(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-10-24
(45)【発行日】2022-11-01
(54)【発明の名称】ピロロ芳香族複素環化合物及びその製造方法並びに医薬用途
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20221025BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20221025BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20221025BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20221025BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20221025BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20221025BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20221025BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20221025BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20221025BHJP
C07D 487/04 20060101ALI20221025BHJP
C07D 519/00 20060101ALI20221025BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20221025BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20221025BHJP
A61K 31/541 20060101ALI20221025BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20221025BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 104Z
C07D471/04 CSP
A61P29/00
A61P37/02
A61P35/00
A61P29/00 101
A61P1/04
A61P19/02
A61P25/00
A61P17/06
A61P35/02
C07D487/04 140
C07D519/00 311
C07D519/00 301
A61K31/496
A61K31/519
A61K31/541
A61K31/5377
【請求項の数】
27
(21)【出願番号】P 2019542511
(86)(22)【出願日】2017-12-26
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2020-04-02
(86)【国際出願番号】 CN2017118424
(87)【国際公開番号】W WO2018145525
(87)【国際公開日】2018-08-16
【審査請求日】2020-10-14
(31)【優先権主張番号】201710068798.7
(32)【優先日】2017-02-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(73)【特許権者】
【識別番号】508010385
【氏名又は名称】中国医▲薬▼研究▲開▼▲発▼中心有限公司
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】殷 惠▲軍▼
(72)【発明者】
【氏名】▲ヤン▼ 旭
(72)【発明者】
【氏名】宗 利斌
(72)【発明者】
【氏名】田 ▲衛▼学
(72)【発明者】
【氏名】▲鄭▼ 礼
(72)【発明者】
【氏名】▲竇▼ 浩▲師▼
(72)【発明者】
【氏名】▲楊▼ ▲ヤン▼
【審査官】伊佐地 公美
(56)【参考文献】
【文献】国際公開第２０１３／１５７０２１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１５－５１４７４９（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１５／０８９３２７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表２０１６－５２８２０９（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１６／００４２７２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】国際公開第２０１３／１０２０５９（ＷＯ，Ａ１）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｐ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物又はその薬学的に許容される塩。【化1】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基から選択され、
Ｘは、－Ｏ－、－ＮＲ２－、－ＣＨ２－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＣＯ－から選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｙは、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、前記アリール基、ヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｚは、
【化2】
ｎは、０～４の整数であり、
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル基から選択され、前記アルキル基は、さらに複素環基、－ＮＲａＲｂから選択される１つ以上の基で置換されてもよく、前記複素環基は、さらに、ハロゲン又はアルキル基で置換されてもよく、
Ｃｙは、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、前記アリール基、ヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｌ１とＬ２は、それぞれ独立して、単結合、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－、－ＮＲ６－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－及び－ＣＯ－から選択される１種又は複数種であり、
ｍは、１～４の整数であり、
Ｒ６は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｒ７は、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基は、さらに、１つ以上のＲ８で置換されてもよく、
各Ｒ８は、それぞれ独立して、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｏ（Ｏ）ＣＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらに結合された窒素原子と共に窒素含有複素環基を形成し、前記窒素含有複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよい。）
【請求項2】
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－及び－ＮＲ２－から選択され、Ｒ２は、水素、アルキル基、及びシクロアルキル基から選択される、請求項１に記載の一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項3】
Ｙは、フェニル基又はピリジン基を含む、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、又は５～１０員のヘテロアリール基から選択され、前記アリール基又はヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基から選択される１つ以上の基で置換されてもよい、請求項１又は２に記載の一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｚは、【化3】
【請求項5】
Ｚは、【化4】
【請求項6】
一般式ＩＩで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～５のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物又はその薬学的に許容される塩。【化5】
Ｗは、Ｎ又はＣＲ１から選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基から選択され、
Ａは、Ｎ又はＣＲｃから選択され、
Ｒｃは、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基から選択され、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２－から選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｚは、
【化6】
ｎは、０であり、
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル基から選択され、前記アルキル基は、さらに、－ＮＲａＲｂから選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらに結合された窒素原子と共に５～７員の窒素含有複素環基を形成し、
Ｃｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ７は、請求項１において定義される通りである。）
【請求項7】
一般式ＩＩＩで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の一般式ＩＩで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物又はその薬学的に許容される塩。【化7】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基から選択され、
Ａは、Ｎ又はＣＲｃから選択され、
Ｒｃは、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基から選択され、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２－から選択され、Ｒ２は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｚは、
【化8】
ｎは、０であり、
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル基から選択され、前記アルキル基は、さらに、－ＮＲａＲｂから選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらに結合された窒素原子と共に５～７員の窒素含有複素環基を形成し、
Ｅは、Ｎ又はＣＲｄから選択され、
Ｒｄは、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基から選択され、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基から選択され、
Ｌ１とＬ２は、それぞれ独立して、単結合、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－、－ＮＲ６－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－及び－ＣＯ－から選択される１種又は複数種であり、
ｍは、１～４の整数であり、
Ｒ６は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｒ７は、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基は、さらに、１つ以上のＲ８で置換されてもよく、
各Ｒ８は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ’、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ’、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ’から選択され、前記アルキル基、アルコキシ基は、さらに、ハロゲンで置換されてもよく、
Ｒａ’は、水素、アルキル基から選択される。）
【請求項8】
一般式ＩＶで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項７に記載の一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物又はその薬学的に許容される塩。【化9】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基から選択され、
Ｘは、－Ｏ－、－ＮＲ２－及び－Ｓ－から選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ａは、Ｎ又はＣＲｃから選択され、
Ｒｃは、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基から選択され、
Ｚは、
【化10】
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基から選択され、
Ｌ１とＬ２は、それぞれ独立して、単結合、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－、－ＮＲ６－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－及び－ＣＯ－から選択される１種又は複数種であり、
ｍは、１～４の整数であり、
Ｒ６は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｒ７は、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基は、さらに、１つ以上のＲ８で置換されてもよく、
各Ｒ８は、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ基、アルキル基、－ＣＯＯＨから選択され、前記アルキル基は、さらに、ハロゲンで置換されてもよい。）
【請求項9】
－Ｌ１－Ｌ２－は、単結合、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－、－ＮＲ６－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｓ－、－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＣＨ２－ＳＯ２－、－ＮＲ６－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ６、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、－ＣＨ２－ＮＲ６－、又は－ＣＯ－ＮＲ６－から選択され、ｍは、１又は２であり、Ｒ６は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
Ｒ７は、５～８員の複素環基であり、前記複素環基は、さらに、１つ以上のＲ８で置換されてもよく、各Ｒ８は、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ基、アルキル基、－ＣＯＯＨから選択され、前記アルキル基は、さらに、ハロゲンで置換されてもよい、請求項１～９のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
Ｒ７は、ピロリジル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロピラリル基、テトラヒドロピラリル基、テトラヒドロチアゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリン基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、【化11】
【請求項12】
前記化合物は、Ｎ－（３－（（５－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ベンゼン）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（５－フルオロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ベンゼン）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（５－シアノ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ベンゼン）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（５－メチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ベンゼン）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－アルキンアミド、
Ｎ－（２－フルオロ－５－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－アルキンアミド、
４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４）－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミド、
４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ）］）ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミド、
４－（シクロプロピル（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４）－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブタ－２－エナミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドＮ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）チオ）フェニル）アクリルアミドＮ－（３－（メチル（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（６－（４－モルホリニルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル））オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（２－フルオロ－５－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、Ｎ－（２－フルオロ－５－（（６－（４－モルホリニルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（４－（（６－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
Ｎ－（２－メチル－５－（（６－（４－モルホリニルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（２－シアノ－５－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（３－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－モルホリニルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－モルホリニルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（１，１－ジオキソチオモルホリニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）ベンゼン）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（２－チオ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
１－（４－（４－（３－アクリルアミドフェノキシ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－メチルピペラジン－２－カルボン酸、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ）ピロール－２（１Ｈ）－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（１，１－ジオキソチオモルホリニル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（１，１－ジオキソチオモルホリニル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（モルホリノメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、Ｎ－（３－（（６－（４－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（ピペリジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（３－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（モルホリン－４－ホルミル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（メチル（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（メチル（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（４－（４－（３－アクリルアミドフェノキシ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－１－メチルピペリジン－４－ホルムアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－アルキンアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（ピペリジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－アルキンアミドから選択される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
請求項１～１２のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、以下のステップを含む：ＷがＮである場合、
【化12】
ステップｂ）では、高温アルカリ性条件下で、化合物Ｉｂと、Ｈ－Ｘ－Ｙ－Ｚとを反応させて化合物Ｉｃを得て、
ステップｃ）では、化合物Ｉｃを、まず酸性条件で、さらにアンモニア水で処理した後に一般式Ｉの化合物を得て、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｃｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ７は、請求項１において定義される通りである方法。
【請求項14】
ステップａ）において、前記アルカリ性の試薬は、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムであり、前記触媒は、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又はＰｄ（ＰＰｈ３）４であり、前記高温は、８０～１００℃である、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
ステップｂ）において、前記アルカリ性の試薬は、炭酸カリウムであり、前記高温は、８０～１２０℃である、請求項１３に記載の方法。
【請求項16】
ステップｃ）において、前記酸性の試薬は、トリフルオロ酢酸である、請求項１３に記載の方法。
【請求項17】
請求項１～１２のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物又はその薬学的に許容される塩を製造する方法であって、以下のステップを含む：ＷがＣＲ１である場合、
【化13】
ステップｅ）では、アルカリ性条件下で、触媒作用下で、化合物Ｉｅと、対応するアルキン系化合物とをＳｏｎｏｇａｓｈｉｎａカップリング反応させて化合物Ｉｆを得て、
ステップｆ）では、高温アルカリ性条件下で、化合物Ｉｆを閉環反応させて化合物Ｉｇを得て、
ステップｇ）では、アルカリ性条件下で、化合物ＩｇとＳＥＭＣｌとを反応させて化合物Ｉｈを得て、
ステップｈ）では、高温アルカリ性条件下で、化合物Ｉｈと、Ｈ－Ｘ－Ｙ－Ｚとを反応させて化合物Ｉｊを得て、
ステップｉ）では、化合物Ｉｊを、まず酸性条件で、さらにアンモニア水で処理した後に一般式Ｉの化合物を得て、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｃｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ７は、請求項１において定義される通りである方法。
【請求項18】
ステップｄ）において、前記高温は、４０℃である、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
ステップｅ）において、前記アルカリ性の試薬は、トリエチルアミンであり、前記触媒は、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２及びＣｕＩから成る群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項20】
ステップｆ）において、前記アルカリ性の試薬は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであり、前記高温は、７０℃である、請求項１７に記載の方法。
【請求項21】
ステップｇ）において、前記アルカリ性の試薬は、ＮａＨである、請求項１７に記載の方法。
【請求項22】
ステップｈ）において、前記アルカリ性の試薬は、炭酸カリウムであり、前記高温は、８０～１２０℃である、請求項１７に記載の方法。
【請求項23】
ステップｉ）において、前記酸性の試薬は、トリフルオロ酢酸である、請求項１７に記載の方法。
【請求項24】
請求項１～１２のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する、医薬組成物。
【請求項25】
請求項１～１２のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物又はその薬学的に許容される塩、又は請求項２４に記載の医薬組成物のＢＴＫキナーゼ抑制剤の製造における使用。
【請求項26】
請求項１～１２のいずれか１項に記載の一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物又はその薬学的に許容される塩、又は請求項１３に記載の医薬組成物の、ＢＴＫキナーゼ活性に関連する疾患を予防及び／又は治療する薬物の製造における使用。
【請求項27】
前記疾患は、炎症、自己免疫性疾患、又は癌から選択され、前記炎症は、リウマチ様関節炎及び乾癬性関節炎を含む関節炎、炎症性腸炎、ブドウ膜炎であり、前記自己免疫性疾患は、多発性硬化症、狼瘡、乾癬、結節性疾患を含み、前記癌症は、乳癌、子宮頚癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳癌、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎癌、卵巣癌、膀胱癌、肝癌、卵管癌、卵巣腫、腹膜腫瘍、黒色腫、固形腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌、頭頸部腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄腫及び非小細胞性肺癌を含む、請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬の技術分野に属し、具体的には、新たなピロロ芳香族複素環化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物、並びにＢｒｕｔｏｎキナーゼ（ＢＴＫ）活性を調節し、かつＢＴＫ活性に関連する疾患を治療及び／又は予防する用途に関する。
【背景技術】
【0002】
細胞内シグナル伝達過程は、細胞が外界刺激に対して反応し、かつ最終的に特異的生物学的効果を引き起こす効果的な方式である。サイトカインは、様々なシグナル伝達経路により細胞内シグナル伝達を行うことにより、細胞増殖、造血機能及び免疫関連の多くの重要な生物学的機能の調節に関与することができる。タンパク質チロシンキナーゼ中のＢｒｕｔｏｎキナーゼ（ＢＴＫ）は、サイトカインシグナル伝達過程において重要な役割を果たしている。
【0003】
ＢＴＫファミリーは、１種の非受容体型プロテインキナーゼである。１９５２年、Ｂｒｕｔｏｎは、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（Ｘ－ｌｉｎｋｅｄ ａｇａｍｍａｇｌｏｍｕｌｉｎｅｍｉａ、ＸＬＡ）患者の体内で成熟Ｂ細胞が不足するため、自己免疫応答が効果的に生じることができないことを発見しており、遺伝子研究により、該患者のＸ染色体異常がＢＴＫ遺伝子を突然変異させることを発見し、これは、Ｂ細胞の発育成熟においてＢＴＫが重要な役割を持つことを示している。ＢＴＫは、Ｂ細胞抗原受容体（Ｂ ｃｅｌｌ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＢＣＲ）経路によって調節されて免疫反応に関与するだけでなく、Ｔｏｌｌ様受容体（Ｔｏｌｌ ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＴＬＲ）シグナル経路によって調節されて炎症反応に関与する。
【0004】
ＢＴＫファミリーのメンバーは、人体において主に造血組織に分布し、造血細胞の成長、分化に対して重要な調節作用を有する。ＢＴＫキナーゼは、主に骨髄由来の細胞及びＢ細胞に分布する。ＢＴＫは、細胞膜へのタンパク質の転位を媒介することを担うＰＨドメイン、ＰＲＲ及びＢｔｋの２つのモジュールを含むＴＨドメイン、ＢＴＫと他のタンパク質分子との相互作用を媒介するのに重要な役割を持つＳＨ２及びＳＨ３ドメイン、キナーゼ触媒ドメインのＳＨ１ドメインという５つのドメインを含む。
【0005】
ＢＴＫは、ＰＩ３（ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼＫ）、Ｇ－タンパク質共役受容体などと結合して活性化し、ＰＬＣγ２（ホスホリパーゼＣ－γ２）、ＰＫＣβＩ（セリンスレオニンキナーゼβＩ）などの下流のシグナル分子により、血管新生、細胞増殖及びアポトーシス、細胞運動への調節に関与する。ＢＴＫ活性化の過程において、ＰＨドメインとホスファチジルイノシトール－３，４，５－イノシトールトリスリン酸（ＰＩＰ３）とが結合し、膜転位が完了する。膜局在化後のＢＴＫは、活性化し、かつ２つのチロシン残基Ｔｙｒ５５１及びＴｙｒ２２３のリン酸基の転移に関与し、活性化ループ上のＴｙｒ５５１残基がＳｒｃファミリーのチロシンキナーゼによりリン酸化されるため、ＳＨ３ドメインにおけるＴｙｒ２３３の自己リン酸化を引き起こし、キナーゼの完全活性化に必要条件を提供する。ＢＴＫ活性化は、ＰＫＣβのネガティブフィードバック調節を受け、ＰＫＣβは、ＢＴＫのＳｅｒ１８０をリン酸化し、細胞膜へのＢＴＫのリクルートメント及びリン酸基転移を減少させることにより、その活性を低下させる。ＰＫＣ抑制性シグナルは、Ｂ細胞受容体シグナル経路におけるＢＴＫ活性のバランスを維持するのに重要な役割を持つ。
【0006】
ＢＴＫは、Ｂ細胞悪性腫瘍が発生する過程において、ＢＣＲとＴＣＲ経路により重要な役割を果たしている。複数種のＢ細胞悪性腫瘍において、ＢＴＫ機能を標的とすることは、高い治療効果を示す。複数のＢＴＫ抑制剤は、慢性リンパ球白血病、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び多発性骨髄腫に対する臨床実験において適切な治療効果を示す。また、他のＢ細胞悪性腫瘍において、ＢＴＫ抑制剤の作用も人々の興味を引き起こし、例えば、ＭＹＤ８８突然変異及びＮＦ－κＢ信号経路が関与する脾辺縁帯リンパ腫と、細胞生存においてＢＣＲ抗原（及び自己抗原）識別に関与する濾胞性リンパ腫とが発見された。注目すべきことは、全身性自己免疫疾患がある患者において、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫及び辺縁帯リンパ腫の発病率がより高く、ＢＴＫ経路の活性化は、自己免疫疾患の重要な病理学的事象であり、かつ臨床前の実験においてＢＴＫ抑制剤は高い効果を示すことである。研究により、ＢＴＫが乳癌細胞を保護しアポトーシスを回避するという作用を有することをさらに示した。
【0007】
リウマチ性関節炎（ＲＡ）は、自己免疫疾患であり、関節構造に炎症及び破壊が起こることを特徴とする。疾患が効果的に治療されていない場合には、関節機能の喪失により実質的な機能喪失と疼痛、ひいては早期死亡が起こる。したがって、ＲＡ治療は、疾患の進展を遅延させるだけでなく、症状を軽減することにより、関節破壊を止めることを目的とする。ＲＡの全世界の有病率は約０．８％であり、女性の有病率は男性の３倍である。ＲＡは、治療が困難であり、現在で治癒できず、かつ治療が主に疼痛を緩和し、患部関節の変性を防止することである。臨床的な治療ポリシーは、非ステロイド性抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤｓ）、ホルモン、疾患修飾抗リウマチ薬物（ＤＭＡＲＤＳ）及び生物薬を含み、主に関節損傷及び腫脹症状に対して緩和治療を行うことである。ＤＭＡＲＤＳ（例えば、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、サラゾスルファピリジン）を臨床的に応用して、ＤＭＡＲＤＳと生物薬とを併用する効果は高い。抗ＲＡ薬物が多いにもかかわらず、３０％以上の患者は依然として疼痛がある。最新研究は、ＢＴＫシグナル伝達経路の介入がＲＡ治療の新たな方法となることを示す。
【0008】
Ｔ細胞は、滑液腔内に多く存在し、ＲＡではＢ細胞を活性化することができるため、ＲＡの治療において常に注目されている標的である。Ｔ細胞の共刺激の遮断治療が既に許可されているが、ＲＡの治療においてＴ細胞を消耗することにより表現される治療価値は非常に限定されたものとなる。また、疾患の進展中のＢ細胞機能と自己抗原の生成が既に確認された。したがって、Ｂ細胞を標的として直接的又は間接的に治療する。重要なことは、Ｂ細胞を減少させることを目的とした療法がＲＡの臨床症状を効果的に改善し、Ｂ細胞がＲＡ疾患において重要な役割を持つことを示す。Ｂ細胞を標的（Ｂ細胞数を減少させるか又はＢ細胞の生存を抑制する）とした療法のＲＡに対する有効性により、ＲＡに対するＢ細胞の重要な役割を証明した。ＢＴＫは、ＢＣＲシグナル経路に関与することによりＢ細胞の成熟及び活性化に対して重要な役割を持つ。ＢＴＫ高発現のＢ細胞において、ＢＣＲ経路が強化され、かつ自己抗体の過発現が起こることにり、自己免疫反応が起こる。したがって、ＢＴＫは、自己免疫性疾患を治療する理想的な標的であり、前記自己免疫性疾患は、リウマチ様関節炎、多発性硬化症、狼瘡、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、ブドウ膜炎、結節性疾患を含むが、これらに限定されない。複数のＢＴＫ抑制剤は、臨床前動物モデルにおいて自己免疫疾患を治療する優れた治療効果を示す。
【0009】
近年、ＢＴＫ抑制剤の開発は急速に進歩している。市販の薬物Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂは、主にＢ細胞リンパ腫の治療に用いられ、臨床中・後期にあるＣＣ－２９２及びＡＣＰ－１９６は、Ｂ細胞リンパ腫の治療に加えて、ＲＡなどの自己免疫疾患適応症への応用を開発している。しかし、これらＢＴＫ抑制剤は、一般的に活性及び選択性が低く、また副作用が大きいなどの欠点を有する。したがって、キナーゼ、例えばＢｒｕｔｏｎキナーゼを抑制する新規又は改善された薬剤が常に必要とされて、新たな、より効果的な薬物を開発してＲＡ又は他のＢＴＫに関連する疾患を治療する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0010】
本発明者は、鋭意研究により、一連のピロロ芳香族複素環骨格を含有する化合物を設計して合成し、かつそれらに対してＢＴＫキナーゼ活性のスクリーニングを行い、研究の結果、このような化合物は、突出した抗ＢＴＫキナーゼの活性を有し、かつＢＴＫキナーゼ活性に関連する疾患を治療する薬物として開発されていることを示した。
【課題を解決するための手段】
【0011】
したがって、本発明は、一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を提供することを目的とする。
【0012】
【化1】
Ｗは、Ｎ又はＣＲ１から選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基から選択され、
Ｘは、－Ｏ－、－ＮＲ２－、－ＣＨ２－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＣＯ－から選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｙは、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、前記アリール基、ヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシ基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｚは、
【化2】
ｎは、０～４の整数であり、
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル基から選択され、前記アルキル基は、さらに、複素環基、－ＮＲａＲｂから選択される１つ以上の基で置換されてもよく、前記複素環基は、さらに、ハロゲン又はアルキル基で置換されてもよく、
Ｃｙは、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、前記アリール基、ヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｌ１とＬ２は、それぞれ独立して、単結合、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－、－ＮＲ６－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－及び－ＣＯ－から選択される１種又は複数種であり、
ｍは、１～４の整数であり、
Ｒ６は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｒ７は、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基は、さらに、１つ以上のＲ８で置換されてもよく、
各Ｒ８は、それぞれ独立して、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｏ（Ｏ）ＣＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－ＮＨＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択され、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、エステル基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらに結合された窒素原子と共に窒素含有複素環基を形成し、前記窒素含有複素環基は、さらに、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボキシル基、エステル基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基から選択される１つ以上の基で置換されてもよい。）
【0013】
本発明の好ましい実施形態では、本発明に係る一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩において、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－及び－ＮＲ２－から選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル基、及びシクロアルキル基から選択され、前記アルキル基は、好ましくは、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、前記シクロアルキル基は、好ましくは、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基であり、より好ましくは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基である。
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－及び－ＮＲ２－から選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル基、及びシクロアルキル基から選択され、前記アルキル基は、好ましくは、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、前記シクロアルキル基は、好ましくは、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基であり、より好ましくは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基である。
【0014】
本発明の他の好ましい実施形態では、本発明に係る一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩において、
Ｙは、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、又は５～１０員のヘテロアリール基から選択され、好ましくはフェニル基又はピリジン基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、前記アルキル基は、好ましくは、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、前記アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基であり、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基である。
Ｙは、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、又は５～１０員のヘテロアリール基から選択され、好ましくはフェニル基又はピリジン基であり、前記アリール基又はヘテロアリール基は、さらに、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、前記アルキル基は、好ましくは、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、前記アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基であり、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基である。
【0015】
本発明の他の好ましい実施形態では、本発明に係る一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩において、
Ｚは、
であり、
ｎは、０であり、
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル基から選択され、前記アルキル基は、さらに、－ＮＲａＲｂから選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらに結合された窒素原子と共に５～７員の窒素含有複素環基を形成し、前記窒素含有複素環基は、さらに、ハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
前記アルキル基は、好ましくは、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、
前記シクロアルキル基は、好ましくは、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基であり、より好ましくは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、
前記５～７員の窒素含有複素環基は、好ましくは、ピロリジル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロピラリル基、テトラヒドロピラリル基、テトラヒドロチアゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基である。
Ｚは、
【化3】
ｎは、０であり、
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル基から選択され、前記アルキル基は、さらに、－ＮＲａＲｂから選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらに結合された窒素原子と共に５～７員の窒素含有複素環基を形成し、前記窒素含有複素環基は、さらに、ハロゲン、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
前記アルキル基は、好ましくは、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、
前記シクロアルキル基は、好ましくは、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基であり、より好ましくは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、
前記５～７員の窒素含有複素環基は、好ましくは、ピロリジル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロピラリル基、テトラヒドロピラリル基、テトラヒドロチアゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基である。
【0016】
本発明の他の好ましい実施形態では、本発明に係る一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩において、
Ｚは、
であり、
ｎは、０であり、
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル基から選択され、前記アルキル基は、さらに、複素環基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、前記複素環基は、さらに、ハロゲン又はアルキル基で置換されてもよく、
前記アルキル基は、好ましくは、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、
前記シクロアルキル基は、好ましくは、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基であり、より好ましくは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、
前記複素環基は、好ましくは、３～８員の複素環基であり、より好ましくは、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロオキサゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基である。）
Ｚは、
【化4】
ｎは、０であり、
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル基から選択され、前記アルキル基は、さらに、複素環基から選択される１つ以上の基で置換されてもよく、前記複素環基は、さらに、ハロゲン又はアルキル基で置換されてもよく、
前記アルキル基は、好ましくは、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、
前記シクロアルキル基は、好ましくは、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基であり、より好ましくは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、
前記複素環基は、好ましくは、３～８員の複素環基であり、より好ましくは、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロオキサゾリル基、テトラヒドロチアゾリル基である。）
【0017】
本発明の他の好ましい実施形態では、本発明に係る一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、一般式ＩＩで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ１から選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基から選択され、
Ａは、Ｎ又はＣＲｃから選択され、
Ｒｃは、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基から選択され、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２－から選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｚは、
であり、
ｎは、０であり、
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル基から選択され、前記アルキル基は、さらに、－ＮＲａＲｂから選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらに結合された窒素原子と共に５～７員の窒素含有複素環基を形成し、
前記アルキル基は、好ましくは、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、
前記アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基であり、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
前記シクロアルキル基は、好ましくは、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基であり、より好ましくは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、
前記５～７員の窒素含有複素環基は、好ましくは、ピロリジル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロピラリル基、テトラヒドロピラリル基、テトラヒドロチアゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基であり、
Ｃｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ７は、一般式Ｉにおいて定義される通りである。
【化5】
Ｗは、Ｎ又はＣＲ１から選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基から選択され、
Ａは、Ｎ又はＣＲｃから選択され、
Ｒｃは、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基から選択され、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２－から選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｚは、
【化6】
ｎは、０であり、
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル基から選択され、前記アルキル基は、さらに、－ＮＲａＲｂから選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらに結合された窒素原子と共に５～７員の窒素含有複素環基を形成し、
前記アルキル基は、好ましくは、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、
前記アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基であり、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
前記シクロアルキル基は、好ましくは、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基であり、より好ましくは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、
前記５～７員の窒素含有複素環基は、好ましくは、ピロリジル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロピラリル基、テトラヒドロピラリル基、テトラヒドロチアゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基であり、
Ｃｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ７は、一般式Ｉにおいて定義される通りである。
【0018】
本発明の他の好ましい実施形態では、本発明に係る一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、本発明の前記一般式ＩＩＩで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ１から選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基から選択され、
Ａは、Ｎ又はＣＲｃから選択され、
Ｒｃは、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基から選択され、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２から選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｚは、
であり、
ｎは、０であり、
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル基から選択され、前記アルキル基は、さらに、－ＮＲａＲｂから選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらに結合された窒素原子と共に５～７員の窒素含有複素環基を形成し、
Ｅは、Ｎ又はＣＲｄから選択され、
Ｒｄは、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基から選択され、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基から選択され、
Ｌ１とＬ２は、それぞれ独立して、単結合、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－、－ＮＲ６－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－及び－ＣＯ－から選択される１種又は複数種であり、好ましくは、－Ｌ１－Ｌ２－は、単結合、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－、－ＮＲ６－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｓ－、－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＣＨ２－ＳＯ２－、－ＮＲ６－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ６、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、－ＣＨ２－ＮＲ６－、又は－ＣＯ－ＮＲ６－から選択され、
ｍは、１～４の整数であり、
Ｒ６は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｒ７は、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基は、さらに、１つ以上のＲ８で置換されてもよく、
各Ｒ８は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、前記アルキル基、アルコキシ基は、さらに、ハロゲンで置換されてもよく、
Ｒａは、水素、アルキル基から選択され、
前記アルキル基は、好ましくは、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、
前記アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基であり、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
前記シクロアルキル基は、好ましくは、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基であり、より好ましくは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、
前記複素環基は、好ましくは、５～８員の複素環基であり、より好ましくは、ピロリジル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロピラリル基、テトラヒドロピラリル基、テトラヒドロチアゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリン基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、
であり、
Ｗ、Ｘ、Ａ、Ｚは、一般式ＩＩにおいて定義される通りである。
【化7】
Ｗは、Ｎ又はＣＲ１から選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基から選択され、
Ａは、Ｎ又はＣＲｃから選択され、
Ｒｃは、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基から選択され、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２から選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｚは、
【化8】
ｎは、０であり、
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル基から選択され、前記アルキル基は、さらに、－ＮＲａＲｂから選択される１つ以上の基で置換されてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
又は、Ｒａ及びＲｂは、それらに結合された窒素原子と共に５～７員の窒素含有複素環基を形成し、
Ｅは、Ｎ又はＣＲｄから選択され、
Ｒｄは、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基から選択され、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基から選択され、
Ｌ１とＬ２は、それぞれ独立して、単結合、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－、－ＮＲ６－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－及び－ＣＯ－から選択される１種又は複数種であり、好ましくは、－Ｌ１－Ｌ２－は、単結合、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－、－ＮＲ６－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｓ－、－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＣＨ２－ＳＯ２－、－ＮＲ６－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ６、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、－ＣＨ２－ＮＲ６－、又は－ＣＯ－ＮＲ６－から選択され、
ｍは、１～４の整数であり、
Ｒ６は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｒ７は、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基は、さらに、１つ以上のＲ８で置換されてもよく、
各Ｒ８は、それぞれ独立して、ハロゲン、シアノ基、オキソ基、アルキル基、アルコキシ基、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、前記アルキル基、アルコキシ基は、さらに、ハロゲンで置換されてもよく、
Ｒａは、水素、アルキル基から選択され、
前記アルキル基は、好ましくは、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基であり、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキル基であり、
前記アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基であり、より好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基であり、
前記シクロアルキル基は、好ましくは、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基であり、より好ましくは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基であり、
前記複素環基は、好ましくは、５～８員の複素環基であり、より好ましくは、ピロリジル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロピラリル基、テトラヒドロピラリル基、テトラヒドロチアゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリン基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、
【化9】
Ｗ、Ｘ、Ａ、Ｚは、一般式ＩＩにおいて定義される通りである。
【0019】
本発明の他の好ましい実施形態では、本発明に係る一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、一般式ＩＶで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩であり、
Ｗは、Ｎ又はＣＲ１から選択され、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基から選択され、
Ｘは、－Ｏ－、－ＮＲ２－及び－Ｓ－から選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ａは、Ｎ又はＣＲｃから選択され、
Ｒｃは、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基から選択され、
Ｚは、
から選択され、
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基から選択され、
Ｌ１とＬ２は、それぞれ独立して、単結合、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－、－ＮＲ６－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－及び－ＣＯ－から選択される１種又は複数種であり、
ｍは、１～４の整数であり、
Ｒ６は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｒ７は、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基は、さらに、１つ以上のＲ８で置換されてもよく、
各Ｒ８は、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ基、アルキル基、－ＣＯＯＨから選択され、前記アルキル基は、さらに、ハロゲンで置換されてもよく、
－Ｌ１－Ｌ２－は、好ましくは、単結合、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－、－ＮＲ６－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｓ－、－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＣＨ２－ＳＯ２－、－ＮＲ６－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ６、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、－ＣＨ２－ＮＲ６－、又は－ＣＯ－ＮＲ６－から選択され、
前記複素環基は、好ましくは、５～８員の複素環基であり、より好ましくは、ピロリジル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロピラリル基、テトラヒドロピラリル基、テトラヒドロチアゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリン基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、
である。
【化10】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基から選択され、
Ｘは、－Ｏ－、－ＮＲ２－及び－Ｓ－から選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ａは、Ｎ又はＣＲｃから選択され、
Ｒｃは、水素、ハロゲン、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基から選択され、
Ｚは、
【化11】
Ｒ３は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｒ９は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基から選択され、
Ｌ１とＬ２は、それぞれ独立して、単結合、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－、－ＮＲ６－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－及び－ＣＯ－から選択される１種又は複数種であり、
ｍは、１～４の整数であり、
Ｒ６は、水素、アルキル基、シクロアルキル基から選択され、
Ｒ７は、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基から選択され、前記アルキル基、シクロアルキル基、複素環基は、さらに、１つ以上のＲ８で置換されてもよく、
各Ｒ８は、それぞれ独立して、ハロゲン、オキソ基、アルキル基、－ＣＯＯＨから選択され、前記アルキル基は、さらに、ハロゲンで置換されてもよく、
－Ｌ１－Ｌ２－は、好ましくは、単結合、－（ＣＨ２）ｍ－、－Ｏ－、－ＮＲ６－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＳＯ２－、－ＣＨ２－Ｏ－、－ＣＨ２－Ｓ－、－ＣＨ２－ＣＯ－、－ＣＨ２－ＳＯ２－、－ＮＲ６－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ６、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｏ－、－ＣＨ２－ＮＲ６－、又は－ＣＯ－ＮＲ６－から選択され、
前記複素環基は、好ましくは、５～８員の複素環基であり、より好ましくは、ピロリジル基、テトラヒドロイミダゾリル基、テトラヒドロピラリル基、テトラヒドロピラリル基、テトラヒドロチアゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリン基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、
【化12】
【0020】
本発明の代表的な化合物は、
Ｎ－（３－（（５－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ベンゼン）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（５－フルオロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ベンゼン）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（５－シアノ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ベンゼン）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（５－メチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ベンゼン）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－アルキンアミド、
Ｎ－（２－フルオロ－５－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－アルキンアミド、
４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４）－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミド、
４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ）］）ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミド、
４－（シクロプロピル（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４）－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブタ－２－エナミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）チオ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（メチル（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（６－（４－モルホリニルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル））オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（２－フルオロ－５－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（２－フルオロ－５－（（６－（４－モルホリニルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（４－（（６－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
Ｎ－（２－メチル－５－（（６－（４－モルホリニルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（２－シアノ－５－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（３－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－モルホリニルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－モルホリニルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（１，１－ジオキソチオモルホリニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）ベンゼン）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（２－チオ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
１－（４－（４－（３－アクリルアミドフェノキシ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－メチルピペラジン－２－カルボン酸、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ）ピロール－２（１Ｈ）－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（１，１－ジオキソチオモルホリニル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（１，１－ジオキソチオモルホリニル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（モルホリノメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（ピペリジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（３－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（モルホリン－４－ホルミル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（メチル（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（メチル（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（４－（４－（３－アクリルアミドフェノキシ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－１－メチルピペリジン－４－ホルムアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－アルキンアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（ピペリジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－アルキンアミド、
又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を含むが、これらに限定されない。
Ｎ－（３－（（５－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ベンゼン）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（５－フルオロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ベンゼン）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（５－シアノ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ベンゼン）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（５－メチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ベンゼン）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－アルキンアミド、
Ｎ－（２－フルオロ－５－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－アルキンアミド、
４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４）－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミド、
４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ）］）ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミド、
４－（シクロプロピル（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４）－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブタ－２－エナミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）チオ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（メチル（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（６－（４－モルホリニルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル））オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（２－フルオロ－５－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（２－フルオロ－５－（（６－（４－モルホリニルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（４－（（６－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）アクリルアミド、
Ｎ－（２－メチル－５－（（６－（４－モルホリニルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（２－メトキシ－５－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（２－シアノ－５－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（３－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－モルホリニルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－モルホリニルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（１，１－ジオキソチオモルホリニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）ベンゼン）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（２－チオ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
１－（４－（４－（３－アクリルアミドフェノキシ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－メチルピペラジン－２－カルボン酸、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ）ピロール－２（１Ｈ）－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（１，１－ジオキソチオモルホリニル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（１，１－ジオキソチオモルホリニル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（モルホリノメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（ピペリジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（３－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（モルホリン－４－ホルミル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（メチル（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（メチル（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（４－（４－（３－アクリルアミドフェノキシ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－１－メチルピペリジン－４－ホルムアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－アルキンアミド、
Ｎ－（３－（（６－（４－（ピペリジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－アルキンアミド、
又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を含むが、これらに限定されない。
【0021】
本発明の別の態様では、本発明に係る一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を製造する方法は、以下のステップを含む：
１）ＷがＮである場合、
ステップａ）では、高温アルカリ性条件下で、触媒作用下で、化合物Ｉａと、対応するホウ酸系化合物とを反応させて化合物Ｉｂを得て、前記アルカリ性の試薬は、好ましくは、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムであり、前記触媒は、好ましくは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又はＰｄ（ＰＰｈ３）４であり、前記温度は、好ましくは、８０～１００℃であり、
ステップｂ）では、高温アルカリ性条件下で、化合物Ｉｂと、Ｈ－Ｘ－Ｙ－Ｚとを反応させて化合物Ｉｃを得て、前記アルカリ性の試薬は、好ましくは、炭酸カリウムであり、前記温度は、好ましくは、８０～１２０℃であり、
ステップｃ）では、化合物Ｉｃを、まず酸性条件で、さらにアンモニア水で処理した後に一般式Ｉの化合物を得て、前記酸性の試薬は、好ましくは、トリフルオロ酢酸であり、
２）ＷがＣＲ１である場合、
ステップｄ）では、高温条件下で、化合物ＩｄとＩＣｌとを反応させてヨウ素化生成物Ｉｅを得て、前記温度は、好ましくは、４０℃であり、
ステップｅ）では、アルカリ性条件下で、触媒作用下で、化合物Ｉｅと、対応するアルキン系化合物とをＳｏｎｏｇａｓｈｉｎａカップリング反応させて化合物Ｉｆを得て、前記アルカリ性の試薬は、好ましくは、トリエチルアミンであり、前記触媒は、好ましくは、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２及びＣｕＩであり、
ステップｆ）では、高温アルカリ性条件下で、化合物Ｉｆを閉環反応させて化合物Ｉｇを得て、前記アルカリ性の試薬は、好ましくは、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであり、前記温度は、好ましくは、７０℃であり、
ステップｇ）では、アルカリ性条件下で、化合物ＩｇとＳＥＭＣｌとを反応させて化合物Ｉｈを得て、前記アルカリ性の試薬は、好ましくは、ＮａＨであり、
ステップｈ）では、高温アルカリ性条件下で、化合物Ｉｈと、Ｈ－Ｘ－Ｙ－Ｚとを反応させて化合物Ｉｊを得て、前記アルカリ性の試薬は、好ましくは、炭酸カリウムであり、前記温度は、好ましくは、８０～１２０℃であり、
ステップｉ）では、化合物Ｉｊを、まず酸性条件で、さらにアンモニア水で処理した後に一般式Ｉの化合物を得て、前記酸性の試薬は、好ましくは、トリフルオロ酢酸であり、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｃｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ７は、一般式Ｉにおいて定義される通りである。
１）ＷがＮである場合、
【化13】
ステップｂ）では、高温アルカリ性条件下で、化合物Ｉｂと、Ｈ－Ｘ－Ｙ－Ｚとを反応させて化合物Ｉｃを得て、前記アルカリ性の試薬は、好ましくは、炭酸カリウムであり、前記温度は、好ましくは、８０～１２０℃であり、
ステップｃ）では、化合物Ｉｃを、まず酸性条件で、さらにアンモニア水で処理した後に一般式Ｉの化合物を得て、前記酸性の試薬は、好ましくは、トリフルオロ酢酸であり、
２）ＷがＣＲ１である場合、
【化14】
ステップｅ）では、アルカリ性条件下で、触媒作用下で、化合物Ｉｅと、対応するアルキン系化合物とをＳｏｎｏｇａｓｈｉｎａカップリング反応させて化合物Ｉｆを得て、前記アルカリ性の試薬は、好ましくは、トリエチルアミンであり、前記触媒は、好ましくは、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２及びＣｕＩであり、
ステップｆ）では、高温アルカリ性条件下で、化合物Ｉｆを閉環反応させて化合物Ｉｇを得て、前記アルカリ性の試薬は、好ましくは、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであり、前記温度は、好ましくは、７０℃であり、
ステップｇ）では、アルカリ性条件下で、化合物ＩｇとＳＥＭＣｌとを反応させて化合物Ｉｈを得て、前記アルカリ性の試薬は、好ましくは、ＮａＨであり、
ステップｈ）では、高温アルカリ性条件下で、化合物Ｉｈと、Ｈ－Ｘ－Ｙ－Ｚとを反応させて化合物Ｉｊを得て、前記アルカリ性の試薬は、好ましくは、炭酸カリウムであり、前記温度は、好ましくは、８０～１２０℃であり、
ステップｉ）では、化合物Ｉｊを、まず酸性条件で、さらにアンモニア水で処理した後に一般式Ｉの化合物を得て、前記酸性の試薬は、好ましくは、トリフルオロ酢酸であり、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｃｙ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ７は、一般式Ｉにおいて定義される通りである。
【0022】
本発明の別の態様は、有効量の一般式Ｉに示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦型剤を含有する医薬組成物に関する。本発明は、さらに、一般式Ｉに示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はそれらの混合物形式、又は薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈又は賦型剤を混合することを含む上記組成物の製造方法に関する。
【0023】
本発明は、さらに、一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物のＢＴＫキナーゼ抑制剤の製造における用途に関する。
【0024】
本発明は、さらに、一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物の、ＢＴＫキナーゼ活性に関連する疾患を予防及び／又は治療する薬物の製造における用途に関する。ＢＴＫ活性に関連する前記疾患は、炎症、自己免疫性疾患、又は癌から選択されてよく、前記炎症は、特にリウマチ様関節炎、乾癬性関節炎のような関節炎、炎症性腸炎、ブドウ膜炎であり、前記自己免疫性疾患は、例えば、多発性硬化症、狼瘡、乾癬、結節性疾患であり、前記癌症は、例えば、乳癌、子宮頚癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳癌、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎癌、卵巣癌、膀胱癌、肝癌、卵管癌、卵巣腫、腹膜腫瘍、黒色腫、固形腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌、頭頸部腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄腫及び非小細胞性肺癌である。
【0025】
本発明は、さらに、ＢＴＫキナーゼ抑制剤として用いられる一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物の用途に関する。
【0026】
本発明は、さらに、ＢＴＫ活性に関連する疾患を予防及び／又は治療する薬物として用いられる一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物の用途に関する。ＢＴＫ活性に関連する前記疾患は、炎症、自己免疫性疾患、又は癌から選択されてよく、前記炎症は、特にリウマチ様関節炎、乾癬性関節炎のような関節炎、炎症性腸炎、ブドウ膜炎であり、前記自己免疫性疾患は、例えば、多発性硬化症、狼瘡、乾癬、結節性疾患であり、前記癌症は、例えば、乳癌、子宮頚癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳癌、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎癌、卵巣癌、膀胱癌、肝癌、卵管癌、卵巣腫、腹膜腫瘍、黒色腫、固形腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌、頭頸部腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄腫及び非小細胞性肺癌である。
【0027】
本発明は、さらに、ＢＴＫキナーゼの抑制が必要とされる患者に、治療有効量の一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物を投与することを含む、ＢＴＫキナーゼを抑制する方法に関する。
【0028】
本発明は、さらに、ＢＴＫ活性に関連する疾患の予防及び／又は治療が必要とされる患者に、治療有効量の一般式Ｉで示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、そのプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩、又はそれらを含む医薬組成物を投与することを含む、ＢＴＫ活性に関連する疾患を予防及び／又は治療する方法に関する。ＢＴＫ活性に関連する前記疾患は、炎症、自己免疫性疾患、又は癌から選択されてよく、前記炎症は、特にリウマチ様関節炎、乾癬性関節炎のような関節炎、炎症性腸炎、ブドウ膜炎であり、前記自己免疫性疾患は、例えば、多発性硬化症、狼瘡、乾癬、結節性疾患であり、前記癌症は、例えば、乳癌、子宮頚癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳癌、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎癌、卵巣癌、膀胱癌、肝癌、卵管癌、卵巣腫、腹膜腫瘍、黒色腫、固形腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌、頭頸部腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄腫及び非小細胞性肺癌である。
【0029】
本発明の属する分野の従来方法に従って、本発明の一般式Ｉで示される化合物は、酸と反応して薬学的に許容される酸性付加塩を生成することができる。前記酸は、無機酸及び有機酸を含み、特に好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、安息香酸を含む。
【0030】
また、本発明は、さらに、本発明の一般式Ｉで示される化合物のプロドラッグを含む。本発明に記載のプロドラッグは、一般式Ｉで示される化合物の誘導体であり、それ自体は、弱い活性を有し、ひいては活性がない可能性があるが、投与後に生理的条件下で（例えば代謝、溶剤分解又は別の方式により）対応する生物学的活性を有する形態に変換される。
【0031】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口に適用する形態、例えば、タブレット、糖衣錠、錠剤、水又は油懸濁液、分散可能な粉末又は顆粒、乳液、硬又は軟カプセル、又はシロップ剤又はエリキシル剤であってよい。本分野の任意の既知の医薬組成物の製造方法に従って、経口組成物を製造することができ、このような組成物は、甘味剤、矯味剤、着色剤及び防腐剤という成分から選択される１種又は複数種を含有して、美しくておいしい薬用製剤を提供する。タブレットは、活性成分と、混合に用いられる、タブレットを適切に製造する無毒の薬学的に許容される賦形剤とを含有する。これらの賦形剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムのような不活性賦形剤、微結晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、コーンスターチ又はアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアラビアゴムのような接着剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルカムパウダーのような潤滑剤であってよい。これらのタブレットは、コーティングされなくてもよく、薬物の味を遮蔽するか又は胃腸内で崩壊及び吸収を遅延させるように長時間にわたって徐放作用を提供するという既知の技術によりコーティングされてもよい。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性の味遮蔽物質、又はエチルセルロース、セルロースアセテートブチレート等の時間延長物質を用いることができる。
【0032】
また、活性成分と、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンのような不活性固体希釈剤とを混合した硬ゼラチンカプセル、又は活性成分と、ポリエチレングリコールのような水溶性担体、又はピーナッツ油、流動パラフィン若しくはオリーブ油のような油溶媒とを混合した軟ゼラチンカプセルを用いて、経口製剤を提供することができる。
【0033】
水懸濁液は、活性物質と、混合に用いられる、水懸濁液を適切に製造する賦形剤とを含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及びアラビアゴムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然に生成されるリン脂質（例えばレシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレート）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール（ｈｅｐｔａｄｅｃａｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ））、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばポリエチレンオキシドソルビットモノオレエート）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えばポリエチレンオキシドソルビタンモノオレエート）であってよい。水懸濁液もエチルパラベン又はプロピルパラベンのような１種又は複数種の防腐剤と、１種又は複数種の着色剤と、１種又は複数種の矯味剤と、スクロース、サッカリン又はアスパルテームのような１種又は複数種の甘味剤とを含有することができる。
【0034】
油懸濁液は、活性成分をピーナッツ油、オリーブ油、ごま油又はヤシ油のような植物油、又は流動パラフィンのような鉱物油に懸濁させることにより製造することができる。油懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有することができる。上記甘味剤及び矯味剤を添加することにより口に合う製剤を提供する。酸化防止剤、例えばブチルヒドロキシアニソール又はα－トコフェロールを添加することにより、これらの組成物を保存することができる。
【0035】
水を添加することにより、水懸濁液の製造に適用する分散可能な粉末及び顆粒を用いて、活性成分と混合のための分散剤又は湿潤剤、懸濁剤又は１種又は複数種の防腐剤を提供することができる。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、上記例を説明することができる。さらに、他の賦形剤、例えば甘味剤、矯味剤及び着色剤を添加することができる。酸化防止剤、例えばアスコルビン酸を添加することにより、これらの組成物を保存する。
【0036】
本発明の医薬組成物も、水中油型エマルションの形態である。油相は、オリーブ油若しくはピーナッツ油のような植物油、又は流動パラフィンのような鉱物油、又はそれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然に産生されるリン脂質（例えば大豆レシチン）、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル（例えばソルビタンモノオレエート）、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えばポリエチレンオキシドソルビットモノオレエート）であってよい。乳剤も甘味剤、矯味剤、防腐剤及び酸化防止剤を含有することができる。甘味剤、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースでシロップ及びエリキシル剤を製造することができる。このような製剤も緩和剤、防腐剤、着色剤及び酸化防止剤を含有することができる。
【0037】
医薬組成物は、無菌注射水溶液の形態であってよい。使用される許容可能な溶媒及び溶剤は、水、リンガー溶液及び等張食塩水を含む。無菌注射製剤は、活性成分が油相に溶解される無菌注射水中油型マイクロエマルションであってよい。例えば、活性成分を大豆油とレシチンの混合物に溶解する。次に油溶液を水とグリセリンの混合物に添加し処理してマイクロエマルションを形成する。局所的に大量に注射することにより、注射液又はマイクロエマルションを患者の血流に注入することができる。又は、本発明の化合物の一定の循環濃度を保持できる方式で、溶液とマイクロエマルションを投与することが好ましい。このような一定の濃度を保持するために、連続静脈内投与装置を用いることができる。このような装置の例はＤｅｌｔｅｃＣＡＤＤ－ＰＬＵＳ．ＴＭ．５４００型の静脈注射ポンプである。
【0038】
医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の無菌注射水又は油懸濁液の形態であってよい。既知の技術に応じて、上記適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤で該懸濁液を製造することができる。無菌注射製剤も非毒性の非経口投与に許容可能な希釈剤又は溶剤中で製造された無菌注射溶液又は懸濁液、例えば１，３－ブチレングリコールで製造された溶液であってよい。また、無菌不揮発性油を溶剤又は懸濁媒体としやすい。この目的のために、合成したモノグリセリド又はジグリセリドを含む任意のブレンド不揮発性油を使用することができる。また、脂肪酸、例えばオレイン酸も、注射剤の製造に用いられる。
【0039】
直腸投与のための坐薬形態で本発明の化合物を投与することができる。薬物を、通常の温度で固体であるが直腸中に液体であるため、直腸中に溶けて薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合して、これらの医薬組成物を製造することができる。このような物質は、カカオ脂、グリセロゼラチン、水素化植物油、各種分子量のポリエチレングリコール及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物を含む。
【0040】
当業者によく知られているように、薬物の投与量は、様々な要因に依存し、使用される特定化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の健康状況、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与方式、排泄の速度、薬物の組み合わせなどの要因を含むが、これらに限定されず、また、最適な治療方式、例えば治療のモード、一般式化合物の日用量又は薬学的に許容される塩の種類は、従来の治療プランに基づいて検証することができる。
【0041】
本発明は、一般式Ｉのピロロ芳香族複素環骨格を含有する化合物及びその薬学的に許容可能な塩、水和物又は溶媒和物を活性成分として含有し、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と混合して組成物を製造し、かつ臨床的に許容できる剤型を製造することができる。他の不利な作用、例えばアレルギー反応等が発生しない限り、本発明の誘導体は、他の活性成分と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物は、唯一の活性成分としてもよいし、ＢＴＫ活性に関連する疾患を治療する他の薬物と併用してもよい。併用治療は、各治療成分を同時、別途又は連続的に投与することにより実現される。
【0042】
本発明では、ＢＴＫ活性試験により、本発明の化合物がＢＴＫキナーゼの活性を顕著に調節する効果を有するため、ＢＴＫの活性に関連する疾患、例えば炎症、自己免疫性疾患、癌又は他の疾患の治療及び／又は予防に用いることができることを発見した。特にリウマチ様関節炎、乾癬、及び／又は軟骨の劣化、骨関節の劣化に関連する疾患を治療及び／又は予防する薬物の製造に用いられる。
【0043】
発明の詳細な説明：
特に反する記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲に用いられる用語は、下記の意味を有する。
特に反する記載がない限り、明細書及び特許請求の範囲に用いられる用語は、下記の意味を有する。
【0044】
用語「アルキル基」とは、１～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基である飽和脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは、１～１２個の炭素原子を含有するアルキル基であり、より好ましくは、１～６個の炭素原子を含有するアルキル基である。非限定的な例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２，３－ジメチルヘキシル基、２，４－ジメチルヘキシル基、２，５－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基、ｎ－ノニル基、２－メチル－２－エチルヘキシル基、２－メチル－３－エチルヘキシル基、２，２－ジエチルペンチル基、ｎ－デシル基、３，３－ジエチルヘキシル基、２，２－ジエチルヘキシル基及びその様々な分岐鎖異性体等を含む。より好ましくは、１～６個の炭素原子を含有する低級アルキル基であり、非限定的な例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基等を含む。アルキル基は、置換されるか又は置換されなくてよく、置換された場合、置換基は、任意の使用可能な接続点で置換されてよく、前記置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
【0045】
用語「アルケニル基」とは、少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合からなる上記で定義されたようなアルキル基、例えばビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－、２－又は３－ブテニル基等を指す。アルケニル基は、置換されるか又は置換されなくてよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基から独立して選択される１つ以上の基である。
【0046】
用語「アルキニル基」とは、少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素三重結合からなる上記で定義されたようなアルキル基、例えばエチニル基、プロピニル基、ブチニル基等を指す。アルキニル基は、置換されるか又は置換されなくてよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基から独立して選択される１つ以上の基である。
【0047】
用語「シクロアルキル基」とは、飽和又は一部不飽和の単環又は多環式環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は、３～２０個の炭素原子を含み、好ましくは、３～１２個の炭素原子を含み、より好ましくは、３～６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基等を含み、多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び橋かけ環式シクロアルキル基を含む。
【0048】
用語「スピロシクロアルキル基」とは、５～２０員の単環間に１つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有し、１つ以上の二重結合を含有してよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない多環式基を指す。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。環同士が共有するスピロ原子の数量に応じて、スピロシクロアルキル基を単環式スピロシクロアルキル基、二環式スピロシクロアルキル基又は多環式スピロシクロアルキル基に分け、好ましくは、単環式スピロシクロアルキル基及び二環式スピロシクロアルキル基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員の単環式スピロシクロアルキル基である。スピロシクロアルキル基の非限定的な例は、
を含む。
【化15】
【0049】
用語「縮合シクロアルキル基」とは、系における各環と系における他の環とが、隣接した一対の炭素原子を共有し、１つ以上の環が、１つ以上の二重結合を含有してよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない５～２０員の全炭素多環式基を指す。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式縮合シクロアルキル基に分けられてよく、好ましくは、５員／５員又は５員／６員のビシクロアルキル基である。縮合シクロアルキル基の非限定的な例は、
を含む。
【化16】
【0050】
用語「橋かけ環式シクロアルキル基」とは、いずれか２つの環が直接結合しない２つの炭素原子を共有し、１つ以上の二重結合を含有してよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない５～２０員の全炭素多環式基を指す。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式橋かけ環式シクロアルキル基に分けられてよく、好ましくは、二環、三環又は四環であり、より好ましくは、二環又は三環である。橋かけ環式シクロアルキル基の非限定的な例は、
を含む。
【化17】
【0051】
前記シクロアルキル環は、アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル環に縮合されてよく、親構造に結合された環は、シクロアルキル基であり、非限定的な例は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタン基等を含む。アルキニル基は、任意に置換されるか又は置換されなくてよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
【0052】
用語「複素環基」とは、３～２０個の環構成原子を含み、１つ以上の環構成原子が窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ｍが０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、他の環構成原子が炭素である飽和又は一部不飽和の単環又は多環式環状炭化水素置換基を指す。好ましくは、３～１２個の環構成原子を含み、そのうちの１～４個がヘテロ原子であり、最も好ましくは、３～８個の環構成原子を含み、そのうちの１～３個がヘテロ原子であり、最も好ましくは、５～７個の環構成原子を含み、そのうちの１～２個又は１～３個がヘテロ原子である。単環式複素環基の非限定的な例は、ピロリジル基、イミダゾリル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロフラン基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基、ピラニル基等を含む、好ましくは、１，２，５－オキサジアゾリル基、ピラニル基又はモルホリニル基である。多環式複素環基は、スピロ環、縮合環及び橋かけ環式複素環基を含む。
【0053】
用語「スピロ複素環基」とは、５～２０員の単環間に１つの原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有し、１つ以上の環構成原子が窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ｍが０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、他の環構成原子が炭素である多環式複素環基を指す。１つ以上の二重結合を含有してよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がない。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。環同士が共有するスピロ原子の数量に応じて、スピロ複素環基を単環式スピロ複素環基、二環式スピロ複素環基又は多環式スピロ複素環基に分け、好ましくは、単環式スピロ複素環基と二環式スピロ複素環基である。より好ましくは、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員の単環式スピロ複素環基である。スピロ複素環基の非限定的な例は、
を含む。
【化18】
【0054】
用語「縮合複素環基」とは、系における各環と系における他の環が、隣接した一対の原子を共有し、１つ以上の環が、１つ以上の二重結合を含有してよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がなく、かつ１つ以上の環構成原子が窒素、酸素、又はＳ（Ｏ）ｍ（ｍが０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、他の環構成原子が炭素である５～２０員の多環式複素環基を指す。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式縮合複素環基に分けられてよく、より好ましくは、５員／５員又は５員／６員の二環式縮合複素環基である。縮合複素環基の非限定的な例は、
を含む。
【化19】
【0055】
用語「橋かけ環式複素環基」とは、いずれか２つの環が直接結合しない２つの原子を共有し、１つ以上の二重結合を含有してよいが、完全に共役したπ電子系を有する環がなく、かつ１つ以上の環構成原子が窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ｍが０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、他の環構成原子が炭素である５～１４員の多環式複素環基を指す。好ましくは、６～１４員であり、より好ましくは、７～１０員である。構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式橋かけ環式複素環基に分けられてよく、好ましくは、二環、三環又は四環であり、より好ましくは、二環又は三環である。橋かけ環式複素環基の非限定的な例は、
を含む。
【化20】
【0056】
前記複素環基環は、アリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル環に縮合されてよく、親構造に結合された環は複素環基であり、その非限定的な例は、
を含む。
【化21】
【0057】
複素環基は、任意に置換されるか又は置換されなくてよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
【0058】
用語「アリール基」とは、共役したπ電子系を有する６－１４員の全炭素単環又は縮合多環式（つまり、隣接した炭素原子対を共有する環）基を指し、好ましくは、６－１０員であり、例えばフェニル基及びナフチル基である。より好ましくは、フェニル基である。前記アリール環は、ヘテロアリール基、複素環基又はシクロアルキル基の環に縮合されてよく、親構造に結合された環はアリール環であり、その非限定的な例は、
を含む。
【化22】
【0059】
アリール基は、置換されるか又は置換されなくてよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
【0060】
用語「ヘテロアリール基」とは、酸素、硫黄及び窒素から選択される１～４個のヘテロ原子、５～１４個の環構成原子を含むヘテロ芳香族系を指す。ヘテロアリール基は、好ましくは、５～１０員であり、１～３個のヘテロ原子を含有し、より好ましくは、５員又は６員であり、１～２個のヘテロ原子を含有し、好ましくは、例えば、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、テトラゾール基、ピリジル基、ピリミジル基、チアジアゾール、ピラジニル基等であり、好ましくは、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基又はピリミジニル基、チアゾリル基であり、より好ましくは、ピラゾリル基又はチアゾリル基である。前記ヘテロアリール基は、アリール基、複素環基又はシクロアルキル基の環に縮合されてよく、親構造に結合された環はヘテロアリール環であり、その非限定的な例は、
を含む。
【化23】
【0061】
ヘテロアリール基は、任意に置換されるか又は置換されなくてよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
【0062】
用語「アルコキシ基」は、－Ｏ－（アルキル基）及び－Ｏ－（非置換のシクロアルキル基）を指し、アルキル基の定義は上述のとおりである。アルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を含む。アルコキシ基は、任意に置換されるか又は置換されなくてよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から独立して選択される１つ以上の基である。
【0063】
用語「ハロゲン化アルキル基」とは、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を指し、アルキル基は、上記で定義したようなものである。
【0064】
用語「ハロゲン化アルコキシ基」とは、１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシ基を指し、アルコキシ基は、上記で定義したようなものである。
【0065】
用語「ヒドロキシアルキル基」とは、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指し、アルキル基は、上記で定義したようなものである。
【0066】
用語「ヒドロキシ基」とは、－ＯＨ基を指す。
【0067】
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【0068】
用語「アミノ基」とは、－ＮＨ２を指す。
【0069】
用語「シアン基」とは、－ＣＮを指す。
【0070】
用語「ニトロ基」とは、－ＮＯ２を指す。
【0071】
用語「オキソ基」とは、＝Ｏを指す。
【0072】
用語「カルボキシル基」とは、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【0073】
用語「メルカプト基」とは、－ＳＨを指す。
【0074】
用語「エステル基」とは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル基）又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル基）を指し、アルキル基及びシクロアルキル基は、上記で定義したようなものである。
【0075】
用語「アシル基」とは、－Ｃ（Ｏ）Ｒ基を含有する化合物を指し、Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基である。
【0076】
用語「スルホン酸基」とは、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨを指す。
【0077】
用語「スルホン酸エステル基」とは、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ（アルキル基）又は－Ｓ（Ｏ）２Ｏ（シクロアルキル基）を指し、アルキル基及びシクロアルキル基は、上記で定義したようなものである。
【0078】
「任意」又は「任意に」は、後に記載されるイベント又は環境が発生してよいが、必ずしも発生することではないことを意味し、該説明は、該イベント又は環境が発生するか又は発生しない場合を含む。例えば、「任意にアルキル基で置換された複素環基」は、アルキル基が存在してよいが、必ずしも存在するものではないことを意味し、該説明は、複素環基がアルキル基で置換される場合と、複素環基がアルキル基で置換されない場合とを含む。
【0079】
「置換」とは、基における１つ以上の水素原子、好ましくは最多５個、より好ましくは１～３個の水素原子がそれぞれ独立して、対応する数量の置換基で置換されることを指す。置換基が可能な化学部位のみにあることは言うまでもない。当業者であれば、努力することなく、（実験又は理論により）可能又は不可能な置換を特定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシル基と、不飽和結合を有する炭素原子（例えば、エチレン系）とが結合する場合、安定しない可能性がある。
【0080】
「医薬組成物」は、１種又は複数種の本発明に記載の化合物又はその生理学的／薬学的に許容される塩又はプロドラッグと他の化学成分の混合物、及び生理学的／薬学的に許容される担体と賦型剤のような他の成分を含有するものを示す。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収を容易にすることにより、生物学的活性を発揮することを目的とする。
【0081】
「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩を意味し，このような塩は、哺乳動物の体内に投与する場合に安全性及び有効性を有し、かつ所望の生物学的活性を有する。
【0082】
本発明の化合物の合成方法
本発明の目的を達成するために、本発明は、以下の技術手段を採用する。
本発明の目的を達成するために、本発明は、以下の技術手段を採用する。
【0083】
本発明の一般式Ｉで示される化合物又はその塩の製造方法は以下のとおりである。
１）ＷがＮである場合、スキーム１の方法に従い、化合物Ｉａを出発原料として、Ｓｕｚｕｋｉ反応、カップリング及び脱保護反応を経て一般式Ｉの化合物を得ることができる。
スキーム１における合成：
高温アルカリ性条件下で、触媒作用下で、化合物Ｉａと、対応するホウ酸又はホウ酸ピナコールエステル系化合物とを反応させて化合物Ｉｂを得て、前記アルカリ性の試薬は、好ましくは、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムであり、前記触媒は、好ましくは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又はＰｄ（ＰＰｈ３）４であり、前記温度は、好ましくは、８０～１００℃であり、次に、高温アルカリ性条件下で、化合物Ｉｂと、Ｈ－Ｘ－Ｙ－Ｚとを反応させて化合物Ｉｃを得て、前記アルカリ性の試薬は、好ましくは、炭酸カリウムであり、前記温度は、好ましくは、８０～１２０℃であり、最後に、化合物Ｉｃを、まず酸性条件で、さらにアンモニア水で処理した後に一般式Ｉの化合物を得て、前記酸性の試薬は、好ましくは、トリフルオロ酢酸である。
２）ＷがＣＲ１である場合、スキーム２の方法に従い、Ｉｄを出発原料として、ヨウ素化反応、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｎａカップリング反応、閉環反応、ＳＥＭ保護、カップリング及び脱保護反応を経て一般式Ｉの化合物を得ることができる。
スキーム２における合成：
高温条件下で、化合物ＩｄとＩＣｌとを反応させてヨウ素化生成物Ｉｅを得て、前記温度は、好ましくは、４０℃であり、次に、アルカリ性条件下で、触媒作用下で、化合物Ｉｅと、対応するアルキン系化合物とをＳｏｎｏｇａｓｈｉｎａカップリング反応させて化合物Ｉｆを得て、前記アルカリ性の試薬は、好ましくは、トリエチルアミンであり、前記触媒は、好ましくは、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２及びＣｕＩであり、次に、高温アルカリ性条件下で、化合物Ｉｆを閉環反応させて化合物Ｉｇを得て、前記アルカリ性の試薬は、好ましくは、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであり、前記温度は、好ましくは、７０℃であり、次に、アルカリ性条件下で、化合物ＩｇとＳＥＭＣｌとを反応させて化合物Ｉｈを得て、前記アルカリ性の試薬は、好ましくは、ＮａＨであり、さらに、高温アルカリ性条件下で、化合物Ｉｈと、Ｈ－Ｘ－Ｙ－Ｚとを反応させて化合物Ｉｊを得て、前記アルカリ性の試薬は、好ましくは、炭酸カリウムであり、前記温度は、好ましくは、８０～１２０℃であり、最後に、化合物Ｉｊを、まず酸性条件で、さらにアンモニア水で処理した後に一般式Ｉの化合物を得て、前記酸性の試薬は、好ましくは、トリフルオロ酢酸である。
１）ＷがＮである場合、スキーム１の方法に従い、化合物Ｉａを出発原料として、Ｓｕｚｕｋｉ反応、カップリング及び脱保護反応を経て一般式Ｉの化合物を得ることができる。
【化24】
高温アルカリ性条件下で、触媒作用下で、化合物Ｉａと、対応するホウ酸又はホウ酸ピナコールエステル系化合物とを反応させて化合物Ｉｂを得て、前記アルカリ性の試薬は、好ましくは、炭酸カリウム又は炭酸ナトリウムであり、前記触媒は、好ましくは、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２又はＰｄ（ＰＰｈ３）４であり、前記温度は、好ましくは、８０～１００℃であり、次に、高温アルカリ性条件下で、化合物Ｉｂと、Ｈ－Ｘ－Ｙ－Ｚとを反応させて化合物Ｉｃを得て、前記アルカリ性の試薬は、好ましくは、炭酸カリウムであり、前記温度は、好ましくは、８０～１２０℃であり、最後に、化合物Ｉｃを、まず酸性条件で、さらにアンモニア水で処理した後に一般式Ｉの化合物を得て、前記酸性の試薬は、好ましくは、トリフルオロ酢酸である。
２）ＷがＣＲ１である場合、スキーム２の方法に従い、Ｉｄを出発原料として、ヨウ素化反応、Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｎａカップリング反応、閉環反応、ＳＥＭ保護、カップリング及び脱保護反応を経て一般式Ｉの化合物を得ることができる。
【化25】
高温条件下で、化合物ＩｄとＩＣｌとを反応させてヨウ素化生成物Ｉｅを得て、前記温度は、好ましくは、４０℃であり、次に、アルカリ性条件下で、触媒作用下で、化合物Ｉｅと、対応するアルキン系化合物とをＳｏｎｏｇａｓｈｉｎａカップリング反応させて化合物Ｉｆを得て、前記アルカリ性の試薬は、好ましくは、トリエチルアミンであり、前記触媒は、好ましくは、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２及びＣｕＩであり、次に、高温アルカリ性条件下で、化合物Ｉｆを閉環反応させて化合物Ｉｇを得て、前記アルカリ性の試薬は、好ましくは、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであり、前記温度は、好ましくは、７０℃であり、次に、アルカリ性条件下で、化合物ＩｇとＳＥＭＣｌとを反応させて化合物Ｉｈを得て、前記アルカリ性の試薬は、好ましくは、ＮａＨであり、さらに、高温アルカリ性条件下で、化合物Ｉｈと、Ｈ－Ｘ－Ｙ－Ｚとを反応させて化合物Ｉｊを得て、前記アルカリ性の試薬は、好ましくは、炭酸カリウムであり、前記温度は、好ましくは、８０～１２０℃であり、最後に、化合物Ｉｊを、まず酸性条件で、さらにアンモニア水で処理した後に一般式Ｉの化合物を得て、前記酸性の試薬は、好ましくは、トリフルオロ酢酸である。
【発明を実施するための形態】
【0084】
以下、実施例と合わせて本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【0085】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び質量分析（ＭＳ）により決定される。ＮＭＲ変位は、１０－６（ｐｐｍ）の単位で与えられる。ＮＭＲの測定は、Ｂｒｕｋｅｒｄｐｓ３００型核磁気計を用いて、測定溶媒が重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
ＭＳの測定は、１１００ＳｅｒｉｅｓＬＣ／ＭＳＤＴｒａｐ（ＥＳＩ）質量分析計（メーカー：Ａｇｉｌｅｎｔ，）を用いる。
ＭＳの測定は、１１００ＳｅｒｉｅｓＬＣ／ＭＳＤＴｒａｐ（ＥＳＩ）質量分析計（メーカー：Ａｇｉｌｅｎｔ，）を用いる。
【0086】
液相の製造は、ｌｃ３０００高速液体クロマトグラフ及びｌｃ６０００高速液体クロマトグラフ（メーカー：創新通恒）を用いる。
【0087】
ＨＰＬＣの測定は、島津ＬＣ－２０ＡＤ高速液体クロマトグラフ（ＡｇｉｌｅｎｔＴＣ－Ｃ１８２５０×４．６ｍｍ５ｖｍクロマトグラフィーカラム）と島津ＬＣ－２０１０ＡＨＴ高速液体クロマトグラフ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＣ１８２５０×４．６ｍｍ５ｕｍクロマトグラフィーカラム）を用いる。
【0088】
キナーゼ平均抑制率及びＩＣ５０値の測定は、多機能Ｃｙｔａｔｉｏｎ３マイクロプレートリーダー（米国Ｂｉｏｔｅｃｋ社）を用いる。
【0089】
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、青島海洋化工ＧＦ２５４シリカゲルプレートを用いて、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）において使用されたシリカゲルプレートの規格は０．１５ｍｍ～０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーにより製品を分離精製する規格は０．４ｍｍ～０．５ｍｍである。
【0090】
カラムクロマトグラフィーは、一般的に、青島海洋シリカゲル１００～２００メッシュ、２００～３００メッシュのシリカゲルを担体として用いる。
【0091】
本発明の既知の出発原料は、当分野において公知の方法に従って合成してよいか、又は網化商城、北京偶合、Ｓｉｇｍａ、百霊威、易世明、上海書亜、伊諾凱、安耐吉化学などの会社から購入することができる。
【0092】
実施例では、別途記載されない限り、反応は、いずれもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気下で行うことができる。
【0093】
アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気は、反応瓶に約１Ｌの容積のアルゴンガス又は窒素ガスバルーンを接続することを指す。
【0094】
マイクロ波反応には、ＣＥＭＳＤｉｓｃｏｖｅｒＳＰ型マイクロ波反応器を用いる。
【0095】
実施例では、別途記載されない限り、溶液とは、水溶液を指す。
【0096】
実施例では、別途記載されない限り、反応の温度は室温で、２０℃～３０℃である。
【0097】
実施例における反応プロセスの監視は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて、反応において用いられる展開剤系は、Ａ：ジクロロメタン及びメタノール系と、Ｂ：ｎ－ヘキサン及び酢酸エチル系と、Ｃ：石油エーテル及び酢酸エチル系と、Ｄ：アセトンと、を含み、溶剤の体積比は、化合物の極性によって調節される。
【0098】
化合物を精製する場合に採用されたカラムクロマトグラフィーの溶離剤系及び薄層クロマトグラフィーの展開剤系は、Ａ：ジクロロメタン及びメタノール系と、Ｂ：ｎ－ヘキサン及び酢酸エチル系と、Ｃ：石油エーテル及び酢酸エチル系と、を含み、溶剤の体積比は、化合物の極性によって調節され、さらに少量のトリエチルアミンと酢酸等のアルカリ性又は酸性試薬を添加して調節することができる。
【0099】
実施例１：Ｎ－（３－（（５－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ベンゼン）アクリルアミドの製造
ステップ１：４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒド（中間体１Ａ）の合成
４－フルオロベンズアルデヒド（５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの水に溶解し、Ｎ－メチルピペラジン（６．８６ｇ、６８ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（７．２６ｇ、６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１００℃に加熱し１６時間撹拌する。反応液を室温まで冷却し、１００ｍＬの水を添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した後にｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）でパルプ化し、濾過し、濾過ケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、７ｇの黄色固体状の標題生成物を得て、収率が８５％である。
【化26】
４－フルオロベンズアルデヒド（５ｇ、４０ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの水に溶解し、Ｎ－メチルピペラジン（６．８６ｇ、６８ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（７．２６ｇ、６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１００℃に加熱し１６時間撹拌する。反応液を室温まで冷却し、１００ｍＬの水を添加し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した後にｎ－ヘキサン（１００ｍＬ）でパルプ化し、濾過し、濾過ケーキをｎ－ヘキサンで洗浄し、７ｇの黄色固体状の標題生成物を得て、収率が８５％である。
【0100】
ステップ２：１－（４－エチニルフェニル）－４－メチルピペラジン（中間体１Ｂ）の合成
ＴＭＳＣＨ２Ｎ２（１８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で温度を－７８℃まで下げ、ｎ－ＢｕＬｉ（１４．４ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、滴下が完了した後、－７８℃で１時間反応し続ける。４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒド（６．１２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解して徐々に反応液に滴下し、滴下が完了した後に１時間撹拌し続け、その後に室温までゆっくり昇温し、１時間撹拌し続ける。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）を添加して抽出し、有機相を合わせ、さらに飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、５ｇの黄色固体状の標題生成物を得て、収率が８３％である。
ＴＭＳＣＨ２Ｎ２（１８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で温度を－７８℃まで下げ、ｎ－ＢｕＬｉ（１４．４ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、滴下が完了した後、－７８℃で１時間反応し続ける。４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒド（６．１２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解して徐々に反応液に滴下し、滴下が完了した後に１時間撹拌し続け、その後に室温までゆっくり昇温し、１時間撹拌し続ける。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）を添加して抽出し、有機相を合わせ、さらに飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、５ｇの黄色固体状の標題生成物を得て、収率が８３％である。
【0101】
ステップ３：４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－アミン（中間体１Ｃ）の合成
４－ブロモピリジン－２－アミン（１７．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、温度を－２０℃まで下げ、ＮＣＳ（１４．７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した後、反応液を室温までゆっくり昇温し、２４時間撹拌する。反応が完了した後、反応液に２００ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（１００ｍ×３）で抽出し、有機相を合わせ、次に飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、１５ｇの黄色固体状の標題生成物を得て、収率が７２％である。
４－ブロモピリジン－２－アミン（１７．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、温度を－２０℃まで下げ、ＮＣＳ（１４．７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した後、反応液を室温までゆっくり昇温し、２４時間撹拌する。反応が完了した後、反応液に２００ｍＬの水を添加し、酢酸エチル（１００ｍ×３）で抽出し、有機相を合わせ、次に飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、１５ｇの黄色固体状の標題生成物を得て、収率が７２％である。
【0102】
ステップ４：４－ブロモ－５－クロロ－３－ヨードピリジン－２－アミン（中間体１Ｄ）の合成
４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－アミン（１５ｇ、７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、４０℃まで昇温し、ＩＣｌ（１２．２ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加し、４時間撹拌し続け、ＩＣｌ（１３ｇ、８０ｍｍｏｌ）を追加し、追加した後に４時間撹拌し続け、さらにＩＣｌ（１０．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）を追加し、追加した後に２４時間撹拌し続ける。反応が完了した後、室温まで冷却し、反応液に水（２００ｍＬ）を添加し、次にジクロロメタン（２００ｍＬ×３）を添加して抽出し、有機相を合わせ、さらにチオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、１２ｇの黄褐色固体状の標題生成物を得て、収率が５０％である。
４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－アミン（１５ｇ、７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、４０℃まで昇温し、ＩＣｌ（１２．２ｇ、７５ｍｍｏｌ）を添加し、４時間撹拌し続け、ＩＣｌ（１３ｇ、８０ｍｍｏｌ）を追加し、追加した後に４時間撹拌し続け、さらにＩＣｌ（１０．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）を追加し、追加した後に２４時間撹拌し続ける。反応が完了した後、室温まで冷却し、反応液に水（２００ｍＬ）を添加し、次にジクロロメタン（２００ｍＬ×３）を添加して抽出し、有機相を合わせ、さらにチオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×３）及び飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製し、１２ｇの黄褐色固体状の標題生成物を得て、収率が５０％である。
【0103】
ステップ５：４－ブロモ－５－クロロ－３－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－アミン（中間体１Ｅ）の合成
４－ブロモ－５－クロロ－３－ヨードピリジン－２－アミン（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、１－（４－エチニルフェニル）－４－メチルピペラジン（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（１．０５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０ｍＬ）を添加した後、窒素ガスで３回置換し、窒素ガス雰囲気下で、室温で２４時間撹拌する。反応が完了した後、反応液に水（２００ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１００ｍ×３）で抽出し、有機相を合わせ、次に飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、３ｇの黄褐色固体状の標題生成物を得て、収率が５０％である。
４－ブロモ－５－クロロ－３－ヨードピリジン－２－アミン（５ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、１－（４－エチニルフェニル）－４－メチルピペラジン（３ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（１．０５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（５７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０ｍＬ）を添加した後、窒素ガスで３回置換し、窒素ガス雰囲気下で、室温で２４時間撹拌する。反応が完了した後、反応液に水（２００ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（１００ｍ×３）で抽出し、有機相を合わせ、次に飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、３ｇの黄褐色固体状の標題生成物を得て、収率が５０％である。
【0104】
ステップ６：４－ブロモ－５－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体１Ｆ）の合成
４－ブロモ－５－クロロ－３－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－アミン（３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した後、７０℃まで昇温して５時間反応させる。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、１．５ｇの黄褐色固体状の標題生成物を得て、収率が５０％である。
４－ブロモ－５－クロロ－３－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）エチニル）ピリジン－２－アミン（３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した後、７０℃まで昇温して５時間反応させる。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、１．５ｇの黄褐色固体状の標題生成物を得て、収率が５０％である。
【0105】
ステップ７：４－ブロモ－５－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（中間体１Ｇ）の合成
４－ブロモ－５－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、温度を０℃まで下げ、ＮａＨ（０．２２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃で１時間撹拌し続け、さらにＳＥＭＣｌ（０．７４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した後、室温までゆっくり昇温し、２時間撹拌し続ける。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、１．２ｇの黄色油状物の標題生成物を得て、収率が６０％である。
４－ブロモ－５－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、温度を０℃まで下げ、ＮａＨ（０．２２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃で１時間撹拌し続け、さらにＳＥＭＣｌ（０．７４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した後、室温までゆっくり昇温し、２時間撹拌し続ける。反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を添加してクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して、１．２ｇの黄色油状物の標題生成物を得て、収率が６０％である。
【0106】
ステップ８：３－（（５－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）アニリン（中間体１Ｈ）の合成
４－ブロモ－５－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、３－アミノフェノール（０．２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．１７３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４１ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガスで３回置換した後、窒素ガス雰囲気下で３時間還流する。反応が完了した後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、０．６ｇの黄色固体状の標題生成物を得て、収率が７２％である。
４－ブロモ－５－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（０．８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、３－アミノフェノール（０．２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．１７３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４１ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を窒素ガスで３回置換した後、窒素ガス雰囲気下で３時間還流する。反応が完了した後、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、０．６ｇの黄色固体状の標題生成物を得て、収率が７２％である。
【0107】
ステップ９：Ｎ－（３－（（５－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（中間体１Ｉ）の合成
３－（（５－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）アニリン（０．６ｇ、１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／５０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、温度を０℃まで下げ、ＮａＨＣＯ３（１８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、さらに塩化アクリル（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、その後に０℃で１時間撹拌し続ける。反応が完了した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を添加して抽出し、有機相を合わせ、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、０．５ｇの黄色固体状の標題生成物を得て、収率が７７％である。
３－（（５－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）アニリン（０．６ｇ、１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／５０ｍＬ）の混合溶液に溶解し、温度を０℃まで下げ、ＮａＨＣＯ３（１８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、さらに塩化アクリル（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、その後に０℃で１時間撹拌し続ける。反応が完了した後、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を添加して抽出し、有機相を合わせ、さらに飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１～ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、０．５ｇの黄色固体状の標題生成物を得て、収率が７７％である。
【0108】
ステップ１０：Ｎ－（３－（（５－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ベンゼン）アクリルアミドの合成（化合物１）
Ｎ－（３－（（５－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（０．５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を添加し、反応液を室温で２４時間撹拌する。反応が完了した後、減圧濃縮し、残留物を製造された液相で精製し、３０ｍｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て，収率が７．９％である。
Ｎ－（３－（（５－クロロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（０．５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を添加し、反応液を室温で２４時間撹拌する。反応が完了した後、減圧濃縮し、残留物を製造された液相で精製し、３０ｍｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て，収率が７．９％である。
【0109】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0110】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．３９（ｓ，１Ｈ）、１０．２０（ｓ，１Ｈ）、９．７３（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７２－７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｍ，１Ｈ）、６．１９（ｍ，２Ｈ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）。
【0111】
実施例２：Ｎ－（３－（（５－フルオロ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ベンゼン）アクリルアミドの製造
４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－アミン（中間体１Ｃ）の代わりに４－ブロモ－５－フルオロピリジン－２－アミンを使用する以外、実施例１の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化27】
【0112】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0113】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５１（ｓ，１Ｈ）、１０．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．６９－７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、６．９４－７．０３（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．４１（ｍ，１Ｈ）、６．２４（ｍ，２Ｈ）、５．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）。
【0114】
実施例３：Ｎ－（３－（（５－シアノ－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ベンゼン）アクリルアミドの製造
４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－アミン（中間体１Ｃ）の代わりに６－アミノ－４－ブロモニコチンを使用する以外、実施例１の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化28】
【0115】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0116】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５５（ｓ，１Ｈ）、１０．３３（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．３９（ｍ，１Ｈ）、６．２１（ｍ，２Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．１３（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）。
【0117】
実施例４：Ｎ－（３－（（５－メチル－２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－イル）オキシ）ベンゼン）アクリルアミドの製造
４－ブロモ－５－クロロピリジン－２－アミン（中間体１Ｃ）の代わりに４－ブロモ－５－メチルピリジン－２－アミンを使用する以外、実施例１の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化29】
【0118】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0119】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．６９（ｓ，１Ｈ）、１０．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．６６－７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｍ，３Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｍ，２Ｈ）、５．７０（ｍ，１Ｈ）、３．９３－３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．４６－３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）。
【0120】
実施例５：Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
ステップ１：６－ブロモ－４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（中間体５Ａ）の合成
１．１ｇ（４．７２ｍｍｏｌ）の６－ブロモ－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（網化商城から購入）を４０ｍＬのＴＨＦに溶解し、得られた溶液を０～５℃に冷却した後、その中に２８３ｍｇ（７．０８ｍｍｏｌ）のＮａＨを添加し、該温度で反応液を１時間撹拌し、さらに１．２ｇ（７．０８ｍｍｏｌ）のＳＥＭ－Ｃｌを添加し、反応液を３時間撹拌し続ける。４０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、４０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、かつ無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、９００ｍｇの白色固体状の標題生成物を得て、収率が５２．６％である。
【化30】
１．１ｇ（４．７２ｍｍｏｌ）の６－ブロモ－４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（網化商城から購入）を４０ｍＬのＴＨＦに溶解し、得られた溶液を０～５℃に冷却した後、その中に２８３ｍｇ（７．０８ｍｍｏｌ）のＮａＨを添加し、該温度で反応液を１時間撹拌し、さらに１．２ｇ（７．０８ｍｍｏｌ）のＳＥＭ－Ｃｌを添加し、反応液を３時間撹拌し続ける。４０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、４０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、かつ無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、９００ｍｇの白色固体状の標題生成物を得て、収率が５２．６％である。
【0121】
ステップ２：４－クロロ－６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（中間体５Ｂ）の合成
６－ブロモ－４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（９００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの反応フラスコに入れ、その中に（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸（４９１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、５０ｍＬのジオキサン、炭酸ナトリウム（６３２ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、５ｍＬの水、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を順に添加する。アルゴン雰囲気下で、混合物を８０℃に加熱し、かつ４時間撹拌反応させる。反応液を室温まで冷却し、乾燥まで減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）により精製し、６００ｍｇの褐色油状物の標題生成物を得て、収率が５２．８％である。
６－ブロモ－４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（９００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの反応フラスコに入れ、その中に（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸（４９１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、５０ｍＬのジオキサン、炭酸ナトリウム（６３２ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、５ｍＬの水、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を順に添加する。アルゴン雰囲気下で、混合物を８０℃に加熱し、かつ４時間撹拌反応させる。反応液を室温まで冷却し、乾燥まで減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）により精製し、６００ｍｇの褐色油状物の標題生成物を得て、収率が５２．８％である。
【0122】
ステップ３：Ｎ１－（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゼン－１，３－ジアミン（中間体５Ｃ）の合成
窒素ガス雰囲気下で、４－クロロ－６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（６００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，３－フェニレンジアミン（２８４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（２２６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２５ｍＬのｎ－ＢｕＯＨを反応フラスコに順に添加し、混合物を１００℃に加熱して２時間反応させる。反応液を減圧濃縮して遠心乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）により精製し、４５０ｍｇの標題生成物を得て、収率が５２．８％である。
窒素ガス雰囲気下で、４－クロロ－６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（６００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、１，３－フェニレンジアミン（２８４ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（２２６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２５ｍＬのｎ－ＢｕＯＨを反応フラスコに順に添加し、混合物を１００℃に加熱して２時間反応させる。反応液を減圧濃縮して遠心乾燥し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、メタノール：ジクロロメタン＝１：２０）により精製し、４５０ｍｇの標題生成物を得て、収率が５２．８％である。
【0123】
ステップ４：Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニルピペリジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（中間体５Ｄ）の合成
Ｎ－（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゼン－１，３－ジアミン（４５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、かつ１５６ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、反応液を０－５℃に冷却した後、その中に、７５ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の塩化アクリルを１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた溶液を徐々に滴下した後、０－５℃に保持して１時間撹拌する。反応が完了した後、反応液に４０ｍＬの水を添加してクエンチし、有機相を５０ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、２０ｍｇの粗生成物を得て、精製を行わずにそのまま次の反応に用いる。
Ｎ－（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ベンゼン－１，３－ジアミン（４５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、かつ１５６ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、反応液を０－５℃に冷却した後、その中に、７５ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）の塩化アクリルを１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた溶液を徐々に滴下した後、０－５℃に保持して１時間撹拌する。反応が完了した後、反応液に４０ｍＬの水を添加してクエンチし、有機相を５０ｍＬの飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、２０ｍｇの粗生成物を得て、精製を行わずにそのまま次の反応に用いる。
【0124】
ステップ５：Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（化合物５）の合成
５２０ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）のＮ－（３－（（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンピペリジン－４－イル）フェニル）アクリルアミドを５０ｍＬの反応フラスコに入れ、かつその中に５ｍＬのジクロロメタン、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、反応液を室温で一晩撹拌した後、乾燥まで減圧濃縮する。残留物に２０ｍＬのメタノールと３ｍＬのアンモニア水を添加し、室温で３時間撹拌する。反応が完了した後、反応液に１０ｍＬの飽和食塩水、２０ｍＬのジクロロメタンを添加して抽出し、有機相を乾燥まで減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、１２０ｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て、収率が２９．７％であり、純度が９５．４％である。
５２０ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）のＮ－（３－（（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンピペリジン－４－イル）フェニル）アクリルアミドを５０ｍＬの反応フラスコに入れ、かつその中に５ｍＬのジクロロメタン、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、反応液を室温で一晩撹拌した後、乾燥まで減圧濃縮する。残留物に２０ｍＬのメタノールと３ｍＬのアンモニア水を添加し、室温で３時間撹拌する。反応が完了した後、反応液に１０ｍＬの飽和食塩水、２０ｍＬのジクロロメタンを添加して抽出し、有機相を乾燥まで減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、１２０ｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て、収率が２９．７％であり、純度が９５．４％である。
【0125】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0126】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，２Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｍ，２Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｍ，３Ｈ）。
【0127】
実施例６：Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－アルキンアミドの製造
ステップ１：３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）アニリン（中間体６Ａ）の合成
１．５０ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）の４－クロロ－６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを５０ｍＬの反応フラスコに入れ、かつその中に０．５４ｇ（４．９０ｍｍｏｌ）のｍ－アミノフェノール、０．９０ｇ（６．５５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、１５ｍＬのＤＭＦを添加し、反応液を１００℃まで昇温して一晩撹拌する。反応が完了した後、乾燥まで減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製し、１．２０ｇの淡黄色油状物の標題生成物を得て、収率が６９．１％であり、純度が９６．４％である。
【化31】
１．５０ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）の４－クロロ－６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを５０ｍＬの反応フラスコに入れ、かつその中に０．５４ｇ（４．９０ｍｍｏｌ）のｍ－アミノフェノール、０．９０ｇ（６．５５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、１５ｍＬのＤＭＦを添加し、反応液を１００℃まで昇温して一晩撹拌する。反応が完了した後、乾燥まで減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製し、１．２０ｇの淡黄色油状物の標題生成物を得て、収率が６９．１％であり、純度が９６．４％である。
【0128】
ステップ２：Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－アルキンアミド（中間体６Ｂ）の合成
２-ブチン酸クロライドの製造：
２．０ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）の２－ブチン酸を５０ｍＬの反応フラスコに入れ、かつその中にＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加し、室温で撹拌し、１．２ｍＬの塩化オキサリルを徐々に滴下した後にＤＭＦを３滴添加し、室温で１時間撹拌する。乾燥まで濃縮して使用に備える。
２-ブチン酸クロライドの製造：
２．０ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）の２－ブチン酸を５０ｍＬの反応フラスコに入れ、かつその中にＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加し、室温で撹拌し、１．２ｍＬの塩化オキサリルを徐々に滴下した後にＤＭＦを３滴添加し、室温で１時間撹拌する。乾燥まで濃縮して使用に備える。
【0129】
１．２ｇ（２．２６ｍｍｏｌ）の３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）アニリンを５０ｍＬの反応フラスコに入れ、かつその中に０．２９ｇ（３．４０ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウム、２０ｍＬのＴＨＦ、４ｍＬの水を添加し、氷浴下で撹拌し、前に製造された２-ブチン酸クロライドを１０ｍＬのＴＨＦに添加し、反応フラスコに徐々に滴下した後、室温で１時間撹拌する。反応が完了した後、５０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加してクエンチし、５０ｍＬのジクロロメタンを添加して抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１－ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、５００ｇの淡黄色油状物の標題生成物を得て、収率が３７．１％であり、純度が９７．４％である。
【0130】
ステップ３：Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－アルキンアミド（化合物６）の合成
５００ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のＮ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－アルキンアミドを５０ｍＬの反応フラスコに入れ、かつその中に５ｍＬのジクロロメタン、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、反応液を室温で一晩撹拌した後、乾燥まで減圧濃縮する。残留物に３ｍＬのメタノールと３ｍＬのアンモニア水を添加し、室温で１時間撹拌する。反応が完了した後、吸引濾過し、濾過ケーキを５ｍＬの水で洗浄し、濾過ケーキを乾燥させ、１８０ｍｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て、収率が４６．０％であり、純度が９５．３％である。
５００ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）のＮ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－アルキンアミドを５０ｍＬの反応フラスコに入れ、かつその中に５ｍＬのジクロロメタン、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、反応液を室温で一晩撹拌した後、乾燥まで減圧濃縮する。残留物に３ｍＬのメタノールと３ｍＬのアンモニア水を添加し、室温で１時間撹拌する。反応が完了した後、吸引濾過し、濾過ケーキを５ｍＬの水で洗浄し、濾過ケーキを乾燥させ、１８０ｍｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て、収率が４６．０％であり、純度が９５．３％である。
【0131】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0132】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５３（ｓ，１Ｈ）、１０．７７（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｍ，４Ｈ）、３．２４（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）。
【0133】
実施例７：Ｎ－（２－フルオロ－５－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－アルキンアミドの製造
３－アミノフェノールの代わりに３－アミノ－４－フルオロフェノールを使用する以外、実施例６の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化32】
【0134】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0135】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．４８（ｓ，１Ｈ）、１０．６９（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．２５（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）。
【0136】
実施例８：４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４）－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミドの製造
ステップ１：３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）アニリン（中間体６Ａ）の合成
３．００ｇ（６．５５ｍｍｏｌ）の４－クロロ－６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを５０ｍＬの反応フラスコに入れ、かつその中に１．０８ｇ（９．８０ｍｍｏｌ）のｍ－アミノフェノール、１．８０ｇ（１３．１０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、３０ｍＬのＤＭＦを添加し、反応液を１００℃まで昇温して一晩撹拌する。反応が完了した後、乾燥まで減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製し、２．３０ｇの淡黄色油状物の標題生成物を得て、収率が６６．２％であり、純度が９５．７％である。
【化33】
３．００ｇ（６．５５ｍｍｏｌ）の４－クロロ－６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを５０ｍＬの反応フラスコに入れ、かつその中に１．０８ｇ（９．８０ｍｍｏｌ）のｍ－アミノフェノール、１．８０ｇ（１３．１０ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、３０ｍＬのＤＭＦを添加し、反応液を１００℃まで昇温して一晩撹拌する。反応が完了した後、乾燥まで減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製し、２．３０ｇの淡黄色油状物の標題生成物を得て、収率が６６．２％であり、純度が９５．７％である。
【0137】
ステップ２：（２－（（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ホスホン酸ジエチルエステル（中間体８Ａ）の合成
０．９３ｇ（５．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに入れ、室温で１０分間撹拌し、１．５０ｇ（７．６６ｍｍｏｌ）のジエトキシホスフィニル酢酸を１０ｍＬのＴＨＦに添加し、反応フラスコに徐々に滴下し、次に１．４０ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）の３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）アニリンを１０ｍＬのＴＨＦに添加し、反応フラスコに徐々に滴下し、室温で一晩撹拌する。反応が完了した後、５０ｍＬの酢酸エチル、５０ｍＬの水を添加して洗浄し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を乾燥まで減圧濃縮し、１．５０ｇの褐色固体状の標題生成物を得て、収率が８０．２％であり、純度が９５．０％である。
０．９３ｇ（５．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を５０ｍＬの反応フラスコに入れ、室温で１０分間撹拌し、１．５０ｇ（７．６６ｍｍｏｌ）のジエトキシホスフィニル酢酸を１０ｍＬのＴＨＦに添加し、反応フラスコに徐々に滴下し、次に１．４０ｇ（２．６４ｍｍｏｌ）の３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）アニリンを１０ｍＬのＴＨＦに添加し、反応フラスコに徐々に滴下し、室温で一晩撹拌する。反応が完了した後、５０ｍＬの酢酸エチル、５０ｍＬの水を添加して洗浄し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機相を乾燥まで減圧濃縮し、１．５０ｇの褐色固体状の標題生成物を得て、収率が８０．２％であり、純度が９５．０％である。
【0138】
ステップ３：４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エンアミド（中間体８Ｂ）の合成
（ジメチルアミノ）アセトアルデヒド溶液の製造：
５ｍＬの濃塩酸、２ｍＬの水を５０ｍＬの反応フラスコに入れ、４０℃に加熱して撹拌し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールを反応フラスコに入れ、４０℃で一晩撹拌し、使用に備える。
（ジメチルアミノ）アセトアルデヒド溶液の製造：
５ｍＬの濃塩酸、２ｍＬの水を５０ｍＬの反応フラスコに入れ、４０℃に加熱して撹拌し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールを反応フラスコに入れ、４０℃で一晩撹拌し、使用に備える。
【0139】
１．００ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）の（２－（（３－（（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ホスホン酸ジエチル、１０ｍＬのＤＭＦを５０ｍＬの反応フラスコに入れ、氷浴下で撹拌し、０．５ｇ（２０．８３ｍｍｏｌ）のＮａＨを添加し、氷浴下で３０分間撹拌した後、５ｍＬの（ジメチルアミノ）アセトアルデヒド溶液を反応フラスコに入れ、氷浴下で１時間反応させる。反応が完了した後、５０ｍＬの水、２０ｍＬの酢酸エチルを添加して抽出し、水層をＮａＯＨ水溶液でpH９～１０に調節し、２０ｍＬの酢酸エチルを添加して抽出し、有機相を乾燥まで濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、０．３０ｇの黄色固体状の標題生成物を得て、収率が３３．１％であり、純度が９８．７％である。
【0140】
ステップ４：４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４）－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミド（化合物８）の合成
３００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミドを２５ｍＬの反応フラスコに入れ、その中に３ｍＬのジクロロメタン、３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、反応液を室温で一晩撹拌した後、乾燥まで減圧濃縮する。残留物に３ｍＬのメタノールと３ｍＬのアンモニア水を添加し、室温で１時間撹拌する。反応が完了した後、吸引濾過し、濾過ケーキを５ｍＬの水で洗浄し、濾過ケーキを乾燥させ、１１０ｍｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て、収率が４６．０％であり、純度が９５．３％である。
３００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミドを２５ｍＬの反応フラスコに入れ、その中に３ｍＬのジクロロメタン、３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、反応液を室温で一晩撹拌した後、乾燥まで減圧濃縮する。残留物に３ｍＬのメタノールと３ｍＬのアンモニア水を添加し、室温で１時間撹拌する。反応が完了した後、吸引濾過し、濾過ケーキを５ｍＬの水で洗浄し、濾過ケーキを乾燥させ、１１０ｍｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て、収率が４６．０％であり、純度が９５．３％である。
【0141】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0142】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５３（ｓ，１Ｈ）、１０．６８（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．０６（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｍ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，６Ｈ）。
【0143】
実施例９：４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（２－フルオロ－５－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ）］）ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミドの製造
３－アミノフェノールの代わりに３－アミノ－４－フルオロフェノールを使用する以外、実施例８の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化34】
【0144】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0145】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．４８（ｓ，１Ｈ）、１０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．１２（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｍ，３Ｈ）、２．１８（ｓ，６Ｈ）。
【0146】
実施例１０：４－（シクロプロピル（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４）－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミドの製造
ステップ１：４－ブロモ－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミド（中間体１０Ａ）の合成
４－ブロモブタ－２－アクリル酸（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を塩化カルシウム乾燥管、アルゴン保護ガスが備えられた三口フラスコに入れ、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）を添加し、撹拌して溶解し、反応フラスコに塩化オキサリル（１３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、さらに無水ＤＭＦを１滴添加し、４－５時間撹拌し続けて反応させ、減圧濃縮して蒸発乾燥し、使用に備える。
【化35】
４－ブロモブタ－２－アクリル酸（１６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を塩化カルシウム乾燥管、アルゴン保護ガスが備えられた三口フラスコに入れ、無水ジクロロメタン（３ｍＬ）を添加し、撹拌して溶解し、反応フラスコに塩化オキサリル（１３９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、さらに無水ＤＭＦを１滴添加し、４－５時間撹拌し続けて反応させ、減圧濃縮して蒸発乾燥し、使用に備える。
【0147】
反応フラスコに３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）アニリン（２６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を順に添加し、室温で１５分間撹拌し、炭酸水素ナトリウム（１２７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）と蒸留水（１ｍＬ）を添加し、予備の濃縮液をテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、０℃で反応フラスコに徐々に入れ、室温で２０時間撹拌し続ける。反応混合物にジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、分液して有機層を得て、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、濾過し、濾液を回転蒸発器で減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝１２：１）により精製し、８２ｍｇの淡灰黄色固体状の標題生成物を得て、収率が２４．３％である。
【0148】
ステップ２：４－（シクロプロピル（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミド（中間体１０Ｂ）の合成
４－ブロモ－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミド（８２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴条件下で、Ｎ－メチルシクロプロピルアミン（９９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（３．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を順に添加し、反応液を室温で１５時間撹拌する。反応液にジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、分液して有機層を得て、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、濾過し、濾液を回転蒸発器で乾燥まで減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝６：１）により精製し、５０ｍｇの淡灰黄色固体状の標題生成物を得て、収率が６１．０％である。
４－ブロモ－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミド（８２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴条件下で、Ｎ－メチルシクロプロピルアミン（９９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム（３．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を順に添加し、反応液を室温で１５時間撹拌する。反応液にジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、分液して有機層を得て、無水硫酸ナトリウムで一晩乾燥させ、濾過し、濾液を回転蒸発器で乾燥まで減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝６：１）により精製し、５０ｍｇの淡灰黄色固体状の標題生成物を得て、収率が６１．０％である。
【0149】
ステップ３：４－（シクロプロピル（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）フェニル）ブタ－２－エナミド（化合物１０）の合成
５０ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）の４－（シクロプロピル（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミドを２５ｍＬの反応フラスコに入れ、その中に３ｍＬのジクロロメタン、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、反応液を室温で一晩撹拌した後、乾燥まで減圧濃縮する。残留物に１ｍＬのメタノールと１ｍＬのアンモニア水を添加し、室温で１時間撹拌する。反応が完了した後、吸引濾過し、濾過ケーキを５ｍＬの水で洗浄し、濾過ケーキを乾燥させ、３１ｍｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て、収率が５４．３％であり、純度が９５．９％である。
５０ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）の４－（シクロプロピル（メチル）アミノ）－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－エナミドを２５ｍＬの反応フラスコに入れ、その中に３ｍＬのジクロロメタン、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、反応液を室温で一晩撹拌した後、乾燥まで減圧濃縮する。残留物に１ｍＬのメタノールと１ｍＬのアンモニア水を添加し、室温で１時間撹拌する。反応が完了した後、吸引濾過し、濾過ケーキを５ｍＬの水で洗浄し、濾過ケーキを乾燥させ、３１ｍｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て、収率が５４．３％であり、純度が９５．９％である。
【0150】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0151】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５１（ｓ，１Ｈ）、１０．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．４０（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，３Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、０．７６（ｍ，４Ｈ）。
【0152】
実施例１１：Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブタ－２－エナミドの製造
Ｎ－メチルシクロプロピルアミンの代わりにテトラヒドロピロールを使用する以外、実施例１０の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化36】
【0153】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0154】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５８（ｓ，１Ｈ）、１０．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．００（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｍ，４Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，４Ｈ）。
【0155】
実施例１２：Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
ステップ１：Ｎ－（３－ヒドロキシフェニル）アクリルアミド（中間体１２Ａ）の合成
ｍ－アミノフェノール（１０．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（１１．４ｇ、１３５ｍｍｏｌ）及び３０ｍＬの蒸留水を順に反応フラスコに入れ、氷浴下で温度を０～１０℃に制御し、塩化アクリル（８．２ｇ、９０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を反応フラスコに徐々に滴下し、滴下が完了した後、反応液を室温まで昇温し一晩撹拌反応させる。反応が完了した後、反応液に１００ｍＬのジクロロメタン、１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を添加して抽出する。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で２回洗浄し、毎回１００ｍＬである。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、１２ｇの白色固体状の標題生成物を得て、収率が８１．７％である。
【化37】
ｍ－アミノフェノール（１０．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（１１．４ｇ、１３５ｍｍｏｌ）及び３０ｍＬの蒸留水を順に反応フラスコに入れ、氷浴下で温度を０～１０℃に制御し、塩化アクリル（８．２ｇ、９０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた溶液を反応フラスコに徐々に滴下し、滴下が完了した後、反応液を室温まで昇温し一晩撹拌反応させる。反応が完了した後、反応液に１００ｍＬのジクロロメタン、１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を添加して抽出する。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で２回洗浄し、毎回１００ｍＬである。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して、１２ｇの白色固体状の標題生成物を得て、収率が８１．７％である。
【0156】
ステップ２：４－クロロ－６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（中間体５Ｂ）の合成
６－ブロモ－４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（９００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの反応フラスコに入れ、その中に（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸（４９１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、５０ｍＬのジオキサン、炭酸ナトリウム（６３２ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、５ｍＬの水、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を順に添加する。アルゴン雰囲気下で、混合物を８０℃に加熱して４時間撹拌反応させる。反応液を室温まで冷却し、乾燥まで減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル）により精製し、６００ｍｇの褐色油状物の標題生成物を得て，収率が５２．８％である。
６－ブロモ－４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（９００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの反応フラスコに入れ、その中に（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸（４９１ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、５０ｍＬのジオキサン、炭酸ナトリウム（６３２ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、５ｍＬの水、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を順に添加する。アルゴン雰囲気下で、混合物を８０℃に加熱して４時間撹拌反応させる。反応液を室温まで冷却し、乾燥まで減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル）により精製し、６００ｍｇの褐色油状物の標題生成物を得て，収率が５２．８％である。
【0157】
ステップ３：Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（中間体１２Ｂ）の合成
１．０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の４－クロロ－６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、０．６４ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のＮ－（３－ヒドロキシフェニル）アクリルアミド、０．８ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、１０ｍＬのＤＭＦを一口フラスコに順に入れ、混合物を１００℃に加熱し、かつ４時間撹拌する。次に反応液を室温まで冷却し、乾燥まで減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製し、１．０ｇの黄色固体状の標題生成物を得て、収率が７８％である。
１．０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の４－クロロ－６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、０．６４ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のＮ－（３－ヒドロキシフェニル）アクリルアミド、０．８ｇ（５．８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、１０ｍＬのＤＭＦを一口フラスコに順に入れ、混合物を１００℃に加熱し、かつ４時間撹拌する。次に反応液を室温まで冷却し、乾燥まで減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１）により精製し、１．０ｇの黄色固体状の標題生成物を得て、収率が７８％である。
【0158】
ステップ４：Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（化合物１２）の合成
１．０ｇ（１．７ｍｍｏｌ）のＮ－（３－（（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドを５０ｍＬの反応フラスコに入れ、その中に５ｍＬのジクロロメタン、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、かつ室温で一晩撹拌する。その後、反応液を乾燥まで減圧濃縮し、かつ２０ｍＬのメタノールと３ｍＬのアンモニア水を添加し、室温で３時間撹拌する。反応が完了した後、反応液に１０ｍＬの飽和食塩水、２０ｍＬのジクロロメタンを添加して抽出する。有機相を乾燥まで濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、１６０ｍｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て、収率が２０．７％であり、純度が９５．６％である。
１．０ｇ（１．７ｍｍｏｌ）のＮ－（３－（（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドを５０ｍＬの反応フラスコに入れ、その中に５ｍＬのジクロロメタン、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、かつ室温で一晩撹拌する。その後、反応液を乾燥まで減圧濃縮し、かつ２０ｍＬのメタノールと３ｍＬのアンモニア水を添加し、室温で３時間撹拌する。反応が完了した後、反応液に１０ｍＬの飽和食塩水、２０ｍＬのジクロロメタンを添加して抽出する。有機相を乾燥まで濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、１６０ｍｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て、収率が２０．７％であり、純度が９５．６％である。
【0159】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【0160】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５３（ｓ，１Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、５．７７（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）。
【0161】
実施例１３：Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）チオ）フェニル）アクリルアミドの製造
ｍ－フェニレンジアミンの代わりにｍ－アミノチオフェノールを使用する以外、実施例５の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化38】
【0162】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0163】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．６９（ｓ，１Ｈ）、１０．５４（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）。
【0164】
実施例１４：Ｎ－（３－（メチル（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
ｍ－フェニレンジアミンの代わりにＮ－メチルフェニレンジアミンを使用する以外、実施例５の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化39】
【0165】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0166】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＳＭＯ）：δ１２．５８（ｓ，１Ｈ）、１０．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｍ，１Ｈ）、５．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）。
【0167】
実施例１５：Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
ステップ１：Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（中間体１５Ａ）の合成
０．７１ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）のＮ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、１０ｍＬのＤＭＦを一口フラスコに入れ、氷浴下で撹拌し、０．０４ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）のＮａＨを添加し、氷浴下で３０ｍｉｎ撹拌し、その後に０．１７ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを５ｍＬのＤＭＦに添加し、反応フラスコに徐々に滴下した後、４時間反応させる。反応が完了した後、３０ｍＬの水、３０ｍＬの酢酸エチルを添加して抽出し、有機相をそれぞれ３０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液、３０ｍＬの水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製し、２６０ｍｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て、収率が３５．８％であり、純度が９５．０％である。
【化40】
０．７１ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）のＮ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド、１０ｍＬのＤＭＦを一口フラスコに入れ、氷浴下で撹拌し、０．０４ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）のＮａＨを添加し、氷浴下で３０ｍｉｎ撹拌し、その後に０．１７ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを５ｍＬのＤＭＦに添加し、反応フラスコに徐々に滴下した後、４時間反応させる。反応が完了した後、３０ｍＬの水、３０ｍＬの酢酸エチルを添加して抽出し、有機相をそれぞれ３０ｍＬの飽和塩化ナトリウム水溶液、３０ｍＬの水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製し、２６０ｍｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て、収率が３５．８％であり、純度が９５．０％である。
【0168】
ステップ２：Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル））オキシ）フェニル）アクリルアミド（化合物１５）の合成
２６０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のＮ－メチル－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドを２５ｍＬの反応フラスコに入れ、その中に３ｍＬのジクロロメタン、３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で一晩撹拌する。その後、反応液を乾燥まで減圧濃縮し、かつ３ｍＬのメタノールと１ｍＬのアンモニア水を添加し、室温で１時間撹拌する。反応が完了した後、吸引濾過し、濾過ケーキを水で１回洗浄し、乾燥させて８７ｍｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て、収率が４２．７％であり、純度が９５．０％である。
２６０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のＮ－メチル－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドを２５ｍＬの反応フラスコに入れ、その中に３ｍＬのジクロロメタン、３ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、室温で一晩撹拌する。その後、反応液を乾燥まで減圧濃縮し、かつ３ｍＬのメタノールと１ｍＬのアンモニア水を添加し、室温で１時間撹拌する。反応が完了した後、吸引濾過し、濾過ケーキを水で１回洗浄し、乾燥させて８７ｍｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て、収率が４２．７％であり、純度が９５．０％である。
【0169】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0170】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５７（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【0171】
実施例１６：Ｎ－メチル－Ｎ－（３－（（６－（４－モルホリニルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４－モルホリニルフェニル）ボロン酸を使用する以外、実施例１６の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化41】
【0172】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0173】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．１８（ｍ，２Ｈ）、５．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｍ，３Ｈ）、３．２０（ｍ，４Ｈ）。
【0174】
実施例１７：Ｎ－シクロプロピル－Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル））オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
ヨウ化メチルの代わりにシクロプロピルブロマイドを使用する以外、実施例１６の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化42】
【0175】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0176】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．３１（ｍ，２Ｈ）、５．７３（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，４Ｈ）、２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｍ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｍ，２Ｈ）。
【0177】
実施例１８：Ｎ－（２－フルオロ－５－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
ｍ－アミノフェノールの代わりに３－アミノ－４－フルオロフェノールを使用する以外、実施例１２の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化43】
【0178】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0179】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５３（ｓ，１Ｈ）、１０．１０（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，４Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．２３（ｍ，３Ｈ）。
【0180】
実施例１９：Ｎ－（２－フルオロ－５－（（６－（４－モルホリニルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
ステップ１においてｍ－アミノフェノールの代わりに３－アミノ－４－フルオロフェノールを使用し、ステップ２において（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４－モルホリニルフェニル）ボロン酸を使用する以外、実施例１２の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化44】
【0181】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0182】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５５（ｓ，１Ｈ）、１０．１１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｍ，１Ｈ）、５．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｍ，４Ｈ）。
【0183】
実施例２０：Ｎ－（４－（（６－（４－モルホリニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）ピリジン－２－イル）アクリルアミドの製造
ステップ１においてｍ－アミノフェノールの代わりに２－アミノピリジン－４－オールを使用し、ステップ２において（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４－モルホリニルフェニル）ボロン酸を使用する以外、実施例１２の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化45】
【0184】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0185】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．６０（ｓ，１Ｈ）、１０．２０（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｍ，４Ｈ）。
【0186】
実施例２１：Ｎ－（２－メチル－５－（（６－（４－モルホリニルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
ステップ１においてｍ－アミノフェノールの代わりに３－アミノ－４－メチルフェノールを使用し、ステップ２において（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４－モルホリニルフェニル）ボロン酸を使用する以外、実施例１２の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化46】
【0187】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0188】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５７（ｓ，１Ｈ）、１０．１７（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｍ，３Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．２１（ｍ，２Ｈ）、５．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．１９（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【0189】
実施例２２：Ｎ－（２－メトキシ－５－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
ｍ－アミノフェノールの代わりに３－アミノ－４－メトキシフェノールを使用する以外、実施例１２の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化47】
【0190】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0191】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５１（ｓ，１Ｈ）、１０．１９（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．２５（ｍ，２Ｈ）、５．６９（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【0192】
実施例２３：Ｎ－（２－シアノ－５－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
ｍ－アミノフェノールの代わりに３－アミノ－４－シアノフェノールを使用する以外、実施例１２の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化48】
【0193】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0194】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．６３（ｓ，１Ｈ）、１０．１５（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｍ，２Ｈ）、５．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【0195】
実施例２４：Ｎ－（３－（（６－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸の代わりに（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ボロン酸を使用する以外、実施例１２の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化49】
【0196】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0197】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．４９（ｓ，１Ｈ）、１０．５３（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｍ，１Ｈ）、８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．３２（ｍ，２Ｈ）、５．６７（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，４Ｈ）、２．８４（ｍ，４Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【0198】
実施例２５：Ｎ－（３－（（６－（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸の代わりに（３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸ピナコールエステル（文献ＷＯ２０１２１６７７３３を参照して製造）を使用する以外、実施例１２の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化50】
【0199】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0200】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．４８（ｓ，１Ｈ）、１０．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．２２（ｍ，１Ｈ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，４Ｈ）、２．９４（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【0201】
実施例２６：Ｎ－（３－（（６－（３－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸の代わりに（３－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸ピナコールエステル（文献ＷＯ２０１３０５３０５１を参照して製造）を使用する以外、実施例１２の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化51】
【0202】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0203】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．３９（ｓ，１Ｈ）、１０．１７（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｍ，１Ｈ）、６．２５（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｍ，４Ｈ）、２．７１（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【0204】
実施例２７：Ｎ－（３－（（６－（３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸の代わりに（３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸ピナコールエステル（文献ＷＯ２０１２０４８４１１を参照して製造）を使用する以外、実施例１２の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化52】
【0205】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0206】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５０（ｓ，１Ｈ）、１０．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．３７－７．４７（ｍ，２Ｈ）、６．９５－７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．２２（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，４Ｈ）、２．９９（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【0207】
実施例２８：Ｎ－（３－（（６－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン）４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸の代わりに（３－（ジフルオロメトキシ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸ピナコールエステルを使用する以外、実施例１２の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化53】
【0208】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0209】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．３９（ｓ，１Ｈ）、１０．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【0210】
実施例２９：Ｎ－（３－（（６－（４－（ジメチルアミノ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４－（ジメチルアミノ）フェニル）ボロン酸を使用する以外、実施例１２の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化54】
【0211】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0212】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５５（ｓ，１Ｈ）、１０．１９（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｍ，３Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．３１（ｍ，２Ｈ）、５．７６（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，６Ｈ）。
【0213】
実施例３０：Ｎ－（３－（（６－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）ボロン酸を使用する以外、実施例１２の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化55】
【0214】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0215】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５９（ｓ，１Ｈ）、１０．１１（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｍ，２Ｈ）、５．７６（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）。
【0216】
実施例３１：Ｎ－（３－（（６－（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）ボロン酸を使用する以外、実施例１２の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化56】
【0217】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0218】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．６０（ｓ，１Ｈ）、１０．１７（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｍ，３Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｍ，２Ｈ）、５．７６（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）。
【0219】
実施例３２：Ｎ－（３－（（６－（４－モルホリニルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４－モルホリニルフェニル）ボロン酸を使用する以外、実施例６の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化57】
【0220】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0221】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．１４（ｓ，１Ｈ）、１０．２１（ｓ，１Ｈ）、９．３７（ｍ，１Ｈ）、８．２７（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｍ，３Ｈ）、６．５０（ｍ，１Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．２４（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．１６（ｍ，４Ｈ）。
【0222】
実施例３３：Ｎ－（３－（（６－（４－モルホリニルフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４－モルホリニルフェニル）ボロン酸を使用する以外、実施例１２の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化58】
【0223】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0224】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．８４（ｓ，１Ｈ）、１０．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｍ，３Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｍ，１Ｈ）、６．２４（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｍ，４Ｈ）、３．４２（ｍ，４Ｈ）。
【0225】
実施例３４：Ｎ－（３－（（６－（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸の代わりに４－（４－Ｂｏｃ－１－ピペラジニル）ベンゼンボロン酸ピナコールエステルを使用する以外、実施例１２の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化59】
【0226】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0227】
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５５（ｓ，１Ｈ）、１０．２９（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，２Ｈ）、８．２６（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．７１－７．１７（ｍ，６Ｈ）、６．２１－６．３８（ｍ，２Ｈ）、５．７３（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｍ，４Ｈ）、３．２３（ｍ，４Ｈ）。
【0228】
実施例３５：Ｎ－（３－（（６－（４－（１，１－ジオキソチオモルホリニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）ベンゼン）アクリルアミドの製造
ステップ１：（４－（１，１－ジオキソチオモルホリニル）フェニル）ボロン酸ピナコールエステル（中間体３５Ａ）の合成
２．０ｇ（６．８ｍｍｏｌ）の４－（４－ブロモフェニル）チオモルホリン－１，１－ジオキシドを１００ｍＬの反応フラスコに入れ、その中に１．３６ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム、４０ｍＬのジオキサン、０．４８ｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、１．２ｇ（４．８ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラート）ジボロンを順に添加する。アルゴン雰囲気下で、混合物を８０℃に加熱して１６時間撹拌反応させる。反応液を室温まで冷却し、乾燥まで減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）により精製し、１．１ｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て、収率が４８．２％である。
【化60】
２．０ｇ（６．８ｍｍｏｌ）の４－（４－ブロモフェニル）チオモルホリン－１，１－ジオキシドを１００ｍＬの反応フラスコに入れ、その中に１．３６ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム、４０ｍＬのジオキサン、０．４８ｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、１．２ｇ（４．８ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラート）ジボロンを順に添加する。アルゴン雰囲気下で、混合物を８０℃に加熱して１６時間撹拌反応させる。反応液を室温まで冷却し、乾燥まで減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）により精製し、１．１ｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て、収率が４８．２％である。
【0229】
ステップ２：４－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）チオモルホリン－１，１－ジオキシド（中間体３５Ｂ）の合成
１．１ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の（４－（１，１－ジオキソチオモルホリニル）フェニル）ボロン酸ピナコールエステルを１００ｍＬの反応フラスコに入れ、その中に４４０ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）の６－ブロモ－４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、０．５３ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、４０ｍＬのジオキサン、１３９ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、及び４ｍＬの水を順に添加する。アルゴン雰囲気下で、混合物を８０℃に加熱して１６時間撹拌反応させる。反応液を室温まで冷却し、乾燥まで減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）により精製し、１００ｍｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て、収率が１４．５％である。
１．１ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の（４－（１，１－ジオキソチオモルホリニル）フェニル）ボロン酸ピナコールエステルを１００ｍＬの反応フラスコに入れ、その中に４４０ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）の６－ブロモ－４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン、０．５３ｇ（３．８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、４０ｍＬのジオキサン、１３９ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、及び４ｍＬの水を順に添加する。アルゴン雰囲気下で、混合物を８０℃に加熱して１６時間撹拌反応させる。反応液を室温まで冷却し、乾燥まで減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）により精製し、１００ｍｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て、収率が１４．５％である。
【0230】
ステップ３：Ｎ－（３－（（６－（４－（１，１－ジオキソチオモルホリニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）ベンゼン）アクリルアミド（化合物３５）の合成
１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の４－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）チオモルホリン－１，１－ジオキシド、５０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のＮ－（３－ヒドロキシフェニル）アクリルアミド、７５ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、１０ｍＬのＤＭＦを一口フラスコに順に入れ、混合物を１３０℃に加熱し、かつ４時間撹拌する。次に反応液を室温まで冷却し、乾燥まで減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）により精製し、５ｍｇの黄色固体状の標題生成物を得て、収率が３．７％である。
１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の４－（４－（４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）チオモルホリン－１，１－ジオキシド、５０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）のＮ－（３－ヒドロキシフェニル）アクリルアミド、７５ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、１０ｍＬのＤＭＦを一口フラスコに順に入れ、混合物を１３０℃に加熱し、かつ４時間撹拌する。次に反応液を室温まで冷却し、乾燥まで減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）により精製し、５ｍｇの黄色固体状の標題生成物を得て、収率が３．７％である。
【0231】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0232】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．６７（ｓ，１Ｈ）、１０．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．２７（ｍ，２Ｈ）、５．７９（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｍ，４Ｈ）。
【0233】
実施例３６：Ｎ－（３－（（６－（４－（４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
ステップ１：１－（４－ブロモフェニル）ピペラジン塩酸塩（中間体３６Ａ）の合成
４－（４－ブロモフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２．６ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩酸／ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、室温で２４時間撹拌する。反応液を乾燥まで減圧濃縮し、２．５０ｇの白色固体状の標題生成物を得て、収率が１００％である。
【化61】
４－（４－ブロモフェニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２．６ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩酸／ジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、室温で２４時間撹拌する。反応液を乾燥まで減圧濃縮し、２．５０ｇの白色固体状の標題生成物を得て、収率が１００％である。
【0234】
ステップ２：１－（４－（４－ブロモフェニル）ピペラジン－１－イル）－２，２，２－トリフルオロエタ－１－オン（中間体３６Ｂ）の合成
１－（４－ブロモフェニル）ピペラジン塩酸塩（９００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、室温下で無水トリフルオロ酢酸（９００ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、滴下が終了した後、室温で１６時間撹拌する。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥まで減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１－ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製し、１０００ｍｇの黄色固体状の標題生成物を得て、収率が９２．６％である。
１－（４－ブロモフェニル）ピペラジン塩酸塩（９００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、室温下で無水トリフルオロ酢酸（９００ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、滴下が終了した後、室温で１６時間撹拌する。反応液に水（５０ｍＬ）を添加して抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥まで減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１－ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製し、１０００ｍｇの黄色固体状の標題生成物を得て、収率が９２．６％である。
【0235】
ステップ３：１－（４－ブロモフェニル）－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン（中間体３６Ｃ）の合成
１－（４－（４－ブロモフェニル）ピペラジン－１－イル）－２，２，２－トリフルオロエタ－１－オン（１．００ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、ボランジメチルスルフィド（１０Ｍ、１．５ｍＬ）を添加し、反応液を６時間加熱還流した後、室温まで冷却し、メタノールを滴ずつ添加してクエンチし、乾燥まで減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１－ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製し、９００ｇの黄色固体状の標題生成物を得て、収率が９３．２％である。
１－（４－（４－ブロモフェニル）ピペラジン－１－イル）－２，２，２－トリフルオロエタ－１－オン（１．００ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、ボランジメチルスルフィド（１０Ｍ、１．５ｍＬ）を添加し、反応液を６時間加熱還流した後、室温まで冷却し、メタノールを滴ずつ添加してクエンチし、乾燥まで減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１－ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製し、９００ｇの黄色固体状の標題生成物を得て、収率が９３．２％である。
【0236】
その後のステップは、４－（４－ブロモフェニル）チオモルホリン－１，１－ジオキシドの代わりに１－（４－ブロモフェニル）－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジンを使用する以外、実施例３５の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【0237】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0238】
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５０（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．３７－７．４７（ｍ，２Ｈ）、６．９５－７．０１（ｍ，３Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．２２（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，６Ｈ）、２．７４（ｍ，４Ｈ）。
【0239】
実施例３７：Ｎ－（３－（（６－（４－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
ステップ１：２－（４－ヨードフェニル）－６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（中間体３７Ａ）の製造
窒素ガス雰囲気下で、２０ｍＬのＤＭＦにｐ－ジヨードベンゼン（３．３０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸塩（２．０２ｇ，２０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ）、及び１，１’－ビ－２－ナフトール（０．２８ｇ、１ｍｍｏｌ）を順に添加し、混合液を室温で４８時間撹拌反応させる。反応液に水４０ｍＬを添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１－ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製し、２．１３ｇの黄色油状物の標題生成物を得て、収率が６７．８％である。
【化62】
窒素ガス雰囲気下で、２０ｍＬのＤＭＦにｐ－ジヨードベンゼン（３．３０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸塩（２．０２ｇ，２０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．１９ｇ、１ｍｍｏｌ）、及び１，１’－ビ－２－ナフトール（０．２８ｇ、１ｍｍｏｌ）を順に添加し、混合液を室温で４８時間撹拌反応させる。反応液に水４０ｍＬを添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１－ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製し、２．１３ｇの黄色油状物の標題生成物を得て、収率が６７．８％である。
【0240】
その後のステップは、４－（４－ブロモフェニル）チオモルホリン－１，１－ジオキシドの代わりに２－（４－ヨードフェニル）－６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンを使用する以外、実施例３５の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【0241】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0242】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．６２（ｓ，１Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，３Ｈ）、６．３５－６．７５（ｍ，２Ｈ）、６．２３（ｍ，１Ｈ）、５．７１（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。
【0243】
実施例３８：Ｎ－（３－（（６－（４－（２－チオ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸塩の代わりに２－チア－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸塩を使用する以外、実施例３７の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化63】
【0244】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0245】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５９（ｓ，１Ｈ）、１０．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．４０（ｍ，２Ｈ）、６．２３（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，４Ｈ）、３．１０（ｍ，４Ｈ）。
【0246】
実施例３９：Ｎ－（３－（（６－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸の代わりに４－（４－アセチルピペラジン）フェニルボロン酸ピナコールエステルを使用する以外、実施例１２の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化64】
【0247】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0248】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５６（ｓ，１Ｈ）、１０．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、６．２５（ｍ，１Ｈ）、５．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）。
【0249】
実施例４０：Ｎ－（３－（（６－（４－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４－（２，４－ジメチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸を使用する以外、実施例１２の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化65】
【0250】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0251】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５９（ｓ，１Ｈ）、１０．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｍ，１Ｈ）、３．４４－２．７８（ｍ，６Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｍ，３Ｈ）、１．２１（ｍ，３Ｈ）。
【0252】
実施例４１：１－（４－（４－（３－アクリルアミドフェノキシ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－４－メチルピペラジン－２－カルボン酸の製造
６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸塩の代わりに４－メチルピペラジン－２－カルボン酸を使用する以外、実施例３７の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化66】
【0253】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0254】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５０（ｓ，１Ｈ）、１０．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．４４（ｍ，１Ｈ）、６．２０（ｍ，１Ｈ）、５．６５（ｍ，１Ｈ）、４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【0255】
実施例４２：Ｎ－（３－（（６－（４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸塩の代わりに４，４－ジフルオロピペリジンを使用する以外、実施例３７の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化67】
【0256】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0257】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５０（ｓ，１Ｈ）、１０．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｍ，１Ｈ）、６．２５（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，４Ｈ）、２．０３（ｍ，４Ｈ）。
【0258】
実施例４３：Ｎ－（３－（（６－（４－（５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ）ピロール－２（１Ｈ）－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸塩の代わりに２－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを使用する以外、実施例３７の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化68】
【0259】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0260】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５３（ｓ，１Ｈ）、１０．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｍ，１Ｈ）、６．２２（ｍ，１Ｈ）、５．６８（ｍ，１Ｈ）、２．９３－３．２３（ｍ，６Ｈ）、２．１７－２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．０７（ｍ，３Ｈ）。
【0261】
実施例４４：Ｎ－（３－（（６－（４－（（１，１－ジオキソチオモルホリニル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
ステップ１：（４－（１，１－ジオキソチオモルホリニル）メチル）フェニル）ボロン酸ピナコールエステル（中間体４４Ａ）の合成
５．０ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）の４－ブロモメチルベンゼンボロン酸ピナコール、２．７４ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の１，１－ジアミンチオモルホリン、２．７９ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを反応フラスコに入れ、２５ｍＬのＤＭＦを添加し、８０℃で４時間撹拌反応させる。室温まで冷却し、反応液を１２５ｍＬの氷水に注ぎ、３０ｍｉｎ撹拌し、吸引濾過して４．７２ｇの白色固体状の標題生成物を得て、収率が７９．７％である。
【化69】
５．０ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）の４－ブロモメチルベンゼンボロン酸ピナコール、２．７４ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の１，１－ジアミンチオモルホリン、２．７９ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを反応フラスコに入れ、２５ｍＬのＤＭＦを添加し、８０℃で４時間撹拌反応させる。室温まで冷却し、反応液を１２５ｍＬの氷水に注ぎ、３０ｍｉｎ撹拌し、吸引濾過して４．７２ｇの白色固体状の標題生成物を得て、収率が７９．７％である。
【0262】
ステップ２：４－（４－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）チオモルホリン－１，１－ジオキシド（中間体４４Ｂ）の合成
１．８７ｇ（５．１６ｍｍｏｌ）の６－ブロモ－４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを１００ｍＬの反応フラスコに入れ、その中に１．６４ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）の（４－（１，１－ジオキソチオモルホリニル）メチル）フェニル）ボロン酸ピナコールエステル、２０ｍＬのジオキサン、１．３３ｇ（１２．５５ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、４ｍＬの水、０．２２ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を順に添加する。アルゴン雰囲気下で、混合物を８０℃に加熱して一晩撹拌反応させる。反応が完了した後、反応液を室温まで冷却し、乾燥まで減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、酢酸エチル：石油エーテル－酢酸エチル）により精製し、１．０５ｇの淡ピンク色固体状の標題生成物を得て、収率が４０．２％である。
１．８７ｇ（５．１６ｍｍｏｌ）の６－ブロモ－４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを１００ｍＬの反応フラスコに入れ、その中に１．６４ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）の（４－（１，１－ジオキソチオモルホリニル）メチル）フェニル）ボロン酸ピナコールエステル、２０ｍＬのジオキサン、１．３３ｇ（１２．５５ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、４ｍＬの水、０．２２ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を順に添加する。アルゴン雰囲気下で、混合物を８０℃に加熱して一晩撹拌反応させる。反応が完了した後、反応液を室温まで冷却し、乾燥まで減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、酢酸エチル：石油エーテル－酢酸エチル）により精製し、１．０５ｇの淡ピンク色固体状の標題生成物を得て、収率が４０．２％である。
【0263】
ステップ３：Ｎ－（３－（（６－（４－（（１，１－ジオキソチオモルフィニル）メチル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル））エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド（中間体４４Ｃ）の合成
０．４６ｇ（０．９ｍｍｏｌ）の４－（４－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）チオモルホリン－１，１－ジオキシド、０．３２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＮ－（３－ヒドロキシフェニル）アクリルアミド、０．４０ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、１０ｍＬのＤＭＦを一口フラスコに順に入れ、混合物を１００℃に加熱し、かつ４時間撹拌する。次に反応液を室温まで冷却し、乾燥まで減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）により精製し、０．４６ｇの黄色固体状の標題生成物を得て、収率が８０．１％である。
０．４６ｇ（０．９ｍｍｏｌ）の４－（４－（４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ベンジル）チオモルホリン－１，１－ジオキシド、０．３２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＮ－（３－ヒドロキシフェニル）アクリルアミド、０．４０ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、１０ｍＬのＤＭＦを一口フラスコに順に入れ、混合物を１００℃に加熱し、かつ４時間撹拌する。次に反応液を室温まで冷却し、乾燥まで減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）により精製し、０．４６ｇの黄色固体状の標題生成物を得て、収率が８０．１％である。
【0264】
ステップ４：Ｎ－（３－（（６－（４－（（１，１－ジオキソチオモルホリニル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
０．４６ｇ（０．７ｍｍｏｌ）のＮ－（３－（（６－（４－（（１，１－ジオキソチオモルフィニル）メチル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル））エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドを５０ｍＬの反応フラスコに入れ、その中に５ｍＬのジクロロメタン、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、かつ室温で一晩撹拌する。その後、反応液を乾燥まで減圧濃縮し、かつ２０ｍＬのメタノールと３ｍＬのアンモニア水を添加し、室温で２時間撹拌する。反応が完了した後、反応液に１０ｍＬの飽和食塩水、２０ｍＬのジクロロメタンを添加して抽出する。有機相を乾燥まで濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、１１０ｍｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て、収率が３０．１％であり、純度が９５．３％である。
０．４６ｇ（０．７ｍｍｏｌ）のＮ－（３－（（６－（４－（（１，１－ジオキソチオモルフィニル）メチル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル））エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドを５０ｍＬの反応フラスコに入れ、その中に５ｍＬのジクロロメタン、５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、かつ室温で一晩撹拌する。その後、反応液を乾燥まで減圧濃縮し、かつ２０ｍＬのメタノールと３ｍＬのアンモニア水を添加し、室温で２時間撹拌する。反応が完了した後、反応液に１０ｍＬの飽和食塩水、２０ｍＬのジクロロメタンを添加して抽出する。有機相を乾燥まで濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、１１０ｍｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て、収率が３０．１％であり、純度が９５．３％である。
【0265】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0266】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．７３（ｓ，１Ｈ）、１０．３２（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，４Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．２９（ｍ，１Ｈ）、６．２３（ｍ，１Ｈ）、５．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，４Ｈ）、２．９０（ｍ，４Ｈ）。
【0267】
実施例４５：Ｎ－（３－（（６－（４－（（１，１－ジオキソチオモルホリニル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミドの製造
（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４－（１，１－ジオキソチオモルホリニル）メチル）フェニル）ボロン酸ピナコールエステル（中間体４４Ａ）を使用する以外、実施例５の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化70】
【0268】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0269】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．２７（ｓ，１Ｈ）、１０．１７（ｓ，１Ｈ）、９．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，３Ｈ）、６．５０（ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，４Ｈ）、２．９１（ｍ，４Ｈ）。
【0270】
実施例４６：Ｎ－（３－（（６－（４－（モルホリノメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
チオモルホリン－１，１－ジオキシドの代わりにモルホリンを使用する以外、実施例４４の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化71】
【0271】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0272】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．７９（ｓ，１Ｈ）、１０．７７（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．５７（ｍ，１Ｈ）、６．２５（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，４Ｈ）、１．９６（ｍ，４Ｈ）。
【0273】
実施例４７：Ｎ－（３－（（６－（４－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
チオモルホリン－１，１－ジオキシドの代わりに４，４－ジフルオロピペリジンを使用する以外、実施例４４の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化72】
【0274】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0275】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．７２（ｓ，１Ｈ）、１０．３１（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，４Ｈ）、１．９７（ｍ，４Ｈ）。
【0276】
実施例４８：Ｎ－（３－（（６－（４－（ピペリジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
チオモルホリン－１，１－ジオキシドの代わりにピペリジンを使用する以外、実施例４４の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化73】
【0277】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0278】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５２（ｓ，１Ｈ）、１０．３３（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｍ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）。
【0279】
実施例４９：Ｎ－（３－（（６－（４－（ピロリジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
チオモルホリン－１，１－ジオキシドの代わりにピロリジンを使用する以外、実施例４４の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化74】
【0280】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0281】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．６５（ｓ，１Ｈ）、１０．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．１１（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｍ，１Ｈ）、６．２６（ｍ，１Ｈ）、５．７７（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，４Ｈ）。
【0282】
実施例５０：Ｎ－（３－（（６－（４－（（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
チオモルホリン－１，１－ジオキシドの代わりに２－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタンシュウ酸塩を使用する以外、実施例４４の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化75】
【0283】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0284】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．７０（ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．００－７．３３（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｍ，１Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．４０－３．２５（ｍ，８Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【0285】
実施例５１：Ｎ－（３－（（６－（４－（（５－メチルヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
チオモルホリン－１，１－ジオキシドの代わりに２－メチルオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールを使用する以外、実施例４４の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化76】
【0286】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0287】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．３７（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｍ，２Ｈ）、６．５１（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｍ，４Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【0288】
実施例５２：Ｎ－（３－（（６－（４－（（３－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
チオモルホリン－１，１－ジオキシドの代わりに３－メチル－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン二塩酸塩を使用する以外、実施例４４の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化77】
【0289】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0290】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．７１（ｓ，１Ｈ）、１０．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｍ，１Ｈ）、６．３１（ｍ，１Ｈ）、５．７６（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｍ，５Ｈ）、１．４５－１．６６（ｍ，４Ｈ）。
【0291】
実施例５３：Ｎ－（３－（（６－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
ステップ１：Ｎ－（４－ブロモフェニル）－１－メチルピペリジン－４－アミン（中間体５４Ａ）の合成
４－ブロモアニリン（４．３０ｇ、２５ｍｍｏｌ）と１－メチルピペリジン－４－オン（２．８３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、室温で２時間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素ナトリウム（１０．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２０時間還流する。反応液を室温まで冷却し、濾過し、乾燥まで減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１～ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、４．２８ｇの白色固体状の標題生成物を得て、収率が６４．０％である。
【化78】
４－ブロモアニリン（４．３０ｇ、２５ｍｍｏｌ）と１－メチルピペリジン－４－オン（２．８３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、室温で２時間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素ナトリウム（１０．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を２０時間還流する。反応液を室温まで冷却し、濾過し、乾燥まで減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１～ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、４．２８ｇの白色固体状の標題生成物を得て、収率が６４．０％である。
【0292】
ステップ２：（４－（（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）ボロン酸ピナコールエステル（中間体５４Ｂ）の合成
Ｎ－（４－ブロモフェニル）－１－メチルピペリジン－４－アミン（３．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．２４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．１９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのジオキサンに順に添加し、窒素ガス雰囲気下で１００℃まで昇温し、２０時間撹拌する。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを少量の酢酸エチルで洗浄する。濾液を合わせ、乾燥まで減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１～ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、１．６６ｇの褐色油状物の標題生成物を得て、収率が４７．０％である。
Ｎ－（４－ブロモフェニル）－１－メチルピペリジン－４－アミン（３．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４．２４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．１９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのジオキサンに順に添加し、窒素ガス雰囲気下で１００℃まで昇温し、２０時間撹拌する。反応液を室温まで冷却し、濾過し、濾過ケーキを少量の酢酸エチルで洗浄する。濾液を合わせ、乾燥まで減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ジクロロメタン：メタノール＝３０：１～ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製し、１．６６ｇの褐色油状物の標題生成物を得て、収率が４７．０％である。
【0293】
その他のステップは、（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸の代わりに（４－（（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）アミノ）フェニル）ボロン酸ピナコールエステル（中間体５４Ｂ）を使用する以外、実施例１２のステップ２、３及び４のプロセスと同じであり、標題化合物を得る。
【0294】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0295】
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．３６（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｍ，３Ｈ）、６．３９（ｍ，１Ｈ）、６．２１（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｍ，２Ｈ）。
【0296】
実施例５４：Ｎ－（３－（（６－（４－（モルホリン－４－ホルミル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
４－（４－ブロモフェニル）チオモルホリン－１，１－ジオキシドの代わりに（４－ブロモフェニル）（モルホリニル）オン（文献Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２０１０、６６、１４７２を参照して製造）を使用する以外、実施例３５の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化79】
【0297】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0298】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５０（ｓ，１Ｈ）、１０．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，３Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．３６（ｍ，１Ｈ）、６．２３（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｍ，１Ｈ）、３．７５－３．５０（ｍ，８Ｈ）。
【0299】
実施例５５：Ｎ－（３－（（６－（４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
４－（４－ブロモフェニル）チオモルホリン－１，１－ジオキシドの代わりに４－（４－ブロモフェノキシ）－１－メチルピペリジン（文献ＷＯ２０１１１２３９４６を参照して製造）を使用する以外、実施例３５の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化80】
【0300】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0301】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．６６（ｓ，１Ｈ）、１０．２９（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，４Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．３９（ｍ，１Ｈ）、６．２２（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【0302】
実施例５６：Ｎ－（３－（（６－（４－（メチル（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
４－ブロモアニリンの代わりに４－ブロモ－Ｎ－メチルアニリンを使用する以外、実施例５４の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化81】
【0303】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0304】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．３８（ｓ，１Ｈ）、１０．２０（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，３Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｍ，１Ｈ）、６．２５（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．７７－２．３８（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．０３－１．８１（ｍ，４Ｈ）。
【0305】
実施例５７：Ｎ－（３－（（６－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
４－（４－ブロモフェニル）チオモルホリン－１，１－ジオキシドの代わりに１－（（４－ブロモフェニル）スルホニル）－４－メチルピペラジンを使用する以外、実施例３５の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化82】
【0306】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0307】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５１（ｓ，１Ｈ）、１０．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｍ，３Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｍ，１Ｈ）、５．７１（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．５１（ｍ，４Ｈ）。
【0308】
実施例５８：Ｎ－（３－（（６－（４－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
チオモルホリン－１，１－ジオキシドの代わりに１－メチル－ピペリジン－４－オールを使用する以外、実施例４４の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化83】
【0309】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0310】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．６９（ｓ，１Ｈ）、１０．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｍ，１Ｈ）、５．６６（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｍ，４Ｈ）。
【0311】
実施例５９：Ｎ－（３－（（６－（４－（（（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
チオモルホリン－１，１－ジオキシドの代わりに１－メチルピペリジン－４－アミンを使用する以外、実施例４４の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化84】
【0312】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0313】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．７１（ｓ，１Ｈ）、１０．３９（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）。
【0314】
実施例６０：Ｎ－（３－（（６－（４－（（メチル（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
チオモルホリン－１，１－ジオキシドの代わりにＮ，１－ジメチルピペリジン－４－アミンを使用する以外、実施例１２の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化85】
【0315】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0316】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．７０（ｓ，１Ｈ）、１０．６９（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．５７（ｍ，１Ｈ）、６．２５（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【0317】
実施例６１：Ｎ－（４－（４－（３－アクリルアミドフェノキシ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）フェニル）－１－メチルピペリジン－４－ホルムアミドの製造
４－（４－ブロモフェニル）チオモルホリン－１，１－ジオキシドの代わりにＮ－（４－ブロモフェニル）－１－メチルピペリジン－４－ホルムアミド（文献ＷＯ２０１００５４２７９を参照して製造）を使用する以外、実施例３５の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化86】
【0318】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0319】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５５（ｓ，１Ｈ）、１０．４１（ｓ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｍ，１Ｈ）、５．６７（ｍ，１Ｈ）、２．７５－２．４０（ｍ，５Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）。
【0320】
実施例６２：Ｎ－（３－（（６－（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
４－（４－ブロモフェニル）チオモルホリン－１，１－ジオキシドの代わりに１－（４－ブロモフェニル）－４－（エチルスルホニル）ピペラジンを使用する以外、実施例３５の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化87】
【0321】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0322】
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．５５（ｓ，１Ｈ）、１０．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｍ，４Ｈ）、６．４７（ｍ，１Ｈ）、６．２１（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｍ，８Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｍ，３Ｈ）。
【0323】
実施例６３：Ｎ－（３－（（６－（４－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－アルキンアミドの製造
ステップ１：（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピペリジン（中間体６３Ａ）の合成
５．０ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）の４－ブロモメチルベンゼンボロン酸ピナコール、２．４４ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の４，４－ジフルオロピペリジン、２．７９ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを反応フラスコに入れ、２５ｍＬのＤＭＦを添加し、８０℃で４時間撹拌反応させる。室温まで冷却し、反応液を１２５ｍＬの氷水に注ぎ、３０ｍｉｎ撹拌し、吸引濾過して５．０６ｇの白色固体状の標題生成物を得て、収率が８８．８％である。
【化88】
５．０ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）の４－ブロモメチルベンゼンボロン酸ピナコール、２．４４ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の４，４－ジフルオロピペリジン、２．７９ｇ（２．０２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを反応フラスコに入れ、２５ｍＬのＤＭＦを添加し、８０℃で４時間撹拌反応させる。室温まで冷却し、反応液を１２５ｍＬの氷水に注ぎ、３０ｍｉｎ撹拌し、吸引濾過して５．０６ｇの白色固体状の標題生成物を得て、収率が８８．８％である。
【0324】
ステップ２：４－クロロ－６－（４－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（中間体６３Ｂ）の合成
１．８７ｇ（５．１６ｍｍｏｌ）の６－ブロモ－４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを１００ｍＬの反応フラスコに入れ、その中に１．６４ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）の（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピペリジン、２０ｍＬのジオキサン、１．３３ｇ（１２．５５ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、４ｍＬ水、０．２２ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を順に添加する。アルゴン雰囲気下で、混合物を８０℃に加熱して一晩撹拌反応させる。反応が完了した後、反応液を室温まで冷却し、乾燥まで減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５）により精製し、１．２２ｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て、収率が４７．９％である。
１．８７ｇ（５．１６ｍｍｏｌ）の６－ブロモ－４－クロロ－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを１００ｍＬの反応フラスコに入れ、その中に１．６４ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）の（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）ピペリジン、２０ｍＬのジオキサン、１．３３ｇ（１２．５５ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウム、４ｍＬ水、０．２２ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を順に添加する。アルゴン雰囲気下で、混合物を８０℃に加熱して一晩撹拌反応させる。反応が完了した後、反応液を室温まで冷却し、乾燥まで減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５）により精製し、１．２２ｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て、収率が４７．９％である。
【0325】
ステップ３：３－（（６－（４－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）アニリン（中間体６３Ｃ）の合成
１．２０ｇ（２．４４ｍｍｏｌ）の４－クロロ－６－（４－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを５０ｍＬの反応フラスコに入れ、かつその中に０．３２ｇ（２．９３ｍｍｏｌ）のｍ－アミノフェノール、０．６７ｇ（４．８８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、１５ｍＬのＤＭＦを添加し、反応液を１００℃まで昇温して一晩撹拌する。反応が完了した後、乾燥まで減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、酢酸エチル：石油エーテル＝２：１）により精製し、０．４０ｇの淡黄色油状物の標題生成物を得て、収率が２９．０％であり、純度が９７．０％である。
１．２０ｇ（２．４４ｍｍｏｌ）の４－クロロ－６－（４－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを５０ｍＬの反応フラスコに入れ、かつその中に０．３２ｇ（２．９３ｍｍｏｌ）のｍ－アミノフェノール、０．６７ｇ（４．８８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、１５ｍＬのＤＭＦを添加し、反応液を１００℃まで昇温して一晩撹拌する。反応が完了した後、乾燥まで減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、酢酸エチル：石油エーテル＝２：１）により精製し、０．４０ｇの淡黄色油状物の標題生成物を得て、収率が２９．０％であり、純度が９７．０％である。
【0326】
ステップ４：Ｎ－（３－（（６－（４－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－アルキンアミド（中間体６３Ｄ）の合成
２-ブチン酸クロライドの製造：
１．０ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の２－ブチン酸を５０ｍＬの反応フラスコに入れ、かつその中にＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加し、室温で撹拌し、１．２ｍＬの塩化オキサリルを徐々に滴下した後にＤＭＦを３滴添加し、室温で１時間撹拌する。乾燥まで濃縮して使用に備える。
２-ブチン酸クロライドの製造：
１．０ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の２－ブチン酸を５０ｍＬの反応フラスコに入れ、かつその中にＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加し、室温で撹拌し、１．２ｍＬの塩化オキサリルを徐々に滴下した後にＤＭＦを３滴添加し、室温で１時間撹拌する。乾燥まで濃縮して使用に備える。
【0327】
０．４ｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の３－（（６－（４－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）アニリンを５０ｍＬの反応フラスコに入れ、かつその中に０．１２ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウム、２０ｍＬのＴＨＦ、４ｍＬの水を添加し、氷浴下で撹拌し、前に製造された２-ブチン酸クロライドを１０ｍＬのＴＨＦに添加し、反応フラスコに徐々に滴下した後、室温で１時間撹拌する。反応が完了した後、５０ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加してクエンチし、５０ｍＬのジクロロメタンを添加して抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、酢酸エチル：石油エーテル＝２：１）により精製し、１７０ｍｇの淡黄色油状物の標題生成物を得て、収率が３８．０％であり、純度が９６．４％である。
【0328】
ステップ５：Ｎ－（３－（（６－（４－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－アルキンアミド（化合物６３）の合成
１７０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＮ－（３－（（６－（４－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－アルキンアミドを５０ｍＬの反応フラスコに入れ、かつその中に２ｍＬのジクロロメタン、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、反応液を室温で一晩撹拌した後、乾燥まで減圧濃縮する。残留物に３ｍＬのメタノールと１ｍＬのアンモニア水を添加し、室温で１時間撹拌する。反応が完了した後、吸引濾過し、濾過ケーキを５ｍＬの水で洗浄し、濾過ケーキを乾燥させ、２０ｍｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て、収率が１４．８％であり、純度が９５．０％である。
１７０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）のＮ－（３－（（６－（４－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）フェニル）－７－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－アルキンアミドを５０ｍＬの反応フラスコに入れ、かつその中に２ｍＬのジクロロメタン、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、反応液を室温で一晩撹拌した後、乾燥まで減圧濃縮する。残留物に３ｍＬのメタノールと１ｍＬのアンモニア水を添加し、室温で１時間撹拌する。反応が完了した後、吸引濾過し、濾過ケーキを５ｍＬの水で洗浄し、濾過ケーキを乾燥させ、２０ｍｇの淡黄色固体状の標題生成物を得て、収率が１４．８％であり、純度が９５．０％である。
【0329】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0330】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．４０（ｓ，１Ｈ）、９．８１（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）、２．４０（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｍ，３Ｈ）、１．９７（ｍ，４Ｈ）。
【0331】
実施例６４：Ｎ－（３－（（６－（４－（ピペリジン－１－イルメチル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）ブタ－２－アルキンアミドの製造
４，４－ジフルオロピペリジンの代わりにピペリジンを使用する以外、実施例６３の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化89】
【0332】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0333】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．４３（ｓ，１Ｈ）、９．８１（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，３Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、２．３７（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｍ，３Ｈ）、１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｍ，２Ｈ）。
【0334】
実施例６５：Ｎ－（３－（（６－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸の代わりに（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ボロン酸を使用する以外、実施例１２の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化90】
【0335】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0336】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．４８（ｓ，１Ｈ）、１０．２３（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｍ，２Ｈ）、５．６７（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）。
【0337】
実施例６６：Ｎ－（３－（（６－（５－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－７Ｈ－ピロール［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
チオモルホリン－１，１－ジオキシドの代わりに４，４－ジフルオロピペリジンを使用し、４－ブロモメチルベンゼンボロン酸ピナコールの代わりに（５－（ブロモメチル）ピリジン－２－イル）ボロン酸ピナコールエステルを使用する以外、実施例４４の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化91】
【0338】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0339】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．６８（ｓ，１Ｈ）、１０．３１（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｍ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．４３（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，４Ｈ）、１．９５（ｍ，４Ｈ）。
【0340】
実施例６７：Ｎ－（３－（（６－（２－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドの製造
（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸の代わりに（２－フルオロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ボロン酸ピナコールエステルを使用する以外、実施例１２の製造方法と同じであり、標題化合物を得る。
【化92】
【0341】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0342】
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．４７（ｓ，１Ｈ）、１０．４３（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．４０（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｍ，１Ｈ）、５．７０（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，４Ｈ）、２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）。
【0343】
本発明の化合物の生物学的評価
【0344】
試験例１：ＢＴＫ抑制活性の評価
３８４反応プレート（６００８２８０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に２μＬ／ウェルのＢＴＫ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ社から購入）を添加する。１００％ＤＭＳＯで測定対象化合物（１０ｍＭ貯蔵溶液）を１００μＭまで希釈し、３８４希釈プレート（３６５７、ｃｏｒｎｉｎｇ）中で１：３で等比希釈し、測定対象化合物の勾配濃度は、１００、３３．３、１１．１、３．７、１．２４、０．４１、０．１４、０．０４６、０．０１５、０．００５１、０μＭである。２μＬの測定対象化合物を、３８μＬの１Ｘキナーゼ反応緩衝液を含有する３８４希釈プレートに移し、均一に混合して１０００ｒｐｍで遠心する。１μＬの測定対象化合物を３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍで遠心し、かつ２５℃で１５分間インキュベートする。２μＬの基質混合物（ＡＴＰ：１０ｍＭ、４μＬ、ＰｏｌｙＥ４Ｙ１：１ｍｇ／ｍＬ、２０μＬ、キナーゼ反応緩衝液：７７６μＬ）を３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍで遠心し、かつ２５℃で６０分間インキュベートする。測定対象化合物は、反応系において、最終濃度勾配が１０００、３３３．３、１１１．１、３７．０３、１２．３５、４．１４、１．３７、０．４６、０．１５、０．０５１、０ｎＭである。ＤＭＳＯの最終濃度は１％である。５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ社から購入）を３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍで遠心し、かつ２５℃で４０分間インキュベートする。１０μＬのＤｅｔｅｃｔｉｏｎ溶液を３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍで遠心し、かつ２５℃で４０分間インキュベートする。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ多機能リーダ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いてＲＬＵ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔ）信号を読み取り、信号強度はＢＴＫキナーゼの活性度を特徴づける。ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌを用いることによりＩＣ５０の計算と分析を行う。試験結果を表４に示す。
３８４反応プレート（６００８２８０、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に２μＬ／ウェルのＢＴＫ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ社から購入）を添加する。１００％ＤＭＳＯで測定対象化合物（１０ｍＭ貯蔵溶液）を１００μＭまで希釈し、３８４希釈プレート（３６５７、ｃｏｒｎｉｎｇ）中で１：３で等比希釈し、測定対象化合物の勾配濃度は、１００、３３．３、１１．１、３．７、１．２４、０．４１、０．１４、０．０４６、０．０１５、０．００５１、０μＭである。２μＬの測定対象化合物を、３８μＬの１Ｘキナーゼ反応緩衝液を含有する３８４希釈プレートに移し、均一に混合して１０００ｒｐｍで遠心する。１μＬの測定対象化合物を３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍで遠心し、かつ２５℃で１５分間インキュベートする。２μＬの基質混合物（ＡＴＰ：１０ｍＭ、４μＬ、ＰｏｌｙＥ４Ｙ１：１ｍｇ／ｍＬ、２０μＬ、キナーゼ反応緩衝液：７７６μＬ）を３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍで遠心し、かつ２５℃で６０分間インキュベートする。測定対象化合物は、反応系において、最終濃度勾配が１０００、３３３．３、１１１．１、３７．０３、１２．３５、４．１４、１．３７、０．４６、０．１５、０．０５１、０ｎＭである。ＤＭＳＯの最終濃度は１％である。５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ社から購入）を３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍで遠心し、かつ２５℃で４０分間インキュベートする。１０μＬのＤｅｔｅｃｔｉｏｎ溶液を３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍで遠心し、かつ２５℃で４０分間インキュベートする。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ多機能リーダ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いてＲＬＵ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔ）信号を読み取り、信号強度はＢＴＫキナーゼの活性度を特徴づける。ＭｉｃｒｏｓｏｆｔＥｘｃｅｌを用いることによりＩＣ５０の計算と分析を行う。試験結果を表４に示す。
【0345】
表１において、ＡとはＩＣ５０＜１００ｎＭを指し、ＢとはＩＣ５０＝１００ｎＭ～５００ｎＭを指し、ＣとはＩＣ５０＝５００ｎＭ～１０００ｎＭを指し、ＤとはＩＣ５０＞１０００ｎＭを指す。
結論：以上の表に示すように、本発明化合物は、いずれも優れたＢＴＫ抑制活性を示す。
【表1】
【0346】
試験例２：II型コラーゲン誘導性ＤＢＡ／１Ｊマウス関節炎モデル（ＣＩＡ）
【0347】
ＣＩＡモデルは、ヒトリウマチ様関節炎を治療する薬物活性を研究するために広く用いられる動物モデルである。
【0348】
動物：ＤＢＡ／１マウス 性別：雄性、数量：３０匹、体重：１４－１６ｇ、週齢範囲：６－７週齢、北京市維通利華実験動物技術有限公司から購入され、ＳＰＦレベル、動物生産許可証番号：ＳＣＸＫ（京）２０１２－０００１、証明書発行機関：北京市科学技術委員会。
【0349】
群：モデル対照群、投与群（３０ｍｇ／Ｋｇ）（実施例３３の化合物）
【0350】
適量のＢｏｖｉｎｅ Ｔｙｐｅ ＩＩ Ｃｏｌｌａｇｅ（Ｃｈｏｎｄｒｅｘ．Ｉｎｃから購入）を０．０５Ｍの酢酸中（４ｍｇのコラーゲン／ｍＬ）に溶解し、４℃の冷蔵庫で一晩静置する。等量の完全フロイントアジュバントと氷浴環境下で十分に乳化し、ＤＢＡ／１Ｊマウス毎に０．１ｍＬ（２００μｇのコラーゲン含有）のエマルションで尾部１．５ｃｍ箇所に皮下注射する。モデル作成後の４週間に臨床症状観察と関節炎スコアを行い、症状が出る全ての動物のスコアをランキングして層ごとにランダムに群分けし、２群に分け、それぞれモデル対照群（経口で等量の溶媒０．５％ＣＭＣを胃内投与する）と投与群（経口で３０ｍｇ／ｋｇの実施例３３の化合物を胃内投与する）であり、１回／日投与し、２１日間連続的に投与し、投与後に３日おきに関節炎スコア及び体重変化を１回測定して観察する。
【0351】
関節炎指数スコア：Ｗｏｏｄ氏の関節炎スコア標準で関節炎指数スコアを作成し、具体的には以下のとおりである。
０点：正常
１点：１つの指関節が赤く腫れがり、
２点：２つ以上の指関節が赤く腫れがるか又は足爪全体が軽度に赤く腫れがり、
３点：足爪が重度に赤く腫れがり、
４点：足爪が重度に赤く腫れがり、関節が硬直し、弾性に乏しい。
４つの足爪の各爪の損傷は、いずれも０－４点に分けて四肢の総積分を計算する。異なる時間の積分（関節炎指数）を比較する。
０点：正常
１点：１つの指関節が赤く腫れがり、
２点：２つ以上の指関節が赤く腫れがるか又は足爪全体が軽度に赤く腫れがり、
３点：足爪が重度に赤く腫れがり、
４点：足爪が重度に赤く腫れがり、関節が硬直し、弾性に乏しい。
４つの足爪の各爪の損傷は、いずれも０－４点に分けて四肢の総積分を計算する。異なる時間の積分（関節炎指数）を比較する。
【0352】
【表2】