－クロロ－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸（実施例２７）を用いて、実施例２７９の合成について記載した手順に従って、表題の化合物を白色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｃ：ｔ_Ｒ＝１．２１５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１７．１。

【0669】

実施例２９４： １－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－テトラゾール－５－オン［互変異性型：１－（５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－オール］（^＊１）
Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）－６－（４－エトキシ－５－イソシアネートチオフェン－２－イル）ピリミジン－４－アミン（７８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）中に懸濁し、次いでアジドトリメチルシラン（０．９０６ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃にて４ｈ加熱する。ＲＭを濃縮し、ｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳで精製して、表題の化合物を黄色の固体（５ｍｇ、６％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｃ：ｔ_Ｒ＝１．１４１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２４．０。

【0670】

ａ） Ｎ－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）－６－（４－エトキシ－５－イソシアネートチオフェン－２－イル）ピリミジン－４－アミン
５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸（実施例１５３、１３０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、ＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７１８ｍｍｏｌ）及びジフェニルリン酸アジド（０．０７ｍＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）を添加する。ＲＭを７０℃にて２ｈ還流し、ＲＴに冷却し、濃縮乾固する。残渣をＦＣ（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ １：０から１：１へ）で精製して、所望のイソシアネートを白色の固体（７８ｍｇ、６０％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｅ：ｔ_Ｒ＝１．１３ｍｉｎ；非イオン化。

【0671】

実施例２９５： ３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－チオン［互変異性型：３－（５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－イル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－チオール］
（Ｅ／Ｚ）－５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシ－Ｎ’－ヒドロキシチオフェン－２－カルボキシイミドアミド及び１，１’－チオカルボニルジイミダゾールを用いて、実施例８３－ｂについて記載した手順に従って、表題の化合物を茶色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｃ：ｔ_Ｒ＝１．２９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４０．２。

【0672】

ａ） （Ｅ／Ｚ）－５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシ－Ｎ’－ヒドロキシチオフェン－２－カルボキシイミドアミド
５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボニトリルを用いて、実施例８３－ｃの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９７．８７。

【0673】

ｂ） ５－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボニトリル
５－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－３－エトキシ－チオフェン－２－カルボン酸 アミド（実施例２７９）を用いて、実施例８３－ｄの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を明黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝１．１４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６７．１９。

【0674】

実施例２９６： ３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルアミノ－フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５（４Ｈ）－オン［互変異性型：３－（４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルアミノ－フェニル）－［１，２，４］オキサジアゾール－５－オール］
（Ｅ／Ｚ）－４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ’－ヒドロキシ－２－（メチルアミノ）ベンゾイミドアミドを用いて、実施例８３－ｂについて記載した手順に従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｃ：ｔ_Ｒ＝０．９６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０２．９。

【0675】

ａ） （Ｅ／Ｚ）－４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－Ｎ’－ヒドロキシ－２－（メチルアミノ）ベンゾイミドアミド
４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（メチルアミノ）ベンゾニトリルを用いて、実施例８３－ｃの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７７．２５。

【0676】

ｂ） ４－（６－（（４－ブロモ－２，６－ジフルオロフェネチル）アミノ）ピリミジン－４－イル）－２－（メチルアミノ）ベンゾニトリル
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－メチルアミノ－ベンズアミド（実施例２１６）を用いて、実施例８３－ｄの合成について記載した手順に従って、表題の化合物を明黄色の固体として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｂ：ｔ_Ｒ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４４．２４。

【0677】

実施例２９７： ４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－ベンズアミド
４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－安息香酸（実施例１８０、０．０８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５．７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４３８ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６ｍＬ）中に溶解したものに、ＨＡＴＵ（３１．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）中に溶解したものを添加する。ＲＭをＲＴにて３ｄ撹拌し、次いでｐｒｅｐ ＬＣ－ＭＳで直接精製して、表題の化合物を白色の固体（２０．３ｍｇ、５３％）として得る。ＬＣ－ＭＳ Ｃ：ｔ_Ｒ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７７．４。

【0678】

４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－エトキシ－安息香酸（実施例１８０）及び対応する市販のアミンを用い、実施例２９７について記載した手順に従って、下記の実施例を合成する：

【0679】

【表29】

４－｛６－［２－（４－ブロモ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－エチルアミノ］－ピリミジン－４－イル｝－２－プロポキシ－安息香酸（実施例３６）及び対応する市販のアミンを用いて、実施例２９７について記載した手順に従って、下記の実施例を合成する：

【0680】

【表30】

一般的手順Ｇ又はＨをハロゲン化ピリミジン誘導体Ａ．２．１．～Ａ．２．２６．に適用して、市販のボロン酸誘導体又はボロン酸誘導体Ａ．３．１．～Ａ．３．６６とカップリングすることにより、下記の実施例を合成する：

【0681】

【表31】

ＩＩ． 生物学的アッセイ
本発明の化合物を、血管新生アッセイ又は腫瘍成長阻害アッセイ等の当該技術分野において周知の従来のアッセイ法を用いて、それらの一般的薬物動態及び薬理学的特性について、又は、例えば、（ラット又は犬等の）異なる種におけるそれらのバイオアベイラビリティーに関して；又は、当該技術分野において周知の従来のアッセイ法を用いて、薬物安全性及び／又は毒物学的特性に関するそれらの特性、例えば、チトクロームＰ４５０酵素阻害及び時間依存的阻害、プレグナンＸ（ｐｒｅｇｎａｎｅ Ｘ）レセプター（ＰＸＲ）活性化、グルタチオン結合又は光毒性挙動についてさらに特徴づけてもよい。

【0682】

ＥＭＴ－６マウス腫瘍モデル
ＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、Ｖｉｒｇｉｎｉａ、ＵＳＡ）から得た過形成性乳腺腺房結節（ｈｙｐｅｒｐｌａｓｔｉｃ ｍａｍｍａｒｙ ａｌｖｅｏｌａｒ ｎｏｄｕｌｅ）の移植（Ｖｏｌｅｎｃｅ ＦＪら、Ｊ Ｓｕｒｇ Ｏｎｃｏｌ．１９８０、１３（１）：３９－４４）の後、ＢＡＬＢ／ｃＣＲＧＬマウスに発生した可移植性マウス乳癌（ａ ｔｒａｎｓｐｌａｎ表ｍｕｒｉｎｅ ｍａｍｍａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）からＥＭＴ－６細胞株を樹立する。

【0683】

ＥＭＴ－６腫瘍細胞を、２ｍＭのＬ－グルタミンを含み、１０％のウシ胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０中で、加湿雰囲気（５％ＣＯ２、９５％空気）下で、３７℃にて、単層として増殖させる。実験で使用するために、腫瘍細胞をトリプシンを用いて培養フラスコから剥離させる。細胞を血球計算盤内でカウントし、それらのバイアビリティーをトリパンブルー排除（ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ）で評価する。

【0684】

２００μＬのＲＰＭＩ１６４０中の１ｘ１０^６個のＥＭＴ－６細胞を右側腹部に皮下注射するか、又は、５０μＬのＲＰＭＩ１６４０中の２．５ｘ１０^５個のＥＭＴ－６細胞を乳腺脂肪体組織（ｍａｍｍａｒｙ ｆａｔ ｐａｄ ｔｉｓｓｕｅ）に注射することにより、雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスに腫瘍を誘発させる。後者の注射に対しては、雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスをイソフルランで麻酔し、外側胸部上の皮膚に５ｍｍの切開を形成して、乳腺脂肪体組織を露出させる。腫瘍細胞を注射した後、胸部表面を９５％エタノールで湿らせた綿棒で穏やかに拭って、注射部位から漏出しえる腫瘍細胞を殺す。マウスの皮膚を４－０ ｃｒｉｎｅｒｃｅ縫合により閉じる。

【0685】

動物の挙動及び生存を毎日、そして体重及び腫瘍の成長を週２回モニターする。腫瘍サイズをカリパスで測定し、腫瘍体積を下記の式に従って計算する：腫瘍体積＝（幅^２ｘ長さ）／２。

【0686】

腫瘍が（実験に応じて）６０から１００ｍｍ^３の間に達した時に、ＥＰ２及び／又はＥＰ４アンタゴニストによる処理を開始し、少なくとも３週間の間、化合物を毎日与える。試験終了時に腫瘍重量を測定する。

【0687】

イン ヴィトロアッセイ
ＥＰ２及びＥＰ４レセプターに対する式（Ｉ）の化合物のアンタゴニスト活性を下記の実験方法に従って測定する。

【0688】

アッセイでは、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸのＰａｔｈＨｕｎｔｅｒＴＭ ＨＥＫ ２９３ ＰＴＧＥＲ２及びＰＴＧＥＲ４ ｂ－アレスチン細胞株を用いる。アッセイ系はＥｎｚｙｍｅ Ｆｒａｇｍｅｎｔ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに基づくものである。ガラクトシダーゼ酵素の２つの相補的フラグメントを安定にトランスフェクトした細胞内で発現させる。ｂ－ｇａｌの大きな方（Ｅｎｚｙｍｅ ＡｃｃｅｐｔｏｒからＥＡと呼ばれる）をｂ－アレスチン２のＣ－末端と融合させる。ＰｒｏＬｉｎｋＴＭタグと呼ばれる小さい方のフラグメントをＰＴＧＥＲ２（ＥＰ２）又はＰＴＲＧＥＲ４（ＥＰ４）にＣ－末端にて融合させる。活性化によりｂ－アレスチンが動員され、それによりＰｒｏＬｉｎｋとＥＡが相互作用してｂ－ｇａｌの２つのフラグメントが互いに補完され、基質を加水分解し、化学発光シグナルを生成することができる機能性酵素が形成される。

【0689】

ｈＥＰ２ ｂ－アレスチンアッセイ：
ＨＥＫ ２９３ ＰＴＧＥＲ２ ｂ－アレスチン細胞（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ９３－０２１－４Ｃ１）を細胞解離バッファー（ａ ｃｅｌｌ ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１３１５１－０１４）を用いて培養皿から剥がし、生育培地（ＧＭ：ＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ－Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ３２４３０）／１０％ＦＣＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）中に集める。３８４ウェルプレート（白色、白色底、Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８１０８０）の１ウェル当たり、５０００個の細胞を１ウェル当たり２０μｌのＧＭ中に播種する。プレートを３７℃、５％ＣＯ_２にて２４時間インキュベートする。

【0690】

試験化合物の保存溶液をＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で調製し、ＤＭＳＯで阻害用量応答曲線に必要な濃度（試験濃度範囲１０μＭ－２ｎＭ又は１μＭ－０．２ｎＭ）に段階希釈する。

【0691】

ＰＧＥ_２（Ｃａｙｍａｎ １４０１０、保存溶液：ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）を、ＥＣ８０に相当する５μＭの最終濃度でアゴニストとして使用する。

【0692】

５マイクロリットルの希釈した化合物をアッセイプレートに移す。プレートを３７℃にて１５分プレインキュベートする。次いで、５マイクロリットルのＰＧＥ２（最終濃度、５μＭ）をアッセイプレートに移す。プレートを３７℃にて１２０分インキュベートする。

【0693】

ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｇｌｏ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔの構成物を融解し、取り扱い説明書に従って混合する：１部のＧａｌａｃｔｏｎ Ｓｔａｒ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを、それぞれ５部のＥｍｅｒａｌｄ ＩＩＴＭ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ及び１９部のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｃｅｌｌ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒと混合する。１２μｌの試薬をアッセイプレートに移し、暗所にて室温で１時間インキュベートする。蛍光カウントを取り扱い説明書に従ってＢＭＧ Ｆｌｕｏｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａリーダー上で読みとる。

【0694】

各化合物濃度について、ＤＭＳＯ対照値と比較した活性の百分率を平均±ＳＴＤＥＶ（各濃度について２回測定を行う）として計算する。

【0695】

ＩＣ５０値及び曲線を、Ｄｏｓｅ－Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｏｎｅ Ｓｉｔｅ モデル２０３を用いて、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）で作成する。化合物について複数回測定を行った場合は、平均値を記載する。

【0696】

ｈＥＰ４ ｂ－アレスチンアッセイ：
ＨＥＫ ２９３ ＰＴＧＥＲ４ ｂ－アレスチン細胞（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ９３－０３０－４Ｃ１）を細胞解離バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１３１５１－０１４）を用いて培養皿から剥がし、生育培地（ＧＭ：ＤＭＥＭ＋Ｇｌｕｔａｍａｘ－Ｉ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ３２４３０）／１０％ＦＣＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）中に集める。３８４ウェルプレート（白色、白色底、Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８１０８０）の１ウェル当たり、５０００個の細胞を１ウェル当たり２０μｌのＧＭ中に播種する。プレートを３７℃、５％ＣＯ_２にて２４時間インキュベートする。

【0697】

試験化合物の保存溶液をＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で調製し、ＤＭＳＯで阻害用量応答曲線に必要な濃度（試験濃度範囲１０μＭ－２ｎＭ又は１μＭ－０．２ｎＭ）に段階希釈する。

【0698】

ＰＧＥ_２（Ｃａｙｍａｎ １４０１０、保存溶液：ＤＭＳＯ中１００μＭ）を、ＥＣ８０に相当する２０ｎＭの最終濃度でアゴニストとして使用する。

【0699】

５マイクロリットルの希釈した化合物をアッセイプレートに移す。プレートを３７℃にて１５分プレインキュベートする。次いで、５マイクロリットルのＰＧＥ２（最終濃度、２０ｎＭ）をアッセイプレートに移す。プレートを３７℃にて１２０分インキュベートする。

【0700】

ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｇｌｏ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔの構成物を融解し、取り扱い説明書に従って混合する：１部のＧａｌａｃｔｏｎ Ｓｔａｒ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを、それぞれ５部のＥｍｅｒａｌｄ ＩＩＴＭ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ及び１９部のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ Ｃｅｌｌ Ａｓｓａｙ Ｂｕｆｆｅｒと混合する。１２μｌの試薬をアッセイプレートに移し、暗所にて室温で１時間インキュベートする。蛍光カウントを取り扱い説明書に従ってＢＭＧ Ｆｌｕｏｓｔａｒ Ｏｐｔｉｍａリーダー上で読みとる。

【0701】

各化合物濃度について、ＤＭＳＯ対照値と比較した活性の百分率を平均±ＳＴＤＥＶ（各濃度について２回測定を行う）として計算する。

【0702】

ＩＣ５０値及び曲線を、Ｄｏｓｅ－Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｏｎｅ Ｓｉｔｅ モデル２０３を用いて、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）で作成する。化合物について複数回測定を行った場合は、平均値を記載する。

【0703】

ＥＰ２及びＥＰ４レセプターに対する式（Ｉ）の化合物のアンタゴニスト活性はまた、下記の実験方法によっても測定する。

【0704】

ＥＰ４又はＥＰ２を内因的に発現するヒト腫瘍細胞株を使用し、ＰＧＥ_２刺激による細胞内のｃＡＭＰの蓄積をモニターする。ＳＦ２９５神経膠芽腫細胞は、高いレベルの内因性ＥＰ２を発現し、ＥＰ４を発現しない。一方、ＢＴ５４９乳癌細胞は、高いレベルの内因性ＥＰ４を発現し、非常に低いレベルのＥＰ２を発現する。

【0705】

ｃＡＭＰの検出方法として、ＨＴＲＦ（均一性時間分解蛍光法（ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ｔｉｍｅ ｒｅｓｏｌｖｅｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）） Ｃｉｓｂｉｏキット（ＨＴＲＦ ｃＡＭＰ ｄｙｎａｍｉｃ ２ ｋｉｔ ２０’０００ ｔｅｓｔｓ Ｃｉｓｂｉｏ Ｃａｔ．＃６２ＡＭ４ＰＥＣ）を使用したが、これはＣｒｙｐｔａｔｅ－標識抗ｃＡＭＰ抗体及びｄ２標識ｃＡＭＰを用いた競合免疫測定法に基づくものである。細胞により生成された天然（Ｎａｔｉｖｅ）ｃＡＭＰ又は非標識ｃＡＭＰ（標準曲線用）は、外部添加ｄ２標識ｃＡＭＰ（受容体（ａｃｃｅｐｔｏｒ））と競合的にモノクロナル抗ｃＡＭＰ－Ｅｕ３＋ Ｃｒｙｐｔａｔｅ（供与体（ｄｏｎｏｒ））に結合する。ＦＲＥＴシグナル（蛍光共鳴エネルギー転移（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｅｎｅｒｇｙ Ｔｒａｎｓｆｅｒ））は、標識抗ｃＡＭＰ抗体がｄ２標識ｃＡＭＰに結合する場合のみに得られ、従って、特異的シグナル（すなわち、エネルギー転移）は標準又は試料中のｃＡＭＰ濃度と反比例する。

【0706】

ｈＥＰ２ｃＡＭＰアッセイ：
ＳＦ２９５細胞（ＮＣＩ／Ｎｏ．０５０３１７０）を細胞解離バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１３１５１－０１４）を用いて培養皿から剥がし、生育培地（ＧＭ：ＲＰＭＩ１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ２１８７５）／１０％ＦＣＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）中に集める。細胞を計測し、洗浄し、アッセイバッファー（ＡＢ；ＨＢＳＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．２％ＢＳＡ；２ｍＭ ＩＢＭＸ）中に再懸濁する。小容量３８４ウェルプレート（黒色、平底、Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６）の１ウェル当たり、５μｌのＡＢ中の４’０００個の細胞を播種する。

【0707】

試験化合物の保存溶液をＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で調製し、ＤＭＳＯで阻害用量応答曲線に必要な濃度（試験濃度範囲３０μＭ－０．４ｎＭ；３０μＭ－０．０１５ｎＭ又は１μＭ－０．０１ｎＭ）に段階希釈する。

【0708】

ＰＧＥ_２（Ｃａｙｍａｎ １４０１０、保存溶液：ＤＭＳＯ中７５μＭ）を、ＥＣ８０に相当する７５ｎＭの最終濃度でアゴニストとして使用する。

【0709】

２．５マイクロリットルの希釈した化合物をアッセイプレートに移す。プレートを室温で４５分プレインキュベートする。次いで、２．５マイクロリットルのＰＧＥ_２（最終濃度、７５ｎＭ）をアッセイプレートに移す。プレートを室温で３０分インキュベートする。供与体（抗－ｃＡＭＰクリプテート）及び受容体（ｃＡＭＰ－ｄ２）を５μｌずつ添加し、プレートを暗所にて室温でさらに１時間インキュベートし、次いで、ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ ＰＨＥＲＡｓｔａｒリーダーを用いて読みとる（励起：３３７ｎｍ、放射：６２０及び６６５ｎｍ）。

【0710】

得られたＤｅｌｔａ Ｆ（蛍光）値（６６５ｎｍ／６２０ｎＭ）を、キット中のｃＡＭＰキャリブレーターの測定を用いて％ｃＡＭＰ値に変換する。各化合物濃度について、ＤＭＳＯ対照値と比較したｃＡＭＰの百分率を平均±ＳＴＤＥＶ（各濃度について２回測定を行う）として計算する。

【0711】

ＩＣ_５０値及び曲線を、Ｄｏｓｅ－Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｏｎｅ Ｓｉｔｅ モデル２０３を用いて、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）で作成する。化合物について複数回測定を行った場合は、平均値を記載する。

【0712】

ｈＥＰ４ｃＡＭＰアッセイ：
ＢＴ５４９細胞（ＮＣＩ／Ｎｏ．０５０７２８２）を細胞解離バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１３１５１－０１４）を用いて培養皿から剥がし、生育培地（ＧＭ：ＲＰＭＩ１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ２１８７５）／１０％ＦＣＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン）中に集める。細胞を計測し、洗浄し、アッセイバッファー（ＡＢ；ＨＢＳＳ、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．２％ＢＳＡ；２ｍＭ ＩＢＭＸ）中に再懸濁する。小容量３８４ウェルプレート（黒色、平底、Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６）の１ウェル当たり、５μｌのＡＢ中の４’０００個の細胞を播種する。

【0713】

試験化合物の保存溶液をＤＭＳＯ中１０ｍＭの濃度で調製し、ＤＭＳＯで阻害用量応答曲線に必要な濃度（試験濃度範囲３０μＭ－０．４ｎＭ；３０μＭ－０．０１５ｎＭ又は１μＭ－０．０１ｎＭ）に段階希釈する。

【0714】

ＰＧＥ_２（Ｃａｙｍａｎ １４０１０、保存溶液：ＤＭＳＯ中６μＭ）を、ＥＣ８０に相当する６ｎＭの最終濃度でアゴニストとして使用する。

【0715】

２．５マイクロリットルの希釈した化合物をアッセイプレートに移す。プレートを室温で４５分プレインキュベートする。次いで、２．５マイクロリットルのＰＧＥ_２（最終濃度、６ｎＭ）をアッセイプレートに移す。プレートを室温で３０分インキュベートする。供与体（抗－ｃＡＭＰクリプテート）及び受容体（ｃＡＭＰ－ｄ２）を５μｌずつ添加し、プレートを暗所にて室温でさらに１時間インキュベートし、次いで、ＢＭＧ ＬＡＢＴＥＣＨ ＰＨＥＲＡｓｔａｒリーダーを用いて読みとる（励起：３３７ｎｍ、放射：６２０及び６６５ｎｍ）。

【0716】

得られたＤｅｌｔａ Ｆ（蛍光）値（６６５ｎｍ／６２０ｎＭ）を、キット中のｃＡＭＰキャリブレーターの測定を用いて％ｃＡＭＰ値に変換する。各化合物濃度について、ＤＭＳＯ対照値と比較したｃＡＭＰの百分率を平均±ＳＴＤＥＶ（各濃度について２回測定を行う）として計算する。

【0717】

ＩＣ５０値及び曲線を、Ｄｏｓｅ－Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｏｎｅ Ｓｉｔｅ モデル２０３を用いて、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）で作成する。化合物について複数回測定を行った場合は、平均値を記載する。

【0718】

例示化合物のベータ－アレスチン及びｃＡＭＰアッセイにおけるアンタゴニスト活性（ｎＭで表したＩＣ_５０）を表９に示す：

【0719】

【表32】

【0720】

【表33】

【0721】

【表34】

【0722】

【表35】