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特許7160844ＮＭＤＡ受容体調節剤、それを含んでなる組成物、及び中枢神経系が関与する疾患の治療における上記化合物の使用
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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-10-17
(45)【発行日】2022-10-25
(54)【発明の名称】ＮＭＤＡ受容体調節剤、それを含んでなる組成物、及び中枢神経系が関与する疾患の治療における上記化合物の使用
(51)【国際特許分類】
   C07D 209/38 20060101AFI20221018BHJP
   C07D 401/14 20060101ALI20221018BHJP
   C07D 405/14 20060101ALI20221018BHJP
   C07D 409/14 20060101ALI20221018BHJP
   A61K 31/404 20060101ALI20221018BHJP
   A61K 31/4439 20060101ALI20221018BHJP
   A61P 9/10 20060101ALI20221018BHJP
   A61P 25/00 20060101ALI20221018BHJP
   A61P 25/06 20060101ALI20221018BHJP
   A61P 25/08 20060101ALI20221018BHJP
   A61P 25/16 20060101ALI20221018BHJP
   A61P 25/18 20060101ALI20221018BHJP
   A61P 25/24 20060101ALI20221018BHJP
   A61P 25/28 20060101ALI20221018BHJP
   A61P 43/00 20060101ALI20221018BHJP
【ＦＩ】
C07D209/38 CSP
C07D401/14
C07D405/14
C07D409/14
A61K31/404
A61K31/4439
A61P9/10
A61P25/00
A61P25/06
A61P25/08
A61P25/16
A61P25/18
A61P25/24
A61P25/28
A61P43/00 111
【請求項の数】 9
(21)【出願番号】P 2019568253
(86)(22)【出願日】2018-05-29
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-08-20
(86)【国際出願番号】 EP2018064093
(87)【国際公開番号】W WO2018224359
(87)【国際公開日】2018-12-13
【審査請求日】2021-04-08
(31)【優先権主張番号】1754993
(32)【優先日】2017-06-06
(33)【優先権主張国・地域又は機関】FR
(73)【特許権者】
【識別番号】519434673
【氏名又は名称】アドプエリヴィタム
【氏名又は名称原語表記】ＡＤＰＵＥＲＩＶＩＴＡＭ
【住所又は居所原語表記】９７ Ａｖｅｎｕｅ ｄｅ ｌａ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ Ｌｅｃｌｅｒｃ， ９２１６０ ＡＮＴＯＮＹ Ｆｒａｎｃｅ
(74)【代理人】
【識別番号】110002860
【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】モアド アラミ
(72)【発明者】
【氏名】ジャン・ダニエル ブリオン
(72)【発明者】
【氏名】サミル メッサウディ
(72)【発明者】
【氏名】サブリナ トゥシェ
(72)【発明者】
【氏名】ジル ガルバーニ
(72)【発明者】
【氏名】オリビエ デュラック
(72)【発明者】
【氏名】スヴェトラナ ガタウリナ
(72)【発明者】
【氏名】カロリーヌ ヌー
【審査官】神谷 昌克
(56)【参考文献】
【文献】特表２００８－５３６９４１（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１４／０２５９４２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１６－５０８１４２（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５１１３５１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１５－５０５２９６（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：
【化1】
［式中：
Ｒ1は、Ｈ又はＯＨを表し；
Ｒ2は、
－ メチル、エチル、プロピル、ｎ－ブチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル；
－ Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＣＮ、ＣＦ 3 、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ 2 又はＯＣＦ 3 より選択される１以上の置換基で置換されてもよいフェニル基；
－ Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＣＦ 3 、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ 2 又はＯＣＦ 3 よ
り選択される１以上の置換基で置換されてもよいピリジル基；又は
－ Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＣＮ、ＣＦ 3 、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ 2 又はＯＣＦ 3 より選択される１以上の置換基Ｒで置換されてもよい構造：
【化2】
を有するベンゾフリル基；
－ Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＣＮ、ＣＦ 3 、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ 2 、又はＯＣＦ 3 より選択される１以上の置換基Ｒで置換されてもよい構造：
【化3】
を有するフリル基；
－ Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＣＮ、ＣＦ 3 、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ 2 又はＯＣＦ 3 より選択される１以上の置換基Ｒで置換されてもよい構造：
【化4】
を有するチオフェン基；
－ Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＣＮ、ＣＦ 3 、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ 2 又はＯＣＦ 3 より選択される１以上の置換基Ｒで置換されてもよい構造：
【化5】
を有するベンゾフリル基、を表し、；
Ｙは、Ｈ又メチルを表し；
ｎは、２又は３を表し；
Ａｒは、以下の構造：
【化6】
｛式中：
Ｒ3は、Ｈ又はＣｌを表し；
Ｒ4は、Ｈ又はメチルを表す｝を有する二環式複素環を表す］の化合物、又はその医薬
的に許容される塩。
【請求項2】
以下の配置：
【化7】
を有する、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項3】
Ｒ1がＯＨを表す、請求項１又は２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項4】
Ａｒが以下の式：
【化8】
［式中、Ｒ3とＲ4は、請求項１に定義される通りである］に対応する、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項5】
Ａｒが以下の式：
【化9】
［式中、Ｒ3は、Ｈを表す］に対応する、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、
又はその医薬的に許容される塩。
【請求項6】
Ｒ2が：
－ メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル又はシクロヘキシル；
－ 未置換であるか、又はオルト、メタ若しくはパラ位において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ2若しくはＯＣＦ3より選択される置
換基で一置換されるフェニル基；又は
－ Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＣＦ3、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ2若しくはＯＣＦ3より選択される置換基Ｒで置換されてもよい、ピリジル基：
【化10】
又は、
－ 構造：
【化11】
を有するベンゾフリル基；
－ 構造：
【化12】
を有するフリル基を表す、請求項１～請求項５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項7】
以下の構造：
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
の１つに対応する、請求項１～請求項６のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項8】
請求項１～請求項７のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項9】
重症／抵抗性てんかんとそれより生じる認知障害、自閉症、卒中、統合失調症、パーキ
ンソン病、アルツハイマー病、レット症候群、筋萎縮性側索硬化症、偏頭痛、認知症、及び大うつ病から成る群から選択される、中枢神経系のＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体が関与する疾患又は病態の治療のための、請求項８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、中枢神経系のＮＭＤＡ受容体が関与する疾患を予防すること及び治療することの技術分野に関する。
【0002】
本発明は、より正確には、特に有効成分としての１－（インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－エチル）インドール－２－オン型の化合物に、そして医薬組成物の製造におけるそのような化合物の使用に関する。上記医薬組成物は、中枢神経系のＮＭＤＡ受容体が関与する病態、特に重症／抵抗性てんかんとそれより生じる認知障害、特に自閉症、さらにまた、卒中、統合失調症、（ＮＭＤＡ受容体の活性化が関与する）パーキンソン病及びアルツハイマー病のような変性疾患、レット症候群又は筋萎縮性側索硬化症、偏頭痛、認知症、及び大うつ病を予防するか又は治療するために特に企図され得る。
【背景技術】
【0003】
Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体は、生理学的条件の下で、グルタミン酸やグリシンによって活性化される特異的なイオンチャネル型受容体である。ＮＭＤＡ受容体は、中枢神経系における興奮シナプス伝達と興奮毒性において基本的な役割を担っている。それらは、概ね中枢神経系全体に存在していて、記憶、シナプス可塑性、又は軸索誘導といった数多くの生理学的プロセスに関与している。従って、これらの受容体は、卒中、統合失調症、大うつ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び認知症のような様々な神経系疾患へのきわめて良好な治療ターゲットとなる（参考文献ａ）Chen, H.-S. V.; Lipton, A. S. The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists［臨床的に忍容されるＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの化学生物学］J. Neurochem. 2006, 97, 1611-1626. ｂ）Hallett, P. J.; Standaert, D. G. Rationale for and use of NMDA receptor antagonists in Parkinson's disease［パーキンソン病におけるＮＭＤＡアンタゴニストの使用への合理的根拠］Pharmacol. Ther. 2004, 102, 155-174. ｃ）Vance, K. M.; N., S.; Traynelis, S. F.; Furukawa, H. Ligand specific deactivation time course of GluN1/GluN2D NMDA receptors［ＧｌｕＮ１／ＧｌｕＮ２Ｄ ＮＭＤＡ受容体のリガンド特異的な不活性化の時間経過］Nat. Commun. 2011, 2, 294. ｄ）Goff, D. C.; Cather, C.; Gottlieb, J. D.; Evins, A. E.; Walsh, J.; Raeke, L.; Otto, M. W.; Schoenfeld, D.; Green, M. F. Once-weekly Dcycloserine effects on negative sy融点toms and cognition in schizophrenia: an exploratory study［統合失調症における陰性症状及び認知に対する週１回のＤ－シクロセリンの効果：探査的研究］Schizophr. Res. 2008, 106, 320-327)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0004】
今日までに、１種のサブユニットＧｌｕＮ１、４種のサブユニットＧｌｕＮ２（ＧｌｕＮ２Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄ）、及び２種のサブユニットＧｌｕＮ３（ＧｌｕＮ３Ａ／Ｂ）という７種のＮＭＤＡ受容体サブユニットが同定された。ＧｌｕＮ３サブユニットは、機能的な受容体の生成を可能にしないが、それは、ＧｌｕＮ１／ＧｌｕＮ２サブユニットとともに集合することができる。機能的であるために、ＮＭＤＡ受容体は、四量体であって、少なくとも１つのＧｌｕＮ２サブユニット（Ａ、Ｂ、Ｃ、又はＤ）と組み合った数個のＧｌｕＮ１サブユニットから構成されなければならず、それにより固有の薬理学的及び生物学的特性のある多数の異なるＮＭＤＡ受容体を産生することが可能になる。
ＮＭＤＡ受容体の様々なＧｌｕＮ２Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄサブユニットは、脳の部位に従って異なって分布していて、発現レベルは、発育の間に著しく変動する。ＧｌｕＮ１サブユニットが中枢神経系においてのみ発現されるのに対し、ＧｌｕＮ２サブユニットは、組成と発育期間の発現において、そして身体の部位に従って変動する。ＧｌｕＮ２ＢとＧｌｕＮ２Ｃのサブユニットは、新生児の脳において顕著である。しかしながら、発育の間に、それらは、ＧｌｕＮ２Ａサブユニットに、ある部位ではＧｌｕＮ２Ｃサブユニットに徐々に補填又は置換される。ＮＭＤＡ受容体の薬理学的及び生物学的特性は、４種のＧｌｕＮ２サブユニット（ＧｌｕＮ２Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄ）が原因であるので、上記サブユニットの１つだけを狙った作用であれば、治療効果と脳中局在性に照らして正確な効率が可能となって、ＮＭＤＡ受容体に対する全体的な作用による副作用を制限することが可能になるだろう。
【0005】
ＮＭＤＡ受容体の薬理学は、主にその特異的な単位を形成する上記サブユニットの複雑な組立ての故に、きわめて多様化している。しかしながら、ＧｌｕＮ１／ＧｌｕＮ２／リガンド複合体の結晶構造の解析は、様々なＧｌｕＮ２サブユニットに選択的であるアンタゴニストの開発を可能にした。今日までに、臨床フェーズに入った大多数のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、最小有効用量での鎮静作用や幻覚発現作用といった、受容不能な副作用のために失敗してきた。非競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるジゾシルピン（dizocilpine）（ＭＫ－８０１）の場合がそうであった。ＮＭＤＡ受容体と特異的に相互作用することが可能である分子を開発することへの何年もの努力にもかかわらず、臨床フェーズに達したものはごくわずかである。非競合的アンタゴニストであるメマンチン（memantine）は、アルツハイマー病やレビー小体認知症の治療に使用されている。ケタミン（ketamine）は、主に全身麻酔の開始及び維持のために投与されている。しかしながら、最近の臨床試験の間に、ケタミンは、慣用の治療薬に抵抗性のうつ病を治療することが可能になった。アマンタジン（amantadine）は、それ自体で、抗ウイルス剤として、そしてパーキンソン病の治療にも適応されている。
【0006】
このように、新規ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト化合物への、そしてより全般的には上記受容体の調節剤へのニーズがある。
【課題を解決するための手段】
【0007】
諸定義
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語及び表現について下記に定義する：
一般的に言って、「置換された（substituted）」という用語（「～であってもよい（optionally）」という用語がそれに先行してもしなくても）と、本明細書の式に記載される置換基は、所与の構造中の水素基の、特定置換基の残基での置き換えを意味する。「置換された（substituted）」という用語は、例えば、所与の構造中の水素基の、残基Ｒでの置き換えを意味する。１より多い位置が置換され得る場合、置換基は、各位置で同じでも異なってもよい。
【0008】
本発明の目的では、「アルキル」という用語は、１～２５個の炭素原子、例えば１～１０個の炭素原子、例えば１～８個の炭素原子、例えば１～６個の炭素原子を含んでなる、飽和した、直鎖、分岐鎖、又は環式の、置換されてもよい炭素ベースの残基を意味する。例えば、アルキル基には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｓｅｃ－ヘキシル、等が含まれる。
本発明の目的では、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１個のハロゲン原子で置換された、上記に定義されるようなアルキル基を意味する。例えば、ハロアルキル基には、これらに限定されないが、クロロメチル、ブロモメチル、トリフルオロメチル、等が含まれる。
【0009】
本発明の目的では、「アリール」という用語は、ヒュッケルの芳香族性ルールに従う少なくとも１個の環を含んでなる芳香族系を意味する。前記アリールは、置換されてもよくて、６～５０個の炭素原子、例えば６～２０個の炭素原子、例えば６～１０個の炭素原子を含み得る。例えば、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェナントリル、及びアントラシルに言及し得る。
【0010】
本発明の目的では、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の５～５０員の芳香族環を含んでなり、その中の芳香族環の少なくとも１員がイオウ、酸素、窒素、及びホウ素を含んでなる群より特に選択されるヘテロ原子である、系を意味する。前記ヘテロアリールは、置換されてもよくて、１～５０個の炭素原子、好ましくは１～２０個の炭素原子、好ましくは３～１０個の炭素原子を含み得る。例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フリル、キノリル、イソキノリル、等が挙げられ得る。例えば、ピリジル、キノリル、ジヒドロキノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリル、及びテトラヒドロキナゾリルが挙げられ得る。
【0011】
本発明の目的では、「アリールアルキル」という用語は、アルキル基を介して分子の残部へ結合したアリール置換基を意味する。類似の慣例が「ヘテロアリールアルキル」という用語に使用される。
【0012】
本発明の目的では、「アルコキシル」という用語は、酸素原子を介して分子の残部へ結合する、上記に定義されるようなアルキル置換基を意味する。例えば、メトキシル、エトキシル、等が挙げられ得る。
【0013】
本発明の目的では、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素より選択される原子を意味する。
【0014】
本発明の目的では、「独立して（independently）」という用語は、この用語が言及する置換基、原子、又は基が変数のリストより互いに独立して選択される（言い換えると、それらは、同一でも異なってもよい）ことを意味する。
【発明を実施するための形態】
【0015】
本発明のいくつかの有利な態様についての記載
従って、第一の側面によれば、本発明の目的は、下記の式（Ｉ）：
【0016】
【化1】
［式中：
Ｒ1は、Ｈ又はＯＨ；好ましくはＯＨを表し；
Ｒ2は、ＣＮ、ＮＨ2、ＯＨ、又は直鎖、分岐鎖、又は環式のＣ1-6アルキル基；ハロゲン原子、直鎖、分岐鎖、又は環式のＣ1-6アルキル基、直鎖、分岐鎖、又は環式のＣ1-6アルコキシ基、直鎖、分岐鎖、又は環式のＣ1-6ハロアルキル基、直鎖、分岐鎖、又は環式のＣ1-6ハロアルコキシ基より選択される１以上の置換基で置換されてもよいＣ6-10アリール基；ハロゲン原子、直鎖、分岐鎖、又は環式のＣ1-6アルキル基、直鎖、分岐鎖、又は環式のＣ1-6アルコキシ基、直鎖、分岐鎖、又は環式のＣ1-6ハロアルキル基、直鎖、分岐鎖、又は環式のＣ1-6ハロアルコキシ基より選択される１以上の置換基で置換されてもよいＣ6-10ヘテロアリール基；又は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含んでなる、飽和又は不飽和のＣ2-5複素環式基を表し；
Ｙは、Ｈ、又は直鎖、分岐鎖、又は環式のＣ1-6アルキル基を表す；またあるいはＹは、Ｒ2と一緒に５若しくは６員環を形成し；
ｎは、０、１、２、３、又は４を表し；好ましくは、ｎは、２又は３を表し；
Ａｒは、以下の構造：
【0017】
【化2】
【0018】
｛式中：
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン原子、残基：－ＯＲ5又は－ＮＲ6AＲ6B（ここで、Ｒ5は、Ｈ、又は直鎖、分岐鎖、又は環式のＣ1-6アルキル基を表し；そしてＲ6AとＲ6Bは、独立して、Ｈ、直鎖、分岐鎖、又は環式のＣ1-6アルキル又はＣ6-10アリールを表す）を表し；
Ｒ4は、Ｈ；直鎖、分岐鎖、又は環式のＣ1-6アルキル基；又は残基：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7（ここでＲ7は、直鎖、分岐鎖、又は環式のＣ1-6アルキル基を表す）を表し；そして
Ｘは、Ｏ又はＳを表す｝を有する二環式複素環を表す］に対応する単離化合物、又はその医薬的に許容される塩である。
例えば、ｎは、有利には、２又は３に等しくてよい。
例えば、Ｒ1は、有利には、ＯＨを表し得る。
例えば、Ｙは、Ｈ又はメチルを表し得るか、またあるいはＹは、Ｒ2と一緒に５員環を形成し得る。有利には、Ｙは、Ｈを表し得る。
ＹがＲ2とともに５若しくは６員環を形成する場合、Ｙを担うケトン官能基に対してα位の炭素は、例えばＲ又はＳ配置のキラル中心であっても、ラセミであってもよい。
例えば、Ａｒは、以下の構造：
【0019】
【化3】
［式中：
Ｒ3は、Ｈ；Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒより選択されるハロゲン原子、好ましくはＣｌ；残基：－ＯＲ5（ここでＲ5は、Ｈ、メチル、又はエチルを表す）；又は残基：－ＮＲ6AＲ6B（ここでＲ6AとＲ6Bは、独立して、Ｈ、メチル、又はエチルを表す）を表し；そして
Ｒ4は、Ｈ又はメチルを表す］を有する二環式複素環を表し得る。
例えば、Ａｒはまた、以下の構造：
【0020】
【化4】
【0021】
［式中：
Ｒ3は、Ｈ；Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒより選択されるハロゲン原子、好ましくはＣｌ；残基：－ＯＲ5（ここでＲ5は、Ｈ、メチル、又はエチルを表す）；又は残基：－ＮＲ6AＲ6B（ここでＲ6AとＲ6Bは、独立して、Ｈ、メチル、又はエチルを表す）を表し；そして
Ｒ4は、Ｈ又はメチルを表す］を有する二環式複素環を表し得る。
例を挙げると、Ｒ2は：
－メチル、エチル、プロピル、ｎ－ブチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル；
－Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ2、又はＯＣＦ3より選択される１以上の置換基で置換されてもよい、フェニル基；好ましくは、未置換であるか、又はオルト、メタ、又はパラ位において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ2、又はＯＣＦ3より選択される置換基で一置換される、フェニル基、又は
－Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＣＦ3、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ2、又はＯＣＦ3より選択される１以上の置換基で置換されてもよい、ピリジル基；好ましくは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＣＦ3、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ2、又はＯＣＦ3；好ましくはＨより選択される置換基Ｒで置換されてもよい、ピリジル基；
【0022】
【化5】
又は、
－Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ2、又はＯＣＦ3より選択される１以上の置換基Ｒで置換されてもよい、構造：
【0023】
【化6】
【0024】
を有するベンゾフリル基；又は
－ＯとＳを含んでなる群より選択される１～３個のヘテロ原子を含んでなる飽和又は不飽和のＣ4-5複素環式基；
－Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ2、又はＯＣＦ3より選択される１以上の置換基Ｒで置換されてもよい、構造：
【0025】
【化7】
【0026】
を有するフリル基；好ましくは、構造：
【化8】
【0027】
を有するフリル基；
－Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ2、又はＯＣＦ3より選択される１以上の置換基Ｒで置換されてもよい、構造：
【0028】
【化9】
【0029】
を有するチオフェン基；又は
－Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ2、又はＯＣＦ3より選択される１以上の置換基Ｒで置換されてもよい、構造：
【0030】
【化10】
【0031】
を有するベンゾフリル基；好ましくは、構造：
【化11】
【0032】
を有するベンゾフリル基を表す。
有利には、本発明による化合物は、下記の式（Ｉ）：
【0033】
【化12】
【0034】
［式中：
Ｒ1は、ＯＨを表し；
Ａｒはまた、以下の構造：
【化13】
｛式中、Ｒ3は、Ｈ又はＣｌを表し；Ｒ4は、Ｈ又はメチルを表す｝を有する二環式複素環を表し得て；
Ｒ2は、未置換であるか、又はオルト、メタ、又はパラ位において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ2、又はＯＣＦ3より選択される置換基で一置換される、フェニル基を表し；
Ｙは、Ｈ又はメチルを表し；そして
ｎは、２に等しい］又はその医薬的に許容される塩に対応し得る。
有利には、本発明による化合物は、下記の式（Ｉ）：
【0035】
【化14】
【0036】
［式中：
Ｒ1は、ＯＨを表し；
Ａｒは、以下の構造：
【0037】
【化15】
【0038】
｛式中：Ｒ3は、Ｈ又はＣｌを表し；Ｒ4は、Ｈ又はメチルを表す｝を有する二環式複素環を表し；
Ｒ2は、エチル、ｎ－ブチル、イソプロピル、イソブチル、未置換ピリジル基、環式Ｃ3-6アルキル基、構造：
【0039】
【化16】
【0040】
を有するフリル基、構造：
【0041】
【化17】
【0042】
を有するチオフェン基、又は構造：
【0043】
【化18】
【0044】
を有するベンゾフリル基を表し；
Ｙは、Ｈを表し；そして
ｎは、２に等しい］又はその医薬的に許容される塩に対応し得る。
有利には、本発明による化合物は、下記の式（Ｉ）：
【0045】
【化19】
【0046】
［式中：
Ｒ1は、ＯＨを表し；
Ａｒは、以下の構造：
【0047】
【化20】
｛式中、Ｒ3は、Ｈを表し；Ｒ4は、Ｈを表す｝を有する二環式複素環を表し；
Ｒ2は、オルト又はメタ位において、ＦとＣｌより選択される置換基で一置換されるフェニル基を表し；
Ｙは、Ｈを表し；そして
ｎは、２に等しい］又はその医薬的に許容される塩に対応し得る。
有利には、本発明による化合物は、下記の式（Ｉ）：
【0048】
【化21】
【0049】
［式中：
Ｒ1は、ＯＨを表し；
Ａｒはまた、以下の構造：
【化22】
｛式中、Ｒ3は、Ｈ又はＣｌを表す｝を有する二環式複素環を表し得て；
Ｒ2は、未置換であるか、又はオルト、メタ、又はパラ位において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ2、又はＯＣＦ3より選択される置換基で一置換される、フェニル基を表し得て；
Ｙは、Ｈ又はメチルを表し；そして
ｎは、２に等しい］又はその医薬的に許容される塩に対応し得る。
有利には、本発明による化合物は、下記の式（Ｉ）：
【0050】
【化23】
【0051】
［式中：
Ｒ1は、ＯＨを表し；
Ａｒはまた、以下の構造：
【化24】
｛式中、Ｒ3は、Ｈ又はＣｌを表し；Ｒ4は、Ｈを表す｝を有する二環式複素環を表し得て；
Ｒ2は、未置換であるか、又はオルト、メタ、又はパラ位において、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＨ、メトキシ、ＮＨ2、又はＯＣＦ3より選択される置換基で一置換される、フェニル基を表し得て；
Ｙは、Ｈ又はメチルを表し；そして
ｎは、３に等しい］又はその医薬的に許容される塩に対応し得る。
【0052】
有利には、本発明による化合物は、以下の構造：
【表1-1】
【0053】
【表1-2】
【0054】
【表1-3】
【0055】
【表1-4】
の１つに対応し得る。
【0056】
本発明による化合物について特性決定するために使用される場合、「単離された（isolated）」という用語は、（ｉ）それらが天然で会合している少なくとも１個の化合物より分離している化合物、及び／又は（ｉｉ）人為的手段によって生成、調製、又は製造される化合物を意味する。
【0057】
本発明による化合物は、１個以上の不斉中心を含む場合があるので、様々な異性体型、例えばエナンチオマー及び／又はジアステレオマーで存在し得る。従って、本発明による化合物とその医薬組成物は、個別のエナンチオマー、ジアステレオマー、又は幾何異性体の形態であっても、立体異性体の混合物の形態であってもよい。有利には、本発明による化合物は、鏡像異性的に純粋な化合物であり得る。あるいは、本発明による化合物は、立体異性体又はジアステレオ異性体の混合物の形態であってよい。加えて、他に断らなければ、本明細書に記載される化合物は、Ｚ異性体又はＥ異性体の形態で存在し得る１つ以上の二重結合を有する場合がある。本発明にはまた、他の異性体を本質的に含まない個別の異性体の形態と、あるいは様々な異性体の混合物（例えば、立体異性体のラセミ混合物）の形態での本明細書に記載の化合物が含まれる。上記に言及した化合物それ自体に加えて、本発明には、上記化合物の医薬的に許容される誘導体と、本発明による１以上の化合物と１以上の医薬的に許容される賦形剤又は添加剤を含んでなる組成物も含まれる。
【0058】
本発明による化合物は、式（Ｉ）又は本発明に記載されるあらゆるサブ式の化合物の結晶化によって製造され得る。これらの化合物は、本発明の一部を形成する一般式（Ｉ）の化合物の単一の多形又は多形の組合せの形態で存在し得る。例えば、再結晶用の異なる溶媒又は異なる溶媒の混合物を使用することによって；結晶化を異なる温度で実施することによって；又は結晶化の間にごく速い冷却～ごく遅い冷却に及ぶ異なる冷却法を使用することによって、異なる多形を同定する、及び／又は製造することが可能である。多形は、該化合物を加熱又は融解することに続いて徐々に又は急速に冷却することによっても入手し得る。多形の存在は、固体ＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定法、Ｘ線回折法、及び／又は他の好適な技術によって決定し得る。このように、本発明には、本発明による化合物、その誘導体、その互変異性体、その立体異性体、その多形、その医薬的に許容される塩、その医薬的に許容される溶媒和形態、及びこれらを含有する医薬的に許容される組成物が含まれる。
【0059】
２）一般的な合成戦略
当業者には、様々な置換基：Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、及びＲ6を含有する化合物が含まれる、本発明の化合物を合成するのに有用である、合成戦略、保護基、及び他の材料と方法に関するガイダンスのために、本明細書に含まれる情報に相俟って、利用し得る入手可能で十分なインドール化学の文献がある。
【0060】
本明細書において引用される様々な特許文献と他の参考文献は、本明細書に記載される本発明による化合物に類似した化合物、又は関連する中間体の製造に関する有益な一般情報を与える。
【0061】
さらに、当業者は、本発明をその全体の範囲で実施するために、化合物とその中間体の様々な実施例に関する、本明細書において提供される教示と具体例を参照することができる。
【0062】
上記に記載のように、本発明は、新規化合物、具体的には、以下の一般構造：
【0063】
【化25】
【0064】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａｒ、ｎ、及びＹは、上記に定義される通りである］を有する化合物に関する。
【0065】
本発明の別の側面によれば、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法が提供され、これらの方法の態様は、下記のスキーム１又はスキーム２に概して表され、スキーム２は、オレフィンの脱水及び還元反応が補足されたスキーム１に対応する：
【0066】
スキーム１：
【化26】
【0067】
例えば、工程Ａと工程Ｂは、Nguyen Dinh Thanh; Nguyen Thi Kim Giang 「Reaction of N-alkylisatins with 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazide［４－（２，３，４，６－テトラ－Ｏ－アセチル－β－Ｄ－グルコピラノシル）チオセミカルバジドでのＮ－アルキル化の反応］」 Hindawi Publishing Corporation Journal of Chemistry 2013 と Lopez-Alvarado, P.; Avendano, C. 「New Diastereoselective Synthesis of 3-alkylidene-1-methyloxindoles［３－アルキリデン－１－メチルオキシインドール類の新しいジアステレオ選択的合成法］」 Synthesis, 2002, 1, 104-110 にそれぞれ記載される方法に従って実施し得る。
【0068】
スキーム２：
【化27】
【0069】
例えば、工程Ｃは、文献：Nagle, A. A.; Reddy, S. A.; Bertrand, H.; Tajima, H.; Dang, T.-M.; Wong, S.-C.; Hayes, J. D.; Wells, G.; Chew, E.-H. 「3-(2-Oxoethylidene)indolin-2-one Derivatives Activate Nrf2 and Inhibit NF-kB: Potential Candidates for Chemoprevention［３－（２－オキソエチリデン）インドリン－２－オン誘導体は、Ｎｒｆ２を活性化してＮＦ－κＢを阻害する：化学的予防用の潜在的な候補物質］」 ChemMedChem 2014, 9, 1763-1774 に記載される方法に従って実施し得る。
例えば、基：Ａｒがインドールである場合、本発明による化合物は、下記のスキーム３Ａ、３Ｂ、又は３Ｃに従って製造し得る：
【0070】
スキーム３Ａ：
【化28】
【0071】
スキーム３Ｂ：
【化29】
【0072】
スキーム３Ｃ：
【化30】
【0073】
例えば、基：Ａｒが式：
【化31】
【0074】
の基である場合、本発明による化合物は、下記のスキーム４に従って製造し得る：
スキーム４：
【化32】
【0075】
例えば、基：Ａｒが式：
【化33】
【0076】
の基である場合、本発明による化合物は、下記のスキーム５に従って製造し得る：
【0077】
スキーム５：
【化34】
【0078】
例えば、基：Ａｒが式：
【化35】
【0079】
の基である場合、本発明による化合物は、下記のスキーム６に従って製造し得る：
【0080】
スキーム６：
【化36】
【0081】
例えば、基：Ａｒが式：
【化37】
【0082】
の基である場合、本発明による化合物は、下記のスキーム７に従って製造し得る：
スキーム７：
【化38】
例えば、基：Ａｒが式：
【化39】
の基である場合、本発明による化合物は、ＸがＯを表すとき、下記のスキーム８に従って製造し得る：
【0083】
スキーム８：
【化40】
【0084】
例えば、基：Ａｒが式：
【化41】
【0085】
の基である場合、本発明による化合物は、ＸがＳを表すとき、下記のスキーム９に従って製造し得る：
スキーム９：
【化42】
【0086】
例えば、基：Ａｒが式：
【化43】
【0087】
の基である場合、本発明による化合物は、ＸがＯを表すとき、下記のスキーム１０に従って製造し得る：
スキーム１０：
【0088】
【化44】
【0089】
例えば、基：Ａｒが式：
【化45】
【0090】
の基である場合、本発明による化合物は、ＸがＳを表すとき、下記のスキーム１１に従って製造し得る：
【0091】
スキーム１１：
【化46】
【0092】
先行のシントンとその相同体は、当該技術分野で知られた方法により製造し得る。例えば、読者には、下記の表に収載された公表文献が参考になり得る：
【0093】
【表2-1】
【0094】
【表2-2】
【0095】
【表2-3】
【0096】
【表2-4】
【0097】
３）組成物と使用
これまでに示したように、本発明は、ＮＭＤＡ受容体を調節する化合物を提供して、従って、本発明の化合物は、限定されないが、重症／抵抗性てんかんとそれより生じる認知障害、特に自閉症、さらにまた、卒中、統合失調症、（ＮＭＤＡ受容体の活性化が関与する）パーキンソン病及びアルツハイマー病のような変性疾患、レット症候群又は筋萎縮性側索硬化症、偏頭痛、認知症、及び大うつ病が含まれる、上記中枢神経系受容体が関与する疾患、障害、及び病態の治療に有用である。従って、本発明の別の側面によれば、先に記載のような化合物のいずれかを含んで、医薬的に許容される支持体、アジュバント、又は担体を含んでもよい、医薬的に許容される組成物が提供される。有利には、上記組成物はまた、１種以上の追加の治療薬剤、特に、重症／抵抗性てんかんとそれより生じる認知障害、特に自閉症、さらにまた、卒中、統合失調症、（ＮＭＤＡ受容体の活性化が関与する）パーキンソン病及びアルツハイマー病のような変性疾患、レット症候群又は筋萎縮性側索硬化症、偏頭痛、認知症、及び大うつ病を治療するために特に知られて使用されている治療薬剤を含んでもよい。
【0098】
本発明において、「医薬的に許容される塩」という用語は、医学的使用に不適切な毒性、刺激性、アレルギー反応、又は他の有害効果が無く、ヒトへの医薬使用又は獣医学的な医薬使用に適していて、妥当な利益／リスク比を有する塩を意味する。「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物のあらゆる無害な塩、又はそのエステルの塩を意味し、それは、個体への投与の後で、ＮＭＤＡ受容体を調節する、本発明の化合物又はその代謝産物又は残基を直接的又は間接的に提供することが可能である。本明細書に使用されるように、「ＮＭＤＡ受容体を調節する、その代謝産物又は残基」という用語は、その代謝産物又は残基も、本発明の化合物のように、ＮＭＤＡ受容体調節剤であることを意味する。
【0099】
医薬品の技術分野では、医薬的に許容される塩がよく知られている。例えば、S. M. Berge et al. は、参照により本明細書に組み込まれる、J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19 において、医薬的に許容される塩について詳しく記載している。本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、好適な無機及び有機の酸及び塩基より誘導されるものを含む。無害な医薬的に許容される酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、又は硫酸のような無機酸と、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、又はマレイン酸のような有機酸と共に、又はイオン交換のような技術分野において使用される他の方法を使用して、生成されるアミノ基の塩を含む。他の医薬的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリル酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、等を含む。塩基より誘導される好適な塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及び四級アンモニウム塩：Ｎ+（Ｃ1-4アルキル）4を含む。本発明はまた、本明細書に開示される化合物の塩基性窒素を含有するすべての基の四級化を想定する。そのような四級化により、水又は油性媒体に溶解又は分散する生成物を入手し得る。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、等の塩を含む。他の無害な医薬的に許容される塩は、適宜、アンモニウム塩、四級アンモニウム塩、並びにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、及びアリールスルホン酸のような対イオンを使用して生成される、アミンカチオンの塩を含む。
【0100】
上記に記載したように、本発明の医薬的に許容される組成物はまた、医薬的に許容される支持体、アジュバント、又は担体を含み、それらには、本明細書に定義されるように、所望される特別な剤形に適している、あらゆる溶媒、希釈剤、又は他の液性担体、分散又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、濃化剤又は乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤、等が含まれる。「Remington Pharmaceutical Sciences（レミントン製薬科学）」（第16版）E. W. Martin（マック・パブリッシング社、ペンシルヴェニア州イーストン、1980）には、医薬的に許容される組成物の製剤化において使用される様々な支持体と組成物を調製するための既知の技術が記載されている。例えば、望まれない生物学的効果をもたらすことによるかまたあるいは医薬的に許容される組成物の他の成分（複数）と有害に相互作用することによって、慣用の支持体（support medium）が本発明による化合物と不適合であると証明される事例を除いて、その使用は、本発明の文脈に該当するものと想定される。医薬的に許容される支持体として役立ち得る材料のいくつかの例は、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩のような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸又はソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリドの混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩のような塩類又は電解質、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレンポリマー、乳糖、ブドウ糖、及びショ糖のような糖類；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンのようなデンプン類；セルロースと、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロースのようなその誘導体；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；坐剤用のココア脂及びワックスのような賦形剤；落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油のような油剤；プロピレングリコール又はポリエチレングリコールのようなグリコール類；オレイン酸エチル及びラウリル酸エチルのようなエステル類；寒天；緩衝剤としての水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような薬剤；アルギン酸；等張食塩水溶液；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸塩緩衝溶液を含み、そしてまた、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような他の適合可能な無害の滑沢剤、さらにまた、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、保存剤、及び抗酸化剤も、製剤設計者の裁量に従って、組成物中に存在してよい。
【0101】
別の側面によれば、本発明は、特に重症／抵抗性てんかんとそれより生じる認知障害、特に自閉症、さらにまた、卒中、統合失調症、（ＮＭＤＡ受容体の活性化が関与する）パーキンソン病及びアルツハイマー病のような変性疾患、レット症候群又は筋萎縮性側索硬化症、偏頭痛、認知症、及び大うつ病のような、中枢神経系のＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体が関与する疾患又は状態の治療における、医薬品としてのその使用のための、先に記載したような化合物のいずれか又はそれを含んでなる医薬組成物に関する。
【0102】
別の側面によれば、本発明は、本発明による化合物又は医薬的に許容される組成物の有効量の個体への投与を含んでなる、重症／抵抗性てんかんとそれより生じる認知障害、特に自閉症、さらにまた、卒中、統合失調症、（ＮＭＤＡ受容体の活性化が関与する）パーキンソン病及びアルツハイマー病のような変性疾患、レット症候群又は筋萎縮性側索硬化症、偏頭痛、認知症、及び大うつ病のような、中枢神経系のＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸受容体が関与する疾患又は病態を治療するか又は予防するための方法に関する。
【0103】
本明細書において、本発明による化合物又は医薬的に許容される組成物の「有効量」とは、ＮＭＤＡ受容体に関連した疾患又は状態を治療するか又はその重症度を低下させるのに有効である量を意味する。本発明の化合物及び組成物は、本発明の治療法に従って、ＮＭＤＡ受容体に関連した疾患又は状態を治療するか又はその重症度を低下させるのに有効であるあらゆる量とあらゆる投与経路を使用して投与し得る。必要とされる正確な量は、個体の生物種、年齢、及び全般状態、感染の重症度、特別な化合物とそれを投与するための方法を関数として、個体ごとに変動するものである。
【0104】
本発明による化合物は、好ましくは、投与と投与量の均一性を促進するために、単位剤形で製剤化される。本明細書において、「単位剤形」という用語は、治療される患者に適している、物質的に明確な化合物の単位を意味する。しかしながら、本発明による化合物及び組成物の１日総投与量は、治療担当医によって決定されるものであると理解されたい。特別な動物又はヒトの患者又は個体についての具体的な有効用量レベルは、治療される障害又は疾患とその障害又は疾患の重症度；使用される特定化合物の活性；使用される特定の組成物；患者／個体の年齢、体重、一般健康状態、性別、及び食生活；使用される特定化合物の投与期間、投与経路、及び消失速度；治療の期間；使用される特定化合物と組み合わせて、又はそれと偶発的に使用される医薬品、及び医薬品の技術分野においてよく知られている類似の因子を含んでなる、多様な因子に依存するものである。本明細書において使用されるように、「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、そして好ましくはヒトを意味する。
【0105】
本発明の医薬的に許容される組成物は、ヒトや他の動物へ経口、直腸、非経口、嚢内(intracisternale)、膣内、腹腔内、又は局所の経路（例えば、散剤、軟膏剤、滴剤による）を介して投与され得て、経口経路は、口腔又は鼻腔スプレー剤、等の形態で、治療される感染の重症度に従って投与され得る。例えば、本発明による化合物は、所望される治療効果を得るために、経口的又は非経口的に、１日につき概ね０．０１ｍｇ／ｋｇ～概ね５０ｍｇ／ｋｇ、そして好ましくは概ね１ｍｇ／ｋｇ～概ね２５ｍｇ／ｋｇ（個体の体重）の用量で、１日につき１回以上投与し得る。経口投与用のガレヌス製剤（galenical forms）は、これらに限定されないが、医薬的に許容される乳剤、ミクロ乳剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含む。活性化合物に加えて、液体ガレヌス製剤は、当該技術分野でよく使用される不活性希釈剤、例えば、水又は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油剤（特に、綿実油、落花生油、胚芽油、オリーブ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類、及びソルビタンの脂肪酸エステルとこれらの混合物のような他の溶媒、薬剤、及び乳化剤を含有してよい。これらの不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤のようなアジュバントを含んでよい。
【0106】
経口投与用の固体ガレヌス製剤は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤を含む。そのような固体ガレヌス製剤において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、及び／又はａ）デンプン類、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、及びケイ酸のような充填剤又は希釈剤、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロースアルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、及びアラビアゴム）、ｃ）グリセロールのような湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はキャッサバデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｆ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールとグリセリルモノステアレート）、ｇ）カオリンとベントナイト粘土のような吸収剤、及びｈ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物のような滑沢剤といった、少なくとも１つの不活性支持体、賦形剤、又は医薬的に許容される支持体と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、このガレヌス製剤は、緩衝剤も含んでよい。
【0107】
軟若しくは硬ゼラチンカプセル剤では、ラクトース又は乳糖（milk sugar）とまた高ポリエチレン分子量のポリエチレングリコール類、等のような賦形剤を使用して、類似種の固体組成物も充填剤として使用してよい。素錠剤、被覆錠剤、ゲルカプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体ガレヌス製剤は、医薬製剤の技術分野においてよく知られている腸溶コーティング剤や他のコーティング剤のようなコーティング剤及び外皮剤を用いて製造し得る。それらは、乳白剤を含有してもよくて、遅延方式であってもなくても、有効成分（複数）が消化管の特定部分においてのみ、又はそこで選好的に放出されるように、組成物を有してもよい。使用され得るコーティング組成物の例は、ポリマー物質とワックス類を含む。軟及び硬ゼラチンカプセル剤では、ラクトース又は乳糖（milk sugar）とまた高ポリエチレン分子量のポリエチレングリコール類、等のような賦形剤を使用して、類似種の固体組成物も充填剤として使用してよい。
【0108】
本発明の化合物と医薬的に許容される組成物は、併用療法においても使用し得る、即ち、その化合物と医薬的に許容される組成物は、１種以上の他の治療薬剤又は医学的手技と同時に、その前に、又はその後に投与し得る。併用スキームにおいて使用され得る特別な療法（治療薬又は手技）の組合せでは、所望される治療製品及び／又は手技の適合性と達成されるべき所望の治療効果が考慮されるものである。使用される療法は、同じ疾患を標的とする（例えば、本発明による化合物を、同じ疾患を治療するために使用される別の薬剤と同時に投与し得る）のであっても、異なる治療効果を標的とする（例えば、副作用を抑えること）のであってもよい。
【0109】
例えば、上記の中枢神経系受容体が関与して、限定されないが、重症／抵抗性てんかん、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症、又は大うつ病が含まれる疾患、障害、及び状態を治療することで知られている治療薬剤を、これらの同じ疾患を治療するために、本発明の化合物と併用してよい。本発明の化合物と併用して使用し得る療法又は治療薬剤の例は、特に、重症／抵抗性てんかんとそれより生じる認知障害、特に自閉症、さらにまた、卒中、統合失調症、（ＮＭＤＡ受容体の活性化が関与する）パーキンソン病及びアルツハイマー病のような変性疾患、レット症候群又は筋萎縮性側索硬化症、偏頭痛、認知症、及び大うつ病を含む。
【0110】
部品キット
本発明はまた、本発明に従って治療法を実施及び実践するためのキットに関する。一般的に、医薬品のパック又はキットは、本発明による医薬組成物の１種以上の成分が充填された１個以上の容器を含む。そのようなキットは、錠剤又はカプセル剤のような固体経口製剤の投与に特に適している。そのようなキットは、好ましくは、一定数の単位用量を含み、その投与単位が推奨されるそれらの使用順序で配置されるトレイも含まれ得る。そのように所望されるならば、メモリーエイド（memory aid）を、その用量が投与され得る治療プログラム中の特定日を示す、例えば、数字、文字、又は他の目印の形式で、又はカレンダーへの書き込みで提供してよい。あるいは、偽薬服用品又はカルシウム補助食品を、その医薬組成物の投与量に類似した形態でも異なる形態でも含めて、ある用量が毎日服用されるキットを提供してよい。このキットは、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府当局によって規定される書式に関する情報を特に含んでなる、説明通知も含んでよい。
【0111】
同等物（ＥＱＵＩＶＡＬＥＮＴＳ）
以下に続く代表的な実施例は、本発明について例解することを企図するものであって、本発明の範囲を制限することを企図しないし、そのように解釈してもならない。実際、以下に続く実施例が含まれる本明細書全体の内容から、本明細書に提示されて記載される態様に加えて、本発明とその数多くの他の態様の様々な修飾態様が当業者には明らかとなろう。
【0112】
以下に続く実施例は、本発明をその様々な態様とその同等物において実施するのに適している可能性がある例示及び教示についての重要な追加情報を含有する。
【0113】
以下に続く実施例は、ガイドとして示すものであって、本発明に対する限定的なものではない。
【0114】
例示として示される下記の実施例を読めば、当業者には、本出願において記載されるものとは別の利点も明らかになろう。
【実施例】
【0115】
実施例１：３－（ヒドロキシアルキル）（１Ｈ）インドール－３－イルの製造についての一般手順Ａ
好適な大きさのマイクロ波管において、アルゴン雰囲気下に、酢酸の５０％水溶液（１８ｍＬ）を所望される塩酸フェニルヒドラジン（１当量、８．４ミリモル）へ室温で、即ち２０℃で加えた。先の溶液へジヒドロピラン又はジヒドロフラン（１当量、８．４ミリモル）を２分にわたり滴下した。このフラスコを密封して、５０℃で１０分間、そして次いで１００℃で５５分間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を加えることによって、この反応混合物を不活性化した。水相を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で３回抽出して、有機層を合わせてから塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、焼結式漏斗に通して濾過して、ロータリーエバポレーターで減圧（５０ミリバール）下に濃縮した。次いで、入手した粗生成物をエタノール（２０ｍＬ）に希釈して、１０倍の水酸化カリウムペレットを室温で、即ち２０℃で加えて、２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えることによって、この反応混合物を不活性化した。水相を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で３回抽出して、有機層を合わせてから水（３ｘ１０ｍＬ）で中性ｐＨになるまで洗浄し、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、焼結式漏斗に通して濾過して、ロータリーエバポレーターで減圧（５０ミリバール）下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［２５ｇ、流速：１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ］によって精製を実施して、所望される３－（ヒドロキシアルキル）（１Ｈ）インドール－３－イルを得た。
【0116】
実施例２：３－（ブロモアルキル）（１Ｈ）インドール－３－イルの製造についての一般手順Ｂ
適切な大きさのフラスコ中の３－（２－ヒドロキシエチル）（１Ｈ）インドール－３－イル（１当量、８．４ミリモル）の無水ジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液へ四臭化炭素（１．５当量、１２．６ミリモル）をアルゴン雰囲気下に０℃で加えた。次いで、トリフェニルホスフィン（１．５当量、１２．６ミリモル）を０℃で１０分の時間にわたって５等分量で加えた。この反応混合物を室温で、即ち２０℃で１時間撹拌してから、ロータリーエバポレーターで減圧（５０ミリバール）下に蒸発させた。実施例１に記載のようなフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、所望される３－（ブロモアルキル）（１Ｈ）インドール－３－イルを得た。
【0117】
実施例３：１－（３－アルキル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２、３－ジオンの製造についての一般手順Ｃ
好適な大きさのマイクロ波管において、アルゴン雰囲気下に、イサチン（１当量、３．４０ミリモル）、３－（２－ブロモエチル）（１Ｈ）インドール－３－イル（１．０２当量、３．４７ミリモル）、及び炭酸カリウム（１．４当量、４．７６ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中で混合した。このフラスコを密封して、マイクロ波放射線を１３０℃で１５分間照射した。酢酸エチルを加えることによって、この反応混合物を不活性化した。この有機相を飽和塩化アンモニウム溶液に次いで塩水で連続的に洗浄し、実施例１に記載のように、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。実施例１に記載のようなフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、所望される１－（３－アルキル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオンを得た。
【0118】
実施例４：１－（３－アルキル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－フェニルエチル）インドール－２－オンの製造についての一般手順Ｄ
好適な大きさのマイクロ波管において、アルゴン雰囲気下に、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（１当量、０．２８ミリモル）、アセトフェノン（１．４当量、０．３９ミリモル）、及びピペリジン（５００μＬ）を無水エタノール（３ｍｌ）中で混合した。このフラスコを密封して、室温で、即ち２０℃で１８時間撹拌した。酢酸エチルを加えることによって、この反応混合物を不活性化した。この有機相を飽和塩化アンモニウム溶液に次いで塩水で連続的に洗浄し、実施例１に記載のように、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。実施例１に記載のようなフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、所望される１－（３－アルキル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－フェニルエチル）インドール－２－オンを得た。
【0119】
実施例５：１－（３－アルキル－１－メチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオンの製造についての一般手順Ｅ
好適な大きさのフラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（１当量、０．３４ミリモル）の無水ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液へヨウ化メチル（１．５当量、０．５２ミリモル）と炭酸セシウム（２当量、０．６９ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を室温で、即ち２０℃で３時間撹拌してから、酢酸エチルを加えることによって不活性化した。この有機相を飽和塩化アンモニウム溶液に次いで塩水で連続的に洗浄し、実施例１に記載のように、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。実施例１に記載のようなフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製を実施して、所望される１－（３－アルキル－１－メチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオンを得た。
【0120】
実施例６：（Ｅ）－１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－（２－（２－クロロフェニル）－２－オキソエチリデン）インドリン－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ５０５）の製造についての一般手順Ｆ
好適な大きさのフラスコにおいて、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（２－クロロフェニル）エチル）インドール－２－オン（１当量、０．２９ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（２当量、０．５８ミリモル）を室温で加えた。この反応混合物を室温で、即ち２０℃で１２時間撹拌した。この有機相を飽和塩化アンモニウム溶液（２ｘ２ｍＬ）に次いで塩水（２ｍＬ）で連続的に洗浄し、実施例１に記載のように、硫酸マグネシウムで乾燥させ、焼結式漏斗に通して濾過して、減圧下で濃縮して、所望される（Ｅ）－１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－（２－（２－クロロフェニル）－２－オキソエチリデン）インドリン－２－オンを得た。
【0121】
化合物ＡＰＶ－ＳＴ５０５は、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（２－クロロフェニル）エチル）インドール－２－オン（１３０ｍｇ，０．２９ミリモル）とトリエチルアミン（４０μＬ，０．５６ミリモル）を使用して、一般手順Ｆに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、赤い固形物の形態で入手した（１３０ｍｇ）。収率＝定量的。
【0122】
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7-45-7.29 (m, 3H) 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 191.9, 166.8, 145.6, 138.0, 136.2, 135.5, 133.5, 133.4, 132.4, 130.6, 130.3, 129.3, 127.8, 127.4, 127.3, 127.0, 123.1, 122.3, 121.0, 119.3, 118.3, 118.0, 111.4, 110.5, 109.4, 22.9.
HRMS (ESI, m/z) C26H19N2O2NaCl [M+Na]+ の計算値: 449.1033；実測値：449.1033。
【0123】
実施例７：１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－（２－（２－クロロフェニル）－２－オキソエチル）インドリン－２－オンの製造についての一般手順Ｇ
好適な大きさのフラスコにおいて、アルゴン雰囲気下に、（Ｅ）－１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－（２－（２－クロロフェニル）－２－オキソエチリデン）インドリン－２－オン（８０ｍｇ，０．１９ミリモル）のメタノール（１３ｍｌ）溶液へパラジウム担持活性炭（８ｍｇ，１０％重量／重量）を室温で、即ち２０℃で加えた。次いで、この混合物を水素雰囲気下に置いて、室温で、即ち２０℃で１時間撹拌した。この粗生成物をセライトのベッドに通して濾過して、これを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、所望される１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－（２－（２－クロロフェニル）－２－オキソエチル）インドリン－２－オンを得た。
【0124】
１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－（２－（２－クロロフェニル）－２－オキソエチル）インドリン－２－オン（ＡＰＶ－ＧＧ０６５）
化合物ＡＰＶ－ＧＧ０６５は、（Ｅ）－１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－（２－（２－クロロフェニル）－２－オキソエチリデン）インドリン－２－オン（８０ｍｇ，０．１９ミリモル）とパラジウム担持チャコール、Ｐｄ／Ｃ（８ｍｇ）を使用して、一般手順Ｇに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、ベージュ色の固形物の形態で入手した（６０ｍｇ）。収率＝７４％。
【0125】
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.00 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H) 7.38-7.27 (m, 3H), 7.25-7.07 (m, 4H), 7.01 (t, J = 7.5 HZ, 1H), 6.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.10-3.98 (m, 3H), 3.65 (dd, J = 18.4, 3.7 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 18.4, 8.5 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 200.2, 177.3, 143.9, 138.6, 136.4, 132.3, 131.3, 130.9, 129.5, 128.9, 128.3, 127.2, 124.7, 122.5, 122.4, 122.3, 119.7, 118.7, 112.7, 111.4, 108.5, 102.4, 44.1, 41.6, 41.1, 23.4. HRMS (ESI, m/z) C26H21N2O2NaCl [M+Na]+ の計算値：451.1189 ；実測値：451.1194。
【0126】
実施例８：本発明による化合物群、（合成法Ｄより誘導される化合物）の合成
１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－フェニルエチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ２８８）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ２８８は、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）とアセトフェノン（４５μＬ，０．３９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（９１ｍｇ）。収率＝８０％。融点＝１５９．７～１６１．５℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.89 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.16-6.91 (m, 4H), 6.20 (s, 1H), 4.15 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.06-3.85 (m, 2H), 3.68 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.9, 177.0, 144.1, 136.7, 136.6, 133.9, 131.6, 129.6, 129.2, 129.2, 128.4, 128.4, 127.6, 123.9, 123.6, 122.2, 121.5, 118.9, 118.6, 111.9, 111.3, 108.8, 73.2, 46.6, 40.0, 23.2. FTIR (ニート, cm-1) 3359, 2954, 1702, 1678, 1615, 1344, 1221, 1170, 1061, 982, 741, 689. HRMS (ESI, m/z) C26H23N2O3 [M+H]+ の計算値: 411.1630；実測値： 411.1705 、及び C26H22N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 433.1528 ；実測値： 433.1526. フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．３５，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0127】
１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（２－クロロフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ３５７）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ３５７は、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）と２’－クロロアセトフェノン（７１μＬ，０．３９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（１００ｍｇ）。収率＝８１％。融点＝１００．５～１０１．９℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.88 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.44- 7.34 (m, 3H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.18-6.93 (m, 4H), 6.26 (s, 1H), 4.03-3.82 (m, 3H), 3.63 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 199.0, 176.6, 143.8, 138.4, 136.7, 132.9, 130.9, 130.9, 130.1, 129.8, 129.7, 127.8, 127.5, 124.3, 123.6, 122.3, 121.5, 118.9, 118.5, 111.9, 111.3, 108.9, 73.2, 50.3, 40.6, 23.2. FTIR (ニート, cm-1) 3381, 2920, 1693, 1615, 1469, 1353, 1336, 1163, 1061, 741. HRMS (ESI, m/z) C26H22N2O3Cl [M+H]+ の計算値: 445.1319；実測値： 445.1326、及び C26H21N2O3ClNa [M+Na]+ の計算値: 467.1138；実測値： 467.1133．フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．５０，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0128】
１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（３－クロロフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ２９２）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ２９２は、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）と３’－クロロアセトフェノン（５１μＬ，０．３９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（８８ｍｇ）。収率＝７２％。融点＝１３０．２～１３３．４℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.23 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.12-7.01 (m, 3H), 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.20-3.95 (m, 3H), 3.64 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 196.7, 176.1, 143.2, 137.8, 136.2, 135.0, 133.6, 130.0, 130.0, 129.9, 128.2, 127.5, 126.3, 124.1, 122.9, 122.7, 122.0, 119.3, 118.4, 112.2, 111.4, 108.9, 74.2, 44.6, 41.0, 22.9. FTIR (ニート, cm-1) 3332, 1702, 1683, 1616, 1413, 1337, 1215, 1170, 1066, 748. HRMS (ESI, m/z) C26H22N2O3Cl [M+H]+ の計算値: 445.1319；実測値： 445.1306、及び C26H21N2O3ClNa [M+Na]+ の計算値: 467.1138 ；実測値：467.1139。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．４６，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0129】
１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（４－クロロフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ３５８）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ３５８は、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）と４’－クロロアセトフェノン（５１μＬ，０．３９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（９１ｍｇ）。収率＝７４％。融点＝１７６．９～１７８．１℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.89 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.17-6.91 (m, 4H), 6.23 (s, 1H), 4.13 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.07-3.84 (m, 2H), 3.67 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.0, 176.9, 144.0, 138.9, 136.8, 135.3, 131.5, 130.4, 130.4, 129.6, 129.2, 129.2, 127.6, 124.0, 123.6, 122.2, 121.5, 118.9, 118.6, 112.0, 111.3, 108.8, 73.2, 46.6, 40.6, 23.2. FTIR (ニート, cm-1) 3334, 1703, 1658, 1613, 1589, 1381, 1355, 1338, 1219, 1169, 1006, 837, 739. HRMS (ESI, m/z) C26H22N2O3Cl [M+H]+ の計算値: 445.1319 ；実測値： 445.1330、及び C26H21N2O3ClNa [M+Na]+ の計算値: 467.1138 ；実測値： 467.1134。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．５０，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0130】
１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（ピリド－２－イル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４３０）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４３０は、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）と２－アセチルピリジン（４２μＬ，０．３９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（９５ｍｇ）。収率＝８４％。融点＝１５６．８～１５８．５℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.88 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.98-7.89 (m, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 7.14-6.98 (m, 3H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.37 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.04-3.86 (m, 2H), 3.74 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 8.0 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 198.2, 176.9, 152.6, 149.7, 144.0, 138.1, 136.7, 131.5, 129.6, 128.4, 127.5, 123.9, 123.6, 122.2, 121.6, 121.5, 118.9, 118.6, 111.9, 111.3, 108.8, 73.2, 45.7, 40.5, 23.3. FTIR (ニート, cm-1) 3350, 3250, 1680, 1613, 1461, 1353, 1170, 1065, 994, 772, 739. HRMS (ESI, m/z) C25H21N3O3Na [M+Na]+ の計算値: 434.1481 ；実測値： 434.1473。フラッシュクロマトグラフィー条件：１０ｇカラム、流速８ｍＬ／分、１００／０～４０／６０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．１６，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0131】
１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（ピリド－３－イル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ２９６）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ２９６は、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）と３－アセチルピリジン（４３μＬ，０．３９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（７６ｍｇ）。収率＝６８％。融点＝１２４．２～１２６．１℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.92 (s, 1H), 8.64 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 4H), 7.18-7.11 (m, 1H), 7.09-6.99 (m, 3H), 6.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.84 (br. s, 1H), 4.15-3.94 (m, 2H), 3.68 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 7.1 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 196.5, 176.4, 153.5, 149.4, 143.2, 136.2, 135.6, 131.8, 130.0, 129.9, 127.5, 124.0, 123.6, 122.9, 122.7, 121.9, 119.2, 118.3, 112.0, 111.5, 109.0, 74.0, 45.0, 40.9, 22.8. FTIR (ニート, cm-1) 3321, 2942, 1716, 1690, 1613, 1468, 1355, 1229, 116, 740, 701. HRMS (ESI, m/z) C25H22N3O3 [M+H]+ の計算値: 412.1661 ；実測値： 412.1667、及び C25H21N3O3Na [M+Na]+ の計算値: 434.1481；実測値： 434.1486。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．０５，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0132】
１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（ピリド－４－イル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４３１）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４３１は、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）と４－アセチルピリジン（４２μＬ，０．３９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（１０４ｍｇ）。収率＝９２％。融点＝１２６．５～１２７．８℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.88 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32-7.22 (m, 2H), 7.15-6.92 (m, 5H), 6.26 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.03-3.83 (m, 2H), 3.67 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.7 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 197.3, 176.7, 151.2, 151.2, 143.9, 142.4, 136.7, 131.2, 129.7, 129.7, 127.5, 124.1, 123.6, 122.3, 121.5, 121.5, 118.9, 118.6, 111.9, 111.2, 108.9, 73.1, 46.8, 40.5, 23.2. FTIR (ニート, cm-1) 3340, 3098, 1697, 16313, 1468, 1355, 1225, 1166, 1063, 741. HRMS (ESI, m/z) C25H22N3O3 [M+H]+ の計算値: 412.1661 ；実測値： 412.1667 及び C25H21N3O3Na [M+Na]+ の計算値: 434.1481 ；実測値： 434.1483。フラッシュクロマトグラフィー条件：１０ｇカラム、流速８ｍＬ／分、１００／０～４０／６０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．０４，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0133】
１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（２－ヒドロキシフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４１５）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４１５は、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）と２’－ヒドロキシアセトフェノン（４７μＬ，０．３９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（１１６ｍｇ）。収率＝９９％。融点＝１１４．８～１１６．７℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 11.32 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15-6.88 (m, 6H), 6.20 (s, 1H), 4.15 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.04-3.84 (m, 2H), 3.72 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 201.6, 176.9, 160.5, 144.0, 136.7, 136.4, 131.5, 131.1, 129.6, 127.5, 124.0, 123.6, 122.2, 121.5, 121.6, 119.7, 118.9, 118.6, 118.0, 111.9, 111.3, 108.8, 73.2, 48.2, 40.5, 23.1. FTIR (ニート, cm-1) 3336, 2911, 1701, 1640, 1613, 1370, 1276, 1157, 740. HRMS (ESI, m/z) C26H23N2O4 [M+H]+ の計算値: 427.1658 ；実測値： 427.1649、及び C26H22N2O4Na [M+Na]+ の計算値: 449.1477 ；実測値： 449.1479。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．４９，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0134】
１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（３－ヒドロキシフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ３６０）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ３６０は、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（１００ｍｇ，０．３４ミリモル）と３’－ヒドロキシアセトフェノン（６５ｍｇ，０．４８ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（１１９ｍｇ）。収率＝８２％。融点＝１４５．３～１４７．２℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.88 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.18 (m, 7H), 7.15-6.91 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 4.07 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.03-3.83 (m, 2H), 3.61 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.7, 177.0, 158.0, 144.1, 137.9, 136.7, 131.6, 130.3, 129.6, 127.6, 123.9, 123.6, 122.1, 121.5, 121.0, 119.4, 118.9, 118.6, 114.4, 111.9, 111.3, 108.8, 73.1, 46.6, 40.5, 23.2. FTIR (ニート, cm-1) 3357, 2910, 1680, 1614, 1469, 1452, 1339, 1166, 739. HRMS (ESI, m/z) C26H23N2O4 [M+H]+ の計算値: 427.1658；実測値： 427.1645、及び C26H22N2O4Na [M+Na]+ の計算値: 449.1477 ；実測値： 449.1486。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．１５，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0135】
１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（４－ヒドロキシフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４２８）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４２８は、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）と４’－ヒドロキシアセトフェノン（５３ｍｇ，０．３９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（５２ｍｇ）。収率＝４４％。融点＝１１１．７～１１３．５℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.87 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.14-6.89 (m, 5H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.02 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.99-3.80 (m, 2H), 3.55 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 7.9 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 194.9, 177.1, 162.7, 144.1, 136.7, 131.8, 131.0, 131.0, 129.4, 128.3, 127.6, 123.8, 123.6, 122.0, 121.5, 118.9, 118.6, 115.6, 115.6, 111.9, 111.4, 108.7, 73.2, 46.1, 40.5, 23.2. FTIR (ニート, cm-1) 3400, 2901, 1691, 1669, 1599, 1579, 1356, 1232, 1167, 844, 794. HRMS (ESI, m/z) C26H22N2O4Na [M+Na]+ の計算値: 449.1477 ；実測値： 449.1466．フラッシュクロマトグラフィー条件：１０ｇカラム、流速８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．１１，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0136】
１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（２－アミノフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４３２）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４３２は、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）と２’－アミノアセトフェノン（４７μＬ，０．３９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（８２ｍｇ）。収率＝７０％。融点＝１４９．６～１５１．５℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.89 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41-7.31 (m, 3H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.14-6.92 (m, 6H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61-6.53 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.07 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.03-3.86 (m, 2H), 3.63 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.08 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 198.6, 177.2, 151.5, 144.2, 136.7, 134.8, 132.0, 131.8, 129.4, 127.6, 123.8, 123.6, 122.0, 121.5, 118.9, 118.6, 117.4, 116.5, 115.0, 111.9, 111.4, 108.7, 73.3, 47.0, 40.5, 23.1. FTIR (ニート, cm-1) 3329, 2910, 1712, 1613, 1359, 1163, 740. HRMS (ESI, m/z) C26H24N3O3 [M+H]+ の計算値: 426.1818；実測値： 426.1826、及び C26H23N3O3Na [M+Na]+ の計算値: 448.1637；実測値： 488.1636。フラッシュクロマトグラフィー条件：１０ｇカラム、流速８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．３８，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0137】
１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（３－アミノフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ３６２）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ３６２は、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）と３’－アミノアセトフェノン（５３ｍｇ，０．３９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（１０５ｍｇ）。収率＝８９％。融点＝１９０．３～１９２．１℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.88 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 7.17-6.90 (m, 7H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.01 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.10-3.81 (m, 2H), 3.57 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.9 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.7, 176.6, 149.0, 143.7, 136.9, 136.3, 131.2, 129.1, 129.1, 127.1, 123.4, 123.2, 121.6, 121.0, 118.7, 118.4, 118.1, 115.5, 112.4, 111.5, 110.9, 108.3, 72.7, 46.1, 40.1, 22.7. FTIR (ニート, cm-1) 3361, 2903, 1694, 1618, 1468, 1654, 1350, 1169, 1061, 738. HRMS (ESI, m/z) C26H24N3O3 [M+H]+ の計算値: 426.1818 ；実測値： 426.1812。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．０８，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0138】
１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（４－アミノフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４３３）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４３３は、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）と４’－アミノアセトフェノン（５３ｍｇ，０．３９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（６８ｍｇ）。収率＝５８％。融点＝１４１．６～１４３．４℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.87 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.40-7.20 (m, 4H), 7.14-7.01 (m, 2H), 6.99-6.89 (m, 2H), 6.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.11-6.01 (m, 3H), 4.03-3.80 (m, 2H), 3.93 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 7.9 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 193.7, 177.2, 154.3, 144.2, 136.7, 132.0, 130.8, 130.8, 129.3, 127.6, 124.5, 123.7, 123.6, 122.0, 121.5, 118.9, 118.6, 112.9, 112.9, 111.9, 111.4, 108.6, 73.3, 45.7, 40.5, 23.2. FTIR (ニート, cm-1) 3357, 2942, 1712, 1614, 1591, 1562, 1355, 1229, 1176, 740. HRMS (ESI, m/z) C26H24N3O3 [M+H]+ の計算値: 426.1818；実測値： 426.1810。フラッシュクロマトグラフィー条件：１０ｇカラム、流速８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．１０，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0139】
１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（３－メチルフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ３７３）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ３７３は、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）と３’－メチルアセトフェノン（５１μＬ，０．３９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（８５ｍｇ）。収率＝７３％。融点＝１０７．９～１０９．９℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.89 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.46-7.30 (m, 5H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.14-6.91 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 4.13 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.07-3.84 (m, 2H), 3.65 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 197.0, 177.0, 144.1, 138.6, 136.7, 136.6, 134.5, 131.6, 129.6, 129.0, 128.8, 127.6, 125.6, 123.9, 123.6, 122.1, 121.5, 118.9, 118.6, 111.9, 111.3, 108.8, 73.2, 46.6, 40.5, 23.2, 21.2. FTIR (ニート, cm-1) 3380, 3001, 1688, 1612, 1565, 1422, 1341, 1200, 1067, 741. HRMS (ESI, m/z) C27H25N2O3 [M+H]+ の計算値: 425.1865 ；実測値： 425.1864、及び C27H24N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 447.1685；実測値： 447.1685。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．４５，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0140】
１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（４－メチルフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４２６）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４２６は、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）と４’－メチルアセトフェノン（５２ｍｇ，０．３９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（１０１ｍｇ）。収率＝８６％。融点＝１９８．４～２００．１℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.88 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.22 (m, 6H), 7.14-6.90 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 4.10 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.03-3.83 (m, 2H), 3.63 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.4, 177.0, 144.3, 144.1, 136.7, 134.2, 131.6, 129.7, 129.7, 129.5, 128.5, 128.5, 127.6, 123.9, 123.6, 122.1, 121.5, 118.9, 118.6, 111.9, 111.3, 108.8, 73.2, 46.4, 40.5, 23.2, 21.6. FTIR (ニート, cm-1) 3318, 2935, 1703, 1675, 1605, 1340, 1183, 1169, 1066, 739. HRMS (ESI, m/z) C27H24N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 447.1685；実測値： 447.1673。フラッシュクロマトグラフィー条件：１０ｇカラム、流速８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．４５，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0141】
１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（２－メトキシフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４０２）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４０２は、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）と２’－メトキシアセトフェノン（５３μＬ，０．３９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（１０２ｍｇ）。収率＝８４％。融点＝１０８．４～１１０．３℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.89 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.23 (m, 4H), 7.19-6.90 (m, 6H), 6.12 (s, 1H), 4.07-3.83 (m, 6H), 3.71 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.07 (t, J = 7.7 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 198.0, 177.0, 158.9, 144.1, 136.7, 134.6, 131.6, 129.8, 129.5, 127.6, 127.4, 123.8, 123.6, 122.1, 121.5, 120.9, 118.9, 118.6, 112.9, 111.9, 111.4, 108.7, 73.2, 56.3, 51.8, 40.5, 23.2. FTIR (ニート, cm-1) 3355, 2942, 1701, 1614, 156, 1467, 1339, 1244, 1163, 1016, 755. HRMS (ESI, m/z) C27H25N2O4 [M+H]+ の計算値: 441.1814；実測値： 441.1814、及びC27H24N2O4Na [M+Na]+ の計算値: 463.1634；実測値： 463.1640。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．２４，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0142】
１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（３－メトキシフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４０３）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４０３は、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）と３’－メトキシアセトフェノン（５３μＬ，０．３９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（１１０ｍｇ）。収率＝９１％。融点＝１９３．３～１９５．２℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.88 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46-7.31 (m, 5H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.14-6.92 (m, 4H), 6.16 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.99-3.86 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.7, 177.0, 159.8, 144.1, 137.9, 136.7, 131.6, 130.3, 129.6, 127.6, 123.9, 123.6, 122.2, 121.5, 121.0, 120.2, 118.8, 118.6, 112.5, 111.9, 111.3, 108.8, 73.6, 55.8, 46.7, 40.6, 23.2. FTIR (ニート, cm-1) 3326, 2923, 1704, 1674, 1613, 1412, 1339, 1256, 1069, 981, 746. HRMS (ESI, m/z) C27H25N2O4 [M+H]+ の計算値: 441.1814；実測値： 441.1815、及び C27H24N2O4Na [M+Na]+ の計算値: 463.1634 ；実測値： 463.1642。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．３０，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0143】
１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（４－メトキシフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４２９）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４２９は、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）と４’－メトキシアセトフェノン（５８ｍｇ，０．３９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（８２ｍｇ）。収率＝６８％。融点＝１８３．８～１８５．６℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.88 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.14-6.90 (m, 6H), 6.14 (s, 1H), 4.07 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 195.2, 177.0, 163.7, 144.1, 136.7, 131.7, 130.77, 130.8, 129.6, 129.5, 127.6, 123.9, 123.6, 122.1, 121.5, 118.9, 118.6, 114.3, 114.3, 111.9, 111.3, 108.8, 73.2, 56.0, 46.2, 40.5, 23.2. FTIR (ニート, cm-1) 3319, 2904, 1705, 1667, 1597, 1340, 1234, 1171, 1067, 1025, 852, 742. HRMS (ESI, m/z) C27H24N2O4Na [M+Na]+ の計算値: 463.1634；実測値： 463.1622。フラッシュクロマトグラフィー条件：１０ｇカラム、流速８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．２３，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0144】
１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（３－ブロモフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ３７４）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ３７４は、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）と３’－ブロモアセトフェノン（５１μＬ，０．３９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（９１ｍｇ）。収率＝６８％。融点＝１４８．１～１４９．７℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.88 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.17-6.92 (m, 4H), 6.20 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.06-3.82 (m, 2H), 3.65 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.0, 176.8, 144.0, 138.6, 136.7, 136.5, 131.4, 131.4, 131.4, 131.0, 129.6, 127.5, 124.1, 123.6, 122.6, 122.2, 121.5, 118.9, 118.6, 111.9, 111.3, 108.8, 73.2, 46.6, 40.5, 23.2. FTIR (ニート, cm-1) 3328, 2914, 1704, 1679, 1614, 1468, 1339, 1165, 1074, 740. HRMS (ESI, m/z) C26H22N2O3Br [M+H]+ の計算値: 489.0814；実測値： 489.0824、及び C26H21N2O3BrNa [M+Na]+ の計算値: 511.0633；実測値： 511.0635。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．４５，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0145】
１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４２７）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４２７は、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）と４’－（トリフルオロメトキシ）アセトフェノン（６２μＬ，０．３９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（１０９ｍｇ）。収率＝８０％。融点＝１５４．４～１５６．２℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.88 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.31 (br. s, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.15-6.90 (m, 4H), 6.21 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.07-3.78 (m, 2H), 3.67 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.9 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 195.8, 176.9, 152.1, 144.0, 136.7, 135.4, 131.4, 131.0, 131.0, 129.6, 127.5, 124.0, 123.6, 122.2, 121.5, 121.1, 121.1, 118.9, 118.6, 111.9, 111.3, 108.8, 73.2, 46.6, 40.5, 23.2. ＮＢ：フッ素に対してα位の炭素（－ＣＦ３）は、見えない。19F NMR (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -57.0. FTIR (ニート, cm-1) 3334, 1703, 1681, 1260, 1214, 1168, 1066, 741. HRMS (ESI, m/z) C27H22N2O4F3 [M+H]+ の計算値: 495.1532；実測値： 495.1541、及び C27H21N2O4F3Na [M+Na]+ の計算値: 517.1351；実測値： 517.1347。フラッシュクロマトグラフィー条件：１０ｇカラム、流速８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．４９，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0146】
１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ３６３）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ３６３は、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）と３’－（トリフルオロメチル）アセトフェノン（５９μＬ，０．３９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（９２ｍｇ）。収率＝７０％。融点＝１１３．２～１１４．８℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.89 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.81-7.69 (m, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.13-6.92 (m, 4H), 6.23 (s, 1H), 4.22 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.05-3.80 (m, 2H), 3.72 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.05 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 195.7, 176.3, 143.4, 136.8, 136.3, 132.1, 130.9, 130.1, 129.9-129.5 (m, CH フッ素結合), 129.2, 127.1, 124.5-124.2 (m, CH フッ素結合), 123.7, 123.2, 121.8, 121.0, 118.4, 118.1, 111.5, 110.8, 108.4, 72.7, 46.2, 40.1, 22.8. ＮＢ：フッ素に対してα位とβ位の四級炭素（－Ｃ－ＣＦ３）は、見えない。19F NMR (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -61.7. FTIR (ニート, cm-1) 3307, 1690, 1615, 1468, 1352, 1201, 1168, 1127, 1072, 744. HRMS (ESI, m/z) C27H22N2O3F3 [M+H]+ の計算値: 479.1583；実測値： 479.1588、及び C27H21N2O3F3Na [M+Na]+ の計算値: 501.1402；実測値： 501.1400。フラッシュクロマトグラフィー条件：１０ｇカラム、流速８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．１９，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0147】
１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（２－フルオロフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４１６）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４１６は、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）と２’－フルオロアセトフェノン（４７μＬ，０．３９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（８９ｍｇ）。収率＝７５％。融点＝１８０．０～１８１．８℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.88 (s, 1H), 7.76-7.54 (m, 3H), 7.47-7.20 (m, 6H), 7.14-6.91 (m, 4H), 6.19 (s, 1H), 4.01 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.10-3.82 (m, 2H), 3.68 (d, J = 17.8, 1H), 3.05 (t, J = 7.9 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 194.78, 176.77, 161.48 (d, J = 254.2 Hz), 144.02, 136.72, 135.84 (d, J = 9.0 Hz), 131.36, 130.51, 129.63, 127.53, 125.25 (d, J = 3.4 Hz), 123.91, 123.62, 122.17 (d, J = 8.0 Hz),121.47, 118.87, 118.55, 117.33 (d, J = 23.2 Hz), 111.92, 111.28, 108.83, 72.95, 50.83, 40.53, 23.19. ＮＢ：Ｃ＝ＯとＣ－Ｆに対してα位に位置する四級炭素は、見えない。19F NMR (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -107.9. FTIR (ニート, cm-1) 3330, 1702, 1608, 1470, 1450, 1342, 1172, 1060, 745. HRMS (ESI, m/z) C26H22N2O3F [M+H]+ の計算値: 429.1614；実測値： 429.1614。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．４７，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0148】
１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（３－フルオロフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ３７２）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ３７２は、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）と３’－フルオロアセトフェノン（４８μＬ，０．３９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（８８ｍｇ）。収率＝７５％。融点＝１０７．５～１０９．２℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.89 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.60-7.44 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.16-6.90 (m, 4H), 6.20 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.04-3.84 (m, 2H), 3.66 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 7.8 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 195.54, 176.40, 162.12 (d, JC-F = 245.3 Hz), 143.54, 138.30 (d, JC-F = 6.2 Hz), 136.27, 130.97, 130.93 (d, JC-F = 6.8 Hz), 129.19, 127.09, 124.27 (d, JC-F = 3.4 Hz), 123.56, 123.19, 121.74, 121.02, 120.36 (d, JC-F = 21.3 Hz), 118.43, 118.11, 114.46 (d, JC-F = 22.4 Hz), 111.48, 110.83, 108.38, 72.70, 46.24, 40.07, 22.76. 19F NMR (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -109.6. FTIR (ニート, cm-1) 3314, 2943, 1682, 1614, 1468, 1340, 1247, 1167, 1060, 739. HRMS (ESI, m/z) C26H22N2O3F [M+H]+ の計算値: 429.1614；実測値： 429.1607、及び C26H21N2O3FNa [M+Na]+ の計算値: 451.1434 ；実測値： 451.1432。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．４６，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0149】
１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（４－フルオロフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４１７）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４１７は、１－（３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２８ミリモル）と４’－フルオロアセトフェノン（４７μＬ，０．３９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（１００ｍｇ）。収率＝８５％。融点＝１１３．３～１１５．２℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.88 (s, 1H), 8.02-7.93 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40-7.22 (m, 6H), 7.14-6.90 (m, 4H), 6.17 (s, 1H), 4.12 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.02-3.83 (m, 2H), 3.64 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 195.1, 176.4, 165.1 (d, JC-F = 252.0 Hz), 143.5, 136.3, 132.9 (d, JC-F = 2.5 Hz), 131.1, 131.0 (d, JC-F = 9.1 Hz, 2*CH), 129.1, 127.1, 123.5, 123.2, 121.7, 121.0, 118.4, 118.1, 115.7 (d, JC-F = 21.9 Hz, 2*CH), 111.6, 110.8, 108.3, 72.7, 46.0, 40.1, 22.7. 19F NMR (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -103.7. FTIR (ニート, cm-1) 3371, 3057, 1682, 1614, 1596, 1340, 1227, 1157, 841, 739. HRMS (ESI, m/z) C26H22N2O3F [M+H]+ の計算値: 429.1614；実測値： 429.1609、及び C26H21N2O3FNa [M+Na]+ の計算値: 451.1434；実測値： 451.1430。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．３８，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0150】
１－（３－エチル－１－メチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（２－クロロフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ５２１）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ５２１は、１－（３－エチル－１－メチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（４５ｍｇ，０．１５ミリモル）と２’－クロロアセトフェノン（３９μＬ，０．２１ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（４０ｍｇ）。収率＝６０％。融点＝１４９．８～１５１．８℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52-7.36 (m, 6H), 7.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.09-6.95 (m, 3H), 6.24 (s, 1H), 3.98-3.83 (m, 3H), 3.62 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 198.6, 176.1, 143.3, 137.9, 136.7, 132.5, 130.4, 130.4, 129.6, 129.3, 129.2, 127.6, 127.4, 127.3, 123.8, 121.9, 121.1, 118.5, 118.3, 110.1, 109.7, 108.5, 72.8, 49.8, 40.1, 32.3, 22.5. FTIR (ニート, cm-1) 3334, 1686, 1614, 1470, 1394, 1370, 1118, 992, 831, 731. HRMS (ESI, m/z) C27H23N2O3ClNa [M+Na]+ の計算値: 481.1295；実測値： 481.1292。フラッシュクロマトグラフィー条件：１２ｇカラム、流速１５ｍＬ／分、１００／０～６０／４０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．５４，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0151】
１－（３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－フェニルエチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ３８９）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ３８９は、１－（３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２６ミリモル）とアセトフェノン（４３μＬ，０．３７ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（１００ｍｇ）。収率＝９０％。融点＝１２０．９～１２２．８℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.78 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65-7.54 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.95-6.89 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.85-3.72 (m, 2H), 3.68 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.09-1.96 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.9, 177.1, 144.3, 136.8, 136.5, 133.9, 131.7, 129.5, 129.2, 129.2, 128.3, 128.3, 127.6, 123.8, 122.7, 122.1, 121.3, 118.8, 118.5, 114.5, 111.8, 108.8, 73.1, 46.5, 39.7, 28.3, 22.6. FTIR (ニート, cm-1) 3294, 2926, 1682, 1613, 1468, 1339, 1213, 1162, 1065, 739. HRMS (ESI, m/z) C27H25N2O3 [M+H]+ の計算値: 425.1865；実測値： 425.1870。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．３２，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0152】
１－（３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（２－クロロフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ３８８）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ３８８は、１－（３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２６ミリモル）と２’－クロロアセトフェノン（４８μＬ，０．３７ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（８３ｍｇ）。収率＝６９％。融点＝１２６．２～１２７．８℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.76 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.17 (br, s, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 7.00-6.92 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 3.93 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.83-3.67 (m, 2H), 3.62 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.87-2.76 (m, 2H), 2.06-1.96 (m, 2H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 199.0, 176.7, 144.1, 138.4, 136.8, 132.9, 131.0, 130.9, 130.1, 129.7, 129.7, 127.8, 127.6, 124.1, 122.7, 122.2, 121.3, 118.8, 118.5, 114.4, 111.8, 109.0, 73.2, 50.3, 39.7, 28.2, 22.6. FTIR (ニート, cm-1) 3293, 3229, 2929, 1695, 1680, 1616, 1468, 1354, 1164, 1059, 739. HRMS (ESI, m/z) C27H24N2O3Cl [M+H]+ の計算値: 459.1475；実測値： 459.1472。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．３８，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0153】
１－（３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（３－クロロフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ３８７）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ３８７は、１－（３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２６ミリモル）と３’－クロロアセトフェノン（４８μＬ，０．３７ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（９３ｍｇ）。収率＝７２％。融点＝１２６．０～１２７．９℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.77 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.86-3.60 (m, 2H), 3.66 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.09-1.92 (m, 2H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.0, 177.05, 144.2, 138.3, 136.8, 134.1, 133.6, 131.5, 131.2, 129.6, 128.0, 127.6, 127.1, 123.9, 122.7, 122.1, 121.3, 118.8, 118.5, 114.5, 111.8, 108.8, 73.1, 46.6, 39.7, 28.3, 22.6. FTIR (ニート, cm-1) 3341, 2920, 1687, 1613, 1468, 1338, 1209, 1163, 1082, 781, 740. HRMS (ESI, m/z) C27H24N2O3Cl [M+H]+ の計算値: 459.1475；実測値： 459.1478。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．３７，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0154】
１－（３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（４－クロロフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４１３）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４１３は、１－（３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２６ミリモル）と４’－クロロアセトフェノン（４８μＬ，０．３７ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（１１９ｍｇ）。収率＝９９％。融点＝１２９．８～１３１．７℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.77 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.27-7.19 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10-7.02 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 3H), 6.16 (s, 1H), 4.11 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 3.84-3.67 (m, 2H), 3.64 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.0, 177.0, 144.2, 138.8, 136.8, 135.2, 131.5, 130.3, 130.3, 129.5, 129.2, 129.2, 127.6, 123.9, 122.7, 122.1, 121.3, 118.8, 118.5, 114.5, 111.8, 108.8, 73.1, 46.5, 39.7, 28.2, 22.6. FTIR (ニート, cm-1) 3393, 2921, 1681, 1614, 1588, 1468, 1356, 1213, 1092, 990, 740. HRMS (ESI, m/z) C27H24N2O3Cl [M+H]+ の計算値: 459.1475；実測値： 459.1479、及び C27H23N2O3ClNa [M+Na]+ の計算値: 481.1295；実測値： 481.1297。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．３８，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0155】
１－（３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（３－メチルフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４１４）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４１４は、１－（３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２６ミリモル）と３’－メチルアセトフェノン（５０μＬ，０．３７ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（１１４ｍｇ）。収率＝９９％。融点＝９２．２～９４．２℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.78 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 4H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 1H), 7.01-6.89 (m, 3H), 6.14 (s, 1H), 4.12 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.88-3.62 (m, 2H), 3.66 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.11-1.95 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.9, 177.1, 144.4, 138.5, 136.8, 136.6, 134.5, 131.7, 129.5, 129.0, 128.8, 127.6, 125.6, 123.7, 122.7, 122.1, 121.3, 118.8, 118.5, 114.5, 111.8, 108.8, 73.1, 46.6, 39.7, 28.3, 22.6, 21.2. FTIR (ニート, cm-1) 3350, 2929, 1680, 1613, 1468, 1339, 1249, 1163, 1083, 739. HRMS (ESI, m/z) C28H27N2O3 [M+H]+ の計算値: 439.2022；実測値： 439.2026、及び C28H26N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 461.1814；実測値： 461.1842。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．３６，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0156】
１－（３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（３－フルオロフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４０７）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４０７は、１－（３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２６ミリモル）と３’－フルオロアセトフェノン（４５μＬ，０．３７ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（１１０ｍｇ）。収率＝９５％。融点＝１０４～１０５．９℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.78 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.59-7.43 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27-7.17 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 1H), 7.01-6.90 (m, 3H), 6.17 (s, 1H), 4.15 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.87-3.66 (m, 3H), 3.68 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.11-1.95 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 195.5, 176.5, 162.1 (d, JC-F = 245.1 Hz), 143.8, 138.2 (d, JC-F = 5.5 Hz), 136.3, 131.0, 130.9 (d, JC-F = 7.6 Hz), 129.1, 127.1, 124.2 (d, JC-F = 2.0 Hz), 123.4, 122.3, 121.7, 120.8, 120.3 (d, JC-F = 21.7 Hz), 118.3, 118.0, 114.4 (d, JC-F = 22.3 Hz), 114.0, 111.3, 108.4, 72.6, 46.2, 39.3, 27.8, 22.1. 19F NMR (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -112.1. FTIR (ニート, cm-1) 3343, 2907, 1687, 1613, 1339, 1248, 1167, 739. HRMS (ESI, m/z) C27H24N2O3F [M+H]+ の計算値: 443.1771 ；実測値： 443.1763、及び C27H23N2O3FNa [M+Na]+ の計算値: 465.1590 ；実測値： 465.1581。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．４９，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0157】
１－（３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（４－フルオロフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４１２）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４１２は、１－（３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２６ミリモル）と４’－フルオロアセトフェノン（４５μＬ，０．３７ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（９９ｍｇ）。収率＝８５％。融点＝９４．４～９６．２℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.78 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.17 (m, 6H), 7.11-7.04 (m, 1H), 7.01-6.89 (m, 3H), 6.16 (s, 1H), 4.12 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.88-3.67 (m, 2H), 3.66 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09-1.96 (m, 2H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 195.03, 176.56, 165.10 (d, J = 252.1 Hz), 143.81, 136.30, 132.85 (d, J = 1.9 Hz), 131.14, 131.02, 130.90, 129.04, 127.13, 123.34, 122.26, 121.62, 120.84, 118.20 (d, J = 20.8 Hz, 2*CH), 115.67 (d, J = 21.9 Hz, 2*CH), 114.01, 111.32, 108.35, 72.63, 45.98, 39.24, 27.79, 22.13. 19F NMR (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -103.8. FTIR (ニート, cm-1) 3371, 2914, 1681, 1614, 1596, 1468, 1339, 1227, 1157, 1083, 992, 740. HRMS (ESI, m/z) C27H24N2O3F [M+H]+ の計算値: 443.1771；実測値： 443.1768、及び C27H23N2O3FNa [M+Na]+ の計算値: 465.1590 ；実測値： 465.1597。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．５１，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0158】
１－（３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（（３－トリフルオロメチル）フェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４２０）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４２０は、１－（３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２６ミリモル）と３’－（トリフルオロメチル）アセトフェノン（５６μＬ，０．３７ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（９６ｍｇ）。収率＝７１％。融点＝９７．７～９９．６℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.77 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78-7.69 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.18 (br. s, 1H), 7.11-7.01 (m, 1H), 7.01-6.89 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 4.22 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.86-3.66 (m, 2H), 3.73 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.10-1.93 (m, 2H), 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 195.6, 176.4, 143.7, 136.7, 136.3, 132.0, 131.0, 130.1, 129.9-129.6 (m, CH フッ素結合), 129.1, 127.1, 124.5-124.1 (m, CH フッ素結合), 123.5, 122.2, 121.7, 120.8, 118.3, 118.0, 114.0, 111.3, 108.4, 72.7, 46.2, 39.3, 27.8, 22.1. ＮＢ：フッ素に対してα位とβ位の四級炭素（－Ｃ－ＣＦ３）は、見えない。19F NMR (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -61.7, FTIR (ニート, cm-1) 3368, 3941, 1690, 1612, 1324, 1201, 1165, 1122, 1070, 740. HRMS (ESI, m/z) C28H23N2O3F3Na [M+Na]+ の計算値: 515.1558；実測値： 515.1554。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．４０，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0159】
１－（５－クロロ－３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－フェニルエチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ２９７）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ２９７は、１－（５－クロロ－３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（３８ｍｇ，０．１１ミリモル）とアセトフェノン（１８μＬ，０．１６ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（３０ｍｇ）。収率＝６０％。融点＝１７０．７～１７２．４℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.99 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.68-7.55 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.02-6.87 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.89-3.62 (m, 2H), 3.68 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.91-2.72 (m, 2H), 2.08-1.94 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.9, 177.1, 144.3, 136.5, 135.2, 133.9, 131.7, 129.5, 129.1, 129.1, 128.8, 128.4, 128.4, 124.7, 123.8, 123.3, 122.1, 121.2, 118.1, 114.6, 113.3, 108.8, 73.1, 46.5, 39.6, 28.3, 22.3. FTIR (ニート, cm-1) 3301, 2930, 1693, 1613, 1491, 1468, 1349, 1215, 1162, 796. HRMS (ESI, m/z) C27H23N2O3Cl [M+H]+ の計算値: 459.1475 ；実測値： 459.1469、及び C27H23N2O3ClNa [M+Na]+ の計算値: 481.1295 ；実測値： 481.1292。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．３３，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0160】
１－（５－クロロ－３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（２－クロロフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ３８５）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ３８５は、１－（５－クロロ－３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（１２５ｍｇ，０．３７ミリモル）と２’－クロロアセトフェノン（６９μＬ，０．５２ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（１１５ｍｇ）。収率＝６３％．融点＝１３５．２～１３７．１℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 10.98 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.30-7.22 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.02-6.93 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 3.94 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.84-3.67 (m, 2H), 3.63 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.05-1.91 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 199.1, 176.7, 144.1, 138.4, 135.2, 132.9, 131.0, 130.9, 130.1, 129.7, 129.7, 128.7, 127.7, 124.7, 124.1, 123.3, 122.3, 121.2, 118.1, 114.5, 113.3, 109.0, 73.1, 50.3, 39.7, 28.2, 22.3. FTIR (ニート, cm-1) 3353, 1701, 16313, 1468, 1160, 1063, 892, 795, 752. HRMS (ESI, m/z) C27H23N2O3Cl2 [M+H]+ の計算値: 493.1086；実測値： 493.1076。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．３９，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0161】
１－（５－クロロ－３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（３－クロロフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ２９８）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ２９８は、１－（５－クロロ－３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（３８ｍｇ，０．１１ミリモル）と３’－クロロアセトフェノン（２１μＬ，０．１６ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（３６ｍｇ）。収率＝６５％。融点＝９６．１～９８．０℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.16 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.43-7.23 (m, 4H), 7.17-7.00 (m, 3H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.89-3.70 (m, 3H), 3.56 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.08 (br, s), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21-2.08 (m, 2H), 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 196.5, 176.4, 143.2, 137.8, 135.1, 134.7, 133.6, 130.1, 130.0, 129.8, 128.5, 128.2, 126.3, 124.9, 124.0, 123.3, 123.0, 122.2, 118.3, 114.9, 112.1, 109.0, 74.2, 45.1, 39.8, 27.2, 22.2. FTIR (ニート, cm-1) 3343, 2980, 1686, 1613, 1491, 1345, 1209, 1161, 1072, 782, 753. HRMS (ESI, m/z) C27H23N2O3Cl2 [M+H]+ の計算値: 493.1086 ；実測値： 493.1097、及び C27H22N2O3Cl2Na [M+Na]+ の計算値: 515.0905；実測値： 515.0930。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．３２，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0162】
１－（５－クロロ－３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（４－クロロフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４２２）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４２２は、１－（５－クロロ－３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２４ミリモル）と４’－クロロアセトフェノン（４３μＬ，０．３３ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（８４ｍｇ）。収率＝７２％。融点＝１４７．４～１４９．２℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 11.01 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41-7.32 (m, 2H), 7.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1H), 7.01-6.91 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.88-3.59 (m, 2H), 3.67 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.08-1.94 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.0, 177.0, 144.2, 138.9, 135.2, 135.2, 131.5, 130.3, 130.3, 129.5, 129.2, 129.2, 128.8, 124.7, 123.8, 123.4, 122.1, 121.2, 118.1, 114.6, 113.3, 108.9, 73.1, 46.5, 39.7, 28.3, 22.3. FTIR (ニート, cm-1) 3368, 2941, 1680, 1613, 1588, 1467, 1342, 1212, 1092, 1066, 990, 794, 753. HRMS (ESI, m/z) C27H22N2O3Cl2Na [M+Na]+ の計算値: 515.0905；実測値： 515.0911。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．４５，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0163】
１－（５－クロロ－３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（ピリド－３－イル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ３０２）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ３０２は、１－（５－クロロ－３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（１２０ｍｇ，０．３５ミリモル）と３’－アセチルピリジン（５５μＬ，０．５０ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（１０７ｍｇ）。収率＝６６％。融点＝１１３．７～１１５．６℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 11.00 (s, 1H), 9.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 2H), 7.12-6.87 (m, 3H), 6.18 (s, 1H), 4.18 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.90-3.59 (m, 2H), 3.69 (t, J = 17.7 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.6, 177.0, 154.0, 149.7, 144.2, 135.9, 135.2, 131.8, 131.5, 129.6, 128.8, 124.7, 124.2, 123.9, 123.6, 122.2, 121.2, 118.1, 114.5, 113.3, 108.9, 73.1, 46.7, 39.7, 28.3, 22.3. FTIR (ニート, cm-1) 3355, 2953, 1740, 1612, 1468, 1354, 1097, 1068, 860, 753. HRMS (ESI, m/z) C26H23N3O3Cl [M+H]+ の計算値: 460.1428；実測値： 460.1420、及び C26H22N3O3ClNa [M+Na]+ の計算値: 482.1247；実測値： 482.1238。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．０５，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0164】
１－（５－クロロ－３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（３－メチルフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４２３）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４２３は、１－（５－クロロ－３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２４ミリモル）と３’－メチルアセトフェノン（４５μＬ，０．３３ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（９５ｍｇ）。収率＝８５％。融点＝１２５．９～１２７．８℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 11.00 (s, 1H), 7.68 (br, s, 2H), 7.60 (br, s, 1H), 7.45-7.31 (m, 4H), 7.28 (br, s, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.02-6.88 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.13 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.91-3.59 (m, 2H), 3.66 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.90-2.73 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.08-1.92 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 197.0, 177.1, 144.3, 138.5, 136.6, 135.2, 134.5, 131.7, 129.5, 129.0, 128.8, 128.8, 125.6, 124.7, 123.7, 123.3, 122.1, 121.2, 118.1, 114.6, 113.3, 108.8, 73.1, 46.6, 39.6, 28.3, 22.3, 21.2F. FTIR (ニート, cm-1) 3375, 2941, 1680, 1614, 1467, 1250, 1162, 1067, 799, 752. HRMS (ESI, m/z) C28H25N2O3ClNa [M+Na]+ の計算値: 495.1451；実測値： 495.1463。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．４５，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0165】
１－（５－クロロ－３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（３－フルオロフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４２４）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４２４は、１－（５－クロロ－３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２４ミリモル）と３’－フルオロアセトフェノン（４１μＬ，０．３３ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（７０ｍｇ）。収率＝６２％。融点＝１７３．７～１７５．６℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.59 (s, J = 5.6 Hz, 1H), 7.57-7.43 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.02-6.90 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.16 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.87-3.66 (m, 3H), 3.68 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.89-2.71 (m, 2H), 2.09-1.92 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 195.57, 176.54, 162.10 (d, JC-F = 245.5 Hz), 143.79, 138.22 (d, JC-F = 6.1 Hz), 134.70, 131.05, 130.89 (d, JC-F = 7.7 Hz), 129.09, 128.29, 124.23, 124.23, 123.39, 122.87, 121.69, 120.77, 120.36 (d, JC-F = 21.4 Hz), 117.60, 114.40 (d, JC-F = 22.4 Hz), 114.09, 112.86, 108.41, 72.59, 46.17, 39.24, 27.86, 21.86. 19F NMR (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -112.5, FTIR (ニート, cm-1) 3324, 2926, 1688, 1612, 1467, 1442, 1340, 1249, 1164, 892, 792, 753. HRMS (ESI, m/z) C27H22N2O3FClNa [M+Na]+ の計算値: 499.1201；実測値： 499.1201。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．４０，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0166】
１－（５－クロロ－３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（４－フルオロフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４２１）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４２１は、１－（５－クロロ－３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２４ミリモル）と４’－フルオロアセトフェノン（４０μＬ，０．３３ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（９０ｍｇ）。収率＝８０％。融点＝１１１．１～１１２．９℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 11.00 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.30-7.19 (m, 3H), 7.06 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.02- 6.90 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.87-3.65 (m, 2H), 3.66 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.87-2.74 (m, 2H), 2.08-1.92 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 195.10, 176.59, 165.11 (d, JC-F = 252.1 Hz), 143.80, 134.70, 132.81, 131.14, 130.98 (d, JC-F = 9.4 Hz, 2*CH), 129.04, 128.29, 124.23, 123.34, 122.86, 121.64, 120.76, 117.59, 115.66 (d, JC-F = 21.9 Hz, 2*CH), 114.09, 112.85, 108.38, 72.61, 45.96, 39.17, 27.82, 21.82. 19F NMR (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -103.8. FTIR (ニート, cm-1) 3338, 3926, 1628, 1614, 1596, 1467, 1345, 1227, 1157, 1066, 794, 753. HRMS (ESI, m/z) C27H22N2O3FClNa [M+Na]+ の計算値: 499.1201；実測値： 499.1201。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．４０，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0167】
１－（５－クロロ－３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（（３－トリフルオロメチル）フェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４２５）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４２５は、１－（５－クロロ－３－プロピル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２４ミリモル）と３’－（トリフルオロメチル）アセトフェノン（５０μＬ，０．３３ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、ベージュ色の固形物の形態で入手した（９０ｍｇ）。収率＝７２％。融点＝１４３．１～１４４．９℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 11.00 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77-7.67 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42-7.31 (m, 2H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.10-6.89 (m, 3H), 6.19 (s, 1H), 4.23 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.86-3.67 (m, 2H), 3.74 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.90-2.72 (m, 2H), 2.12-1.88 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 195.7, 176.5, 143.7, 136.7, 134.7, 132.0, 131.0, 130.1, 129.8-129.6 (m, CH フッ素結合), 129.1, 128.3, 124.5-124.2 (m, CH フッ素結合), 124.2, 123.5, 122.9, 121.7, 120.8, 117.6, 114.0, 112.9, 108.4, 72.7, 46.2, 39.2, 27.8, 21.8. ＮＢ：フッ素に対してα位とβ位の四級炭素（－Ｃ－ＣＦ３）は、見えない。19F NMR (188 MHz, DMSO-d6, δ ppm) -61.7. FTIR (ニート, cm-1) 3309, 2941, 1689, 1613, 1468, 1324, 1201, 1164, 1124, 1070, 793, 753, 693. HRMS (ESI, m/z) C28H22N2O3F3ClNa [M+Na]+ の計算値: 549.1169；実測値： 549.1180。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．４０，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0168】
１－（５－クロロ－３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－フェニルエチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４０９）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４０９は、１－（５－クロロ－３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２５ミリモル）とアセトフェノン（５７μＬ，０．４９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、白色の固形物の形態で入手した（１８ｍｇ）。収率＝２０％。融点＝１７０．７～１７２．４℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 11.09 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.67-7.59 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.27-7.20 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.01-6.89 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.13 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.99-3.85 (m, 2H), 3.65 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 7.7 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.9, 177.0, 144.0, 136.6, 135.2, 133.9, 131.5, 129.5, 129.2, 129.2, 128.7, 128.4, 128.4, 125.6, 123.9, 123.6, 122.1, 121.4, 117.9, 113.4, 111.4, 108.8, 73.2, 46.5, 40.4, 23.2. FTIR (ニート, cm-1) 3357, 2919, 1713, 1683, 1614, 1467, 1346, 1217, 1162, 1096, 1022, 752. HRMS (ESI, m/z) C26H22N2O3Cl [M+H]+ の計算値: 445.1319；実測値： 445.1324、及び C26H21N2O3ClNa [M+Na]+ の計算値: 467.1138；実測値： 467.1136。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．３５，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0169】
１－（５－クロロ－３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（２－クロロフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４１０）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４１０は、１－（５－クロロ－３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２５ミリモル）と２’－クロロアセトフェノン（４５μＬ，０．３９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、白色の固形物の形態で入手した（３０ｍｇ）。収率＝２５％。融点＝１２０．１～１２２．０℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 11.10 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.44-7.34 (m, 4H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.01-6.93 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 3.92 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.01-3.77 (m, 2H), 3.60 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 199.0, 176.6, 143.8, 138.4, 135.1, 132.9, 130.9, 130.9, 130.1, 129.7, 129.7, 128.7, 127.8, 125.6, 124.3, 123.6, 122.3, 121.4, 117.9, 113.5, 111.3, 109.0, 73.2, 50.3, 40.4, 23.0. FTIR (ニート, cm-1) 3333, 2917, 2850, 1701, 1613, 1468, 1163, 1096, 1061, 753. HRMS (ESI, m/z) C26H21N2O3Cl2 [M+H]+ の計算値: 479.0929；実測値： 479.0929、及び C26H20N2O3Cl2Na [M+Na]+ の計算値: 501.0749；実測値： 501.0746。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．４１，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0170】
１－（５－クロロ－３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（３－クロロフェニル）エチル）インドール－２－オン（ＡＰＶ－ＳＴ４１１）
化合物ＡＰＶ－ＳＴ４１１は、１－（５－クロロ－３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（８０ｍｇ，０．２５ミリモル）と３’－クロロアセトフェノン（４５μＬ，０．３９ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、フラッシュクロマトグラフィーの後にペンタン中での摩砕を続けて、白色の固形物の形態で入手した（２５ｍｇ）。収率＝２１％。融点＝１２０．９～１２２．８℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 11.10 (s, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.29-7.20 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.02-6.91 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.14 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.03-3.79 (m, 2H), 3.64 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 7.7 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 195.5, 176.4, 143.5, 137.9, 134.7, 133.7, 133.1, 130.9, 130.7, 129.1, 128.2, 127.7, 126.7, 125.2, 123.6, 123.1, 121.7, 120.9, 117.4, 113.0, 110.9, 108.4, 72.7, 46.2, 40.0, 22.6. FTIR (ニート, cm-1) 3338, 2918, 2850, 1687, 1614, 1468, 1344, 1209, 1164, 1097, 1058, 782, 680. HRMS (ESI, m/z) C26H21N2O3Cl2 [M+H]+ の計算値: 479.0929；実測値： 479.0934、及び C26H20N2O3Cl2Na [M+Na]+ の計算値: 501.0759；実測値： 501.0753。フラッシュクロマトグラフィー条件：２５ｇカラム、流速１８ｍＬ／分、１００／０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。Ｒf＝０．３４，５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ。
【0171】
４－（２－（１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－ヒドロキシ－２－オキソインドリン－３－イル）アセチル）ベンゾニトリル（ＡＰＶ－ＧＧ０９１）
化合物ＡＰＶ－ＧＧ０９１は、１－（５－クロロ－３－エチル（１Ｈ）インドール－３－イル）インドール－２，３－ジオン（１４５ｍｇ，０．５ミリモル）と４－アセチルベンゾニトリル（８０ｍｇ，０．５５ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（８０／２０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）後に、白色の固形物の形態で入手した（９０ｍｇ）。収率＝４１％。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.10 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 7.7, 3.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.14-3.94 (m, 2H), 3.64 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.2 (t, J = 7.2 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm) 196.0, 176.3, 143.4, 139.2, 138.2, 136.2, 132.7, 130.8, 129.2, 128.8, 128.6, 127.1, 124.4, 123.6, 123.3, 123.2, 121.8, 121.0, 118.4, 118.1, 115.3, 111.5, 110.8, 108.4, 72.7, 46.5, 22.7. HRMS (ESI, m/z) C27H21N3O3Na [M+Na]+ の計算値: 458.1481；実測値： 458.1485。
【0172】
１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソプロピル）インドリン－２－オン（ＡＰＶ－ＧＧ０５７）
化合物ＡＰＶ－ＧＧ０５７は、１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）インドリン－２，３－ジオン（１４５ｍｇ，０．５ミリモル）とアセトン（４０μＬ，０．５４ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、分取用プレートでのクロマトグラフィー（２ｘ２ｍｍ；５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）後に、ベージュ色の固形物の形態で入手した（７９ｍｇ）。収率＝４５％。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.08 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (td, J = 7.5, 3.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.14 (br s, 1H), 4.13-3.88 (m, 2H), 3.24-3.11 (m, 2H), 2.92 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 208.1, 176.0, 143.1, 137.8, 130.1, 128.6, 124.2, 123.4, 123.1, 122.7, 122.3, 119.6, 118.6, 112.5, 111.5, 109.0, 74.3, 48.4, 41.2, 31.6, 23.0. HRMS (ESI, m/z) C21H20N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 371.1372；実測値： 371.1360。
【0173】
１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（３－オキソブタン－２－イル）インドリン－２－オン（ＡＰＶ－ＧＧ０５９）
化合物ＡＰＶ－ＧＧ０５９は、１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）インドリン－２，３－ジオン（１４５ｍｇ，０．５ミリモル）とブタン－２－オン（５０μＬ，０．５６ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、分取用プレートでのクロマトグラフィー（２ｘ２ｍｍ；５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ，二重溶出）後に、橙色の固形物の形態で入手した（３０ｍｇ）。収率＝１７％。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.14 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41-7.25 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 3H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.14 (br s, 1H), 4.15-4.02 (m, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.16 (td, 7.2, 3.6 Hz, 2H), 2.93 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 0.97 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 212.8, 176.6, 143.3, 136.4, 130.1, 128.2, 127.6, 125.9, 123.0, 122.6, 122.3, 119.6, 118.6, 112.4, 111.6, 108.9, 50.2, 41.1, 31.5, 29.0, 23.2, 11.6. HRMS (ESI, m/z) C22H22N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 385.1528；実測値： 385.1525。
【0174】
１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソブチル）インドリン－２－オン（ＡＰＶ－ＧＧ０６２）
化合物ＡＰＶ－ＧＧ０６２は、１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）インドリン－２，３－ジオン（１４５ｍｇ，０．５ミリモル）とブタン－２－オン（５０μＬ，０．５６ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、分取用プレートでのクロマトグラフィー（２ｘ２ｍｍ；５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ，二重溶出）後に、薄黄色の固形物の形態で入手した（４７ｍｇ）。収率＝２６％。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.06 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38-,27 (m, 3H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11-7.00 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.12-3.88 (m, 2H), 3.22-3.11 (m, 2H), 2.88 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H) 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 210.8, 176.2, 143.1, 136.3, 130.1, 127.7, 124.1, 123.1, 122.8, 122.2, 119.5, 118.6, 112.4, 109.1, 74.5, 51.6, 47.3, 41.1, 37.6, 23.1, 11.6, 7.5. HRMS (ESI, m/z) C22H22N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 385.1528；実測値： 385.1522。
【0175】
１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソヘキシル）インドリン－２－オン（ＡＰＶ－ＧＧ０９３）
化合物ＡＰＶ－ＧＧ０９３は、１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）インドリン－２，３－ジオン（１４５ｍｇ，０．５ミリモル）とヘキサン－２－オン（７０μＬ，０．５７ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、分取用プレートでのクロマトグラフィー（２ｘ２ｍｍ；５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）後に、ベージュ色の固形物の形態で入手した（６４ｍｇ）。収率＝３３％。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.16 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 2H), 7.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09-7.00 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.34 (br s, 1H), 4.11-3.88 (m, 2H), 3.22-3.11 (m, 2H), 2.90 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.53-1.40 (m, 2H), 1.32-1.18 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 210.6, 176.3, 143.1, 136.3, 130.1, 127.7, 124.1, 123.1, 122.8, 122.2, 119.5, 118.6, 112.4, 111.6, 109.0, 74.5, 47.5, 44.1, 41.2, 25.5, 23.1 (2C), 22.3, 14.0. HRMS (ESI, m/z) C24H26N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 413.1841；実測値： 413.1840。
【0176】
１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（３－メチル－２－オキソブチル）インドリン－２－オン（ＡＰＶ－ＧＧ０９０）
化合物ＡＰＶ－ＧＧ０９０は、１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）インドリン－２，３－ジオン（１４５ｍｇ，０．５ミリモル）と３－メチルブタン－２－オン（６０μＬ，０．５６ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（７０／３０～６０／４０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）後に、ベージュ色の固形物の形態で入手した（１００ｍｇ）。収率＝５３％。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.05 (s, 1H), 7.5 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12-7.00 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.17-3.90 (m, 2H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 17 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 17 Hz, 1H), 2.50-2.38 (m, 1H), 1.02 (dd, J = 6.9, 1.8 Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 214.2, 176.2, 143.1, 136.4, 130.1, 127.7, 124.1, 123.0, 122.7, 122.2, 119.6, 118.6, 112.5, 111.5, 109.0, 74.5, 45.5, 42.1, 41.1, 23.1, 17.9, 17.5. HRMS (ESI, m/z) C23H24N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 399.1685；実測値： 399.1687。
【0177】
１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソブチル）インドリン－２－オン（ＡＰＶ－ＧＧ０６１）
化合物ＡＰＶ－ＧＧ０６１は、１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）インドリン－２，３－ジオン（１４５ｍｇ，０．５ミリモル）と４－メチルペンタン－２－オン（７０μＬ，０．５６ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、分取用プレートでのクロマトグラフィー（２ｘ２ｍｍ；５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ，二重溶出）後に、黄色の固形物の形態で入手した（６０ｍｇ）。収率＝３２％。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.06 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.12-6.99 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.12-3.88 (m, 2H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.9 (d, J = 17 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 17 Hz, 1H), 2.20-2.15 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 210.1, 176.3, 143.1, 136.3, 130.1, 127.7, 124.1, 123.1, 122.8, 122.2, 119.5, 118.6, 112.4, 111.6, 109.0, 74.4, 70.7, 53.2, 48.1, 41.1, 24.5, 23.0, 22.6 (2C). HRMS (ESI, m/z) C24H26N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 413.1841；実測値： 413.1851。
【0178】
１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－（２－シクロプロピル－２－オキソエチル）－３－ヒドロキシインドリン－２－オン（ＡＰＶ－ＧＧ０７２）
化合物ＡＰＶ－ＧＧ０７２は、１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）インドリン－２，３－ジオン（１４５ｍｇ，０．５ミリモル）と１－シクロプロピルエタン－１－オン（５５μＬ，０．５６ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（７０／３０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）後に、ベージュ色の固形物の形態で入手した（１１７ｍｇ）。収率＝６２％。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.15 (s, 1H), 7.5 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10-6.99 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.07-3.90 (m, 2H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.08-0.98 (m, 2H), 0.92-0.83 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 210.0, 176.1, 143.0, 136.4, 130.0, 127.7, 124.3, 123.1, 122.7, 122.2, 119.6, 118.6, 112.4, 111.5, 109.0, 74.5, 60.6, 48.3, 41.1, 23.1, 22.1, 11.9, 11.8. HRMS (ESI, m/z) C23H22N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 397.1528；実測値： 397.1518。
【0179】
１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－（２－シクロペンチル－２－オキソエチル）－３－ヒドロキシインドリン－２－オン（ＡＰＶ－ＧＧ０８９）
化合物ＡＰＶ－ＧＧ０８９は、１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）インドリン－２，３－ジオン（１４５ｍｇ，０．５ミリモル）と１－シクロペンチルエタン－１－オン（７０μＬ，０．５７ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（７０／３０～６０／４０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）後に、黄色の固形物の形態で入手した（１３０ｍｇ）。収率＝６５％。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.04 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.00 (m, 3H), 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.11-3.90 (m, 2H), 3.17 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.76-2.66 (m, 1H), 1.79-1.58 (m, 8H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 212.6, 176.2, 143.1, 136.4, 130.3, 130.0, 127.7, 124.1, 123.0, 122.7, 122.2, 119.6, 118.6, 112.5, 111.5, 109.0, 74.5, 52.6, 46.8, 41.1, 28.6, 28.5, 27.1, 26.1, 23.1. HRMS (ESI, m/z) C25H26N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 425.1841；実測値： 425.1845。
【0180】
１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－（２－シクロヘキシル－２－オキソエチル）－３－ヒドロキシインドリン－２－オン（ＡＰＶ－ＧＧ０７６）
化合物ＡＰＶ－ＧＧ０７６は、１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）インドリン－２，３－ジオン（１４５ｍｇ，０．５ミリモル）と１－シクロヘキシルエタン－１－オン（８０μＬ，０．５８ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（７０／３０～６０／４０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）後に、黄色の固形物の形態で入手した（８９ｍｇ）。収率＝４３％。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.05 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.3 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12-6.99 (m, 3H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.13-3.88 (m, 2H), 3.17 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 1.80-1.68 (m, 4H), 1.32-1.10 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 213.9, 176.2, 143.1, 136.3, 130.0, 127.7, 124.1, 123.0, 122.8, 122.2, 119.5, 118.6, 112.5, 111.5, 109.0, 74.6, 51.8, 45.6, 41.1, 28.1, 28.0, 25.9, 25.7, 25.6, 26.1, 23.1. HRMS (ESI, m/z) C26H28N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 439.1998；実測値： 439.2002。
【0181】
１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（（Ｒ）－２－オキソシクロペンチル）インドリン－２－オン（ＡＰＶ－ＧＧ０８２）
化合物ＡＰＶ－ＧＧ０８２は、１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）インドリン－２，３－ジオン（１４５ｍｇ，０．５ミリモル）とシクロペンタノン（５０μＬ，０．５７ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（７０／３０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）後に、ベージュ色の固形物の形態で入手した（３５ｍｇ）。収率＝１９％。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.01 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 3H), 7.23-7.03 (m, 4H), 6.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.13-4.01 (m, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 4H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 221.8, 176.4, 143.4, 136.4, 130.3, 128.8, 127.5, 124.2, 123.4, 122.6, 122.3, 119.7, 118.8, 112.2, 111.4, 108.9, 62.8, 51.8, 40.7, 39.8, 25.2, 23.4, 20.6. HRMS (ESI, m/z) C23H23N2O3Na [M+Na]+ の計算値: 397.1528；実測値： 397.1531。
【0182】
１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－（２－（フラン－２－イル）－２－オキソエチル）－３－ヒドロキシインドリン－２－オン（ＡＰＶ－ＧＧ０８７）
化合物ＡＰＶ－ＧＧ０８７は、１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）インドリン－２，３－ジオン（１４５ｍｇ，０．５ミリモル）と１－（フラン－２－イル）エタン－１－オン（５５μＬ，０．５５ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（７０／３０～６０／４０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）後に、薄橙色の固形物の形態で入手した（９０ｍｇ）。収率＝４５％。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.05 (s, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.30-7.06 (m, 6H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 3.4, 1.5 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.09-3.94 (m, 2H), 3.54 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 16.8 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 186.9, 176.2, 152.4, 147.3, 143.2, 136.4, 130.1, 129.9, 127.6, 124.4, 123.1, 122.7, 122.2, 119.6, 118.6, 118.4, 112.8, 112.4, 111.6, 109.0, 74.6, 44.1, 41.1, 23.2. HRMS (ESI, m/z) C24H20N2O4Na [M+Na]+ の計算値: 423.1321；実測値： 423.1318。
【0183】
１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－（２－（ベンゾフラン－２－イル）－２－オキソエチル）－３－ヒドロキシインドリン－２－オン（ＡＰＶ－ＧＧ０８４）
化合物ＡＰＶ－ＧＧ０８４は、１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）インドリン－２，３－ジオン（１４５ｍｇ，０．５ミリモル）と１－（ベンゾフラン－２－イル）エタン－１－オン（８８ｍｇ，０．５５ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（８０／２０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）後に、薄橙色の固形物の形態で入手した（９０ｍｇ）。収率＝４０％。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.03 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.23 (m, 8H) 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.12-3.92 (m, 2H), 4.04 (s, 1H), 3.69 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.2 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 188.8, 176.2, 156.0, 152.1, 143.2, 136.3, 130.2, 129.7, 129.0, 127.6, 127.1, 124.4, 124.3, 123.7, 123.1, 122.7, 122.2, 119.6, 118.6, 114.4, 112.7, 112.5, 111.6, 109.1, 74.6, 44.7, 41.2, 23.2. HRMS (ESI, m/z) C28H22N2O4Na [M+Na]+ の計算値: 473.1477；実測値： 473.1482。
【0184】
１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）－３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（チオフェン－２－イル）エチル）インドリン－２－オン（ＡＰＶ－ＧＧ０８８）
化合物ＡＰＶ－ＧＧ０８８は、１－（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）インドリン－２，３－ジオン（１４５ｍｇ，０．５ミリモル）と１－（チオフェン－２－イル）エタン－１－オン（６０μＬ，０．５５ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（７０／３０～５０／５０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）後に、薄橙色の固形物の形態で入手した（１１０ｍｇ）。収率＝５３％。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 8.06 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.60-7.53 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.15-3.94 (m, 2H), 3.57 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3 ,20 (t, J = 7.4 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 191.1, 176.8, 152.3, 143.8, 143.2, 136.3, 135.1, 133.4, 130.1, 128.5, 124.5, 123.1, 122.7, 122.3, 119.6, 118.7, 118.2, 112.5, 111.5, 109.1, 74.6, 44.9, 41.2, 23.2. HRMS (ESI, m/z) C24H20N2O3SNa [M+Na]+ の計算値: 439.1092；実測値： 439.1085。
【0185】
１－（２－（１Ｈ－インドール－１－イル）エチル）－３－（２－（２－クロロフェニル）－２－オキソエチル）－３－ヒドロキシインドリン－２－オン（ＡＰＶ－ＧＧ０７８）
化合物ＡＰＶ－ＧＧ０７８は、１－（２－（１Ｈ－インドール－１－イル）エチル）インドリン－２，３－ジオン（２２０ｍｇ，０．７６ミリモル）と１－（２－クロロフェニル）エタン－１－オン（１１０μＬ，０．８５ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（７０／３０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）後に、橙色の固形物の形態で入手した（１３０ｍｇ）。収率＝３８％。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.27 (m, 5H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19-7.06 (m, 3H), 7.0 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 6.39 (m, 2H), 4.54-4.40 (m, 2H), 4.22-4.11 (m, 1H), 4.06-3.94 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.56 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 17.3 Hz, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 201.3, 176.4, 142.7, 138.5, 136.1, 132.6, 131.4, 130.8, 130.3, 129.7, 129.0, 129.3, 128.3, 127.2, 124.3, 123.4, 121.8, 121.5, 119.8, 108.9, 108.4, 102.4, 74.4, 48.5, 43.7, 40.5. HRMS (ESI, m/z) C26H21N2O3NaCl [M+Na]+ の計算値: 467.1138；実測値： 467.1142。
【0186】
１－（４－（１Ｈ－インドール－１－イル）ブチル）－３－（２－（２－クロロフェニル）－２－オキソエチル）－３－ヒドロキシインドリン－２－オン（ＡＰＶ－ＧＧ０７９）
化合物ＡＰＶ－ＧＧ０７９は、１－（４－（１Ｈ－インドール－１－イル）ブチル）インドリン－２，３－ジオン（１００ｍｇ，０．３１ミリモル）と１－（２－クロロフェニル）エタン－１－オン（４５μＬ，０．３５ミリモル）を使用して、一般手順Ｄに従うことによって製造した。表題に示す化合物は、シリカゲルのカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（６０／４０ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）後に、橙色の固形物の形態で入手した（４５ｍｇ）。収率＝３１％。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ ppm) 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43-7.24 (m, 7H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.12-7.03 (m, 3H) 6.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.11 (s, 1H), 3.78 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.74-3.62 (m, 2H), 3.51 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDCl3, δ ppm) 201.2, 176.5, 143.1, 138.6, 136.0, 132.7, 130.8, 130.3, 129.8, 127.9, 127.3, 124.4, 123.2, 121.7, 121.2, 120.3, 119.6, 119.5, 109.8, 109.6, 109.0, 101.4, 74.7, 49.0, 45.9, 39.7, 27.6, 24.8. HRMS (ESI, m/z) C28H25N2O3NaCl [M+Na]+ の計算値: 495.1451；実測値： 495.1453。
【0187】
実施例９：生物学的な試験及び方法
細胞培養
１７日齢の胚（Ｅ１７）を懐胎した雌性Wister（ウィスター）ラットを Janvier Labs より入手した。このラットの受取り日に、その動物を犠牲にして、その胚を無菌条件下で切断してその脳を取り出してから、これをＧＢＳＳ（ゲイ平衡塩類溶液）培地において顕微解剖して、２つの脳半球より海馬を得る一方で、髄膜は捨てる。少なくとも５体の胚より採取した組織を、２％の胎仔ウシ血清、２ｍＭのグルタミン、０．１ｍｇ／ｍＬのペニシリン－ストレプトマイシン抗生物質混合物（Life Technologies）を加えた２ｍｌのＤＭＥＭ培地（登録商標）（ダルベッコ改良イーグル培地－Life Technologies より）に入れて、内径が０．５ｍｍ～０．２ｍｍへ減少する先丸ガラスピペットに通過させることによる、この細胞の機械的解離へ処する。この細胞を計数して、２５ｘ１０3個の細胞を含有する１００μｌの懸濁液を、１２ウェル培養プレートにおいて、ポリリジン（７５～１５０ｋＤａのポリ－Ｄ－リジン臭化水素酸塩、Sigma より）で覆った直径１２ｍｍのスライドガラス上に置いて、５％のＣＯ2を含有する雰囲気下に３７℃で２時間インキュベートして、細胞接着を可能にする。２ｍＬ容量の培養基：１／５０（ｖ：ｖ）の無血清サプリメントＢ－２７（登録商標）（Life Technologies）、２ｍＭのグルタミン、０．１ｍｇ／ｍｌのペニシリン－ストレプトマイシン抗生物質混合物（Life Technologies より）を含むＮｅｕｒｏｂａｓａｌ（登録商標）を穏やかに加えて、インキュベーションを同じ条件下で再び実施する。この培地の半分を維持のために週２回入れ替える。ニューロン細胞は、１２～３０日の間で分化することが可能であろう。この培養物について位相差顕微鏡によってモニターする：この細胞の大部分を代表して、わずかに星状細胞も存在するニューロンについて、神経突起とシナプス連結の伸長を観察する。
【0188】
電気生理学
パッチクランプシステム
電気生理学の電極部（post）は、Faraday ケージ中のＴＭＣ耐振動テーブル上に置いた Olympus ＩＭＴ－２モデル倒立型位相差顕微鏡からなる。この設置はまた、ＳＦ－７７Ｂモデル Warner マルチチャネル灌流システム、Burleigh ＰＣＳ－５０００モデル３Ｄマイクロマニピュレーターシステム（電極プローブを保持する）、Warner ＰＣ－５０５モデルパッチクランプ増幅器、及び PowerLab 8/35 モデル８チャネルアナログ－デジタルインターフェイス（ADInstruments より）を含む。このガラス微小電極は、約５ミリオームの電気抵抗を得るために、薄壁のホウケイ酸キャピラリー管（１．５ｍｍ外径ｘ１．１７内径ｘ１００Ｌｍｍ，Harvard Apparatus より）で製造されて、Narishige ＰＣ１０モデル垂直電極プラーとともに準備される。このピペットの電極を、１００ｍＭ ＣｓＦ，４０ｍＭ ＣｓＣｌ，１．２ｍＭ ＣａＣｌ2，２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１０ｍＭ ＥＧＴＡより構成される細胞内培地（ｐＨ＝７．４、ＣｓＯＨで調整）で充たす。
スライドガラス上の培養物は、１４０ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，１．２ｍＭ ＣａＣｌ2，１．５ｍＭ ＭｇＣｌ2，１２ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１２ｍＭ Ｎａ－ＨＥＰＥＳ，３３ｍＭグルコースより構成される２ｍｌの細胞外培地（ｐＨ＝７．４）を含む６０ｍｍペトリ皿に入れる。
選択したニューロンは、全細胞配置においてパッチされる。維持電位は、－６０ｍＶに設定される。
【0189】
試験化合物を適用する手順
この灌流システムの矩断面の組立てられたガラス微細管は、異なる組成の安定した流れをそれぞれ提供する。「ＴＴＸ」デフォルト（初期設定）培地は、１μＭテトロドキシンが追加された細胞外培地に相当する。「ＮＭＤＡ」適用培地は、１００μＭのＮＭＤＡ（Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸）をアゴニストとして、そして５μＭのＬ－グリシンをコアゴニストとして補充した「ＴＴＸ」である。「ＮＭＤＡ＋試験化合物」培地は、１０μＭの試験化合物を補充した「ＮＭＤＡ」に相当する。「ＮＭＤＡウォッシュ」は、「ＮＭＤＡ」培地と同一である。
【0190】
一般的なルールとして、パッチされた細胞に対して、３分間隔（脱感作の反転を可能にする）で２秒間、各試験化合物につき３回の適用を実施する。適用の順序は：１）「ＮＭＤＡ」、２）「ＮＭＤＡ＋試験化合物」、３）「ＮＭＤＡウォッシュ」である。「ＴＴＸ」培地は、デフォルトにより、そして試験化合物の各適用の前と後で適用される。
【0191】
大多数の神経細胞では、ＮＭＤＡ電流の短い漸増（run-up）平衡が起こるので、考慮される最初のＮＭＤＡ適用は、通常、平衡後３～６分でのものである。従って、先行したこの短い平衡期間後にＮＭＤＡ電流の長期持続的な減衰（run-down）を示すある種の細胞は、除外される。
【0192】
ＵＢＰ１４１は、ABcam より、ＤＱＰ １１０５は、Tocris より、そしてテトロドキシン（クエン酸フリー）は、Latoxan より入手する。他のすべての市販化学品は、シグマ・アルドリッチ（Sigma-Aldrich）からのものである。
【0193】
データ解析
電気生理学的データは、LabChart Pro 8 ソフトウェアによってデジタル収集して、ピーク解析モジュール（ADInstruments）の手段によって解析する。測定するピーク変数は、以下の通りである：
【0194】
【表3】
【0195】
参照活性剤を用いた方法の検証
初めに２種の参照化合物：ＵＢＰ１４１とＤＱＰ１１０５について試験して、培養物中のラット胚性ニューロンの総ＮＭＤＡ電流に対する拮抗効果を示すことの技術的可能性について検証する。１０μＭの濃度で、この２種の参照物質は、最大の電流振幅の－２０％を超える拮抗効果を示す。この拮抗効果は、１μＭ未満の濃度でも、少なくともＤＱＰ１１０５では、同じレベルで維持される。これらの参照分子はまた、ＮＭＤＡチャネルの開口及び閉口の動力学においても、また脱感作に対しても、種々の変更を示す。表３は、参照物質、ＤＱＰ１１０５の効果を示す。上記に言及したように、ＮＭＤＡ電流の振幅とＮＭＤＡチャネルの様々な動力学特性に関して、１２種のピーク変数系列を選択する。これらの変数は、ＮＭＤＡ神経伝達に対する効果のプロフィールを表すものである。
【0196】
統計学的手法
上記に言及したように、試験される各細胞について、各条件下で繰り返す（典型的には、ｎ＝３）医薬品適用（即ち、「ＮＭＤＡ」、「ＮＭＤＡ＋試験化合物」、及び「ＮＭＤＡウォッシュ」）ごとに、電流ピーク変数系列の平均を計算する。数個のニューロン（ｎ＝６～１６）に対する該化合物の効果について、「ＮＭＤＡ＋試験化合物」条件を「ＮＭＤＡ」条件と比較することによって、対応ある片側ｔ－検定で評価する。化合物効果の退薬後の持続性については、「ＮＭＤＡウォッシュ」条件を「ＮＭＤＡ＋試験化合物」条件と比較することによって、対応ある片側ｔ－検定で評価する。統計学的有意差は、ｐ値＜０．０５で達成される。すべての統計解析は、JMP 12 ソフトウェア（SAS Institute 社）で実施する。
下記の表２は、使用した化合物の式と、結果の表に使用する指標を示す：
【0197】
【表4】
【0198】
下記の表３は、本発明による化合物の実施例を用いて、ＮＭＤＡ電流、チャネルの開口及び閉口の動力学、及びチャネルの脱感作に関して試験管内で（in vitro）入手した結果を要約する。
【0199】
【表5】
【0200】
【表6】
【0201】
【表7】
【0202】
【表8】
【0203】
このように、この実施例は、本発明による化合物の実施例が、中枢神経系のＮＭＤＡ受容体が関与する病態、特に重症／抵抗性てんかんとそれより生じる認知障害、特に自閉症、さらにまた、卒中、統合失調症、（ＮＭＤＡ受容体の活性化が関与する）パーキンソン病及びアルツハイマー病のような変性疾患、レット症候群又は筋萎縮性側索硬化症、偏頭痛、認知症、及び大うつ病の予防又は治療に有用であり得るＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであることを明らかに示す。
【0204】
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