特許 7161402 ウロリチン化合物を含む組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】

(24)【登録日】2022-10-18

(45)【発行日】2022-10-26

(54)【発明の名称】ウロリチン化合物を含む組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/37 20060101AFI20221019BHJP

   A61K 38/00 20060101ALI20221019BHJP

   A61K 38/01 20060101ALI20221019BHJP

   A61K 38/17 20060101ALI20221019BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20221019BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20221019BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20221019BHJP

   A61K 35/20 20060101ALI20221019BHJP

   A61K 36/48 20060101ALI20221019BHJP

   A23L 33/10 20160101ALI20221019BHJP

   A23L 33/17 20160101ALI20221019BHJP

   A23L 33/18 20160101ALI20221019BHJP

   A23L 33/185 20160101ALI20221019BHJP

   A23L 33/19 20160101ALI20221019BHJP

   A23C 9/13 20060101ALI20221019BHJP

【ＦＩ】

A61K31/37

A61K38/00

A61K38/01

A61K38/17

A61P21/00

A61P21/04

A61P43/00 121

A61K35/20

A61K36/48

A23L33/10

A23L33/17

A23L33/18

A23L33/185

A23L33/19

A23C9/13

【請求項の数】 37

(21)【出願番号】P 2018529733

(86)(22)【出願日】2016-08-26

(65)【公表番号】

(43)【公表日】2018-11-08

(86)【国際出願番号】 EP2016070257

(87)【国際公開番号】W WO2017036993

(87)【国際公開日】2017-03-09

【審査請求日】2019-08-26

(31)【優先権主張番号】1515391.9

(32)【優先日】2015-08-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】512018265

【氏名又は名称】アマゼンティス エスアー

【氏名又は名称原語表記】ＡＭＡＺＥＮＴＩＳ ＳＡ

(74)【代理人】

【識別番号】100073184

【弁理士】

【氏名又は名称】柳田 征史

(74)【代理人】

【識別番号】100175042

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 秀明

(72)【発明者】

【氏名】アンドリュー，ペネロペ

(72)【発明者】

【氏名】リンシュ，クリストファー

(72)【発明者】

【氏名】ブランコ－ボーズ，ウィリアム

【審査官】金子 亜希

(56)【参考文献】

【文献】特表２００８－５０３４５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２００８／０１６５５４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】国際公開第２０１４／１１１５８０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】特表２０１３－５４４８２９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５２５３３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１３－５２２０２８（ＪＰ，Ａ）

【文献】特表２０１４－５０１７６４（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１５－０９８４８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開２０１３－１６６７９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】国際公開第２０１４／０１１５８０（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)

Ａ６１Ｋ ３１／３７

Ａ６１Ｋ ３８／００

Ａ６１Ｋ ３８／０１

Ａ６１Ｋ ３８／１７

Ａ６１Ｐ ２１／００

Ａ６１Ｐ ２１／０４

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ａ６１Ｋ ３５／２０

Ａ６１Ｋ ３６／４８

Ａ２３Ｌ ３３／１０

Ａ２３Ｌ ３３／１７

Ａ２３Ｌ ３３／１８

Ａ２３Ｌ ３３／１８５

Ａ２３Ｌ ３３／１９

Ａ２３Ｃ ９／１３

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ａ）タンパク質成分（タンパク質および／またはその源）と、
ｂ）ウロリチンＡまたはその塩と、
を含む組成物であって、
前記ａ）タンパク質成分と前記ｂ）ウロリチンＡ成分との間の重量比が、２：１～５０００：１の範囲内である、組成物。

【請求項2】

前記ｂ）ウロリチンＡ成分が組成物の０.０５～１０重量／重量％を構成する、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記ｂ）ウロリチンＡ成分が組成物の０.２～５重量／重量％を構成する、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

前記ｂ）ウロリチンＡ成分が組成物の０.５～２重量／重量％を構成する、請求項１に記載の組成物。

【請求項5】

前記ａ）タンパク質成分と前記ｂ）ウロリチンＡ成分との間の重量比が、５：１～２００：１の範囲内である、請求項１～４のいずれかに記載の組成物。

【請求項6】

前記ａ）タンパク質成分が、組成物の少なくとも１５重量／重量％を構成する、請求項１～５のいずれかに記載の組成物。

【請求項7】

前記ａ）タンパク質成分が、前記組成物の２０～９９重量／重量％を構成する、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

前記ａ）タンパク質成分が、前記組成物の３０～８０重量／重量％を構成する、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

前記ａ）タンパク質成分が、粉末組成物の４０～８０重量／重量％を構成する、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

前記ａ）タンパク質成分が、単位用量組成物の１０～３０ｇを構成する、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項11】

前記組成物が５～８０ｇの前記ａ）タンパク質成分および１０ｍｇ～５ｇのウロリチンＡを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項12】

前記ａ）タンパク質成分が、加水分解、部分加水分解、または非加水分解タンパク質である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項13】

前記ａ）タンパク質成分が、乳、動物、穀物、または植物源から選択される源に由来する、請求項１２に記載の組成物。

【請求項14】

前記ａ）タンパク質成分が、インタクトなエンドウ豆タンパク質、インタクトなエンドウ豆タンパク質単離物（isolates）、インタクトなエンドウ豆タンパク質濃縮物、乳タンパク質単離物、乳タンパク質濃縮物、カゼインタンパク質単離物、カゼインタンパク質濃縮物、乳清タンパク質濃縮物、乳清タンパク質単離物、カゼイン酸ナトリウムまたはカルシウム、全牛乳、部分または完全脱脂乳、大豆タンパク質単離物及び大豆タンパク質濃縮物、ならびにこれらの組み合わせから選択される、請求項１３に記載の組成物。

【請求項15】

前記組成物が、ヨーグルトの形態である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項16】

前記組成物がヨーグルトの形態であって、１００ｇあたり２～１５ｇの前記ａ）タンパク質成分を含む、請求項１～５および１２～１４のいずれかに記載の組成物。

【請求項17】

前記組成物がヨーグルトの形態であって、１００ｇ当たり８～１５ｇの前記ａ）タンパク質成分を含む、請求項１～５および１２～１４のいずれかに記載の組成物。

【請求項18】

前記組成物が、固体、半固体、粉末、または液体の形態である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項19】

前記組成物がソフトゲルの形態である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項20】

薬剤、栄養補助食品、機能性食品、機能性飲料、または医療食品としての使用のための、請求項１～１９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項21】

筋関連病態の治療において使用される薬剤としての使用のための、請求項２０に記載の組成物。

【請求項22】

前記筋関連病態が、筋骨格疾患または障害、筋消耗、ミオパチー、神経筋疾患、サルコペニア、および筋萎縮及び／または悪液質から選択される、請求項２１に記載の組成物。

【請求項23】

前記筋関連病態が、デュシェンヌ型筋ジストロフィーおよび他のジストロフィーから選択される、請求項２２に記載の組成物。

【請求項24】

前記サルコペニアが急性サルコペニアである、請求項２２に記載の組成物。

【請求項25】

前記筋萎縮及び／または悪液質が、火傷、床上安静、四肢固定、または胸部、腹部、及び／もしくは整形外科の大手術に関連した筋萎縮及び／または悪液質から選択される、請求項２２に記載の組成物。

【請求項26】

対象における、筋性能の向上、筋持久力の向上、または筋機能を向上、維持またはその低下を低減するための請求項１～２０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項27】

前記対象が、加齢性筋機能低下、加齢性サルコペニア、加齢性筋消耗、身体疲労、筋疲労を患っており、かつ／または虚弱もしくは前虚弱である、請求項２６に記載の組成物。

【請求項28】

前記対象が身体疲労または筋疲労を患う、筋性能の向上のための請求項２６に記載の組成物。

【請求項29】

身体的パフォーマンスを向上させるための非医療的に使用される請求項１～１９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項30】

前記身体的パフォーマンスの向上が健康な個人または高齢者におけるものである請求項２９に記載の組成物。

【請求項31】

筋力を増加、筋肉量の増加もしくは維持、筋回復の向上のために非医療的に使用される請求項１～１９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項32】

身体的持久力の向上のために非医療的に使用される請求項１～１９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項33】

身体的疲労の防止または遅延、作業能力及び持久力の向上、および筋疲労の低減のために非医療的に使用される請求項１～１９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項34】

スポーツパフォーマンスの向上のために非医療的に使用される請求項１～１９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項35】

有効量のウロリチンＡが、有効量の前記ａ）タンパク質成分と同時であるか、またはある時間間隔により隔てられて用いられる、対象における筋関連病態の治療または筋機能の向上のための請求項１に記載の組成物。

【請求項36】

前記組成物がキットの形態である、請求項３５に記載の組成物。

【請求項37】

前記ウロリチンＡが、０．５～５０μｍの範囲内にあるＤ_５０のサイズ、および５～１００μｍの範囲内にあるＤ_９０のサイズを有する、請求項１～３５のいずれか一項に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ウロリチン及びタンパク質、具体的には、ウロリチンＡ及びタンパク質の栄養及び医療製剤に関する。

【背景技術】

【0002】

低筋肉量または低筋性能は、多くの疾患及び状態の特徴である。

【0003】

筋関連病態としては、ミオパチー、デュシェンヌ型筋ジストロフィーのような神経筋疾患、急性サルコペニア、例えば、筋萎縮及び／または悪液質、例えば、火傷、床上安静、四肢固定、または胸部、腹部、及び／もしくは整形外科の大手術に関連したものが挙げられる。加齢性筋力低下は、特に一般的な状態である。長期固定または他の疾患、例えば、癌による悪液質は、低筋性能を特徴とすることが多い他の状態である。

【0004】

良好な筋性能は、健康な個人、ならびに疾患を患っている個人、特に高齢者における人生のすべての段階での有効な生活のために重要である。筋性能の向上は、特にアスリートにとって興味深い。例えば、筋収縮強度の増加、筋収縮の振幅の増加、または刺激と収縮との間の筋反応時間の短縮はすべて、個人、特にアスリートへの利益である。

【0005】

筋萎縮の重度の症例では、治療プロセスを助けるために、メタンドロステノロンのようなアナボリックステロイドが患者に投与される。こうした薬剤は、多数の副作用を有し得るため、それらの長期使用は、好ましくは回避される。

【0006】

筋肉を構築するアミノ酸の不在が筋消耗の一因となり得るため、アミノ酸療法は、損傷または萎縮した筋組織の再生、及び筋肉量の構築に有益である。分岐鎖アミノ酸またはＢＣＡＡ（ロイシン、イソロイシン、及びバリン）は、リジン及び他のアミノ酸に加えて、このプロセスにとって重要である。

【0007】

高齢または入院中の個人における筋肉量の増加、筋性能の向上、及び／または筋消耗の低減のために特に製剤化されているタンパク質含有栄養製品が入手可能である。一般に、望ましい向上を達成するためには、定期的に運動することが必要である。

【発明の概要】

【0008】

本発明は、
ａ）タンパク質源と、
ｂ）式（Ｉ）の化合物またはその塩と、を含む組成物であって、

【0009】

【化1】

【0010】

式中、
Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤが各々独立して、Ｈ及びＯＨから選択され、
Ｗ、Ｘ、及びＹが各々独立して、Ｈ及びＯＨから選択され、
Ｚが、Ｈ及びＯＨから選択される、組成物を提供する。

【0011】

式（Ｉ）の化合物は、ウロリチンファミリーのメンバーであり、具体的には、式（Ｉ）の化合物は、ウロリチンＡである。タンパク質及びウロリチンＡの組成物の投与は、タンパク質単独の投与と比較して、驚くほど有益で向上した効果を有することが見出された。したがって、本発明の組成物は、低筋肉量または低筋性能を特徴とする疾患及び状態の治療、ならびに筋成長及び／または筋性能の向上に有用である。これは筋機能の維持にも有用である。

【0012】

一般に、アミノ酸／タンパク質治療が最適な効果をもたらすためには、対象が運動することが必要である。本発明の組成物は、運動なしで、または必要な運動よりも少ない運動で、筋機能の向上に有効であることが証明されている。

【0013】

本発明は、筋関連病態の治療における使用のための本発明の組成物をさらに提供する。本発明はまた、対象における筋関連病態の治療方法であって、その対象に有効量の本発明の組成物を投与することを含む、方法を提供する。本発明は、筋性能の向上における使用のための本発明の組成物を提供する。本発明はまた、対象に有効量の本発明の組成物を投与することによる、筋性能の向上方法を提供する。

【0014】

本発明の治療において、ウロリチン及びタンパク質が単一の組成物の一部として同時に投与されることは必須ではない。本発明はまた、対象における筋関連病態の治療、または対象における筋機能の向上方法であって、その対象に有効量のウロリチン（例えば、ウロリチンＡ）及び有効量のタンパク質を投与することを含む、方法を提供する。ウロリチン及びタンパク質は、同時に、またはある時間間隔を隔てて投与することができる。本発明は、こうした方法における使用のための、ウロリチン及びタンパク質を含むキットをさらに提供する。ウロリチン及びタンパク質の各々の投与量は、本明細書において下で本発明の組成物の単位用量について記載されているとおりである。

【0015】

本発明は、０．５～５０μｍの範囲内のＤ_５０サイズ、及び５～１００μｍの範囲内のＤ_９０サイズを有する式（Ｉ）の化合物またはその塩をさらに提供する。好ましくは、化合物または塩は、８．２～１６．０μｍの範囲内のＤ_９０サイズ、２．８～５．５μｍの範囲内のＤ_５０サイズ、及び０．５～１．０μｍの範囲内のＤ_１０サイズを有する。それらの粒子サイズを有する本発明の化合物は、良好な分散及び溶解特性、ならびに向上したバイオアベイラビリティを有することが見出された。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】マウスに高タンパク質飼料単独またはウロリチンＡを含有する高タンパク質飼料のいずれかを与えた筋持久力実験の結果を示す。

【図2】ラットに様々な異なる粒子サイズのウロリチンＡを含む製剤を与え、血液中のウロリチンＡのレベルを評価した実験の結果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0017】

上述のように、本発明は、タンパク質源及びウロリチンを含む組成物を提供する。

【0018】

本発明の組成物中のタンパク質は、好ましくは精製タンパク質であり、すなわち、これが作製された天然食品成分から単離されている。本発明の組成物中の重量％により評価されるタンパク質含有量は、好ましくは、ほとんどの未加工食品成分中より高い。タンパク質は、典型的には、本発明の組成物の少なくとも１５重量／重量％を構成する。タンパク質は、好ましくは、組成物の２０重量／重量％以上、例えば、２５重量／重量％以上、例えば、３０重量／重量％以上、例えば、組成物の４０重量／重量％以上、例えば、組成物の５０重量／重量％以上、例えば、組成物の５５重量／重量％以上、例えば、組成物の６０重量／重量％以上を構成する。例えば、タンパク質は、組成物の２０～９９重量／重量％、例えば、組成物の２０～９０重量／重量％、例えば、組成物の３０～８０／重量％、例えば、組成物の４０～８０／重量％、例えば、組成物の５０～８０／重量％、例えば、組成物の４０～７０／重量％を構成してもよい。

【0019】

タンパク質成分とウロリチンとの間の重量比は、一般的には、３：１～５０００：１、例えば、３：１～１０００：１、例えば、５：１～１０００：１、例えば、３：１～５００：１、例えば、３：１～２５０：１、例えば、５：１～５００：１、例えば、５：１～２００：１、例えば、５：１～１００：１、例えば、５：１～５０：１、例えば、５：１～２０：１、例えば、６：１～１５：１の範囲内である。あるいは、比は、例えば、１０：１～５００：１の範囲内、例えば、１０：１～１００：１、例えば、２０：１～５０：１、例えば、３０：１～４０：１の範囲内であり得る。いくつかの実施形態では、比は、５０：１～５０００：１、例えば、７０：１～２０００：１、例えば、１００：１～５００：１の範囲内であり得る。本発明の組成物は、対象の一般食に対する１回分のサプリメントとして（例えば、バーまたは飲料として）提供することができ、あるいは、毎食の一部または全部として提供することができる。タンパク質成分とウロリチンとの間の重量比は、一般的には、組成物が毎食の一部または全部として提供される場合に、対象の一般食に対する１回分のサプリメントとして提供される場合より高くなる。

【0020】

ウロリチンは、典型的には、本発明の組成物の０．０５～１０重量／重量％、例えば、０．１～１０重量／重量％を構成する。例えば、ウロリチンは、組成物の０．２～８重量／重量％、例えば、組成物の０．２～５重量／重量％、例えば、組成物の０．３～３／重量％、例えば、組成物の０．５～２重量／重量％を構成してもよい。いくつかの実施形態では、ウロリチンは、組成物の０．０５～５重量／重量％、例えば、組成物の０．１～２重量／重量％、例えば、組成物の０．２～１／重量％を構成してもよい。いくつかの実施形態では、ウロリチンは、組成物の０．０５～８０重量／重量％、例えば、組成物の０．１～７５重量／重量％を構成してもよい。

【0021】

タンパク質源：
組成物中での使用に適したタンパク質またはその源の非限定的な例としては、加水分解、部分加水分解、または非加水分解タンパク質またはタンパク質源が挙げられる。それらは、乳（例えば、カゼイン、乳清）、動物（例えば、肉、魚）、穀物（例えば、米、トウモロコシ）、または植物（例えば、大豆、エンドウ豆）源のような、いずれかの既知の、またはその他の適切な源に由来していてもよい。タンパク質源またはタイプの組み合わせを使用してもよい。タンパク質またはその源の非限定的な例としては、インタクトなエンドウ豆タンパク質、インタクトなエンドウ豆タンパク質単離物、インタクトなエンドウ豆タンパク質濃縮物、乳タンパク質単離物、乳タンパク質濃縮物、カゼインタンパク質単離物、カゼインタンパク質濃縮物、乳清タンパク質濃縮物、乳清タンパク質単離物、カゼイン酸ナトリウムまたはカルシウム、成分無調整牛乳、部分または完全脱脂乳、ヨーグルト、大豆タンパク質単離物及び大豆タンパク質濃縮物、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。タンパク質源またはタイプの組み合わせを使用してもよい。

【0022】

好ましいタンパク質としては、エンドウ豆タンパク質、大豆タンパク質、及びカゼインが挙げられる。カゼインタンパク質は、例えば、カゼイン酸ナトリウム及びカゼイン酸カルシウムであり、またはこれらを含み得る。

【0023】

タンパク質源の混合物は、特定の利点を有し得る。例えば、エンドウ豆タンパク質、乳清タンパク質、大豆タンパク質、及びカゼインのうちの２つ以上が存在し得る。例えば、カゼイン酸ナトリウム、乳タンパク質濃縮物、及び大豆タンパク質単離物がすべて存在し得る。例えば、６０～９０重量／重量％の乳清タンパク質及び１０～４０重量／重量％のカゼインタンパク質、例えば、６５～８０重量／重量％の乳清タンパク質及び２０～３５重量／重量％のカゼインタンパク質、例えば、７０重量／重量％の乳清タンパク質及び３０重量／重量％のカゼインタンパク質を含有する、カゼインタンパク質及び乳清タンパク質の組み合わせが特に好ましい。

【0024】

タンパク質源は、個別のアミノ酸もしくは多数のアミノ酸で構成されるポリペプチド、またはそれらの混合物により提供してもよい。

【0025】

多くの筋成長、筋維持、及び／または筋向上治療にとって、いくつかの特定のアミノ酸が提供されることは有益である。例えば、Ｌ－アルギニン、Ｌ－グルタミン、リジン、及び分岐鎖アミノ酸（すなわちロイシン、イソロイシン、及びバリン、特にロイシン及びイソロイシン）が重要であると考えられている。いくつかの実施形態では、タンパク質源は、高い割合のそれらのアミノ酸を含有する。

【0026】

これらの特定のアミノ酸は、タンパク質源として提供してもよく、または主タンパク質源に追加してもよい。よって、本発明の組成物中のタンパク質源は、１つ以上の分岐鎖アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、及びバリン）を含んでもよい。本発明の組成物中のタンパク質源は、Ｌ－アルギニン及びＬ－グルタミンの一方または両方を含んでもよい。本発明の組成物中のタンパク質源は、リジンを含んでもよい。

【0027】

好ましい組成物中、タンパク質成分は、乳清タンパク質及び／またはカゼインタンパク質を、１つ以上の個別のアミノ酸、例えば、ロイシン、イソロイシン、及びＬ－アルギニンのうちの１つ以上（またはすべて）と共に含む。

【0028】

ウロリチン：
ウロリチンは、ヒトを含む、哺乳類の、腸内ミクロビオータのエラジタンニン及びエラグ酸に対する作用により産生される代謝物である。エラジタンニン及びエラグ酸は、ザクロ、堅果類、及び液果類のような、食品中に一般的に見られる化合物である。エラジタンニンは、単独では消化管中で最小限に吸収される。ウロリチンは、上に示されている代表的な構造（Ｉ）を有する化合物のクラスである。いくつかの特に一般的なウロリチンの構造を、構造（Ｉ）を参照しながら、下の表１に記載する。

【0029】

【0030】

実際には、商業規模製品の場合、ウロリチンの合成が便利である。合成の経路については、例えば、国際公開第２０１４／００４９０２号に記載されている。

【0031】

本発明の組成物中での使用に特に適した化合物は、自然発生ウロリチンである。よって、Ｚは、好ましくはＯＨであり、Ｗ、Ｘ、及びＹは、好ましくはすべてＨである。Ｗ、Ｘ、及びＹがすべてＨであり、Ａ及びＢの両方がＨであり、Ｃ、Ｄ、及びＺがすべてＯＨである場合、化合物はウロリチンＣである。Ｗ、Ｘ、及びＹがすべてＨであり、Ａ、Ｂ、及びＣがすべてＨであり、Ｄ及びＺの両方がＯＨである場合、化合物はウロリチンＡである。好ましくは、本発明の製剤中に使用されるウロリチンは、ウロリチンＡまたはウロリチンＣである。最も好ましくは、本発明の製剤中に使用されるウロリチンは、ウロリチンＡである。

【0032】

【化2】

【0033】

好ましくは、本発明の組成物中での使用のためのウロリチンは、微粒化される。本発明者らにより、微粒化ウロリチンは、非微粒化ウロリチンより急速かつ効果的に溶解または懸濁することができることが見出された。

【0034】

本発明は、微粒化ウロリチンをさらに提供する。本発明は、微粒化ウロリチン含有組成物をさらに提供する。微粒化ウロリチンは、好ましくは、１００μｍ未満のＤ_５０サイズを有し、すなわち、ウロリチンの５０質量％は、１００μｍ未満の粒子サイズを有する。より好ましくは、ウロリチンは、７５μｍ未満、例えば、５０μｍ未満、例えば、２５μｍ未満、例えば、２０μｍ未満、例えば、１０μｍ未満のＤ_５０サイズを有する。より好ましくは、ウロリチンは、０．５～５０μｍ、例えば、０．５～２０μｍ、例えば、０．５～１０μｍ、例えば、１～１０μｍ、例えば、２．８～５．５μｍの範囲内のＤ_５０を有する。好ましくは、ウロリチンは、１００μｍ未満のＤ_９０サイズを有し、すなわち、ウロリチンの９０質量％は、１００μｍ未満の粒子サイズを有する。より好ましくは、ウロリチンは、７５μｍ未満、例えば、５０μｍ未満、例えば、２５μｍ未満、例えば、２０μｍ未満、例えば、１５μｍ未満のＤ_９０サイズを有する。ウロリチンは、好ましくは、５～１００μｍ、例えば、５～５０μｍ、例えば、５～２０μｍ、例えば、８．２～１６．０μｍの範囲内のＤ_９０を有する。好ましくは、ウロリチンは、０．５～１．０μｍの範囲内のＤ_１０を有する。好ましくは、ウロリチンは、８．２～１６．０μｍの範囲内のＤ_９０を、２．８～５．５μｍの範囲内のＤ_５０、及び０．５～１．０μｍの範囲内のＤ_１０を有する。微粒化は、当該技術分野において構築されている方法により達成することができ、例えば圧縮力粉砕、ハンマー粉砕、ユニバーサルもしくはピン粉砕、またはジェット粉砕（例えばスパイラルジェット粉砕または流動床ジェット粉砕）を使用してもよい。ジェット粉砕が特に適している。

【0035】

組成物の形態：
本発明の組成物は、いずれかの適切な物理形態をとることができる。それらは、固体（例えば、錠剤もしくはバー）、半固体（例えば、ソフトゲル、カプセル（例えば、硬質カプセル）、もしくはドラジェ）、粉末、または液体（エマルジョンを含む）の形態であってもよい。本発明の組成物は、薬学的組成物であってもよい。本発明の組成物は、栄養組成物であってもよい。

【0036】

錠剤形態の組成物は、いずれかの適切なタイプであってもよく、それらは、当該技術分野における従来の賦形剤を含有してもよい。賦形剤は、例えば、組成物が許容できる味、魅力的な外観、及び良好な保存安定性を有するように、所望の硬度、貯蔵期限、及びフレーバーを提供することができる。バーは、いずれかの適切なタイプであってもよく、これは、スナックバーの調製のために従来使用されている成分を含有してもよい。

【0037】

半固体形態は、同様に、当該技術分野における従来の賦形剤を含有してもよい。賦形剤は、例えば、組成物が許容できる味、魅力的な外観、及び良好な保存安定性を有するように、所望の硬度、貯蔵期限、及びフレーバーを提供することができる。

【0038】

栄養及び医療組成物の供給には、粉末が一般的に使用される。粉末は、複数用量を簡易容器中で提供することができ、同じ供給容器から様々なサイズの用量を使用することができるという利点を有する。粉末は、通常は良好な保存特性を有する。粉末組成物はまた、当該技術分野における従来の賦形剤を含有してもよい。賦形剤は、例えば、組成物が許容できる味、魅力的な外観、及び良好な保存安定性を有するように、貯蔵期限、フレーバー、及び耐湿性を提供することができる。タンパク質粉末は、市場で広く入手可能である。本発明は、タンパク質粉末組成物を、ウロリチンを含有する別々の固体または液体組成物と共に含む、キットの形態をとってもよい。ウロリチンを含有する固体または液体組成物（例えば、錠剤もしくは飲料、または本明細書において記載されている他の形態）は、タンパク質粉末と共に使用するための説明書を備えてもよい。本発明は、ウロリチンと混合されたタンパク質粉末の形態をとってもよい。

【0039】

液体組成物は、薬剤の形態、飲料の形態であってもよい。液体製剤は、溶液、エマルジョン、スラリー、または他の半液体であってよい。液体組成物中の賦形剤は、例えば、組成物が許容できる味、魅力的な外観、及び良好な保存安定性を有するように、貯蔵期限、外観、フレーバー、及び食感を提供することができる。

【0040】

組成物は、ヨーグルトの形態をとってもよい。例えば、ギリシャ及びアイスランドスタイルのヨーグルトは、一般的に特に高いタンパク質含有量を有することが知られ、本発明の製剤中での使用に特に適したものとなる。本発明の組成物中での使用のためのヨーグルトは、例えば、１００ｇ当たり２～１５ｇのタンパク質を含有してもよい。特に好ましいものは、高いタンパク質含有量、例えば、１００ｇ当たり６～１５ｇ、１００ｇ当たり７～１５ｇ、例えば、１００ｇ当たり８～１５ｇを有するヨーグルトである。本発明の組成物中での使用のためのヨーグルトは、スプーンで食べるまたは飲む形式のいずれかであってもよい。任意で、補足のタンパク質もヨーグルト製剤に添加し、製剤のタンパク質含有量を増加してもよい。本発明のヨーグルトは、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌ．ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ、及び／またはＬ．ａｃｉｄｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌ．ｌａｃｔｉｓのような、生きた培養菌を含有してもよい。

【0041】

本発明の組成物中の追加の成分：
本発明による組成物は、ウロリチン及びタンパク質を超える追加の成分を含有してもよい。追加の成分は、例えば、ビタミン、ミネラル、多価不飽和脂肪酸、機能性アミノ酸、及び他の化合物から選択される、健康上の利益を提供する化合物であってもよい。

【0042】

ビタミンの中でも、具体的には、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＢ１２、及びビタミンＫ２が挙げられ得る。本明細書において使用される場合、「ビタミンＤ」とは、ビタミンＤの既知の形態のいずれかを指し、具体的には、ビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、ビタミンＤ前駆体、代謝物、及び別の類似体、ならびにこれらの組み合わせ、またビタミンＤの様々な活性及び不活性形態を含む。例えば、ビタミンＤ３は、コレカルシフェロールとしてその非加水分解不活性形態で提供してもよく、またはカルシトリオールとしてその加水分解活性形態で提供してもよい。

【0043】

クレアチンは、筋障害の治療において有益な効果を有するものとして記載されている。これは、本発明の組成物中に含めることができる。β－ヒドロキシル－β－メチルブチレート（ＨＭＢ）は、筋障害の治療において有益な効果を有するものとして記載されている。これは、本発明の組成物中に含めることができる。

【0044】

ミネラルの中でも、具体的には、カルシウム塩（例えば、リン酸カルシウム）、セレニウム、及び鉄塩が挙げられ得る。

【0045】

多価不飽和脂肪酸は、骨格中に２つ以上の二重結合を含有する脂肪酸である。このクラスは、必須脂肪酸、例えば、オメガ－３及びオメガ－６脂肪酸のような、多くの重要な化合物を含む。長鎖多価不飽和脂肪酸、及び好ましくは分子中に少なくとも２０個の炭素原子を有するものが適している。こうした長鎖オメガ－３脂肪酸としては、シス－１１，１４，１７－エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）Ｃ２０：３、シス－８，１１，１４，１７－エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）Ｃ２０：４、シス－５，８，１１，１４，１７－エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）Ｃ２０：５、シス－７，１０，１３，１６，１９－ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸）Ｃ２２：５、シス－４，７，１０，１３，１６，１９－ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）Ｃ２２：６、シス－９，１２，１５，１８，２１－テトラコサペンタエン酸Ｃ２４：５、シス－６，９，１２，１５，１８，２１－テトラコサヘキサエン酸（ニシン酸）Ｃ２４：６が挙げられる。少なくとも２０個の炭素原子を有する長鎖オメガ－６脂肪酸としては、シス－１１，１４－エイコサジエン酸Ｃ２０：２、シス－８，１１，１４－エイコサトリエン酸（ジホモ－γ－リノレン酸）（ＤＧＬＡ）Ｃ２０：３、シス－５，８，１１，１４－エイコサテトラエン酸（アラキドン酸）（ＡＡ）Ｃ２０：４、シス－１３，１６－ドコサジエン酸Ｃ２２：２、シス－７，１０，１３，１６－ドコサテトラエン酸（アドレン酸）Ｃ２２：４、シス－４，７，１０，１３，１６－ドコサペンタエン酸（オズボンド酸）Ｃ２２：５が挙げられる。本発明による組成物は、好ましくはＥＰＡ、ＤＨＡ、またはこれらの組み合わせを、例えば、１０～１，０００ｍｇの量で、例えば、２５～２５０ｍｇの量で含有する。

【0046】

多くの筋成長及び／または筋向上治療にとって、いくつかの特定のアミノ酸が提供されることは有益である。例えば、Ｌ－アルギニン、Ｌ－グルタミン、リジン、及び分岐鎖アミノ酸が重要であると考えられている。これらのアミノ酸は時に「機能性アミノ酸」として知られている。本発明の組成物は、１つ以上の分岐鎖アミノ酸（ロイシン、イソロイシン、及びバリン）を含んでもよい。本発明の組成物は、Ｌ－アルギニン及びＬ－グルタミンの一方または両方を含んでもよい。本発明の組成物は、リジンを含んでもよい。

【0047】

本発明の薬学的組成物は、追加の薬学的に活性な化合物を含んでもよい。

【0048】

本発明の組成物は、ミトコンドリア生物発生またはミトコンドリア障害の治療に有用な１つ以上の薬剤を含んでもよい。こうした化合物としては、限定なしに、レスベラトロール、ピロロキノリンキノン、ゲニステイン、ヒドロキシルチロソール、ケルセチン、Ｌ－カルニチン、α－リポ酸、及びフォリン酸（例えば、ロイコボリン）が挙げられる。

【0049】

例えば、トマチジン、ウルソール酸、クルクミン、カプサイシン、メントール、サリチル酸トロラミン、及びサリチル酸メチルを含む、追加の化合物を、本発明の組成物中にさらに（または代替的に）含めてもよい。

【0050】

いくつかの例となる実施形態では、本開示の組成物は、タンパク質及びウロリチンに加えて、１つ以上の追加の主要栄養剤、典型的には脂質もしくは炭水化物、または脂質及び炭水化物の両方を含んでもよい。

【0051】

食品及び医薬品の調製において一般的に使用されているタイプの脂質または油のいずれかの適切な源を、本発明の組成物に使用してもよい。本明細書において記載されている組成物中での使用に適した脂質源の非限定的な例は、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、アラキドン酸（ＡＲＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、及びこれらの組み合わせのような、多価不飽和脂肪酸も含む。

【0052】

本明細書において記載されている組成物中での使用に適した炭水化物またはその源の非限定的な例は、マルトデキストリン、加水分解または変性デンプンまたはトウモロコシデンプン、グルコースポリマー、コーンシロップ、コーンシロップ固体、米由来の炭水化物、グルコース、フルクトース、ラクトース、高フルクトースコーンシロップ、タピオカデキストリン、イソマルツロース、スクロマルト、マルチトール粉末、グリセリン、フラクトオリゴ糖、大豆繊維、トウモロコシ繊維、グアーガム、コンニャク粉、ポリデキストロース、蜂蜜、糖アルコール（例えば、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール）、及びこれらの組み合わせを含み得る。マルトデキストリン、スクロース、及びフルクトースが特に好ましい。

【0053】

タンパク質、脂質、炭水化物、及び他の成分の総濃度または量は、対象とする使用者の栄養必要量に応じて異なる。

【0054】

本発明の組成物中の追加の成分は、対象に健康上の利益を提供しないが、代わりに組成物を他の方法で、例えば、上述されているようなその味、食感、または貯蔵期限を向上させる化合物であってもよい。本発明の組成物は、よって、乳化剤、着色剤、防腐剤、ガム、硬化剤、増粘剤、甘味料、及び香料から選択される１つ以上の化合物をさらに含有してもよい。

【0055】

適切な乳化剤、着色剤、防腐剤、ガム、硬化剤、及び増粘剤は、エマルジョン及び他の半液体製造の技術分野において周知である。例えば、安息香酸、ソルビン酸、リン酸、乳酸、酢酸、塩酸、及びそれらの可溶塩のような、防腐剤を使用してもよい。

【0056】

甘味料は、本発明の組成物において特に有益であり得る。例えば、アスパルテーム、スクロース、アセスルファムカリウム、サッカリン、サイクラメート、ステビア、ソーマチン、及びこれらの混合物から選択される、強力な非栄養性の炭水化物甘味料を使用してもよい。アスパルテームは特に適している。

【0057】

香料は、本発明の組成物において特に有益であり得る。液体または半液体組成物において、フルーツソースまたはピューレを含めることにより、フルーツフレーバーを提供することができる。典型的な香料としては、ストロベリー、ラズベリー、ブルーベリー、アプリコット、ザクロ、ピーチ、パイナップル、レモン、オレンジ、及びアップルが挙げられる。一般に、フルーツ香料は、フルーツエキス、フルーツジャム、またはフルーツピューレを、甘味料、デンプン、安定化剤、天然及び／または人工フレーバー、着色剤、防腐剤、水、ならびにクエン酸またはｐＨを制御するのに適した他の酸のいずれかの組み合わせと共に含む。

【0058】

投薬
摂取される組成物の有効量は、投与方法、年齢、体重、及び対象の健康状態に応じて異なるだろう。対象の病状、年齢、及び体重のような因子が重要となり得、投薬計画は、最適な応答を提供するように調節され得る。

【0059】

従来のタンパク質組成物は、通常は１食分当たり５～３０ｇのレベルで摂取され、対象は、通常は１日当たり１、２、または３食分を摂取する。組成物からのタンパク質の１日の用量は、よって通常は５～９０ｇ、例えば、５～８０ｇ、例えば、５～７０ｇ、例えば、５～６０ｇ、例えば、５～５０ｇ、例えば、１０～４０ｇ、例えば、２０～４０ｇの範囲内である。

【0060】

高齢の対象について、最適な筋機能のための推奨タンパク質摂取量及び運動は、例えば、‘Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ ＥＳＰＥＮ Ｅｘｐｅｒｔ Ｇｒｏｕｐ’：Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，３３（２０１４）９２９ｅ９３６に記載されている。（ａ）健康な高齢者には、食事は少なくとも１．０～１．２ｇのタンパク質／体重ｋｇ／日を提供すべきであり、（ｂ）急性または慢性疾患によって栄養失調の、または栄養失調のリスクがある高齢者には、食事は１．２～１．５ｇのタンパク質／体重ｋｇ／日、重度な疾患または傷害を有する個人には、さらにより高い摂取量を提供すべきであることが推奨されている。

【0061】

本発明の単位用量組成物は、好ましくは、５～９０ｇ、例えば、５～８０ｇ、例えば、５～７０ｇ、例えば、５～６０ｇのタンパク質、例えば、５～４０ｇのタンパク質、例えば、１０～４０ｇのタンパク質、例えば、１０～３０ｇのタンパク質を含有する。単位用量は、スナックバーの形態であってもよく、重量２５～１５０ｇ、例えば、４０～１００ｇのスナックバーは、（１０～４０ｇのタンパク質、または上述されている別の量のような）必要量のタンパク質を含有してもよい。単位用量組成物は、あるいは飲料の形態であって、例えば、単一用量（例えば、５０～５００ｍｌ、例えば、１００～３００ｍｌ）に適した容積の容器（例えば、パウチまたはボトル）中で提供してもよい。１００～３００ｍｌの飲料は、必要量のタンパク質を含有してもよい。単位用量組成物は、あるいは飲料に再構成される粉末、例えば、単一用量に適した量の粉末（例えば、１０ｇｒ～４０ｇｒのタンパク質を含有する、２０ｇｒ～６０ｇｒの粉末）の形態であってもよい。１００～５００ｍｌの再構成飲料は、必要量のタンパク質を含んでもよい。

【0062】

ウロリチン（例えば、ウロリチンＡ）成分の１日の摂取量は、典型的には、１日当たり１０ｍｇ～５ｇ、例えば、１日当たり２０ｍｇ～２５００ｍｇ、例えば、１日当たり２０ｍｇ～５００ｍｇ、例えば、１日当たり１０ｍｇ～１００ｍｇ、例えば、１日当たり５０ｍｇ～１５００ｍｇ、例えば、１日当たり２５０ｍｇ～１５００ｍｇ、例えば、１日当たり５０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１日当たり２０ｍｇ～２５０ｍｇ、例えば、１日当たり２５０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１日当たり５００ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１日当たり７５０ｍｇ～１０００ｍｇの範囲内である。１つの実施形態では、組成物は、約０．２ｍｇ／ｋｇ／日～約１００ｍｇ／ｋｇ／日超の範囲内のウロリチンの投与量を提供する量で摂取される。例えば、ウロリチンの投与量は、０．２～１００、０．２～５０、０．２～２５、０．２～１０、０．２～７．５、０．２～５、０．２５～１００、０．２５～２５、０．２５～２５、０．２５～１０、０．２５～７．５、０．２５～５、０．５～５０、０．５～２５、０．５～２０、０．５～１５、０．５～１０、０．５～７．５、０．５～５、０．７５～５０、０．７５～２５、０．７５～２０、０．７５～１５、０．７５～１０、０．７５～７．５、０．７５～５、１．０～５０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、１～７．５、１～５、２～５０、２～２５、２～２０、２～１５、２～１０、２～７．５、または２～５ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。

【0063】

本発明の単位用量組成物は、好ましくは、１０ｍｇ～５ｇ、例えば、２０ｍｇ～２５００ｍｇ、例えば、５０ｍｇ～１５００ｍｇ、例えば、２５０ｍｇ～１５００ｍｇ、例えば、５０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、５０ｍｇ～２５０ｍｇ、例えば、２５０ｍｇ～１０００ｍｇのウロリチンを含有する。単位用量は、スナックバーの形態であってもよく、重量２５～１５０ｇ（例えば、４０～１００ｇ）のスナックバーは、必要量のウロリチンを含有してもよい。単位用量組成物は、あるいは飲料の形態であって、例えば、単一用量（例えば、１００～３００ｍｌ）に適した容積の容器（例えば、パウチ）中で提供してもよい。５０～５００ｍｌ（例えば、１００～３００ｍｌ）の飲料は、必要量のウロリチンを含有してもよい。本発明の組成物を提供する飲料は、１ｍｌ当たり０．１～５０ｍｇ、例えば、１ｍｌ当たり０．５～１０ｍｇ、例えば、１ｍｌ当たり１～５ｍｇの濃度のウロリチンを含有してもよい。

【0064】

タンパク質成分とウロリチンとの間の重量比は、通常は、１：１０～５０００：１、例えば、１：１０～１：１、例えば、１：２．５～５０００：１、例えば、１：２．５～１２００：１、例えば、１：１～１２００：１、例えば、１：１～６００：１、例えば、２：１～５０００：１、例えば、２：１～１２０００：１、例えば、３：１～５０００：１、例えば、３：１～１２００：１、例えば、３：１～１０００：１、例えば、３：１～５００：１、例えば、３：１～２５０：１、例えば、５：１～１２００：１、例えば、５：１～６００：１、例えば、５：１～５００：１、例えば、５：１～４００：１、例えば、５：１～２００：１、例えば、５：１～１００：１、例えば、５：１～８０：１、例えば、５：１～５０：１、例えば、５：１～２０：１、例えば、６：１～１５：１の範囲内である。あるいは、比は、例えば、１０：１～５００：１、例えば、１０：１～１００：１、例えば、２０：１～５０：１、例えば、３０：１～４０：１であり得る。いくつかの実施形態では、比は、５０：１～５０００：１、例えば、７０：１～２０００：１、例えば、１００：１～５００：１の範囲内であり得る。

【0065】

ウロリチンは、典型的には、本発明の組成物の０．０５～１０重量／重量％、本発明の組成物の０．１～１０重量／重量％を構成する。例えば、ウロリチンは、組成物の０．２～８重量／重量％、例えば、組成物の０．２～５重量／重量％、例えば、組成物の０．３～３／重量％、例えば、組成物の０．５～２／重量％を構成する。いくつかの実施形態では、ウロリチンは、組成物の０．０５～５重量／重量％、例えば、組成物の０．１～２重量／重量％、例えば、組成物の０．２～１／重量％を構成する。

【0066】

本発明の組成物は、よって、５～８０ｇのタンパク質及び１０ｍｇ～５ｇのウロリチン、例えば、５～６０ｇのタンパク質及び１０ｍｇ～５ｇのウロリチン、例えば、５～４０ｇのタンパク質及び２０ｍｇ～２５００ｍｇ、例えば、５～４０ｇのタンパク質及び５０ｍｇ～１０００ｍｇのウロリチン、例えば、１０～３０ｇのタンパク質及び５０ｍｇ～１０００ｍｇのウロリチン、例えば、１０～３０ｇのタンパク質及び５０ｍｇ～５００ｍｇのウロリチン、例えば、１０～３０ｇのタンパク質及び１００ｍｇ～５００ｍｇのウロリチンを含有してもよい。組成物は、好ましくは、炭水化物、ビタミン、及びミネラルをさらに含有する。代表的な組成物を表１、２、及び３に示す。

【0067】

【表1】

【0068】

バルク粉末中、タンパク質は、好ましくは粉末の２０重量％以上、例えば、２０重量％以上、例えば、３０重量％以上、例えば、粉末の４０重量％以上を構成する。例えば、タンパク質は、粉末の２０～９０重量％、例えば、粉末の３０～８０重量％、例えば、粉末の４０～８０重量％、例えば、４０～７０％、例えば、６０～８０重量％、例えば、粉末の６０～７０重量％を構成する。

【0069】

バルク粉末は、通常は、１食分にどれぐらいの粉末を使用するかを対象に知らせる説明書と共に提供される。例えば、バルク粉末は、正しい量の粉末を計り分けるのを可能にする必要なサイズの計量スプーンが付属した容器中で供給してもよい。粉末は、そのまま摂取しても、食品と混合しても、水に添加して飲料を作製してもよい。

【0070】

【表2】

【0071】

【表3】

【0072】

【表4】

【0073】

本発明の組成物は、単一の処置または、より一般的には、一連の処置として摂取することができる。１つの例では、対象は、運動前または後に用量を摂取する。運動することができない対象について、組成物の用量は、例えば、１日に１回、２回、もしくは３回、または１週間に１回、２回、３回、４回、５回、もしくは６回摂取してもよい。化合物の有効な投与量は、特定の処置にわたって、増加または減少し得ることも理解されるだろう。

【0074】

処置：
本発明の組成物は、筋性能の向上、筋機能の向上、筋機能の低下の予防、筋肉量の増加、及び／または筋消耗の低減に使用される。筋性能の向上、筋機能の向上または維持、筋肉量の増加、及び／または筋消耗の低減は、医療処置の一部であり得、または個人的な嗜好（「ライフスタイル」）もしくは美容上の理由であり得る。本発明の組成物は、薬剤として使用することができる。組成物は、栄養補助食品として、機能性食品、機能性飲料、または医療食品として使用することができる。

【0075】

ほとんどの筋肉増強レジームは、筋肉増強組成物の摂取と共に、対象が運動することを必要とする。本発明のタンパク質及びウロリチンの組み合わせは、運動なしで、または必要な少ない運動で、筋成長、筋力、筋持久力、及び筋機能の向上に有効であることが証明されている。

【0076】

組成物は、疾患及び病状の両方の治療に使用される。組成物は、低い身体的パフォーマンス、持久力低下、及び筋機能障害を特徴とする状態の健康な個人において、正常な生理機能の維持に使用される。本発明の組成物は、若齢及び高齢の個人を含む、疾患を有する個人において、身体的パフォーマンスを向上させ得る。本発明の組成物は、アスリート、アスリートではない個人、座りがちな個人、及び高齢者を含む、健康な個人において、身体的パフォーマンス、例えば、短期的パフォーマンスまたは長期的パフォーマンスを向上させ得る。このパフォーマンスの向上は、特定の距離を歩くまたは走るのにかかった時間（例えば、６分間歩行テスト（ＭＷＴ）でのパフォーマンスの向上）、特定の距離を走る時間の向上、国際標準化身体活動質問票でのＩＰＡＱスコアの向上、特定の時間内での椅子立ち上がり回数の増加、または身体的パフォーマンスを測定するように設計された別のテストにより測定され得る。

【0077】

本発明の組成物は、持久力の向上をさらに提供する。持久力とは、一定の作業負荷で、通常は＜８０％ＶＯ_２ｍａｘの強度で運動する場合の疲労までの時間を指す。本発明の組成物は、若齢及び高齢の個人を含む、疾患を有する個人において、持久力を向上させ得る。本発明の組成物は、アスリート、アスリートではない個人、座りがちな個人、及び高齢者を含む、健康な個人において、持久力を向上させ得る。本発明は、特定の活動、例えば、フィットネストレーニング、ウォーキング、ランニング、スイミング、またはサイクリングを行う際の疲労までの時間の増加方法を提供する。この持久力の向上は、客観的測定（例えば、スピード、酸素消費、または心拍数）で評価してもよく、または自己報告測定（例えば、有効な質問票の使用）であり得る。

【0078】

本発明は、筋機能を向上、維持、またはその低下を低減するための組成物をさらに提供する。本発明の組成物は、若齢及び高齢の個人を含む、疾患を有する個人において、筋機能を向上、維持、またはその低下を低減し得る。本発明の組成物は、アスリート、アスリートではない個人、座りがちな個人、及び高齢者を含む、健康な個人において、筋機能を向上、維持、またはその低下を低減し得る。例えば、本発明の組成物は、虚弱または前虚弱な個人において、筋機能を向上、維持、またはその低下を低減し得る。例えば、本発明の組成物は、運動のような身体活動のパフォーマンスの向上、例えば、ウエイトを持ち上げる能力の増加または握力の増加により証明されるように、筋力を増加させ得る。また、本発明の組成物は、例えば、正常な筋機能、低下する筋機能、または筋機能障害の状態において、筋肉量を増加または維持することにより、筋構造を向上させ得る。

【0079】

本発明は、個人により知覚される身体的パフォーマンスまたは持久力の向上のための組成物をさらに提供する。例えば、自己報告質問票を使用して決定される運動または活動の自覚的強度の低減による。

【0080】

医療処置：
本発明の組成物は、薬剤として使用することができる。本発明の組成物は、筋関連病態の治療に使用される。したがって、本発明は、筋関連病態の治療における使用のための本発明の組成物を提供する。本発明はまた、対象における筋関連病態の治療方法であって、その対象に有効量の本発明の組成物を投与することを含む、方法を提供する。筋関連病態は、全般的に健康な個人に影響を及ぼす状態と、病態との両方を含む。健康な人々または疾患による影響を受ける人々において見られるこうした筋状態としては、筋骨格疾患または障害、悪液質、筋消耗、ミオパチー、加齢性筋機能低下、前虚弱、虚弱、デュシェンヌ型筋ジストロフィー及び他のジストロフィーのような神経筋疾患、サルコペニア、例えば、急性サルコペニア、筋萎縮及び／または悪液質、例えば、火傷、床上安静、四肢固定、または胸部、腹部、及び／もしくは整形外科の大手術に関連した筋萎縮及び／または悪液質、ならびに筋変性疾患が挙げられる。

【0081】

本発明の組成物で治療され得る加齢性の病状の例としては、サルコペニア及び筋消耗が挙げられる。

【0082】

国際公開第２０１４／１１１５８０号では、（ウロリチンＡではなく）ウロリチンＢが、インビトロで筋管の平均直径を増加させたことが報告されている。その効果はウロリチンＡでは見られなかった。

【0083】

筋性能：
本発明の組成物は、筋性能の向上において有用である。本発明は、よって、筋性能の向上における使用のための本発明の組成物を提供する。本発明はまた、対象に有効量の本発明の組成物を投与することによる、筋性能の向上方法を提供する。投与は、自己投与であり得る。

【0084】

筋性能の向上は、筋機能の向上、筋機能低下の低減、筋力の向上、筋持久力の向上、及び筋回復の向上の１つ以上であり得る。

【0085】

本発明の組成物は、よって、身体的持久力（例えば、運動、肉体労働、スポーツ活動のような肉体作業を行う能力）の向上、身体的疲労の防止または遅延、作業能力及び持久力の向上、ならびに筋疲労の低減方法において使用することができる。

【0086】

筋機能の向上は、加齢性状態の結果として筋機能が低減した高齢の対象において特に有益であり得る。例えば、筋機能の向上から恩恵を受け得る対象は、前虚弱及び虚弱につながる筋機能低下を経験し得る。こうした対象は、その筋機能低下に加えて筋消耗を必ずしも経験しない場合もあり得る。対象によって、例えば、サルコペニアを有する対象は、筋消耗及び筋機能低下の両方を経験する。本発明の組成物は、本発明の組成物を虚弱または前虚弱である対象に投与することにより、筋性能の向上に使用してもよい。

【0087】

筋性能は、スポーツパフォーマンスであり得、すなわち、スポーツ活動に参加するアスリートの筋肉のパフォーマンス能力である。スポーツパフォーマンス、パワー、スピード、及び持久力の向上は、筋収縮力の増加、筋収縮の振幅の増加、または刺激と収縮との間の筋反応時間の短縮により測定される。アスリートとは、例えば、ボディビルダー、競輪選手、長距離走者、及び短距離走者のような、いずれかのレベルでスポーツに参加し、そのパフォーマンスにおいてパワー、スピード、または持久力のレベルの向上を達成しようとする個人を指す。スポーツパフォーマンスの向上は、筋疲労を克服する能力、より長時間活動を維持し、より効果的なトレーニングを行う能力により示される。

【実施例】

【0088】

下記の実施例は、本発明を説明する。

【0089】

化合物
ウロリチンＡを、下記のとおり調製した：
ウロリチンＡ（４）を、臭化物１及びレゾルシノール２から出発する２つのステップで調製した。純粋な化合物を淡黄色の粉末として得た。

【0090】

【化3】

【0091】

ステップ１：
水（１２０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－メトキシ安息香酸１（２７．６ｇ、１１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、レゾルシノール２（２６．３ｇ、２３９ｍｍｏｌ、２．０当量）、及び水酸化ナトリウム（１０．５ｇ、２６３ｍｍｏｌ、２．２当量）の混合物を１時間還流加熱した。硫酸銅の５％水溶液（５０ｍＬの水中の３．８８ｇのＣｕＳＯ_４・５Ｈ_２Ｏ、１５．５ｍｍｏｌ、０．１当量）を次に添加し、混合物をさらに３０分間還流した。混合物を室温まで冷却させ、固体をブフナーフィルタ上で濾過した。残留物を冷水で洗浄して淡赤色の固体を得て、これを熱いＭｅＯＨ中で粉砕した。懸濁液を一晩４℃で放置した。得られた沈殿物を濾過し、冷たいＭｅＯＨで洗浄し、表題化合物３を淡褐色の固体として得た。

【0092】

ステップ２：
乾燥ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３（１０．０ｇ、４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、０℃で乾燥ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液（１１０ｍＬの無水ジクロロメタン中の１１．９３ｍＬの純粋ＢＢｒ_３、１２４ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴加した。混合物を０℃で１時間放置した後、室温まで温めた。溶液をその温度で１７時間撹拌した。次に氷を混合物に十分に添加した。黄色の沈殿物を濾過し、冷水で洗浄して黄色の固体を得て、これを酢酸中で３時間還流加熱した。熱い溶液を迅速に濾過し、沈殿物を酢酸で、次にジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物４を黄色の固体として得た。^１Ｈ－及び^１３Ｃ－ＮＭＲは、４の構造と一致した。

【0093】

実施例１：最適タンパク質と、ウロリチンＡ補足ありまたはなしでの、筋機能の実験
ａ）ウロリチンＡを含有する最適タンパク質飼料
ヒトにおける加齢性筋力低下を模倣するため、老齢マウスにおいて実験動物モデルを設定した。実験研究に使用するように設計された対照飼料は、筋力低下のリスクのある高齢のヒトにおいて臨床的に推奨されている高タンパク質食に類似した高タンパク質飼料であった。飼料は、これを消費する老齢動物のパフォーマンスを向上するように配合された。高タンパク質飼料は、必須栄養素（アミノ酸、ビタミン、及びミネラル）のより良好なバランスを有し、通常の維持飼料中の１４０ｇｒのカゼインの代わりに、飼料１ｋｇ当たり２００ｇｒのカゼインが補足されている（Ｒｅｅｖｅｓ ＰＧ，Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９９７，１２７（５）８３８Ｓ－８４１Ｓ）。カゼインタンパク質は、すべてのアミノ酸を、すべての体タンパク質の維持をサポートするのに十分な量で含有し、アミノスコアの高い、栄養的に完全な消化の良いタンパク質である。実験用高タンパク質飼料の組成を下の表５に示す。ウロリチンＡは、高タンパク質飼料に、飼料１ｋｇ当たり０．５７ｇのレベルで混合した。両飼料は等カロリーとした。

【0094】

【表5】

【0095】

ｂ）ウロリチンＡと組み合わせたタンパク質の飼料はタンパク質単独と比較して良好である
６５歳～７５歳の高齢のヒトに相当する２２月齢Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ老齢マウスに、高タンパク質飼料単独またはウロリチンＡを含有する高タンパク質飼料のいずれかを与えた。両飼料は、カゼインタンパク質に加えて、Ｌ－システインならびにビタミン及びミネラル混合物のような、最適な筋機能のための必須栄養素を含有した。飼料中のウロリチンＡのレベルは、５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量がマウスに送達されるものである。

【0096】

ウロリチンＡ及びタンパク質の組み合わせでの処置前及びその６週間後、マウスをその持久力についてトレッドミル上でテストした。持久力テストは日中に行った。マウスは運動前及び後に飼料及び水を摂取することができた。テストは、モチベーショナルグリッド（Ｐａｎｌａｂ、バルセロナ、スペイン）前に配置されたトレッドミルを使用して行った。マウスを０．３ｍＡに設定したトレッドミルに５分間慣れさせた。運動は、１５ｃｍ／秒の速度での１２分走行で開始した。次に速度を１２分毎に３ｃｍ／秒ずつ増加させた。連続した２分間で１分間に5回以上バックグリッドに接触した場合、動物をトレッドミルから降ろした。処置の６週間後の合計距離及び走行時間を基底値で正規化した。いずれのマウス群にも、持久力テスト前には運動レジメンを行っていない。マウスは、試験期間にわたって、標準的な動物小屋中に維持した。

【0097】

テストの結果を図１に示す。高タンパク質飼料に加えてウロリチンＡが与えられたマウスは、タンパク質飼料のみが与えられたマウスと比較して、走行距離において４２％及び走行時間において２８％の増加を示したことが目立って観察された。この走行持久力の向上は、運動レジメンなしで発生している。統計的有意性は、フィッシャーｔ検定を用いて決定した。＊＊＊：ｐ＜０．００１。

【0098】

これらの結果は、最適タンパク質飼料と組み合わされたウロリチンＡの、老齢動物において筋機能を向上させる能力を示す。今日の標準治療として、最適タンパク質食のみが推奨されている高齢のヒトにおいても、ウロリチンＡで同様の向上が観察されることが予想される。

【0099】

実施例２：高タンパク質及びウロリチンＡを含有する、健康的な老化及び加齢性筋力低下を対象とする粉ミルク組成物

【0100】

【表6】

【0101】

表６に示されている栄養プロファイルを有する組成物は、加齢性筋力低下に対抗するために、対象に与えられる。

【0102】

実施例３：タンパク質及びウロリチンＡを含有する、集中治療または入院中の寝たきりの対象向けの経腸栄養液体組成物

【0103】

【表7】

【0104】

表７に示されている栄養プロファイルを有する飲料組成物は、集中治療または入院中の寝たきりの対象に与えられる。

【0105】

実施例４：タンパク質及びウロリチンＡを含有する、持久力トレーニング中の最適な筋機能のための、活動的なアスリートを対象とするシリアルバー組成物

【0106】

【表8】

【0107】

表８に示されている栄養プロファイルを有するバー組成物は、持久力中の最適な筋機能のために、活動的なアスリートに与えられる。

【0108】

実施例５：ヨーグルト組成物

【0109】

【表9】

【0110】

実施例６：実施例３：粒子サイズのウロリチンＡバイオアベイラビリティに対する効果
ウロリチンＡの粒子サイズを、ＭＣ５０スパイラルジェットミル、濾過窒素、２４０ｇ／時間の送り速度、１２バールのベンチュリ圧力、及び１２バールのミル圧力を使用して、制御下で低減した。ウロリチンＡの異なる粒子サイズ分布は、Ｍａｌｖｅｒｎパーティクルサイズアナライザ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、英国）上で決定した。３つの試料を徹底的に評価した。ウロリチンＡの試料番号１は、１．０３μｍのＤ_１０、５３．４μｍのＤ_５０、及び３６５μｍのＤ_９０の粒子サイズ分布を有した。ウロリチンＡの試料番号２は、０．２７２μｍのＤ_１０、２．１７μｍのＤ_５０、及び６．８４μｍのＤ_９０の粒子サイズを有した。ウロリチンＡの試料番号３は、０．５９７μｍのＤ_１０、５．６７μｍのＤ_５０、及び４０．１μｍのＤ_９０の粒子サイズを有した。

【0111】

【表10】

【0112】

特定の粒子サイズ分布のバイオアベイラビリティに対する影響を説明するために、雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットを一晩絶食させた後、１５％ＤＭＳＯ、８５％（水中０．５％メチルセルロース、０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０）中に懸濁させたウロリチンＡの試料番号１、試料番号２、または試料番号３のいずれかを、経口胃管栄養法により、２５ｍｇ／ｋｇ／日に対応する用量で投与した。

【0113】

【表11】

【0114】

胃管栄養法の溶液は、次のとおり調製した。３５ｍｇのウロリチンＡ粉末を７ｍｌの１５％ＤＭＳＯ、水中０．５％メチルセルロース／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０に希釈し、５ｍｇ／ｍｌの微細懸濁液を得た。ＤＭＳＯはＢＤＨから入手し、メチルセルロースはＳｉｇｍａから入手し、Ｔｗｅｅｎ８０はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから入手した。

【0115】

ラットから、頸静脈カニューレ挿入により、異なる時点で血液を採取し、ウロリチンＡを血漿中で定量化し、試料番号１、試料番号２、及び試料番号３の経口胃管栄養法後のその薬物動態プロファイルを決定した。各試料について３匹のラットで試験を繰り返した。図３は、得られたウロリチン試料番号１及び試料番号２の薬物動態プロファイルを示す。回収されたデータを下の表１２に要約する。

【0116】

【表12】

【0117】

ウロリチンＡは、粒子サイズが５０μｍのＤ_９０未満に低減された場合、バイオアベイラビリティの増加を示した。試料番号２について、試料番号１と比較して、１１６％のＣｍａｘにおける相対的な増加（２．１６倍の増加）及び２８％のＡＵＣにおける増加があった。試料番号３について、２６％のＡＵＣにおける相対的な増加があった。

【0118】

これらの結果は、Ｄ_９０＜５０μｍの粒子サイズを有するウロリチンＡ調製物が、Ｄ_９０＞３００μｍの粒子サイズを有するウロリチンＡ調製物と比較した場合、一貫してより高いバイオアベイラビリティを示すことを証明する。また、Ｄ_９０＜２０μｍの粒子サイズを有するウロリチンＡ調製物が特に有利であり、２倍超のＣｍａｘが達成されたように、劇的に高いピークのウロリチンＡ血中レベルの達成を可能にしたことが観察された。

【図1】

【図2】