特許 7160821 ＳＧＬＴ－２阻害剤である新規グルコース誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-10-17

(45)【発行日】2022-10-25

(54)【発明の名称】ＳＧＬＴ－２阻害剤である新規グルコース誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 309/10 20060101AFI20221018BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20221018BHJP

   A61K 31/351 20060101ALN20221018BHJP

   A61P 3/10 20060101ALN20221018BHJP

   A61P 43/00 20060101ALN20221018BHJP

【ＦＩ】

C07D309/10 CSP

C07B61/00 300

A61K31/351

A61P3/10

A61P43/00 111

【請求項の数】 6

(21)【出願番号】P 2019546202

(86)(22)【出願日】2018-02-23

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-05-21

(86)【国際出願番号】 KR2018002295

(87)【国際公開番号】W WO2018155970

(87)【国際公開日】2018-08-30

【審査請求日】2020-12-24

(31)【優先権主張番号】10-2017-0024808

(32)【優先日】2017-02-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(31)【優先権主張番号】10-2018-0022252

(32)【優先日】2018-02-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(73)【特許権者】

【識別番号】513131590

【氏名又は名称】ドン－ア エスティ カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100071010

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 行造

(74)【代理人】

【識別番号】100118647

【弁理士】

【氏名又は名称】赤松 利昭

(74)【代理人】

【識別番号】100123892

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 忠雄

(74)【代理人】

【識別番号】100169993

【弁理士】

【氏名又は名称】今井 千裕

(74)【代理人】

【識別番号】100173978

【弁理士】

【氏名又は名称】朴 志恩

(72)【発明者】

【氏名】カク、ウヨン

(72)【発明者】

【氏名】ソン、シヨン

(72)【発明者】

【氏名】キム、ジェハン

(72)【発明者】

【氏名】ミン、ジョンピル

(72)【発明者】

【氏名】ウラプ、プナ レディ

(72)【発明者】

【氏名】モク、フイヨン

(72)【発明者】

【氏名】キム、ウンジュン

(72)【発明者】

【氏名】イ、デヨン

(72)【発明者】

【氏名】キム、キョンミン

(72)【発明者】

【氏名】キム、ヒュンジュン

【審査官】三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】中国特許出願公開第１０４３２７０２７（ＣＮ，Ａ）

【文献】特開昭６３－１９６５１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１６／０４１４７０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】中国特許出願公開第１０４１０９１７９（ＣＮ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１０５５４１８１６（ＣＮ，Ａ）

【文献】Chemische Berichte，1975年，Vol.108(9)，p.2959-2968

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｄ ３０９／１０

Ａ６１Ｋ ３１／３５１

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ａ６１Ｐ ３／１０

Ｃ０７Ｂ ６１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記化学式１の化合物。

【化1】

（式中、Ｒは水素である。）

【請求項2】

下記化学式６の化合物からヒドロキシ保護基を脱保護反応させる段階を含む、下記化学式１の化合物の製造方法。

【化1】

（式中、Ｒは水素である。）

【化6】

（式中、Ｒは化学式１で定義したとおりである。）

【請求項3】

前記化学式６の化合物は、下記化学式５の化合物を酸、酸塩化物、酸無水物またはエステルを用いて製造されることを特徴とする、請求項２に記載の前記化学式１の化合物の製造方法。

【化5】

【請求項4】

前記化学式５の化合物は、下記化学式４の化合物をテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、及びメチル－ｔ－ブチルエーテルの中から選択される溶媒下で常温乃至８０℃の加温条件でテトラブチルアンモニウムフルオリド、アンモニウムフルオリド、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシランまたはボロントリフルオリドと塩酸、フッ酸、硫酸、硝酸、及び三フッ素メタンスルホン酸の中から選択される酸を用いてｔ－ブチルジフェニルシリル保護基を脱保護化して製造されることを特徴とする、請求項３に記載の前記化学式１の化合物の製造方法。

【化4】

【請求項5】

前記化学式４の化合物は、下記化学式３の化合物をジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、及びアセトニトリルの中から選択される溶媒下に－７０℃乃至常温の条件でトリエチルシランとボロントリフルオリドエーテレートを用いて製造されることを特徴とする、請求項４に記載の前記化学式１の化合物の製造方法。

【化3】

【請求項6】

前記化学式３の化合物は、下記化学式２の化合物を用いて－７８℃乃至常温でテトラヒドロフラン溶媒下にイソプロピルマグネシウムクロリド、トリ－ｎ－ブチルリチウムマグネセートまたはイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド複合体とヨウ化第一銅または臭化リチウムを用いたグリニャール反応を介して製造されることを特徴とする、請求項５に記載の前記化学式１の化合物の製造方法。

【化2】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＳＧＬＴ－２阻害剤である新規グルコース誘導体に関する。

【背景技術】

【0002】

糖尿病は、世界中の数百万人の患者が苦しんでいる慢性代謝性疾患であって、１型と２型に分類される。この中でも、２型糖尿病は、血糖値を下げる働きをするインスリンの機能が低下して発生するインスリン抵抗性（ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）によって発病する。

【0003】

一方、ＳＧＬＴ－２は、ＳＧＬＴ－１と一緒に腎臓での過剰な血糖再吸収を担当している輸送体である。ＳＧＬＴ－２がそのほとんどの役割を担っている。このため、ＳＧＬＴ－２阻害剤がＳＧＬＴ－２輸送体を抑制させると、尿に排出される血糖が増加し、結果として血糖値が低くなり、さらに血糖が持っているカロリーが排出されて体重減少の効果が発生する。このような作用効果により２型糖尿病治療剤として有用に使用できるＳＧＬＴ－２阻害剤として開発された薬物の１つがダパグリフロジン（Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）であり、現在、フォシーガ（Ｆｏｒｘｉｇａ）またはファシーガ（Ｆａｒｘｉｇａ）と呼ばれる商品名で、全世界で販売されている。

【0004】

ダパグリフロジンは、下記の構造を有する物質であって、国際公開特許公報ＷＯ２００１／０２７１２８号に最初に開示されている。

【0005】

【0006】

ところが、国際公開特許公報ＷＯ２００１／０２７１２８号に開示されているダパグリフロジン結晶は、無定形の形態であって安定性が良くなく、低い融点と高い吸湿性により原料医薬品としての一定の品質を維持することが難しくて製剤学的に有用ではないという欠点がある。

【0007】

一方、国際公開特許公報ＷＯ２００８／００２８２４号には、（Ｓ）－プロピレングリコール（（Ｓ）－ＰＧ）、（Ｒ）－プロピレングリコール（（Ｒ）－ＰＧ））、エタノール、エチレングリコール（ＥＧ）の溶媒和物と１：２Ｌ－プロリン、１：１Ｌ－プロリン、１：１Ｌ－プロリン半水和物、及び１：１Ｌ－フェニルアラニンの共結晶を含むダパグリフロジンの様々な結晶性形態が開示されており、フォシーガの実際活性成分として使用されているダパグリフロジン（Ｓ）－プロピレングリコール溶媒和物水和物（形態ＳＣ－３）が開示されている。

【0008】

しかし、国際公開特許公報ＷＯ２００８／００２８２４号で溶媒として使用された（Ｓ）－プロピレングリコールは、高価な溶媒であって経済性が低く、溶媒和物の製造時に円滑な結晶生成が難しくて結晶生成を促進するために追加のｓｅｅｄｉｎｇ工程を要求しており、このためにｓｅｅｄを原料として製造／管理しなければならないなどの難点がある。また、乾燥の際に水和物の含有量に相応するまで、特定の乾燥条件（２５～３０℃、２５ｍｍＨＧ）で２日間の長時間にわたって乾燥させなければならないという問題がある。

【0009】

一方、国際公開特許公報ＷＯ２０１６／０４１４７０号には、ＳＧＬＴ－２阻害剤としてグルコピラノシド（Ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ）構造においてアルコールがケトンで置換されたグルコピラノシド化合物の様々な誘導体について開示されており、中国公開特許公報ＣＮ１０４１０９１７９号には、Ｃ－アリールグルコシド誘導体として、アセチル基がｃｏ－ｍｏｉｅｔｙであるダパグリフロジンの類似誘導体が開示されているが、Ｃ－ｍａｘが低いという問題点がある。

【0010】

そこで、本発明者らは、ダパグリフロジンの物理化学的性状の問題点、すなわち、無定形の形態としての安定性が良くなく、低い融点と高い吸湿性により原料医薬品としての一定の品質を維持することが難しくて製剤学的に有用ではないという問題点を解決するために努力した挙句、ＳＧＬＴ－２阻害剤として有用であり、ダパグリフロジンよりも相対的に融点が高く、吸湿性が低く、保存安定性に優れた物理化学的特性を有する新規グルコース誘導体を製造した。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

本発明の目的は、無定形の形態であって安定性が良くなく、低い融点と高い吸湿性により原料医薬品としての一定の品質を維持することが難しくて製剤学的に有用ではないという欠点があるダパグリフロジン結晶の問題点を解決し、ＳＧＬＴ－２阻害剤として有用であり、相対的に融点が高く、吸湿性が低く、保存安定性に優れた物理化学的特性を持つため製剤化に適したＳＧＬＴ－２阻害剤である新規グルコース誘導体を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0012】

上記目的を達成するために、本発明は、下記化学式１で表される新規グルコース誘導体を提供する。

【0013】

【化1】

【0014】

式中、Ｒは、水素；ヒドロキシ、モルホリニルまたはフェニルで置換されたＣ_１～Ｃ_６の直鎖または分岐鎖アルキル；フェニルで置換されたＣ_１～Ｃ_６の直鎖または分岐鎖アルケニル；モルホリニルで置換されたＣ_１～Ｃ_６の直鎖または分岐鎖アルコキシ；ヒドロキシで置換されたアリール；Ｃ－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－Ｒ^１またはＣ－Ｏ－Ｒ^１であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６の直鎖または分岐鎖アルキルである。

【0015】

また、本発明は、前記化学式１を製造する製造方法を提供する。化学式１の新規グルコース誘導体は、下記化学式２の化合物を出発物質として用いる。この物質を用いて、下記化学式３、化学式４、化学式５、化学式６で表される新規化合物を作り、この新規化合物で本発明の新規グルコース誘導体を製造する。

【0016】

【化2】

【0017】

【化3】

【0018】

【化4】

【0019】

【化5】

【0020】

【化6】

【0021】

下記反応式１に、本発明に係る化学式１で表される新規グルコース誘導体の製造方法を示した。
＜反応式１＞

【0022】

前記反応式１から分かるように、本発明において、化学式３の化合物は、化学式２の化合物を用いて－７８℃乃至常温でテトラヒドロフラン溶媒の下にイソプロピルマグネシウムクロリド、トリ－ｎ－ブチルリチウムマグネセート、イソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド複合体などとヨウ化第一銅、臭化リチウムなどを用いたグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）反応を介して製造することができ、化学式４の化合物は、化学式３の化合物をジクロロメタン溶媒下の－７０℃乃至常温の条件でトリエチルシランとボロントリフルオリドエーテレートを用いて製造することができる。

【0023】

また、化学式５の化合物は、化学式４の化合物をテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチル－ｔ－ブチルエーテルなどの溶媒下で常温乃至８０℃の加温条件でテトラブチルアンモニウムフルオリド、アンモニウムフルオリド、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシランまたはボロントリフルオリドと塩酸、フッ酸、硫酸、硝酸、三フッ素メタンスルホン酸の中から選択される酸を用いてｔ－ブチルジフェニルシリル保護基を脱保護化して製造することができ、化学式６の化合物は、化学式５の化合物を様々な種類の酸またはエステルを用いて製造することができる。

【0024】

前記反応式で化学式６を製造するために使用される酸は、モルホリン－４－イル－酢酸、モルホリン－４－酢酸塩化物、モルホリン－４－酢酸無水物、アセトキシ酢酸塩化物、アセトキシ酢酸、アセトキシ酢酸無水物、アセトキシ酢酸ノニルエステル、グリコール酸、グリコール酸無水物、グリコール酸塩化物、グリコール酸メチルエステル、２－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）酢酸、２－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）酢酸メチルエステル、２－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）酢酸（イソブチルカルボン酸）無水物、２－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）酢酸塩化物、２－（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）酢酸（エチルカルボン酸）無水物、ピバリン酸、ピバリン酸エチルエステル、ピバリン酸メチルエステル、ピバリン酸塩化物、４－フェニルブタン酸メチルエステル、４－フェニルブタン酸塩化物、（イソブチル炭酸）４－フェニルブタン酸無水物、（エチルカルボン酸）４－フェニルブタン酸無水物、桂皮酸、桂皮酸塩化物、桂皮酸エチルエステル、桂皮酸塩化物、酪酸、酪酸塩化物、酪酸エチルエステル、酪酸塩化物、 サリチル酸、サリチル酸メチルエステル、サリチル酸塩化物、サリチル酸無水物、２－モルホリノエチル（４－ニトロベンジル）カーボネート、ギ酸、ギ酸塩化物、ギ酸エチルエステル、ギ酸メチルエステル、ギ酸無水物、ｔ－ブトキシ酢酸、シュウ酸、ｔ－ブトキシ酢酸塩化物などの酸、酸塩化物または酸無水物であり得る。

【0025】

したがって、本発明は、化学式２の化合物を用いて、化学式５で表される化合物を得、ここに、前記Ｒで表される直鎖または分岐鎖群を導入した後、ヒドロキシ保護基を脱保護反応させる段階を含んで新規グルコース誘導体を製造することができる。

【発明の効果】

【0026】

本発明は、新規グルコース誘導体を提供するものであって、ＳＧＬＴ－２阻害剤として有用であり、相対的に融点が高く、吸湿性が低く、優れた保存安定性を示して製剤化に適する。また、経済的な製造工程と高い収率で製造することができるため、工業的生産に適する。

【図面の簡単な説明】

【0027】

【図1】実施例１の化合物についての^１Ｈ ＮＭＲの結果を示すものである。

【図2】実施例２の化合物についての^１Ｈ ＮＭＲの結果を示すものである。

【図3】実施例３の化合物についての^１Ｈ ＮＭＲの結果を示すものである。

【図4】実施例４の化合物についての^１Ｈ ＮＭＲの結果を示すものである。

【図5】実施例５の化合物についての^１Ｈ ＮＭＲの結果を示すものである。

【図6】実施例６の化合物についての^１Ｈ ＮＭＲの結果を示すものである。

【図7】実施例７の化合物についての^１Ｈ ＮＭＲの結果を示すものである。

【図8】実施例８の化合物についての^１Ｈ ＮＭＲの結果を示すものである。

【図9】実施例９の化合物についての^１Ｈ ＮＭＲの結果を示すものである。

【図10】実施例１０の化合物についての^１Ｈ ＮＭＲの結果を示すものである。

【図11】実施例１１の化合物についての^１Ｈ ＮＭＲの結果を示すものである。

【発明を実施するための形態】

【0028】

以下、本発明の理解を助けるために実施例を挙げて詳細に説明する。ただし、下記の実施例は本発明の内容を例示するものに過ぎず、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。

【実施例1】

【0029】

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル２－モルホリノアセテートの製造

【0030】

第１段階：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オルの製造

【0031】

窒素ガスで充填した反応部に１－クロロ－２－（４－エトキシベンジル）－４－ヨードベンゼン５４２ｍｇとテトラヒドロフラン２０ｍｌを入れて常温で攪拌した。反応物にイソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ溶液、１５０ｍｇ）を滴加して攪拌した。２時間後、反応物にヨウ化第一銅６ｍｇと（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オル２００ｍｇを加え、常温で３時間撹拌した。反応物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させ、ジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出した。抽出した有機層を上水５０ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄した。硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物である化学式３の化合物１６０ｍｇを得た。

【0032】

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.72 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.41-7.29 (m, 21H), 7.02 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 5.01 (d, 1H), 4.93-4.82 (m, 2H), 4.84 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.10-4.03 (m, 5H), 3.96-3.89 (m, 5H), 3.59 (d, 1H), 3.02 (s, 1H), 1.39 (t, 3H), 1.09 (s, 9H).

【0033】

第２段階：ｔ－ブチルジフェニル（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）シランの製造

【0034】

反応部に前記第１段階で製造された（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（（（ｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－２－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オル５０ｍｇを加え、ジクロロメタン５ｍＬに溶解させた後、－４０℃に冷却した。トリエチルシラン３１ｍｇとボロントリフルオリドエーテレート３．９ｍｇを徐々に滴加し、同じ温度で１時間攪拌した。１時間後、０℃に徐々に昇温させ、０℃で２時間撹拌した。２時間後、炭酸水素ナトリウム５０ｍｌ水溶液で反応を終結させ、ジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出した。抽出した有機層を上水５０ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製することにおり、表題化合物である化学式４の化合物４５ｍｇを得た。

【0035】

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.74 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.41-7.20 (m, 24H), 7.03 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.72 (d, 2H), 5.00 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.08-4.03 (m, 3H), 3.97-3.92 (m, 4H), 3.85 (d, 1H), 3.82 (t, 1H), 3.49 (t, 1H), 3.45 (d, 1H), 1.39 (t, 3H), 1.05 (s, 9H).

【0036】

第３段階：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノールの製造

【0037】

反応部に前記第２段階で製造されたｔ－ブチルジフェニル（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）シラン４０ｍｇ、及びテトラヒドロフラン２ｍｌを仕込み、常温で攪拌した。テトラブチルアンモニウムフルオリド５７ｍｇを徐々に加え、常温で２４時間攪拌した。反応終結後、ジクロロメタン１００ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物である化学式５の化合物を得た。

【0038】

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.38-7.32 (m, 11H), 7.23-7.19 (m, 5H), 7.06 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 4.94-4.90 (m, 3H), 4.71 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.99-3.95 (m, 3H), 3.89-3.79 (m, 3H), 3.73 (d, 1H), 3.68 (t, 1H), 3.49-3.44 (m, 2H), 1.41 (t, 3H).

【0039】

第４段階：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル２－モルホリノアセテートの製造

【0040】

反応部に前記第３段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール１００ｍｇ、及びジクロロメタン５ｍｌを加え、常温で攪拌した。ピリジン２４ｍｇを加え、３０分間攪拌した後、２－モルホリノアセチルクロリド３３ｍｇを加え、常温で６時間攪拌した。１０％クエン酸水溶液５０ｍｌで反応を終結させ、ジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出した後、上水５０ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。

【0041】

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.36-7.27 (m, 11H), 7.25-7.17 (m, 5H), 7.04 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 4.94-4.87 (m, 3H), 4.62 (d, 1H), 4.40-4.38 (m, 2H), 4.32 (dd, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.99-3.92 (m, 3H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.69 (t, 4H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.45 (t, 1H), 3.18 (s, 2H), 2.52-2.51 (m, 4H), 1.40 (t, 3H).

【0042】

第５段階：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル２－モルホリノアセテートの製造

【0043】

反応部に前記第４段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル２－モルホリノアセテート５０ｍｇ、テトラヒドロフラン２．５ｍｌ、メタノール２．５ｍｌ、及び１，２－ジクロロベンゼン１４７ｍｇを加え、１０％パラジウム／カーボン触媒５０ｍｇを仕込んだ後、常温で水素ガスを加えながら４時間撹拌した。４時間後、セライトパッドで濾過し、メタノール５０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物である実施例１の化合物を得た。

【0044】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.24 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.37 (dd, 1H), 4.10 (dd, 2H), 4.06 (dd, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.92-3.99 (m, 4H), 3.48 (t, 4H), 3.25-3.27 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, 6H), 3.09 (dt, 1H), 1.28 (t, 3H).

【実施例2】

【0045】

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル２－アセトキシアセテートの製造

【0046】

第１段階：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル２－アセトキシアセテートの製造

【0047】

反応部に前記実施例１の第３段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール５０ｍｇとジクロロメタン２．５ｍｌを加え、常温で攪拌した。反応部を０℃に冷却した後、ピリジン１６ｍｇを加え、３０分間攪拌した。アセトキシアセチルクロリド２７ｍｇを加え、温度を徐々に昇温して常温で１６時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌで反応を終結させ、ジクロロメタン２０ｍｌで２回抽出した後、上水２０ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液２０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。

【0048】

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.37-7.28 (m, 11H), 7.25-7.18 (m, 5H), 7.05 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 4.95-4.88 (m, 3H), 4.62-4.53 (m, 3H), 4.47 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.31 (dd, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.98-3.92 (m, 3H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.60-3.59 (m, 2H), 3.44 (t, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.39 (t, 3H).

【0049】

第２段階：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル２－アセトキシアセテートの製造

【0050】

反応部に前記第１段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル２－アセトキシアセテート１００ｍｇ、テトラヒドロフラン５ｍｌ、メタノール５ｍｌ、及び１，２－ジクロロベンゼン１４７ｍｇを加え、１０％パラジウム／カーボン触媒１００ｍｇを仕込んだ後、常温で水素ガスを加えながら１時間攪拌した。１時間後、セライトパッドで濾過し、メタノール５０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物である実施例２の化合物を得た。

【0051】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.27 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.63-4.61 (m, 2H), 4.44 (dd, 1H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 4H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).

【実施例3】

【0052】

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル２－ヒドロキシアセテートの製造

【0053】

第１段階：（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）アセテートの製造

【0054】

反応部にグリコール酸５００ｍｇを仕込んだ後、ジクロロメタン３ｍｌを加えて溶解させた。０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン２．１ｍｌを加えた後、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシランを滴加し、常温で１６時間攪拌した。反応混合物に飽和クエン酸水溶液を加えて攪拌した後、層分離した。有機層を上水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を４０℃で減圧濃縮した。濃縮物をジクロロメタン５ｍｌに溶解させた後、０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル０．１ｍｌを仕込んだ後、トリエチルアミン０．２ｍｌを徐々に仕込んだ。常温で１時間攪拌した後、前記実施例１の第３段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール３００ｍｇを仕込み、１６時間攪拌した。反応物を水５ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を４０℃で減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。

【0055】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.71-7.64 (m, 9H), 7.42-7.13 (m,15H), 6.99-6.96 (d, 2H), 6.86-6.84 (d, 2H), 6.72-6.69 (m, 2H), 4.93-4.81 (m, 3H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.36-4.24 (m, 3H), 4.20-4.19 (m, 2H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.96-3.85 (m, 3H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.58-3.57 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 1H), 1.38-1.34 (m, 3H), 1.05 (s, 9H).

【0056】

第２段階：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル２－ヒドロキシアセテートの製造

【0057】

高圧反応部に前記第１段階で製造された（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）エチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）アセテート５０ｍｇを仕込んだ後、酢酸エチル５ｍｌ、エタノール５ｍｌを仕込んで溶解させた。１０％パラジウム／カーボン触媒１０ｍｇを仕込んだ後、水素ガスを加えて５ｂａｒに昇圧した。常温で４時間攪拌した後、反応液をセライトパッドで濾過して濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物である実施例３の化合物を得た。

【0058】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.09 (dd, 2H), 6.82 (dd, 2H), 5.31 (t, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.92-4.04 (m, 8H), 3.45-3.47 (m, 1H), 3.24-3.27 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 1H), 3.08-3.12 (m, 1H), 1.28 (t, 3H).

【実施例4】

【0059】

(（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）－２－オキソエチルピバレートの製造

【0060】

第１段階：２－オキソ－２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）エチルピバレートの製造

【0061】

反応部に２－（ピバロイルオキシ）酢酸１２７ｍｇとテトラヒドロフラン３ｍｌを加え、常温で攪拌した。カルボジイミダゾール１７１ｍｇを加えて１時間攪拌した後、前記実施例１の第３段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール２００ｍｇを加えた。常温で８時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌを加えて反応を終結させ、ジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出した。抽出した有機層を上水１００ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。

【0062】

¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d1)δ 7.15-7.35 (m, 16H), 7.03 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.85-4.93 (m, 3H), 4.51-4.61 (m, 3H), 4.37-4.43 (m, 2H), 4.27 (d, 1H), 4.14-4.04 (m, 2H), 3.94(m, 3H), 3.74-3.81(m, 2H), 3.58(b, 2H), 3.40(t, 1H), 1.38 (t, 3H), 1.21 (s, 9H).

【0063】

第２段階：(（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）－２－オキソエチルピバレートの製造

【0064】

反応部に前記第１段階で製造された２－オキソ－２－（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メトキシ）エチルピバレート１５０ｍｇ、及び酢酸エチル８ｍｌを加え、１０％パラジウム／カーボン触媒１５ｍｇを仕込んだ後、常温で水素ガスを加えながら６時間攪拌した。６時間後、セライトパッドで濾過し、酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物である実施例４の化合物を得た。

【0065】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.07 (dd, 2H), 6.80 (dd, 2H), 5.25 (d,1H), 5.12 (d,1H), 4.92 (d,1H) , 4.62 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 4.01(m, 2H), 3.92(m, 4H), 3.44(m, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 1.27 (t, 3H), 1.11 (s, 9H).

【実施例5】

【0066】

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル４－フェニルブタノエートの製造

【0067】

第１段階：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル４－フェニルブタノエート

【0068】

反応部に４－フェニル酪酸５００ｍｇを仕込んだ後、ジクロロメタン５ｍｌに溶解させ、０℃に冷却してクロロギ酸イソブチル０．１ｍｌを加え、トリエチルアミン０．２ｍｌを徐々に仕込んだ。常温で１時間攪拌した後、前記実施例１の第３段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール３００ｍｇを仕込み、１６時間攪拌した。反応物を水５ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を４０℃で減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。

【0069】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.34-7.19 (m, 19H), 7.15-7.12 (m, 2H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.89-6.88 (m, 2H), 6.75-6.72 (m, 2H), 4.94-4.86 (m, 3H), 4.61-4.59 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 2H), 4.27-4.23 (m, 1H), 4.16-4.14 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.98-3.86 (m, 3H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.45-3.40 (m, 1H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.32-2.27 (m, 2H), 1.95-1.88 (m, 2H), 1.39-1.21 (m, 3H).

【0070】

第２段階：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル４－フェニルブタノエートの製造

【0071】

反応部に前記第１段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル４－フェニルブタノエート５０ｍｇを仕込んだ後、酢酸エチル５ｍｌを仕込んで溶解させた。１０％Ｐｄ／Ｃを加えた後、１，２－ジクロロベンゼン０．６ｍｌを仕込んだ。水素ガスをバブリングしながら常温で２時間撹拌した。反応液をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）濾過及び濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物である実施例５の化合物を得た。

【0072】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.32 (d, 1H), 7.23-7.27 (m, 3H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 5.25 (br s, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.93 (br s, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.02-4.04 (m, 2H), 3.89-3.95 (m, 4H), 3.45-3.48 (m, 1H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.18-3.20 (m, 1H), 3.07-3.11 (m, 1H), 2.51-2.56 (m, 2H), 2.25-2.26 (m, 2H), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.28 (t, 3H).

【実施例6】

【0073】

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルシンナメートの製造

【0074】

第１段階：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルシンナメートの製造

【0075】

反応部に前記実施例１の第３段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール３００ｍｇとテトラヒドロフラン３ｍｌを加え、常温で攪拌した。シンナモイルクロリド１１０ｍｇを加え、０℃に冷却した後、ピリジン０．０７ｍｌを加えた。徐々に昇温させ、常温で２４時間攪拌した。反応物にジクロロメタン１００ｍｌを加えて希釈し、上水１００ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。

【0076】

¹H NMR(400MHz, CDCl₃-d1)δ 7.70 (d, 1H), 7.53 (b, 1H), 7.39-7.19 (m, 19H), 7.03 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.43 (d, 1H), 4.91 (m, 3H), 4.66 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.38 (d, 2H), 4.19 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.94 (m, 3H), 3.81 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.47 (t, 1H), 1.36 (t, 3H).

【0077】

第２段階：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルシンナメートの製造

【0078】

反応部に前記第１段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルシンナメート７０ｍｇ、及び酢酸エチル７ｍｌを加え、１０％パラジウム／カーボン触媒１５ｍｇを仕込んだ後、常温で水素ガスを加えながら６時間攪拌した。６時間後、セライトパッドで濾過し、酢酸エチル１０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物である実施例６の化合物を得た。

【0079】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.70-7.71 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 6.66 (d, 1H), 5.29 (d, 1H), 5.13 (br s, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.12-4.15 (m, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.89-3.95 (m, 4H), 3.52-3.55 (m, 1H), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.10-3.14 (m, 1H), 1.26 (t, 3H).

【実施例7】

【0080】

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルブチレートの製造

【0081】

第１段階：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルブチレートの製造

【0082】

反応部に前記実施例１の第３段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール３３３ｍｇ、及びテトラヒドロフラン３ｍｌを加え、常温で攪拌した。ブチリルクロリド０．０６ｍｌを加え、０℃に冷却した後、ピリジン０．１ｍｌを徐々に滴加し、常温に昇温して４時間攪拌した。反応物を濾過して濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。

【0083】

¹H NMR(400MHz, CDCl₃-d1)δ 7.37-7.28(m, 11H), 7.24-7.18(m, 5H), 7.02(d, 2H), 6.89(d, 2H), 6.75(d, 2H), 4.92(q, 3H), 4.63(d, 1H), 4.36-4.41(m, 2H), 4.26(dd, 1H), 4.15(d, 1H), 4.06(d, 1H), 3.91-3.99(m, 3H), 3.77-3.84(m, 2H), 3.61-3.67(m, 2H), 3.44(t, 1H), 2.28(t, 2H), 1.63(m, 2H), 1.40(t, 3H), 0.93(t, 3H).

【0084】

第２段階：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルブチレートの製造

【0085】

反応部に前記第１段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルブチレート２６０ｍｇ、及び酢酸エチル１３ｍｌを加え、１０％パラジウム／カーボン触媒８０ｍｇを仕込んだ後、常温で水素ガスを加えながら６時間攪拌した。セライトパッドで濾過し、酢酸エチル１０ｍｌで洗浄した後、濾液を減圧濃縮してカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物である実施例７の化合物を得た。

【0086】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.22 (br s, 1H), 5.09 (br s, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 3.92-4.00 (m, 6H), 3.43-3.46 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 1H), 3.16-3.19 (m, 1H), 3.07-3.11 (m, 1H), 2.14-2.26 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 0.83 (t, 3H).

【実施例8】

【0087】

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル２－ヒドロキシベンゾエートの製造

【0088】

第１段階：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル２－ヒドロキシベンゾエートの製造

【0089】

反応部にサリチル酸１２２ｍｇとジメチルホルムアミド１０ｍｌを加え、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩１７０ｍｇとジメチルアミノピリジン２１５ｍｇを順次加えて攪拌した。ここで、前記実施例１の第３段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール３３３ｍｇを加え、常温で８時間撹拌した。反応物に上水５０ｍｌを加え、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した後、有機層を上水５０ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。

【0090】

¹H NMR(400MHz, CDCl₃-d1)δ 10.60 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.34-7.17 (m, 16H), 7.00-6.96 (m, 3H), 6.91-6.87 (m, 3H), 6.71 (d, 2H), 4.95-4.87 (m, 3H), 4.62 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.94 (q, 3H), 3.79-3.84 (m, 2H), 3.70-3.75 (m, 2H), 3.45 (t, 1H), 1.38(t, 3H).

【0091】

第２段階：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル２－ヒドロキシベンゾエートの製造

【0092】

反応部に前記第１段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル２－ヒドロキシベンゾエート２４７ｍｇ、テトラヒドロフラン４ｍｌ、メタノール４ｍｌ、及び１，２－ジクロロベンゼン０．３５ｍｌを加え、１０％パラジウム／カーボン触媒２４０ｍｇを仕込んだ後、常温で水素ガスを加えながら２時間攪拌した。２時間後、セライトパッドで濾過し、メタノール１０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物である実施例８の化合物を得た。

【0093】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (b, 1H), 7.80(d, 1H), 7.53(m, 1H), 7.34(d, 1H), 7.27(s, 1H), 7.17(d, 1H), 7.04(d, 2H), 6.95(m, 2H), 6.76(d, 2H), 5.39(b, 1H), 5.15(b, 1H), 4.97(d, 1H), 4.61(d, 1H), 4.40(m, 1H), 4.13(m, 1H), 3.91(m, 4H), 3.63(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.12(m, 1H), 1.28(t, 3H).

【実施例9】

【0094】

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル（２－モルホリノエチル）カーボネートの製造

【0095】

第１段階：２－モルホリノエチル(（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）カーボネートの製造

【0096】

反応部に前記実施例１の第３段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール４４ｍｇ、及びジクロロメタン３ｍｌを加え、０℃に冷却した。４－ニトロフェニルクロロホルメート４０ｍｇとピリジン０．０３ｍｌを順次加え、常温で２時間攪拌した。２時間後、減圧濃縮して濃縮物を得た。別の反応部にモルホリノエタノール０．０３ｍｌとジメチルホルムアミド２ｍｌを加えて溶かし、０℃に冷却した後、水素化ナトリウム１４ｍｇ（６０％含有量）を徐々に仕込んで反応混合物を製造した。０℃で３０分間攪拌した後、前記製造された反応混合物を濃縮してジメチルホルムアミド１ｍｌで希釈した溶液を徐々に滴加し、常温で１２時間攪拌した。反応物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終結させ、酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出した。抽出した有機層を上水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。

【0097】

¹H NMR(400MHz, CDCl₃-d1)δ 7.35-7.26(m, 11H), 7.24-7.16(m, 5H), 7.02(d, 2H), 6.89(d, 2H), 6.75(d, 2H), 4.91(q, 3H), 4.63(d, 1H), 4.38(d, 2H), 4.30(dd, 1H), 4.21(t, 2H), 4.14(d, 1H), 4.05(d, 1H), 3.98-3.90 (m, 3H), 3.81-3.75(m, 2H), 3.62-3.67(m, 6H), 3.43(t, 1H), 2.60(t, 2H), 2.45(b, 4H), 1.38(t, 3H).

【0098】

第２段階：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル（２－モルホリノエチル）カーボネートの製造

【0099】

反応部に前記第１段階で製造された２－モルホリノエチル(（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル）カーボネート１５３ｍｇ、テトラヒドロフラン３ｍｌ、メタノール３ｍｌ、及び１，２－ジクロロベンゼン０．２１ｍｌを加え、１０％パラジウム／カーボン触媒１５０ｍｇを仕込んだ後、常温で水素ガスを加えながら２時間攪拌した。２時間後、セライトパッドで濾過し、メタノール１０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物である実施例９の化合物を得た。

【0100】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 5.28 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.93-4.15 (m, 9H), 3.35-3.54 (m, 6H), 3.24-3.27 (m, 1H), 3.16-3.19 (m, 1H), 3.10-3.13 (m, 1H), 2.33-2.48 (m, 4H), 1.28 (t, 3H).

【実施例10】

【0101】

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルホルメートの製造

【0102】

第１段階：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルホルメートの製造

【0103】

反応部にギ酸６１ｍｇと酢酸無水物１５３ｍｇを加えて攪拌し、６０℃で加温して２時間攪拌した。２時間後、常温に冷却した。

【0104】

別の反応部に前記実施例１の第３段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール１８０ｍｇをジクロロメタン９ｍｌに溶かし、ピリジン６３ｍｇを加えた後、１５分間攪拌した。この反応物に、用意されたギ酸と酢酸無水物との混合液を徐々に滴加し、常温で２４時間攪拌した。クエン酸水溶液１００ｍｌを加えて反応を終結させた後、ジクロロメタン２００ｍｌで２回抽出した。抽出した有機層を上水２００ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。

【0105】

¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 8.00 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 11H), 7.23-7.17 (m, 5H), 7.04 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 4.95-4.87 (m, 3H), 4.64 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.99-3.92 (m, 3H), 3.82-3.78 (m, 2H), 3.63-3.62 (m, 2H), 3.44 (t, 1H), 1.40 (t, 3H).

【0106】

第２段階：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルホルメートの製造

【0107】

反応部に前記第１段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチルホルメート１５０ｍｇ、及び酢酸エチル７．５ｍｌを加え、１０％パラジウム／カーボン触媒１５ｍｇを仕込んだ後、常温で水素ガスを加えながら６時間攪拌した。６時間後、セライトパッドで濾過し、酢酸エチル５０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧濃縮した後、ジクロロメタン０．７５ｍｌで溶かし、反溶媒としてノーマルヘキサン３ｍｌを加え、常温で２４時間攪拌した。生成された結晶を濾過し、ノーマルヘキサン１０ｍｌで洗浄した。決定を減圧乾燥させることにより、表題化合物である実施例１０の化合物を得た。

【0108】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.17 (dd, 1H), 7.08 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 5.27 (d, 1H), 5.09 (d, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.13 (dd, 2H), 4.04 (d, 1H), 3.99-3.90 (m, 4H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.27-3.24 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 1H), 1.29 (t, 3H).

【実施例11】

【0109】

（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル２－（ｔ－ブトキシ）アセテートの製造

【0110】

第１段階：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル２－（ｔ－ブトキシ）アセテートの製造

【0111】

反応部にｔ－ブトキシ酢酸８２ｍｇとジクロロメタン３ｍｌを加え、常温で攪拌した。反応物にオキサリルクロリド９４ｍｇとジメチルホルムアミド０．３ｍｌを順次加え、常温で２時間撹拌した。別の反応部に前記実施例１の第３段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メタノール２８０ｍｇをジクロロメタン６ｍｌに溶かし、用意されたｔ－ブトキシ酢酸とオキサリルクロリドとの混合物を加えた。トリエチルアミン０．１２ｍｌを徐々に加え、常温で２４時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム５０ｍｌ水溶液で反応を終結させ、ジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出した。抽出した有機層を上水１００ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムパッドで濾過した後、有機層を減圧濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。

【0112】

¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d1)δ 7.37-7.18(m, 16H), 7.02 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.95-4.63 (m, 3H), 4.63 (d, 1H), 4.45-4.38 (m, 26H), 4.31 (dd, 1H), 4.17-4.05 (m, 2H), 4.01-3.95 (m, 5H), 3.77-3.83 (m, 2H), 3.62 (b, 2H), 3.43 (t, 1H), 1.41 (t, 3H), 1.20 (s, 9H).

【0113】

第２段階：（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル２－（ｔ－ブトキシ）アセテートの製造

【0114】

反応部に前記第１段階で製造された（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３，４，５－トリス（ベンジルオキシ）－６－（４－クロロ－３－（４－エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）メチル２－（ｔ－ブトキシ）アセテート（１３０ｍｇ）、及び酢酸エチル（７ｍｌ）を加え、１０％パラジウム／カーボン触媒（２６ｍｇ）を仕込んだ後、常温で水素ガスを加えながら６時間攪拌した。６時間後、セライトパッドで濾過し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物である実施例１１の化合物を得た。

【0115】

¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 5.24 (d, 1H), 5.10 (d, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.39 (dd, 1H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.97-3.90 (m, 6H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 3.19-3.15 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 1H), 1.28 (t, 3H), 1.06 (s, 9H).

【0116】

＜実験例１＞ＤＳＣ測定
本発明によって製造された新規グルコース誘導体の示差走査熱量法（ＤＳＣ）分析をＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ ＤＳＣ１を用いて行った。約１～１０ｍｇのサンプルを秤量し、蓋付きのアルミ鍋に置いた。前記サンプルを、２５℃乃至３００℃の範囲で１０℃／ｍｉｎの線形加熱ランプを用いて評価した。その結果を＜表１＞に示した。

【0117】

【表1】

【0118】

前記＜表１＞の結果のように、ダパグリフロジンは、無定形であってＤＳＣ温度を測定することができないため、製剤化が難しい。しかし、本発明の実施例によって製造された化合物は、ＤＳＣ Ｐｅａｋ温度が高く、結晶性を持っており、ダパグリフロジン結晶に比べて相対的に融点が高く、保存安定性に優れた物理化学的特性を持つことにより、ダパグリフロジンに比べて非常に容易に製剤化することができる。

【0119】

＜実験例２＞Ｒａｔ ｐｋ
本発明によって製造された新規誘導体に対して対照物質との薬物動態学的類似性を確認するために、げっ歯類ラットでの薬物動態の評価を行った。一般ＳＤラット（７週齢）に対照物質ダパグリフロジン（Ｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）と本発明の化合物を２ｍｇ／ｋｇ／５ｍＬ、２％ＤＭＳＯ ｓｐｉｋｅｄ ｉｎ ４０％ ＰＥＧ４００ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ｉｎ ＤＷ）で経口投与し（Ｎ＝４または５）、２４時間時点別に眼窩静脈から採血して血中薬物濃度を測定し、ＰＫパラメータを算出した結果は、下記＜表２＞、＜表３＞の通りである。

【0120】

【表2】

【0121】

【表3】

【0122】

前記＜表２＞と＜表３＞の結果のように、実施例２、３、１０及び１１によって製造された新規誘導体は、対照物質と比較して％ ｏｆ ＡＵＣ_ｌａｓｔと％ ｏｆ Ｃ_ｍａｘが８０％以上であって、薬物動態が対照物質と類似することが分かる。

【0123】

したがって、本発明は、ダパグリフロジンと同等程度の薬物動態を示すのみならず、ダパグリフロジン結晶の物理化学的問題点を解決することにより、ダパグリフロジンに比べて容易にＳＧＬＴ－２阻害剤の製剤に製剤化することに適する。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】