(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-10-17
(45)【発行日】2022-10-25
(54)【発明の名称】ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤
(51)【国際特許分類】
C07D 401/14 20060101AFI20221018BHJP
A61K 31/506 20060101ALI20221018BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20221018BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20221018BHJP
【ＦＩ】
C07D401/14 CSP
A61K31/506
A61P3/00
A61P3/06
【請求項の数】
30
(21)【出願番号】P 2022520162
(86)(22)【出願日】2020-09-30
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2022-10-12
(86)【国際出願番号】 IB2020059145
(87)【国際公開番号】W WO2021064590
(87)【国際公開日】2021-04-08
【審査請求日】2022-05-24
(31)【優先権主張番号】62/911,094
(32)【優先日】2019-10-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/074,123
(32)【優先日】2020-09-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】593141953
【氏名又は名称】ファイザー・インク
(74)【代理人】
【識別番号】100133927
【弁理士】
【氏名又は名称】四本 能尚
(74)【代理人】
【識別番号】100147186
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 眞紀
(74)【代理人】
【識別番号】100174447
【弁理士】
【氏名又は名称】龍田 美幸
(74)【代理人】
【識別番号】100185960
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 理愛
(72)【発明者】
【氏名】デヴィッド ジェイムズ エドモンズ
(72)【発明者】
【氏名】ケヴィン ジェイムズ フィリップスキ
(72)【発明者】
【氏名】二木建太郎
(72)【発明者】
【氏名】ミシェル レニー ガーンジィ
(72)【発明者】
【氏名】ジャック チャン フン リー
(72)【発明者】
【氏名】ダニエル ジョナサン スマルツ
【審査官】三上 晶子
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１９－５２４８３１（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１７－５０７９７９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２０１２－５２４７４３（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物【化1】
Ｒ１は、Ｈまたはフルオロであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、および（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキルから選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、および（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキルから選択され、
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうちの１または２個は、Ｈ以外である］
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項2】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に、Ｈおよび（Ｃ１）フルオロアルキルから選択され、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９がそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１）フルオロアルキル、およびフルオロから選択され、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうちの１または２個が、Ｈ以外である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項3】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、Ｈであり、Ｒ８およびＲ９が独立に、Ｈ、（Ｃ１）フルオロアルキルおよびフルオロから選択され、Ｒ８、およびＲ９の少なくとも１個が、（Ｃ１）フルオロアルキルまたはフルオロである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項4】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、およびＲ９が、Ｈであり、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１）フルオロアルキルおよびフルオロから選択され、ここで、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１個が、（Ｃ１）フルオロアルキルまたはフルオロである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項5】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ９が、Ｈであり、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１）フルオロアルキルおよびフルオロから選択され、ここで、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個が、（Ｃ１）フルオロアルキルまたはフルオロである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項6】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が、Ｈであり、Ｒ７が、（Ｃ１）フルオロアルキルまたはフルオロである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項7】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９が、Ｈであり、Ｒ７が、フルオロである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項8】
２－（５－（（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；２－（５－（（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－（５－（（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；および
２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド
からなる群から選択される化合物、
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項9】
化合物【化2】
【請求項10】
化合物２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド。
【請求項11】
化合物２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミドヒドロクロリド。
【請求項12】
化合物２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミドトシレート。
【請求項13】
化合物２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド。
【請求項14】
脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎または肝硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎を処置するための、請求項９に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項15】
非アルコール性脂肪性肝炎が処置される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項16】
非アルコール性脂肪肝疾患が処置される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項17】
肝線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎が処置される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項18】
高トリグリセリド血症、アテローム硬化症、心筋梗塞、脂質異常症、冠動脈性心疾患、高アポＢリポタンパク質血症、虚血性脳卒中、２型真性糖尿病、２型真性糖尿病を有する患者における血糖コントロール、耐糖能障害（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝症候群、Ｘ症候群、高血糖症、インスリン過剰血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝異常を処置するための、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
【請求項19】
高トリグリセリド血症が処置される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項20】
治療有効量の、請求項９に記載の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項21】
請求項９の化合物である第１の化合物、または前記化合物の薬学的に許容できる塩、抗糖尿病剤、非アルコール性脂肪性肝炎処置剤、非アルコール性脂肪肝疾患処置剤、コレステロールもしくは脂質低下剤、または抗心不全処置剤である第２の化合物、および
医薬担体、ビヒクルまたは賦形剤
を含む治療有効量の組成物を含む医薬組合せ組成物。
【請求項22】
前記非アルコール性脂肪性肝炎処置剤または非アルコール性脂肪肝疾患処置剤が、ＡＣＣ阻害剤、ＫＨＫ阻害剤、ＢＣＫＤＫ阻害剤、ＦＸＲアゴニスト、メトホルミン、インクレチン類似体、またはＧＬＰ－１受容体アゴニストである、請求項２１に記載の医薬組合せ組成物。
【請求項23】
前記非アルコール性脂肪性肝炎処置剤または非アルコール性脂肪肝疾患処置剤が、４－（４－（１－イソプロピル－７－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロスピロ［インダゾール－５，４’－ピペリジン］－１’－カルボニル）－６－メトキシピリジン－２－イル）安息香酸；［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－｛２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル］酢酸；２－［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸；２－（（４－（（Ｓ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸；もしくは２－［（４－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸または薬学的に許容できるその塩である、請求項２１に記載の医薬組合せ組成物。
【請求項24】
前記抗糖尿病剤が、ＳＧＬＴ－２阻害剤、ＢＣＫＤＫ阻害剤、メトホルミン、インクレチン類似体、インクレチン受容体モジュレーター、ＤＰＰ－４阻害剤、またはＰＰＡＲアゴニストである、請求項２１に記載の医薬組合せ組成物。
【請求項25】
前記抗糖尿病剤が、メトホルミン、シタグリプチン、エルツグリフロジン、２－［（４－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸または２－（（４－（（Ｓ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（（（Ｓ）－オキセタン－２－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸である、請求項２４に記載の医薬組合せ組成物。
【請求項26】
前記抗心不全剤またはコレステロールもしくは脂質低下剤が、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、ＢＣＫＤＫ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬－ネプリライシン阻害剤、ベータアドレナリン作動性受容体遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、フィブラート、ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤または血管拡張剤である、請求項２１に記載の医薬組合せ組成物。
【請求項27】
構造：【化3】
【請求項28】
前記化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩を含む、請求項２７に記載の結晶。
【請求項29】
（ＣｕＫα放射線、１．５４０５６Åの波長）７．２±０．２、１４．５±０．２、１５．８±０．２、および２７．７±０．２の２シータ値を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項２７に記載の結晶。
【請求項30】
（ＣｕＫα放射線、１．５４０５６Åの波長）３．８±０．２、７．７±０．２、８．８±０．２、２２．４±０．２、および２４．６±０．２の２シータ値を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項２８に記載の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、新たな医薬化合物、該化合物を含有する医薬組成物、およびジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）の活性を阻害するための、該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）は、トリアシルグリセリド（ＴＡＧ）合成において最終ステップを、特に、ジアシルグリセロールでの脂肪酸のエステル化を触媒して、ＴＡＧの形成をもたらす。哺乳動物では、２種のＤＧＡＴ酵素（ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２）が特徴付けられている。これらの酵素は、同じ酵素反応を触媒するが、それらのそれぞれのアミノ酸配列は関連がなく、それらは別個の遺伝子ファミリーを占めている。ＤＧＡＴ２は肝臓および脂肪において高度に発現され、ＤＧＡＴ１とは異なり、ジアシルグリセリド（ＤＡＧ）について精妙な基質特異性を呈する。げっ歯類におけるＤＧＡＴ２遺伝子の欠失は、子宮内成長不全、重篤な脂肪血症、皮膚バリア機能異常、および早期出生後死亡をもたらす。ＤＧＡＴ２の抑制が、ステロール調節エレメント結合タンパク質１ｃ（ＳＲＥＢＰ１ｃ）およびステアロイルＣｏＡ－デサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）を含む、脂質生成に関係するタンパク質をコードする複数の遺伝子の発現の下方調節をもたらすことは明らかである。平行して、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（ＣＰＴ１）等の遺伝子の発現の増大により証拠付けられる通り、酸化経路が誘導される。これらの変化の正味の結果は、肝ＤＡＧおよびＴＡＧ脂質のレベルを低下させることであり、このことが次に、肝臓におけるインスリン応答性の改善につながる。さらに、ＤＧＡＴ２阻害は、肝ＶＬＤＬ ＴＡＧ分泌を抑制し、循環コレステロールレベルの低下をもたらす。最終的に、おそらく新たに合成されるＡＰＯＢタンパク質の脂質付加のためのＴＡＧの供給が減少することにより、血漿中アポリポタンパク質Ｂ（ＡＰＯＢ）レベルが抑制される。血糖コントロールおよび血漿中コレステロールプロファイルの両方に対するＤＧＡＴ２阻害の有益効果は、この標的が代謝性疾患の処置において有用であることを示唆している（Ｃｈｏｉ，Ｃ．Ｓ．ら、２００７．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８２：２２６７８～２２６８８）。
【0003】
加えて、ＤＧＡＴ２活性の抑制が肝脂肪蓄積量の減少をもたらすという観察は、この酵素の阻害剤が、肝臓における過剰な脂肪の沈着により特徴付けられるかなり蔓延している肝疾患である非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置に有用性を有し得るであろうことを示唆している。
【0004】
近年では、ＤＧＡＴ２のいくつかの低分子阻害剤が文献および特許出願（ＷＯ２０１３１５０４１６、ＷＯ２０１３１３７６２８、ＵＳ２０１５０２５９３２３、ＷＯ２０１５０７７２９９、ＷＯ２０１６０３６６３３、ＷＯ２０１６０３６６３８、ＷＯ２０１６０３６６３６）において報告されている。最近では、本発明の譲受人に譲渡されたＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１７／０５４８６２が、ＷＯ２０１８／０３３８３２として２０１８年２月２２日に公開され、ＤＧＡＴ２の低分子阻害剤を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
それにもかかわらず、ＤＧＡＴ２阻害活性を有し、本明細書において記述される病気の処置、予防または兆候の削減において有用な医薬作用物質が依然として必要である。さらに、溶解度、クリアランスおよび半減期等の薬物動態特性が改善されたＤＧＡＴ２阻害剤も依然として必要である。ヒトにおけるより長い半減期は、低いクリアランスおよび／または分布容積の増加から生じ得る。
【0006】
【課題を解決するための手段】
【0007】
本出願は式（Ｉ）の化合物
【0008】
【化1】
Ｒ１は、Ｈまたはフルオロであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）ヒドロキシアルキル、および－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－（Ｃ１～Ｃ２）アルコキシから選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１～Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ２）フルオロアルコキシ、および－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－（Ｃ１～Ｃ２）アルコキシから選択され、
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうちの０、１または２個は、Ｈ以外である］
または薬学的に許容できるその塩を対象とする。
【0009】
本発明は、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎または肝硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎を処置する方法であって、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法も対象とする。
【0010】
本発明は、心不全、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、末梢血管疾患、腎血管疾患、肺高血圧症、血管炎、急性冠症候群を処置し、心血管リスクを修正する方法であって、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法も対象とする。
【0011】
本発明は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症型２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発生成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、脂質異常症、食後脂肪血症、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、症候群Ｘ、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝異常、皮膚および結合組織障害、足潰瘍および潰瘍性結腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス異常、高アポＢリポタンパク質血症、ならびにメープルシロップ尿症を処置する方法であって、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法も対象とする。
【0012】
本発明は、肝細胞癌、腎臓腎明細胞癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、結腸直腸腺癌、中皮腫、胃腺癌、副腎皮質癌、乳頭状腎細胞癌、頸部および子宮頚管内の癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ ａｎｄ ｅｎｄｏｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膀胱尿路上皮癌、または肺腺癌を処置する方法であって、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法も対象とする。
【0013】
本発明は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）活性スコア（ＮＡＳ）の重症度をベースラインから少なくとも１または２ポイント低下させるための方法であって、ヒトにおいてベースラインＮＡＳを測定するステップと、前記ヒトに、有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与するステップと、前記ヒトのＮＡＳを測定するステップとを含む方法も対象とする。
【0014】
本発明は、治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体、ビヒクルまたは賦形剤とを有する医薬組成物も対象とする。
【0015】
本発明は、
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩である第１の化合物、
抗糖尿病剤、非アルコール性脂肪性肝炎処置剤、非アルコール性脂肪肝疾患処置剤または抗心不全処置剤である第２の化合物、および
医薬担体、ビヒクルまたは賦形剤
を有する治療有効量の組成物を含む医薬組合せ組成物も対象とする。
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩である第１の化合物、
抗糖尿病剤、非アルコール性脂肪性肝炎処置剤、非アルコール性脂肪肝疾患処置剤または抗心不全処置剤である第２の化合物、および
医薬担体、ビヒクルまたは賦形剤
を有する治療有効量の組成物を含む医薬組合せ組成物も対象とする。
【0016】
先述の概要および下記の詳細な記述はいずれも、例示的かつ説明的なものにすぎず、特許請求される通りの本発明の制限ではないことを理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【図1】実施例４、形態１を示す特徴的なＸ線粉末回折パターンの図である（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２シータ（度））。
【図2】実施例４、塩酸塩の形態１を示す特徴的なＸ線粉末回折パターンの図である（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２シータ（度））。
【図3】実施例４、ｐ－トルエンスルホン酸塩、無水形態１を示す特徴的なＸ線粉末回折パターンの図である（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２シータ（度））。
【図4】ウエスタン食を給餌されたＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける血漿中トリグリセリドに対する、実施例４の複数用量の効果がプロットされているグラフである（縦軸：血漿中トリグリセリド（ｍｇ／ｄＬ）、横軸：ウエスタン食ＢＩＤ投薬量（ｍｇ／ｋｇ））。
【図5】ウエスタン食を給餌されたＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける肝中トリグリセリドに対する、実施例４の複数用量の効果がプロットされているグラフである（縦軸：血漿中トリグリセリド（ｍｇ／ｄＬ）、横軸：ウエスタン食ＢＩＤ投薬量（ｍｇ／ｋｇ））。
【図6】調製例Ｐ１、形態１を示す特徴的なＸ線粉末回折パターンの図である（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２シータ（度））。
【図7】調製例Ｐ１、形態２を示す特徴的なＸ線粉末回折パターンの図である（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２シータ（度））。
【図8】調製例Ｐ１、形態３を示す特徴的なＸ線粉末回折パターンの図である（縦軸：強度（ＣＰＳ）；横軸：２シータ（度））。
【発明を実施するための形態】
【0018】
本発明は、本発明の例示的な実施形態の下記の詳細な記述およびその中に含まれる例を参照することにより、より容易に理解され得る。
【0019】
本発明は、作製のための具体的な合成方法に限定されず、それらは当然変動し得ることを理解されたい。本明細書において使用される術語は、特定の実施形態を記述することのみを目的とし、限定的であることを意図したものではないことも理解されたい。本明細書においておよびこの後の請求項において、若干数の用語を参照することになり、これらは下記の意味を有すると定義されるものとする。
【0020】
本明細書において使用される場合、「ａ」または「ａｎ」は、１つまたは複数を意味し得る。請求項において使用される場合、語「を含む」と併せて使用される際は、語「ａ」または「ａｎ」は、１つまたは１つ超を意味し得る。本明細書において使用される場合、「別の」は、少なくとも第２またはそれ以上を意味し得る。
【0021】
用語「約」は、公称値のプラスまたはマイナス１０％の近似を示す相対的な用語を指し、一実施形態では、プラスまたはマイナス５％、別の実施形態では、プラスまたはマイナス２％を指す。本開示の分野では、このレベルの近似は、該値がより狭い範囲を必要とするように具体的に述べられているのでない限り、適切である。
【0022】
「化合物」は、本明細書において使用される場合、配座異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオマー）、そのような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよび他の混合物、ならびに溶媒和物、水和物、同形体、多形体、互変異性体、エステル、塩形態およびプロドラッグを含む、任意の薬学的に許容できる誘導体もしくは変化物を含む。表現「プロドラッグ」は、投与後に何らかの化学的または生理的プロセスを介してインビボで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を指す（例えば、プロドラッグが生理的ｐＨにされてまたは酵素作用を介して所望の薬物形態に変換される）。
【0023】
用語「アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、直鎖状または分枝鎖状であってよい、式ＣｎＨ２ｎ＋１の非環式飽和炭化水素基を意味する。そのような基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチルおよびｔ－ブチルを含むがこれらに限定されない。アルキルおよび種々の他の炭化水素含有部分からなる炭素原子は、該部分における炭素原子の下限および上限の数字を指定する接頭辞によって指し示される、すなわち、接頭辞Ｃｉ～Ｃｊは、境界も含めて整数「ｉ」から整数「ｊ」炭素原子の部分を指し示す。故に、例えば、Ｃ１～Ｃ３アルキルは、境界も含めて１から３個の炭素原子のアルキルを指す。
【0024】
「フルオロアルキル」は、１、２または３個のフルオロ原子で置換されている、本明細書で定義されている通りのアルキルを意味する。例示的な（Ｃ１）フルオロアルキル化合物は、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルを含み；例示的な（Ｃ２）フルオロアルキル化合物は、１－フルオロエチル、２－フルオロエチル、１，１－ジフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、１，１，１－トリフルオロエチル、１，１，２－トリフルオロエチル等を含む。
【0025】
「ヒドロキシアルキル」は、１個の原子で置換されている、本明細書で定義されている通りのアルキルを意味する。例示的なヒドロキシアルキル化合物は、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル等を含む。
【0026】
「アルコキシ」では、オキシを介して結合している直鎖状飽和アルキルまたは分枝鎖状飽和アルキルが意味されている。そのようなアルコキシ基の例示は（指定の長さが特定の例を包含すると仮定して）、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、第三級ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシおよびオクトキシである。
【0027】
「フルオロアルコキシ」では、１個、２個または３個のフルオロ原子で置換されている本明細書で定義されている通りのアルコキシが意味されている。例示的な（Ｃ１）フルオロアルコキシ化合物は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシを含み；例示的な（Ｃ２）フルオロアルキル化合物は、１－フルオロエトキシ、２－フルオロエトキシ、１，１－ジフルオロエトキシ、１，２－ジフルオロエトキシ、１，１，１－トリフルオロエトキシ、１，１，２－トリフルオロエトキシ等を含む。
【0028】
「患者」は、例えば、モルモット、マウス、ラット、スナネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、サル、チンパンジー、およびヒト等の温血動物を指す。
【0029】
用語「薬学的に許容できる」は、患者への投与に好適である、物質（例えば、本発明の化合物）およびその任意の塩、または本発明の物質もしくは塩を含有する組成物を意味する。
【0030】
本明細書において使用される場合、表現「反応不活性溶媒」および「不活性溶媒」は、所望生成物の収量に悪影響を及ぼす方式で、出発材料、試薬、中間体または生成物と相互作用しない、溶媒またはその混合物を指す。
【0031】
本明細書において使用される場合、用語「選択性」または「選択的」は、第１のアッセイにおける化合物の効果が、第２のアッセイにおける同じ化合物の効果と比較して大きいことを指す。例えば、「腸選択的」化合物では、第１のアッセイは、小腸における化合物の半減期についてであり、第２のアッセイは、肝臓における化合物の半減期についてである。
【0032】
「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を処置するもしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状を減衰させる、向上させるもしくは排除する、または（ｉｉｉ）本明細書において記述される特定の疾患、状態もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発症を予防するもしくは遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。
【0033】
本明細書において使用される場合の用語「処置すること」、「処置する」または「処置」は、予防的、すなわち、緩和的、および防護的処置の両方を包含する、すなわち、患者の疾患（もしくは状態）または疾患に関連する何らかの組織損傷を軽減する、それを緩和する、またはその進行を減速させる。
【0034】
本出願はさらに、式（ＩＩ）の化合物
【0035】
【化2】
Ｒ１は、Ｈまたはフルオロであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）ヒドロキシアルキル、および－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－（Ｃ１～Ｃ２）アルコキシから選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、フルオロ、ヒドロキシル、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）フルオロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１～Ｃ２）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ２）フルオロアルコキシ、および－（Ｃ１～Ｃ３）アルキル－（Ｃ１～Ｃ２）アルコキシから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立に、Ｈおよびジュウテリウムから選択され、
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のうちの０、１または２個は、Ｈ以外である］
または薬学的に許容できるその塩を対象とする。
【0036】
本発明の一実施形態は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に、Ｈおよび（Ｃ１）フルオロアルキルから選択され、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１）フルオロアルキル、およびフルオロから選択され、ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の０、１または２個はＨ以外である］、または薬学的に許容できるその塩を含む。
【0037】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、Ｈであり、Ｒ８およびＲ９は独立に、Ｈ、（Ｃ１）フルオロアルキルおよびフルオロから選択され、ここで、Ｒ８、およびＲ９の少なくとも１個は、（Ｃ１）フルオロアルキルまたはフルオロである］、または薬学的に許容できるその塩を含む。
【0038】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、およびＲ９は、Ｈであり、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１）フルオロアルキルおよびフルオロから選択され、ここで、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１個は、（Ｃ１）フルオロアルキルまたはフルオロである］、または薬学的に許容できるその塩を含む。
【0039】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ９は、Ｈであり、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１）フルオロアルキルおよびフルオロから選択され、ここで、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個は、（Ｃ１）フルオロアルキルまたはフルオロである］、または薬学的に許容できるその塩を含む。
【0040】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、Ｈであり、Ｒ７は、（Ｃ１）フルオロアルキルまたはフルオロである］、または薬学的に許容できるその塩を含む。
【0041】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、Ｈであり、Ｒ７は、フルオロである］または薬学的に許容できるその塩を含む。
【0042】
本発明の別の実施形態は、
２－（５－（（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－（５－（（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－（５－（（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；および
２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド
から選択される化合物、
または薬学的に許容できるその塩を含む。
２－（５－（（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－（５－（（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；
２－（５－（（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド；および
２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミド
から選択される化合物、
または薬学的に許容できるその塩を含む。
【0043】
別の実施形態は、構造：
【0044】
【化3】
【0045】
別の実施形態では、化合物は、２－（５－（（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－フルオロピペリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキサミドである。
【0046】
各実施例または薬学的に許容できるその塩は、個別に、または本明細書において記述される任意の数のいずれもすべての実施形態との任意の組合せで一緒にグループ化されて、特許請求され得る。
【0047】
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量を投与することを含む、医薬として使用するための、特に、前記医薬が、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎または肝硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎を処置する際に使用するためのものである、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩の使用を含む。
【0048】
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量を投与することを含む、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝線維症を伴う非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変を伴う非アルコール性脂肪性肝炎または肝硬変および肝細胞癌を伴う非アルコール性脂肪性肝炎を処置する際の医薬の製造のための、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩の使用を含む。
【0049】
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）式Ｉの化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む、医薬として使用するための、特に、前記医薬が、心不全、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、末梢血管疾患、腎血管疾患、肺高血圧症、血管炎、急性冠症候群を処置し、心血管リスクを修正する際の医薬として使用するためのものである、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩の使用を含む。
【0050】
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む、心不全、うっ血性心不全、冠状動脈性心疾患、末梢血管疾患、腎血管疾患、肺高血圧症、血管炎、急性冠症候群を処置し、心血管リスクを修正する際の医薬の製造のための、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩の使用を含む。
【0051】
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む、医薬として使用するための、特に、前記医薬が、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症型２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発生成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、脂質異常症、食後脂肪血症、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、症候群Ｘ、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝異常、皮膚および結合組織障害、足潰瘍および潰瘍性結腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス異常、高アポＢリポタンパク質血症、ならびにメープルシロップ尿症を処置する際の医薬として使用するためのものである、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩の使用を含む。
【0052】
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症型２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発生成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、脂質異常症、食後脂肪血症、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、症候群Ｘ、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝異常、皮膚および結合組織障害、足潰瘍および潰瘍性結腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス異常、高アポＢリポタンパク質血症、ならびにメープルシロップ尿症を処置する際の医薬の製造のための、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩の使用を含む。
【0053】
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む、医薬として使用するための、特に、前記医薬が、肝細胞癌、腎臓腎明細胞癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、結腸直腸腺癌、中皮腫、胃腺癌、副腎皮質癌、乳頭状腎細胞癌、頸部および子宮頚管内の癌（ｃｅｒｖｉｃａｌ ａｎｄ ｅｎｄｏｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、膀胱尿路上皮癌、または肺腺癌を処置する際の医薬として使用するためのものである、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩の使用を含む。
【0054】
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とするヒト等の哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を投与することを含む、肝細胞癌、腎臓腎明細胞癌、頭頸部扁平上皮細胞癌、結腸直腸腺癌、中皮腫、胃腺癌、副腎皮質癌、乳頭状腎細胞癌、頸部および子宮頚管内の癌、膀胱尿路上皮癌、または肺腺癌を処置する際の医薬の製造のための、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または前記化合物の薬学的に許容できる塩を含む組成物の使用を含む。
【0055】
本発明の化合物は、不斉またはキラル中心を含有することがあり、したがって、様々な立体異性体型で存在し得る。別段の定めがない限り、本発明の化合物のすべての立体異性体型、さらにラセミ混合物を含むその混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。加えて、本発明は、すべての幾何および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物に二重結合または縮合環が導入されている場合、シスおよびトランス形の両方、さらに混合物が、本発明の範囲内に包含される。
【0056】
クロマトグラフィー、典型的には高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用して樹脂上で、不斉固定相と、イソプロパノール０から５０％、典型的には２から２０％およびアルキルアミン０から５％、典型的にはジエチルアミン（ＤＥＡ）またはイソプロピルアミン０．１％を含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相とを用いることで、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を、鏡像異性的まで濃縮された形で得ることができる。溶離液を濃縮することで、濃縮された混合物が得られる。ＳＦＣを使用する場合には、移動相は、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール等のアルコール２から５０％を含有する超臨界流体、典型的には二酸化炭素からなってよい。
【0057】
ジアステレオ異性体混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化等の当業者に周知の方法により、それらの物理化学的相違を基に、それらの個々のジアステレオ異性体に分離することができる。好適な光学活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたは塩化モッシャー酸等のキラル補助剤）と反応させることにより、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば加水分解する）ことにより、鏡像異性体を分離することができる。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離することができる。別段では、光学的に活性な出発材料を使用することにより、光学的に活性な試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換により、ある種の立体異性体を他のものに変換することにより、特定の立体異性体を合成することができる。
【0058】
本発明の化合物が２個以上の不斉中心を持ち、かつ絶対または相対立体化学が名称において示されている場合、記号ＲおよびＳはそれぞれ、各分子についての従来のＩＵＰＡＣナンバースキームに従った昇順数値（１、２、３等）で各不斉中心を指す。本発明の化合物が１個または複数の不斉中心を有し、立体化学が名称または構造式において示されていない場合、その名称または構造は、ラセミ体を含む化合物のすべての形態を包含することが意図されていることは理解される。
【0059】
本発明の化合物は、オレフィン様二重結合を含有し得る。そのような結合が存在する場合、本発明の化合物は、シスおよびトランス立体配置として、ならびにそれらの混合物として存在する。用語「シス」は、互いに対する、かつ環の平面に対する２個の置換基の配向を指す（両方とも「上」か、または両方とも「下」かのいずれか）。同様に、用語「トランス」は、互いに対する、かつ環の平面に対する２個の置換基の配向を指す（それらの置換基が、環の反対側にある）。
【0060】
本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性型で存在することも可能であり、そのような形態のすべてが、本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」または「互変異性型」は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても公知）は、ケト－エノールおよびイミン－エナミン異性化等のプロトンの移動を介しての相互変換を含む。
【0061】
原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再配列による相互変換を包含する。
【0062】
１つよりも多い種類の異性を示す化合物およびその１つまたは複数の混合物を含む、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、および互変異性型が、本発明の特許請求される化合物の範囲内に含まれる。対イオンが光学的に活性である酸付加塩または塩基塩、例えば、Ｄ－乳酸塩もしくはＬ－リシン、またはラセミ体、例えばＤＬ－酒石酸塩もしくはＤＬ－アルギニンも含まれる。
【0063】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子数であるが自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置きかえられている、式（Ｉ）または（ＩＩ）のすべての薬学的に許容できる同位体標識化合物を含む。
【0064】
本発明の化合物への包含に好適な同位体の例は、２Ｈおよび３Ｈ等の水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ等の炭素、３６Ｃｌ等の塩素、１８Ｆ等のフッ素、１２３Ｉ、１２４Ｉおよび１２５Ｉ等のヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎ等の窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ等の酸素、３２Ｐ等のリン、ならびに３５Ｓ等の硫黄の同位体を含む。
【0065】
式（Ｉ）または（ＩＩ）のある特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素－１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易性および即時の検出手段を考慮すると、この目的のために特に有用である。
【0066】
重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減をもたらし得、故にいくつかの状況において好ましい場合がある。
【0067】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を検査するための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用となり得る。
【0068】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の同位体標識化合物は、概して、当業者に公知である従来の技術によって、または添付の実施例および調製において記述されているものに類似のプロセスによって、先に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。
【0069】
本発明の化合物は、そのまま、または可能な場合には、薬学的に許容できるその塩の形態で、単離し、使用することができる。用語「塩」は、本発明の化合物の無機および有機の塩を指す。化合物を最終的に単離および精製している間に、または化合物を好適な有機もしくは無機の酸もしくは塩基で別に処理し、かつそうして形成された塩を単離することによって、これらの塩をその場で調製することができる。
【0070】
用語「薬学的に許容できる塩」に包含される塩は、概して、遊離塩基を、好適な有機または無機酸と反応させて、患者に投与するために好適である本発明の化合物の塩を提供することによって調製される、本発明の化合物を指す。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）塩を含む。例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６、１～１９（１９７７）；ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
【0071】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物および薬学的に許容できるその塩は、非溶媒和および溶媒和形態で存在し得る。用語「溶媒和物」は、本明細書において、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と、１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体を記述するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【0072】
有機水和物のための現在認可されている分類システムは、単離された部位、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義するものである。Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ、Ｋ．Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ著（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。単離部位水和物は、有機分子を介在させることによって水分子が互いの直接接触から単離されているものである。チャネル水和物では、水分子が格子チャネルにあり、ここで水分子は他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は金属イオンと結合している。
【0073】
溶媒または水が密接に結合している場合、錯体は、湿度とは無関係な明確に定義された化学量論を有し得る。しかしながら、溶媒または水がチャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように弱く結合している場合、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に依存し得る。そのような場合は、非化学量論が標準となる。
【0074】
本発明の範囲内には、薬物および少なくとも１つの他の成分が化学量論または非化学量論量で存在する、多成分錯体（塩および溶媒和物以外）も含まれる。この種類の錯体は、クラスレート（薬物ホスト包接錯体）および共結晶を含む。後者は、典型的には、非共有相互作用を介して互いに結合した中性分子構成要素の結晶性錯体として定義されるが、中性分子と塩との錯体であってもよい。共結晶は、融解結晶化によって、溶媒からの再結晶によって、または成分を一緒に物理的に細砕することによって調製され得る。Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９～１８９６、Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．Ｚａｗｏｒｏｔｋｏ著（２００４）を参照されたい。多成分錯体の一般的総説については、Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９～１２８８、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ著（１９７５年８月）を参照されたい。
【0075】
本発明の化合物は、本明細書において前記で定義されている通りの式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、本明細書において後記で定義されている通りのその多形、および異性体（光学、幾何または互変異性体を含む）ならびに同位体標識されている式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を含む。
【0076】
本発明の化合物はプロドラッグとして投与することができる。故に、それ自体は薬理活性をほとんど、または全く有さなくてもよい式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のある特定の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば加水分解による切断により変換されて、所望の活性を有する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物になり得る。そのような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。［プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見出すことができる。］
【0077】
例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物中に存在する好適な官能基を、例えば、Ｈ Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されている通りの「プロ部分」として当業者に公知のある特定の部分に置き代えることにより、プロドラッグを製造することができる。
【0078】
そのようなプロドラッグのいくつかの例は、
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物がアルコール官能基（－ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、（Ｃ１～Ｃ６）アルカノイルオキシメチルでの水素の置き換え；またはリン酸エステル（ＰＯ３Ｈ２）または薬学的に許容できるその塩；および
（ｉｉ）アミノＮＨ基の水素がそれぞれ（Ｃ１～Ｃ１０）アルカノイルまたは（Ｃ１～Ｃ１０）アルコキシカルボニルで置き換えられている、式（Ｉ）または（ＩＩ）中に存在するアミノ官能基のアミドまたはカルバメート
を含む。
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物がアルコール官能基（－ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル、例えば、（Ｃ１～Ｃ６）アルカノイルオキシメチルでの水素の置き換え；またはリン酸エステル（ＰＯ３Ｈ２）または薬学的に許容できるその塩；および
（ｉｉ）アミノＮＨ基の水素がそれぞれ（Ｃ１～Ｃ１０）アルカノイルまたは（Ｃ１～Ｃ１０）アルコキシカルボニルで置き換えられている、式（Ｉ）または（ＩＩ）中に存在するアミノ官能基のアミドまたはカルバメート
を含む。
【0079】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物（プロドラッグを含む）、すなわち、薬物の投与時に、多くの場合、酸化または脱アルキル化によってインビボで形成される化合物の活性代謝物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明に従う代謝物のいくつかの例は：
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（－ＣＨ３→－ＣＨ２ＯＨ）
および
（ｉｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（－ＯＲ→－ＯＨ）
を含む。
（ｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（－ＣＨ３→－ＣＨ２ＯＨ）
および
（ｉｉ）式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（－ＯＲ→－ＯＨ）
を含む。
【0080】
本発明のある特定の化合物は、複数の結晶形態（概して「多形体」と称する）で存在し得る。多形体は、種々の条件下、例えば、再結晶のための異なる溶媒もしくは異なる溶媒混合物を使用する結晶化；異なる温度での結晶化；ならびに／または結晶化中の非常に速いから非常に遅い冷却に及ぶ種々の冷却モードによって調製され得る。多形体は、本発明の化合物を加熱または融解すること、続いて、徐または急速冷却によって取得してもよい。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲスペクトル法、ＩＲスペクトル法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折またはそのような他の技術によって決定され得る。
【0081】
概して、本発明の化合物は、化学分野で公知のものに類似のプロセスを含むプロセスによって、特に本明細書に含有される記述を踏まえて、作製することができる。本発明の化合物の製造のためのある特定のプロセスは、本発明のさらなる特色として提供され、下記の反応スキームによって例証される。他のプロセスは、実験の項において記述され得る。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の調製のための具体的な合成スキームは、以下で概説する。テトラゾールは概して、高エネルギー官能基であり、テトラゾール含有分子の合成および取り扱いの際には注意すべきであることを留意されたい。
【0082】
式（Ｉ）または（ＩＩ）化合物の調製における最初の注記として、本明細書において記述される化合物の調製に有用な調製方法のいくつかは、遠隔官能基（例えば、式（Ｉ）または（ＩＩ）前駆体中の第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル）の保護を必要とし得ることに留意されたい。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて変動することになる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。そのような保護／脱保護方法の使用も、当業者が備える技能の範囲内である。保護基の概要およびそれらの使用については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１を参照されたい。
【0083】
例えば、ある特定の化合物は、保護しないまま放置すると、分子の他の部位における反応に干渉し得る第一級アミンまたはカルボン酸官能基を含有する。したがって、そのような官能基は、その後のステップで除去され得る適切な保護基によって保護されてよい。アミンおよびカルボン酸保護のための好適な保護基は、ペプチド合成において一般的に使用される保護基（アミンにはＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよび９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（ｆｌｕｏｒｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、ならびにカルボン酸には低級アルキルまたはベンジルエステル等）を含み、これらは概して、記述されている反応条件下では化学的に反応性でなく、典型的には、式（Ｉ）または（ＩＩ）化合物中の他の官能基を化学的に変化させることなく除去され得る。
【0084】
本発明の化合物は、特に本明細書に含まれている説明に照らして、化学分野で周知のプロセスに類似したプロセスを含む合成経路により合成することができる。出発材料は概して、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）等の市販品供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Ｌｏｕｉｓ Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１～１９巻、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９６７～１９９９編）、または補遺を含めたＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ Ｈａｎｄｂｕｃｈ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ、Ｂｅｒｌｉｎ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを介しても入手可能である）に概して記載されている方法によって調製される）。本明細書において使用される化合物の多くは、大きな科学的関心および実需がある化合物に関連するか、またはそれに由来し、したがって、多くのそのような化合物が、市販されているか、または文献において報告されているか、または文献において報告されている方法によって他の市販されている物質から簡単に調製される。
【0085】
個別の反応ステップの詳細な記述は、以下の実施例セクションにおいて提供されている。当業者であれば、他の合成経路を使用して化合物を合成することができることは分かるであろう。特定の出発材料および試薬を以下では論じているが、他の出発材料および試薬と容易に置き換えて、種々の誘導体および／または反応条件を提供することができる。加えて、下に記述されている方法によって調製される化合物の多くは、本開示に照らして、当業者に周知の従来の化学作用を使用してさらに修飾することができる。
【0086】
組合せ剤
本発明の化合物は、単独でまたは１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与され得る。「組み合わせて投与される」または「併用療法」が意味するのは、本発明の化合物および１つまたは複数の追加の治療剤が、処置されている哺乳動物に同時発生的に投与されることである。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時にまたは異なる時点にて任意の順序で順次に投与されてよい。故に、各成分は、所望の治療効果を提供するように、別個にではあるが時間的に十分に近くなるように投与されてよい。語句「同時発生的投与」、「共投与」、「同時投与」および「同時に投与される」は、化合物が組み合わせて投与されることを意味する。故に、本明細書において記述される予防および処置の方法は、組合せ剤の使用を含む。
本発明の化合物は、単独でまたは１つもしくは複数の追加の治療剤と組み合わせて投与され得る。「組み合わせて投与される」または「併用療法」が意味するのは、本発明の化合物および１つまたは複数の追加の治療剤が、処置されている哺乳動物に同時発生的に投与されることである。組み合わせて投与される場合、各成分は、同時にまたは異なる時点にて任意の順序で順次に投与されてよい。故に、各成分は、所望の治療効果を提供するように、別個にではあるが時間的に十分に近くなるように投与されてよい。語句「同時発生的投与」、「共投与」、「同時投与」および「同時に投与される」は、化合物が組み合わせて投与されることを意味する。故に、本明細書において記述される予防および処置の方法は、組合せ剤の使用を含む。
【0087】
組合せ剤は、哺乳動物に治療有効量で投与される。「治療有効量」が意味するのは、単独でまたは追加の治療剤と組み合わせて哺乳動物に投与される場合に、所望の疾患／状態（例えば、ＮＡＳＨ、心不全または糖尿病）を処置するために有効な、本発明の化合物の量である。
【0088】
本発明の化合物のＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤ活性を考慮すると、それらは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）および／または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）ならびに関連疾患／状態の処置のための他の作用物質、例を挙げると、オルリスタット、ＴＺＤおよび他のインスリン感作剤、ＦＧＦ２１類似体、メトホルミン、オメガ－３－酸エチルエステル（例えば、ロバザ）、フィブレート、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、エゼチミブ、プロブコール、ウルソデオキシコール酸、ＴＧＲ５アゴニスト、ＦＸＲアゴニスト、ビタミンＥ、ベタイン、ペントキシフィリン、ＣＢ１アンタゴニスト、カルニチン、Ｎ－アセチルシステイン、還元グルタチオン、ロルカセリン、ナルトレキソンとブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ）との組合せ、ＳＧＬＴ２阻害剤（ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、トフォグリフロジン、エルツグリフロジン、ＡＳＰ－１９４１、ＴＨＲ１４７４、ＴＳ－０７１、ＩＳＩＳ３８８６２６およびＬＸ４２１１ならびにＷＯ２０１００２３５９４におけるものを含む）、フェンテルミン、トピラメート、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ＧＩＰ受容体アゴニスト、デュアルＧＬＰ－１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト（例えば、ＯＰＫ８８００３、ＭＥＤＩ０３８２、ＪＮＪ－６４５６５１１１、ＮＮ９２７７、ＢＩ４５６９０６）、デュアルＧＬＰ－１受容体（ｒｅｃｅｐｒｔｏｒ）／ＧＩＰ受容体アゴニスト（例えば、チルゼパチド（ＬＹ３２９８１７６）、ＮＮ９４２３）、アンジオテンシン受容体遮断薬アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ＢＣＫＤＫ阻害剤、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、ＡＳＫ１阻害剤、分枝鎖アルファケト酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤（ＢＣＫＤＫ阻害剤）、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＮＰＬＡ３阻害剤、ＤＧＡＴ１阻害剤、ＦＧＦ２１類似体、ＦＧＦ１９類似体、ＰＰＡＲアゴニスト、ＦＸＲアゴニスト、ＡＭＰＫ活性化因子（例えば、ＥＴＣ－１００２（ベンペド酸））、ＳＣＤ１阻害剤またはＭＰＯ阻害剤と共投与されてよい。
【0089】
例示的なＧＬＰ－１受容体アゴニストは、リラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、アルビグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＨＭ１５２１１、ＬＹ３２９８１７６、Ｍｅｄｉ－０３８２、ＮＮ－９９２４、ＴＴＰ－０５４、ＴＴＰ－２７３、エフェグレナタイド、下記を含む、ＷＯ２０１８１０９６０７において記述されているもの、２０１９年６月１１日に出願されたＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０５４８６７において記述されているもの、および２０１９年６月１３日に出願されたＰＣＴ／ＩＢ２０１９／０５４９６１において記述されているもの：
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－７－フルオロ－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－７－フルオロ－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－３－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－（１，３－オキサゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－（１，３－オキサゾール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－７－フルオロ－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－７－フルオロ－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｒ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｒ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸、ＤＩＡＳＴ－Ｘ２；
２－［（４－｛２－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－［（４－｛２－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－［（４－｛２－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－［（４－｛２－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－［（４－｛３－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピラジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（６－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝－６－アザスピロ［２．５］オクタ－１－イル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（６－｛２－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－５－フルオロピリミジン－４－イル｝－６－アザスピロ［２．５］オクタ－１－イル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（６－｛２－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－５－フルオロピリミジン－４－イル｝－６－アザスピロ［２．５］オクタ－１－イル）－１－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（６－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］－５－フルオロピリジン－２－イル｝－６－アザスピロ［２．５］オクタ－１－イル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（６－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－６－アザスピロ［２．５］オクタ－１－イル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－［（４－｛２－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－｛［（２Ｓ）－４－｛２－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－５－フルオロピリミジン－４－イル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］メチル｝－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－｛［（２Ｓ）－４－｛２－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン－４－イル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］メチル｝－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；および
２－［（４－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸、および薬学的に許容できるその塩を含む。
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－７－フルオロ－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－７－フルオロ－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－３－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－（１，３－オキサゾール－４－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－（ピリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－（１，３－オキサゾール－５－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－７－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－７－フルオロ－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－７－フルオロ－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｒ）－２－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（１－エチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｓ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［（２Ｒ）－２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（｛４－［２－（５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチル－１，３－ベンゾジオキソール－４－イル］ピペリジン－１－イル｝メチル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸、ＤＩＡＳＴ－Ｘ２；
２－［（４－｛２－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－［（４－｛２－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－［（４－｛２－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－［（４－｛２－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－３－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－［（４－｛３－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピラジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（６－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝－６－アザスピロ［２．５］オクタ－１－イル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（６－｛２－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－５－フルオロピリミジン－４－イル｝－６－アザスピロ［２．５］オクタ－１－イル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（６－｛２－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－５－フルオロピリミジン－４－イル｝－６－アザスピロ［２．５］オクタ－１－イル）－１－（１，３－オキサゾール－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（６－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］－５－フルオロピリジン－２－イル｝－６－アザスピロ［２．５］オクタ－１－イル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－（６－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］－３－フルオロピリジン－２－イル｝－６－アザスピロ［２．５］オクタ－１－イル）－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－［（４－｛２－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン－４－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－｛［（２Ｓ）－４－｛２－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］－５－フルオロピリミジン－４－イル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］メチル｝－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；
２－｛［（２Ｓ）－４－｛２－［（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリミジン－４－イル｝－２－メチルピペラジン－１－イル］メチル｝－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸；および
２－［（４－｛６－［（４－シアノ－２－フルオロベンジル）オキシ］ピリジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）メチル］－１－［（２Ｓ）－オキセタン－２－イルメチル］－１Ｈ－ベンゾイミダゾール－６－カルボン酸、および薬学的に許容できるその塩を含む。
【0090】
例示的なＡＣＣ阻害剤は、４－（４－［（１－イソプロピル－７－オキソ－１，４，６，７－テトラヒドロ－１’Ｈ－スピロ［インダゾールｅ－５，４’－ピペリジン］－１’－イル）カルボニル］－６－メトキシピリジン－２－イル）安息香酸、ゲムカベン、およびフィルソコスタット（ＧＳ－０９７６）ならびに薬学的に許容できるその塩を含む。
【0091】
例示的なＦＸＲアゴニストは、トロピフェクサー（ｔｒｏｐｉｆｅｘｏｒ）（２－［（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（｛５－シクロプロピル－３－［２－（トリフルオロメトキシ）フェニル］－１，２－オキサゾール－４－イル｝メトキシ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］－４－フルオロ－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボン酸）、シロフェクサール（ｃｉｌｏｆｅｘｏｒ）（ＧＳ－９６７４）、オベチコール酸、ＬＹ２５６２１７５、Ｍｅｔ４０９、ＴＥＲＮ－１０１およびＥＤＰ－３０５ならびに薬学的に許容できるその塩を含む。
【0092】
例示的なＫＨＫ阻害剤は、［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－｛２－［（２Ｓ）－２－メチルアゼチジン－１－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－６－イル］酢酸および薬学的に許容できるその塩を含む。
【0093】
例示的なＢＣＫＤＫ阻害剤は、下記を含む、２０１９年６月２８日に出願された米国特許出願第６２／８６８，０５７号、および２０１９年６月２８日に出願された米国特許出願第６２／８６８，５４２号において記述されているもの：
５－（５－クロロ－４－フルオロ３－メチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール；
５－（５－クロロ－３－ジフルオロメチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール；
５－（５－フルオロ－３－メチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール；
５－（５－クロロ－３－メチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール；
５－（３，５－ジクロロチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール；
５－（４－ブロモ－３－メチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール；
５－（４－ブロモ－３－エチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール；
５－（４－クロロ－３－エチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール；
３－クロロ－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸；
３－ブロモ－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸；
３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸；
５，６－ジフルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸；および
３，５－ジフルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸；
または薬学的に許容できるその塩を含む。
５－（５－クロロ－４－フルオロ３－メチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール；
５－（５－クロロ－３－ジフルオロメチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール；
５－（５－フルオロ－３－メチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール；
５－（５－クロロ－３－メチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール；
５－（３，５－ジクロロチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール；
５－（４－ブロモ－３－メチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール；
５－（４－ブロモ－３－エチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール；
５－（４－クロロ－３－エチルチオフェン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール；
３－クロロ－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸；
３－ブロモ－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸；
３－（ジフルオロメチル）－５－フルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸；
５，６－ジフルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸；および
３，５－ジフルオロチエノ［３，２－ｂ］チオフェン－２－カルボン酸；
または薬学的に許容できるその塩を含む。
【0094】
本発明の化合物の抗糖尿病活性を考慮すると、それらは、他の抗糖尿病剤と共投与されてよい。好適な抗糖尿病剤は、インスリン、メトホルミン、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト（本明細書で上述したもの）、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（本明細書で上述したもの）、ＳＧＬＴ２阻害剤（本明細書で上述したもの）、モノアシルグリセロールＯ－アシルトランスフェラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）－１０阻害剤、ＡＭＰＫ活性化因子（例えば、ＥＴＣ－１００２（ベンペド酸））、スルホニル尿素（例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ダイアビニーズ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）、トラザミドおよびトルブタミド）、メグリチニド、α－アミラーゼ阻害剤（例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびＡＬ－３６８８）、α－グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラディマイシン－Ｑおよびサルボスタチン）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γアゴニスト（例えば、ＣＬＸ－０９４０、ＧＷ－１５３６、ＧＷ－１９２９、ＧＷ－２４３３、ＫＲＰ－２９７、Ｌ－７９６４４９、ＬＲ－９０、ＭＫ－０７６７およびＳＢ－２１９９９４）、タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ－１Ｂ）阻害剤（例えば、トロズスクエミン、ヒルチオサール（ｈｙｒｔｉｏｓａｌ）抽出物、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３～３８１（２００７）によって開示されている化合物）、ＳＩＲＴ－１活性化因子（例えば、レスベラトロル、ＧＳＫ２２４５８４０またはＧＳＫ１８４０７２）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）阻害剤（例えば、ＷＯ２００５１１６０１４におけるもの、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン、リナグリプチンおよびサクサグリプチン）、インスリン分泌促進剤（ｓｅｃｒｅａｔａｇｏｇｕｅｓ）、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２アンタゴニスト、ｃ－ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、グルコキナーゼ活性化因子（ＧＫａ）、例を挙げると、ＷＯ２０１０１０３４３７、ＷＯ２０１０１０３４３８、ＷＯ２０１００１３１６１、ＷＯ２００７１２２４８２において記述されているもの、ＴＴＰ－３９９、ＴＴＰ－３５５、ＴＴＰ－５４７、ＡＺＤ１６５６、ＡＲＲＹ４０３、ＭＫ－０５９９、ＴＡＫ－３２９、ＡＺＤ５６５８またはＧＫＭ－００１、インスリン、インスリン模倣物質、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ１３６２８８５）、ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、グルカゴン受容体モジュレーター、例を挙げると、Ｄｅｍｏｎｇ，Ｄ．Ｅ．ら、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８、４３、１１９～１３７において記述されているもの、ＧＰＲ１１９モジュレーター、特にアゴニスト、例を挙げると、ＷＯ２０１０１４００９２、ＷＯ２０１０１２８４２５、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１０１０６４５７、Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｍ．ら、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００９、４４、１４９～１７０において記述されているもの（例えば、ＭＢＸ－２９８２、ＧＳＫ１２９２２６３、ＡＰＤ５９７およびＰＳＮ８２１）、ＦＧＦ２１誘導体または類似体、例を挙げると、Ｋｈａｒｉｔｏｎｅｎｋｏｖ，Ａ．ら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ ２００９、１０（４）３５９～３６４において記述されているもの、ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１とも称される）受容体モジュレーター、特にアゴニスト、例を挙げると、Ｚｈｏｎｇ，Ｍ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０、１０（４）、３８６～３９６において記述されているものおよびＩＮＴ７７７、ＧＰＲ４０アゴニスト、例を挙げると、ＴＡＫ－８７５を含むがこれに限定されない、Ｍｅｄｉｎａ，Ｊ．Ｃ．、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８、４３、７５～８５において記述されているもの、ＧＰＲ１２０モジュレーター、特にアゴニスト、高親和性ニコチン酸受容体（ＨＭ７４Ａ）活性化因子、およびＳＧＬＴ１阻害剤、例を挙げるとＧＳＫ１６１４２３５を含む。本発明の化合物と組み合わせることができる抗糖尿病剤のさらなる代表的な一覧は、例えば、ＷＯ２０１１００５６１１の２８頁３５行から３０頁１９行において見ることができる。
【0095】
他の抗糖尿病剤は、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ酵素の阻害剤またはモジュレーター、フルクトース１，６－ジホスファターゼの阻害剤、アルドースレダクターゼの阻害剤、ミネラルコルチコイド受容体阻害剤、ＴＯＲＣ２の阻害剤、ＣＣＲ２および／またはＣＣＲ５の阻害剤、ＰＫＣアイソフォーム（例えば、ＰＫＣα、ＰＫＣβ、ＰＫＣγ）の阻害剤、脂肪酸シンターゼの阻害剤、セリンパルミトイルトランスフェラーゼの阻害剤、ＧＰＲ８１、ＧＰＲ３９、ＧＰＲ４３、ＧＰＲ４１、ＧＰＲ１０５、Ｋｖ１．３、レチノール結合タンパク質４、グルココルチコイド受容体、ソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｉｎ）受容体（例えば、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３およびＳＳＴＲ５）のモジュレーター、ＰＤＨＫ２またはＰＤＨＫ４の阻害剤またはモジュレーター、ＭＡＰ４Ｋ４の阻害剤、ＩＬ１ベータを含むＩＬ１ファミリーのモジュレーター、ＲＸＲアルファのモジュレーターを含み得る。加えて、好適な抗糖尿病剤は、Ｃａｒｐｉｎｏ，Ｐ．Ａ．、Ｇｏｏｄｗｉｎ，Ｂ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ、２０１０、２０（１２）、１６２７～５１によって収載されている機序を含む。
【0096】
本発明の化合物は、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル）、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（例えば、カンデサルタン、ロサルタン、バルサルタン）、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害剤（サクビトリル／バルサルタン）、Ｉｆチャネル遮断薬イバブラジン、ベータ－アドレナリン遮断剤（例えば、ビソプロロール、コハク酸メトプロロール、カルベジロール）、アルドステロンアンタゴニスト（例えば、スピロノラクトン、エプレレノン）、ヒドララジンおよび二硝酸イソソルビド、利尿薬（例えば、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、クロロチアジド、アミロライド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メトラゾン、トリアムテレン）、またはジゴキシン等の抗心不全剤と共投与されてよい。
【0097】
本発明の化合物は、次の例示的な作用物質：ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン 、ピタバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ－１０４（別名イタバスタチン、またはニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）もしくはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ））およびＺＤ－４５２２（別名ロスバスタチン、またはアタバスタチンもしくはビサスタチン）；スクアレンシンテターゼ阻害剤；フィブラート（例えば、ゲムフィブロジル、ペマフィブラート、フェノフィブラート、クロフィブラート）；胆汁酸捕捉剤（クエストラン、コレスチポール、コレセベラム等）；ＡＣＡＴ阻害剤；ＭＴＰ阻害剤；リポオキシゲナーゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミベ）；ニコチン酸作用物質（例えば、ナイアシン、ナイアコール、ｓｌｏ－ナイアシン）；オメガ－３脂肪酸（例えば、エパノバ、魚油、エイコサペンタエン酸）；コレステリルエステル転送タンパク質阻害剤（例えば、オビセトラピブ）およびＰＣＳＫ９モジュレーター（例えば、アリロクマブ、エボロクマブ、ボコシズマブ、ＡＬＮ－ＰＣＳ（インクリシラン））を含むコレステロールまたは脂質低下剤と共投与されてもよい。
【0098】
本発明の化合物は、抗高血圧剤と組み合わせて使用されてもよく、そのような抗高血圧活性は、標準的なアッセイ（例えば、血圧測定）に従って、当業者により容易に決定される。好適な抗高血圧剤の例は、アルファアドレナリン作動性遮断薬；ベータアドレナリン作動性遮断薬；カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピンおよびアムロジピン）；血管拡張剤（例えば、ヒドララジン）、利尿薬（ｄｉｒｕｅｔｉｃｓ）（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸チクリナフェン（ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、トルセミド、フロセミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン（ｔｒｉａｍｔｒｅｎｅｎｅ）、アミロライド、スピロノラクトン）；レニン阻害剤；ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）；ＡＴ－１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）；ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトラセンタン（ａｔｒｓｅｎｔａｎ）ならびに米国特許第５，６１２，３５９号および同第６，０４３，２６５号で開示されている化合物）；デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、ＷＯ００／０１３８９で開示されている化合物）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；バソペプチダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｓｉｄａｓｅ）阻害剤（デュアルＮＥＰ－ＡＣＥ阻害剤）（例えば、ゲモパトリラトおよびニトレート）を含む。例示的な抗狭心症剤は、イバブラジンである。
【0099】
好適なカルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型またはＴ型）の例は、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピンおよびアムロジピンならびにミベフラジル（ｍｙｂｅｆｒａｄｉｌ）を含む。
【0100】
好適な強心配糖体の例は、ジギタリスおよびウアバインを含む。
【0101】
一実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）化合物は、１つまたは複数の利尿薬と共投与されてよい。好適な利尿薬の例は、（ａ）ループ利尿薬、例を挙げると、フロセミド（ＬＡＳＩＸ（商標）等）、トルセミド（ＤＥＭＡＤＥＸ（商標）等）、ブメタニド（ｂｅｍｅｔａｎｉｄｅ）（ＢＵＭＥＸ（商標）等）およびエタクリン酸（ＥＤＥＣＲＩＮ（商標）等）；（ｂ）チアジド系利尿薬、例を挙げると、クロロチアジド（ＤＩＵＲＩＬ（商標）、ＥＳＩＤＲＩＸ（商標）またはＨＹＤＲＯＤＩＵＲＩＬ（商標）等）、ヒドロクロロチアジド（ＭＩＣＲＯＺＩＤＥ（商標）またはＯＲＥＴＩＣ（商標）等）、ベンズチアジド、ヒドロフルメチアジド（ＳＡＬＵＲＯＮ（商標）等）、ベンドロフルメチアジド、メチクロルチアジド（ｍｅｔｈｙｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、トリクロルメチアジドおよびインダパミド（ＬＯＺＯＬ（商標）等）；（ｃ）フタルイミジン系利尿薬、例を挙げると、クロルタリドン（ＨＹＧＲＯＴＯＮ（商標）等）およびメトラゾン（ＺＡＲＯＸＯＬＹＮ（商標）等）；（ｄ）キナゾリン系利尿薬、例を挙げると、キネタゾン；ならびに（ｅ）カリウム保持性利尿薬、例を挙げると、トリアムテレン（ＤＹＲＥＮＩＵＭ（商標）等）およびアミロライド（ＭＩＤＡＭＯＲ（商標）またはＭＯＤＵＲＥＴＩＣ（商標）等）を含む。
【0102】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ループ利尿薬と共投与されてよい。また別の実施形態では、ループ利尿薬は、フロセミドおよびトルセミドから選択される。また別の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つまたは複数の化合物は、フロセミドと共投与されてよい。また別の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つまたは複数の化合物は、トルセミドと共投与されてよく、これは、トルセミドの制御または調節放出形態であってもよい。
【0103】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、チアジド系利尿薬と共投与されてよい。また別の実施形態では、チアジド系利尿薬は、クロロチアジドおよびヒドロクロロチアジドからなる群から選択される。また別の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つまたは複数の化合物は、クロロチアジドと共投与されてよい。また別の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つまたは複数の化合物は、ヒドロクロロチアジドと共投与されてよい。
【0104】
別の実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の１つまたは複数の化合物は、フタルイミジン系利尿薬と共投与されてよい。また別の実施形態では、フタルイミジン系利尿薬は、クロルタリドンである。
【0105】
好適なミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストの例は、スピロノラクトン（ｓｐｒｉｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）およびエプレレノンを含む。
【0106】
好適なホスホジエステラーゼ阻害剤の例は、ＰＤＥ ＩＩＩ阻害剤（シロスタゾール等）およびＰＤＥ Ｖ阻害剤（シルデナフィル等）を含む。
【0107】
当業者ならば、本発明の化合物が、ＰＣＩ、ステント留置術、薬剤溶出ステント、幹細胞療法および植え込み型ペースメーカー、除細動器等の医療機器、または心臓再同期療法を含む、他の心血管または脳血管処置と併せて使用されてもよいことを認識するであろう。
【0108】
特に、単一の投薬量単位として提供される場合、組み合わさった活性原料間に化学的相互作用の潜在性が存在する。この理由から、式（Ｉ）または（ＩＩ）化合物および第２の治療剤を単一の投薬量単位中で組み合わせる場合、それらは、活性原料を単一の投薬量単位中で組み合わせても、活性原料間の物理的接触が最小化される（すなわち、低減される）ように製剤化される。例えば、１つの活性原料は、腸溶コーティングされてよい。活性原料の１つを腸溶コーティングすることにより、組み合わさった活性原料間の接触を最小化することが可能なだけでなく、これらの成分が胃では放出されず腸で放出されるように、胃腸管内のこれらの成分のうちの１つの放出を制御することも可能である。活性原料のうちの１つを、胃腸管全体を通して持続放出を達成し、組み合わさった活性原料間の物理的接触を最小化する働きもする材料でコーティングしてもよい。さらに、この成分の放出が腸でのみ起こるように、持続放出成分を追加で腸溶コーティングすることもできる。また別のアプローチは、活性成分をさらに分離するために、１つの成分が、持続および／または腸溶放出ポリマーでコーティングされ、他の成分も、低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）等のポリマーまたは当技術分野で公知の通りの他の適切な材料でコーティングされている、組合せ製品の製剤化を伴うであろう。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用に対する追加の障壁を形成する働きをする。
【0109】
本発明の組合せ製品の成分間の接触を最小化するこれらおよび他の手法は、単一剤形で投与されるか、別個の形態であるが同じ方式によって同時に投与されるかにかかわらず、本開示を理解すれば、当業者には容易に明らかとなるであろう。
【0110】
併用療法処置では、本発明の化合物および他の薬物療法の両方が、従来の方法によって哺乳動物（例えば、ヒト、男性または女性）に投与される。式（Ｉ）または（ＩＩ）化合物およびその塩はいずれも、哺乳動物、特にヒトにおいてジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２を阻害する作用物質としての治療的使用に適応しており、故に、そのような作用が関係する種々の状態（例えば、本明細書において記述されるもの）の処置に有用である。
【0111】
本発明に従って処置され得る疾患／状態は、心臓血管状態、糖尿病（例えば、ＩＩ型）および糖尿病合併症、血管状態、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪肝疾患）および腎疾患を含むがこれらに限定されない。
【0112】
ＤＧＡＴ２阻害は、血糖コントロールおよび血漿中コレステロールプロファイルの両方に対して有益効果を示すので、この標的は代謝性疾患の処置において価値があると考えられる（Ｃｈｏｉ，Ｃ．Ｓ．ら、２００７．、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８２：２２６７８～２２６８８）。ＤＧＡＴ２の阻害と代謝および関連疾患／状態との間の正の相関を考慮すると、式（Ｉ）または（ＩＩ）化合物は、それらの薬理作用のおかげで、代謝および関連病態（例えば、ＩＩ型糖尿病；ＮＡＳＨ；ＮＡＦＬＤ）の予防、停止および／または退縮に有用である。
【0113】
肝トリグリセリド（ＴＧ）は、３つの主要な供給源：脂質新生（ＤＮＬ）、脂肪によって供給される脂肪酸（ＦＡ）の再エステル化、および食事性摂取から誘導される（Ｃｏｈｅｎ Ｊ．Ｃ．ら、２０１１、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３３２、１５１９～１５２３）。肝ＴＧ貯留に対する最大の寄与は、脂肪細胞を起源とする脂肪分解産物に由来するようであるが、一方、脂質生成経路は、ＮＡＦＬＤの発生およびＮＡＳＨへの進行において重要な役割を果たす。ＮＡＦＬＤにおける疾患進行に対するＤＮＬの寄与は、ＮＡＦＬＤを有する、および有さない対象におけるＴＧのＦＡ組成の分析によって裏付けられている。データは、ＮＡＦＬＤを有する対象における飽和ＦＡのレベルの上昇を実証しており、このことは、飽和ＦＡがＤＮＬの一次産物に相当するので、ＤＮＬ経路を脂肪肝に対する重要な寄与因子として関係づけている。これらの知見は、ＮＡＦＬＤにおいてＶＬＤＬ粒子中のＤＮＬ由来ＴＧの包含が増加し、典型的なウエスタン食を消費している正常な対象において産生されるＴＧの２から５％のみがＤＮＬを起源とすることと比較して、産生されるＴＧの１５％がＤＮＬを起源とすることと一致する（Ｓａｎｄｅｒｓ，Ｆ．Ｗ．Ｂ．および、Ｇｒｉｆｆｉｎ Ｊ．Ｌ．、２０１６、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｖ．、９１、４５２～４６８）。加えて、肝ＤＮＬの割合の上昇は、ＮＡＦＬＤの示差的な特徴であることが報告されている。肝臓脂肪の増大を伴うヒト対象は、肝ＤＮＬの割合において、正常な肝臓脂肪を有する対象と比較して３倍超の増大を示すが、脂肪性遊離脂肪酸（ＦＦＡ）流またはＦＦＡからのＶＬＤＬの産生において、群の間で差異は検出されなかった。その結果、ＶＬＤＬ ＴＧに組み込まれるＦＡの絶対供給源を比較すると、増大した肝ＤＮＬが、肝臓脂肪の多い対象において有意に増大している唯一の供給源であった（Ｌａｍｂｅｒｔ Ｊ．Ｅ．およびＲａｍｏｓ－Ｒｏｍａｎ、Ｍ．Ａ．、２０１４、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１４６、７２６～７３５）。
【0114】
ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）は、ＴＧ合成における最終ステップ；特に、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）での脂肪酸（ＦＡ）のエステル化を触媒して、ＴＧの形成をもたらす（Ｙｅｎ，Ｃ．Ｌ．ら、２００８、Ｊ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．、４９、２２８３～２３０１）。哺乳動物では、２つの構造的に関連のないＤＧＡＴ酵素（ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２）が特徴付けられている。ＤＧＡＴ１は、小腸において高度に発現されて、脂肪吸収において中心的な役割を果たす（Ｂｕｈｍａｎ，Ｋ．Ｋ．ら、２００２、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７７、２５４７４～２５４７９）。ＤＧＡＴ２は、肝臓および脂肪において高度に発現される（Ｃａｓｅｓ，Ｓ．ら、２００１、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７６、３８８７０～３８８７６）。前臨床モデルでは、アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用しての肝ＤＧＡＴ２の遮断は、脂質生成に関係するタンパク質をコードする複数の遺伝子の発現の下方調節と、平行する酸化経路の誘導との両方をもたらす。これらの変化の正味の結果は、肝ＤＡＧおよびＴＧ脂質のレベルの低下であり、これが次いで、肝細胞脂質量を減少させ、かつ肝臓超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）ＴＧ分泌を減少させる（Ｃｈｏｉ，Ｃ．Ｓ．ら、２００７．、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８２：２２６７８～２２６８８およびＹｕ，Ｘ．Ｘ．ら、２００５、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、４２、３６２～３７１）。故に、ＤＧＡＴ２の薬理学的阻害は、血糖コントロール、および血漿中コレステロールを含めて、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨおよび他の代謝性疾患の処置に有益効果を呈するであろうと考えられる。
【0115】
特に、ＤＧＡＴ２の阻害とＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤおよび関連疾患／状態との間の正の相関を考慮すると、式（Ｉ）または（ＩＩ）化合物は、薬理学的作用のおかげで、ＮＡＳＨ／ＮＡＦＬＤおよび関連病態の予防、停止および／または退縮のために有用である。
【0116】
さらに、ＮＡＳＨにおける第ＩＩＩ相研究のための規制当局に認められた条件付承認は、肝生検によって取得される組織学的代理マーカーに基づく。これらの一般に許容されている代理は、ｉ）線維症の悪化（すなわち、線維症段階における数値的増大）のないＮＡＳＨの消散；ｉｉ）ＮＡＳＨの悪化のない線維症における１つまたは複数の段階低減である。詳細は、Ｒａｔｚｉｕ、Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ ｆｏｒ ｎｏｎ－ｃｉｒｒｈｏｔｉｃ ＮＡＳＨ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｒｉａｌｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２０１８、６８．３５３～３６１およびその中の参考文献において見られ得る。
【0117】
加えて、規制当局は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）活性スコア（ＮＡＳ）におけるベースラインからの変化に目を向けている。ＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）は、肝生検の一元化された病理学者スコアリングからの、脂肪症グレード（０～３）、小葉炎症グレード（０～３）および肝細胞風船化グレード（０～２）の和に等しい複合スコアである。ＮＡＳの全体的な規模は０～８であり、より高いスコアはより重度の疾患を指し示す。転帰尺度、ＮＡＦＬＤ活性スコア（ＮＡＳ）におけるベースラインからの変化は、－８から＋８までの可能な範囲を有し、負の値はより良好な転帰（改善）を指し示し、正の値はより悪い転帰を指し示す。ＮＡＳの構成要素は、次の通りにスコア付けされる：脂肪症グレード０＝５％未満脂肪症、１＝５～３３％脂肪症、２＝３４～６６％脂肪症、３＝６６％超脂肪症。小葉炎症グレード＝小葉炎症の量（単核、脂肪肉芽腫および多形核（ｐｍｎ）病巣を合わせたもの）：０＝０、１＝２０倍の倍率で２未満、２＝２０倍の倍率で２～４、３＝２０倍の倍率で４超。肝細胞風船化０＝なし、１＝軽度、２＝軽度を超える。
【0118】
式（Ｉ）または（ＩＩ）化合物は、それらの薬理作用のおかげで、脂肪血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型真性糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症型２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年発症型非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発生成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠性糖尿病、冠状動脈性心疾患、虚血性脳卒中、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞、脂質異常症、食後脂肪血症、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血漿グルコース異常の状態、代謝性アシドーシス、ケトン症、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、鬱血性心不全、左心室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性神経障害、代謝症候群、症候群Ｘ、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム硬化症、一過性虚血発作、脳卒中、血管再狭窄、高血糖症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症（ｈｙｐｅｒｔｒｙｇｌｉｃｅｒｉｄｅｍｉａ）、インスリン抵抗性、グルコース代謝異常、勃起機能不全、皮膚および結合組織障害、足潰瘍および潰瘍性結腸炎、内皮機能不全および血管コンプライアンス異常、高アポＢリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、および過敏性腸症候群、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を処置するために有用である。
【0119】
本発明の化合物の投与は、本発明の化合物を全身におよび／または局部的に送達する任意の方法を介することができる。これらの方法は、経口ルート、非経口、十二指腸内ルート、口腔、鼻腔内等を含む。概して、本発明の化合物は、経口的に投与されるが、例えば、経口投与が標的に不適切である場合または患者が薬物を摂取することができない場合には、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）が利用され得る。
【0120】
ヒト患者への投与では、本明細書における化合物の経口１日用量は、当然ながら、投与のモードおよび頻度、病状、ならびに患者の年齢および状態等に応じて、１ｍｇから５０００ｍｇの範囲内であってよい。経口１日用量は、使用され得る３ｍｇから２０００ｍｇの範囲内である。さらなる経口１日用量は、５ｍｇから１０００ｍｇの範囲内である。便宜上、本発明の化合物は、単位剤形で投与され得る。所望ならば、１日当たり複数回用量の単位剤形を使用して、総１日用量を増大させることができる。単位剤形は、例えば、約０．１、０．５、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、３００、５００または１０００ｍｇの本発明の化合物を含有する、錠剤またはカプセル剤であってよい。総１日用量は、単回または分割用量で投与されてよく、内科医の裁量で、本明細書で記される典型的な範囲外となり得る。
【0121】
ヒト患者への投与では、本明細書における化合物の注入１日用量は、当然ながら、投与のモードおよび頻度、病状、ならびに患者の年齢および状態等に応じて、１ｍｇから２０００ｍｇの範囲内であってよい。さらなる注入１日用量は、５ｍｇから１０００ｍｇの範囲内である。総１日用量は、単回または分割用量で投与されてよく、内科医の裁量で、本明細書で記される典型的な範囲外となり得る。
【0122】
本発明の処置の方法に従って、本発明の化合物または本発明の化合物と少なくとも１種の追加の医薬作用物質との組合せ（「本明細書では「組合せ」と称される」）を、そのような処置を必要とする対象に、好ましくは医薬組成物の形態で投与する。本発明の組合せ態様では、本発明の化合物および少なくとも１種の他の医薬作用物質（例えば、別の抗肥満剤）は、別々に、または両方を含む医薬組成物で投与され得る。そのような投与は経口であることが概して好ましい。
【0123】
本発明の化合物と少なくとも１種の他の医薬作用物質の組合せを一緒に投与する場合、そのような投与は、時間的に連続してもよいし、または同時であってもよい。薬物組合せの同時投与が概して好ましい。連続投与では、本発明の化合物および追加の医薬作用物質を任意の順序で投与してよい。そのような投与が経口であることが概して好ましい。そのような投与が経口であり、かつ同時であることがとりわけ好ましい。本発明の化合物および追加の医薬品を順次に投与する場合、それぞれの投与は、同じ方法によっても、異なる方法によってもよい。
【0124】
本発明の方法に従って、本発明の化合物または組合せを好ましくは、医薬組成物の形態で投与する。したがって、本発明の化合物または組合せを、患者に別々に、または一緒に、任意の従来の経口、直腸、経皮、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）、槽内、膣内、腹腔内、局所（例えば、散剤、軟膏剤、クリーム剤、噴霧剤またはローション剤）、頬側または経鼻剤形（例えば、スプレー剤、滴剤または吸入剤）で投与することができる。
【0125】
本発明の化合物または組合せは、単独で投与され得るが、概して、当技術分野において公知である１つまたは複数の好適な医薬添加剤、アジュバント、賦形剤または担体との混和物で投与され、意図されている投与ルートおよび標準的な医薬実務に関して選択されることになる。本発明の化合物または組合せは、治療必要性に見合った、所望の投与ルートおよび放出プロファイルの特異性に応じて、即時、遅延、調節、持続、パルスまたは制御放出剤形を提供するように製剤化されてよい。
【0126】
医薬組成物は、本発明の化合物または組合せを、概して組成物の約１％から約７５％、８０％、８５％、９０％またはさらには９５％（重量で）の範囲内、通常は約１％、２％または３％から約５０％、６０％または７０％の範囲内、より頻繁には約１％、２％または３％から５０％未満、例を挙げると約２５％、３０％または３５％の範囲内の量で含む。
【0127】
具体的な量の活性化合物を用いて種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者に公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ Ｍｄ、第２０版、２０００を参照されたい。
【0128】
非経口注射に好適な組成物は、概して、薬学的に許容できる滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散体、懸濁液、または乳剤、および滅菌注射用溶液または分散体への復元のための滅菌粉末を含む。好適な水性および非水性担体または賦形剤（溶媒およびビヒクルを含む）の例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの好適な混合物、オリーブ油等の植物油を含むトリグリセリド、およびオレイン酸エチル等の注射用有機エステルを含む。好ましい担体は、Ｃｏｎｄｅａ Ｖｉｓｔａ Ｃｏ．、Ｃｒａｎｆｏｒｄ、Ｎ．Ｊ．から入手可能な、グリセリンまたはプロピレングリコールを加えたＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）ブランドカプリル／カプリン酸エステル（例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８２９、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０）である。妥当な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散体の場合には必要とされる粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。
【0129】
非経口注射のためのこれらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤等の添加剤も含有してよい。組成物の微生物汚染の予防は、種々の抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等を用いて遂行することができる。等張剤、例えば、砂糖、塩化ナトリウム等を含むことも望ましい場合がある。吸収を遅延させることができる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって、注射用医薬組成物の持続的吸収を起こすことができる。
【0130】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、チュアブル錠、キャンディー剤、丸剤、散剤およびマルチ微粒子調製物（顆粒剤）を含む。そのような固体剤形では、本発明の化合物または組合せは、少なくとも１つの不活性添加剤、賦形剤または担体と混和される。好適な添加剤、賦形剤または担体は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム等の材料、ならびに／または（ａ）１つもしくは複数の充填剤もしくは増量剤（例えば、微結晶性セルロース（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．からＡｖｉｃｅｌ（商標）として入手可能）デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ケイ酸、キシリトール、ソルビトール、デキストロース、リン酸水素カルシウム、デキストリン、アルファ－シクロデキストリン、ベータ－シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化アルミニウム等）；（ｂ）１つもしくは複数の結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、アルファ化デンプン、寒天、トラガカント、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシア等）；（ｃ）１つもしくは複数の保湿剤（例えば、グリセロール等）；（ｄ）１つもしくは複数の崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定の複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｄｗａｒｄ Ｍｅｎｄｅｌｌ Ｃｏ．からＥｘｐｌｏｔａｂ（商標）として入手可能）、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウムＡ型（Ａｃ－ｄｉ－ｓｏｌ（商標）として入手可能）、ポリアクリリンカリウム（ｐｏｌｙａｃｒｉｌｉｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）（イオン交換樹脂）等）；（ｅ）１つもしくは複数の溶液緩染剤（例えば、パラフィン等）；（ｆ）１つもしくは複数の吸収加速剤（例えば、第四級アンモニウム化合物等）；（ｇ）１つもしくは複数の湿潤剤（例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール等）；（ｈ）１つもしくは複数の吸着剤（例えば、カオリン、ベントナイト等）；ならびに／または（ｉ）１つもしくは複数の滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、水素化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、微結晶性ワックス、黄蝋、白蝋、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等）を含む。カプセル剤および錠剤の場合には、剤形は緩衝剤も含み得る。
【0131】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖等の添加剤および高分子量ポリエチレングリコール等を使用して、軟質または硬質充填ゼラチンカプセル剤における充填剤としても使用され得る。
【0132】
錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤および顆粒剤等の固体剤形は、腸溶コーティングおよび当技術分野において周知である他のもの等のコーティングおよび外殻を用いて調製され得る。それらは、乳白剤を含有してもよく、本発明の化合物および／または追加の医薬作用物質を遅延方式で放出するような組成のものであってもよい。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー性物質およびワックスである。薬物は、適切な場合、上記で言及した添加剤の１つまたは複数を加えた、マイクロカプセル形態であってもよい。
【0133】
錠剤では、活性剤は、典型的には、製剤の５０％未満（重量で）、例えば、重量で５％または２．５％等の約１０％未満を構成することになる。製剤の主部は、充填剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤を含み、香味剤を含んでいてもよい。これらの添加剤の組成は、当技術分野において周知である。高頻度で、充填剤／賦形剤は、下記の成分：微結晶性セルロース、マンニトール、ラクトース（全種類）、デンプンおよびリン酸二カルシウムのうちの２つ以上の混合物を含むことになる。充填剤／賦形剤混合物は、典型的には、製剤の９８％未満、好ましくは９５％未満、例えば９３．５％を構成する。好ましい崩壊剤は、Ａｃ－ｄｉ－ｓｏｌ（商標）、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標）、デンプンおよびラウリル硫酸ナトリウムを含む。存在する場合、崩壊剤は、通常、製剤の１０％未満または５％未満、例えば約３％を構成することになる。好ましい滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。存在する場合、滑沢剤は、通常、製剤の５％未満または３％未満、例えば約１％を構成することになる。
【0134】
錠剤は、標準的な錠剤化プロセス、例えば、直接圧縮または湿式、乾式もしくは融解造粒、融解凝固プロセスおよび押出によって製造され得る。錠剤核は、単または多層であってよく、当技術分野において公知の適切な保護膜でコーティングされ得る。
【0135】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。本発明の化合物または組合せに加えて、液体剤形は、当技術分野において一般的に使用される不活性賦形剤、例を挙げると、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ種子油等）、Ｍｉｇｌｙｏｌｅ（登録商標）（ＣＯＮＤＥＡ Ｖｉｓｔａ Ｃｏ．、Ｃｒａｎｆｏｒｄ、Ｎ．Ｊ．から入手可能）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物等を含有してよい。
【0136】
そのような不活性賦形剤のほかに、組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味、香味および着香剤等の添加剤も含み得る。
【0137】
本発明の化合物または組合せの経口液体形態は、活性化合物が完全に溶解する溶液を含む。溶媒の例は、経口投与に好適なすべての薬学的に先例のある溶媒、特に、本発明の化合物が良好な溶解度を示すもの、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、食用油ならびにグリセリルおよびグリセリドベースの系を含む。グリセリルおよびグリセリドベースの系は、例えば、下記のブランド製品（および対応するジェネリック製品）：Ｃａｐｔｅｘ（商標）３５５ＥＰ（トリカプリル酸／カプリン酸グリセリル、Ａｂｉｔｅｃ製、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｏｈｉｏ）、Ｃｒｏｄａｍｏｌ（商標）ＧＴＣ／Ｃ（中鎖トリグリセリド、Ｃｒｏｄａ製、Ｃｏｗｉｃｋ Ｈａｌｌ、ＵＫ）またはＬａｂｒａｆａｃ（商標）ＣＣ（中鎖トリグリセリド（ｔｒｉｇｌｙｉｄｅｓ）、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）、Ｃａｐｔｅｘ（商標）５００Ｐ（三酢酸グリセリル、すなわちトリアセチン、Ａｂｉｔｅｃ製）、Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＭＣＭ（中鎖モノおよびジグリセリド、Ａｂｉｔｅｃ製）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８１２（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、Ｃｏｎｄｅａ製、Ｃｒａｎｆｏｒｄ Ｎ．Ｊ．）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８２９（カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、Ｃｏｎｄｅａ製）、Ｍｉｇｙｏｌ（商標）８４０（ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、Ｃｏｎｄｅａ製）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（商標）Ｍ１９４４ＣＳ（オレオイルマクロゴール－６グリセリド、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）、Ｐｅｃｅｏｌ（商標）（モノオレイン酸グリセリル、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）およびＭａｉｓｉｎｅ（商標）３５－１（モノオレイン酸グリセリル、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ製）を含み得る。特に興味深いのは、中鎖（約Ｃ．ｓｕｂ．８からＣ．ｓｕｂ．１０）トリグリセリド油である。これらの溶媒は、高頻度で、組成物の主部、すなわち、約５０％超、通常は、約８０％、例えば約９５％または９９％超を構成する。アジュバントおよび添加物が、溶媒とともに、主に矯味剤、嗜好性および香味剤、酸化防止剤、安定剤、質感および粘度調整剤ならびに可溶化剤として含まれていてもよい。
【0138】
懸濁剤は、本発明の化合物または組合せに加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天、ならびにトラガカント、またはこれらの物質の混合物等の担体をさらに含んでよい。
【0139】
直腸または膣内投与のための組成物は、好ましくは、坐剤を含み、これは、本発明の化合物または組合せを、通常の室温では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で融解し、それにより、活性成分を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックス等の好適な非刺激性添加剤または担体と混合することによって調製され得る。
【0140】
本発明の化合物または組合せの局所投与のための剤形は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、散剤およびスプレー剤を含む。薬物は、薬学的に許容できる添加剤、賦形剤または担体、および、必要とされ得る任意の保存剤、緩衝液または噴射剤と混和される。
【0141】
本発明の化合物のいくつかは、水への溶解度が乏しい、例えば約１μｇ／ｍＬ未満であることがある。したがって、上記で論じた中鎖トリグリセリド油等の可溶化非水性溶媒中の液体組成物は、これらの化合物のための好ましい剤形である。
【0142】
スプレー乾燥プロセスによって形成された分散体を含む固体非晶質分散体も、本発明の溶解度が乏しい化合物のための好ましい剤形である。「固体非晶質分散体」が意味するのは、溶解度が乏しい化合物の少なくとも一部が非晶質形態であり、水溶性ポリマー中に分散されている、固体材料である。「非晶質」が意味するのは、溶解度が乏しい化合物が結晶性ではないことである。「結晶性」が意味するのは、化合物が各次元において少なくとも１００の繰り返し単位の三次元の長距離秩序を呈することである。故に、非晶質という用語は、本質的に秩序を有さない材料だけでなく、わずかな程度の秩序を有し得るがその秩序が三次元未満であるおよび／または短距離しかない材料も含むように意図されている。非晶質材料は、当技術分野において公知の技術、例を挙げると、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）結晶学、固体状態ＮＭＲ、または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）等の熱的技術によって特徴付けられ得る。
【0143】
好ましくは、固体非晶質分散体中の溶解度が乏しい化合物の少なくとも大部分（すなわち、少なくとも約６０ｗｔ％）が非晶質である。化合物は、比較的純粋な非晶質ドメインまたは領域中の固体非晶質分散体内に、ポリマー全体に均質に分布している化合物の固溶体またはこれらの状態もしくはそれらの間の中間にある状態の任意の組合せとして、存在することができる。好ましくは、固体非晶質分散体は実質的に均質であり、そのため、非晶質化合物はポリマー全体に可能な限り均質に分散されている。本明細書において使用される場合、「実質的に均質」は、固体非晶質分散体内の比較的純粋な非晶質ドメインまたは領域中に存在する化合物の割合が比較的小さく、薬物の総量のおよそ２０ｗｔ％未満、好ましくは１０ｗｔ％未満であることを意味する。
【0144】
固体非晶質分散体における使用に好適な水溶性ポリマーは、溶解度が乏しい化合物と有害な方式で化学的に反応せず、薬学的に許容できるものであり、生理的に関連するｐＨ（例えば、１～８）で水溶液への少なくともいくらかの溶解度を有するという意味で、不活性であるべきである。ポリマーは、中性またはイオン化可能であることができ、１～８のｐＨ範囲の少なくとも一部を上回る、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有するべきである。
【0145】
本発明での使用に好適な水溶性ポリマーは、セルロースであっても非セルロースであってもよい。ポリマーは、水溶液中で中性またはイオン化可能であってよい。これらのうち、イオン化可能およびセルロースポリマーが好ましく、イオン化可能セルロースポリマーがより好ましい。
【0146】
例示的な水溶性ポリマーは、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、トリメリト酸酢酸セルロース（ＣＡＴ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー（ＰＥＯ／ＰＰＯ、ポロキサマーとしても公知である）、ならびにそれらの混合物を含む。とりわけ好ましいポリマーは、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＣＭＥＣ、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ＰＶＰ、ポロキサマー、およびそれらの混合物を含む。最も好ましいのは、ＨＰＭＣＡＳである。欧州特許出願公開第０９０１７８６Ａ２号を参照されたく、その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【0147】
固体非晶質分散体は、溶解度が乏しい化合物の少なくとも大部分（少なくとも６０％）が非晶質状態であるという結果をもたらす固体非晶質分散体を形成するための任意のプロセスに従って調製され得る。そのようなプロセスは、機械的、熱的および溶媒プロセスを含む。例示的な機械的プロセスは、製粉および押出；高温溶融、溶媒修飾溶融（ｓｏｌｖｅｎｔ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｆｕｓｉｏｎ）および融解凝固プロセスを含む融解プロセス；ならびに非溶媒沈殿、スプレーコーティングおよびスプレー乾燥を含む溶媒プロセスを含む。例えば、下記の米国特許を参照されたく、その関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる：押出プロセスにより分散体を形成することを記述する第５，４５６，９２３号および第５，９３９，０９９号；製粉プロセスにより分散体を形成することを記述する第５，３４０，５９１号および第４，６７３，５６４号；ならびに融解凝固プロセスにより分散体を形成することを記述する第５，７０７，６４６号および第４，８９４，２３５号。好ましいプロセスでは、固体非晶質分散体は、欧州特許出願公開第０９０１７８６Ａ２号で開示される通り、スプレー乾燥によって形成される。このプロセスでは、化合物およびポリマーが、アセトンまたはメタノール等の溶媒に溶解され、次いで、スプレー乾燥によって溶媒が溶液から迅速に除去されて、固体非晶質分散体を形成する。固体非晶質分散体は、化合物の最大約９９ｗｔ％、例えば、所望される通りに１ｗｔ％、５ｗｔ％、１０ｗｔ％、２５ｗｔ％、５０ｗｔ％、７５ｗｔ％、９５ｗｔ％、または９８ｗｔ％を含有するように調製され得る。
【0148】
固体分散体は、それ自体が剤形として使用されてもよいし、またはカプセル剤、錠剤、液剤もしくは懸濁剤等の他の剤形の調製において製造使用製品（ＭＵＰ）としての働きをしてもよい。水性懸濁剤の例は、２％ポリソルベート－８０中に２．５ｍｇ／ｍＬの化合物を含有する１：１（ｗ／ｗ）化合物／ＨＰＭＣＡＳ－ＨＦスプレー乾燥分散体の水性懸濁剤である。錠剤またはカプセル剤において使用するための固体分散体は、概して、典型的にはそのような剤形において見られる他の添加剤またはアジュバントと混合されることになる。例えば、カプセル剤のための例示的な充填剤は、２：１（ｗ／ｗ）化合物／ＨＰＭＣＡＳ－ＭＦスプレー乾燥分散体（６０％）、ラクトース（高速流）（１５％）、微結晶性セルロース（例えば、アビセル．ｓｕｐ．（Ｒ０－１０２）（１５．８％）、ナトリウムデンプン（７％）、ラウリル硫酸ナトリウム（２％）およびステアリン酸マグネシウム（１％）を含有する。
【0149】
ＨＰＭＣＡＳポリマーは、日本、東京の信越化学工業株式会社からそれぞれＡｑｏａ（登録商標）－ＬＦ、Ａｑｏａｔ（登録商標）－ＭＦおよびＡｑｏａｔ（登録商標）－ＨＦとして、低、中および高グレードで入手可能である。より高いＭＦおよびＨＦグレードが概して好ましい。
【0150】
好都合なことに、本発明の化合物（または組合せ）は、治療投薬量の化合物が日常の給水とともに摂取されるように、飲用水中に担持され得る。化合物は、好ましくは液体の水溶性濃縮物（水溶性塩の水溶液等）の形態で、飲用水に直接計り入れることができる。
【0151】
これらの化合物を、例えば上記で詳述した適応症のために、ヒト以外の動物に投与してもよい。各活性原料の投与される正確な投薬量は、処置されている動物の種類および病状の種類、動物の年齢、ならびに投与ルートを含むがこれらに限定されない任意の数の要因に応じて変動することになる。
【0152】
式（Ｉ）または（ＩＩ）化合物と併せて（ｉｎ ｃｏｎｊｕｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ）使用される組合せ医薬作用物質の投薬量は、処置されている適応症に有効なものが使用される。そのような投薬量は、上記で参照したおよび本明細書で提供されるもの等の標準的なアッセイによって決定することができる。組合せ剤は、同時にまたは任意の順序で順次に投与され得る。
【0153】
これらの投薬量は、約６０ｋｇから７０ｋｇの重量を有する平均的なヒト対象に基づく。内科医は、乳児および高齢者等、その重量がこの範囲外となる対象のための用量を決定することが容易にできるであろう。
【0154】
投薬量レジメンは、最適な所望の応答を提供するように調整され得る。例えば、単回ボーラスが投与されてよく、数回の分割用量が経時的に投与されてよく、または、用量が、治療状況の緊急事態によって指し示されるように比例的に低減もしくは増大されてよい。投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬量単位形態で非経口組成物を製剤化することがとりわけ有利である。投薬量単位形態は、本明細書において使用される場合、処置される哺乳動物対象のための単位投薬量として適した物理的に不連続な単位を指し、所定分量の活性化合物を含有する各単位は、所望の治療効果を、必要とされる医薬担体と一緒に生成するように算出した。本発明の投薬量単位形態についての仕様は、（ａ）化学療法剤の独自の特徴および実現される特定の治療または予防効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の処置のためにそのような活性化合物を化合物化する技術分野に固有の限定によって決定付けられ、それらに直接依存する。
【0155】
故に、当業者ならば、本明細書で提供される開示に基づき、用量および投薬レジメンが治療技術分野において周知の方法に従って調整されることが分かるであろう。すなわち、最大耐量を容易に確立することができ、検出可能な治療的利益を患者に提供するために各作用物質を投与する一次的な要求と同様に、患者に検出可能な治療的利益を提供する有効量も決定され得る。したがって、ある特定の用量および投与レジメンが本明細書において例示されているが、これらの例は、本発明を実践する際に患者に提供され得る用量および投与レジメンを何ら限定するものではない。
【0156】
用量値は、緩和すべき状態の種類および重症度とともに変動し得、単回または複数回用量を含み得ることに留意されたい。任意の特定の対象では、個々の必要性および組成物を投与するまたはその投与を監督する人物の専門的判定に従って、具体的な投薬量レジメンが経時的に調整されるべきであること、ならびに、本明細書において明記されている投薬量範囲は例示的なものにすぎず、特許請求されている組成物の範囲も実践も制限することを意図していないことを、さらに理解されたい。例えば、用量は、薬物動態または薬力学的パラメーターに基づいて調整されてよく、該パラメーターは、毒性効果および／または検査値等の臨床効果を含み得る。故に、本発明は、当業者によって決定される通りの患者内の用量漸増を包含する。化学療法剤の投与のための好適な投薬量およびレジメン（ｒｅｇｉｍｅｎｔｓ）を決定することは、関連技術分野において周知であり、本明細書において開示される教示が提供されれば、当業者により、包含されると理解されるであろう。
【0157】
本発明はさらに、医薬（単位投薬量錠剤または単位投薬量カプセル剤等）として使用するための式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を含む。別の実施形態では、本発明は、処置方法について論じた上記の項において先に同定された状態の１つまたは複数を処置するための医薬（単位投薬量錠剤または単位投薬量カプセル剤等）の製造のための、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の使用を含む。
【0158】
本発明の医薬組成物は、単回単位用量として、または複数の単回単位用量として、調製、包装またはバルク販売されてよい。本明細書において使用される場合、「単位用量」は、所定量の活性原料を含む医薬組成物の不連続な量である。活性原料の量は、概して、対象に投与されるであろう活性原料の投薬量、または、例えばそのような投薬量の２分の１もしくは３分の１等、そのような投薬量の好都合な割合に等しい。
【0159】
これらの作用物質および本発明の化合物を、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液等の薬学的に許容できるビヒクルと組み合わせることができる。特定の投薬レジメン、すなわち、用量、タイミングおよび繰り返しは、特定の個体およびその個体の病歴に依存することとなる。
【0160】
許容できる担体、添加剤、または安定剤は、用いられる投薬量および濃度で受容者に対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、および他の有機酸等の緩衝剤；塩化ナトリウム等の塩；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド等；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベン等のアルキルパラベン；カテコール；レソルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、またはＩｇ等のタンパク質；ポリビニルピロリドン等の親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリシン等のアミノ酸；グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む単糖、二糖、および他の炭水化物；ＥＤＴＡ等のキレート化剤；スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール等の糖；ナトリウム等の塩形成対イオン；金属複合体（例えば、Ｚｎ－タンパク質複合体）；および／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非イオン性界面活性剤を含んでよい。
【0161】
これらの作用物質および／または本発明の化合物を含有するリポソームは、米国特許第４，４８５，０４５号および同第４，５４４，５４５号において記述されているもの等、当技術分野において公知の方法によって調製される。循環時間が強化されたリポソームは、米国特許第５，０１３，５５６号において開示されている。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）を含む脂質組成物を用いる逆相蒸発法によって産生され得る。リポソームは、定義された細孔径のフィルターを通して押出されて、所望の直径を持つリポソームを産出する。
【0162】
これらの作用物質および／または本発明の化合物は、例えば、コアセルベーション技術によって、または、界面重合、例えば、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセルによって、それぞれコロイド状薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）もしくはマクロエマルション中に調製されたマイクロカプセルに封入されてもよい。そのような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００）で開示されている。
【0163】
持続放出調製物が使用され得る。持続放出調製物の好適な例は、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを含み、このマトリックスは、造形品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）または’ポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ－グルタミン酸および７Ｌ－グルタミン酸エチルのコポリマー、非分解性エチレン－酢酸ビニル、分解性乳酸－グリコール酸コポリマー、例を挙げると、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸－グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドで構成される注射用マイクロスフェア）で使用されているもの、イソ酪酸酢酸スクロース、ならびにポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸を含む。
【0164】
静脈内投与に使用される製剤は、無菌でなくてはならない。これは、例えば、滅菌濾過膜に通す濾過によって容易に遂行される。本発明の化合物は、概して、無菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射溶液バッグまたはバイアルに入れられる。
【0165】
好適な乳剤は、市販されている脂肪乳剤、例を挙げると、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（商標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（商標）、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）およびＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）を使用して調製され得る。活性原料は、予め混合されたエマルション組成物に溶解されるか、または代替として、油（例えば、大豆油、サフラワー油、綿実油、ゴマ油、コーン油またはアーモンド油）およびリン脂質（例えば、卵リン脂質、大豆リン脂質または大豆レシチン）と水との混合時に形成されたエマルションに溶解されるかのいずれかであってよい。乳剤の等張性を調整するために、他の原料、例えば、グリセロールまたはグルコースを添加してよいことが分かるであろう。好適な乳剤は、典型的には、最大２０％、例えば、５から２０％の間の油を含有することになる。脂肪乳剤は、０．１から１．０μｍ、特に０．１から０．５μｍの間の脂肪小滴を含み、５．５から８．０の範囲内のｐＨを有することができる。
【0166】
エマルション組成物は、本発明の化合物を、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）またはその成分（大豆油、卵リン脂質、グリセロールおよび水）と混合することによって調製されるものであることができる。
【0167】
吸入または吹送のための組成物は、薬学的に許容できる、水性もしくは有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、上記で明記した通りの好適な薬学的に許容できる添加剤を含有してよい。一部の実施形態では、組成物は、局部的または全身的効果のために経口または鼻呼吸ルートによって投与される。好ましくは無菌の薬学的に許容できる溶媒中の組成物は、ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧溶液は、噴霧デバイスから直接吸い込まれ得るか、または、噴霧デバイスを、フェイスマスク、テントもしくは間欠陽圧呼吸器に取り付けてよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、製剤を適切な方式で送達するデバイスから、好ましくは経口的にまたは鼻内に投与され得る。
【0168】
本明細書における化合粒は、経口、口腔、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内または皮下）もしくは直腸投与のために、または吸入による投与に好適な形態で、製剤化され得る。本発明の化合物は、持続送達のために製剤化されてもよい。
【0169】
ある特定の量の活性原料を用いて種々の医薬組成物を調製する方法は、公知であるか、または、本開示を踏まえて、当業者には明らかとなるであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００）を参照されたい。
【0170】
本発明に従う医薬組成物は、０．１％～９５％、好ましくは１％～７０％の本発明の化合物を含有してよい。いずれにせよ、投与される組成物は、ある分量の本発明に従う化合物を、処置されている対象の疾患／状態を処置するために有効な量で含有することになる。
【0171】
本発明は、別個に投与され得る活性原料の化合物を用いる本明細書において記述される疾患／状態の処置に関する態様を有することから、本発明は、別個の医薬組成物をキット形態で組み合わせることにも関する。キットは、２つの別個の医薬組成物：式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、そのプロドラッグまたはそのような化合物もしくはプロドラッグの塩と、上述した通りの第２の化合物とを含む。キットは、容器、分割されたボトルまたは分割されたホイル小包等の別個の組成物を含有するための手段を含む。典型的には、キットは、別個の成分の投与指示書を含む。キット形態は、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与され、異なる投薬間隔で投与される場合、または、組合せの個々の成分の滴定が処方医師によって所望される場合に、特に有利である。
【0172】
そのようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界において周知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤等）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、概して、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的剛性の材料のシートからなる。包装プロセス中に、陥凹がプラスチックホイル中に形成される。陥凹は、錠剤またはカプセル剤が梱包されるサイズおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセル剤が陥凹に入れられ、比較的剛性の材料のシートが、陥凹が形成された方向とは反対のホイルの面で、プラスチックホイルに対して密封される。結果として、錠剤またはカプセル剤は、プラスチックホイルとシートとの間の陥凹内に密封される。好ましくは、シートの強さは、陥凹に圧力を手動で印加することによって錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから除去することができ、それにより、シート内の陥凹の場所に開口部が形成されるようなものである。次いで、錠剤またはカプセル剤を、前記開口部を介して除去することができる。
【0173】
キットへの記憶補助を、例えば、錠剤またはカプセル剤の隣に、そのように指定されている錠剤またはカプセル剤を摂取すべきレジメンの日数の数字と一致する数字の形態で提供することが望ましい場合がある。そのような記憶補助の別の例は、例えば、例えば次の通りにカードに印刷されたカレンダーである：「第一週、月曜日、火曜日等・・・第二週、月曜日、火曜日、・・・」等。記憶補助の他の変形形態は容易に明らかとなるであろう。「１日用量」は、所与の日に服用される単一の錠剤もしくはカプセル剤または数個の丸剤もしくはカプセル剤であることができる。また、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の１日用量は、１個の錠剤またはカプセル剤からなっていてもよく、一方、第２の化合物の１日用量は、数個の錠剤またはカプセル剤からなっていてもよく、逆も然りである。記憶補助はこれを反映すべきである。
【0174】
本発明の別の具体的な実施形態では、１日用量を一度に１回分ずつそれらの意図された使用順序で分注するように設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、ディスペンサーは、レジメンへのコンプライアンスをさらに容易にするように、記憶補助を装備している。そのような記憶補助の例は、分注された１日用量の数を指し示す機械的計数器である。そのような記憶補助の別の例は、液晶表示器と、または、例えば、前回の１日用量が服用された日付を読み出し、かつ／または次の用量を服用すべき日付を思い出させる、可聴リマインダーシグナルと連結された、電池式マイクロチップメモリである。
【0175】
また、本発明は、一緒に投与され得る活性原料の組合せを用いる、本明細書において記述される疾患／状態に関する態様を有するため、本発明は、別個の医薬組成物を、単一の錠剤もしくはカプセル剤、二重層もしくは多層錠剤もしくはカプセル剤等の（であるがこれらに限定されない）単一剤形で、または、錠剤もしくはカプセル剤内の隔離された成分もしくは区画の使用によって組み合わせることにも関する。
【0176】
活性原料は、薬学的に許容できる賦形剤、添加剤、ビヒクルまたは担体から選択される追加の溶媒、共溶媒、添加剤または錯体形成剤を加えてまたは加えずに、水性または非水性ビヒクル中の溶液として送達され得る。
【0177】
活性原料は、薬学的に許容できる添加剤を加えて、固体分散体としてまたは自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）として製剤化され得る。
【0178】
活性原料は、即時放出または懸濁放出の錠剤またはカプセル剤として製剤化され得る。代替として、活性原料は、追加の添加剤を加えずに、カプセル殻内の活性原料として単独で送達され得る。
【実施例】
【0179】
実験手順
別段の定めがない限り、出発材料は、概して、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、ＮＪ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｅｎｇｌａｎｄ）およびＴｙｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）等の商業的供給源から入手可能である。ある特定の一般的な略語および頭字語が用いられており、それらは、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン）、ＣＤＩ（１，１’－カルボニルジイミダゾール）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＥＡ（ジエチルアミン）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣＩ（１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミドヒドロクロリド）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ（Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＢＴＵ（Ｏ－ベンゾトリアゾール－１－イル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＢＴ（１－ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ｉＰｒＯＨ（２－プロパノール）、ＫＨＭＤＳ（カリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）、ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、ＮＭＰ（Ｎ－メチルピロリドン）、ＳＥＭ（［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、およびＴ３Ｐ（プロパンホスホン酸無水物；２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド）を含み得る。
別段の定めがない限り、出発材料は、概して、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、ＮＪ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｅｎｇｌａｎｄ）およびＴｙｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）等の商業的供給源から入手可能である。ある特定の一般的な略語および頭字語が用いられており、それらは、ＡｃＯＨ（酢酸）、ＤＢＵ（１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン）、ＣＤＩ（１，１’－カルボニルジイミダゾール）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＥＡ（ジエチルアミン）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣＩ（１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミドヒドロクロリド）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＨＡＴＵ（Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＢＴＵ（Ｏ－ベンゾトリアゾール－１－イル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＯＢＴ（１－ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ｉＰｒＯＨ（２－プロパノール）、ＫＨＭＤＳ（カリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）、ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、ＮＭＰ（Ｎ－メチルピロリドン）、ＳＥＭ（［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、およびＴ３Ｐ（プロパンホスホン酸無水物；２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド）を含み得る。
【0180】
反応は、空気中で、または、酸素もしくは水分に感受性の試薬もしくは中間体を用いる場合には、不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）下で、実施した。適切な場合、反応装置は、ヒートガンを使用して動的真空下で乾燥させ、無水溶媒（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷｉｓｃｏｎｓｉｎのＳｕｒｅ－Ｓｅａｌ（商標）製品、またはＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪのＤｒｉＳｏｌｖ（商標）製品）を用いた。一部の場合には、下記の水のＱＣ基準に到達するまで、４Å分子篩を詰めたカラムに市販の溶媒を通過させた：ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランについては１００ｐｐｍ未満；ｂ）メタノール、エタノール、１，４－ジオキサンおよびジイソプロピルアミンについては１８０ｐｐｍ未満。非常に感受性が高い反応では、溶媒を、金属ナトリウム、水素化カルシウムまたは分子篩でさらに処理し、使用直前に蒸留した。他の市販の溶媒および試薬はさらに精製せずに使用した。他の実施例または方法における手順を参照する合成では、反応条件（反応時間および温度）が変わってもよい。生成物は、概して、真空下で乾燥させた後、さらなる反応に持ち越すか、または生物学的検査に送った。
【0181】
指示されている場合、ＢｉｏｔａｇｅイニシエーターまたはＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙエムリーズオプティマイザーマイクロ波を使用するマイクロ波照射によって、反応物を加熱した。反応進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）および／または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してモニターした。ＴＬＣは、蛍光指示薬（２５４ｎｍ励起波長）を用いるプレコートシリカゲルプレートで実施し、ＵＶ光下でならびに／またはＩ２、ＫＭｎＯ４、ＣｏＣｌ２、リンモリブデン酸および／もしくはモリブデン酸セリウムアンモニウム染色を用いて可視化した。ＬＣＭＳデータは、Ｌｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓオートサンプラー、ジェミニＣ１８カラム、ＭｅＣＮ／水勾配、および、ＴＦＡ、ギ酸もしくは水酸化アンモニウム調整剤のいずれかを用いて、アジレント１１００シリーズ機器で獲得した。カラム溶離液は、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ質量分析計走査を、１００から１２００Ｄａまでの正および負イオンモード両方で使用して分析した。他の同様の機器も使用した。ＨＰＬＣデータは、ジェミニまたはクロスブリッジＣ１８カラム、ＭｅＣＮ／水勾配、および、ＴＦＡまたは水酸化アンモニウム調整剤のいずれかを用いて、アジレント１１００シリーズ機器で獲得した。試料をＨＰ５９７３質量選択検出器で、電子イオン化を用いて５０から５５０Ｄａまでを走査して分析した。精製は、Ｉｓｃｏコンビフラッシュコンパニオン、ＡｎａＬｏｇｉｘインテリフラッシュ２８０、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１、またはＢｉｏｔａｇｅアイソレラワン機器およびプレパックＩｓｃｏレディセップもしくはＢｉｏｔａｇｅスナップシリカカートリッジを使用する中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）によって実施した。キラル精製は、ＢｅｒｇｅｒまたはＴｈａｒ機器；キラルパック－ＡＤ、－ＡＳ、－ＩＣ、キラルセル－ＯＤまたは－ＯＪカラム；および、単独のまたはＴＦＡもしくはｉＰｒＮＨ２を使用して修飾された、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨまたはＭｅＣＮを加えたＣＯ２混合物を使用する、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって実施した。ＵＶ検出を使用して、分別捕集を誘引した。他の実施例または方法における手順を参照する合成では、精製は変動し得る：概して、溶離液／勾配に使用する溶媒および溶媒比は、適切なＲｆＳまたは保持時間を提供するように選択した。
【0182】
質量分析データは、ＬＣＭＳ分析により報告される。質量分析（ＭＳ）は、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）、電子衝撃イオン化（ＥＩ）または電子散乱（ＥＳ）イオン化源を介して実施した。プロトン磁気共鳴スペクトル法（１Ｈ ＮＭＲ）化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場のパーツパーミリオンで記され、３００、４００、５００、または６００ＭＨｚのＶａｒｉａｎ、ＢｒｕｋｅｒまたはＪｅｏｌ分析計で記録した。化学シフトは、重水素化溶媒残留ピークを参照して、パーツパーミリオン（ｐｐｍ、δ）で表現される（クロロホルム、７．２６ｐｐｍ；ＣＤ２ＨＯＤ、３．３１ｐｐｍ；アセトニトリル－ｄ２、１．９４ｐｐｍ；ジメチルスルホキシド－ｄ５、２．５０ｐｐｍ；ＤＨＯ、４．７９ｐｐｍ）。ピーク形状は、次の通りに記述される：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｑｕｉｎ、五重線；ｍ、多重線；ｂｒｓ、広域一重線；ａｐｐ、見掛け。分析的ＳＦＣデータは、上述した通りにＢｅｒｇｅｒ分析機器で獲得した。旋光度データは、１ｄｍセルを使用してＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒモデル３４３偏光計で獲得した。シリカゲルクロマトグラフィーは、ＢｉｏｔａｇｅおよびＩＳＣＯを含む種々の商業的供給業者によって予め包装されたカラムを使用して、中圧ＢｉｏｔａｇｅまたはＩＳＣＯシステムを主として使用し実施した。マイクロ分析は、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．により実施され、算出値の０．４％以内であった。
【0183】
段の注記がない限り、化学反応は、室温（摂氏約２３度）で実施した。
【0184】
別段の注記がない限り、すべての反応物を商業的にさらに精製せずに取得したか、または文献に公知の方法を使用して調製した。
【0185】
用語「濃縮した」、「蒸発させた」および「真空で濃縮した」は、６０℃未満の浴温度を持つロータリーエバポレーターにおける、減圧での溶媒の除去を指す。略語「ｍｉｎ」および「ｈ」は、それぞれ「分」および「時間」を表す。用語「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを指し、「室温または周囲温度」は、１８℃から２５℃の間の温度を意味し、「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー－質量分析法を指し、「ＵＰＬＣ」は、超高速液体クロマトグラフィーを指し、「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを指し、「ＳＦＣ」は、超臨界流体クロマトグラフィーを指す。
【0186】
水素化は、加圧水素ガス下、Ｐａｒｒシェーカー内で、または、完全水素および１から２ｍＬ／分の間の流速で、指定された温度にて、Ｔｈａｌｅｓ－ｎａｎｏ Ｈキューブフロー式水素化装置内で、実施され得る。
【0187】
ＨＰＬＣ、ＵＰＬＣ、ＬＣＭＳ、およびＳＦＣ保持時間は、手順において注記されている方法を使用して測定した。
【0188】
一部の実施例では、キラル分離を行って、ある特定の本発明の化合物の鏡像異性体を分離した（一部の実施例では、分離された鏡像異性体をそれらの溶離の順序に従って、ＥＮＴ－１およびＥＮＴ－２と指定し；同様に、分離されたジアステレオ異性体は、それらの溶離の順序に従って、ＤＩＡＳＴ－１およびＤＩＡＳＴ－２と指定する）。一部の実施例では、鏡像異性体の旋光度を、旋光計を使用して測定した。その観察された回転データ（またはその特異的回転データ）に従って、時計回りの回転を伴う鏡像異性体を（＋）－鏡像異性体と指定し、反時計回りの回転を伴う鏡像異性体を（－）－鏡像異性体と指定した。ラセミ化合物は、描出もしくは記述の立体化学の非存在により、または構造に隣接する（＋／－）の存在によりのいずれかで指し示され；後者の場合には、指し示されている立体化学は、ラセミ混合物を構成する２つの鏡像異性体の一方のみを表している。
【0189】
下記は、本発明の種々の化合物の合成を例証する。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例において例証される方法を使用して、単独でまたは当技術分野において概して公知である技術と組み合わせてのいずれかで調製され得る。これらの調製および実施例におけるすべての出発材料は、市販されているか、または当技術分野において公知のもしくは本明細書において記述される通りの方法によって調製できるかのいずれかである。
【0190】
後述する化合物および中間体は、ＡＣＤ／ケムスケッチ２０１７．２．１、ファイルバージョンＣ４０Ｈ４１、ビルド９９５３５（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｃａｎａｄａ）が提供する命名規則を使用して命名した。ＡＣＤ／ケムスケッチ２０１７．２．１が提供する命名規則は、当業者に周知であり、ＡＣＤ／ケムスケッチ２０１７．２．１が提供する命名規則は、概して、有機化合物の命名法におけるＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合）勧告およびＣＡＳインデックスルールに適合すると考えられる。
【0191】
調製例Ｐ１
２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝ピリミジン－５－カルボン酸（Ｐ１）
２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝ピリミジン－５－カルボン酸（Ｐ１）
【0192】
【化4】
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．４Ｌ）中の２－ブロモ－３－エトキシピリジン（８４１ｇ、４．１６ｍｏｌ）の溶液に、臭化銅（Ｉ）（５３８ｇ、３．７５ｍｏｌ）、続いて、炭酸カリウム（１．０４ｋｇ、７．５２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２５℃で撹拌し、５－ブロモピリジン－３－オール（６５２ｇ、３．７５ｍｏｌ）を一度に添加し、その後すぐに、反応混合物を１６時間にわたって、１２０℃で加熱した。次いで、これを３０℃に冷却し、砕氷（９．０ｋｇ）および水中の１０％アンモニア溶液（７．０Ｌ）の混合物にゆっくりと注ぎ入れた。得られた懸濁液を１時間にわたって撹拌した後に、沈澱物を濾過によって収集し、濾過ケーキを水（３×５Ｌ）で洗浄した。次いで、これを酢酸エチル（８Ｌ）中で１時間にわたって撹拌し、濾過し；濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を石油エーテル（２Ｌ）中で撹拌し、固体を濾過によって収集して、Ｃ１を提供した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を石油エーテル（２００ｍＬ）で粉砕して、追加のＣ１を得た。その２つのバッチを合わせて、Ｃ１を黄色の固体として提供した。収量：８３５ｇ、２．８３ｍｏｌ、７５％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.44 (d, J =
2.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.2, 2.1 Hz, 1H),
7.24 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 4.14 (q, J =
7.0 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【0193】
ステップ２． ５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－カルボニトリル（Ｃ２）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０Ｌ）中のＣ１（３２４ｇ、１．１０ｍｏｌ）の溶液に、フェロシアン化カリウム（ＩＩ）三水和物（６９７ｇ、１．６５ｍｏｌ）を一度に、続いて、水（３００ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を真空下で脱気し、次いで、窒素でパージし；この排気－パージサイクルを合計４回行った。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．９４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ；１８．７ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を添加し、排気－パージサイクルを５回行い、反応混合物を１８時間にわたって１０５℃で加熱した。反応混合物を５０℃に冷却した後に、これを濾過し、濾液を氷水（３Ｌ）に注ぎ入れ、次いで、およそ１時間にわたって撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、酢酸エチル（１．５Ｌ）に溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、Ｃ２（２０９ｇ）を黄色の固体として提供した。上記からの水性濾液をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×３Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（０．５Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、追加のＣ２（２０ｇ）を提供した。合わせた収量：２２９ｇ、０．９４９ｍｏｌ、８６％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J =
1.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H),
7.29 - 7.25 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.08 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.49
(t, J = 7.0 Hz, 3H).
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０Ｌ）中のＣ１（３２４ｇ、１．１０ｍｏｌ）の溶液に、フェロシアン化カリウム（ＩＩ）三水和物（６９７ｇ、１．６５ｍｏｌ）を一度に、続いて、水（３００ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を真空下で脱気し、次いで、窒素でパージし；この排気－パージサイクルを合計４回行った。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．９４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ；１８．７ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を添加し、排気－パージサイクルを５回行い、反応混合物を１８時間にわたって１０５℃で加熱した。反応混合物を５０℃に冷却した後に、これを濾過し、濾液を氷水（３Ｌ）に注ぎ入れ、次いで、およそ１時間にわたって撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、酢酸エチル（１．５Ｌ）に溶解し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、Ｃ２（２０９ｇ）を黄色の固体として提供した。上記からの水性濾液をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×３Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（０．５Ｌ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、追加のＣ２（２０ｇ）を提供した。合わせた収量：２２９ｇ、０．９４９ｍｏｌ、８６％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.68 (d, J =
1.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H),
7.29 - 7.25 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.08 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.49
(t, J = 7.0 Hz, 3H).
【0194】
ステップ３． ５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－カルボキシイミドアミド、塩酸塩（Ｃ３）の合成。
メタノール（１．３Ｌ）中のＣ２（１８０ｇ、０．７４６ｍｏｌ）の０℃から５℃懸濁液に、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（５Ｍ；３０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。メタノール（５００ｍＬ）を添加して、撹拌を促進し、その後すぐに、反応混合物を室温（１８℃）に加温させ、２０時間にわたって撹拌した。次いで、これを－４０℃に冷却し、塩化アンモニウム（４８．０ｇ、８９７ｍｍｏｌ）で一度に処理し、その後すぐに、混合物を室温（１８℃）に加温し、４０時間にわたって撹拌した。真空で濃縮して、メタノールのおよそ半分を除去した後に、得られた白色の沈澱物（無機塩）を濾過により除去した。濾液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、およそ４００ｍＬの体積に減圧下で濃縮した。この酢酸エチル希釈－濃縮手順を２回繰り返して、酢酸エチルでのメタノールの交換を行った。得られた懸濁液を濾過して、Ｃ３を白色の固体として得た。収量：１７５ｇ、０．５９４ｍｏｌ、８０％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 2,
2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.18
(dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
メタノール（１．３Ｌ）中のＣ２（１８０ｇ、０．７４６ｍｏｌ）の０℃から５℃懸濁液に、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（５Ｍ；３０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を添加した。メタノール（５００ｍＬ）を添加して、撹拌を促進し、その後すぐに、反応混合物を室温（１８℃）に加温させ、２０時間にわたって撹拌した。次いで、これを－４０℃に冷却し、塩化アンモニウム（４８．０ｇ、８９７ｍｍｏｌ）で一度に処理し、その後すぐに、混合物を室温（１８℃）に加温し、４０時間にわたって撹拌した。真空で濃縮して、メタノールのおよそ半分を除去した後に、得られた白色の沈澱物（無機塩）を濾過により除去した。濾液を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、およそ４００ｍＬの体積に減圧下で濃縮した。この酢酸エチル希釈－濃縮手順を２回繰り返して、酢酸エチルでのメタノールの交換を行った。得られた懸濁液を濾過して、Ｃ３を白色の固体として得た。収量：１７５ｇ、０．５９４ｍｏｌ、８０％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 2,
2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.18
(dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【0195】
ステップ４． メチル２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキシレート（Ｃ４）の合成。
ナトリウム２－（ジメトキシメチル）－３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－オレート（２０１ｇ、１．０１ｍｏｌ）を、メタノール（１．７５Ｌ）中のＣ３（２４９ｇ、０．８４５ｍｏｌ）の溶液に一度に添加した。反応混合物、濃厚な懸濁液を、１８℃で、２０時間にわたって撹拌し、その後すぐに、沈澱物を濾過によって収集して、Ｃ４を白色の固体として得た。収量：２５９ｇ、０．７３５ｍｏｌ、８７％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.35 (s, 2H), 8.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H),
8.37 (dd, J = 2.8, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J =
8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H),
3.93 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
ナトリウム２－（ジメトキシメチル）－３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－オレート（２０１ｇ、１．０１ｍｏｌ）を、メタノール（１．７５Ｌ）中のＣ３（２４９ｇ、０．８４５ｍｏｌ）の溶液に一度に添加した。反応混合物、濃厚な懸濁液を、１８℃で、２０時間にわたって撹拌し、その後すぐに、沈澱物を濾過によって収集して、Ｃ４を白色の固体として得た。収量：２５９ｇ、０．７３５ｍｏｌ、８７％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.35 (s, 2H), 8.67 (d, J = 2.7 Hz, 1H),
8.37 (dd, J = 2.8, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J =
8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H),
3.93 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【0196】
ステップ５． ２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝ピリミジン－５－カルボン酸（Ｐ１）の合成。
この反応を２つの並列バッチで行った：Ｃ４（３２１ｇ、０．９１１ｍｏｌ）をメタノール（１．６Ｌ）に懸濁し、氷水の浴内で冷却し、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ；６８４ｍＬ、１．３７ｍｏｌ）で滴下方式にて処理した。添加の完了後に、反応混合物を１４℃で１６時間にわたって撹拌し、その後すぐに、２つのバッチを合わせた。得られた懸濁液を水（３．２Ｌ）で希釈し、氷水浴（およそ５℃から１０℃）で冷却し、１Ｍ塩酸を滴下添加することによってｐＨ３から４に調節した。混合物を１４℃で２時間にわたって撹拌し、次いで、濾過し；濾過ケーキを、水（２×１Ｌ）および酢酸エチル（１Ｌ）で順次に洗浄して、Ｐ１を白色の固体として得た。合わせた収量：５５７ｇ、１．６５ｍｏｌ、９１％。LCMS m/z 338.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.31 (s, 2H), 8.65 (d, J =
2.7 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H),
7.56 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.16 (q, J =
7.0 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
この反応を２つの並列バッチで行った：Ｃ４（３２１ｇ、０．９１１ｍｏｌ）をメタノール（１．６Ｌ）に懸濁し、氷水の浴内で冷却し、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ；６８４ｍＬ、１．３７ｍｏｌ）で滴下方式にて処理した。添加の完了後に、反応混合物を１４℃で１６時間にわたって撹拌し、その後すぐに、２つのバッチを合わせた。得られた懸濁液を水（３．２Ｌ）で希釈し、氷水浴（およそ５℃から１０℃）で冷却し、１Ｍ塩酸を滴下添加することによってｐＨ３から４に調節した。混合物を１４℃で２時間にわたって撹拌し、次いで、濾過し；濾過ケーキを、水（２×１Ｌ）および酢酸エチル（１Ｌ）で順次に洗浄して、Ｐ１を白色の固体として得た。合わせた収量：５５７ｇ、１．６５ｍｏｌ、９１％。LCMS m/z 338.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.31 (s, 2H), 8.65 (d, J =
2.7 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H),
7.56 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.16 (q, J =
7.0 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【0197】
Ｃｕ放射線源（Ｋ－α平均）が装備されたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８エンデバー回折計で実行される粉末Ｘ線回折分析を使用して、前記と類似の手順を使用して作製された調製例Ｐ１材料をさらに分析した。発散スリットを１５ｍｍ連続照明に設定した。回折される放射線を、ＰＳＤ－リンクスアイ検出器によって検出し、その際、検出器ＰＳＤ開口部を３．００度に設定した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データは、０．０１度のステップ幅および１．０秒のステップ時間を使用し、３．０から４０．０度２シータまでのＣｕ波長で、シータ－シータゴニオメーターに収集した。散乱防止スクリーンを１．５ｍｍの固定距離に設定した。試料を、収集中に１５／分で回転させた。試料は、それらをシリコン低バックグラウンド試料ホルダーに入れ、収集中に回転させることによって調製した。
【0198】
データはＢｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して収集し、分析はＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェアによって実施した。ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索前には加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおけるピーク検索アルゴリズムを使用して、１の閾値を持つ選択されたピークを使用して、予備的なピーク割り当てを行った。妥当性を確実にするために、調整を手動で行い、自動割り当ての出力を視覚的に確認し、ピーク位置をピーク最大値に調整した。３％以上の相対強度を持つピークを概して選択した。分離されなかったまたはノイズと一致するピークは選択しなかった。ＵＳＰにおいて述べられているＰＸＲＤからのピーク位置に関連する典型的な誤差は、最大±０．２°２θである（ＵＳＰ－９４１）。結晶サイズおよび形態学の変化に基づき、相対ピーク高さの多少の変化が予測される。特徴的なＸ線粉末回折パターンを図６に提供する。この図からのＰＸＲＤデータを下記の表ＡＡにおいてさらに記述する。同様の手順を使用して、調製例Ｐ１の結晶性材料の２つのさらなるバッチを調製し、前述の通り分析した。これらのバッチでの特徴的なＸ線粉末回折パターンを図７および８に提供する。
【0199】
【表1】
【0200】
【表2】
【0201】
Ｃ２の代替合成
５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－カルボニトリル（Ｃ２）
５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－カルボニトリル（Ｃ２）
【0202】
【化5】
1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H),
7.26 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 4.15 (q, J =
7.0 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【0203】
調製例Ｐ２
２－｛５－［（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝ピリミジン－５－カルボン酸（Ｐ２）
２－｛５－［（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝ピリミジン－５－カルボン酸（Ｐ２）
【0204】
【化6】
炭酸カリウム（６９７ｇ、５．０４ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４Ｌ）中の２－ブロモ－５－フルオロピリジン－３－オール（７４５ｇ、３．８８ｍｏｌ）の溶液に添加し、その後すぐに、反応容器を排気し、窒素を装入した。この排気サイクルを２回繰り返し、次いで、反応混合物を３５℃に加熱した。ヨードエタン（３７２ｍＬ、４．６５ｍｏｌ）を３０分かけて滴下添加し、反応混合物を３５℃で１６時間にわたって撹拌した後に、２５℃に冷却し、水（６Ｌ）で希釈した。撹拌を１５分間にわたって２５℃で継続した；得られた固体を濾過により収集し、濾液をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を最初の濾過から取得した固体と合わせて、Ｃ５を茶色の固体として得た。収量：７５６ｇ、３．４４ｍｏｌ、８９％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J
= 9.5, 2.5 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【0205】
ステップ２． ５－［（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－カルボニトリル（Ｃ６）の合成。
この反応を４つの並列バッチで行った。５－ヒドロキシピリジン－３－カルボニトリル（１１２．６ｇ、９３７．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３８９ｇ、１．１９ｍｏｌ）を一度に、１，４－ジオキサン（２．５Ｌ）中のＣ５（１８７．５ｇ、８５２．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応容器を排気し、窒素を装入した。この排気サイクルを２回繰り返し、その後すぐに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．５７ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン（２０．２ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。排気－窒素サイクルを上記の通り繰り返し、次いで、反応混合物を８５℃で１６時間にわたって撹拌した。１６時間後に完了しなかったいずれの反応物も、追加の酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．５７ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン（２０．２ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃でさらに１６時間にわたって撹拌した。この時点で、４つの反応混合物を合わせ、濾過し；濾液を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３Ｌ）に溶解し、次いで、水（６Ｌ）で希釈した。得られた混合物を２５℃で１５分間にわたって撹拌し、その後すぐに、層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×３Ｌ）で洗浄した後に、それらを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１Ｌ）および石油エーテル（２Ｌ）の混合物中で、２５℃で２０分間にわたって撹拌し、得られた固体を濾過によって収集して、Ｃ６（８１３ｇ）を固体として得た。濾液を真空で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から３０％酢酸エチル）に掛けて、追加のＣ６（５２ｇ）を茶色の固体として提供した。合わせた収量：８６５ｇ、３．３４ｍｏｌ、９８％。LCMS m/z 259.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 - 8.64 (m, 2H), 7.77 (br s, 1H),
7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz,
2H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
この反応を４つの並列バッチで行った。５－ヒドロキシピリジン－３－カルボニトリル（１１２．６ｇ、９３７．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３８９ｇ、１．１９ｍｏｌ）を一度に、１，４－ジオキサン（２．５Ｌ）中のＣ５（１８７．５ｇ、８５２．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応容器を排気し、窒素を装入した。この排気サイクルを２回繰り返し、その後すぐに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．５７ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン（２０．２ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。排気－窒素サイクルを上記の通り繰り返し、次いで、反応混合物を８５℃で１６時間にわたって撹拌した。１６時間後に完了しなかったいずれの反応物も、追加の酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．５７ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）および１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン（２０．２ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃でさらに１６時間にわたって撹拌した。この時点で、４つの反応混合物を合わせ、濾過し；濾液を真空で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３Ｌ）に溶解し、次いで、水（６Ｌ）で希釈した。得られた混合物を２５℃で１５分間にわたって撹拌し、その後すぐに、層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２×３Ｌ）で洗浄した後に、それらを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１Ｌ）および石油エーテル（２Ｌ）の混合物中で、２５℃で２０分間にわたって撹拌し、得られた固体を濾過によって収集して、Ｃ６（８１３ｇ）を固体として得た。濾液を真空で濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から３０％酢酸エチル）に掛けて、追加のＣ６（５２ｇ）を茶色の固体として提供した。合わせた収量：８６５ｇ、３．３４ｍｏｌ、９８％。LCMS m/z 259.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 - 8.64 (m, 2H), 7.77 (br s, 1H),
7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz,
2H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【0206】
ステップ３． ５－［（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－カルボキシイミドアミド、塩酸塩（Ｃ７）の合成。
酢酸エチル（３Ｌ）中のＣ６（９１９ｇ、３．５４ｍｏｌ）の溶液を活性炭（およそ２００ｇ）で処理し、次いで、７７℃で３時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濾過した後に、濾液を真空で濃縮して、Ｃ６（８９４ｇ、３．４５ｍｏｌ）を提供した。次いで、次の反応を３つの並列バッチで行った。ナトリウムメトキシド（１２．４ｇ、２３０ｍｍｏｌ）をメタノール（２Ｌ）中のＣ６（２９８ｇ、１．１５ｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を２５℃に加温させ、次いで、２５℃で２０時間にわたって撹拌し、その後、－４０℃に冷却し、塩化アンモニウム（６７．６ｇ、１．２６ｍｏｌ）で処理した。この時点で、反応混合物を２５℃に加温し、２５℃で４０時間にわたって撹拌し、その後すぐに、３つのバッチを合わせ、真空で濃縮して、Ｃ７を茶色のゴム（１．１５ｋｇ）として得た。この材料をそのまま、次のステップで使用した。LCMS m/z 276.8 [M+H]+.
酢酸エチル（３Ｌ）中のＣ６（９１９ｇ、３．５４ｍｏｌ）の溶液を活性炭（およそ２００ｇ）で処理し、次いで、７７℃で３時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濾過した後に、濾液を真空で濃縮して、Ｃ６（８９４ｇ、３．４５ｍｏｌ）を提供した。次いで、次の反応を３つの並列バッチで行った。ナトリウムメトキシド（１２．４ｇ、２３０ｍｍｏｌ）をメタノール（２Ｌ）中のＣ６（２９８ｇ、１．１５ｍｏｌ）の０℃溶液に添加した。反応混合物を２５℃に加温させ、次いで、２５℃で２０時間にわたって撹拌し、その後、－４０℃に冷却し、塩化アンモニウム（６７．６ｇ、１．２６ｍｏｌ）で処理した。この時点で、反応混合物を２５℃に加温し、２５℃で４０時間にわたって撹拌し、その後すぐに、３つのバッチを合わせ、真空で濃縮して、Ｃ７を茶色のゴム（１．１５ｋｇ）として得た。この材料をそのまま、次のステップで使用した。LCMS m/z 276.8 [M+H]+.
【0207】
ステップ４． メチル２－｛５－［（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝ピリミジン－５－カルボキシレート（Ｃ８）の合成。
この反応を、３つの並列バッチで行った。ナトリウム２－（ジメトキシメチル）－３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－オレート（３５７ｇ、１．８０ｍｏｌ）を一度に、メタノール（２．５Ｌ）中のＣ７（先行するステップから；３８３ｇ、≦１．１５ｍｏｌ）の２５℃溶液に添加した。２５℃で１６時間にわたって撹拌した後に、ＬＣＭＳ分析により評価された通り、３つの反応のうちの２つが完了した。第３の（未完の）反応を追加のナトリウム２－（ジメトキシメチル）－３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－オレート（５４．９ｇ、２７７ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌を２５℃で６時間にわたって継続した。この時点で、３つのバッチを合わせ、水（８Ｌ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを水（２×２Ｌ）で洗浄した後に、これをメタノール（１Ｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１Ｌ）の混合物中で、３時間にわたって２５℃で撹拌し、その後すぐに、懸濁液を濾過して、Ｃ８を茶色の固体として提供した。収量：１．０ｋｇ、２．７ｍｏｌ、２ステップで７８％。LCMS m/z 370.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.32 (s,
2H), 8.63 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.5
Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.00 (s,
3H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
この反応を、３つの並列バッチで行った。ナトリウム２－（ジメトキシメチル）－３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－オレート（３５７ｇ、１．８０ｍｏｌ）を一度に、メタノール（２．５Ｌ）中のＣ７（先行するステップから；３８３ｇ、≦１．１５ｍｏｌ）の２５℃溶液に添加した。２５℃で１６時間にわたって撹拌した後に、ＬＣＭＳ分析により評価された通り、３つの反応のうちの２つが完了した。第３の（未完の）反応を追加のナトリウム２－（ジメトキシメチル）－３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－オレート（５４．９ｇ、２７７ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌を２５℃で６時間にわたって継続した。この時点で、３つのバッチを合わせ、水（８Ｌ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキを水（２×２Ｌ）で洗浄した後に、これをメタノール（１Ｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１Ｌ）の混合物中で、３時間にわたって２５℃で撹拌し、その後すぐに、懸濁液を濾過して、Ｃ８を茶色の固体として提供した。収量：１．０ｋｇ、２．７ｍｏｌ、２ステップで７８％。LCMS m/z 370.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.54 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.32 (s,
2H), 8.63 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.5
Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.00 (s,
3H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【0208】
ステップ５． ２－｛５－［（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝ピリミジン－５－カルボン酸（Ｐ２）の合成。
メタノール（２Ｌ）中のＣ８（５００ｇ、１．３５ｍｏｌ）の懸濁液を水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ；１．０１Ｌ、２．０２ｍｏｌ）で滴下方式にて処理した。添加の完了後に、反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌し、その後すぐに、これを水（２Ｌ）で希釈した。次いで、ｐＨを、塩酸（１Ｍ；およそ１．５Ｌ）の滴下添加によって３から４に調節し；得られた混合物を２５℃で１時間にわたって撹拌し、固体を濾過によって収集した。濾過ケーキを水（２×１Ｌ）で洗浄して、Ｐ２をオフホワイト色の固体として提供した。収量：４０５ｇ、１．１４ｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 356.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.31 (s, 2H), 8.65 (d, J =
2.7 Hz, 1H), 8.37 - 8.34 (m, 1H), 7.71 (d, AB四重線の成分, J
= 2.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, ABX系の成分, J = 9.8, 2.6 Hz, 1H),
4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
メタノール（２Ｌ）中のＣ８（５００ｇ、１．３５ｍｏｌ）の懸濁液を水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ；１．０１Ｌ、２．０２ｍｏｌ）で滴下方式にて処理した。添加の完了後に、反応混合物を２５℃で１６時間にわたって撹拌し、その後すぐに、これを水（２Ｌ）で希釈した。次いで、ｐＨを、塩酸（１Ｍ；およそ１．５Ｌ）の滴下添加によって３から４に調節し；得られた混合物を２５℃で１時間にわたって撹拌し、固体を濾過によって収集した。濾過ケーキを水（２×１Ｌ）で洗浄して、Ｐ２をオフホワイト色の固体として提供した。収量：４０５ｇ、１．１４ｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 356.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.31 (s, 2H), 8.65 (d, J =
2.7 Hz, 1H), 8.37 - 8.34 (m, 1H), 7.71 (d, AB四重線の成分, J
= 2.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, ABX系の成分, J = 9.8, 2.6 Hz, 1H),
4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【0209】
調製例Ｐ３
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｐ３）
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｐ３）
【0210】
【化7】
【0211】
ステップ１． メチル（２Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート（Ｄ１）の合成。
トリエチルアミン（９３．５５ｋｇ、９２４．５ｍｏｌ）をジクロロメタン（９６８ｋｇ）およびメチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート、塩酸塩（５６．０５ｋｇ、３０８．６ｍｏｌ）の１５℃から２５℃混合物に、８０から１２０ｋｇ／時の基準速度で装入した。混合物を１０から２０分間にわたって撹拌した後に、臭化ベンジル（７９．００ｋｇ、４６１．９ｍｏｌ）を２０から３０ｋｇ／時の基準速度で添加した。反応混合物を１５℃から２５℃で撹拌し；１２時間後に、出発材料の面積パーセントが２％未満になるまで、２から６時間ごとにＨＰＬＣによる分析のために試料採取した（ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：０．１％ヘプタフルオロ酪酸を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ１０％を３分間にわたって、次いで、１０分かけてＢ１０％から４０％へ、次いで、５分かけてＢ４０％から９０％へ；流速：１．０ｍＬ／分）。メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレートの典型的な保持時間：３．８分。
トリエチルアミン（９３．５５ｋｇ、９２４．５ｍｏｌ）をジクロロメタン（９６８ｋｇ）およびメチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレート、塩酸塩（５６．０５ｋｇ、３０８．６ｍｏｌ）の１５℃から２５℃混合物に、８０から１２０ｋｇ／時の基準速度で装入した。混合物を１０から２０分間にわたって撹拌した後に、臭化ベンジル（７９．００ｋｇ、４６１．９ｍｏｌ）を２０から３０ｋｇ／時の基準速度で添加した。反応混合物を１５℃から２５℃で撹拌し；１２時間後に、出発材料の面積パーセントが２％未満になるまで、２から６時間ごとにＨＰＬＣによる分析のために試料採取した（ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：０．１％ヘプタフルオロ酪酸を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ１０％を３分間にわたって、次いで、１０分かけてＢ１０％から４０％へ、次いで、５分かけてＢ４０％から９０％へ；流速：１．０ｍＬ／分）。メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキシレートの典型的な保持時間：３．８分。
【0212】
次いで、水（２８０ｋｇ）を１００から１５０ｋｇ／時の基準速度および１５℃から２５℃で反応器に添加した。水層をジクロロメタン（３７２ｋｇ、２８１Ｌ、５体積）で１回抽出し；合わせた有機層を水（２８０ｋｇ）中の塩化ナトリウム（９３．０ｋｇ）の溶液で洗浄し、次いで、－０．０８ＭＰａで、１００から１５０Ｌの体積まで濃縮したが、その間、温度を約３５℃未満に維持した。テトラヒドロフラン（４９７ｋｇ）を、得られた混合物に２回で装入した。混合物を再び、－０．０８ＭＰａで１００から１５０Ｌの体積まで濃縮し、その間、温度を３５℃未満に維持した。カールフィッシャー分析および残留ジクロロメタンのための試料採取を行って、水含有率が０．３０％以下であり、かつ残留ジクロロメタンが４％以下であることを確実にした。得られた溶液を１５℃から３０℃に調節して、Ｄ１を含有する黄色の溶液を得た。収量：Ｄ１（６９．１４ｋｇ、２９３．９ｍｏｌ、９５％）を含有する溶液１３６．８ｋｇ。ＨＰＬＣ純度：９０％（ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分かけてＢ２０％から９５％へ；流速：１．０ｍＬ／分）。Ｄ１の保持時間：４．７２分。1H NMR (401 MHz, クロロホルム-d) δ 7.34 - 7.21 (m, 5H), 4.48 - 4.39 (m,
1H), 3.90 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.59
(dd, J = 7.9, 7.8 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 10.1, 5.7 Hz, 1H), 2.57 (br s, 1H),
2.45 (dd, J = 10.2, 4.1 Hz, 1H), 2.24 (ddd, J = 13.2, 7.7, 6.9 Hz, 1H), 2.07
(ddd, J = 13.3, 8.0, 3.2 Hz, 1H).
1H), 3.90 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.59
(dd, J = 7.9, 7.8 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 10.1, 5.7 Hz, 1H), 2.57 (br s, 1H),
2.45 (dd, J = 10.2, 4.1 Hz, 1H), 2.24 (ddd, J = 13.2, 7.7, 6.9 Hz, 1H), 2.07
(ddd, J = 13.3, 8.0, 3.2 Hz, 1H).
【0213】
ステップ２． メチル（２Ｓ，４Ｓ）－１－ベンジル－４－フルオロピロリジン－２－カルボキシレート（Ｄ２）の合成。
テトラヒドロフラン中のＤ１の溶液（１２８．４ｋｇ、Ｄ１を６４．９０ｋｇ、２７５．８ｍｏｌ含有）を、テトラヒドロフラン（５７５ｋｇ）を含有する反応器に１５℃から２５℃で添加した。次いで、トリエチルアミン（１１４．２ｋｇ、１１２９ｍｏｌ）を３５から４５ｋｇ／時の基準添加速度で添加した。トリエチルアミントリヒドロフルオリド（６６．７０ｋｇ、４１３．７ｍｏｌ）を混合物に、続いて、ノナフルオロブタン－１－スルホニルフルオリド（１２８．０ｋｇ、４２３．７ｍｏｌ）を６０から８０ｋｇ／時の基準速度で装入し、反応を１５℃から２５℃で進行させた。４時間後に、Ｄ１の面積パーセントが１％未満になるまで、反応混合物をＨＰＬＣによる分析のために２から６時間ごとに試料採取した（ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分かけてＢ２０％から９５％；流速：１．０ｍＬ／分）。Ｄ１の典型的な保持時間：５．０分。
テトラヒドロフラン中のＤ１の溶液（１２８．４ｋｇ、Ｄ１を６４．９０ｋｇ、２７５．８ｍｏｌ含有）を、テトラヒドロフラン（５７５ｋｇ）を含有する反応器に１５℃から２５℃で添加した。次いで、トリエチルアミン（１１４．２ｋｇ、１１２９ｍｏｌ）を３５から４５ｋｇ／時の基準添加速度で添加した。トリエチルアミントリヒドロフルオリド（６６．７０ｋｇ、４１３．７ｍｏｌ）を混合物に、続いて、ノナフルオロブタン－１－スルホニルフルオリド（１２８．０ｋｇ、４２３．７ｍｏｌ）を６０から８０ｋｇ／時の基準速度で装入し、反応を１５℃から２５℃で進行させた。４時間後に、Ｄ１の面積パーセントが１％未満になるまで、反応混合物をＨＰＬＣによる分析のために２から６時間ごとに試料採取した（ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分かけてＢ２０％から９５％；流速：１．０ｍＬ／分）。Ｄ１の典型的な保持時間：５．０分。
【0214】
次いで、混合物を１０℃から１５℃に冷却し、水（３２５ｋｇ）を１００から１２０ｋｇ／時の基準速度で、続いて、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２４０．５ｋｇ）を１５℃から２５℃で添加した。有機相を水（１９８ｋｇ）中の炭酸水素ナトリウム（１８．２ｋｇ、２１７ｍｏｌ）の溶液で２回洗浄し、次いで、水（１３０ｋｇ）中の塩化ナトリウム（４７．２ｋｇ）の溶液で２回洗浄した。次いで、これを－０．０８ＭＰａ以下で、１５０から２００Ｌの体積まで濃縮し、その間、温度を４５℃未満に維持した。得られた混合物を２０℃から３０℃に調節した後に、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１２３ｋｇ、１６６Ｌ、２．５体積）およびｎ－ヘプタン（１１２ｋｇ、１６３Ｌ、２．５体積）を添加した。得られた混合物を、材料のほぼすべてが濾過されるまで、シリカゲルカラム（シリカゲル１１２ｋｇ）を通して濾過した。次いで、反応器をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（４８１ｋｇ、１０体積）およびｎ－ヘプタン（４４４ｋｇ、１０体積）で２０℃から３０℃ですすぎ、このすすぎ液も、シリカゲルカラムを通して濾過した。合わせた濾液を、シリカゲル（４０ｋｇ）を含有する新たなカラムを通して溶離し、溶離液を－０．０８ＭＰａ以下で、８０から１００Ｌの体積まで濃縮し、その間、温度を４５℃未満に維持した。得られた溶液を２０℃から３０℃に調節し、Ｄ２を含有する黄色の溶液を得た。収量：溶液１０４．３ｋｇ、Ｄ２（５２．６４ｋｇ、２２１．８ｍｏｌ、８０％）を含有。ＨＰＬＣ純度：８３％（ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分かけてＢ２０％から９５％；流速：１．０ｍＬ／分）。Ｄ２での保持時間：７．３４分。1H NMR (401 MHz, クロロホルム-d) δ 7.37 - 7.22 (m, 5H), 5.10 (br ddd, J =
54.8, 5, 5 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (d, J = 13.0
Hz, 1H), 3.34 - 3.21 (m, 2H), 2.65 - 2.42 (m, 2H), 2.29 (br ddd, J = 29.8,
14.8, 6.3 Hz, 1H).
54.8, 5, 5 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (d, J = 13.0
Hz, 1H), 3.34 - 3.21 (m, 2H), 2.65 - 2.42 (m, 2H), 2.29 (br ddd, J = 29.8,
14.8, 6.3 Hz, 1H).
【0215】
ステップ３． ［（２Ｓ，４Ｓ）－１－ベンジル－４－フルオロピロリジン－２－イル］メタノール（Ｄ３）の合成。
テトラヒドロフラン（３５２ｋｇ）を、１５℃から２５℃で、窒素下で水素化アルミニウムリチウム（８．２０ｋｇ、２１６ｍｏｌ）に添加した。添加の完了後に、混合物を１０から１５分間にわたって撹拌し、窒素を３から５分間にわたって、反応器の下部から吹き込んだ。混合物を８℃から１５℃に調節し、次いで、テトラヒドロフラン中のＤ２（９９．１０ｋｇ、Ｄ２を５０．０２ｋｇ、２１０．８ｍｏｌ含有）の溶液を３５から４５ｋｇ／時の基準速度で、８℃から１５℃で少量ずつ添加した。基質の１／３を添加した後に、反応混合物を０．５から１時間にわたって撹拌し、次いで、分析のために試料採取した。Ｄ２装入物の１０％以下が残留するまで、追加の材料を添加しなかった。すべてのＤ２添加が完了したら、反応を８℃から１５℃で進行させ；１時間後に、２％以下のＤ２が観察されるまで、１から３時間ごとに、ＨＰＬＣ分析のために試料採取した（ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分かけてＢ２０％から９５％；流速：１．０ｍＬ／分）。Ｄ２での典型的な保持時間：７．５分。
テトラヒドロフラン（３５２ｋｇ）を、１５℃から２５℃で、窒素下で水素化アルミニウムリチウム（８．２０ｋｇ、２１６ｍｏｌ）に添加した。添加の完了後に、混合物を１０から１５分間にわたって撹拌し、窒素を３から５分間にわたって、反応器の下部から吹き込んだ。混合物を８℃から１５℃に調節し、次いで、テトラヒドロフラン中のＤ２（９９．１０ｋｇ、Ｄ２を５０．０２ｋｇ、２１０．８ｍｏｌ含有）の溶液を３５から４５ｋｇ／時の基準速度で、８℃から１５℃で少量ずつ添加した。基質の１／３を添加した後に、反応混合物を０．５から１時間にわたって撹拌し、次いで、分析のために試料採取した。Ｄ２装入物の１０％以下が残留するまで、追加の材料を添加しなかった。すべてのＤ２添加が完了したら、反応を８℃から１５℃で進行させ；１時間後に、２％以下のＤ２が観察されるまで、１から３時間ごとに、ＨＰＬＣ分析のために試料採取した（ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分かけてＢ２０％から９５％；流速：１．０ｍＬ／分）。Ｄ２での典型的な保持時間：７．５分。
【0216】
次いで、反応を、水（８．００ｋｇ）およびテトラヒドロフラン（４４．５ｋｇ）の混合物の添加によりクエンチし；これを０℃から２０℃で、６から８ｋｇ／時の基準速度で添加した。次いで、水（３０．０ｋｇ）中の水酸化ナトリウム（１．４０ｋｇ、３５ｍｏｌ）の溶液を、１０℃から２５℃で、１０から２０ｋｇ／時の基準速度で混合物に装入した。この添加の後に、混合物を０．５から１時間にわたって撹拌した。次いで、４から６時間にわたって、１５℃から２５℃で、窒素を反応器の下部から混合物に吹き込んだ。混合物を濾過し、収集した固体をテトラヒドロフラン（３１７ｋｇ）と共に１５℃から２５℃で、１から２時間にわたって撹拌し；次いで、この混合物を濾過した。合わせた濾液を－０．０８ＭＰａ以下で１から１．２体積まで濃縮し、その間、温度を４５℃未満に維持した。２－メチルテトラヒドロフラン（３８８ｋｇ）を混合物に少しずつ装入し、その間、温度を４５℃未満に維持した。各添加の後に、混合物を５から１０分間にわたって撹拌し、次いで、上記の通り、１から１．２体積まで濃縮した。試料採取を行って、残留テトラヒドロフランが２％以下であること、および水含有率（カールフィッシャー分析による）が０．１％以下であることを確実にした。得られた混合物を１５℃から２５℃に調節し、２－メチルテトラヒドロフラン（４３．０ｋｇ）で処理し；撹拌して、Ｄ３を含有する黄色の溶液を提供した。収量：溶液１０２．７ｋｇ、Ｄ３（４１．０５ｋｇ、１９６．２ｍｍｏｌ、９３％）を含有。ＨＰＬＣ純度：９０％（ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分かけてＢ２０％から９５％；流速：１．０ｍＬ／分）。Ｄ３での保持時間：５．３８分。1H NMR (401 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ 7.37
- 7.23 (m, 5H), 5.05 (br ddd, J = 54.5, 4.7, 4.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.3 Hz,
1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.33 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.23 (br dd, J = 18.5,
11.7 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.63 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.49 - 2.10 (m,
3H).
- 7.23 (m, 5H), 5.05 (br ddd, J = 54.5, 4.7, 4.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 13.3 Hz,
1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.33 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.23 (br dd, J = 18.5,
11.7 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.63 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.49 - 2.10 (m,
3H).
【0217】
ステップ４． （３Ｒ，５Ｓ）－１－ベンジル－５－フルオロピペリジン－３－オール（Ｄ４）の合成。
２－メチルテトラヒドロフラン中のＤ３の溶液（１０２．６ｋｇ、Ｄ３を４１．０３ｋｇ、１９６．１ｍｏｌ含有）を２－メチルテトラヒドロフラン（１６０ｋｇ）に１５℃から２５℃で添加した。次いで、トリフルオロ無水酢酸（４２．２０ｋｇ、２００．９ｍｏｌ）を３５から４５ｋｇ／時の基準速度で、続いて、トリエチルアミン（６１．１ｋｇ、６０４ｍｏｌ）を３５から４５ｋｇ／時の基準速度で添加した。反応混合物を１５℃から２５℃で１時間にわたって維持し、次いで、７７℃から８２℃に加熱した。１２時間後に、Ｄ３の面積パーセントが３％以下になるまで、反応物をＨＰＬＣ分析のために１から１２時間ごとに試料採取した（ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分かけてＢ２０％から９５％へ；流速：１．０ｍＬ／分）。Ｄ３での典型的な保持時間：５．８分。
２－メチルテトラヒドロフラン中のＤ３の溶液（１０２．６ｋｇ、Ｄ３を４１．０３ｋｇ、１９６．１ｍｏｌ含有）を２－メチルテトラヒドロフラン（１６０ｋｇ）に１５℃から２５℃で添加した。次いで、トリフルオロ無水酢酸（４２．２０ｋｇ、２００．９ｍｏｌ）を３５から４５ｋｇ／時の基準速度で、続いて、トリエチルアミン（６１．１ｋｇ、６０４ｍｏｌ）を３５から４５ｋｇ／時の基準速度で添加した。反応混合物を１５℃から２５℃で１時間にわたって維持し、次いで、７７℃から８２℃に加熱した。１２時間後に、Ｄ３の面積パーセントが３％以下になるまで、反応物をＨＰＬＣ分析のために１から１２時間ごとに試料採取した（ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分かけてＢ２０％から９５％へ；流速：１．０ｍＬ／分）。Ｄ３での典型的な保持時間：５．８分。
【0218】
その時点で、反応混合物を１０℃から２０℃に冷却し、水（４１．１ｋｇ）中の水酸化ナトリウム（３．３０ｋｇ、８２ｍｏｌ）の溶液で、３４から４５ｋｇ／時の基準速度で処理し、その間、温度を１０℃から３０℃の間に維持した。添加の完了後に、混合物を１時間にわたって撹拌し、その後すぐに、水（８２．２ｋｇ）中の塩化ナトリウム（２３．１ｋｇ）の溶液で１５℃から３０℃で洗浄した。水層をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１５０ｋｇ、２０３Ｌ、５体積）で１５℃から３０℃で１回抽出し、合わせた有機層を－０．０８ＭＰａ以下で１から１．２体積まで濃縮し、その間、温度を４５℃未満に維持した。混合物を水（１６２ｋｇ）で２回、１５℃から３０℃で洗浄し、有機相をトリエチルアミンのために試料採取して、トリエチルアミンレベルが３％以下であることを確実にした。次いで、これを－０．０８ＭＰａ以下で１から１．２体積まで濃縮し、その間、温度を４５℃未満に維持した。テトラヒドロフラン（１１０ｋｇ）を添加し、得られた混合物を再び、－０．０８ＭＰａ以下で１から１．２体積まで濃縮し、その間、温度を４５℃未満に維持した。得られた材料を２０℃から３０℃に冷却して、Ｄ４を含有する暗茶色の溶液を得た。収量：溶液１５３．５ｋｇ、Ｄ４を含有（３６．５０ｋｇ、１７４．４ｍｍｏｌ、８９％）。ＨＰＬＣ純度：８５％（ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分かけてＢ２０％から９５％；流速：１．０ｍＬ／分）。Ｄ４での保持時間：５．８８分。1H NMR (401 MHz, クロロホルム-d) δ 7.36 - 7.23 (m, 5H), 4.84 - 4.66 (m,
1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.69 (dd, J
= 11.5, 5.0 Hz, 1H), 2.54 - 2.39 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.78 (m,
1H).
1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.62 - 3.59 (m, 2H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.69 (dd, J
= 11.5, 5.0 Hz, 1H), 2.54 - 2.39 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.78 (m,
1H).
【0219】
ステップ５． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－３－フルオロ－５－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ５）の合成。
１５℃から３０℃のテトラヒドロフラン中のＤ４（Ｄ４を３０．０３ｋｇ、１４３．５ｍｏｌ含有）、テトラヒドロフラン（２１８ｋｇ）、および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４７．１０ｋｇ、２１５．８ｍｏｌ）の混合物を、表面下のパイプを介して０．２から０．３ＭＰａまで窒素でパージし、次いで、０．０２から０．０５ＭＰａまで排気した。このパージおよび排気手順を５から８回の間で繰り返した。炭上のパラジウム（１０％、３．００ｋｇ）を反応器に１５℃から３０℃で装入し、次いで、固体添加漏斗を水（０．２６ｋｇ）ですすいだ。反応混合物を、表面下のパイプを介して０．１から０．２ＭＰａまで窒素でパージし、次いで、１５℃から３０℃で０．０２から０．０５ＭＰａまで排気し；このパージおよび排気手順を５から８回の間で繰り返した。次いで、同一のパージ－排気プロトコールを、水素を用いて行った。最後の水素交換の後に、圧力を、水素を用いて０．１から０．２ＭＰａまで上昇させた。次いで、反応混合物を１から３時間ごとに窒素で２回交換し、表面下のパイプを介して０．１から０．２ＭＰａまで水素でパージし、続いて、０．０２から０．０５ＭＰａまで排気した。交換の後に、水素圧力を０．１から０．２ＭＰａに上昇させ、反応混合物を２０℃から３０℃に維持した。８時間後に、反応物を、Ｄ４のレベルが１．０％以下になるまで、１から１２時間ごとにＨＰＬＣ分析のために試料採取した（ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ Ｐｈｅｎｙｌ－Ｈｅｘｙｌ、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル；勾配：１５分かけてＢ５％から３５％；流速：１．０ｍＬ／分）。
１５℃から３０℃のテトラヒドロフラン中のＤ４（Ｄ４を３０．０３ｋｇ、１４３．５ｍｏｌ含有）、テトラヒドロフラン（２１８ｋｇ）、および二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４７．１０ｋｇ、２１５．８ｍｏｌ）の混合物を、表面下のパイプを介して０．２から０．３ＭＰａまで窒素でパージし、次いで、０．０２から０．０５ＭＰａまで排気した。このパージおよび排気手順を５から８回の間で繰り返した。炭上のパラジウム（１０％、３．００ｋｇ）を反応器に１５℃から３０℃で装入し、次いで、固体添加漏斗を水（０．２６ｋｇ）ですすいだ。反応混合物を、表面下のパイプを介して０．１から０．２ＭＰａまで窒素でパージし、次いで、１５℃から３０℃で０．０２から０．０５ＭＰａまで排気し；このパージおよび排気手順を５から８回の間で繰り返した。次いで、同一のパージ－排気プロトコールを、水素を用いて行った。最後の水素交換の後に、圧力を、水素を用いて０．１から０．２ＭＰａまで上昇させた。次いで、反応混合物を１から３時間ごとに窒素で２回交換し、表面下のパイプを介して０．１から０．２ＭＰａまで水素でパージし、続いて、０．０２から０．０５ＭＰａまで排気した。交換の後に、水素圧力を０．１から０．２ＭＰａに上昇させ、反応混合物を２０℃から３０℃に維持した。８時間後に、反応物を、Ｄ４のレベルが１．０％以下になるまで、１から１２時間ごとにＨＰＬＣ分析のために試料採取した（ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ Ｐｈｅｎｙｌ－Ｈｅｘｙｌ、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル；勾配：１５分かけてＢ５％から３５％；流速：１．０ｍＬ／分）。
【0220】
次いで、混合物を、表面下のパイプを介して０．２から０．３ＭＰａまで窒素でパージし、次いで、１５℃から３０℃で０．０２から０．０５ＭＰａまで排気し；このサイクルを９回以上繰り返した。反応混合物を２０℃から３０℃でステンレス鋼ヌッチェフィルターに通し、濾過ケーキをテトラヒドロフラン（２６．６ｋｇ、２９．９Ｌ、１体積）ですすぎ；合わせた濾液を、シリカゲル（１５．１ｋｇ）が装填されたフィルターに通し、シリカ濾過ケーキをテトラヒドロフラン（５２．７ｋｇ、５９．３Ｌ、２体積）ですすいだ。これらの合わせた濾液を１５℃から３０℃でインラインフィルターに通し、－０．０８ＭＰａ以下で１．１から１．４体積の体積まで濃縮し、その間、温度を４５℃未満に維持した。得られた混合物を１５℃から４５℃でｎ－ヘプタン（１０２ｋｇ）で処理し、１０分間にわたって撹拌し、その後すぐに、混合物を試料採取して、残留テトラヒドロフランが８％未満であることを確実にした。テトラヒドロフラン（６．９０ｋｇ）およびｎ－ヘプタン（１０１ｋｇ）を１５℃から４５℃で添加し、混合物を５０℃から５５℃に加熱し、次いで、１８℃から２５℃に冷却し、１時間にわたって撹拌した。Ｄ５の種結晶（０．０６ｋｇ；下の由来を参照されたい）を混合物に装入し、次いで、これを１から２時間にわたって撹拌し、その間、温度を１８℃から２５℃に維持した。撹拌を１５℃から２０℃で８から１２時間にわたって継続して結晶化した。窒素を、反応器の下部から２から３時間ごとに吹き込み、濃縮を行った。次いで、混合物を、ステンレス鋼ヌッチェフィルターを使用して濾過し；濾過ケーキをｎ－ヘプタン（２０．４ｋｇ）およびテトラヒドロフラン（０．８１ｋｇ）の混合物ですすぎ、次いで、試料採取が残留テトラヒドロフラン７２０ｐｐｍ以下および残留ｎ－ヘプタン５０００ｐｐｍ以下であることを指し示すまで、２０℃から３０℃で乾燥させた。生成物Ｄ５を、オフホワイト色の固体として取得した。収量：１２．１５ｋｇ、アッセイによると９７．５％；修正重量：１１．８４ｋｇ、５４．００ｍｏｌ。母液回収からの追加の材料：５．１７ｋｇ、２３．６ｍｍｏｌ。合わせた収量：５４％。ＨＰＬＣ純度：９４％（ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ Ｐｈｅｎｙｌ－Ｈｅｘｙｌ、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル；勾配：１５分かけてＢ５％から３５％；流速：１．０ｍＬ／分）。Ｄ５での保持時間：１２．５８分。1H NMR (401 MHz, クロロホルム-d) δ 4.69 (br d, JHF = 47.2 Hz,
1H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.62 - 3.35 (m, 3H), 2.64 - 2.44 (m, 1H), 2.18 - 1.92
(m, 2H), 1.46 (s, 9H).
1H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.62 - 3.35 (m, 3H), 2.64 - 2.44 (m, 1H), 2.18 - 1.92
(m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【0221】
Ｄ５の種結晶の調製例：Ｄ４の、より小さな規模での水素化反応を前述の通りに行った；炭素上のパラジウムの除去後に、得られたテトラヒドロフラン中のＤ５の溶液をおよそ１から１．２体積まで濃縮した（使用されるＤ４の量に基づき）。得られた混合物をテトラヒドロフラン（０．２体積）およびｎ－ヘプタン（１５体積）で処理し、５０℃から５５℃に加熱し、次いで、１５℃から２０℃に冷却させた。懸濁液を６から８時間にわたって撹拌した後に、濾過して、Ｄ５を固体として得た；この材料を種結晶として使用した。
【0222】
ステップ６． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｒ）－３－フルオロ－５－［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ６）の合成。
ジクロロメタン（２２９ｋｇ）を反応器に１５℃から２５℃で、続いて、Ｄ５（１７．４０ｋｇ；アッセイ結果から修正：１６．９６ｋｇ、７７．３５ｍｏｌ）を装入し；次いで、窒素を下部から吹き込んだ。トリエチルアミン（９．８０ｋｇ、９６．８ｍｏｌ）を１５℃から２５℃で添加し、その後すぐに、反応混合物を０℃から５℃に冷却した。混合物を０℃から１０℃に維持しながら、塩化メタンスルホニル（１０．１８ｋｇ、８８．８８ｍｏｌ）を添加し、反応を０℃から１０℃で進行させた。１時間後に、これを、Ｄ５の面積パーセントが１％未満になるまで１から３時間ごとに試料採取した（ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分かけてＢ３０％から９５％；流速：１．０ｍＬ／分）。Ｄ５での典型的な保持時間：４．３１分。
ジクロロメタン（２２９ｋｇ）を反応器に１５℃から２５℃で、続いて、Ｄ５（１７．４０ｋｇ；アッセイ結果から修正：１６．９６ｋｇ、７７．３５ｍｏｌ）を装入し；次いで、窒素を下部から吹き込んだ。トリエチルアミン（９．８０ｋｇ、９６．８ｍｏｌ）を１５℃から２５℃で添加し、その後すぐに、反応混合物を０℃から５℃に冷却した。混合物を０℃から１０℃に維持しながら、塩化メタンスルホニル（１０．１８ｋｇ、８８．８８ｍｏｌ）を添加し、反応を０℃から１０℃で進行させた。１時間後に、これを、Ｄ５の面積パーセントが１％未満になるまで１から３時間ごとに試料採取した（ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分かけてＢ３０％から９５％；流速：１．０ｍＬ／分）。Ｄ５での典型的な保持時間：４．３１分。
【0223】
この時点で、水（５２．０ｋｇ）を混合物に０℃から５℃で、２０から３８ｋｇ／時の基準速度で装入した。得られた混合物の水相を０℃から１０℃で、ジクロロメタン（７０．４ｋｇ、５３．１Ｌ、３体積）で抽出し、合わせた有機層を水（１７．４ｋｇ）中の塩化ナトリウム（４．３０ｋｇ）の溶液で０℃から１５℃で洗浄し、続いて、－０．０９ＭＰａ以下で２から３体積まで濃縮し、その間、温度を３０℃未満に維持した。残渣を０℃から３０℃でｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１２８ｋｇ）で少しずつ希釈し、次いで、混合物を－０．０９ＭＰａ以下で２から３体積まで濃縮し、その間、温度を３０℃未満に維持した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（６５．０ｋｇ）を再び、０℃から３０℃で混合物に少量ずつ装入し、混合物を再び、－０．０９ＭＰａ以下で２から３体積まで濃縮し、その間、温度を３０℃未満に維持した。このプロトコールを、ジクロロメタンについての分析が２％以下の残留ジクロロメタンレベルを提供するまで繰り返した。次いで、混合物を３５℃から４０℃に加熱し、ｎ－ヘプタン（１１６ｋｇ）を４０から６０ｋｇ／時の基準速度で添加し、その後すぐに、混合物を１０℃から１５℃／時の基準速度で０℃から１０℃にゆっくりと冷却した。これを次いで、０℃から１０℃で２時間にわたって撹拌した。濾過は、濾過ケーキを提供し、これをｎ－ヘプタン（２２．５ｋｇ）ですすぎ、次いで、３５℃から４０℃で、窒素流下で乾燥させた。得られた固体をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５９．４ｋｇ）と１５℃から３０℃で混合し、次いで、３５℃から４０℃に加熱した。ｎ－ヘプタン（１１９ｋｇ）を３５℃から４０℃で、４０から６０ｋｇ／時の基準速度で添加し、得られた混合物を１０℃から１５℃／時の基準速度で０℃から１０℃にゆっくりと冷却した。混合物を０℃から１０℃で２時間にわたって撹拌した後に、これを濾過し、濾過ケーキをｎ－ヘプタン（２３．６ｋｇ）ですすいだ。収集された固体を３５℃から４０℃で、残留ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルが５０００ｐｐｍ以下になり、残留ｎ－ヘプタンが５０００ｐｐｍ以下になり、カールフィッシャー分析が０．１％以下の水含有率を明らかにするまで、乾燥させた。得られた材料を１５℃から３０℃に冷却して、Ｄ６を白色の固体として得た。収量：１９．３５ｋｇ、アッセイによると９８．３％；修正重量：１９．０２ｋｇ、６３．９７ｍｏｌ、８３％。ＨＰＬＣ純度：９９％（ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分かけてＢ３０％から９５％；流速：１．０ｍＬ／分）。Ｄ６での保持時間：４．９８分。1H NMR (401 MHz, クロロホルム-d) δ 4.79 - 4.52 (m, 2H), 3.72 - 3.53 (m,
4H), 3.06 (s, 3H), 2.36 - 2.11 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
4H), 3.06 (s, 3H), 2.36 - 2.11 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
【0224】
ステップ７． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３－アジド－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ７）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１７４ｋｇ）およびＤ６（１８．４５ｋｇ；アッセイで修正、１８．１４ｋｇ、６１．０１ｍｏｌ）を反応器に装入し、１５℃から３０℃で、溶液が得られるまで撹拌し、その後すぐに、アジ化ナトリウム（６．０５ｋｇ、９３．１ｍｏｌ）を１５℃から３０℃で添加した。反応混合物を２０℃から３５℃／時の基準速度で７８℃から８８℃に加熱し、次いで、７８℃から８８℃で反応させた。６から１２時間後に、反応混合物を、Ｄ６の面積パーセントが０．５％未満になるまで、ＨＰＬＣ分析のために２から８時間ごとに試料採取した（ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：０．１％酢酸アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分かけてＢ２０％から９５％；流速：１．０ｍＬ／分）。Ｄ６での典型的な保持時間：６．４分。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１７４ｋｇ）およびＤ６（１８．４５ｋｇ；アッセイで修正、１８．１４ｋｇ、６１．０１ｍｏｌ）を反応器に装入し、１５℃から３０℃で、溶液が得られるまで撹拌し、その後すぐに、アジ化ナトリウム（６．０５ｋｇ、９３．１ｍｏｌ）を１５℃から３０℃で添加した。反応混合物を２０℃から３５℃／時の基準速度で７８℃から８８℃に加熱し、次いで、７８℃から８８℃で反応させた。６から１２時間後に、反応混合物を、Ｄ６の面積パーセントが０．５％未満になるまで、ＨＰＬＣ分析のために２から８時間ごとに試料採取した（ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：０．１％酢酸アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分かけてＢ２０％から９５％；流速：１．０ｍＬ／分）。Ｄ６での典型的な保持時間：６．４分。
【0225】
混合物を１０℃から２０℃に冷却した後に、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（６８．７ｋｇ）および水（１８５ｋｇ）を３５から８５ｋｇ／時の基準速度で添加し、撹拌を１０から２０分間にわたって継続した。混合物を濾過し、濾液の水層をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２×６９ｋｇ、９３Ｌ、５体積）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５６ｋｇ、５６Ｌ、３体積）で洗浄して、Ｄ７をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル中の薄黄色の溶液として得た。収量：１８５．４ｋｇ；ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル中の溶液、Ｄ７を１４．９０ｋｇ、６１．０１ｍｏｌ含有すると仮定、１００％。ＨＰＬＣ純度：８０％（ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：０．１％酢酸アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分かけてＢ２０％から９５％；流速：１．０ｍＬ／分）。Ｄ７での保持時間：８．３７分。
【0226】
ステップ８． ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｐ３）の合成。
メタノール（３０．２ｋｇ）およびＤ７（先行するステップからのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル溶液１８５．４ｋｇ；Ｄ７を６１．０１ｍｍｏｌ含有すると仮定）を反応器に１５℃から３０℃で装入した。混合物を、表面下のパイプを介して０．２から０．３ＭＰａまで窒素でパージし、次いで、０．０２から０．０５ＭＰａまで排気し；このパージ／排気操作を、酸素含有率が１．０％未満になるまで、５から８回行った。炭上のパラジウム（１０％、０．９５ｋｇ）を１５℃から３０℃で添加し、その後すぐに、添加漏斗を水（０．１５ｋｇ）ですすいだ。得られた混合物を、表面下のパイプを介して０．２から０．３ＭＰａまで窒素でパージし、次いで、１５℃から３０℃で０．０２から０．０５ＭＰａまで排気した。このパージ／排気手順を９回以上繰り返した。次いで、水素を窒素の代わりに用いたことを除いて、同じ手順を５から８回行った。次いで、反応混合物を、表面下のパイプを介して０．１から０．２ＭＰａまで水素でパージし、２０℃から３０℃で反応させた。水素を１から３時間ごとに２回次の方式で交換した：混合物を、表面下のパイプを介して０．１から０．２ＭＰａまで水素でパージし、次いで、０．０２から０．０５ＭＰａまで排気し、最後に、０．１から０．２ＭＰａまで水素でパージした。２０℃から３０℃での６から１２時間後に、反応混合物を、Ｄ７の面積パーセントが１．０％以下になるまで、ＨＰＬＣ分析のために３から１２時間ごとに試料採取した（ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：０．１％酢酸アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分かけてＢ２０％から９５％；流速：１．０ｍＬ／分）。Ｄ７での典型的な保持時間：８．６分。
メタノール（３０．２ｋｇ）およびＤ７（先行するステップからのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル溶液１８５．４ｋｇ；Ｄ７を６１．０１ｍｍｏｌ含有すると仮定）を反応器に１５℃から３０℃で装入した。混合物を、表面下のパイプを介して０．２から０．３ＭＰａまで窒素でパージし、次いで、０．０２から０．０５ＭＰａまで排気し；このパージ／排気操作を、酸素含有率が１．０％未満になるまで、５から８回行った。炭上のパラジウム（１０％、０．９５ｋｇ）を１５℃から３０℃で添加し、その後すぐに、添加漏斗を水（０．１５ｋｇ）ですすいだ。得られた混合物を、表面下のパイプを介して０．２から０．３ＭＰａまで窒素でパージし、次いで、１５℃から３０℃で０．０２から０．０５ＭＰａまで排気した。このパージ／排気手順を９回以上繰り返した。次いで、水素を窒素の代わりに用いたことを除いて、同じ手順を５から８回行った。次いで、反応混合物を、表面下のパイプを介して０．１から０．２ＭＰａまで水素でパージし、２０℃から３０℃で反応させた。水素を１から３時間ごとに２回次の方式で交換した：混合物を、表面下のパイプを介して０．１から０．２ＭＰａまで水素でパージし、次いで、０．０２から０．０５ＭＰａまで排気し、最後に、０．１から０．２ＭＰａまで水素でパージした。２０℃から３０℃での６から１２時間後に、反応混合物を、Ｄ７の面積パーセントが１．０％以下になるまで、ＨＰＬＣ分析のために３から１２時間ごとに試料採取した（ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：０．１％酢酸アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分かけてＢ２０％から９５％；流速：１．０ｍＬ／分）。Ｄ７での典型的な保持時間：８．６分。
【0227】
次いで、反応混合物を、０．２から０．３ＭＰａまで窒素でパージし、１５℃から３０℃で０．０２から０．０５ＭＰａまで排気した。このパージ／排気手順を９回以上行った。２０℃から３０℃で濾過し、続いて、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３０．０ｋｇ、４０．５Ｌ、Ｄ６に対して２体積）で濾過ケーキをすすいで、濾液を提供し、これを、－０．０８ＭＰａで２０から３０Ｌの体積まで濃縮し、その間、温度を４０℃未満に維持した。ｎ－ヘプタン（２５．０ｋｇ）を１５℃から３０℃で添加し、得られた混合物を同じ方式で、１９から３０Ｌの体積まで濃縮した。ｎ－ヘプタン（２５．０ｋｇ）を再び添加し、濃縮を同じ方式で、３５から４０Ｌの体積まで行い；これを４０℃から５０℃に加熱し、その温度で１から２時間にわたって撹拌し、４８℃から５３℃で濾過した。収集された固体を３５℃から４５℃で窒素流下で乾燥させた。６から１２時間後に、残留ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルが５０００ｐｐｍ以下になり、残留ｎ－ヘプタンが５０００ｐｐｍ以下になり、かつ残留メタノールが３０００ｐｐｍ以下になるまで、材料を分析のために２から１２時間ごとに試料採取した。次いで、固体を１５℃から３０℃に冷却し、生成物の外観が均一になるまで篩って、２０℃から３０℃でジクロロメタン（１８７ｋｇ）に溶解した。これを１から２時間にわたって撹拌した後に、濾過し、有機層を－０．０８ＭＰａで２５から３５Ｌの体積まで濃縮し、その間、温度を４０℃未満に維持した。得られた混合物をｎ－ヘプタン（３体積）で希釈し、１８から２２Ｌ（およそ３体積）の体積まで濃縮し；この操作を合計３回繰り返し、ジクロロメタンへのｎ－ヘプタンの交換を行った。得られた混合物を撹拌し、２０℃から３０℃で結晶化し；次いで、これを濾過してＰ３をオフホワイト色の固体として単離した。収量：５．６０ｋｇ、アッセイによると９８％；修正重量：５．４８ｋｇ、２５．１ｍｏｌ、２ステップで４１％。ＨＰＬＣ純度：９９％（ＨＰＬＣ条件。カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、４．６×１５０ｍｍ、３．５μｍ；移動相Ａ：０．１％酢酸アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：１０分かけてＢ２０％から９５％；流速：１．０ｍＬ／分）。Ｐ３での保持時間：４．９３分。1H NMR (401 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ 4.78
(br d, JHF = 46.7 Hz, 1H), 4.27 - 3.91 (m, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 1H),
3.02 - 2.84 (m, 1H), 2.62 - 2.35 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
(br d, JHF = 46.7 Hz, 1H), 4.27 - 3.91 (m, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 1H),
3.02 - 2.84 (m, 1H), 2.62 - 2.35 (m, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
【0228】
調製例Ｐ４
２－（５－（（３－（エトキシ－ｄ５）ピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（Ｐ４）
２－（５－（（３－（エトキシ－ｄ５）ピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（Ｐ４）
【0229】
【化8】
反応を、２つの並列バッチで行い；実施例バッチの調製を続ける：トリ－ｎ－ブチルホスフィン（８．４０ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を、２５℃でテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の３－ヒドロキシピリジン（１６００ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエタノール－ｄ６（１．１８ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に添加した。次いで、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（８４９０ｍｇ、３３．６ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、黄色の溶液を４０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液に、水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ８０ｇ、石油エーテル中３％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を黄色油として得た。合わせたバッチは３．７０ｇ（８６％）をもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.12-7.24 (m,
2H).
【0230】
ステップ２． ３－（エトキシ－ｄ５）ピリジン－１－オキシドの合成。
ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（７６２０ｍｇ、３７．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を、０℃でジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の３－（エトキシ－ｄ５）ピリジン（３７００ｍｇ、２８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。反応混合物を１５℃で３日間、撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５℃で０．５時間にわたって撹拌した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－１０：１ ジクロロメタン：メタノール）により精製して、標題化合物（２５００．０ｍｇ、６０．１％）を赤色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.93-8.00 (m, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 6.4
Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 8.6, 2.2, 0.7 Hz, 1H).
ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（７６２０ｍｇ、３７．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を、０℃でジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の３－（エトキシ－ｄ５）ピリジン（３７００ｍｇ、２８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。反応混合物を１５℃で３日間、撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を１５℃で０．５時間にわたって撹拌した。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン－１０：１ ジクロロメタン：メタノール）により精製して、標題化合物（２５００．０ｍｇ、６０．１％）を赤色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.93-8.00 (m, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 6.4
Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 8.6, 2.2, 0.7 Hz, 1H).
【0231】
ステップ３． ２－（（５－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－３－（エトキシ－ｄ５）ピリジンの合成。
ジイソプロピルエチルアミン（１１．３ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ、３．７５当量）およびブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１０．５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、（１．３当量）を、０℃のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の３－（エトキシ－ｄ５）ピリジン－１－オキシド（２５００ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および３－ブロモ－５－ヒドロキシピリジン（３０２０ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１５℃で１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解した。有機層を、１Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物を得た。粗製の油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル－８０：２０ 石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、生成物（３６００．０ｍｇ、６９．２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65-7.74
(m, 2H), 7.19-7.29 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H).
ジイソプロピルエチルアミン（１１．３ｍＬ、６５．０ｍｍｏｌ、３．７５当量）およびブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１０．５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、（１．３当量）を、０℃のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の３－（エトキシ－ｄ５）ピリジン－１－オキシド（２５００ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）および３－ブロモ－５－ヒドロキシピリジン（３０２０ｍｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を１５℃で１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解した。有機層を、１Ｎ水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物を得た。粗製の油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル－８０：２０ 石油エーテル：酢酸エチル）により精製して、生成物（３６００．０ｍｇ、６９．２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65-7.74
(m, 2H), 7.19-7.29 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H).
【0232】
ステップ４． （５－（（３－（エトキシ－ｄ５）ピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）ボロン酸の合成
ビス（ピナコラト）ジボロン（３８００ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、酢酸カリウム（３６７０ｍｇ、３７．４ｍｍｏｌ、３．０当量）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２；４５６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、ジオキサン（１２０ｍＬ）中の２－（（５－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－３－（エトキシ－ｄ５）ピリジン（３７４０ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。得られた混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、１００℃で、Ｎ２下で、２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、粗製の生成物（７０００．０ｍｇ）を茶色油として得、これをそのまま、次のステップのために使用した。MS(ES+)265.8(M+H).
ビス（ピナコラト）ジボロン（３８００ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．２当量）、酢酸カリウム（３６７０ｍｇ、３７．４ｍｍｏｌ、３．０当量）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２；４５６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、ジオキサン（１２０ｍＬ）中の２－（（５－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－３－（エトキシ－ｄ５）ピリジン（３７４０ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。得られた混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで、１００℃で、Ｎ２下で、２時間にわたって撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、粗製の生成物（７０００．０ｍｇ）を茶色油として得、これをそのまま、次のステップのために使用した。MS(ES+)265.8(M+H).
【0233】
ステップ５． エチル２－（５－（（３－（エトキシ－ｄ５）ピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキシレートの合成
反応を２つの並列バッチで行い；実施例バッチの調製を続ける：エチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（１０００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（９８０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ、２．０当量）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、ジオキサン（２５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の（５－（（３－（エトキシ－ｄ５）ピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）ボロン酸（１８８０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。得られた混合物を窒素でフラッシュし、次いで、９０℃で２時間にわたって撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル；７０：３０）により精製して、生成物を黄色の固体として得た。合わせたバッチは２．３ｇ（５０％）をもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.34 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.7 Hz,
1H), 8.61 (dd, J = 2.6, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.28
(m, 1H), 7.04 (dd, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 7.00-7.08 (m, 1H), 4.48 (q, J = 7.1
Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 4H). MS (ES+) 372.1 (M+H).
反応を２つの並列バッチで行い；実施例バッチの調製を続ける：エチル２－クロロピリミジン－５－カルボキシレート（１０００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（９８０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ、２．０当量）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン錯体（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、ジオキサン（２５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の（５－（（３－（エトキシ－ｄ５）ピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）ボロン酸（１８８０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。得られた混合物を窒素でフラッシュし、次いで、９０℃で２時間にわたって撹拌した。反応物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の生成物を得た。粗製の材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル；７０：３０）により精製して、生成物を黄色の固体として得た。合わせたバッチは２．３ｇ（５０％）をもたらした。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.57 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.34 (s, 2H), 8.68 (d, J = 2.7 Hz,
1H), 8.61 (dd, J = 2.6, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.28
(m, 1H), 7.04 (dd, J = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 7.00-7.08 (m, 1H), 4.48 (q, J = 7.1
Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 4H). MS (ES+) 372.1 (M+H).
【0234】
ステップ６：２－（５－（（３－（エトキシ－ｄ５）ピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボン酸（Ｐ４）
反応を２つの並列バッチで行い；実施例バッチの調製を続ける：水酸化ナトリウム（１０８０ｍｇ、２６．９ｍｍｏｌ、５．０当量）を、１５℃のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）および水（３５ｍＬ）中のエチル２－（５－（（３－（エトキシ－ｄ５）ピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（２０００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。得られた溶液を１５℃で１時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水性混合物を４Ｍ塩酸で４のｐＨまで酸性化し、水（５０ｍＬ）で希釈し、１５℃で２０分間にわたって撹拌した。固体を濾過し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２－（５－（（３－（エトキシ－ｄ５）ピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボン酸を緑色の固体として得た。合わせたバッチは、１．２８ｇ（６０％）をもたらした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.33 (s, 2H) 8.67 (d, J = 2.7 Hz, 1
H), 8.33-8.41 (m, 1H) 7.70 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 1.5
Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H). HRMS (TOF) 344.1402 (M+H).
反応を２つの並列バッチで行い；実施例バッチの調製を続ける：水酸化ナトリウム（１０８０ｍｇ、２６．９ｍｍｏｌ、５．０当量）を、１５℃のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）および水（３５ｍＬ）中のエチル２－（５－（（３－（エトキシ－ｄ５）ピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボキシレート（２０００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。得られた溶液を１５℃で１時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。水性混合物を４Ｍ塩酸で４のｐＨまで酸性化し、水（５０ｍＬ）で希釈し、１５℃で２０分間にわたって撹拌した。固体を濾過し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２－（５－（（３－（エトキシ－ｄ５）ピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）ピリミジン－５－カルボン酸を緑色の固体として得た。合わせたバッチは、１．２８ｇ（６０％）をもたらした。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.33 (s, 2H) 8.67 (d, J = 2.7 Hz, 1
H), 8.33-8.41 (m, 1H) 7.70 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 1.5
Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H). HRMS (TOF) 344.1402 (M+H).
【0235】
（実施例１）
２－｛５－［（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド、ビス（トリフルオロ酢酸）塩（１）
２－｛５－［（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド、ビス（トリフルオロ酢酸）塩（１）
【0236】
【化9】
クロロギ酸ベンジル（０．１１６ｍＬ、０．８１３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１４６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の０℃混合物に添加し、反応混合物を２５℃で３日間撹拌した。次いで、これを水（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、Ｃ９を無色の油状物（２９０ｍｇ）として得た。この材料は、１Ｈ ＮＭＲ分析によると不純物を含有したが、さらに精製せずに、次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ 4.95
- 4.76 (m, 2H), 3.87 - 3.68 (m, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.11 - 1.96 (m, 1H),
1.45 (s, 9H).
【0237】
ステップ２． ベンジル（３Ｒ，４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート、塩酸塩（Ｃ１０）の合成。
Ｃ９（先行するステップから；２９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ以下）および塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍ溶液；６．０ｍＬ）の混合物を１５℃で１時間にわたって撹拌し、その後すぐに、真空で濃縮して、Ｃ１０を白色の固体として得た。収量：２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２ステップで定量的。1H NMR (400 MHz, 重水) δ 7.48 - 7.33 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 5.11
(br d, JHF = 48 Hz, 1H), 4.11 - 3.94 (m, 1H), 3.88 - 3.28 (m, 4H),
2.14 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.81 (m, 1H).
Ｃ９（先行するステップから；２９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ以下）および塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍ溶液；６．０ｍＬ）の混合物を１５℃で１時間にわたって撹拌し、その後すぐに、真空で濃縮して、Ｃ１０を白色の固体として得た。収量：２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２ステップで定量的。1H NMR (400 MHz, 重水) δ 7.48 - 7.33 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 5.11
(br d, JHF = 48 Hz, 1H), 4.11 - 3.94 (m, 1H), 3.88 - 3.28 (m, 4H),
2.14 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.81 (m, 1H).
【0238】
ステップ３． ベンジル（３Ｒ，４Ｓ）－３－｛［（２－｛５－［（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝ピリミジン－５－イル）カルボニル］アミノ｝－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｃ１１）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３．０ｍＬ）中のＰ２（５０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の２５℃溶液に、Ｃ１０（４８．６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５８．７μＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）、および２－クロロ－１，３－ジメチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムクロリド（７１．２ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間にわたって撹拌した後に、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９：１ 酢酸エチル／石油エーテル）は、Ｃ１１を黄色の固体として提供した。収量：８０．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、９６％。LCMS m/z 591.2 [M+H]+.
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３．０ｍＬ）中のＰ２（５０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の２５℃溶液に、Ｃ１０（４８．６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５８．７μＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）、および２－クロロ－１，３－ジメチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムクロリド（７１．２ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間にわたって撹拌した後に、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー（溶離液：９：１ 酢酸エチル／石油エーテル）は、Ｃ１１を黄色の固体として提供した。収量：８０．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、９６％。LCMS m/z 591.2 [M+H]+.
【0239】
ステップ４． ２－｛５－［（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド、ビス（トリフルオロ酢酸）塩（１）の合成。
炭素上の１０％パラジウム（６０．０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＣ１１（６０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その後すぐに、混合物を真空下で脱気し、次いで、水素でパージし；この排気－パージサイクルを合計３回行った。次いで、反応混合物を水素のバルーン下で２時間にわたって２５℃で撹拌し、その時点で、Ｃ１１（２０．０ｍｇ、３３．９μｍｏｌ）を使用して行われた同様の反応と合わせ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ１４％から４４％を使用して精製して、２－｛５－［（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド、ビス（トリフルオロ酢酸）塩を黄色のゴムとして得た。合わせた収量：２８．１ｍｇ、４１．１μｍｏｌ、３０％。LCMS m/z 457.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ 9.52
(br s, 1H), 9.16 (br s, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.78 - 8.57 (m, 2H), 7.54 (s, 1H),
7.06 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 4.99 (br d, JHF = 50 Hz, 1H), 4.91 -
4.70 (m, 1H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.41 - 2.09 (m, 2H), 1.48 (t, J = 6.9
Hz, 3H).
炭素上の１０％パラジウム（６０．０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＣ１１（６０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、その後すぐに、混合物を真空下で脱気し、次いで、水素でパージし；この排気－パージサイクルを合計３回行った。次いで、反応混合物を水素のバルーン下で２時間にわたって２５℃で撹拌し、その時点で、Ｃ１１（２０．０ｍｇ、３３．９μｍｏｌ）を使用して行われた同様の反応と合わせ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ１４％から４４％を使用して精製して、２－｛５－［（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド、ビス（トリフルオロ酢酸）塩を黄色のゴムとして得た。合わせた収量：２８．１ｍｇ、４１．１μｍｏｌ、３０％。LCMS m/z 457.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d), 特徴的ピーク: δ 9.52
(br s, 1H), 9.16 (br s, 2H), 8.80 (s, 1H), 8.78 - 8.57 (m, 2H), 7.54 (s, 1H),
7.06 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 4.99 (br d, JHF = 50 Hz, 1H), 4.91 -
4.70 (m, 1H), 4.12 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.41 - 2.09 (m, 2H), 1.48 (t, J = 6.9
Hz, 3H).
【0240】
（実施例２）
２－｛５－［（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド（２）
２－｛５－［（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド（２）
【0241】
【化10】
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．７９ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）およびＰ３（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のＰ２（８１６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の室温溶液に添加した。得られた溶液を０℃に冷却した後に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ；酢酸エチル中５０％溶液；１．６ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間にわたって撹拌した。この時点でのＬＣＭＳ分析は、Ｃ１２の存在を示した：LCMS m/z 557.4 [M+H]+. 反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、Ｃ１２を黄色の固体として得た。収量：１．００ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、７９％。
【0242】
ステップ２． ２－｛５－［（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド（２）の合成。
ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６８４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１０ｍＬ）中のＣ１２（１．００ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を、溶液が得られるまで、室温で撹拌した。反応混合物を還流状態で２時間にわたって、次いで、室温で２時間にわたって撹拌した後に、溶媒を、得られたゴム状物からデカンテーションし、ゴム状物を酢酸エチルと共に４回、およびヘプタンで２回粉砕した。得られた固体を、酢酸エチルと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液との間で分配し、水層を酢酸エチルで４回抽出し；合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた材料を酢酸エチル（およそ７０ｍＬ）に還流状態で溶解し、混合物がわずかに濁るまでヘプタン（３００ｍＬ）で処理し、その後すぐに、混合物を室温に冷却し、終夜撹拌した。濾過し、続いて、１：１の酢酸エチル／ヘプタンで濾過ケーキを洗浄して、２－｛５－［（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミドを白色の固体として得た。収量：５８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 457.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.26 (s, 2H), 8.63 (d, J =
2.7 Hz, 1H), 8.59 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.71
(d, AB四重線の半分, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, ABX系の成分, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 4.82 (br d, JHF = 48 Hz, 1H),
4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 2H), 2.77 - 2.62
(m, 1H), 2.5 - 2.43 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz,
3H).
ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６８４ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（１０ｍＬ）中のＣ１２（１．００ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を、溶液が得られるまで、室温で撹拌した。反応混合物を還流状態で２時間にわたって、次いで、室温で２時間にわたって撹拌した後に、溶媒を、得られたゴム状物からデカンテーションし、ゴム状物を酢酸エチルと共に４回、およびヘプタンで２回粉砕した。得られた固体を、酢酸エチルと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液との間で分配し、水層を酢酸エチルで４回抽出し；合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた材料を酢酸エチル（およそ７０ｍＬ）に還流状態で溶解し、混合物がわずかに濁るまでヘプタン（３００ｍＬ）で処理し、その後すぐに、混合物を室温に冷却し、終夜撹拌した。濾過し、続いて、１：１の酢酸エチル／ヘプタンで濾過ケーキを洗浄して、２－｛５－［（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミドを白色の固体として得た。収量：５８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、７１％。LCMS m/z 457.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.26 (s, 2H), 8.63 (d, J =
2.7 Hz, 1H), 8.59 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.71
(d, AB四重線の半分, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, ABX系の成分, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 4.82 (br d, JHF = 48 Hz, 1H),
4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 2H), 2.77 - 2.62
(m, 1H), 2.5 - 2.43 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.19 - 2.08 (m, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz,
3H).
【0243】
（実施例３）
２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド、ビス（トリフルオロ酢酸）塩（３）
２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド、ビス（トリフルオロ酢酸）塩（３）
【0244】
【化11】
Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３．０ｍＬ）中のＰ１（５０．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の２５℃溶液に、Ｃ１０（５１．２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１，３－ジメチル－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムクロリド（７５．０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６１．８μＬ、０．４４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間にわたって撹拌し、その後すぐに、水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４：１ 酢酸エチル／石油エーテル）に掛けて、Ｃ１３を黄色の固体として得た。収量：８０．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、９５％。LCMS m/z 573.2 [M+H]+.
【0245】
ステップ２． ２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド、ビス（トリフルオロ酢酸）塩（３）の合成。
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＣ１３（６０．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上の１０％パラジウム（６０．０ｍｇ）を添加し、その後すぐに、混合物を真空下で脱気し、次いで、水素でパージし；この排気－パージサイクルを合計３回行われた。反応混合物を水素のバルーン下で５時間にわたって２５℃で撹拌し、次いで、Ｃ１３（２０．０ｍｇ、３４．９μｍｏｌ）を用いて行われた同様の反応と合わせた。この混合物を濾過した後に、濾液を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ２４％から６４％）を使用して精製した。遊離塩基２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミドを白色の固体として取得した。遊離塩基２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミドの合わせた収量：１２ｍｇ、２７μｍｏｌ、１９％。LCMS m/z 439.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.17 (s,
2H), 8.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.58 - 8.54 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz,
1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.02 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 6.68 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.93
(br d, JHF = 49 Hz, 1H), 4.48 - 4.31 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz,
2H), 3.10 (dd, J = 12.1, 4.5 Hz, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 3H), 2.15 - 2.01 (m, 1H),
1.97 - 1.77 (m, 1H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のＣ１３（６０．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上の１０％パラジウム（６０．０ｍｇ）を添加し、その後すぐに、混合物を真空下で脱気し、次いで、水素でパージし；この排気－パージサイクルを合計３回行われた。反応混合物を水素のバルーン下で５時間にわたって２５℃で撹拌し、次いで、Ｃ１３（２０．０ｍｇ、３４．９μｍｏｌ）を用いて行われた同様の反応と合わせた。この混合物を濾過した後に、濾液を真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ２４％から６４％）を使用して精製した。遊離塩基２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミドを白色の固体として取得した。遊離塩基２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミドの合わせた収量：１２ｍｇ、２７μｍｏｌ、１９％。LCMS m/z 439.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.17 (s,
2H), 8.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.58 - 8.54 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz,
1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.02 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 6.68 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.93
(br d, JHF = 49 Hz, 1H), 4.48 - 4.31 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz,
2H), 3.10 (dd, J = 12.1, 4.5 Hz, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 3H), 2.15 - 2.01 (m, 1H),
1.97 - 1.77 (m, 1H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【0246】
遊離塩基２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド（１２ｍｇ、２７μｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸水溶液（水中０．１％トリフルオロ酢酸；１２ｍＬ）に溶解し、次いで、１６時間にわたって凍結乾燥させて、２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド、ビス（トリフルオロ酢酸）塩を黄色のゴム状物として提供した。２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｓ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド、ビス（トリフルオロ酢酸）塩の合わせた収量：１２．９ｍｇ、１９．４μｍｏｌ、１４％。LCMS m/z 439.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.56 - 10.28 (br s, 1H), 9.80 - 9.55
(br s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 9.09 (br s, 1H), 8.86 (br d, J = 7.9
Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J
= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 4.97 (br d, JHF
= 49 Hz, 1H), 4.96 - 4.78 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.83 - 3.72 (m,
1H), 3.5 - 3.2 (m, 3H), 2.42 - 2.11 (m, 2H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
(br s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 9.09 (br s, 1H), 8.86 (br d, J = 7.9
Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.32 (dd, J
= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 4.97 (br d, JHF
= 49 Hz, 1H), 4.96 - 4.78 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.83 - 3.72 (m,
1H), 3.5 - 3.2 (m, 3H), 2.42 - 2.11 (m, 2H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【0247】
（実施例４）
２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド（４）
２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド（４）
【0248】
【化12】
Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５３．１ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ）およびＰ３（９．５０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２１０ｍＬ）中のＰ１（１４．７ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０℃に冷却し、次いで、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ；酢酸エチル中５０％溶液；３０．５ｍＬ、５１．２ｍｍｏｌ）をシリンジによって、およそ４分かけて添加した。反応混合物を０℃で４５分間にわたって撹拌した後に、氷浴を取り外し、反応混合物を室温にし、１７時間にわたって撹拌した。これを次いで、真空で濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次に洗浄し；飽和塩化ナトリウム水溶液での洗浄中に現れた沈澱物を濾過によって除去し、廃棄した。飽和塩化ナトリウム水溶液層を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機層を真空で濃縮した。残渣を塩化メチレンおよびメタノールの混合物に溶解し、シリカゲル上に予め吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中３０％から１００％酢酸エチル）を行うと、生成物が、酢酸エチル／ヘプタン溶離液中で限られた溶解性を有することが観察された。この精製で、Ｃ１４をオフホワイト色の固体として得た。収量：１９．１ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、８２％。LCMS m/z 539.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.12 (s,
2H), 8.63 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J =
4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz,
1H), 6.97 - 6.37 (v br m, 1H), 4.78 (br d, JHF = 46.7 Hz, 1H), 4.46
- 4.33 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.08 - 3.05 (v br m, 4H), 2.41 - 2.11
(m, 1H), 2.02 - 1.79 (m, 1H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H).
【0249】
ステップ２． ２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド（４）の合成。
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；５２０ｍＬ、２．１ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８５０ｍＬ）中のＣ１４（１５９ｇ、２９５ｍｍｏｌ）の室温溶液に１０分かけて添加し；反応温度を３５℃から４０℃に上昇させ、この温度を、加熱ジャケットを使用して維持した。添加が完了した後に、反応混合物を３時間にわたって３５℃から４０℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の２０％が残留していることを指し示したので、１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；１５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を再び反応混合物に添加し、撹拌を３５℃から４０℃で３０分間にわたって継続した。この時点で、ＬＣＭＳ分析によると、出発材料の５％が残留しており、反応混合物を１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；６０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）で処理した。さらに３５℃から４０℃での４５分後に、反応混合物を真空で濃縮し、得られた固体を水（１Ｌ）に溶解した。この溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ；９００ｍＬ、９００ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、水（４００ｍＬ）で希釈して、撹拌を促進し；室温での１５分後に、沈澱物を濾過によって収集し、水（４×２５０ｍＬ）で洗浄した。この固体を水を添加することにより８００ｍＬの総体積にし、次いで、室温で２時間にわたって、オーバーヘッド撹拌機を用いてメタノール（８００ｍＬ）でスラリー化した。スラリーを濾過し、濾過ケーキを、メタノールおよび水の混合物（１：１、１Ｌ）で洗浄した。この固体を、Ｃ１４（９４６ｍｍｏｌ以下）を用いて行われた複数の同様の反応からの生成物と合わせ；合わせたバッチを酢酸エチル（１．１Ｌ）に懸濁し、室温で、機械攪拌機を用いて１時間にわたって撹拌した。固体を濾過によって収集した後に、これを、酢酸エチルで洗浄して、２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミドをオフホワイト色の固体として得た。下記でトシル酸塩形態について記述されている通り、単結晶Ｘ線結晶分析法に基づき、４の構造を確立した。収量：３３０ｇ、７５３ｍｍｏｌ、２ステップで６１％。LCMS m/z 439.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.26 (s, 2H), 8.64 (d, J =
2.7 Hz, 1H), 8.60 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H), 7.68
(dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0,
4.8 Hz, 1H), 4.81 (br d, JHF = 48.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 1H),
4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.86 (m, 2H), 2.69 (br dd, J = 35.1, 14.2 Hz,
1H), 2.5 - 2.38 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz,
3H).
１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；５２０ｍＬ、２．１ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８５０ｍＬ）中のＣ１４（１５９ｇ、２９５ｍｍｏｌ）の室温溶液に１０分かけて添加し；反応温度を３５℃から４０℃に上昇させ、この温度を、加熱ジャケットを使用して維持した。添加が完了した後に、反応混合物を３時間にわたって３５℃から４０℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料の２０％が残留していることを指し示したので、１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；１５０ｍＬ、６００ｍｍｏｌ）を再び反応混合物に添加し、撹拌を３５℃から４０℃で３０分間にわたって継続した。この時点で、ＬＣＭＳ分析によると、出発材料の５％が残留しており、反応混合物を１，４－ジオキサン中の塩化水素の溶液（４Ｍ；６０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）で処理した。さらに３５℃から４０℃での４５分後に、反応混合物を真空で濃縮し、得られた固体を水（１Ｌ）に溶解した。この溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ；９００ｍＬ、９００ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、水（４００ｍＬ）で希釈して、撹拌を促進し；室温での１５分後に、沈澱物を濾過によって収集し、水（４×２５０ｍＬ）で洗浄した。この固体を水を添加することにより８００ｍＬの総体積にし、次いで、室温で２時間にわたって、オーバーヘッド撹拌機を用いてメタノール（８００ｍＬ）でスラリー化した。スラリーを濾過し、濾過ケーキを、メタノールおよび水の混合物（１：１、１Ｌ）で洗浄した。この固体を、Ｃ１４（９４６ｍｍｏｌ以下）を用いて行われた複数の同様の反応からの生成物と合わせ；合わせたバッチを酢酸エチル（１．１Ｌ）に懸濁し、室温で、機械攪拌機を用いて１時間にわたって撹拌した。固体を濾過によって収集した後に、これを、酢酸エチルで洗浄して、２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミドをオフホワイト色の固体として得た。下記でトシル酸塩形態について記述されている通り、単結晶Ｘ線結晶分析法に基づき、４の構造を確立した。収量：３３０ｇ、７５３ｍｍｏｌ、２ステップで６１％。LCMS m/z 439.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.38 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.26 (s, 2H), 8.64 (d, J =
2.7 Hz, 1H), 8.60 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H), 7.68
(dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.0,
4.8 Hz, 1H), 4.81 (br d, JHF = 48.3 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 1H),
4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.86 (m, 2H), 2.69 (br dd, J = 35.1, 14.2 Hz,
1H), 2.5 - 2.38 (m, 2H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 2.19 - 2.07 (m, 1H), 1.91 - 1.72 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz,
3H).
【0250】
この実施例の固体で、Ｃｕ放射線源（Ｋ－α平均）が装備されたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８エンデバー回折計を用いて、粉末Ｘ線回折分析を実行した。発散スリットを１５ｍｍ連続照明に設定した。回折される放射線を、ＰＳＤ－リンクスアイ検出器によって検出し、その際、検出器ＰＳＤ開口部を３．００度に設定した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データは、０．０１度のステップ幅および１．０秒のステップ時間を使用し、３．０から４０．０度２シータまでのＣｕ波長で、シータ－シータゴニオメーターに収集した。散乱防止スクリーンを１．５ｍｍの固定距離に設定した。試料は、収集中に１５／分で回転させた。試料は、それらをシリコン低バックグラウンド試料ホルダーに入れ、収集中に回転させることによって調製した。
【0251】
データをＢｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して収集し、分析はＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェアによって実施した。ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索前には加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおけるピーク検索アルゴリズムを使用して、１の閾値を持つ選択されたピークを使用して、予備的なピーク割り当てを行った。妥当性を確実にするために、調整を手動で行い；自動割り当ての出力を視覚的に確認し、ピーク位置をピーク最大値に調整した。３％以上の相対強度を持つピークを概して選択した。分離されなかったまたはノイズと一致するピークは選択しなかった。ＵＳＰにおいて述べられているＰＸＲＤからのピーク位置に関連する典型的な誤差は、最大±０．２°２θである（ＵＳＰ－９４１）。結晶サイズおよび形態学の変化に基づき、相対ピーク高さの多少の変動が予測される。特徴的なＸ線粉末回折パターンを図１に提供する。この図からのＰＸＲＤデータについてさらに後述する。
【0252】
【表3】
【0253】
【表4】
【0254】
実施例４、塩酸塩
２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド、塩酸塩（４、塩酸塩）
２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド、塩酸塩（４、塩酸塩）
【0255】
【化13】
9.26 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.24 - 9.10 (m, 1H), 8.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H),
8.37 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J =
8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.0, 4.9 Hz, 1H), 5.23 (br d, JHF =
45.3 Hz, 1H), 4.54 - 4.40 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.53 - 3.41 (m,
1H), 3.39 - 3.15 (m, 2H), 3.03 - 2.88 (m, 1H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 2.13 - 1.90
(m, 1H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
この実験の固体で、Ｃｕ放射線源が装備されたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ４エンデバー回折計を用いて、粉末Ｘ線回折分析を行った。発散スリットを０．６ｍｍに設定し、一方、二次光学系は可変スリットを使用した。回折される放射線をＰＳＤ－リンクスアイ検出器によって検出した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データは、０．０２０度のステップ幅および０．３秒のステップ時間を使用し、３．０から４０．０度２シータまでのＣｕ波長で、シータ－２シータゴニオメーターに収集した。試料は、それらをシリコン低バックグラウンド試料ホルダーに入れ、収集中に回転させることによって調製した。データをＢｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して収集し、分析はＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェアによって実施した。特徴的なＸ線粉末回折パターンを図２に提供する。
【0256】
実施例４、ｐ－トルエンスルホン酸塩
２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド、ｐ－トルエンスルホン酸塩（４、ｐ－トルエンスルホン酸塩）
２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド、ｐ－トルエンスルホン酸塩（４、ｐ－トルエンスルホン酸塩）
【0257】
【化14】
δ 9.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.28 (s, 2H), 9.24 - 9.03
(br m, 2H), 8.98 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.37 (dd, J
= 2.7, 1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz,
1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9
Hz, 2H), 5.24 (br d, JHF = 45.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.38 (m, 1H), 4.18
(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.43 - 3.17 (m, 2H), 2.98 - 2.85 (m,
1H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.06 - 1.85 (m, 1H), 1.37 (t, J = 7.0
Hz, 3H).
【0258】
実施例４、ｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶化
２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド、ｐ－トルエンスルホン酸塩（４、ｐ－トルエンスルホン酸塩）
２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド、ｐ－トルエンスルホン酸塩（４、ｐ－トルエンスルホン酸塩）
【0259】
【化15】
δ 9.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.27 (s, 2H), 9.13 (br s,
2H), 8.99 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 2.7,
1.8 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H),
7.49 (br d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.11 (br d, J =
8.0 Hz, 2H), 5.24 (br d, JHF = 45.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 1H),
4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.44 - 3.18 (m, 2H), 2.92 (dd, J
= 11.9, 11.8 Hz, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.08 - 1.84 (m, 1H),
1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【0260】
この材料の大部分（１１．６ｇ）を、２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド、ｐ－トルエンスルホン酸塩の別の試料（７．４ｇ）と合わせたが；個々の試料は、粉末Ｘ線回折分析によると同じ回折パターンを示した。２つの試料の混合物は、ふわふわとした白色の固体（１９．０ｇ）を提供した。
【0261】
この実施例の固体で、Ｃｕ放射線源（Ｋ－α平均）が装備されたＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｄ８エンデバー回折計を用いて、粉末Ｘ線回折分析を実施した。発散スリットを１５ｍｍ連続照明に設定した。回折される放射線を、ＰＳＤ－リンクスアイ検出器によって検出し、その際、検出器ＰＳＤ開口部を３．００度に設定した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データは、０．０１度のステップ幅および１．０秒のステップ時間を使用し、３．０から４０．０度２シータまでのＣｕ波長で、シータ－シータゴニオメーターに収集した。散乱防止スクリーンを１．５ｍｍの固定距離に設定した。試料は、収集中に１５／分で回転させた。試料は、それらをシリコン低バックグラウンド試料ホルダーに入れ、収集中に回転させることによって調製した。
【0262】
データをＢｒｕｋｅｒ ＤＩＦＦＲＡＣ Ｐｌｕｓソフトウェアを使用して収集し、分析はＥＶＡ ｄｉｆｆｒａｃｔ ｐｌｕｓソフトウェアによって実施した。ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク検索前には加工しなかった。ＥＶＡソフトウェアにおけるピーク検索アルゴリズムを使用して、１の閾値を持つ選択されたピークを使用して、予備的なピーク割り当てを行った。妥当性を確実にするために、調整を手動で行い；自動割り当ての出力を視覚的に確認し、ピーク位置をピーク最大値に調整した。３％以上の相対強度を持つピークを概して選択した。分離されなかったまたはノイズと一致するピークは選択しなかった。ＵＳＰにおいて述べられているＰＸＲＤからのピーク位置に関連する典型的な誤差は、最大±０．２°２θである（ＵＳＰ－９４１）。結晶サイズおよび形態学の変化に基づき、相対ピーク高さの多少の変動が予測される。特徴的なＸ線粉末回折パターンを図３に提供する。この図からのＰＸＲＤデータについてさらに後述する。
【0263】
【表5】
【0264】
【表6】
【0265】
実施例４、ｐ－トルエンスルホン酸塩の代替合成
２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド、ｐ－トルエンスルホン酸塩（４、ｐ－トルエンスルホン酸塩）
２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｓ，５Ｓ）－５－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド、ｐ－トルエンスルホン酸塩（４、ｐ－トルエンスルホン酸塩）
【0266】
【化16】
8.97 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 2.7, 1.7
Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.47
(br d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 7.11 (br d, J = 7.9 Hz,
2H), 5.24 (br d, JHF = 45.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 1H), 4.18 (q, J
= 7.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.44 - 3.19 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 11.8,
11.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.06 - 1.84 (m, 1H), 1.37 (t,
J = 7.0 Hz, 3H).
【0267】
実施例４、ｐ－トルエンスルホン酸塩の単結晶Ｘ線構造の決定
エタノール（３ｍＬ）からの実施例４、ｐ－トルエンスルホン酸塩（１０ｍｇ）の結晶化は、トルエンおよび水（１：１）のゆっくりとした拡散と共に、Ｘ線構造の決定に好適な結晶をもたらした。
エタノール（３ｍＬ）からの実施例４、ｐ－トルエンスルホン酸塩（１０ｍｇ）の結晶化は、トルエンおよび水（１：１）のゆっくりとした拡散と共に、Ｘ線構造の決定に好適な結晶をもたらした。
【0268】
単結晶Ｘ線分析
データ収集を、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で－１００℃で実施した。データ収集は、オメガおよびファイスキャンからなった。
データ収集を、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で－１００℃で実施した。データ収集は、オメガおよびファイスキャンからなった。
【0269】
不斉単位当たり２つの分子としての三斜晶系空間群Ｐ１において、ＳＨＥＬＸソフトウェアスイートを使用して、固有の位相により構造を解いた。その後、全行列最小二乗法により構造を精密化した。すべての非水素原子を見つけ出し、異方性変位パラメーターを使用して精密化した。
【0270】
窒素および酸素に配置された水素原子をフーリエの差分布から見つけ出し、制限された距離で精密化した。残存する水素原子を算出された位置に置き、それらの担体原子に乗せた。最終的な精密化は、すべての水素原子での等方性変位パラメーターを含んだ。
【0271】
トシル酸塩の結晶化が確認された。
【0272】
チャネル内にあるエタノール座位の低い占有率により、また、多重プレートとして観察された結晶性プリズム粒子の最下限の品質（ＰＬＭ画像を参照されたい）により、精密化は困難であった。ＮＭＲ実験により確認されたエタノールの取り込みに基づき、それぞれ０．３３の占有率によって２つのエタノール実体を伴う分子モデルを精密化した。
【0273】
尤度法（Ｈｏｏｆｔ ２００８）を使用しての絶対構造の分析を、ＰＬＡＴＯＮ（Ｓｐｅｋ ２０１０）を使用して実施した。提出された試料がエナンチオピュアであると仮定すると、結果は、絶対構造が正確に割り当てられていることを指し示している。この方法は、構造が正確に割り当てられている確率が１００％であることを算出する。Ｈｏｏｆｔパラメーターは、（４）のＥｓｄで０．００７５として報告され、Ｐａｒｓｏｎパラメーターは、（５）のＥｓｄで０．０８７として報告される。
【0274】
Ｃ１８＿Ｃ２１／Ｃ４０＿Ｃ４３での標的化絶対配置は、不斉単位あたり両方の同一分子について（－Ｓ）＿（－Ｓ）／（－Ｓ）＿（－Ｓ）として確認された。
【0275】
関連結晶、データ収集および精密化情報を表Ｄ１にまとめる。原子座標、結合距離、結合角度、および変位パラメーターを表Ｄ２～Ｄ４に列挙する。
ソフトウェアおよび参照文献
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P.
McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler, and J. van de Streek,
J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R.
J. Gildea, J. A. K. Howard, and H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42,
339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver, and A. L.
Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39,
867-881.
ソフトウェアおよび参照文献
SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.
PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003,
36, 7-13.
MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P.
McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R. Taylor, M. Towler, and J. van de Streek,
J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.
OLEX2, O. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R.
J. Gildea, J. A. K. Howard, and H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42,
339-341.
R. W. W. Hooft, L. H. Straver, and A. L.
Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.
H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39,
867-881.
【0276】
【表7】
【0277】
【表8-1】
【0278】
【表8-2】
【0279】
【表8-3】
【0280】
【表8-4】
【0281】
【表9-1】
【0282】
【表9-2】
【0283】
【表9-3】
【0284】
【表9-4】
【0285】
【表9-5】
【0286】
【表9-6】
【0287】
【表9-7】
【0288】
【表9-8】
【0289】
【表9-9】
【0290】
【表9-10】
【0291】
【表9-11】
【0292】
【表9-12】
【0293】
【表9-13】
【0294】
【表9-14】
【0295】
【表9-15】
【0296】
【表9-16】
【0297】
【表9-17】
【0298】
【表9-18】
【0299】
【表9-19】
【0300】
【表10-1】
【0301】
【表10-2】
【0302】
【表10-3】
【0303】
【表10-4】
【0304】
（実施例５）
２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド（５）
２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド（５）
【0305】
【化17】
クロロギ酸ベンジル（２５８ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ；２．７５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル［（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］カルバメート（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の０℃混合物に添加した。反応混合物を１５℃で１６時間にわたって撹拌した後に、水（２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、Ｃ１５を白色の固体として提供した。収量：４８５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、定量的。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 - 7.28 (m, 5H), 5.14 (AB四重線, JAB = 12.3 Hz, ΔνAB = 14.2 Hz, 2H; 低磁場二重線が広がっている), 4.83 - 4.53
(m, 2H), 3.87 - 3.33 (m, 4H), 2.06 - 1.75 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
【0306】
ステップ２． ベンジル（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノ－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート、塩酸塩（Ｃ１６）の合成。
メタノール（６ｍＬ）中のＣ１５（４８５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を塩化水素（酢酸エチル中の溶液；１２ｍＬ）で処理した。反応混合物を２０℃で１時間にわたって攪拌した後に、真空で濃縮して、Ｃ１６を白色の固体として得た。収量：３７０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、９３％。1H NMR (400 MHz, 重水) δ 7.50 - 7.39 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.93
- 4.71 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 4.42 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 3.98 (m, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 1H),
3.21 - 2.99 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 1H).
メタノール（６ｍＬ）中のＣ１５（４８５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の溶液を塩化水素（酢酸エチル中の溶液；１２ｍＬ）で処理した。反応混合物を２０℃で１時間にわたって攪拌した後に、真空で濃縮して、Ｃ１６を白色の固体として得た。収量：３７０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、９３％。1H NMR (400 MHz, 重水) δ 7.50 - 7.39 (m, 5H), 5.17 (s, 2H), 4.93
- 4.71 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 4.42 - 4.27 (m, 1H), 4.24 - 3.98 (m, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 1H),
3.21 - 2.99 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 1.86 - 1.71 (m, 1H).
【0307】
ステップ３． ベンジル（３Ｒ，４Ｒ）－３－｛［（２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝ピリミジン－５－イル）カルボニル］アミノ｝－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（Ｃ１７）の合成。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中のＰ１（１７０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、Ｃ１６（１４５ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２６３ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；２８７ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８℃で２時間にわたって撹拌し、その後すぐに、Ｃ１６（４２．７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌおよび１７１ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を使用して行われた２つの同様の反応と合わせ、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１００％酢酸エチル）により、Ｃ１７が黄色の固体として得られた。合わせた収量：５４０ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ、７６％。LCMS m/z 573.1 [M+H]+.
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中のＰ１（１７０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、Ｃ１６（１４５ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２６３ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；２８７ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８℃で２時間にわたって撹拌し、その後すぐに、Ｃ１６（４２．７ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌおよび１７１ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）を使用して行われた２つの同様の反応と合わせ、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：石油エーテル中０％から１００％酢酸エチル）により、Ｃ１７が黄色の固体として得られた。合わせた収量：５４０ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ、７６％。LCMS m/z 573.1 [M+H]+.
【0308】
ステップ４． ２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド（５）の合成。
エタノール（２０ｍＬ）中のＣ１７（３００ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（３００ｍｇ）の混合物を水素のバルーン下で２時間にわたって１５℃で撹拌した。反応混合物をＣ１７（２００ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌおよび４０ｍｇ、７０μｍｏｌ）を使用して行われた２つの同様の反応と合わせた後に、珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ３０％から５０％）を使用して精製して、２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミドを白色の固体として得た。合わせた収量：１７４ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、４２％。LCMS m/z 439.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.20 (s,
2H), 8.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J =
4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.17 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 4.86 -
4.66 (m, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J =
12.3, 3.4, 3.4 Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.11 - 1.81
(m, 2H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
エタノール（２０ｍＬ）中のＣ１７（３００ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（３００ｍｇ）の混合物を水素のバルーン下で２時間にわたって１５℃で撹拌した。反応混合物をＣ１７（２００ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌおよび４０ｍｇ、７０μｍｏｌ）を使用して行われた２つの同様の反応と合わせた後に、珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ３０％から５０％）を使用して精製して、２－｛５－［（３－エトキシピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミドを白色の固体として得た。合わせた収量：１７４ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、４２％。LCMS m/z 439.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.20 (s,
2H), 8.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J =
4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 7.17 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 4.86 -
4.66 (m, 1H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.36 (ddd, J =
12.3, 3.4, 3.4 Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.11 - 1.81
(m, 2H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【0309】
（実施例６）
２－｛５－［（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド（６）
２－｛５－［（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド（６）
【0310】
【化18】
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＰ２（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｃ１６（４０．５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７３．３μＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８℃で、２時間にわたって攪拌した後に、Ｃ１６（２４．３ｍｇ、８４．２μｍｏｌ）で行われた同様の反応と合わせ、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル）によって残渣を精製して、Ｃ１８を黄色の固体として得た。合わせた収量：９０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、６８％。LCMS m/z 591.1 [M+H]+.
【0311】
ステップ２． ２－｛５－［（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミド（６）の合成。
エタノール（２０ｍＬ）中のＣ１８（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（１００ｍｇ）の混合物を水素のバルーン下で２時間にわたって１５℃で撹拌し、その後すぐに、Ｃ１８（２０ｍｇ、３４μｍｏｌ）を使用して行われた同様の反応と合わせ、珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮した後に、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ３０％から５０％）を使用して精製して；これにより２－｛５－［（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミドを白色の固体として得た。収量：１４．２ｍｇ、３１．１μｍｏｌ、２０％。LCMS m/z 457.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.20 (s,
2H), 8.63 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.6
Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (br m, 1H), 7.06 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.68
(m, JHF = 47.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz,
2H), 3.36 (ddd, J = 12.2, 3.5, 3.4 Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.87 - 2.76
(m, 2H), 2.11 - 1.82 (m, 2H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
エタノール（２０ｍＬ）中のＣ１８（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭素上の１０％パラジウム（１００ｍｇ）の混合物を水素のバルーン下で２時間にわたって１５℃で撹拌し、その後すぐに、Ｃ１８（２０ｍｇ、３４μｍｏｌ）を使用して行われた同様の反応と合わせ、珪藻土のパッドを通して濾過した。濾液を真空で濃縮した後に、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水中０．０５％水酸化アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：Ｂ３０％から５０％）を使用して精製して；これにより２－｛５－［（３－エトキシ－５－フルオロピリジン－２－イル）オキシ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロピペリジン－３－イル］ピリミジン－５－カルボキサミドを白色の固体として得た。収量：１４．２ｍｇ、３１．１μｍｏｌ、２０％。LCMS m/z 457.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 9.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.20 (s,
2H), 8.63 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 2.7, 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.6
Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (br m, 1H), 7.06 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 4.86 - 4.68
(m, JHF = 47.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz,
2H), 3.36 (ddd, J = 12.2, 3.5, 3.4 Hz, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.87 - 2.76
(m, 2H), 2.11 - 1.82 (m, 2H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【0312】
（実施例７～２５）
【0313】
【表11-1】
【0314】
【表11-2】
【0315】
【表11-3】
【0316】
【表11-4】
【0317】
【表11-5】
【0318】
【表11-6】
【0319】
【表12-1】
【0320】
【表12-2】
【0321】
【表12-3】
【0322】
【表12-4】
【0323】
【表12-5】
【0324】
【表12-6】
【0325】
【表12-7】
【0326】
（実施例Ｄ１～Ｄ３）
表３は、重水素化エチル基を取り込む３つの仮想実施例を含む。これらの化合物の調製例では、当技術分野の普通の技能を使用する上述の方法の変形を用いることになるであろう。実施例Ｄ１は、中間体Ｐ３およびＰ４から、実施例４のために記述された方式と類似の方式で調製することができるであろう。実施例Ｄ２およびＤ３は、Ｐ２の重水素化バージョンから、それぞれ実施例２および１のために用いられた方法によって調製することができるであろう。
表３は、重水素化エチル基を取り込む３つの仮想実施例を含む。これらの化合物の調製例では、当技術分野の普通の技能を使用する上述の方法の変形を用いることになるであろう。実施例Ｄ１は、中間体Ｐ３およびＰ４から、実施例４のために記述された方式と類似の方式で調製することができるであろう。実施例Ｄ２およびＤ３は、Ｐ２の重水素化バージョンから、それぞれ実施例２および１のために用いられた方法によって調製することができるであろう。
【0327】
【表13】
【0328】
薬理学的データ
下記のプロトコールは、当然ながら、当業者によって変動し得る。
下記のプロトコールは、当然ながら、当業者によって変動し得る。
【0329】
ヒトＤＧＡＴ２（ｈＤＧＡＴ２）構築物の生成
ｈＤＧＡＴ２のための構築物を、Ｎ末端ＦＬＡＧタグ（ＡｓｐＴｙｒＬｙｓＡｓｐＡｓｐＡｓｐＡｓｐＬｙｓのアミノ酸配列を有するオクタペプチド）を含めて生成した。ＦＬＡＧタグ付きｈＤＧＡＴ２構築物のために、ｈＤＧＡＴ２のためのｃＤＮＡをＧｅｎｓｃｒｉｐｔでカスタム合成し、ＢａｍＨＩ／ＸｈｏＩ制限酵素を使用することによりｐＦａｓｔＢａｃ１ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングして、Ｎ末端側ＦＬＡＧタグ付きｐＦａｓｔＢａｃ１－ＦＬＡＧ－ｈＤＧＡＴ２構築物（アミノ酸１から３８８）を生成した。その構築物をシーケンシングにより両方向で確認した。
ｈＤＧＡＴ２のための構築物を、Ｎ末端ＦＬＡＧタグ（ＡｓｐＴｙｒＬｙｓＡｓｐＡｓｐＡｓｐＡｓｐＬｙｓのアミノ酸配列を有するオクタペプチド）を含めて生成した。ＦＬＡＧタグ付きｈＤＧＡＴ２構築物のために、ｈＤＧＡＴ２のためのｃＤＮＡをＧｅｎｓｃｒｉｐｔでカスタム合成し、ＢａｍＨＩ／ＸｈｏＩ制限酵素を使用することによりｐＦａｓｔＢａｃ１ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングして、Ｎ末端側ＦＬＡＧタグ付きｐＦａｓｔＢａｃ１－ＦＬＡＧ－ｈＤＧＡＴ２構築物（アミノ酸１から３８８）を生成した。その構築物をシーケンシングにより両方向で確認した。
【0330】
ＤＧＡＴ２発現およびＤＧＡＴ２膜分画の調製
ＦＬＡＧタグ付きｈＤＧＡＴ２のための組換えバキュロウイルスをＳＦ９昆虫細胞において、製造者プロトコールに従ってＢａｃ－ｔｏ－Ｂａｃバキュロウイルス発現系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて生成した。ｈＤＧＡＴ２の発現のために、Ｗａｖｅ Ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ Ｓｙｓｔｅｍ ２０／５０Ｐウェーブバッグ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）内で、Ｓｆ９００ＩＩ培地中で増殖させたＳＦ９細胞（２０Ｌ）をｈＤＧＡＴ２バキュロウイルスに、感染多重度１で感染させた。次いで、感染から４０時間後に、細胞を５，０００×ｇでの遠心により採取した。細胞ペレットをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁させることにより洗浄し、５，０００×ｇでの遠心により収集した。細胞ペーストを液体Ｎ２中で急速冷凍させ、必要になるまで－８０℃で貯蔵した。下記の操作はすべて、別段の注記がない限り、４℃においてであった。細胞を、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および完全プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を含む溶解緩衝液（５０ｍＭトリス－ＨＣｌ、ｐＨ８．０、２５０ｍＭスクロース）中に、細胞ペースト１ｇあたり緩衝液３ｍＬの比で再懸濁した。細胞をダウンス型ホモジナイザーにより溶解した。細胞破片を２０分間の１，０００×ｇでの遠心により除去し、上清を１００，０００×ｇで１時間にわたって遠心した。得られたペレットを、デカンテーションする前に氷冷ＰＢＳを超遠心管の上部まで充填することにより３回すすいだ。洗浄されたペレットを１時間にわたって穏やかに撹拌しながら、８ｍＭ ３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）を含有する溶解緩衝液に、元の細胞ペースト１ｇあたり緩衝液１ｍＬの比で再懸濁し、１００，０００×ｇで１時間にわたって再び遠心した。得られた上清を分取し、液体Ｎ２中で急速冷凍させ、使用まで－８０℃で貯蔵した。
ＦＬＡＧタグ付きｈＤＧＡＴ２のための組換えバキュロウイルスをＳＦ９昆虫細胞において、製造者プロトコールに従ってＢａｃ－ｔｏ－Ｂａｃバキュロウイルス発現系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いて生成した。ｈＤＧＡＴ２の発現のために、Ｗａｖｅ Ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ Ｓｙｓｔｅｍ ２０／５０Ｐウェーブバッグ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）内で、Ｓｆ９００ＩＩ培地中で増殖させたＳＦ９細胞（２０Ｌ）をｈＤＧＡＴ２バキュロウイルスに、感染多重度１で感染させた。次いで、感染から４０時間後に、細胞を５，０００×ｇでの遠心により採取した。細胞ペレットをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁させることにより洗浄し、５，０００×ｇでの遠心により収集した。細胞ペーストを液体Ｎ２中で急速冷凍させ、必要になるまで－８０℃で貯蔵した。下記の操作はすべて、別段の注記がない限り、４℃においてであった。細胞を、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および完全プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を含む溶解緩衝液（５０ｍＭトリス－ＨＣｌ、ｐＨ８．０、２５０ｍＭスクロース）中に、細胞ペースト１ｇあたり緩衝液３ｍＬの比で再懸濁した。細胞をダウンス型ホモジナイザーにより溶解した。細胞破片を２０分間の１，０００×ｇでの遠心により除去し、上清を１００，０００×ｇで１時間にわたって遠心した。得られたペレットを、デカンテーションする前に氷冷ＰＢＳを超遠心管の上部まで充填することにより３回すすいだ。洗浄されたペレットを１時間にわたって穏やかに撹拌しながら、８ｍＭ ３－［（３－コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］－１－プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）を含有する溶解緩衝液に、元の細胞ペースト１ｇあたり緩衝液１ｍＬの比で再懸濁し、１００，０００×ｇで１時間にわたって再び遠心した。得られた上清を分取し、液体Ｎ２中で急速冷凍させ、使用まで－８０℃で貯蔵した。
【0331】
ＤＧＡＴ２阻害剤でのインビトロＤＧＡＴ２アッセイおよびＩＣ５０値の決定
ＩＣ５０値の決定のために、反応を２０μＬの総体積で３８４ウェル白色ポリプロピレンプレート（Ｎｕｎｃ）で行った。１００％ＤＭＳＯに溶解されて、各ウェルの底部にスポットされた化合物１μＬに、０．０４％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）５μＬ（脂肪酸非含有、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、混合物を室温で１５分間にわたってインキュベートした。ｈＤＧＡＴ２膜分画を、２００ｎＭメチルアラキドニルフルオロホスホネート（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ；アルゴンガス下で酢酸エチルストック溶液から乾燥させ、５ｍＭストックとしてＤＭＳＯに溶解した）を含有する１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ－ＮａＯＨ、ｐＨ７．４、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２中で希釈した。この酵素希釈標準溶液１０μＬをプレートに添加し、インキュベーションを室温で、２時間にわたって継続した。ＤＧＡＴ２反応を、１２．５％アセトンに溶解した３０μＭ［１－１４Ｃ］デカノイル－ＣｏＡ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒによりカスタム合成、５０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）および１２５μＭ １，２－ジデカノイル－ｓｎ－グリセロール（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ）を含有する基質４μＬの添加により開始した。反応混合物を室温で４０分間にわたってインキュベートし、１％Ｈ３ＰＯ４５μＬを添加することにより反応を停止した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ－Ｅ（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）４５μＬの添加後に、プレートをＴｏｐ Ｓｅａｌ－Ａカバー（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）で密閉し、基質および生成物の相分配を、ＨＴ－９１１００マイクロプレートオービタルシェーカー（Ｂｉｇ Ｂｅａｒ Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を使用して達成した。プレートをＡｌｌｅｇｒａ ６Ｒ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）内で１分間にわたって２，０００×ｇで遠心し、次いで再び、新たなカバーで密閉し、その後、１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｗａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）において読み取った。ＤＧＡＴ２活性を、上部の有機相において、生成した生成物［１４Ｃ］トリデカノイルグリセロールを定量化することにより測定した。
ＩＣ５０値の決定のために、反応を２０μＬの総体積で３８４ウェル白色ポリプロピレンプレート（Ｎｕｎｃ）で行った。１００％ＤＭＳＯに溶解されて、各ウェルの底部にスポットされた化合物１μＬに、０．０４％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）５μＬ（脂肪酸非含有、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、混合物を室温で１５分間にわたってインキュベートした。ｈＤＧＡＴ２膜分画を、２００ｎＭメチルアラキドニルフルオロホスホネート（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ；アルゴンガス下で酢酸エチルストック溶液から乾燥させ、５ｍＭストックとしてＤＭＳＯに溶解した）を含有する１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ－ＮａＯＨ、ｐＨ７．４、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２中で希釈した。この酵素希釈標準溶液１０μＬをプレートに添加し、インキュベーションを室温で、２時間にわたって継続した。ＤＧＡＴ２反応を、１２．５％アセトンに溶解した３０μＭ［１－１４Ｃ］デカノイル－ＣｏＡ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒによりカスタム合成、５０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）および１２５μＭ １，２－ジデカノイル－ｓｎ－グリセロール（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ）を含有する基質４μＬの添加により開始した。反応混合物を室温で４０分間にわたってインキュベートし、１％Ｈ３ＰＯ４５μＬを添加することにより反応を停止した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ－Ｅ（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）４５μＬの添加後に、プレートをＴｏｐ Ｓｅａｌ－Ａカバー（Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ）で密閉し、基質および生成物の相分配を、ＨＴ－９１１００マイクロプレートオービタルシェーカー（Ｂｉｇ Ｂｅａｒ Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ、Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ、ＣＡ）を使用して達成した。プレートをＡｌｌｅｇｒａ ６Ｒ Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）内で１分間にわたって２，０００×ｇで遠心し、次いで再び、新たなカバーで密閉し、その後、１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｗａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）において読み取った。ＤＧＡＴ２活性を、上部の有機相において、生成した生成物［１４Ｃ］トリデカノイルグリセロールを定量化することにより測定した。
【0332】
ＤＧＡＴ２の完全阻害のために５０μＭ （（Ｒ）－１－（２－（（Ｓ）－１－（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－５－イル）ピペリジン－３－イル）（ピロリジン－１－イル）メタノン（ＷＯ２０１３１５０４１６、実施例１９６－Ａ）を使用して取得されたバックグラウンド活性をすべての反応から差し引いた。阻害剤を１１の異なる濃度で試験して、各化合物でのＩＣ５０値を生成した。用いられる１１の阻害剤濃度は典型的には、５０、１５．８、５、１．５８、０．５０、０．１６、０．０５、０．０１６、０．００５、０．００１６、および０．０００５μＭを含む。データを、阻害対阻害剤濃度のパーセンテージとしてプロットし、式：ｙ＝１００／［１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｚ］にフィットさせたが、ここで、ＩＣ５０は、５０％阻害における阻害剤濃度であり、ｚは、Ｈｉｌｌ傾斜（その屈曲点での曲線の傾斜）である］。
【0333】
下記の表４は、前述のアッセイによる、ＤＧＡＴ２の阻害についての実施例のＩＣ５０値を提示している。結果は、相乗平均ＩＣ５０値として報告されており、反復試験の回数（ｎ）が示されている。
【0334】
【表14】
【0335】
ここで、本明細書において参照されるＷＯ２０１８０３３８３２の実施例を下記の表４Ａに示す：
【0336】
【表15-1】
【0337】
【表15-2】
【0338】
ヒト肝細胞におけるＤＧＡＴ２阻害剤のＩＣ５０値の決定
細胞ベースの設定におけるＤＧＡＴ２阻害剤の効果の評価のために、凍結保存されたヒト肝細胞（Ｌｏｔ ＤＯＯ、Ｃｅｌｓｉｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ）を、製造者指示に従って解凍し、Ｉ型コラーゲンをコーティングされたプレート上にプレーティングした。１８時間の終夜回復期間後に、細胞を、２５０μｇ／ｍＬ Ｇｅｌｔｒｅｘ Ｂａｓｅｍｅｎｔ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｍａｔｒｉｘ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を含有する培地で覆った。翌日、培地を吸引し、４００μＭドデカン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）および２ｍＭ ＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を含有する血清非含有ウィリアム培地Ｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に取り換えた。４５分後に、選択的ＤＧＡＴ１阻害剤（実施例２、ＷＯ２００９０１６４６２、２５％ＤＭＳＯ中で１００倍ストックとして調製、７５％ＰＢＳ）をすべてのウェルに最終濃度（３μＭ）で添加したが、これは内在性ＤＧＡＴ１活性を完全に抑制した。次いで、ＤＧＡＴ２阻害剤を所望の最終濃度まで添加した。１５分間のプレインキュベーションの後に、０．２μＣｉ［１４Ｃ（Ｕ）］－グリセロール（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに添加し、３時間のインキュベーションを続けた。この時点で、培地を除去し、細胞を、１５分間のイソプロピルアルコール：テトラヒドロフラン（９：１）中でのオービタル振盪により溶解させ、その後、１０分間にわたって３０００ｒｐｍで遠心した。放射標識された脂質を、溶媒系を使用して、ヘキサン：ジエチルエーテル：氷酢酸（７５：２３：２、ｖ／ｖ／ｖ）からなる溶媒を用いる薄層クロマトグラフィーにより分解した。分離の後に、放射標識された脂質を、Ｔｙｐｈｏｏｎ ９５００ ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ（ＧＥ）を使用して可視化した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使用して％阻害用量反応曲線の非線形回帰分析により決定した。
細胞ベースの設定におけるＤＧＡＴ２阻害剤の効果の評価のために、凍結保存されたヒト肝細胞（Ｌｏｔ ＤＯＯ、Ｃｅｌｓｉｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ）を、製造者指示に従って解凍し、Ｉ型コラーゲンをコーティングされたプレート上にプレーティングした。１８時間の終夜回復期間後に、細胞を、２５０μｇ／ｍＬ Ｇｅｌｔｒｅｘ Ｂａｓｅｍｅｎｔ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｍａｔｒｉｘ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を含有する培地で覆った。翌日、培地を吸引し、４００μＭドデカン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）および２ｍＭ ＧｌｕｔａＭＡＸ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）を含有する血清非含有ウィリアム培地Ｅ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ）に取り換えた。４５分後に、選択的ＤＧＡＴ１阻害剤（実施例２、ＷＯ２００９０１６４６２、２５％ＤＭＳＯ中で１００倍ストックとして調製、７５％ＰＢＳ）をすべてのウェルに最終濃度（３μＭ）で添加したが、これは内在性ＤＧＡＴ１活性を完全に抑制した。次いで、ＤＧＡＴ２阻害剤を所望の最終濃度まで添加した。１５分間のプレインキュベーションの後に、０．２μＣｉ［１４Ｃ（Ｕ）］－グリセロール（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を各ウェルに添加し、３時間のインキュベーションを続けた。この時点で、培地を除去し、細胞を、１５分間のイソプロピルアルコール：テトラヒドロフラン（９：１）中でのオービタル振盪により溶解させ、その後、１０分間にわたって３０００ｒｐｍで遠心した。放射標識された脂質を、溶媒系を使用して、ヘキサン：ジエチルエーテル：氷酢酸（７５：２３：２、ｖ／ｖ／ｖ）からなる溶媒を用いる薄層クロマトグラフィーにより分解した。分離の後に、放射標識された脂質を、Ｔｙｐｈｏｏｎ ９５００ ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ（ＧＥ）を使用して可視化した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使用して％阻害用量反応曲線の非線形回帰分析により決定した。
【0339】
下記の表５は、前述のアッセイによる、ヒト肝細胞におけるＤＧＡＴ２の阻害についての選択された実施例のＩＣ５０値を提供する。結果は幾何平均ＩＣ５０値として報告され、反復試験の回数（ｎ）が示されている。
【0340】
【表16】
【0341】
血漿中および肝トリグリセリドレベルに対するＤＧＡＴ２阻害剤のインビボ効果
ラットウエスタン食モデルを利用して、インビボでの血漿中トリグリセリド産生および肝トリグリセリド含有量に対するＤＧＡＴ２阻害剤処置の効果を評価した。雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを標準的な実験室条件下で１２時間明、１２時間暗サイクル（０６：００に点灯）で飼育した。研究開始の２週間前に、動物を高脂肪、高スクロース、高コレステロール食（Ｄ１２０７９ｂ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ、Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪによって供給）に設置した。この食事は、約４３％のキロカロリーを炭水化物から、および約４１％のキロカロリーを脂肪から提供する。実施例４を、脱イオン水中０．５％メチルセルロース中の溶液、ｐＨ７．０～７．５（投薬体積１０ｍＬ／ｋｇ）として経口投与した（メチルセルロースはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから取得した）。ビヒクル処置動物には、脱イオン水中０．５％メチルセルロースの水溶液、ｐＨ７．０～７．５のみを投与した。各処置を１日２回、７日間にわたって０８：００および１６：００に、３、１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇで、６、２０、６０および２００ｍｇ／ｋｇ／日の全１日用量で経口投与した。８日目に、動物にビヒクルまたは実施例４を１０：００に投与し、投与から２時間後に屠殺した。ラットを二酸化炭素窒息により屠殺し、血液を外側尾静脈により採取した。血漿中ＴＧレベルを、製造者指示に従ってＲｏｃｈｅ Ｈｉｔａｃｈｉ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ分析器（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を使用して決定し、データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使用して分析した。肝臓トリグリセリドの決定のために、屠殺時に肝臓を採取し、組織を液体窒素中でただちに凍結し、分析まで－８０℃に維持した。肝トリグリセリドレベルの評価のために、アルミニウムホイルに包まれた肝臓切片を、液体窒素浴中のアルミニウムヒートブロック上でハンマーで粉砕した。肝臓組織の粉砕は均一な粉末をもたらした。均質化緩衝液（Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、９８．９ミリリットル、０．９％ＮａＣｌおよび１００マイクロリットルのＴｒｉｔｏｎ Ｘ １００）を撹拌プレート上で、使用前に１０分間にわたって混合した。およそ１００ミリグラムの均質な肝臓組織の試料重量を秤量し、Ｌｙｓｉｎｇ Ｍａｔｒｉｘ Ｄ管（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｃａｔ ＃６９１３－１００）に、均質化緩衝液１ｍＬと共に入れた。次いで、すべての試料をＦａｓｔＰｒｅｐ ＦＰ１２０（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｃａｔ ＃６００１－１２０）に２分間にわたって、または組織が均質化するまで入れた。次いで、すべての試料を３０秒間にわたって１０，０００ｇで回転させて、均質化からの泡状物を取り除いた。試料５０マイクロリットルを滅菌混合プレートに、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）４５０マイクロリットルと共に移して、１：１０希釈液を作製した。新たな試料を再懸濁したら、すべての試料をＳｉｅｍｅｎｓ Ａｄｖｉａ ＸＰＴ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ用の捕集管に移した。トリグリセリドアッセイを吸光度を介して実施し、１デシリットルあたりのミリグラムとして報告した。次いで、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ｅｘｃｅｌで、トリグリセリドを組織１グラムあたりで正規化した。図４および５においてまとめられている通り、実施例４を投与されたラットでは、血漿中（最高約７０％）および肝（最高４８％）トリグリセリドの用量依存的減少があった。循環中トリグリセリド応答の事例では、実施例４で観察された得られたレベルは、食餌を給餌されたビヒクル動物のレベルに近づいた。
ラットウエスタン食モデルを利用して、インビボでの血漿中トリグリセリド産生および肝トリグリセリド含有量に対するＤＧＡＴ２阻害剤処置の効果を評価した。雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを標準的な実験室条件下で１２時間明、１２時間暗サイクル（０６：００に点灯）で飼育した。研究開始の２週間前に、動物を高脂肪、高スクロース、高コレステロール食（Ｄ１２０７９ｂ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ、Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪによって供給）に設置した。この食事は、約４３％のキロカロリーを炭水化物から、および約４１％のキロカロリーを脂肪から提供する。実施例４を、脱イオン水中０．５％メチルセルロース中の溶液、ｐＨ７．０～７．５（投薬体積１０ｍＬ／ｋｇ）として経口投与した（メチルセルロースはＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから取得した）。ビヒクル処置動物には、脱イオン水中０．５％メチルセルロースの水溶液、ｐＨ７．０～７．５のみを投与した。各処置を１日２回、７日間にわたって０８：００および１６：００に、３、１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇで、６、２０、６０および２００ｍｇ／ｋｇ／日の全１日用量で経口投与した。８日目に、動物にビヒクルまたは実施例４を１０：００に投与し、投与から２時間後に屠殺した。ラットを二酸化炭素窒息により屠殺し、血液を外側尾静脈により採取した。血漿中ＴＧレベルを、製造者指示に従ってＲｏｃｈｅ Ｈｉｔａｃｈｉ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ分析器（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を使用して決定し、データを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使用して分析した。肝臓トリグリセリドの決定のために、屠殺時に肝臓を採取し、組織を液体窒素中でただちに凍結し、分析まで－８０℃に維持した。肝トリグリセリドレベルの評価のために、アルミニウムホイルに包まれた肝臓切片を、液体窒素浴中のアルミニウムヒートブロック上でハンマーで粉砕した。肝臓組織の粉砕は均一な粉末をもたらした。均質化緩衝液（Ｔｒｉｓ ｐＨ７．４、９８．９ミリリットル、０．９％ＮａＣｌおよび１００マイクロリットルのＴｒｉｔｏｎ Ｘ １００）を撹拌プレート上で、使用前に１０分間にわたって混合した。およそ１００ミリグラムの均質な肝臓組織の試料重量を秤量し、Ｌｙｓｉｎｇ Ｍａｔｒｉｘ Ｄ管（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｃａｔ ＃６９１３－１００）に、均質化緩衝液１ｍＬと共に入れた。次いで、すべての試料をＦａｓｔＰｒｅｐ ＦＰ１２０（ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｃａｔ ＃６００１－１２０）に２分間にわたって、または組織が均質化するまで入れた。次いで、すべての試料を３０秒間にわたって１０，０００ｇで回転させて、均質化からの泡状物を取り除いた。試料５０マイクロリットルを滅菌混合プレートに、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）４５０マイクロリットルと共に移して、１：１０希釈液を作製した。新たな試料を再懸濁したら、すべての試料をＳｉｅｍｅｎｓ Ａｄｖｉａ ＸＰＴ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ用の捕集管に移した。トリグリセリドアッセイを吸光度を介して実施し、１デシリットルあたりのミリグラムとして報告した。次いで、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ｅｘｃｅｌで、トリグリセリドを組織１グラムあたりで正規化した。図４および５においてまとめられている通り、実施例４を投与されたラットでは、血漿中（最高約７０％）および肝（最高４８％）トリグリセリドの用量依存的減少があった。循環中トリグリセリド応答の事例では、実施例４で観察された得られたレベルは、食餌を給餌されたビヒクル動物のレベルに近づいた。
【0342】
図４は、ウエスタン食を給餌されたＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける血漿中トリグリセリドに対する実施例４の複数用量の効果をプロットしており、ここで、血漿中トリグリセリドレベルを、実施例４の最終投与から２時間後の外側尾静脈からの採血から決定した。データは、８匹の動物からの平均±標準偏差である。ビヒクルに対する群平均間の差異は、一元ＡＮＯＶＡ、続いて、ダネット多重比較検定により実施した。ウエスタン食ビヒクル動物に対して＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１。
【0343】
図５は、ウエスタン食を給餌されたＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットにおける肝トリグリセリドに対する実施例４の複数用量の効果をプロットしており、ここで、肝トリグリセリドレベルを、実施例４の最終投与から２時間後の外側尾静脈からの採血から決定した。データは、８匹の動物からの平均±標準偏差である。ウエスタン食ビヒクルに対する群平均間の差異は、一元ＡＮＯＶＡ、続いて、ダネット多重比較検定により実施した。ウエスタン食ビヒクル動物に対して＊＝ｐ＜０．０５、＊＊＊＝ｐ＜０．００１、＊＊＊＊＝ｐ＜０．０００１。
【0344】
ｐＫａの決定
例示された化合物を、ＤＧＡＴ２の塩基性阻害剤であると指定した。選択された実施例のｐＫａは、Ｓｈａｌａｅｖａ、Ｍ．ら、２００８、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、９７、２５８１～２６０６に記述のキャピラリー電気泳動法に従ってＡｎａｌｉｚａ，Ｉｎｃ．（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）が決定した。下記の表６は、実施例で決定された最も塩基性のｐＫａを示しており、反復試験の回数（ｎ）と共に平均として表されている。塩基性化合物はインビボにおいて、より高い分布容積と関連する（Ｏｂａｃｈ，Ｒ．Ｓ．ら、２００９、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． Ｄｉｓｐｏｓ．、３６、１３８５～１４０５；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ａ．ら、２０１５、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５８．５６９１～５６９８）。
例示された化合物を、ＤＧＡＴ２の塩基性阻害剤であると指定した。選択された実施例のｐＫａは、Ｓｈａｌａｅｖａ、Ｍ．ら、２００８、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、９７、２５８１～２６０６に記述のキャピラリー電気泳動法に従ってＡｎａｌｉｚａ，Ｉｎｃ．（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）が決定した。下記の表６は、実施例で決定された最も塩基性のｐＫａを示しており、反復試験の回数（ｎ）と共に平均として表されている。塩基性化合物はインビボにおいて、より高い分布容積と関連する（Ｏｂａｃｈ，Ｒ．Ｓ．ら、２００９、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ． Ｄｉｓｐｏｓ．、３６、１３８５～１４０５；Ｓｍｉｔｈ，Ｄ．Ａ．ら、２０１５、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５８．５６９１～５６９８）。
【0345】
【表17】
【0346】
ヒト肝細胞における固有のクリアランスの決定（リレー法）
固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）測定のために、肝細胞リレー法を使用した（Ｄｉ，Ｌ．ら、２０１２、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．、４０、１８６０～１８６５およびＤｉ，Ｌ．ら、２０１３、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．、４１、２０１８～２０２３）。凍結保存ヒト肝細胞（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴからのＬｏｔ ＤＣＭ）を使用した。解凍したら、肝細胞を、ＨｅｐｅｓおよびＮａ２ＣＯ３を補充されたウィリアム培地Ｅ（カスタム配合番号９１－５２３３ＥＡ；Ｇｉｂｃｏ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）に再懸濁した。細胞を、トリパンブルー排除法を使用してカウントし、５０万細胞／ｍＬを含有する２４ウェル肝細胞プレートに、１μＭの最終濃度（ジメチルスルホキシド、最終濃度０．０２５％；メタノール、最終濃度０．１１２５％）の試験化合物を、０．５０ｍＬの最終インキュベーション体積でスパイク添加した。プレートを３７℃で、空気９５％／ＣＯ２５％、相対湿度７５％で、４時間にわたって、１５０ｒｐｍで、加湿インキュベーターにおいてインキュベートした。０および４時間の時点で、肝細胞懸濁液２５μＬをインキュベーションから取り出し、氷冷アセトニトリル５０μＬ（メトプロロール、インドメタシン、およびテルフェナジンを内標準として含有）に添加して、反応をクエンチした。試料を３０００ｒｐｍ（１４３９×ｇ）で１０分間にわたって室温で遠心し（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ、Ｈａｕｐｐａｕｇｅ、ＮＹ）、上清５０μＬを清潔なプレートに移し、完全に乾燥させ、液体クロマトグラフィー／タンデム型質量スペクトロメトリー（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）分析の前に復元した。インキュベーションプレート中の残りの肝細胞懸濁液を遠心した（３０００ｒｐｍ、１４３９×ｇ、１０分、室温）。３００μＬの上清を清潔な２４ウェルプレートに移し、次のリレー実験まで－８０℃で貯蔵した。第２のリレー実験では、上清プレートを初めに３０分間にわたって室温に、次いで３０分間にわたって３７℃に加温し、肝細胞を試料に添加して、５０万細胞／ｍＬの最終細胞密度を得た。プレートを３７℃で４時間にわたってインキュベートし、試料採取し、前記の通りに処理した。５つのリレーを実施して総インキュベーション時間は２０時間となり、（０、４、８、１２、１６および２０時間）の時点で試料採取した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析により各時点で決定された試験化合物の濃度を、固有クリアランスを算出するために使用した。
固有クリアランス（ＣＬｉｎｔ）測定のために、肝細胞リレー法を使用した（Ｄｉ，Ｌ．ら、２０１２、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．、４０、１８６０～１８６５およびＤｉ，Ｌ．ら、２０１３、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．、４１、２０１８～２０２３）。凍結保存ヒト肝細胞（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴからのＬｏｔ ＤＣＭ）を使用した。解凍したら、肝細胞を、ＨｅｐｅｓおよびＮａ２ＣＯ３を補充されたウィリアム培地Ｅ（カスタム配合番号９１－５２３３ＥＡ；Ｇｉｂｃｏ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）に再懸濁した。細胞を、トリパンブルー排除法を使用してカウントし、５０万細胞／ｍＬを含有する２４ウェル肝細胞プレートに、１μＭの最終濃度（ジメチルスルホキシド、最終濃度０．０２５％；メタノール、最終濃度０．１１２５％）の試験化合物を、０．５０ｍＬの最終インキュベーション体積でスパイク添加した。プレートを３７℃で、空気９５％／ＣＯ２５％、相対湿度７５％で、４時間にわたって、１５０ｒｐｍで、加湿インキュベーターにおいてインキュベートした。０および４時間の時点で、肝細胞懸濁液２５μＬをインキュベーションから取り出し、氷冷アセトニトリル５０μＬ（メトプロロール、インドメタシン、およびテルフェナジンを内標準として含有）に添加して、反応をクエンチした。試料を３０００ｒｐｍ（１４３９×ｇ）で１０分間にわたって室温で遠心し（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ、Ｈａｕｐｐａｕｇｅ、ＮＹ）、上清５０μＬを清潔なプレートに移し、完全に乾燥させ、液体クロマトグラフィー／タンデム型質量スペクトロメトリー（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）分析の前に復元した。インキュベーションプレート中の残りの肝細胞懸濁液を遠心した（３０００ｒｐｍ、１４３９×ｇ、１０分、室温）。３００μＬの上清を清潔な２４ウェルプレートに移し、次のリレー実験まで－８０℃で貯蔵した。第２のリレー実験では、上清プレートを初めに３０分間にわたって室温に、次いで３０分間にわたって３７℃に加温し、肝細胞を試料に添加して、５０万細胞／ｍＬの最終細胞密度を得た。プレートを３７℃で４時間にわたってインキュベートし、試料採取し、前記の通りに処理した。５つのリレーを実施して総インキュベーション時間は２０時間となり、（０、４、８、１２、１６および２０時間）の時点で試料採取した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析により各時点で決定された試験化合物の濃度を、固有クリアランスを算出するために使用した。
【0347】
下記の表７は、上述の方法により決定された通りの、選択された実施例での固有クリアランスを示している。データは、平均＋／－標準偏差として表されており、反復試験の回数（ｎ）も示されている。
【0348】
【表18】
【0349】
ヒト肝細胞における固有クリアランスのハイスループット決定
ハイスループットヒト肝細胞安定性アッセイを３８４ウェル形式で実施した（Ｄｉ，Ｌ．ら、２０１２、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５７、４４１～４４８）。１０人のドナーから貯留された凍結保存ヒト肝細胞をＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ、Ｌｏｔ ＤＣＭ）から購入した。凍結保存ヒト肝細胞を解凍し、ＨＥＰＥＳおよびＮａ２ＣＯ３を補充されたウィリアムＥ培地（ＷＥＭ ＧＩＢＣＯ、カスタム配合＃ Ａ２８８５９ＥＡ）に再懸濁した。細胞を、トリパンブルー排除法を使用してカウントした。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（登録商標）液体ディスペンサー（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ＤＷ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して、肝細胞懸濁液を３８４ウェルプレートに添加した。細胞プレートにカバーをし、２つの６ポジションＭｅｃｏｕｒ熱交換器（６－ｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｃｏｕｒ Ｈｅａｔ ｅｘｃｈａｎｇｅｒ）が装備されたＳｃｉｃｌｏｎｅ（登録商標）ＡＬＨ ３０００ワークステーション（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）に移した。試験化合物をＳｃｉｃｌｏｎｅ（登録商標）で、緩衝液で希釈し、肝細胞に添加した。最終インキュベーションは、０．０１％ＤＭＳＯを含む１５μＬの総体積で５０万細胞／ｍＬおよび１μＭ試験化合物を含有した。インキュベーションを３７℃で行った。様々な時点（０、３、１０、３０、６０、１２０、２４０分）で、反応を、内標準（実施例３９Ａ、ＷＯ１９９９／５７１２５）を含有する冷アセトニトリルでクエンチした。試料を３０００ｒｐｍで５分間にわたって４℃で遠心した（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ、Ｈａｕｐｐａｕｇｅ、ＮＹ）。上清を、ＢｉｏＭｅｋ（登録商標）ＦＸ ｌｉｑｕｉｄ ｈａｎｄｌｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｄａｎｖｅｒｓ ＭＡ）を使用して、水の添加と共に新たなプレートに移し、これをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の前に密閉した。下記の表８は、前述されたハイスループットヒト肝細胞アッセイにおいて決定された通りの、選択された実施例での固有クリアランスを示している。データは、平均＋／－標準偏差として表されており、反復試験の回数（ｎ）も示されている。
ハイスループットヒト肝細胞安定性アッセイを３８４ウェル形式で実施した（Ｄｉ，Ｌ．ら、２０１２、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５７、４４１～４４８）。１０人のドナーから貯留された凍結保存ヒト肝細胞をＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ、Ｌｏｔ ＤＣＭ）から購入した。凍結保存ヒト肝細胞を解凍し、ＨＥＰＥＳおよびＮａ２ＣＯ３を補充されたウィリアムＥ培地（ＷＥＭ ＧＩＢＣＯ、カスタム配合＃ Ａ２８８５９ＥＡ）に再懸濁した。細胞を、トリパンブルー排除法を使用してカウントした。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（登録商標）液体ディスペンサー（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ＤＷ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して、肝細胞懸濁液を３８４ウェルプレートに添加した。細胞プレートにカバーをし、２つの６ポジションＭｅｃｏｕｒ熱交換器（６－ｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｃｏｕｒ Ｈｅａｔ ｅｘｃｈａｎｇｅｒ）が装備されたＳｃｉｃｌｏｎｅ（登録商標）ＡＬＨ ３０００ワークステーション（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）に移した。試験化合物をＳｃｉｃｌｏｎｅ（登録商標）で、緩衝液で希釈し、肝細胞に添加した。最終インキュベーションは、０．０１％ＤＭＳＯを含む１５μＬの総体積で５０万細胞／ｍＬおよび１μＭ試験化合物を含有した。インキュベーションを３７℃で行った。様々な時点（０、３、１０、３０、６０、１２０、２４０分）で、反応を、内標準（実施例３９Ａ、ＷＯ１９９９／５７１２５）を含有する冷アセトニトリルでクエンチした。試料を３０００ｒｐｍで５分間にわたって４℃で遠心した（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ、Ｈａｕｐｐａｕｇｅ、ＮＹ）。上清を、ＢｉｏＭｅｋ（登録商標）ＦＸ ｌｉｑｕｉｄ ｈａｎｄｌｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｄａｎｖｅｒｓ ＭＡ）を使用して、水の添加と共に新たなプレートに移し、これをＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析の前に密閉した。下記の表８は、前述されたハイスループットヒト肝細胞アッセイにおいて決定された通りの、選択された実施例での固有クリアランスを示している。データは、平均＋／－標準偏差として表されており、反復試験の回数（ｎ）も示されている。
【0350】
【表19】
【0351】
ヒト肝臓ミクロソームにおける固有クリアランスの決定
ハイスループットヒトミクロソーム安定性アッセイを３８４ウェル形式で実施した（Ｄｉ，Ｌ．ら、２０１２、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５７、４４１～４４８）。すべての液体取り扱いおよびインキュベーションを、１つの３ポジションＭｅｃｏｕｒ加熱デッキポジション（３－ｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｃｏｕｒ ｈｅａｔｅｄ ｄｅｃｋ ｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）が装備されたＢｉｏｍｅｋ ＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）で実行した。５０人のドナーから貯留されたヒト肝臓ミクロソーム（Ｌｏｔ：ＨＬＭ－１０３）をＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）から購入した。各インキュベーションは、試験化合物（１μＭ）、ヒト肝臓ミクロソーム（０．８０６ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度と同等の０．２５μＭ ＣＹＰタンパク質）、ＮＡＤＰＨ ２０．９ｍＭ、ＭｇＣｌ２（３．３ｍＭ）およびリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４で１００ｍＭ）を含有した。最終反応体積は、４５μＬであり、０．１％ＤＭＳＯを含有した。インキュベーションを３７℃で実行した。様々な時点（例えば、１、４、７、１２、２０、２５、４５および６０分）で、質量スペクトロメトリー（ＭＳ）内標準（実施例３９Ａ、ＷＯ１９９９／５７１２５）を含む冷アセトニトリルを添加して、反応をクエンチした。プレートを３０００ｒｐｍで１分間にわたって４℃で遠心した（Ｓｏｒｖａｌｌ ＲＣ ３Ｃ Ｐｌｕｓ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）。プレートを密閉し、続いて、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。対照プレートを同じ方式で、ただし、ＮＡＤＰＨ補因子を添加せずに調製して、何らかの非ＣＹＰ／ＦＭＯ触媒低下をモニターした。下記の表９は、前述されたヒト肝臓ミクロソームアッセイにおいて決定された通りの、選択された実施例での固有クリアランスを示している。データは、平均＋／－標準偏差として表されており、復試験の回数（ｎ）も示されている。
ハイスループットヒトミクロソーム安定性アッセイを３８４ウェル形式で実施した（Ｄｉ，Ｌ．ら、２０１２、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５７、４４１～４４８）。すべての液体取り扱いおよびインキュベーションを、１つの３ポジションＭｅｃｏｕｒ加熱デッキポジション（３－ｐｏｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｃｏｕｒ ｈｅａｔｅｄ ｄｅｃｋ ｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）が装備されたＢｉｏｍｅｋ ＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）で実行した。５０人のドナーから貯留されたヒト肝臓ミクロソーム（Ｌｏｔ：ＨＬＭ－１０３）をＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）から購入した。各インキュベーションは、試験化合物（１μＭ）、ヒト肝臓ミクロソーム（０．８０６ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度と同等の０．２５μＭ ＣＹＰタンパク質）、ＮＡＤＰＨ ２０．９ｍＭ、ＭｇＣｌ２（３．３ｍＭ）およびリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４で１００ｍＭ）を含有した。最終反応体積は、４５μＬであり、０．１％ＤＭＳＯを含有した。インキュベーションを３７℃で実行した。様々な時点（例えば、１、４、７、１２、２０、２５、４５および６０分）で、質量スペクトロメトリー（ＭＳ）内標準（実施例３９Ａ、ＷＯ１９９９／５７１２５）を含む冷アセトニトリルを添加して、反応をクエンチした。プレートを３０００ｒｐｍで１分間にわたって４℃で遠心した（Ｓｏｒｖａｌｌ ＲＣ ３Ｃ Ｐｌｕｓ、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）。プレートを密閉し、続いて、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。対照プレートを同じ方式で、ただし、ＮＡＤＰＨ補因子を添加せずに調製して、何らかの非ＣＹＰ／ＦＭＯ触媒低下をモニターした。下記の表９は、前述されたヒト肝臓ミクロソームアッセイにおいて決定された通りの、選択された実施例での固有クリアランスを示している。データは、平均＋／－標準偏差として表されており、復試験の回数（ｎ）も示されている。
【0352】
【表20】
【0353】
様々な媒体における熱力学的溶解度の決定
医薬品活性成分の溶解度は、生物学的性能および薬物開発中の配合の容易さの決定において重要な特徴であり、高い溶解度が好ましい（Ｋｌｅｉｎ，Ｓ．２０１０、Ｔｈｅ ＡＡＰＳ Ｊｏｕｒｎａｌ、１２、３９７～４０６；Ｄｉ，Ｌ．ら、２０１２、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ、１７．４８６～４９５）。熱力学的溶解度を表１０に示されている通りの種々のバイオ関連媒体において測定した。結晶性固体の試験試料（約７ｍｇ）をバイアル内で関連緩衝液１ｍＬと合わせ、混合物をボルテックス処理して合わせた。固体が完全に溶解したならば、飽和溶液が取得されるまで、追加の固体を、ボルテックス処理しながら添加した。飽和溶液／固体混合物を封止し、次の通りの温度サイクルに掛けた：２５℃で１分；４０℃で８時間；１５℃で５時間および２５℃で１２時間。混合物を遠心濾過デバイス（０．２２μｍ ＰＶＤＦフィルター、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）で１３，０００ｒｐｍで濾過し、濾液中の試験化合物の濃度を、３ポイント標準曲線を参照してＨＰＬＣ／ＵＰＬＣにより決定した。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ６．８、５０ｍＭリン酸塩緩衝液、２５０ｍＭ ＮａＣｌ）。胃酸模擬液（ＳＧＮ ｐＨ１．２、ＵＳＰ処方）。空腹時小腸内模擬液（ＦａＳＳＩＦ、３ｍＭタウロコール酸ナトリウム、０．７５ｍＭ大豆レシチン由来リン脂質、５０ｍＭリン酸塩緩衝液、ＮａＣｌを用いて２５０ｍＭに調節されたイオン強度、ｐＨ６．８）および飽食時小腸内模擬液（ＦｅＳＳＩＦ、１５ｍＭタウロコール酸ナトリウム、３．７５ｍＭ大豆レシチン由来リン脂質、１４４ｍＭ酢酸、５０ｍＭリン酸塩緩衝液、ＮａＣｌを用いて２５０ｍＭに調節されたイオン強度、ｐＨ６．８）。
医薬品活性成分の溶解度は、生物学的性能および薬物開発中の配合の容易さの決定において重要な特徴であり、高い溶解度が好ましい（Ｋｌｅｉｎ，Ｓ．２０１０、Ｔｈｅ ＡＡＰＳ Ｊｏｕｒｎａｌ、１２、３９７～４０６；Ｄｉ，Ｌ．ら、２０１２、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．Ｔｏｄａｙ、１７．４８６～４９５）。熱力学的溶解度を表１０に示されている通りの種々のバイオ関連媒体において測定した。結晶性固体の試験試料（約７ｍｇ）をバイアル内で関連緩衝液１ｍＬと合わせ、混合物をボルテックス処理して合わせた。固体が完全に溶解したならば、飽和溶液が取得されるまで、追加の固体を、ボルテックス処理しながら添加した。飽和溶液／固体混合物を封止し、次の通りの温度サイクルに掛けた：２５℃で１分；４０℃で８時間；１５℃で５時間および２５℃で１２時間。混合物を遠心濾過デバイス（０．２２μｍ ＰＶＤＦフィルター、ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）で１３，０００ｒｐｍで濾過し、濾液中の試験化合物の濃度を、３ポイント標準曲線を参照してＨＰＬＣ／ＵＰＬＣにより決定した。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ６．８、５０ｍＭリン酸塩緩衝液、２５０ｍＭ ＮａＣｌ）。胃酸模擬液（ＳＧＮ ｐＨ１．２、ＵＳＰ処方）。空腹時小腸内模擬液（ＦａＳＳＩＦ、３ｍＭタウロコール酸ナトリウム、０．７５ｍＭ大豆レシチン由来リン脂質、５０ｍＭリン酸塩緩衝液、ＮａＣｌを用いて２５０ｍＭに調節されたイオン強度、ｐＨ６．８）および飽食時小腸内模擬液（ＦｅＳＳＩＦ、１５ｍＭタウロコール酸ナトリウム、３．７５ｍＭ大豆レシチン由来リン脂質、１４４ｍＭ酢酸、５０ｍＭリン酸塩緩衝液、ＮａＣｌを用いて２５０ｍＭに調節されたイオン強度、ｐＨ６．８）。
【0354】
【表21】
【0355】
本出願全体を通して、種々の刊行物が参照される。これらの刊行物の開示は、あらゆる目的のための参照によりその全体が本出願に組み込まれる。
【0356】
本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、本発明において種々の修正および変形が為され得ることが、当業者には明らかであろう。本発明の他の実施形態は、本明細書の考察および本明細書において開示される発明の実践から、当業者に明らかであろう。本明細書および例は、例示的なものにすぎないとみなされ、本発明の真の範囲および趣旨は、下記の特許請求の範囲によって指し示されることが意図されている。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】