特許 7160906 トリフロキシストロビンの改善された調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-10-17

(45)【発行日】2022-10-25

(54)【発明の名称】トリフロキシストロビンの改善された調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 249/02 20060101AFI20221018BHJP

   C07C 251/24 20060101ALI20221018BHJP

   B01J 31/02 20060101ALI20221018BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20221018BHJP

   A01N 37/50 20060101ALN20221018BHJP

【ＦＩ】

C07C249/02

C07C251/24

B01J31/02 102Z

C07B61/00 300

A01N37/50

【請求項の数】 18

(21)【出願番号】P 2020514615

(86)(22)【出願日】2018-08-30

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2020-11-19

(86)【国際出願番号】 IN2018050560

(87)【国際公開番号】W WO2019049167

(87)【国際公開日】2019-03-14

【審査請求日】2021-08-04

(31)【優先権主張番号】201721032019

(32)【優先日】2017-09-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN

(73)【特許権者】

【識別番号】516242699

【氏名又は名称】ヒカル リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100120891

【弁理士】

【氏名又は名称】林 一好

(74)【代理人】

【識別番号】100165157

【弁理士】

【氏名又は名称】芝 哲央

(74)【代理人】

【識別番号】100205659

【弁理士】

【氏名又は名称】齋藤 拓也

(74)【代理人】

【識別番号】100126000

【弁理士】

【氏名又は名称】岩池 満

(74)【代理人】

【識別番号】100185269

【弁理士】

【氏名又は名称】小菅 一弘

(72)【発明者】

【氏名】ロダ カムレシュ カンティライ

(72)【発明者】

【氏名】ウダワント サンディップ ポパトラオ

(72)【発明者】

【氏名】パサゲ ディーパク ババサヘブ

(72)【発明者】

【氏名】ラオ ラコンダ ナガプラサダ

(72)【発明者】

【氏名】ゴシュ サントシュ クマール

(72)【発明者】

【氏名】ナンビアール スディール

【審査官】三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】国際公開第２０１３／１４４９２４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１７／０８５７４７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】中国特許出願公開第１０３７８７９１６（ＣＮ，Ａ）

【文献】中国特許出願公開第１１０８４５３５８（ＣＮ，Ａ）

【文献】特表２００２－５４２２２５（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００８／０６７０３９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】Nongyao，2013年，Vol.52(4)，p.258-259,262

【文献】Organic Letters，2015年，Vol.17(3)，p.496-499

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ｃ０７Ｃ

Ｂ０１Ｊ

Ｃ０７Ｂ

Ａ０１Ｎ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）のトリフロキシストロビンの改善された調製方法であって、

【化1】

ａ）式（１）を有する１－アミノ－２－メチルベンゼンを塩酸の存在下でアルカリ金属亜硝酸塩と反応させることにより、式（２）を有する２－メチルベンゼンジアゾニウム塩化物を調製する工程と、

【化2】

ｂ）溶媒又は溶媒の混合物の中で式（３）を有する２－オキソ酢酸を塩基の存在下でメトキシルアミン塩酸塩と反応させることにより、式（４）を有する２－メトキシイミノ－酢酸を得る工程と、

【化3】

ｃ）溶媒又は溶媒の混合物の中で前記式（２）の化合物をカルボン酸の一ナトリウム塩、二ナトリウム塩、一カリウム塩若しくは二カリウム塩又は塩基と金属硫酸塩との存在下で前記式（４）の化合物と反応させることにより、式（５）を有する（Ｅ）－２－メトキシイミノ－２－（ｏ－トリル）酢酸を得る工程と、

【化4】

ｄ）溶媒若しくは溶媒の混合物を用いて又は用いずに、前記式（５）の化合物を酸及びメタノールと反応させることにより、式（６）を有する（Ｅ）－２－メトキシイミノ－２－（ｏ－トリル）酢酸メチルエステルを得る工程と、

【化5】

ｅ）溶媒又は溶媒の混合物の中で前記式（６）の化合物を塩基の存在下で触媒を用いて又は用いずにハロゲン酸金属塩又はＮ－ブロモスクシンイミドと反応させることにより、式（７）を有する（Ｅ）－２－（２－ハロメチルフェニル）－２－メトキシイミノ酢酸メチルエステルを得る工程と、

【化6】

ｆ）溶媒又は溶媒の混合物の中で前記式（７）の化合物を塩基の存在下で相間移動触媒を用いて又は用いずに式（８）を有する１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エタノンオキシムと反応させることにより、トリフロキシストロビン 式（Ｉ）を得る工程と

【化7】

を備える方法。

【請求項2】

前記式（２）がインサイツで調製される請求項１に記載の方法。

【請求項3】

工程（ａ）で使用される前記アルカリ金属亜硝酸塩が、亜硝酸ナトリウム及び亜硝酸カリウムからなる群から選択される請求項１に記載の方法。

【請求項4】

工程（ｂ）の前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される請求項１に記載の方法。

【請求項5】

工程（ｂ）で使用される前記溶媒が、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブタノール、エチレングリコール及びこれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の方法。

【請求項6】

工程（ｃ）の前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される請求項１に記載の方法。

【請求項7】

工程（ｃ）の前記金属硫酸塩が硫酸銅である請求項１に記載の方法。

【請求項8】

工程（ｃ）の前記溶媒が、ヘプタン、モノクロロベンゼン、イソパラフィン系炭化水素及びこれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の方法。

【請求項9】

工程（ｄ）の前記酸が、硫酸、塩酸及び塩化チオニルから選択される請求項１に記載の方法。

【請求項10】

工程（ｄ）の前記溶媒が、モノクロロベンゼン、二塩化エチレン、ジクロロベンゼン及びこれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の方法。

【請求項11】

工程（ｅ）の前記ハロゲン酸金属塩が、臭素酸ナトリウム、塩素酸ナトリウム、ヨウ素酸ナトリウム、臭素酸カリウム、塩素酸カリウム、ヨウ素酸カリウム及びＮ－ブロモスクシンイミドからなる群から選択される請求項１に記載の方法。

【請求項12】

工程（ｅ）の前記触媒が、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、アゾビスイソブチロニトリル及びこれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の方法。

【請求項13】

工程（ｅ）の前記塩基が、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択される請求項１に記載の方法。

【請求項14】

工程（ｅ）の水と組み合わせた前記溶媒が、二塩化エチレン、ジクロロメタン、クロロホルム、モノクロロベンゼン、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル及びこれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の方法。

【請求項15】

工程（ｆ）の前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウムからなる群から選択される請求項１に記載の方法。

【請求項16】

工程（ｆ）の前記相間移動触媒が、臭化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化ナトリウム及びヨウ化カリウムからなる群から選択される請求項１に記載の方法。

【請求項17】

工程（ｆ）の前記溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、キシレン、トルエン、モノクロロベンゼン、プロピオニトリル、アセトニトリル及びこれらの混合物からなる群から選択される請求項１に記載の方法。

【請求項18】

１又はすべての工程がインサイツで実施される請求項１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、高収率及び高化学純度で環境にやさしく商業的に実行可能な様式の式（Ｉ）のトリフロキシストロビンの改善された調製方法に関する。

【化1】

【背景技術】

【0002】

トリフロキシストロビンは、ストロビルリン系殺真菌剤のうちの１つである。トリフロキシストロビンは、化学的には、式（Ｉ）として表されるように、［（Ｅ）－メトキシイミノ］－｛２－［１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エト－（Ｅ）－イリデンアミノオキシメチル］－フェニル｝－酢酸メチルエステルとして知られている。トリフロキシストロビンは、良好な予防特性及び治癒特性とともに広い範囲の殺真菌作用を保有することが知られている。広い範囲の活性及び商業的な関心を考慮して、トリフロキシストロビン及び中間体につながる多くの合成経路が文献で報告されている。それらは、以下の論述で要約される。

【0003】

米国特許第５，２３８，９５６号明細書は、標的分子の合成における中間体としての（２－ブロモメチル－フェニル）－［（Ｅ）－メトキシイミノ］－酢酸メチルエステル（中間体７）の使用を開示するが、調製方法は記載されていない。この特許は、（Ｅ，Ｅ）－メチル ３－メトキシ－２－［２－（メチル（３－トリフルオロメチルフェニル）オキシイミノメチル）フェニル］－プロペノエートのトリフロキシストロビンへの２工程での変換も開示する。この反応の出発物質の由来は記載されていない。

【0004】

米国特許第６，４４４，８５０号明細書は、フルオロビニルオキシフェニル部分を有する新規な殺真菌性化合物及びその調製方法を開示する。この文献は、（２－ブロモメチル－フェニル）－［（Ｅ）－メトキシイミノ］－酢酸メチルエステル（中間体７）の調製を開示する。この方法では、２－ブロモトルエンが、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応、オキシム形成、及びその後の臭素化反応により中間体（７）へと変換される。この中間体（７）は、次いで、トリフロキシストロビンへと変換される（スキーム１）。

【0005】

【化2】

【0006】

この方法の欠点は、鍵となる原料２－ブロモトルエンが比較的高価であること、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応は厳密な乾燥条件が維持されることを必要とすること、さらに、（Ｅ）－２－メトキシイミノ－２－（ｏ－トリル）酢酸メチルエステル（中間体６）が試薬Ｎ－ブロモスクシンアミド（ＮＢＳ）を用いてブロモ誘導体（Ｅ）－２－（２－ブロモメチルフェニル）－２－メトキシイミノ酢酸メチルエステル（中間体７）へと変換されるが、このＮ－ブロモスクシンアミド（ＮＢＳ）は他の臭素化反応への代替物と比べて高価な試薬であることである。

【0007】

米国特許第６，６７０，４９６号明細書は、［（Ｅ）－ヒドロキシイミノ］－ｏ－トリル－酢酸メチルエステル（５Ａ）の調製を記載するが、この中間体のさらなる利用は、この特許では明確には触れられていない。

【化3】

【0008】

国際公開第２０１３／１４４９２４Ａ１号パンフレットは、２－メチル安息香酸から出発して、この酸が酸塩化物中間体（Ｂ）に変換され、次いで、これがシアン化ナトリウム（ＮａＣＮ）で処理されてケトニトリル中間体を生成する多工程でのトリフロキシストロビンの調製を記載する（スキーム２）。このケトニトリルは、次に、メタノール中の乾燥塩化水素酸で処理され、所望の中間体（Ｃ）を形成する。しかしながら、この工程で、約２５％収率分が、望まれない中間体（Ｄ）の形成のため失われる。さらに、ＮａＣＮは塩酸又は系中のいずれかの他の酸性残渣と反応して有毒なシアン化水素（ＨＣＮ）の生成につながりうるので、ＮａＣＮの使用は深刻なリスクを伴う。周囲環境へのＨＣＮの漏出を回避するために、ＨＣＮの存在は、工程２及び工程３で監視される必要がある。

【0009】

【化4】

【0010】

さらに、形成された所望の中間体（Ｃ）は、中間体（Ｄ）を伴う反応混合物の中に存在し、この中間体（Ｄ）は、物理的な方法によっては分離することができず、従って、中間体（Ｃ）は、実質的に及び選択的に加水分解されてケト酸を与える必要があり、このケト酸は、この合成の後半の段階で再びエステル化を受ける。それゆえ、これらの追加の操作は、この合成経路に２つの余分の合成工程の分の大きい負荷をかける。このようにして得られたケト酸は、メトキシルアミン塩酸塩で処理され、中間体（５）を約１：１の比のＥ／Ｚ異性体混合物として与えた。この中間体（５）は、次に、塩化チオニル（ＳＯＣｌ_２）及びメタノールで処理され、（５つの）工程にわたって４０％全収率でエステル中間体（６）を与えた。さらに、中間体（６）の臭素化は、中間体（７）を７６％収率で与えた。次に、中間体（７）は、溶媒としてのメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）及び塩基としての炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）を用いて１１０℃～１２０℃で中間体（８）とカップリングされ、トリフロキシストロビンを６５％単離収率で与えるが、これは、商業的な運転にとっては満足できるものではない。この経路の全収率は、わずか１９％であり、これは、あまり高くはない。トリフロキシストロビンの調製のためのこの方法では、種々の工程が関与し、そのため、この経路の全体のサイクル時間は長いほうであり、より大量の流出物がこの方法により発生し、これは、本方法をより煩わしいものにする。

【0011】

国際公開第２０１７／０８５７４７Ａ２号パンフレットは、トリフロキシストロビンの調製方法を開示する。２－メチルベンズアルデヒドがシアノヒドリン中間体へと変換され、この中間体はさらにアミド中間体へと加水分解され、このアミド中間体はさらにエステル化されてエステル中間体を与え、このエステル中間体はさらにケトエステル中間体へと変換される。このケトエステル中間体は、中間体（５）へと変換され、次いでエステル化されて中間体（６）を与え、この中間体（６）は臭素化されて中間体（７）を与えた。この特許出願は、（Ｅ）－２－（２－ブロモメチルフェニル）－２－メトキシイミノ酢酸メチルエステル（中間体７）と１－（３－トリフルオロメチル－フェニル）－エタノンオキシム（中間体８）とのカップリングでトリフロキシストロビンを生成すること（スキーム３に描かれているとおり）も記載する。使用される出発物質である２－メチルベンズアルデヒドは高価な原料である。

【0012】

【化5】

【0013】

トリフロキシストロビンを調製するための上記の先行技術の方法は、ある欠点を有する。例えば、上記方法のいくつかは、長い合成経路、シアン化ナトリウム／シアン化カリウム等の有毒な試薬の使用を伴う多工程を含み、他の方法のいくつかは、低収率及び経済的な実行可能性が低いという問題を抱える。先行技術の方法のいくつかは、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応を用いる方法等、厳密な乾燥条件を必要とする。一部の先行して報告された合成経路は、より高価な出発物質を利用している。さらに、長い合成経路に起因して、膨大な流出物が発生し、これは、結果としてトリフロキシストロビンの調製のコストを上昇させる。上述の欠点に基づくと、先行技術の方法は、商業規模の運転では、トリフロキシストロビンの調製に好適ではない可能性がある。

【0014】

先行技術におけるこれらの短所に対処するため、及びトリフロキシストロビンについての工業的にかつ経済的に実行可能な方法を開発するために、本発明者らは、本発明を探索する動機を持ち、そして驚くべきことに、簡単にトリフロキシストロビンへとさらに変換される［（Ｅ）－メトキシイミノ］－ｏ－トリル－酢酸（化合物５）を一工程で選択的に調製するための改善された方法を見出した。

【0015】

本発明は、［（Ｅ）－メトキシイミノ］－ｏ－トリル－酢酸（化合物５）の選択的合成及びこの［（Ｅ）－メトキシイミノ］－ｏ－トリル－酢酸（化合物５）のトリフロキシストロビン（Ｉ）へのさらなる変換に関し、この経路は、ｏ－トルイジンから出発して４つの単純な工程を含む。ｏ－トルイジン（化合物１）は、亜硝酸ナトリウムで処理され、２－メチルベンゼンジアゾニウム塩化物（化合物２）を生成し、この２－メチルベンゼンジアゾニウム塩化物（化合物２）は、硫酸銅又は硫酸銅水和物の存在下でグリオキシル酸（Ｅ）メトキシム（化合物４）でさらに処理されて、（Ｅ）－２－メトキシイミノ－２－（ｏ－トリル）酢酸（化合物５）をより良好な収率及び純度で形成する。この化合物（５）は、選択的にＥ－異性体であり、次いで３つの単純な工程でトリフロキシストロビンへと非常に良好な収率及び高純度（９８％超）で変換される。本発明における鍵となる出発物質はｏ－トルイジンであり、このｏ－トルイジンは、高価ではなく、商業的なレベルで簡単に入手することができる。ｏ－トルイジンのジアゾ化の後、ジアゾ化物は、次いでカップリング相手である、安定であり必要に応じて固体生成物として単離することができるグリオキシル酸（Ｅ）メトキシム（化合物４。化合物３から調製される）で処理される。本発明では、化合物（５）は、単一異性体、すなわち必要とされる異性体の（Ｅ）で生成され、これは、メタノール及び硫酸、又はメタノール及び塩化チオニルを用いて、２工程にわたって６０％全収率で（Ｅ）－２－メトキシイミノ－２－（ｏ－トリル）酢酸メチルエステル（化合物６）へとエステル化された。化合物（６）はハロゲン酸金属塩の存在下で臭素化され、化合物（７）を生成した。さらには、溶媒としてのアセトン及び塩基としてのＫ_２ＣＯ_３を用いた（Ｅ）－２－（２－ブロモメチルフェニル）－２－メトキシイミノ酢酸メチルエステル（化合物７）と化合物（８）との２０℃～３０℃でのカップリングにより、トリフロキシストロビンが９０％単離収率で得られた。あるいは、粗製化合物（５）は、化合物（５）に対して酸－塩基処理を適用することにより、化合物（６）へ、さらに化合物（７）へと化合物（６）の単離なしに変換することができる。これは、反応時間を短縮することになり、商業規模での光熱費を低減することになる。本発明における合成工程は、容易であり、特別な設備は何も必要とはしない。全体的な取り扱い及び生成物収率は良好であり、商業的な大規模で再現可能である。トリフロキシストロビンの調製について成し遂げられる全収率は、報告されている全収率、すなわち１９％、と比べて４０．２％である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0016】

【文献】米国特許第５，２３８，９５６号明細書

【文献】米国特許第６，４４４，８５０号明細書

【文献】米国特許第６，６７０，４９６号明細書

【文献】国際公開第２０１３／１４４９２４Ａ１号パンフレット

【文献】国際公開第２０１７／０８５７４７Ａ２号パンフレット

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0017】

本発明の主な目的は、単純で、経済的で、使いやすく及び商業的に実行可能である、式（Ｉ）の化合物の改善された調製方法を提供することである。

【0018】

本発明の別の目的は、商業規模で実行しやすく、試薬（１又は複数種）及び有機溶媒（１又は複数種）の過剰な使用を回避しやすく、本発明を生態系に優しいものにする、式（Ｉ）の化合物の改善された調製方法の調製を提供することである。

【0019】

本発明のさらに別の目的は、高化学純度で高収率の式（Ｉ）の化合物の改善された調製方法の調製を提供することである。

【0020】

本発明のさらに別の目的は、（Ｅ）－２－メトキシイミノ－２－（ｏ－トリル）酢酸（化合物５）の単一の異性体の改善された調製方法を提供することである。

【0021】

本発明のなお別の目的は、化合物（５）、化合物（６）及び化合物（７）の単離をして、又は単離をしないで式（Ｉ）の化合物を調製することができるということである。

【課題を解決するための手段】

【0022】

従って、本発明は、式（Ｉ）のトリフロキシストロビンの改善された調製方法であって、

【化6】

ａ）式（１）の化合物を酸の存在下でアルカリ金属亜硝酸塩と反応させることにより、式（２）の化合物を得る工程と、
ｂ）好適な溶媒又はその溶媒の混合物の中で式（３）の化合物を塩基の存在下でメトキシルアミン塩酸塩と反応させることにより、式（４）の化合物を得る工程と、
ｃ）好適な溶媒又はその溶媒の混合物の中で式（２）の化合物を酸の塩又は塩基と金属硫酸塩との存在下で式（４）の化合物と反応させることにより、式（５）の化合物を得る工程と、
ｄ）好適な溶媒若しくはその溶媒の混合物を用いて又は用いずに、式（５）の化合物を酸及びメタノールと反応させることにより、式（６）の化合物を得る工程と、
ｅ）好適な溶媒又はその溶媒の混合物の中で式（６）の化合物を塩基の存在下で触媒を用いて又は用いずにハロゲン酸金属塩と反応させることにより、式（７）の化合物を得る工程と、
ｆ）好適な溶媒又はその溶媒の混合物の中で式（７）の化合物を塩基の存在下で相間移動触媒を用いて又は用いずに式（８）の化合物と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を得る工程とを備える方法を提供する。

【0023】

上記の方法は、以下の一般合成スキームに示される。

【化7】

【発明を実施するための形態】

【0024】

本発明は、今からこれ以降に、より十分に説明される。本発明は、多くの異なる形態で実施されてもよく、示される実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、この開示が適用の法的必要条件を満たすように提供される。本願明細書で、及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」は、文脈と明らかに矛盾しないかぎり、複数の指示対象を含む。

【0025】

上記目的に従い、本発明は、式（Ｉ）のトリフロキシストロビン及び（Ｅ）－２－メトキシイミノ－２－（ｏ－トリル）酢酸（化合物５）の単一の異性体の改善された調製方法を提供する。

【0026】

本発明の一実施形態では、工程（ａ）で使用される上記アルカリ金属亜硝酸塩は、好ましくは、亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ_２）、亜硝酸カリウム（ＫＮＯ_２）等、最も好ましくは亜硝酸ナトリウムからなる群から選択される。

【0027】

本発明の別の実施形態では、工程（ａ）の酸は、好ましくは、塩酸（塩化水素酸、ＨＣｌ）、硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４）等、最も好ましくは塩酸（塩化水素酸）からなる群から選択される。

【0028】

本発明の別の実施形態では、式（２）を有する工程（ａ）の化合物は、インサイツで（その場で、ｉｎ－ｓｉｔｕ）調製される。

【0029】

本発明の別の実施形態では、工程（ｂ）の上記塩基は、好ましくは、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ_３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）等、最も好ましくは水酸化ナトリウム又は炭酸ナトリウムからなる群から選択される。

【0030】

本発明の別の実施形態では、工程（ｂ）で使用される上記溶媒は、好ましくは、水、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、ブタノール、イソブタノール、エチレングリコール等又はこれらの溶媒の混合物、最も好ましくは水からなる群から選択される。

【0031】

本発明の別の実施形態では、工程（ｃ）の上記酸の塩は、好ましくは、酢酸等のカルボン酸の一ナトリウム塩又は二ナトリウム塩、一カリウム塩又は二カリウム塩、最も好ましくはカルボン酸の一ナトリウム塩又は二ナトリウム塩からなる群から選択される。

【0032】

本発明の別の実施形態では、工程（ｃ）の上記塩基は、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等、最も好ましくは炭酸水素ナトリウムからなる群から選択される。

【0033】

本発明の別の実施形態では、工程（ｃ）の上記金属硫酸塩は硫酸銅等である。

【0034】

本発明の別の実施形態では、工程（ｃ）の上記溶媒は、好ましくは、ヘプタン、モノクロロベンゼン（ＭＣＢ）、イソパラフィン系炭化水素（Ｉｓｏｐａｒ－Ｇ）等又はこれらの混合物、最も好ましくはヘプタン又はイソパラフィン系炭化水素からなる群から選択される。

【0035】

本発明の別の実施形態では、工程（ｄ）の上記酸は、有機酸又は無機酸のいずれかである。上記酸は、より好ましくは、硫酸、塩酸（塩化水素酸）、塩化チオニル等、最も好ましくは硫酸又は塩化チオニルから選択される。

【0036】

本発明の別の実施形態では、工程（ｄ）の上記溶媒は、好ましくは、モノクロロベンゼン、二塩化エチレン、ジクロロベンゼン等又はこれらの溶媒の混合物からなる群から選択される。

【0037】

本発明の別の実施形態では、工程（ｅ）の上記ハロゲン酸金属塩（ＮａＸＯ_３／ＫＸＯ_３）は、好ましくは、臭素酸ナトリウム（ＮａＢｒＯ_３）、塩素酸ナトリウム（ＮａＣｌＯ_３）、ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ_３）、臭素酸カリウム（ＫＢｒＯ_３）、塩素酸カリウム（ＫＣｌＯ_３）、ヨウ素酸カリウム（ＫＩＯ_３）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）等、最も好ましくは臭素酸ナトリウムからなる群から選択される。

【0038】

本発明の別の実施形態では、上記置換基Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素からなる群から選択される。

【0039】

本発明の別の実施形態では、工程（ｅ）の上記触媒は任意に使用され、この触媒は、好ましくは、臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）、臭化カリウム（ＫＢｒ）、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）、ヨウ化カリウム（ＫＩ）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）等又はこれらの混合物、最も好ましくはアゾビスイソブチロニトリルからなる群から選択される。

【0040】

本発明の別の実施形態では、工程（ｅ）の上記塩基は、好ましくは、亜硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ_３）、亜硫酸水素カリウム（ＫＨＳＯ_３）、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等、最も好ましくは亜硫酸水素ナトリウムからなる群から選択される。

【0041】

本発明の別の実施形態では、工程（ｅ）の水と組み合わせた上記溶媒は、好ましくは、二塩化エチレン、ジクロロメタン、クロロホルム、モノクロロベンゼン、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル等又はこれらの溶媒の混合物、最も好ましくは二塩化エチレンからなる群から選択される。

【0042】

本発明の別の実施形態では、工程（ｆ）の上記塩基は、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等、最も好ましくは炭酸カリウムからなる群から選択される。

【0043】

本発明の別の実施形態では、工程（ｆ）の上記相間移動触媒は、好ましくは、臭化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ）、塩化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＣｌ）、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等、最も好ましくは臭化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムからなる群から選択される。

【0044】

本発明の別の実施形態では、工程（ｆ）の上記溶媒は、好ましくは、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、キシレン、トルエン、モノクロロベンゼン、プロピオニトリル、アセトニトリル等又はこれらの溶媒の混合物、最も好ましくはアセトンからなる群から選択される。

【0045】

本発明の別の実施形態では、粗製の式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、水、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール等又はこれらの混合物、最も好ましくはイソプロピルアルコールからなる群から選択される好適なアルコール系溶媒の中での結晶化により精製される。

【0046】

本発明の別の実施形態では、（ａ）～（ｆ）の上記工程のいずれか１つ又はすべての工程は、インサイツで実施されてもよい。

【0047】

本発明の別の実施形態では、すべての粗製化合物は、好ましくはそのままで使用されるか、又は蒸留若しくは結晶化又は当業者に十分理解されている異なる精製技法によって精製される。

【0048】

本発明で使用される出発物質の調製は、先行技術において周知である。

【0049】

本発明は、以下の実施例によってさらに例証されるが、以下の実施例は、本発明の範囲を限定すると決して解釈されるべきではない。

【実施例】

【0050】

実施例１；一工程での（Ｅ）－２－メトキシイミノ－２－（ｏ－トリル）酢酸（化合物５）の調製

【0051】

ポットＡ
メカニカルスターラー、サーモポケット及び水冷却器を備えた４つ口Ｒ．Ｂ．フラスコを配置した。水（ｏ－トルイジンに対して３．０体積量）、続いて濃塩酸（ｏ－トルイジンに対して３．０体積量）を撹拌下で投入し、これら反応物質を０℃～５℃に冷却した。ｏ－トルイジン（１．０ｅｑ．）を、撹拌下、０℃～５℃で３０分にわたって上記反応物質に滴下し、灰色がかった白色のスラリーを得た。この反応混合物（ＲＭ）を３０分間撹拌した。水（ｏ－トルイジンに対して１．０体積量）中のＮａＮＯ_２（１．０ｅｑ．）の溶液を、－１５℃～０℃で３０分にわたって少しずつ反応混合物に加えた。添加終了後、この溶液を次の操作のために使用した。

【0052】

ポットＢ
メカニカルスターラー、サーモポケット、水冷却器及び滴下ロートを備えた４つ口Ｒ．Ｂ．フラスコに、グリオキシル酸（１．５ｅｑ．）、メトキシルアミン塩酸塩（１．５ｅｑ．）、続いて水（ｏ－トルイジンに対して４．０体積量）を撹拌下で投入して透明な溶液を得て、反応混合物を２５℃～３０℃で１．０ｈさらに撹拌した。水（ｏ－トルイジンに対して６．０体積量）中の炭酸ナトリウム（２．０ｅｑ．）の溶液を、撹拌下でこれら反応物質に少しずつ加えた。硫酸銅五水和物の水溶液を、撹拌下で反応混合物に加え、さらにヘプタン又はイソパラフィン系炭化水素（ｏ－トルイジンに対して３．２体積量）を加えた。次いで、反応温度を１５℃～３０℃に維持して、ポットＡからのＲＭを２．０ｈにわたってポットＢにゆっくり加えた。ｐＨを、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液の添加により６．５～５．０に維持した。この反応混合物を２５℃～３０℃で２時間撹拌し、ＭＤＣ（ｏ－トルイジンに対して１０体積量）を投入して１５分間撹拌した。水層及び有機層を分離し、水層をＭＤＣで抽出し、合わせた有機層を真空下でエバポレーションして、褐色物質を得た（純度ベースで収率７７％、ＨＰＬＣ純度９０％）。

【0053】

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ） δ（ｐｐｍ）：７．３５－７．０９（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＣＨＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：１６５．４，１４９．５，１３６．１，１２９．９，１２９．５，１２９．３，１２７．９，１２９．４，６３．９，１９．４。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ－１）^＋＝１９２。

【0054】

実施例２：一工程での（Ｅ）－２－メトキシイミノ－２－（ｏ－トリル）酢酸（化合物５）の調製

【0055】

ポットＡ
メカニカルスターラー、サーモポケット及び水冷却器を備えた４つ口Ｒ．Ｂ．フラスコに、水（ｏ－トルイジンに対して３．０体積量）、濃塩酸（ｏ－トルイジンに対して３．０体積量）を撹拌下で投入し、次いで溶液を０℃に冷却した。ｏ－トルイジン（１．０ｅｑ．）を、撹拌下、０℃で３０分にわたって上記反応物質に滴下し、灰色がかった白色のスラリーを得て、さらに３０分間撹拌した。水（ｏ－トルイジンに対して１．０体積量）中のＮａＮＯ_２（１．０ｅｑ．）の溶液を、－５℃～０℃で３０分にわたって反応混合物に滴下し、添加終了後、この溶液をそのまま次の操作のために使用した。

【0056】

ポットＢ
メカニカルスターラー、サーモポケット、水冷却器及び滴下ロートを備えた４つ口Ｒ．Ｂ．フラスコに、グリオキシル酸（１．５ｅｑ．）、メトキシルアミン塩酸塩（１．５ｅｑ．）及び水（ｏ－トルイジンに対して４．０体積量）を撹拌下で投入して透明な溶液を得て、この反応混合物を０℃～５℃に冷却した。ＮａＯＨ溶液（４８％溶液、１．３ｅｑ．）を、撹拌下、５℃～１０℃で上記反応物質に滴下した。ＮａＯＨ溶液の添加終了後、この反応混合物を室温まで加温し、１．０ｈ撹拌した。固体の酢酸ナトリウム三水和物（６．０ｅｑ．）を、撹拌下で少しずつ反応混合物に加え、ｐＨをｐＨ５～７に維持した。水（ｏ－トルイジンに対して１．０体積量）中の硫酸銅五水和物溶液を撹拌下で反応混合物に加え、続いてヘプタン（ｏ－トルイジンに対して５体積量）を加えた。反応温度を２５℃～３０℃に維持し、酢酸ナトリウムの添加によりｐＨを６．５～５．０に維持して、ポットＡからの反応混合物を２．０ｈにわたってポットＢにゆっくり加えた。添加終了後、反応混合物を２５℃～３０℃で２ｈ撹拌した。このＲＭをブフナー漏斗を通して濾過し、濾液を静置し、ヘプタン層を分離した。水層をＭＤＣ（３×５．０体積量）で抽出し、有機層をそれまでに濾過した固形分と混合し、次いで減圧下で蒸留して、固体の褐色物質の化合物５を得た（純度ベースで収率６８％、ＨＰＬＣ純度９１％）。

【0057】

実施例３：（Ｅ）－２－メトキシイミノ－２－（ｏ－トリル）酢酸メチルエステル（化合物６）の調製
メカニカルスターラー、空気冷却器、サーモポケット、水浴を有する４つ口Ｒ．Ｂ．フラスコに、ＭｅＯＨ（化合物５に対して３～５体積量）中の化合物５（１．０ｅｑ．）の溶液を投入した。濃Ｈ_２ＳＯ_４（０．８ｅｑ．）を２５℃～３０℃で１５分にわたって反応混合物にゆっくり滴下し、還流温度へ１２ｈ加熱した。この反応混合物を５０℃～５５℃に冷却し、水（化合物５に対して３．０体積量）を１ｈ以内に少しずつ加えた。水の添加終了後、この反応混合物を２０℃～２５℃で３時間撹拌し、ブフナー漏斗で濾過し、固形分を水で洗浄し、粗生成物を乾燥した。この粗生成物をイソプロピルアルコール（中間体５に対して１．４３体積量）に溶解させ、この混合物を６０℃に加熱した。この溶液を室温まで冷却し、１ｈ撹拌し、さらに－５℃～０℃に冷却した。得られた固形分をブフナー漏斗で濾過し、乾燥して、化合物６を得た（純度ベースで収率８０％、ＨＰＬＣ純度９７％．）。化合物（６）の特性解析の詳細は以下のとおりである。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ） δ（ｐｐｍ）：７．３３－７．０９（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＣＨＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：１６３．５，１５０．０，１３５．９，１３０．２，１２９．９，１２９．３，１２７．８，１２５．４，６３．７，５２．９，１９．４。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋ｌ）^＋＝２０８。

【0058】

同じ反応を、また、メタノール及び塩化チオニルを用いて実施した。化合物（６）の単離収率は、純度ベースで７５％であり、ＨＰＬＣ純度９８％であった。同様に、化合物（５）を最初に酸塩化物中間体に変換し、次いでメタノールで処理して化合物（６）を８６％収率、ＨＰＬＣ純度９４％で得る。

【0059】

実施例４：（Ｅ）－２－（２－ブロモメチルフェニル）－２－メトキシイミノ酢酸メチルエステル（化合物７）の調製
メカニカルスターラー、水冷却器、サーモポケット及びオイルバスを有する４つ口Ｒ．Ｂ．フラスコに、ＥＤＣ（化合物６に対して５．０体積量）及び１ｅｑ．の化合物（６）を、撹拌下、２５℃～３０℃で投入し、透明な溶液を得た。水（化合物６に対して３．０体積量）をこの反応混合物に投入し、３０分間撹拌した。ＮａＢｒＯ_３（１．２５ｅｑ．）を、撹拌下で、反応混合物にゆっくり加え、透明な二相性溶液を得て、さらに５℃～１０℃に冷却した。水（化合物６に対して２．０体積量）中の亜硫酸水素ナトリウム（２．０ｅｑ．）の溶液を、反応温度を５℃～１０℃に維持して１ｈにわたって、滴下ロートを用いてこの反応物質にゆっくり滴下した。添加終了後、反応混合物を２０℃～２５℃に加温し、さらに７０℃～７５℃に加熱した。この反応物質を２０℃～２５℃に冷却し、有機層を分離し、溶媒を真空下で除去して粗製化合物（７）を得た。この粗製化合物をＩＰＡを用いて再結晶した（純度ベースで収率７７％、ＨＰＬＣ純度９７％）。化合物（７）の特性解析は以下のとおりである。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ） δ（ｐｐｍ）：７．４９－７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１５－７．１３（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＣＨＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：１６２．６，１４８．５，１３５．３，１３０．０，１２９．７，１２９．４，１２８．３，１２８．０，６３．４，５２．６，３０．５。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ）^＋＝２８６。

【0060】

同じ反応を、また、触媒であるアゾビスイソブチロニトリルの存在下で実施したところ、この反応は１時間で完了した（純度ベースで収率７０％、ＨＰＬＣ純度９７％）。

【0061】

実施例５：トリフロキシストロビン 式（Ｉ）の調製
メカニカルスターラー、水冷却器、サーモポケット及び窒素注入口を有する４つ口Ｒ．Ｂ．フラスコに、化合物７（１．０ｅｑ．）、化合物８（１．０５ｅｑ．）、アセトン（化合物７に対して３．０体積量）、ＴＢＡＢ（０．０５ｅｑ．）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．５ｅｑ．）を、撹拌下、２５℃～３０℃で投入した。この反応混合物を２５℃～３０℃で２４ｈ撹拌し、セライト床を通して濾過し、セライト床をアセトン（化合物７に対して３．０体積量）で洗浄した。合わせた有機層を真空下（１５～２０Ｔｏｒｒ（約２．０～約２．７ｋＰａ））、４０℃～４５℃で蒸溜し、粗製化合物を得た。この粗製化合物をＩＰＡを用いて再結晶した（純度ベースで収率８８％、ＨＰＬＣ純度９９％）。化合物（Ｉ）の特性解析の詳細は以下のとおりである。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＴＭＳ） δ（ｐｐｍ）：７．８６（ｂｓ，１Ｈ），７．７９－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．２０－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，ＣＨＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）：１６３．０，１５３．３，１４９．３，１３６．９，１３５．８，１３０．４，１２９．７，１２９．１，１２９．０，１２８．６，１２８．５，１２８．３，１２７．５，１２５．３，１２３．８，１２２．５，７４．７，６３．４，５２．４，１２．１。ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋ｌ）^＋＝４０９。

【0062】

同じ反応を、また、より高い温度（４０℃～４５℃）で実施し、この反応は４～６時間で完了した。また、この反応をアセトニトリル又はプロピオニトリル中で実施し、式（Ｉ）の化合物の単離収率は９０％へ上昇し、ＨＰＬＣ純度９８．７％であった。

【0063】

略語
ＡＩＢＮ：アゾビスイソブチロニトリル
ＣＨ_３ＣＯＯＮａ：酢酸ナトリウム
ＣｕＳＯ_４：硫酸銅（ＩＩ）
ＤＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ：二塩化エチレン
Ｅｑ．：当量
ｇ：グラム
ｈ：時間
Ｈ_２Ｏ：水
Ｈ_２ＳＯ_４：硫酸
ＨＣｌ：塩酸（塩化水素酸）
ＨＣＮ：シアン化水素
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
Ｉｓｏｐａｒ－Ｇ：イソパラフィン系炭化水素
ＫＢｒ：臭化カリウム
ＫＢｒＯ_３：臭素酸カリウム
ＫＣｌＯ_３：塩素酸カリウム
ＫＣＮ：シアン化カリウム
Ｋ_２ＣＯ_３：炭酸カリウム
Ｋｇ：キログラム
ＫＨＣＯ_３：炭酸水素カリウム
ＫＨＳＯ_３：亜硫酸水素カリウム
ＫＩ：ヨウ化カリウム
ＫＩＯ_３：ヨウ素酸カリウム
ＫＮＯ_２：亜硝酸カリウム
ＫＯＨ：水酸化カリウム
Ｋ_２ＳＯ_３：亜硫酸カリウム
Ｌ：リットル
ＭＣＢ：モノクロロベンゼン
ＭＤＣ：二塩化メチレン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｅＯＮＨ_２．ＨＣｌ：メトキシルアミン塩酸塩
ＭＩＢＫ：メチルイソブチルケトン
ｍＬ：ミリリットル
ＮａＢｒ：臭化ナトリウム
ＮａＢｒＯ_３：臭素酸ナトリウム
ＮａＣｌＯ_３：塩素酸ナトリウム
ＮａＣＮ：シアン化ナトリウム
Ｎａ_２ＣＯ_３：炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３：炭酸水素ナトリウム
ＮａＨＳＯ_３：亜硫酸水素ナトリウム
ＮａＩ：ヨウ化ナトリウム
ＮａＩＯ_３：ヨウ素酸ナトリウム
ＮａＮＯ_２：亜硝酸ナトリウム
ＮａＯＢｒ：次亜臭素酸ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンアミド
ＰＴＣ：相間移動触媒
Ｒ．Ｂ．フラスコ：丸底フラスコ
ＲＭ：反応混合物
ｒｔ：室温
ＳＯＣｌ_２：塩化チオニル
ＴＢＡＢ：臭化テトラｎ－ブチルアンモニウム
ＴＢＡＣｌ：塩化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＩ：ヨウ化テトラブチルアンモニウム
Ｖｏｌ：体積量

【0064】

本発明の利点
１）中間体（Ｅ）－２－メトキシイミノ－２－（ｏ－トリル）酢酸（化合物５）は、より多くの工程を有する先行技術の方法と比べて、一工程で合成される。
２）ｏ－トルイジン等の本発明の鍵となる原料は、一般的な出発物質であり、大規模に商業的なレベルで容易に入手可能である。
３）本発明では、（Ｅ）－２－メトキシイミノ－２－（ｏ－トリル）酢酸は、（Ｅ）－異性体で直接得られ、これはトリフロキシストロビンへのさらなる変換にとって不可欠であり、他の文献の方法と比較して、本発明は独特であり有利である。
４）本発明では、トリフロキシストロビンは、より少ない数の工程を用いて４０．２％の全収率で生成されるが、これに対して文献は、全収率１９％の多くの工程の合成を報告する。
５）本発明は、有害なシアン化物試薬の使用をまったく必要としない。それゆえ上記方法は環境にやさしく及び安全である。
６）文献では、工程（ｆ）は、より高い温度の約１２０℃で、ＤＭＦ、ＤＭＡ等の極性の高沸点溶媒を用いて実施されたが、このＤＭＦ、ＤＭＡ等の極性の高沸点溶媒は、トリフロキシストロビンから分離することが困難である。高温反応は、不純物形成を引き起こし、これは、トリフロキシストロビンのより低い収率（約６５％）を生じる。しかしながら、本発明は、アセトン等の低い沸点の溶媒を使用することにより室温（２０℃～３０℃）で実施され、トリフロキシストロビンを生成した（８８％収率）。
７）本発明は、トリフロキシストロビンを高収率（９０％）と高化学純度（９８～９９．５％）で生成する。