特許7164628ＧＬＰ－１アゴニストとＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含む固体組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】
(24)【登録日】2022-10-24
(45)【発行日】2022-11-01
(54)【発明の名称】ＧＬＰ－１アゴニストとＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含む固体組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 38/22 20060101AFI20221025BHJP
A61K 47/18 20060101ALI20221025BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20221025BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20221025BHJP
【ＦＩ】
A61K38/22
A61K47/18
A61P3/10
A61P3/04
【請求項の数】
13
(21)【出願番号】P 2020562662
(86)(22)【出願日】2019-05-06
(65)【公表番号】
(43)【公表日】2021-09-02
(86)【国際出願番号】 EP2019061502
(87)【国際公開番号】W WO2019215063
(87)【国際公開日】2019-11-14
【審査請求日】2022-04-11
(31)【優先権主張番号】18171046.8
(32)【優先日】2018-05-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
【早期審査対象出願】
(73)【特許権者】
【識別番号】509091848
【氏名又は名称】ノヴォ ノルディスク アー／エス
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】ビェルレガード、シモン
(72)【発明者】
【氏名】リット、ラービック、ウルリック
(72)【発明者】
【氏名】ジョナス、サッセネ、フィリップ
(72)【発明者】
【氏名】ジェローン、ウォーター、ジョリット
(72)【発明者】
【氏名】ヴェッジ、アンドリアス
【審査官】伊藤 基章
(56)【参考文献】
【文献】特表２０１５－５２１６１０（ＪＰ，Ａ）
【文献】国際公開第２０１４／０１０５８６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】特表平０５－５０２２３４（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開２００９－２７４９８３（ＪＰ，Ａ）
【文献】特表２００２－５２４５１４（ＪＰ，Ａ）
(58)【調査した分野】(Int.Cl.，ＤＢ名)
Ａ６１Ｋ ３８／００
Ａ６１Ｋ ４７／００
ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）
ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
ｉ）ＧＬＰ－１アゴニストと、ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、
ｉｉｉ）ニコチンアミドであるヒドロトロープと、を含み、
前記ＧＬＰ－１アゴニストが、ＧＬＰ－１（７－３７）バリアントである、組成物。
【請求項2】
ＮＡＣの塩／ヒドロトロープの比（ｗ／ｗ）が、０．５～１０、例えば０．５～８、または例えば０．５～５である、請求項１に記載の組成物。
【請求項3】
前記組成物が、ステアリン酸マグネシウムおよびジベヘン酸グリセリルから選択される潤滑剤をさらに含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項4】
前記ＧＬＰ－１アゴニストが、少なくとも１つのアルブミン結合置換基を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項5】
前記ＧＬＰ－１アゴニストが、脂肪酸または脂肪二酸を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項6】
前記ＧＬＰ－１アゴニストが、リラグルチド、セマグルチド、ＧＬＰ－１アゴニストＢ、およびＧＬＰ－１アゴニストＣからなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項7】
前記Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸のナトリウム塩（ＳＮＡＣ）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項8】
前記組成物が、固体組成物である、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項9】
ｉ）ＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１アゴニストＢ、またはＧＬＰ－１アゴニストＣ、ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）ニコチンアミド、および
ｉｖ）潤滑剤からなる、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項10】
用量単位が、０．１～５０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニストを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項11】
単位投与量が、ｉ）０．１～３０ｍｇ、例えば０．１～２０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１アゴニストＢ、またはＧＬＰ－１アゴニストＣ、
ｉｉ）５０～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、前記ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、および
ｉｉｉ）２０～２００ｍｇのニコチンアミド、
ｉｖ）０～１０ｍｇの潤滑剤を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項12】
前記組成物が、経口投与用の医薬組成物である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項13】
前記組成物が、糖尿病および／または肥満の治療方法で使用するための医薬組成物である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＧＬＰ－１アゴニストとＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含む固体組成物、それらの調製方法、およびそれらの薬剤における使用に関する。
【0002】
配列表の参照による組み込み
「ＳＥＱＵＥＮＣＥ ＬＩＳＴＩＮＧ」と題する配列表は、４ＫＢであり、２０１９年４月２５日に作成され、参照により本明細書に組み込まれる。
「ＳＥＱＵＥＮＣＥ ＬＩＳＴＩＮＧ」と題する配列表は、４ＫＢであり、２０１９年４月２５日に作成され、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0003】
ヒトＧＬＰ－１およびその類似体は、低い経口バイオアベイラビリティを有する。経口投与後のヒトＧＬＰ－１およびその類似体の曝露量およびバイオアベイラビリティは、非常に低い。ヒトＧＬＰ－１およびその類似体は、ある特定の吸収促進剤を特定の量で製剤化した場合、経口投与後にのみ治療的に適切な血漿濃度に達することができる。
【0004】
Ｓｔｅｉｎｅｒｔら（Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ，Ｏｃｔ ２０１０；９２：８１０－８１７）は、ＧＬＰ－１（７－３６）アミドと、１５０ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）とを含む錠剤の経口投与を開示している。
【0005】
ＷＯ２０１０／０２０９７８は、タンパク質と、Ｎ－（８－［２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸塩（ＳＮＡＣ）と、を含む、経口医薬組成物を開示している。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸塩の塩を含有するＧＬＰ－１類似体の経口剤形を開示する特許出願には、ＷＯ２０１２／０８０４７１、ＷＯ２０１３／１８９９８８、ＷＯ２０１３／１３９６９４、ＷＯ２０１３／１３９６９５、およびＷＯ２０１４／１７７６８３が含まれる。
【0006】
これらの知見にもかかわらず、置換基を含むＧＬＰ－１類似体などのＧＬＰ－１アゴニストの経口投与のために、さらに最適化された医薬組成物の余地は依然として存在する。
【発明の概要】
【0007】
一態様では、本発明は、ＧＬＰ－１アゴニストと、吸収促進剤または送達剤と、ヒドロトロープと、を含む、組成物に関する。本発明による組成物は、バランスの取れた量の送達剤とヒドロトロープとを含む。提供される組成物は、吸収促進を示し、活性医薬成分の迅速かつ効率的な取り込みを可能にする。
【0008】
治療用ペプチドの経口投与は、胃腸系におけるそのようなペプチドの迅速な分解のために困難である。
【0009】
本明細書では、投与後１５～３０分以内にＧＬＰ－１アゴニストの吸収を加速させ、それにより経口投与によるＧＬＰ－１アゴニストの曝露量を改善する、医薬組成物が記載されている。驚くべきことに、本発明者らは、組成物がヒドロトロープを用いて調製されたときにＧＬＰ－１アゴニストの曝露量の増加が観察されることを発見した。
【0010】
本発明の一態様は、
ｉ）ＧＬＰ－１アゴニストと、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、
ｉｉｉ）ヒドロトロープと、を含む、組成物に関し、
ヒドロトロープは、ＳＮＡＣの溶解度を少なくとも２倍、例えば少なくとも５倍、または例えば少なくとも１０倍高めることができる。
ｉ）ＧＬＰ－１アゴニストと、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、
ｉｉｉ）ヒドロトロープと、を含む、組成物に関し、
ヒドロトロープは、ＳＮＡＣの溶解度を少なくとも２倍、例えば少なくとも５倍、または例えば少なくとも１０倍高めることができる。
【0011】
一実施形態では、組成物は、
ｉ）０．１～５０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１アゴニストＢ、またはＧＬＰ－１アゴニストＣと、
ｉｉ）５０～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）２０～２００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノールと、
ｉｖ）０～１０ｍｇの潤滑剤と、を含む。
ｉ）０．１～５０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１アゴニストＢ、またはＧＬＰ－１アゴニストＣと、
ｉｉ）５０～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）２０～２００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノールと、
ｉｖ）０～１０ｍｇの潤滑剤と、を含む。
【0012】
さらなる態様は、固体医薬組成物を製造するための方法に関し、
ｉ）ＮＡＣの塩とヒドロトロープとを含むブレンドを得るステップと、
ｉｉ）ｉ）のブレンドを共処理するステップと、
ｉｉｉ）ｉｉ）の生成物を使用して当該固体医薬組成物を調製するステップと、を含む。
ｉ）ＮＡＣの塩とヒドロトロープとを含むブレンドを得るステップと、
ｉｉ）ｉ）のブレンドを共処理するステップと、
ｉｉｉ）ｉｉ）の生成物を使用して当該固体医薬組成物を調製するステップと、を含む。
【0013】
さらなる態様は、本明細書に記載の組成物の医療用途に関する。一実施形態は、経口投与のための組成物などの本明細書に記載の組成物の医薬用途に関する。さらなる実施形態では、組成物は、糖尿病および／または肥満の治療方法で使用するための医薬組成物である。
【0014】
さらなる態様では、本発明は、糖尿病または肥満の治療方法に関し、本明細書で定義される組成物の投与を、それを必要としている患者に行うことを含む。
【図面の簡単な説明】
【0015】
【発明を実施するための形態】
【0016】
本明細書に記載の本発明の態様は、ＧＬＰ－１アゴニストと、吸収促進剤または送達剤と、ヒドロトロープと、を含む、組成物に関する。組成物は、錠剤、サシェ、またはカプセルによって例示される固形形態など、経口投与に好適な形態であってもよい。一実施形態では、組成物は、経口組成物、または経口医薬組成物などの医薬組成物である。提供される組成物は、吸収促進を示し、活性医薬成分の迅速かつ効率的な取り込みを可能にする。
【0017】
ＧＬＰ－１
本明細書で使用される場合、「ＧＬＰ－１アゴニスト」という用語は、ヒトＧＬＰ－１受容体を完全または部分的に活性化する化合物を指す。したがって、この用語は、他の文書で使用される「ＧＬＰ－１受容体アゴニスト」という用語と等しい。ＧＬＰ－１アゴニストという用語、ならびに本明細書に記載の特定のＧＬＰ－１アゴニストはまた、その塩形態も包含する。
本明細書で使用される場合、「ＧＬＰ－１アゴニスト」という用語は、ヒトＧＬＰ－１受容体を完全または部分的に活性化する化合物を指す。したがって、この用語は、他の文書で使用される「ＧＬＰ－１受容体アゴニスト」という用語と等しい。ＧＬＰ－１アゴニストという用語、ならびに本明細書に記載の特定のＧＬＰ－１アゴニストはまた、その塩形態も包含する。
【0018】
その結果、ＧＬＰ－１アゴニストは、「ＧＬＰ－１活性」を示すべきであるということになり、これは、ＧＬＰ－１受容体に結合し、シグナル伝達経路を開始し、当該技術分野で既知のようなインスリン分泌促進作用または他の生理学的効果をもたらす、化合物、すなわち、ＧＬＰ－１類似体またはＧＬＰ－１類似体を含む化合物の能力を指す。いくつかの実施形態では、「ＧＬＰ－１アゴニスト」は、当該技術分野で既知の方法（例えば、ＷＯ９８／０８８７１を参照）によって測定したときに１μＭ未満、例えば１００ｎＭ未満の、例えば親和性定数（ＫＤ）で、ＧＬＰ－１受容体に結合するか、またはその効力（ＥＣ５０）で受容体を活性化し、インスリン分泌促進活性を示し、ここで、インスリン分泌促進活性は、当業者に既知のインビボまたはインビトロアッセイで測定され得る。例えば、ＧＬＰ－１アゴニストは、血糖が増加した動物（例えば、静脈内グルコース負荷試験（ＩＶＧＴＴ）を使用して得られる）に投与されてもよい。当業者であれば、好適なグルコース投与量および好適な採血方法を決定し、例えば、ＩＶＧＴＴに関する動物種に応じて）、経時的な血漿インスリン濃度を測定することができる。好適なアッセイは、ＷＯ２０１５／１５５１５１などに記載されている。
【0019】
５０％効果濃度（ＥＣ５０）という用語は一般的に、用量反応曲線を参照することにより、ベースラインと最大との中間の反応を誘発する濃度を指す。ＥＣ５０は、化合物の効力の尺度として使用され、その最大効果の５０％が観察される濃度を表す。本明細書に記載の置換基を含むＧＬＰ－１アゴニストのアルブミン結合効果のために、アッセイがヒト血清アルブミンを含むかどうかに注意することが重要である。
【0020】
ＧＬＰ－１アゴニストのインビトロ効力は、２０１５／１５５１５１、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）を含まない実施例２９に記載されるように決定されてもよく、かつＥＣ５０が決定されてもよい。ＥＣ５０値がより低いほど、効力がより良好である。一実施形態では、（ＨＳＡなしで）決定された効力（ＥＣ５０）は、５～１０００ｐＭ、例えば１０～７５０ｐＭ、１０～５００ｐＭ、または１０～２００ｐＭである。一実施形態では、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、最大５００ｐＭ、例えば最大３００ｐＭ、例えば最大２００ｐＭである。
【0021】
一実施形態では、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、ヒトＧＬＰ－１（７－３７）と同等である。
【0022】
一実施形態では、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、最大５０ｐＭである。さらなるそのような実施形態では、ＥＣ５０は、最大４０ｐＭ、例えば最大３０ｐＭ、例えば最大２０ｐＭ、例えば最大１０ｐＭである。一実施形態では、ＥＣ５０は、約１０ｐＭである。
【0023】
同様に、または代替的に、ＧＬＰ－１アゴニストのアルブミンへの結合が、ＨＳＡを含む実施例２９のインビトロ効力アッセイを使用して測定されてもよい。血清アルブミンの存在下でのインビトロ効力、ＥＣ５０値の増加は、血清アルブミンとの親和性を反映する。
【0024】
一実施形態では、（１％ＨＳＡで）決定された効力（ＥＣ５０）は、５～１０００ｐＭ、例えば１００～７５０ｐＭ、２００～５００ｐＭ、または１００～４００ｐＭである。一実施形態では、ＥＣ５０（１％ＨＳＡを有する）は、最大７５０ｐＭ、例えば最大５００ｐＭ、例えば最大４００ｐＭ、例えば最大３００、または例えば最大２５０ｐＭである。
【0025】
必要な場合、既知のＧＬＰ－１受容体アゴニストに関する倍数変動は、ＥＣ５０（試験類似体）／ＥＣ５０（既知の類似体）として計算され得、この比が０．５～１．５または０．８～１．２などである場合、効力は、同等であるとみなされる。
【0026】
一実施形態では、効力、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、リラグルチドの効力と同等である。
【0027】
一実施形態では、効力、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、セマグルチドの効力と同等である。
【0028】
一実施形態では、効力、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、ＧＬＰ－１アゴニストＢの効力と同等である。
【0029】
一実施形態では、効力、ＥＣ５０（ＨＳＡなし）は、ＧＬＰ－１アゴニストＣの効力と同等である。
【0030】
一実施形態では、効力、ＥＣ５０（１％ＨＳＡを有する）は、リラグルチドの効力と同等である。
【0031】
一実施形態では、効力、ＥＣ５０（１％ＨＳＡを有する）は、セマグルチドの効力と同等である。
【0032】
一実施形態では、効力、ＥＣ５０（１％ＨＳＡを有する）は、ＧＬＰ－１アゴニストＢの効力と同等である。
【0033】
一実施形態では、効力、ＥＣ５０（１％ＨＳＡを有する）は、ＧＬＰ－１アゴニストＣの効力と同等である。
【0034】
一実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、コ－アゴニストまたはトリ－アゴニストなどの二官能性分子である。
【0035】
一実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストはまた、胃抑制ポリペプチド受容体アゴニスト（ＧＩＰアゴニスト）である。一実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、チルゼパチドである。
【0036】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、任意選択で１つの置換基を含む、ＧＬＰ－１類似体である。ＧＬＰ－１ペプチド（以下「ペプチド」）を参照して本明細書で使用される「類似体」という用語は、ペプチドの少なくとも１つのアミノ酸残基が、別のアミノ酸残基で置換されている、および／または少なくとも１つのアミノ酸残基が、ペプチドから欠失している、および／または少なくとも１つのアミノ酸残基が、ペプチドに付加されている、および／またはペプチドの少なくとも１つのアミノ酸残基が、修飾されている、ペプチドを意味する。アミノ酸残基のそのような付加または欠失は、ペプチドのＮ末端および／またはペプチドのＣ末端に発生し得る。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストを記載するために単純な用語体系が使用され、例えば、［Ａｉｂ８］ＧＬＰ－１（７－３７）は、ＧＬＰ－１（７－３７）の類似体を示し、８位の天然発生Ａｌａは、Ａｉｂで置換されている。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）と比較して、例えば、置換、欠失、挿入、および／または修飾によって変更された、１２個の最大値、例えば、１０個、８個、または６個の最大値のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、類似体は、例えば、ＧＬＰ－１（７－３７）と比較して、最大１０個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、例えば、最大９個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、最大８個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、最大７個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、最大６個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、最大５個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、最大４個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入、または最大３個の置換、欠失、付加、および／もしくは挿入を含む。別段記述されない限り、ＧＬＰ－１は、Ｌ－アミノ酸のみを含む。
【0037】
いくつかの実施形態では、本明細書で使用される「ＧＬＰ－１類似体」または「ＧＬＰ－１の類似体」という用語は、ヒトグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１（７－３７））のバリアントである、ペプチド、または化合物を指す。ＧＬＰ－１（７－３７）は、配列ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶ ＳＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＲＧ（配列番号１）を有する。いくつかの実施形態では、「バリアント」という用語は、１つ以上のアミノ酸置換、欠失、付加、および／または挿入を含む化合物を指す。
【0038】
一実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、ＧＬＰ－１（７－３７）の全長にかけてＧＬＰ－１（７－３７）に対する少なくとも６０％、６５％、７０％、８０％、または９０％の配列同一性を示す。２つの類似体の間の配列同一性の決定のための方法の一例として、２つのペプチド［Ａｉｂ８］ＧＬＰ－１（７－３７）およびＧＬＰ－１（７－３７）を整列させる。ＧＬＰ－１（７－３７）に対する［Ａｉｂ８］ＧＬＰ－１（７－３７）の配列同一性は、整列された同一の残基の数から異なる残基の数を減算し、ＧＬＰ－１（７－３７）中の残基の総数で除算することによって得られる。したがって、当該例では、配列同一性は、（３１－１）／３１である。
【0039】
一実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストのＣ末端は、アミドである。
【0040】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、ＧＬＰ－１（７－３７）またはＧＬＰ－１（７－３６）アミドである。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、エキセンディン－４であり、その配列は、ＨＧＥＧＴＦＩＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＮＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ（配列番号２）である。一実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、ＷＯ２０１３００９５４５およびその中の参考文献に開示されているように、エキセンディン－４類似体またはその改変ペプチドである。
【0041】
ＧＬＰ－１アゴニストの効果を延長するために、ＧＬＰ－１アゴニストが、延長された半減期を有することが好ましい。半減期は、ＷＯ２０１２／１４０１１７に記載されるように、雄Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットまたはミニブタなどの適切なモデルにおいて、当該技術分野で既知の方法によって決定され得る。ラットの半減期は、その中の実施例３９のように決定されてもよく、ミニブタの半減期は、実施例３７のように決定されてもよい。
【0042】
一実施形態では、本発明によるＧＬＰ－１アゴニストは、ラットにおいて２時間超の半減期を有する。一実施形態では、本発明によるＧＬＰ－１アゴニストは、ラットにおいて、４時間超、例えば６時間超、例えば８時間超、例えば１０時間超、例えば１２時間超、または例えば１５時間超の半減期を有する。
【0043】
の活性医薬成分と組み合わされ一実施形態では、本発明によるＧＬＰ－１アゴニストは、ミニブタにおいて２４時間超の半減期を有する。一実施形態では、本発明によるＧＬＰ－１アゴニストは、ミニブタにおいて、３０時間超、例えば３６時間超、例えば４２時間超、例えば４８時間超、例えば５４時間超、または例えば６０時間超の半減期を有する。
【0044】
一実施形態において、ＧＬＰ－１アゴニストは、最大５００００Ｄａ、例えば最大４００００Ｄａ、例えば最大３００００Ｄａの分子量を有する。
【0045】
一実施形態において、ＧＬＰ－１アゴニストは、最大２００００Ｄａ、例えば最大１００００Ｄａ、例えば最大７５００Ｄａ、例えば最大５０００Ｄａの分子量を有する。
【0046】
一実施形態において、ＧＬＰ－１アゴニストは、最大５００００ｇ／ｍｏｌ、例えば最大４００００ｇ／ｍｏｌ、例えば最大３００００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する。
【0047】
一実施形態において、ＧＬＰ－１アゴニストは、最大１００００ｇ／ｍｏｌ、例えば最大８０００ｇ／ｍｏｌ、例えば最大６０００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する。
【0048】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、ペプチドに共有結合した１つの置換基を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、脂肪酸または脂肪二酸を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、Ｃ１６、Ｃ１８、またはＣ２０脂肪酸を含む。いくつかの実施形態では、置換基は、Ｃ１６、Ｃ１８、またはＣ２０脂二肪酸を含む。
【0049】
いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）、
を含み、式中、ｎは、少なくとも１３であり、例えば、ｎは、１３、１４、１５、１６、１７、１８、または１９である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）を含み、式中、ｎは、１３～１９の範囲、例えば１３～１７の範囲である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）を含み、式中、ｎは、１３、１５、または１７である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）を含み、式中、ｎは、１３である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）を含み、式中、ｎは、１５である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（Ｘ）を含み、式中、ｎは、１７である。
【化1】
【0050】
いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩａ）、
ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊（ＸＩａ）を含み、式中、ｍは、６～１４の範囲の整数である。
ＨＯＯＣ－（Ｃ６Ｈ４）－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＯ－＊（ＸＩａ）を含み、式中、ｍは、６～１４の範囲の整数である。
【0051】
いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩｂ）、
を含み、式中、カルボキシ基は、（Ｃ６Ｈ４）基の位置２、３、または４であり、式中、ｍは、８～１１の範囲の整数である。
【化2】
【0052】
いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）を含み、式中、ｍは、６～１４の範囲、例えば８～１１の範囲である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）を含み、式中、ｍは、８、１０、または１２である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）を含み、式中、ｍは、９である。いくつかの実施形態では、置換基は、式（ＸＩａ）または式（ＸＩｂ）を含み、式中、ｍは、１１である。
【0053】
いくつかの実施形態では、置換基は、２つのＯＥＧなどの１つ以上の８－アミノ－３，６－ジオキサオクタン酸（ＯＥＧ）を含む。
【0054】
いくつかの実施形態では、置換基は、［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］である。
【0055】
いくつかの実施形態では、置換基は、［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］である。
【0056】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１（７－３７）、（配列番号４）としても既知のセマグルチドであり、これは、以下の構造を有してＷＯ２００６／０９７５３７の実施例４に記載されるように調製され得る。
【化3】
【0057】
一実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、ＧＬＰ－１アゴニストＢであり、これは、ＷＯ２０１１／０８０１０３の実施例２に示され、Ｎε２６｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝－エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝と呼ばれる、ジアシル化［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）（配列番号５）、以下の構造を有するＮε３７－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］－アセチル｝－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）－ペプチドである。
【化4】
【0058】
一実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、ＧＬＰ－１アゴニストＣであり、これは、ＷＯ２０１２／１４０１１７の実施例３１に示され、Ｎε２７－［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］－アセチル］と呼ばれる、ジアシル化［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ２７，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］－ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチジル－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ（配列番号６）、以下の構造を有するＮε３６－［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］－ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ２７，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］－ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチジル－Ｇｌｕ－Ｇｌｙである。
【化5】
【0059】
一般に、ＧＬＰ－１アゴニストという用語は、ＧＬＰ－１アゴニストおよびその任意の薬学的に許容される塩、アミド、またはエステルを包含するよう意図されている。いくつかの実施形態では、組成物は、ＧＬＰ－１アゴニストまたはその薬学的に許容される塩、アミド、もしくはエステルを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ＧＬＰ－１アゴニストおよび１つ以上の薬学的に許容される対イオンを含む。
【0060】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、ＷＯ９３／１９１７５、ＷＯ９６／２９３４２、ＷＯ９８／０８８７１、ＷＯ９９／４３７０７、ＷＯ９９／４３７０６、ＷＯ９９／４３３４１、ＷＯ９９／４３７０８、ＷＯ２００５／０２７９７８、ＷＯ２００５／０５８９５４、ＷＯ２００５／０５８９５８、ＷＯ２００６／００５６６７、ＷＯ２００６／０３７８１０、ＷＯ２００６／０３７８１１、ＷＯ２００６／０９７５３７、ＷＯ２００６／０９７５３８、ＷＯ２００８／０２３０５０、ＷＯ２００９／０３０７３８、ＷＯ２００９／０３０７７１、およびＷＯ２００９／０３０７７４で言及されるＧＬＰ－１アゴニストのうちの１つ以上から選択される。
【0061】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、Ｎ－イプシロン３７｛２－［２－（２－｛２－［２－（（Ｒ）－３－カルボキシ－３－｛［１－（１９－カルボキシノナデカノイル）ピペラジン－４－カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン２６｛２－［２－（２－｛２－［２－（（Ｒ）－３－カルボキシ－３－｛［１－（１９－カルボキシノナデカノイル）ピペラジン－４－カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［デスアミノＨｉｓ７，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７｛２－［２－（２－｛２－［２－（（Ｓ）－３－カルボキシ－３－｛［１－（１９－カルボキシ－ノナデカノイル）ピペラジン－４－カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－［２－（２－［２－（２－（（Ｒ）－３－［１－（１７－カルボキシヘプタデカノイル）ピペリジン－４－イルカルボニルアミノ］３－カルボキシプロピオニルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［，デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２ Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｐｈｅ（ｍ－ＣＦ３）２８］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン２６－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－｛４－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］ブチリル｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛４－［（トランス－１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル［Ａｉｂ８，Ｌｙｓ２６］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン２６［２－（２－［２－（２－［２－（２－（（Ｓ）－２－［トランス－４－（（９－カルボキシノナデカノイルアミノ］メチル）シクロヘキシルカルボニルアミノ］－４－カルボキシブタノイルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｌｙｓ２６］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサン－カルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛４－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］－ブチリルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイル－スルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛６－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイル－スルファモイル）ブチリルアミノ］ヘキサノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛４－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ブチリルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３４）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］－ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３４）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛６－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ヘキサノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３４）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイル－スルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３５）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛６－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ヘキサノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３５）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛６－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ヘキサノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３６）アミド；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛６－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ヘキサノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３５）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイル－スルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリル－アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｌｙｓ３３，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３４）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３６）アミド；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｌｙｓ２６，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３６）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ
－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７｛２－［２－（２－｛２－［２－（（Ｒ）－３－カルボキシ－３－｛［１－（１９－カルボキシ－ノナデカノイル）ピペラジン－４－カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７｛２－［２－（２－｛２－［２－（（Ｓ）－３－カルボキシ－３－｛［１－（１９－カルボキシノナデカノイル）ピペラジン－４－カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－［２－（２－［２－（２－（（Ｒ）－３－［１－（１７－カルボキシヘプタ－デカノイル）ピペリジン－４－イルカルボニルアミノ］３－カルボキシ－プロピオニルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｐｈｅ（ｍ－ＣＦ３）２８］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサン－カルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサン－カルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイル－スルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－（３－（（２－（２－（２－（２－（２－ヘキサデシルオキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ））プロピオニル）［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）－アミド；Ｎ－イプシロン３７－｛２－（２－（２－（２－［２－（２－（４－（ヘキサデカノイルアミノ）－４－カルボキシブチリル－アミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝－［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－｛２－（２－（２－（２－［２－（２－（４－（ヘキサデカノイルアミノ）－４－カルボキシ－ブチリル－アミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝－［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－（２－（２－（２－（２－（２－（２－（２－（２－（２－（オクタデカノイル－アミノ）エトキシ）エトキシ）アセチルアミノ）エトキシ）エトキシ）アセチルアミノ）エトキシ）エトキシ）アセチル）［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－（２－｛２－［２－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］ブチリルアミノ｝ブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル）［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－［（Ｓ）－４－（１２－｛４－［１６－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ヘキサデカノイルスルファモイル］ブチリルアミノ｝ドデカノイルアミノ）－４－カルボキシブチリルアミノ］－４－カルボキシブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－アルファ３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，イプシロン－Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１５－カルボキシ－ペンタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］ＧＬＰ－１－（７－３７）－Ｇｌｕ－Ｌｙｓペプチド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリル－アミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］－［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ａｉｂ３５，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）ブチリル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－アミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［ＩｍＰｒ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，３４，Ｌｙｓ３７］，ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝，Ｎ－イプシロン３７－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシ－フェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）－ＯＨ；Ｎ－イプシロン２６（１７－カルボキシヘプタ－デカノイル）－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチド；Ｎ－イプシロン２６－（１９－カルボキシノナデカノイル）－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－（４－｛［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－Ｎ－（１５－カルボキシペンタ－デカノイル）アミノ］メチル｝ベンゾイル［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリ
ルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［３－（４－イミダゾリル）プロピオニル７，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－（カルボキシメチル－アミノ）アセチルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－３（Ｓ）－スルホプロピオニルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）－アミド；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｐｒｏ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ａｉｂ８，Ｌｙｓ２６（Ｎ－イプシロン２６－｛２－（２－（２－（２－［２－（２－（４－（ペンタデカノイルアミノ）－４－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝），Ａｒｇ３４）ＧＬＰ－１Ｈ（７－３７）－ＯＨ；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－｛［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－Ｎ－（１７－カルボキシヘプタデカノイル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１（７－３７）；Ｎ－アルファ７－ホルミル，Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイル－アミノ）－４（Ｓ）－カルボキシ－ブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシ－ブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６｛３－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－［４－（１５－（Ｎ－（（Ｓ）－１，３－ジカルボキシプロピル）カルバモイル）ペンタデカノイルアミノ）－（Ｓ）－４－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］プロピオニル｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－｛［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－Ｎ－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］（４（Ｓ）－カルボキシブチリル－アミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）ブチリルアミノ）ブチリルアミノ）ブチリルアミノ）ブチリルアミノ｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイル－アミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－｛３－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］プロピオニル｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－｛２－（２－（２－（２－［２－（２－（４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝－［Ａｉｂ８，２２，２７，３０，３５，Ａｒｇ３４，Ｐｒｏ３７，Ｌｙｓ２６］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－［４－（２１－カルボキシウンエイコサノールアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；およびＮ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシウンエイコサノールアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）からなる群から選択される。
－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７｛２－［２－（２－｛２－［２－（（Ｒ）－３－カルボキシ－３－｛［１－（１９－カルボキシ－ノナデカノイル）ピペラジン－４－カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７｛２－［２－（２－｛２－［２－（（Ｓ）－３－カルボキシ－３－｛［１－（１９－カルボキシノナデカノイル）ピペラジン－４－カルボニル］アミノ｝プロピオニルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－［２－（２－［２－（２－（（Ｒ）－３－［１－（１７－カルボキシヘプタ－デカノイル）ピペリジン－４－イルカルボニルアミノ］３－カルボキシ－プロピオニルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｐｈｅ（ｍ－ＣＦ３）２８］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサン－カルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサン－カルボニル｝アミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイル－スルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛１２－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリルアミノ］ドデカノイルアミノ｝ブチリルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－（３－（（２－（２－（２－（２－（２－ヘキサデシルオキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ））プロピオニル）［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）－アミド；Ｎ－イプシロン３７－｛２－（２－（２－（２－［２－（２－（４－（ヘキサデカノイルアミノ）－４－カルボキシブチリル－アミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝－［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－｛２－（２－（２－（２－［２－（２－（４－（ヘキサデカノイルアミノ）－４－カルボキシ－ブチリル－アミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝－［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－（２－（２－（２－（２－（２－（２－（２－（２－（２－（オクタデカノイル－アミノ）エトキシ）エトキシ）アセチルアミノ）エトキシ）エトキシ）アセチルアミノ）エトキシ）エトキシ）アセチル）［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［４－（１６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ヘキサデカノイルスルファモイル）ブチリル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－（２－｛２－［２－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）ブチリルアミノ］ブチリルアミノ｝ブチリルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチル）［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－［（Ｓ）－４－（１２－｛４－［１６－（２－ｔｅｒｔ－ブチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－ヘキサデカノイルスルファモイル］ブチリルアミノ｝ドデカノイルアミノ）－４－カルボキシブチリルアミノ］－４－カルボキシブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－アルファ３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，イプシロン－Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）ペプチド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１５－カルボキシ－ペンタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］［デスアミノＨｉｓ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］ＧＬＰ－１－（７－３７）－Ｇｌｕ－Ｌｙｓペプチド；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（｛トランス－４－［（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボニル｝アミノ）ブチリル－アミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）－ブチリルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチルアミノ］－エトキシ｝－エトキシ）－アセチル］－［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ａｒｇ３４，Ａｉｂ３５，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ｝アセチルアミノ）ブチリル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）；Ｎ－イプシロン３７－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－アミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［ＩｍＰｒ７，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，３４，Ｌｙｓ３７］，ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝，Ｎ－イプシロン３７－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシ－フェノキシ）デカノイルアミノ］ブチリルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ｝エトキシ）エトキシ］アセチル｝－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）－ＯＨ；Ｎ－イプシロン２６（１７－カルボキシヘプタ－デカノイル）－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチド；Ｎ－イプシロン２６－（１９－カルボキシノナデカノイル）－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－（４－｛［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－Ｎ－（１５－カルボキシペンタ－デカノイル）アミノ］メチル｝ベンゾイル［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリ
ルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［３－（４－イミダゾリル）プロピオニル７，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－（カルボキシメチル－アミノ）アセチルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－３（Ｓ）－スルホプロピオニルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ｇｌｙ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）－アミド；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｐｒｏ３７］ＧＬＰ－１－（７－３７）アミド；Ａｉｂ８，Ｌｙｓ２６（Ｎ－イプシロン２６－｛２－（２－（２－（２－［２－（２－（４－（ペンタデカノイルアミノ）－４－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝），Ａｒｇ３４）ＧＬＰ－１Ｈ（７－３７）－ＯＨ；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－｛［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－Ｎ－（１７－カルボキシヘプタデカノイル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１（７－３７）；Ｎ－アルファ７－ホルミル，Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイル－アミノ）－４（Ｓ）－カルボキシ－ブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシ－ブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６｛３－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－［４－（１５－（Ｎ－（（Ｓ）－１，３－ジカルボキシプロピル）カルバモイル）ペンタデカノイルアミノ）－（Ｓ）－４－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］プロピオニル｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－｛［Ｎ－（２－カルボキシエチル）－Ｎ－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイル）アミノ］メチル｝ベンゾイル）アミノ］（４（Ｓ）－カルボキシブチリル－アミノ）エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－｛（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシ－ノナデカノイルアミノ）ブチリルアミノ）ブチリルアミノ）ブチリルアミノ）ブチリルアミノ｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－４－（１７－カルボキシヘプタデカノイル－アミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリル－［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－｛３－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［２－（２－［４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］エトキシ｝エトキシ）エトキシ］プロピオニル｝［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；Ｎ－イプシロン２６－｛２－（２－（２－（２－［２－（２－（４－（１７－カルボキシヘプタデカノイルアミノ）－４－カルボキシブチリルアミノ）エトキシ）エトキシ］アセチル）エトキシ）エトキシ）アセチル）｝－［Ａｉｂ８，２２，２７，３０，３５，Ａｒｇ３４，Ｐｒｏ３７，Ｌｙｓ２６］ＧＬＰ－１（７－３７）アミド；Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－［２－［４－（２１－カルボキシウンエイコサノールアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）；およびＮ－イプシロン２６－［２－（２－［２－（２－［２－（２－［４－（２１－カルボキシウンエイコサノールアミノ）－４（Ｓ）－カルボキシブチリルアミノ］エトキシ）エトキシ］アセチルアミノ）エトキシ］エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１－（７－３７）からなる群から選択される。
【0062】
送達剤
送達剤または吸収促進剤は、本発明に関しては、ＧＬＰ－１アゴニストの経口曝露量を増加させることができる賦形剤である。
送達剤または吸収促進剤は、本発明に関しては、ＧＬＰ－１アゴニストの経口曝露量を増加させることができる賦形剤である。
【0063】
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩
本発明で使用される送達剤は、アニオンＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸塩を含有する、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩（本明細書ではＮＡＣの塩とも呼ばれる）である。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸塩の構造式を式（Ｉ）に示す。
本発明で使用される送達剤は、アニオンＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸塩を含有する、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩（本明細書ではＮＡＣの塩とも呼ばれる）である。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸塩の構造式を式（Ｉ）に示す。
【化6】
【0064】
いくつかの実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、１つの一価カチオン、２つの一価カチオン、または１つの二価カチオンを含む。いくつかの実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸のナトリウム塩、カリウム塩、およびカルシウム塩からなる群から選択される。
【0065】
一実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、および／またはアンモニウム塩からなる群から選択される。一実施形態では、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩である。Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸塩の塩は、例えば、ＷＯ９６／０３００３６、ＷＯ００／０４６１８２、ＷＯ０１／０９２２０６、またはＷＯ２００８／０２８８５９に記載される方法を使用して調製されてもよい。
【0066】
Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩は、結晶性であってもよく、かつ／または非晶質であってもよい。いくつかの実施形態では、送達剤は、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の無水物、一水和物、二水和物、三水和物、溶媒和物、または水和物の３分の１、ならびにそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、送達剤は、ＷＯ２００７／１２１３１８に記載されるように、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩である。
【0067】
いくつかの実施形態では、送達剤は、８－（サリチロイルアミノ）オクタン酸ナトリウムとしても既知である、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（本明細書では「ＳＮＡＣ」と呼ばれる）である。
【0068】
組成物
本発明の組成物または医薬組成物は、本明細書で以下にさらに記載されるように、経口経路による投与に適した固体または乾燥組成物である。
本発明の組成物または医薬組成物は、本明細書で以下にさらに記載されるように、経口経路による投与に適した固体または乾燥組成物である。
【0069】
いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。本明細書で使用される場合、「賦形剤」という用語は、活性治療成分（複数可）または活性医薬成分（複数可）（ＡＰＩ（複数可））以外の任意の構成要素を広く指す。賦形剤は、不活性物質、非活性物質、および／または治療的もしくは医薬的に活性でない物質であり得る。
【0070】
賦形剤は、例えば、担体、ビヒクル、充填剤、結合剤、潤滑剤、滑剤、崩壊剤、流量制御剤、結晶化抑制剤可溶化剤、安定剤、着色剤、香味剤、界面活性剤、乳化剤、もしくはそれらの組み合わせとして、ならびに／または治療活性物質（複数可）もしくは活性医薬成分（複数可）の投与および／もしくは吸収を改善するために、様々な目的を果たし得る。使用される各賦形剤の量は、当該技術分野の従来の範囲内で変化し得る。経口剤形を製剤化するために使用され得る技法および賦形剤については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，８ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｈｅｓｋｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｏｙａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ（２０１７）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ ａｎｄ Ａｌｌｅｎ，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０１３）に記載されている。
【0071】
いくつかの実施形態では、賦形剤は、結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン（ポビドン）など；充填剤、例えば、セルロース粉末、微結晶セルロース、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシ－プロピルメチルセルロース、二塩基性リン酸カルシウム、コーンスターチ、アルファ化デンプンなど；潤滑剤および／または滑剤、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、トリベヘン酸グリセロールなど；流量制御剤、例えば、コロイダルシリカ、タルクなど；結晶化抑制剤、例えば、ポビドンなど；可溶化剤、例えば、プルロニック、ポビドンなど；着色剤、染料および色素、例えば、赤色または黄色酸化鉄、二酸化チタン、タルクなどを含む；ｐＨ調整剤、例えば、クエン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸ナトリウム、二塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸ナトリウムなど；界面活性剤および乳化剤、例えば、プルロニック、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエトキシ化および水添ヒマシ油など；ならびにこれらの賦形剤および／またはアジュバントのうちの２つ以上の混合物から選択され得る。
【0072】
組成物は、結合剤、例えば、ポビドン；デンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、微結晶セルロース、例えば、ＦＭＣ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）製のＡｖｉｃｅｌ ＰＨ、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ）製のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースＭＥＴＨＯＣＥＬ；スクロース；デキストロース；コーンシロップ；ポリサッカライド；ならびにゼラチンを含んでもよい。結合剤は、乾燥結合剤および／または湿式造粒結合剤からなる群から選択されてもよい。好適な乾燥結合剤は、例えば、セルロース粉末および微結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２およびＡｖｉｃｅｌ ＰＨ ２００である。いくつかの実施形態では、組成物は、Ａａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２などのＡｖｉｃｅｌを含む。湿式造粒または乾式造粒に好適な結合剤は、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、ビニルピロリドン－酢酸ビニルコポリマー（コポビドン）、ならびにセルロース誘導体、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシ－プロピルメチルセルロースである。いくつかの実施形態では、組成物は、ポビドンを含む。
【0073】
いくつかの実施形態では、組成物は、ラクトース、マンニトール、エリスリトール、スクロース、ソルビトール、リン酸カルシウム、例えば、カルシウム水素リン酸、微結晶セルロース、粉末セルロース、粉砂糖、圧縮性糖、デキストレート、デキストリン、およびデキストロースから選択され得る充填剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０２またはＡｖｉｃｅｌ ＰＨ ２００などの微結晶セルロースを含む。
【0074】
いくつかの実施形態では、組成物は、潤滑剤および／または滑剤を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、潤滑剤および／または滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、デベヘン酸グリセリル、ベヘノイルポリオキシル－８グリセリド、ポリエチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、水添植物油、二酸化ケイ素、および／またはポリエチレングリコールなどを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、ステアリン酸マグネシウムまたはデベヘン酸グリセリル（製品Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８ＡＴＯなど）を含む。
【0075】
いくつかの実施形態では、組成物は、崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または乾燥コーンスターチを含む。組成物は、１つ以上の界面活性剤、例えば、界面活性剤、少なくとも１つの界面活性剤、または２つの異なる界面活性剤を含んでもよい。「界面活性剤」という用語は、水溶性（親水性）部分、および脂溶性（親油性）部分から構成される、任意の分子またはイオンを指す。界面活性剤は、例えば、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、および／または双性イオン界面活性剤からなる群から選択されてもよい。
【0076】
ヒドロトロープ
本発明の一態様は、ＧＬＰ－１アゴニストと、吸収促進剤または送達剤と、ヒドロトロープと、を含む、組成物に関する。本発明の組成物は、１つ以上のヒドロトロープをさらに含む。界面活性剤のように、ヒドロトロープは、親水性部分および疎水性の両方を含み、ミセルを形成し、自己凝集することができるが、ミセル可溶化することなく溶質を可溶化する。本発明者らは、ＧＬＰ－１アゴニストの吸収、およびしたがって血漿曝露量が、組成物中にヒドロトロープを含むことによって増加し得ることを発見した。理論に束縛されるものではないが、ヒドロトロープは、本明細書のＳＮＡＣによって例示されるように、ＮＡＣの塩などの送達剤の溶解度を高めることが企図されている。本明細書のアッセイＩによって示されるように、ヒドロトロープは、水へのＳＮＡＣの溶解度を高めることができる。
本発明の一態様は、ＧＬＰ－１アゴニストと、吸収促進剤または送達剤と、ヒドロトロープと、を含む、組成物に関する。本発明の組成物は、１つ以上のヒドロトロープをさらに含む。界面活性剤のように、ヒドロトロープは、親水性部分および疎水性の両方を含み、ミセルを形成し、自己凝集することができるが、ミセル可溶化することなく溶質を可溶化する。本発明者らは、ＧＬＰ－１アゴニストの吸収、およびしたがって血漿曝露量が、組成物中にヒドロトロープを含むことによって増加し得ることを発見した。理論に束縛されるものではないが、ヒドロトロープは、本明細書のＳＮＡＣによって例示されるように、ＮＡＣの塩などの送達剤の溶解度を高めることが企図されている。本明細書のアッセイＩによって示されるように、ヒドロトロープは、水へのＳＮＡＣの溶解度を高めることができる。
【0077】
一実施形態では、ヒドロトロープは、ＳＮＡＣの溶解度を高めることができる。一実施形態では、ヒドロトロープは、ＳＮＡＣなどのＮＡＣの塩の溶解度を、ｐＨ６、室温で２００ｍｇ／ｍＬの濃度において少なくとも２倍高めることができる。さらなる実施形態では、ヒドロトロープは、本明細書のアッセイＩに記載されるように測定したとき、ＳＮＡＣなどのＮＡＣの塩の溶解度を少なくとも３倍、４倍、または５倍高める。さらなる実施形態において、ヒドロトロープは、アッセイＩに記載されるように測定したとき、ＳＮＡＣの溶解度を少なくとも５倍、例えば８倍、または例えば１０倍高める。
【0078】
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、ニペコタミド、ニコチンアミド、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、Ｎ，Ｎジメチル尿素、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、Ｎ，Ｎジエチルニコチンアミド、サリチル酸ナトリウム、レゾルシノール、安息香酸ナトリウム、キシレンスルホン酸ナトリウム、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、１－メチルニコチンアミド、ピロガロール、ピロカテコール、没食子酸エピガロカテキン、タンニン酸、およびゲンチシン酸ナトリウム塩水和物からなる群から選択される。
【0079】
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、ニペコタミド、ニコチンアミド、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、Ｎ，Ｎジメチル尿素、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、Ｎ，Ｎジエチルニコチンアミド、サリチル酸ナトリウム、レゾルシノール、安息香酸ナトリウム、キシレンスルホン酸ナトリウム、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、１－メチルニコチンアミド、ピロガロール、ピロカテコール、没食子酸エピガロカテキン、タンニン酸、およびゲンチシン酸ナトリウム塩水和物からなる群から選択される。
【0080】
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、ニコチンアミド、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、Ｎ，Ｎジメチル尿素、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、Ｎ，Ｎジエチルニコチンアミド、サリチル酸ナトリウム、レゾルシノール、安息香酸ナトリウム、キシレンスルホン酸ナトリウム、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、１－メチルニコチンアミド、ピロガロール、ピロカテコール、没食子酸エピガロカテキン、およびゲンチシン酸ナトリウム塩水和物からなる群から選択される。
【0081】
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、ニコチンアミド、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、Ｎ，Ｎジエチルニコチンアミド、レゾルシノール、安息香酸ナトリウム、キシレンスルホン酸ナトリウム、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、１－メチルニコチンアミド、ピロガロール、ピロカテコール、およびゲンチシン酸ナトリウム塩水和物からなる群から選択される。
【0082】
一実施形態では、ヒドロトロープの分子量は、最大４００ｇ／ｍｏｌ、または例えば最大２５０ｇ／ｍｏｌである。
【0083】
一実施形態では、ヒドロトロープの分子量は、少なくとも８０ｇ／ｍｏｌ、または例えば少なくとも１００ｇ／ｍｏｌである。
【0084】
一実施形態では、ヒドロトロープは、芳香環構造を含む。
【0085】
一実施形態では、ヒドロトロープは、ニコチンアミドおよびレゾルシノールと類似した分子構造を有し、これらは両方とも芳香環構造を含む。
【0086】
本明細書には、ナトリウム、カリウム、塩化物、または硫酸塩などの生理学的に許容される塩も含まれる。
【0087】
一実施形態では、１つ以上のヒドロトロープは、Ｃｈｅｍ Ｉの構造、
であって、式中、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が独立して、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮ（Ｒ４）２、－ＳＯ３Ｈ、および－ＣＨ３（式中、Ｒ４は、－Ｈ、－ＣＨ３、または－ＣＨ２－ＣＨ３である）から選択される、Ｃｈｅｍ Ｉの構造、
またはその生理学的に許容される塩を有する。
【化7】
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が独立して、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯＮ（Ｒ４）２、－ＳＯ３Ｈ、および－ＣＨ３（式中、Ｒ４は、－Ｈ、－ＣＨ３、または－ＣＨ２－ＣＨ３である）から選択される、Ｃｈｅｍ Ｉの構造、
またはその生理学的に許容される塩を有する。
【0088】
一実施形態では、構造は、Ｃｈｅｍ１であって、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、－ＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、およびＣＯＮ（Ｒ４）２（式中、Ｒ４は、－Ｈ、－ＣＨ３、または－ＣＨ２－ＣＨ３である）から選択され、
Ｒ２が、－ＯＨおよび－Ｈから選択され、
Ｒ３が、－Ｈ、－ＯＨ、および－ＣＨ３から選択される、Ｃｈｅｍ１、またはその生理学的に許容される塩を有する。
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、－ＯＨ、－ＳＯ３Ｈ、およびＣＯＮ（Ｒ４）２（式中、Ｒ４は、－Ｈ、－ＣＨ３、または－ＣＨ２－ＣＨ３である）から選択され、
Ｒ２が、－ＯＨおよび－Ｈから選択され、
Ｒ３が、－Ｈ、－ＯＨ、および－ＣＨ３から選択される、Ｃｈｅｍ１、またはその生理学的に許容される塩を有する。
【0089】
一実施形態では、ヒドロトロープは、Ｃｈｅｍ Ｉの構造であって、式中、
Ｘが、ＣＨであり、
Ｒ１が、－ＯＨおよび－ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ２およびＲ３が独立して、－Ｈ、－ＯＨ、および－ＣＨ３から選択される、Ｃｈｅｍ Ｉの構造、またはその生理学的に許容される塩を有する。
Ｘが、ＣＨであり、
Ｒ１が、－ＯＨおよび－ＳＯ３Ｈから選択され、
Ｒ２およびＲ３が独立して、－Ｈ、－ＯＨ、および－ＣＨ３から選択される、Ｃｈｅｍ Ｉの構造、またはその生理学的に許容される塩を有する。
【0090】
一実施形態では、１つ以上のヒドロトロープは、Ｃｈｅｍ ＩＩの構造、
であって、式中、
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、－Ｈ、－ＯＨ、および－ＣＨ３から選択され、
Ｒ５が、－ＯＨおよびＮ（Ｒ４）２（式中、Ｒ４は、－Ｈ、－ＣＨ３、または－ＣＨ２－ＣＨ３である）から選択される、Ｃｈｅｍ ＩＩの構造、
またはその生理学的に許容される塩を有する。
【化8】
Ｘが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、－Ｈ、－ＯＨ、および－ＣＨ３から選択され、
Ｒ５が、－ＯＨおよびＮ（Ｒ４）２（式中、Ｒ４は、－Ｈ、－ＣＨ３、または－ＣＨ２－ＣＨ３である）から選択される、Ｃｈｅｍ ＩＩの構造、
またはその生理学的に許容される塩を有する。
【0091】
さらなる実施形態では、１つ以上のヒドロトロープは、Ｃｈｅｍ ＩＩであって、式中、
Ｘが、ＣＨであり、
Ｒ５が、－ＯＨであり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、－ＯＨおよび－Ｈから選択される、Ｃｈｅｍ ＩＩの構造、またはその生理学的に許容される塩を有する。
Ｘが、ＣＨであり、
Ｒ５が、－ＯＨであり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、－ＯＨおよび－Ｈから選択される、Ｃｈｅｍ ＩＩの構造、またはその生理学的に許容される塩を有する。
【0092】
さらなる実施形態では、１つ以上のヒドロトロープは、上記で定義したＣｈｅｍ ＩＩの構造を有し、ただし、ヒドロトロープが安息香酸ナトリウムではないことを条件とする。
【0093】
さらなる実施形態では、１つ以上のヒドロトロープは、Ｃｈｅｍ ＩＩの構造であって、式中、
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ５が、－ＯＨおよびＮ（Ｒ４）２（式中、Ｒ４は、－Ｈ、－ＣＨ３、または－ＣＨ２－ＣＨ３である）から選択され、
Ｒ２およびＲ３が独立して、－Ｈ、－ＯＨ、および－ＣＨ３から選択される、Ｃｈｅｍ ＩＩの構造、または
その生理学的に許容される塩を有する。
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ５が、－ＯＨおよびＮ（Ｒ４）２（式中、Ｒ４は、－Ｈ、－ＣＨ３、または－ＣＨ２－ＣＨ３である）から選択され、
Ｒ２およびＲ３が独立して、－Ｈ、－ＯＨ、および－ＣＨ３から選択される、Ｃｈｅｍ ＩＩの構造、または
その生理学的に許容される塩を有する。
【0094】
さらなる実施形態では、１つ以上のヒドロトロープは、Ｃｈｅｍ ＩＩの構造であって、式中、
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ５が、ＮＨ２であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、－Ｈ、－ＯＨ、および－ＣＨ３から選択される、Ｃｈｅｍ ＩＩの構造、または
その生理学的に許容される塩を有する。
Ｘが、Ｎであり、
Ｒ５が、ＮＨ２であり、
Ｒ２およびＲ３が独立して、－Ｈ、－ＯＨ、および－ＣＨ３から選択される、Ｃｈｅｍ ＩＩの構造、または
その生理学的に許容される塩を有する。
【0095】
一実施形態では、１つ以上のヒドロトロープは、Ｃｈｅｍ ＩＩＩ、
の構造を有し、式中、
Ｒ２およびＲ３は独立して、－Ｈおよび－ＣＨ３から選択される。
【化9】
Ｒ２およびＲ３は独立して、－Ｈおよび－ＣＨ３から選択される。
【0096】
一実施形態では、１つ以上のヒドロトロープは、Ｃｈｅｍ ＩＶ、
の構造を有し、式中、
Ｒ２およびＲ３は独立して、－Ｈおよび－ＯＨから選択される。
【化10】
Ｒ２およびＲ３は独立して、－Ｈおよび－ＯＨから選択される。
【0097】
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、レゾルシノール、ピロカテコール、ピロガロール、ゲンチシン酸、キシレンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ニコチンアミド、ジメチルベンズアミド、ジエチルベンズアミド、１－メチルニコチンアミド、サリチル酸、Ｐ－ヒドロキシ安息香酸、および安息香酸塩からなる群から選択される。
【0098】
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、レゾルシノール、ピロカテコール、ピロガロール、ゲンチシン酸、キシレンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ニコチンアミド、ジメチルベンズアミド、ジエチルベンズアミド、１－メチルニコチンアミド、サリチル酸、およびＰ－ヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される。
【0099】
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、レゾルシノール、ピロカテコール、およびピロガロールからなる群から選択される。
【0100】
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、キシレンスルホン酸塩およびｐ－トルエンスルホン酸塩からなる群から選択される。
【0101】
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、ニコチンアミド、ジメチルベンズアミド、ジエチルベンズアミド、および１－メチルニコチンアミドからなる群から選択される。
【0102】
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、ゲンチシン酸、サリチル酸、Ｐ－ヒドロキシ安息香酸、および安息香酸塩からなる群から選択される。
【0103】
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、ゲンチシン酸、サリチル酸、およびＰ－ヒドロキシ安息香酸からなる群から選択される。
【0104】
一実施形態では、ヒドロトロープ（複数可）は、ニコチンアミドおよび／またはレゾルシノールである。一実施形態では、ヒドロトロープは、ニコチンアミドである。
【0105】
一実施形態では、ヒドロトロープは、安息香酸ナトリウムではない。
【0106】
本明細書の実施例に示されるように、本発明の組成物は、ＧＬＰ－１アゴニスト、送達剤、およびヒドロトロープを含む。
【0107】
本明細書の以下の説明はまた、特定の成分、ＧＬＰ－１アゴニスト、送達剤、およびヒドロトロープ、ならびに任意選択で潤滑剤からなる組成物も指し、この用語は、それでもなお、組成物の機能に影響を及ぼさない微量の任意の物質を包含すると理解されるべきである。そのような物質は、ＧＬＰ－１アゴニストの調製物、ＮＡＣの塩の製造、ヒドロトロープ調製物、または製剤の品質もしくは吸収に影響を与えない任意の薬学的に許容される賦形剤の最小限の量（１％未満）から残っている不純物であり得る。
【0108】
一実施形態では、医薬組成物は、送達剤の量に対してバランスのとれた量のヒドロトロープを含む。ある濃度範囲にわたって、ヒドロトロープの影響が観察されている。
【0109】
一実施形態では、ＮＡＣの塩／ヒドロトロープの比（ｗ／ｗ）は、少なくとも０．５、例えば少なくとも０．７５、または例えば少なくとも１である。
【0110】
一実施形態では、ＮＡＣの塩／ヒドロトロープの比（ｗ／ｗ）は、０．５～１０．０、または例えば０．５～８、または例えば０．５～５である。
【0111】
一実施形態では、ＮＡＣの塩／ヒドロトロープの比（ｗ／ｗ）は、０．５～１０．０、または例えば０．７５～１０．０、０．５～８．０、もしくは１～２．０である。
【0112】
一実施形態では、ＳＮＡＣ／ニコチンアミドの比（ｗ／ｗ）は、少なくとも０．５、例えば少なくとも０．７５、例えば少なくとも１である。
【0113】
一実施形態では、ＳＮＡＣの塩／ニコチンアミドの比（ｗ／ｗ）は、０．５～１０．０、または例えば０．５～８、または例えば０．５～５である。
【0114】
一実施形態では、ＳＮＡＣの塩／ニコチンアミドの比（ｗ／ｗ）は、０．５～１０．０、または例えば０．７５～１０．０、０．５～８．０、もしくは１～２．０である。
【0115】
一実施形態では、ＳＮＡＣ／レゾルシノールの比（ｗ／ｗ）は、少なくとも０．５、例えば少なくとも０．７５、例えば少なくとも１である。一実施形態では、ＳＮＡＣの塩／レゾルシノールの比（ｗ／ｗ）は、０．５～１０．０、または例えば０．７５～１０．０、０．５～８．０、または例えば１～２．０である。
【0116】
一実施形態では、ヒドロトロープ／ＮＡＣの塩の比（ｗ／ｗ）は、少なくとも０．１、例えば少なくとも０．２、または例えば少なくとも０．３である。一実施形態では、ヒドロトロープ／ＮＡＣの塩の比（ｗ／ｗ）は、０．１～５．０、または例えば０．１～４．０、０．２～３．０、もしくは０．２５～２．０である。
【0117】
一実施形態では、ニコチンアミド／ＳＮＡＣの比（ｗ／ｗ）は、少なくとも０．１～５．０、または例えば０．１～４．０、０．２～３．０、もしくは０．２５～２．０である。一実施形態では、ニコチンアミド／ＳＮＡＣの比（ｗ／ｗ）は、０．１～５．０、または例えば０．１～４．０、０．２～３．０、もしくは０．２５～２．０である。
【0118】
一実施形態では、レゾルシノール／ＳＮＡＣの比（ｗ／ｗ）は、少なくとも０．１～５．０、または例えば０．１～４．０、０．２～３．０、もしくは０．２５～２．０である。一実施形態では、レゾルシノール／ＳＮＡＣの比（ｗ／ｗ）は、０．１～５．０、または例えば０．１～４．０、０．２～３．０、もしくは０．２５～２．０である。
【0119】
同様に、潤滑剤の量は、他の賦形剤（ここではヒドロトロープおよび送達剤であり、ＧＬＰ－１アゴニストを含まない）の総量と比較して考慮され得る。他の賦形剤の総重量の５％未満など、比較的少量の潤滑剤が通常含まれる。
【0120】
一実施形態では、組成物は、送達剤およびヒドロトロープの総量の５ｗ／ｗ％未満の潤滑剤を含む。一実施形態では、組成物は、送達剤およびヒドロトロープの総量の０．２５～５％、例えば１～４ｗ／ｗ％の潤滑剤を含む。さらなる実施形態では、組成物は、ＳＮＡＣなどのＮＡＣの塩およびニコチンアミドまたはレゾルシノールの量の０．２５～５％、例えば１～４ｗ／ｗ％の潤滑剤を含む。
【0121】
本発明による医薬組成物は、好ましくは、本明細書で以下に記載される経口投与に好適な剤形で製造される。以下では、本発明の組成物の成分の絶対量は、投与単位の、すなわち、錠剤、カプセル、またはサシェ当たりの含有量を参照して提供される。
【0122】
本発明の医薬組成物は、さらなる実施形態において、用量単位当たり最大１０００ｍｇの当該Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩を含み得る。一実施形態では、本発明は、用量単位が最大５００ｍｇの当該塩を含む組成物に関する。
【0123】
いくつかの実施形態では、用量単位当たりのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量は、少なくとも０．２０ｍｍｏｌ、少なくとも０．２５ｍｍｏｌ、少なくとも０．３０ｍｍｏｌ、少なくとも０．３５ｍｍｏｌ、少なくとも０．４０ｍｍｏｌ、少なくとも０．４５ｍｍｏｌ、少なくとも０．５０ｍｍｏｌ、少なくとも０．５５ｍｍｏｌ、および少なくとも０．６０ｍｍｏｌからなる群から選択されるなど、少なくとも０．１５ｍｍｏｌである。
【0124】
いくつかの実施形態では、組成物の用量単位当たりのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量は、最大２ｍｍｏｌ、例えば最大１．５ｍｍｏｌ、最大１ｍｍｏｌ、最大０．７５ｍｍｏｌ、最大０．６ｍｍｏｌ、最大０．５ｍｍｏｌ、最大０．４ｍｍｏｌ、最大０．３ｍｍｏｌ、および最大０．２ｍｍｏｌである。
【0125】
いくつかの実施形態では、組成物の用量単位当たりのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩の量は、０．２０～１．５ｍｍｏｌ、０．２５～１．０ｍｍｏｌ、０．３０～０．７５ｍｍｏｌ、または例えば０．４５～０．６５ｍｍｏｌの範囲である。
【0126】
いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、用量単位当たり少なくとも５０ｍｇ、例えば少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも１２５ｍｇ、少なくとも１５０ｍｇ、少なくとも１７５ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも２２５ｍｇ、少なくとも２５０ｍｇ、少なくとも２７５ｍｇ、および少なくとも３００ｍｇである。
【0127】
いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、用量単位当たり最大５７５ｍｇ、例えば最大５５０ｍｇ、最大５２５ｍｇ、最大５００ｍｇ、最大４７５ｍｇ、最大４５０ｍｇ、最大４２５ｍｇ、最大４００ｍｇ、最大３７５ｍｇ、最大３５０ｍｇ、最大３２５ｍｇ、または用量単位当たり最大３００ｍｇである。
【0128】
いくつかの実施形態では、組成物中のＳＮＡＣの量は、用量単位当たり７５～４００ｍｇ、例えば８０～３５０ｍｇ、例えば約１００～約３００ｍｇの範囲である。
【0129】
一実施形態では、本発明の医薬組成物の用量単位は、０．１～１００ｍｇのＧＬＰ－１アゴニストを含む。
【0130】
いくつかの実施形態では、組成物の用量単位は、０．１～５０ｍｇ、０．２～５０ｍｇ、０．５～５０ｍｇ、または１～４０ｍｇの範囲のＧＬＰ－１アゴニストの量を含む。
【0131】
いくつかの実施形態では、組成物の用量単位は、０．１～５０ｍｇ、０．１～４０ｍｇ、０．１～３０ｍｇ、または０．１～２０ｍｇの範囲のＧＬＰ－１アゴニストの量を含む。
【0132】
いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり０．５～５ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト、例えば０．７５～４ １／２ｍｇ、例えば１、１ １／２、２、２ １／２、もしくは３ｍｇ、または３ １／２、４、４ １／２ｍｇ、例えば１～３ｍｇもしくは３～５ｍｇのＧＬＰ－１アゴニストを含む。
【0133】
いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり２～２０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト、例えば２～１５ｍｇ、例えば２、３、４、もしくは５ｍｇ、または例えば８、１０、１２、もしくは１４ｍｇ、例えば１５ｍｇ、または例えば２０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニストを含む。
【0134】
いくつかの実施形態では、用量単位は、用量単位当たり５～５０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト、例えば１０～４５ｍｇ、例えば２０、３０、もしくは４０ｍｇ、または例えば２５、３５、もしくは４５ｍｇ、または例えば３０～５０ｍｇ、または例えば２０～４０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニストを含む。
【0135】
上記のように、ヒドロトロープの量は、ＳＮＡＣなどの送達剤の量とバランスがとられるが、一般に、本発明の組成物の用量単位は、１０～６００ｍｇのヒドロトロープを含む。
【0136】
一実施形態では、用量単位は、２０～４００ｍｇ、例えば４０～３００ｍｇ、例えば５０～２００ｍｇ、例えば５０～１７５ｍｇのヒドロトロープを含む。
【0137】
一実施形態では、用量単位は、１００～６００ｍｇ、例えば１００～５００ｍｇ、例えば１５０～４００ｍｇ、例えば１５０～３００ｍｇのヒドロトロープを含む。
【0138】
さらなるそのような実施形態では、本発明による組成物の単位用量は、５０～６００ｍｇのニコチンアミドおよび／またはレゾルシノールを含む。
【0139】
一実施形態では、用量単位は、５０～４００ｍｇ、例えば５０～３００ｍｇ、例えば５０～２００ｍｇ、例えば５０～１７５ｍｇのニコチンアミドおよび／またはレゾルシノールを含む。
【0140】
さらなるそのような実施形態では、本発明による組成物の単位用量は、５０～６００ｍｇのニコチンアミドを含む。一実施形態では、用量単位は、５０～４００ｍｇ、例えば５０～３００ｍｇ、例えば５０～２００ｍｇ、例えば５０～１７５ｍｇのニコチンアミドを含む。
【0141】
一実施形態では、本発明による組成物の単位用量は、
ｉ）０．１～１０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト（例えばＧＬＰ－１アゴニストは、セマグルチド、ＧＬＰ－１アゴニストＢ、またはＧＬＰ－１アゴニストＣである）、
ｉｉ）２５～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）２０～６００ｍｇ、例えば５０～２００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
ｉｖ）０～１０ｍｇの潤滑剤を含む。
ｉ）０．１～１０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト（例えばＧＬＰ－１アゴニストは、セマグルチド、ＧＬＰ－１アゴニストＢ、またはＧＬＰ－１アゴニストＣである）、
ｉｉ）２５～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）２０～６００ｍｇ、例えば５０～２００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
ｉｖ）０～１０ｍｇの潤滑剤を含む。
【0142】
一実施形態では、本発明による組成物の単位用量は、
ｉ）０．１～１０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト（例えばＧＬＰ－１アゴニストは、セマグルチド、ＧＬＰ－１アゴニストＢ、またはＧＬＰ－１アゴニストＣである）、
ｉｉ）１５０～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）１００～６００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
ｉｖ）０～１０ｍｇの潤滑剤を含む。
ｉ）０．１～１０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト（例えばＧＬＰ－１アゴニストは、セマグルチド、ＧＬＰ－１アゴニストＢ、またはＧＬＰ－１アゴニストＣである）、
ｉｉ）１５０～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）１００～６００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
ｉｖ）０～１０ｍｇの潤滑剤を含む。
【0143】
ＧＬＰ－１アゴニストの量は、ＧＬＰ－１アゴニストの同一性および所望の効果に応じて変化し得る。すなわち、より高い含有量は、糖尿病と比較して肥満の治療に適している可能性がある。
【0144】
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、２００～４００ｍｇのＳＮＡＣ、０．５～１０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト、１００～４００ｍｇのヒドロトロープ、および２～３ｍｇの潤滑剤を含む。
【0145】
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、２００～４００ｍｇのＳＮＡＣ、１ １／２～１０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト、１００～４００ｍｇのヒドロトロープ、および２～３ｍｇの潤滑剤を含む。
【0146】
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、２００～４００ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト、１００～４００ｍｇのヒドロトロープ、および２～３ｍｇの潤滑剤を含む。
【0147】
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、２００～４００ｍｇのＳＮＡＣ、０．５～１０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト、１００～４００ｍｇのニコチンアミド、および２～３ｍｇの潤滑剤を含む。
【0148】
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、２００～４００ｍｇのＳＮＡＣ、１ １／２～１０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト、１００～４００ｍｇのニコチンアミド、および２～３ｍｇの潤滑剤を含む。
【0149】
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、２００～４００ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト、１００～４００ｍｇのニコチンアミド、および２～３ｍｇの潤滑剤を含む。
【0150】
一実施形態では、本発明による組成物の単位用量は、
ｉ）０．１～１０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト（例えばＧＬＰ－１アゴニストは、セマグルチド、ＧＬＰ－１アゴニストＢ、またはＧＬＰ－１アゴニストＣである）、
ｉｉ）２５～４００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）２０～２００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
ｉｖ）０～１０ｍｇの潤滑剤を含む。
ｉ）０．１～１０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト（例えばＧＬＰ－１アゴニストは、セマグルチド、ＧＬＰ－１アゴニストＢ、またはＧＬＰ－１アゴニストＣである）、
ｉｉ）２５～４００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）２０～２００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
ｉｖ）０～１０ｍｇの潤滑剤を含む。
【0151】
ＧＬＰ－１アゴニストの量は、ＧＬＰ－１アゴニストの同一性および所望の効果に応じて変化し得る。すなわち、より高い含有量は、糖尿病と比較して肥満の治療に適している可能性がある。
【0152】
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、０．５～５ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト、２０～２００ｍｇのヒドロトロープ、および１～３ｍｇの潤滑剤を含む。
【0153】
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、１ １／２～１０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト、２０～２００ｍｇのヒドロトロープ、および１～３ｍｇの潤滑剤を含む。
【0154】
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト、２０～２００ｍｇのヒドロトロープ、および１～３ｍｇの潤滑剤を含む。
【0155】
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、０．５～５ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト、２０～２００ｍｇのニコチンアミド、および１～３ｍｇの潤滑剤を含む。
【0156】
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、１ １／２～１０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト、２０～２００ｍｇのニコチンアミド、および１～３ｍｇの潤滑剤を含む。
【0157】
好ましい実施形態では、組成物の単位用量は、８０～１２０ｍｇのＳＮＡＣ、５～５０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト、２００～２００ｍｇのニコチンアミド、および１～３ｍｇの潤滑剤を含む。
【0158】
剤形
組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、サシェ、または硬質もしくは軟質ゼラチンカプセルなどのカプセルとして、いくつかの剤形で投与され得、そのような全ての組成物は、固体経口剤形とみなされる。
組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、サシェ、または硬質もしくは軟質ゼラチンカプセルなどのカプセルとして、いくつかの剤形で投与され得、そのような全ての組成物は、固体経口剤形とみなされる。
【0159】
組成物は、例えば、安定性および／または溶解度を改善するために、または曝露をさらに改善するために、薬物担体または薬物送達系でさらに配合され得る。組成物は、凍結乾燥または噴霧乾燥組成物であってもよい。
【0160】
組成物は、錠剤などの用量単位の形態であってもよい。いくつかの実施形態では、単位用量の重量は、５０ｍｇ～１０００ｍｇの範囲、例えば５０～７５０ｍｇ、または例えば約１００～５００ｍｇの範囲である。いくつかの実施形態では、単位用量の重量は、７５ｍｇ～３５０ｍｇの範囲、例えば５０～３００ｍｇ、または１００～４００ｍｇの範囲である。
【0161】
いくつかの実施形態では、組成物は、錠剤へと圧縮される前に造粒されてもよい。組成物は、顆粒部分および／または粒外部分を含んでもよく、顆粒部分は造粒され、粒外部分は造粒後に添加されている。
【0162】
顆粒部分は、ＧＬＰ－１アゴニスト、送達剤、および／またはヒドロトロープのうちの１つ以上を含み得る。一実施形態では、顆粒部分は、潤滑剤および／または滑剤などのさらなる賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、顆粒部分は、送達剤およびヒドロトロープを含む。
【0163】
一実施形態では、ヒドロトロープは、顆粒部分、粒外部分、または両方に含まれる。
【0164】
いくつかの実施形態では、粒外部分は、ステアリン酸マグネシウムまたはジベヘン酸グリセリルを含む。
【0165】
ＧＬＰ－１アゴニストは、顆粒部分または粒外部分に含まれてもよい。いくつかの実施形態では、粒外部分は、ＧＬＰ－１アゴニストを含む。一実施形態では、粒外部分は、潤滑剤および／または滑剤をさらに含んでもよい。一実施形態では、顆粒部分は、潤滑剤および／または滑剤をさらに含んでもよい。一実施形態では、顆粒部分および粒外部分は、潤滑剤および／または滑剤を含んでもよい。
【0166】
いくつかの実施形態では、潤滑剤および／または滑剤は、ステアリン酸マグネシウムまたはジベへン酸グリセリルである。
【0167】
組成物の調製
本発明による組成物の調製は、当該技術分野で既知の方法に従って実施され得る。
本発明による組成物の調製は、当該技術分野で既知の方法に従って実施され得る。
【0168】
錠剤成形材料の乾燥ブレンドを調製するために、様々な構成要素を計量し、任意選択で砕塊またはふるい分けし、次いで組み合わせる。構成要素の混合は、均質なブレンドが得られるまで行われてもよい。
【0169】
「顆粒」という用語は、固体用量製剤の調製で使用される粒子、顆粒、および凝集体の形態の医薬成分を広く指す。一般に、顆粒は、粉末またはブレンドを処理して固体を得て、続いてそれを分解して所望のサイズの顆粒を得ることによって得られる。
【0170】
錠剤成形材料に顆粒が使用される場合、顆粒は、例えば、「蓄積（ｂｕｉｌｔ－ｕｐ）」顆粒または「分解（ｂｒｏｋｅｎ－ｄｏｗｎ）」顆粒の製造について既知の湿式造粒法を使用して、当業者に既知の方法で製造され得る。蓄積顆粒の形成のための方法は、連続的に動作し、例えば同時に、造粒物塊に造粒溶液を噴霧し、例えば、ドラム型造粒機中で、パン造粒機中で、ディスク型造粒機上で、流動床中で、噴霧乾燥または噴霧凝固によって乾燥させ得るか、あるいは例えば、流動床、回転式流動床、バッチミキサ、例えば、高剪断ミキサもしくは低剪断ミキサ、または噴霧乾燥ドラム中で、不連続的に動作し得る。分解顆粒の製造のための方法は、不連続に行われ得、造粒塊が最初に造粒溶液と湿潤凝集体を形成し、これが続いて粉砕されるか、または他の手段によって所望のサイズの顆粒に形成され、次いで、顆粒が乾燥され得る。造粒ステップに好適な設備は、遊星型ミキサ、低剪断ミキサ、高剪断ミキサ、押出機、およびスフェロナイザ、例えば、ｃｏｍｐａｎｉｅｓ Ｌｏｅｄｉｇｅ、Ｇｌａｔｔ、Ｄｉｏｓｎａ、Ｆｉｅｌｄｅｒ、Ｃｏｌｌｅｔｔｅ、Ａｅｓｃｈｂａｃｈ、Ａｌｅｘａｎｄｅｒｗｅｒｋ、Ｙｔｒｏｎ、Ｗｙｓｓ ＆ Ｐｒｏｂｓｔ、Ｗｅｒｎｅｒ ＆ Ｐｆｌｅｉｄｅｒｅｒ、ＨＫＤ、Ｌｏｓｅｒ、Ｆｕｊｉ、Ｎｉｃａ、Ｃａｌｅｖａ ａｎｄ Ｇａｂｌｅｒ製の装置である。顆粒はまた、賦形剤（複数可）および／または活性医薬成分のうちの１つ以上が、圧縮されて比較的大きい成形物、例えば、スラグまたはリボンを形成し、これが、すりつぶすことによって粉砕され、すりつぶした材料が、後に圧縮される錠剤成形材料の役割を果たす、乾式造粒技法によっても形成され得る。乾式造粒に好適な設備は、Ｇｅｒｔｅｉｓ ＭＩＣＲＯ－ＰＡＣＴＯＲ、ＭＩＮＩ－ＰＡＣＴＯＲ、およびＭＡＲＣＯ－ＰＡＣＴＯＲなどのＧｅｒｔｅｉｓ製のローラ圧縮装置であるが、これらに限定されない。
【0171】
顆粒を得るさらなる方法は、ホットメルト押出、噴霧乾燥、噴霧造粒、および／またはボールミル粉砕を含み得る。
【0172】
一実施形態では、本発明は、
ｉ．ＧＬＰ－１アゴニストと、
ｉｉ．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、
ｉｉｉ．ヒドロトロープと、を含む、組成物に関し、
組成物は、ｉｉ）およびｉｉｉ）の造粒物を含む。
ｉ．ＧＬＰ－１アゴニストと、
ｉｉ．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、
ｉｉｉ．ヒドロトロープと、を含む、組成物に関し、
組成物は、ｉｉ）およびｉｉｉ）の造粒物を含む。
【0173】
顆粒部分が送達剤およびヒドロトロープの両方を含む実施形態では、これらの賦形剤は、顆粒の調製前または調製中に共処理されてもよい。
【0174】
造粒は、上記の様々な方法によって得ることができ、ｉｉ）およびｉｉｉ）は、最初に粉末として、または両方の成分を含む溶液の調製によってのいずれかで混合される。
【0175】
次いで、ｉｉ）およびｉｉｉ）の顆粒は、ローラ圧縮などのブレンドの乾式造粒によって得ることができる。代替的な実施形態では、ブレンドは、ホットメルト押出しされて押出物を得てもよく、それは続いてミル粉砕されて顆粒を得る。次いで、この物質は、直接、または乾式造粒／ローラ圧縮プロセスで使用されて、最終顆粒を得ることができる。
【0176】
一実施形態では、ｉｉ）およびｉｉｉ）の溶液が調製され、噴霧造粒に供され、それにより顆粒が直接得られる。代替的に、溶液は、流動床噴霧造粒プロセスで使用され得る。一実施形態では、噴霧乾燥、続いて乾式造粒／ローラ圧縮を使用して、顆粒を得ることができる。
【0177】
均質な生成物を得るために、最終乾式造粒ステップ／ローラ圧縮または錠剤圧縮の前に、１つ以上のふるい分けステップ（複数可）が含まれ得る。
【0178】
錠剤成形材料を固体経口剤形、例えば、錠剤へと圧縮するために、錠剤プレスが使用されてもよい。錠剤プレスでは、錠剤成形材料は、ダイキャビティに充填される（例えば、強制供給または重力供給）。次いで、錠剤成形材料は、圧力を印加する一組のパンチによって圧縮される。続いて、得られた錠剤は、錠剤プレスから排出される。上述の錠剤成形プロセスは、本明細書ではこれ以降、「圧縮プロセス」と呼ばれる。好適な錠剤プレスとしては、回転式錠剤プレスおよび偏心錠剤プレスが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤プレスの例としては、Ｆｅｔｔｅ １０２ｉ（Ｆｅｔｔｅ ＧｍｂＨ）、Ｋｏｒｓｃｈ ＸＬ１００、Ｋｏｒｓｃｈ ＰＨ１０６回転式錠剤プレス（Ｋｏｒｓｃｈ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｋｏｒｓｃｈ ＥＫ－Ｏ偏心錠剤プレス（Ｋｏｒｓｃｈ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、およびＭａｎｅｓｔｙ Ｆ－Ｐｒｅｓｓ（Ｍａｎｅｓｔｙ Ｍａｃｈｉｎｅｓ Ｌｔｄ．，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【0179】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明による組成物を調製する方法に関する。一実施形態では、錠剤を調製する方法は、ａ）送達剤とヒドロトロープとを含む混合物の造粒、ｂ）ａ）の造粒物とＧＬＰ－１アゴニストとのブレンド、次いでｃ）ブレンドの錠剤への圧縮を含む。造粒は、湿式造粒であっても乾式造粒であってもよい。上記のように、ステアリン酸マグネシウムまたはベヘン酸グリセリルなどの潤滑剤が、ステップａ）、ｂ）、および／またはｃ）に含まれてもよい。
【0180】
一実施形態では、本発明は、固体医薬組成物を製造するための方法に関し、
ｉ）ＮＡＣの塩とヒドロトロープとを含むブレンドを得るステップと、
ｉｉ）ｉ）のブレンドを共処理するステップと、
ｉｉｉ）ｉｉ）の生成物を使用して当該固体医薬組成物を調製するステップと、を含む。
ｉ）ＮＡＣの塩とヒドロトロープとを含むブレンドを得るステップと、
ｉｉ）ｉ）のブレンドを共処理するステップと、
ｉｉｉ）ｉｉ）の生成物を使用して当該固体医薬組成物を調製するステップと、を含む。
【0181】
一実施形態では、方法は、固体医薬組成物を製造するためのものであり、
ｉ）ＮＡＣの塩とヒドロトロープとを含むブレンドを得るステップと、
ｉｉ）ｉ）のブレンドを熱溶融押出しするステップと、
ｉｉｉ）ｉｉ）の押出物を使用して、錠剤などの当該固体医薬組成物を調製するステップと、
を含む。
ｉ）ＮＡＣの塩とヒドロトロープとを含むブレンドを得るステップと、
ｉｉ）ｉ）のブレンドを熱溶融押出しするステップと、
ｉｉｉ）ｉｉ）の押出物を使用して、錠剤などの当該固体医薬組成物を調製するステップと、
を含む。
【0182】
方法は、本明細書に記載されるように、ｉｉ）の押出物を活性医薬成分および任意選択で任意のさらなる賦形剤と混合するステップ、および混合物を使用して当該固体医薬組成物を調製するステップなどのさらなるステップを含み得る。
【0183】
医薬品の適応症
本発明はまた、薬剤として使用するための本発明の組成物に関する。特定の実施形態では、本発明の組成物は、以下の医学的処置に使用され得、全ては、好ましくは何らかの方法で糖尿病に関する。
本発明はまた、薬剤として使用するための本発明の組成物に関する。特定の実施形態では、本発明の組成物は、以下の医学的処置に使用され得、全ては、好ましくは何らかの方法で糖尿病に関する。
【0184】
（ｉ）高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、ＭＯＤＹ（若年発症成人型糖尿病）、妊娠糖尿病などの全ての形態の糖尿病の予防および／もしくは治療、ならびに／またはＨｂＡ１Ｃの低減、
（ｉｉ）２型糖尿病の進行などの糖尿病疾患の進行の遅延または予防、耐糖能障害（ＩＧＴ）からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、および／またはインスリンを必要としない２型糖尿病からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、
（ｉｉｉ）β細胞アポトーシスの減少、β細胞機能および／もしくはβ細胞質量の増加、ならびに／またはβ細胞へのグルコース感受性の回復などのβ細胞機能の改善、
（ｉｖ）認知障害の予防および／または治療、
（ｖ）肥満などの摂食障害の予防および／もしくは治療（例えば、食物摂取量の減少、体重減少、食欲の抑制、満腹感の誘発による）、抗精神病薬もしくはステロイドの投与によって誘発された過食性障害、神経性大食症、および／もしくは肥満の治療もしくは予防、胃の運動の減少、ならびに／または胃内容排出の遅延、
（ｖｉ）末梢神経障害を含む神経障害、腎症、または網膜症などの糖尿病合併症の予防および／または治療、
（ｖｉｉ）脂質パラメータの改善（脂質異常症の予防および／もしくは治療、総血清脂質の低下、ＨＤＬの低下、小型高密度ＬＤＬの低下、ＶＬＤＬの低下、トリグリセリドの低下、コレステロールの低下、ＨＤＬの増加、ヒトにおけるリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の血漿レベルの低下、またはインビトロおよび／もしくはインビトロでのアポリポタンパク質ａ（ａｐｏ（ａ））の生成の阻害など）、
（ｉｉｘ）心血管疾患（Ｘ症候群、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、脳卒中、脳虚血、早期心臓または早期心血管疾患（左室肥大など）、虚血性心疾患、本態性高血圧、急性高血圧性発作、心筋症、心機能不全、運動耐性、慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、アテローム性動脈硬化、軽度の慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行（閉塞性動脈硬化症）、拡張機能障害、および／または収縮機能障害の予防および／または治療、
（ｉｘ）炎症性腸症候群、小腸症候群、クローン病、消化不良、および／または胃潰瘍などの胃腸疾患の予防および／または治療、
（ｘ）重症疾患の予防および／または治療（重症患者、重症疾患の多発性神経障害（ＣＩＰＮＰ）患者、および／もしくは潜在的なＣＩＰＮＰ患者の治療、重症疾患もしくはＣＩＰＮＰの発症の予防、患者における全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の予防、治療、および／もしくは治癒、ならびに／または患者が入院中に菌血症、敗血症、および／もしくは敗血症性ショックを患うことの予防またはその可能性の低減など）、ならびに／または
（ｘｉ）多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の予防および／または治療。
（ｉｉ）２型糖尿病の進行などの糖尿病疾患の進行の遅延または予防、耐糖能障害（ＩＧＴ）からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、および／またはインスリンを必要としない２型糖尿病からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、
（ｉｉｉ）β細胞アポトーシスの減少、β細胞機能および／もしくはβ細胞質量の増加、ならびに／またはβ細胞へのグルコース感受性の回復などのβ細胞機能の改善、
（ｉｖ）認知障害の予防および／または治療、
（ｖ）肥満などの摂食障害の予防および／もしくは治療（例えば、食物摂取量の減少、体重減少、食欲の抑制、満腹感の誘発による）、抗精神病薬もしくはステロイドの投与によって誘発された過食性障害、神経性大食症、および／もしくは肥満の治療もしくは予防、胃の運動の減少、ならびに／または胃内容排出の遅延、
（ｖｉ）末梢神経障害を含む神経障害、腎症、または網膜症などの糖尿病合併症の予防および／または治療、
（ｖｉｉ）脂質パラメータの改善（脂質異常症の予防および／もしくは治療、総血清脂質の低下、ＨＤＬの低下、小型高密度ＬＤＬの低下、ＶＬＤＬの低下、トリグリセリドの低下、コレステロールの低下、ＨＤＬの増加、ヒトにおけるリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の血漿レベルの低下、またはインビトロおよび／もしくはインビトロでのアポリポタンパク質ａ（ａｐｏ（ａ））の生成の阻害など）、
（ｉｉｘ）心血管疾患（Ｘ症候群、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、脳卒中、脳虚血、早期心臓または早期心血管疾患（左室肥大など）、虚血性心疾患、本態性高血圧、急性高血圧性発作、心筋症、心機能不全、運動耐性、慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、アテローム性動脈硬化、軽度の慢性心不全、狭心症、心臓バイパス再閉塞、間欠性跛行（閉塞性動脈硬化症）、拡張機能障害、および／または収縮機能障害の予防および／または治療、
（ｉｘ）炎症性腸症候群、小腸症候群、クローン病、消化不良、および／または胃潰瘍などの胃腸疾患の予防および／または治療、
（ｘ）重症疾患の予防および／または治療（重症患者、重症疾患の多発性神経障害（ＣＩＰＮＰ）患者、および／もしくは潜在的なＣＩＰＮＰ患者の治療、重症疾患もしくはＣＩＰＮＰの発症の予防、患者における全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の予防、治療、および／もしくは治癒、ならびに／または患者が入院中に菌血症、敗血症、および／もしくは敗血症性ショックを患うことの予防またはその可能性の低減など）、ならびに／または
（ｘｉ）多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の予防および／または治療。
【0185】
特定の実施形態では、適応症は、適応症（ｉ）、（ｉｉ）、および／もしくは（ｉｉｉ）、または適応症（ｖ）、適応症（ｖｉ）、適応症（ｖｉｉ）、および／もしくは適応症（ｉｉｘ）など、（ｉ）～（ｉｉｉ）および（ｖ）～（ｉｉｘ）からなる群から選択される。別の特定の実施形態では、適応症は（ｉ）である。さらなる特定の実施形態では、適応症は（ｖ）である。なおさらなる特定の実施形態では、適応症は（ｉｉｘ）である。いくつかの実施形態では、適応症は、２型糖尿病および／または肥満である。
【0186】
本発明はさらに、治療を必要としている個人の治療方法に関し、前述の個人に本発明による治療活性量の組成物を投与することを含む。さらなるそのような実施形態では、１つ以上の用量単位が、必要としている当該個人に投与されてもよい。
【0187】
治療方法
本発明はさらに、治療を必要としている対象の治療方法に関し、当該対象に本発明による治療活性量の組成物を投与することを含む。一実施形態では、治療方法は、糖尿病もしくは肥満および／または上記で特定されたさらなる適応症の治療のためのものである。
本発明はさらに、治療を必要としている対象の治療方法に関し、当該対象に本発明による治療活性量の組成物を投与することを含む。一実施形態では、治療方法は、糖尿病もしくは肥満および／または上記で特定されたさらなる適応症の治療のためのものである。
【0188】
いくつかの実施形態では、糖尿病を治療するための方法は、それを必要としている対象に、ＧＬＰ－１アゴニストと、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、ヒドロトロープと、任意選択で潤滑剤と、を含む、治療有効量の医薬組成物を投与することを含むことが記載されている。
【0189】
いくつかの実施形態では、糖尿病を治療するための方法は、それを必要としている対象に、
ｉ）０．１～３０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト（そのようなＧＬＰ－１アゴニストは、セマグルチド、ＧＬＰ－１アゴニストＢ、またはＧＬＰ－１アゴニストＣである）と、
ｉｉ）２５～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）２０～６００ｍｇ、例えば、５０～２００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノールと、
ｉｖ）０～１０ｍｇの潤滑剤と、を含む、治療有効量の医薬組成物を投与することを含むことが記載されている。
ｉ）０．１～３０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト（そのようなＧＬＰ－１アゴニストは、セマグルチド、ＧＬＰ－１アゴニストＢ、またはＧＬＰ－１アゴニストＣである）と、
ｉｉ）２５～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）と、
ｉｉｉ）２０～６００ｍｇ、例えば、５０～２００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノールと、
ｉｖ）０～１０ｍｇの潤滑剤と、を含む、治療有効量の医薬組成物を投与することを含むことが記載されている。
【0190】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、Ｎ－イプシロン２６－［２－（２－｛２－［２－（２－｛２－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１７－カルボキシ－ヘプタデカノイルアミノ）ブトリルアミノ）エトキシ｝エトキシ）アセチルアミノ］エトキシ｝エトキシ）アセチル］［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４］ＧＬＰ－１（７－３７）の式を有するセマグルチドであり、Ｎ（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩は、Ｎ（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸ナトリウム（ＳＮＡＣ）である。
【0191】
いくつかの実施形態では、ＧＬＰ－１アゴニストは、Ｎε２７－［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］－アセチル、Ｎε３６－［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］－ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ２７，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］－ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチジル－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ（ＧＬＰ－１アゴニストＣ）である。
【0192】
ステアリン酸マグネシウムを含む、潤滑剤の様々な例が記載されている。組成物は、経口投与され、錠剤、カプセル、またはサシェの形態である。
【0193】
さらなるそのような実施形態では、１つ以上の用量単位が、必要としている当該対象に投与されてもよい。
【0194】
併用療法
本発明による組成物を用いた治療はまた、抗糖尿病薬、肥満抑制薬、食欲調整薬、高血圧治療薬、糖尿病に起因または関連する合併症の治療および／または予防のための薬剤、ならびに肥満に起因または関連する合併症および障害の治療および／または予防のための薬剤から選択される、１つ以上の追加の活性医薬成分（複数可）と組み合わされてもよい。これらの薬理活性物質の例は、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＤＰＰ－ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ）阻害剤、ナトリウムグルコース結合輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤；カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、ベキサグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジンおよびソタグリフロジン、特にダパグリフロジンおよびエンパグリフロジン、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込み調節剤、ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤としての抗高脂血症薬（スタチン）などの脂質代謝を修正する化合物、消化管抑制ポリペプチド（ＧＩＰ類似体）、食物摂取量を低下させる化合物、ＲＸＲアゴニスト、およびβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する薬剤；コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、デキストロチロキシン、ネテグリニド、レパグリニド；β－遮断薬、例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、およびメトプロロール、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、アラトリオプリル、キナプリル、およびラミプリル、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、およびベラパミル、およびα－遮断薬、例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン、およびテラゾシン；ＣＡＲＴ（コカインアンフェタミン調節転写産物）アゴニスト、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）アンタゴニスト、ＰＹＹアゴニスト、Ｙ２受容体アゴニスト、Ｙ４受容体アゴニスト、混合Ｙ２／Ｙ４受容体アゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）アゴニスト、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ＣＲＦ ＢＰ（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、オキシントモジュリンおよび類似体、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、ＵＣＰ ２または３（非カップリングタンパク質２または３）調節剤、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）調節剤、ＴＲβアゴニスト；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、消化管抑制ポリペプチドアゴニストまたはアンタゴニスト（ＧＩＰ類似体）、ガストリンおよびガストリン類似体である。
本発明による組成物を用いた治療はまた、抗糖尿病薬、肥満抑制薬、食欲調整薬、高血圧治療薬、糖尿病に起因または関連する合併症の治療および／または予防のための薬剤、ならびに肥満に起因または関連する合併症および障害の治療および／または予防のための薬剤から選択される、１つ以上の追加の活性医薬成分（複数可）と組み合わされてもよい。これらの薬理活性物質の例は、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ＤＰＰ－ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ）阻害剤、ナトリウムグルコース結合輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤；カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、ルセオグリフロジン、ベキサグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジンおよびソタグリフロジン、特にダパグリフロジンおよびエンパグリフロジン、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込み調節剤、ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤としての抗高脂血症薬（スタチン）などの脂質代謝を修正する化合物、消化管抑制ポリペプチド（ＧＩＰ類似体）、食物摂取量を低下させる化合物、ＲＸＲアゴニスト、およびβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する薬剤；コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、デキストロチロキシン、ネテグリニド、レパグリニド；β－遮断薬、例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、およびメトプロロール、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、アラトリオプリル、キナプリル、およびラミプリル、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、およびベラパミル、およびα－遮断薬、例えば、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン、およびテラゾシン；ＣＡＲＴ（コカインアンフェタミン調節転写産物）アゴニスト、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）アンタゴニスト、ＰＹＹアゴニスト、Ｙ２受容体アゴニスト、Ｙ４受容体アゴニスト、混合Ｙ２／Ｙ４受容体アゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）アゴニスト、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ＣＲＦ ＢＰ（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、オキシントモジュリンおよび類似体、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン細胞濃縮ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤、混合セロトニンおよびノルアドレナリン作動性化合物、５ＨＴ（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、ＵＣＰ ２または３（非カップリングタンパク質２または３）調節剤、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）調節剤、ＴＲβアゴニスト；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、消化管抑制ポリペプチドアゴニストまたはアンタゴニスト（ＧＩＰ類似体）、ガストリンおよびガストリン類似体である。
【0195】
本明細書に記載の本発明は、これに限定されないが、本明細書で以下に記載される実施形態および本文書の特許請求の範囲によってさらに定義される。
【0196】
実施形態
１．
ｉ）ＧＬＰ－１アゴニストと、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、
ｉｉｉ）ヒドロトロープと、を含む、組成物。
１．
ｉ）ＧＬＰ－１アゴニストと、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩と、
ｉｉｉ）ヒドロトロープと、を含む、組成物。
【0197】
２．ヒドロトロープが、ニペコタミド、ニコチンアミド、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、Ｎ，Ｎジメチル尿素、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、Ｎ，Ｎジエチルニコチンアミド、サリチル酸ナトリウム、レゾルシノール、安息香酸ナトリウム、キシレンスルホン酸ナトリウム、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、１－メチルニコチンアミド、ピロガロール、ピロカテコール、没食子酸エピガロカテキン、タンニン酸、およびゲンチシン酸ナトリウム塩水和物からなるヒドロトロープの群から選択される、実施形態１に記載の組成物。
【0198】
３．ヒドロトロープが、ニペコタミド、ニコチンアミド、ｐ－ヒドロキシ安息香酸ナトリウム、Ｎ，Ｎジメチル尿素、Ｎ，Ｎジメチルベンズアミド、Ｎ，Ｎジエチルニコチンアミド、サリチル酸ナトリウム、レゾルシノール、キシレンスルホン酸ナトリウム、ｐ－トルエンスルホン酸ナトリウム、１－メチルニコチンアミド、ピロガロール、ピロカテコール、没食子酸エピガロカテキン、タンニン酸、およびゲンチシン酸ナトリウム塩水和物からなるヒドロトロープの群から選択される、実施形態１に記載の組成物。
【0199】
４．ヒドロトロープが、芳香環構造を含む、実施形態１、２、または３に記載の組成物。
【0200】
５．ヒドロトロープが、安息香酸ナトリウムではない、実施形態１～４のいずれかに記載の組成物。
【0201】
６．ヒドロトロープが、４００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する、実施形態１～５のいずれかに記載の組成物。
【0202】
７．ヒドロトロープが、少なくとも８０ｇ／ｍｏｌの分子量を有する、実施形態１～６のいずれかに記載の組成物。
【0203】
８．ヒドロトロープが、ＳＮＡＣの溶解度を少なくとも２倍高める、実施形態１～７のいずれかに記載の組成物。
【0204】
９．ヒドロトロープが、ＳＮＡＣの溶解度を少なくとも５倍高める、実施形態１～７のいずれかに記載の組成物。
【0205】
１０．溶解度が、ｐＨ６で２００ｍｇ／ｍＬのヒドロトロープの濃度で測定される、実施形態８または実施例９に記載の組成物。
【0206】
１１．溶解度が、室温として測定される、実施形態８、９、または１０に記載の組成物。
【0207】
１２．溶解度が、本明細書のアッセイＩに記載されるように測定される、実施形態８、９、または１０に記載の組成物。
【0208】
１３．ヒドロトロープが、ニコチンアミドまたはレゾルシノールである、実施形態１に記載の組成物。
【0209】
１４．ヒドロトロープが、ニコチンアミドである、実施形態１に記載の組成物。
【0210】
１５．ＮＡＣの塩／ヒドロトロープの比（ｗ／ｗ）が、少なくとも０．５である、実施形態１～１４のいずれかに記載の組成物。
【0211】
１６．ＮＡＣの塩／ヒドロトロープの比（ｗ／ｗ）が、０．５～１０．０、または例えば０．７５～１０．０、０．５～８．０、または１～２．０である、実施形態１～１５のいずれかに記載の組成物。
【0212】
１７．ヒドロトロープ／ＮＡＣの塩の比（ｗ／ｗ）が、少なくとも０．１である、実施形態１～１６のいずれかに記載の組成物。
【0213】
１８．ヒドロトロープ／ＮＡＣの塩の比（ｗ／ｗ）が、０．１～５．０、または例えば０．１～４．０、０．２～３．０、もしくは０．２５～２．０である、実施形態１～１７のいずれかに記載の組成物。
【0214】
１９．組成物が、潤滑剤を含む、実施形態１～１８のいずれかに記載の組成物。
【0215】
２０．組成物が、他の賦形剤の総量の０．２５～５ｗ／ｗ％の潤滑剤を含む、実施形態１～１９のいずれかに記載の組成物。
【0216】
２１．組成物が、ステアリン酸マグネシウムおよびジベヘン酸グリセリルから選択される潤滑剤を含む、実施形態１～２０のいずれかに記載の組成物。
【0217】
２２．組成物が、ＳＮＡＣおよびニコチンアミドの総量の０．２５～５ｗ／ｗ％のステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態１～２１のいずれかに記載の組成物。
【0218】
２３．ＧＬＰ－１アゴニストが、ミニブタにおいて少なくとも２４時間のＴ１／２を有する、実施形態１～２２のいずれかに記載の組成物。
【0219】
２４．ＧＬＰ－１アゴニストが、ミニブタにおいて少なくとも２時間のＴ１／２を有する、実施形態１～２３のいずれかに記載の組成物。
【0220】
２５．ＧＬＰ－１アゴニストが、最大１００ｐＭ、例えば最大５０のＥＣ５０（ＨＳＡなし）を有する、実施形態１～２４のいずれかに記載の組成物。
【0221】
２６．ＧＬＰ－１アゴニストが、最大１００ｐＭ、例えば最大５０のＥＣ５０（１％ＨＳＡなし）を有する、実施形態１～２５のいずれかに記載の組成物。
【0222】
２７．ＧＬＰ－１アゴニストが、最大５００００ｇ／ｍｏｌのモル質量を有する、実施形態１～２６のいずれかに記載の組成物。
【0223】
２８．ＧＬＰ－１アゴニストが、アルブミン結合置換基を含む、実施形態１～２７のいずれかに記載の組成物。
【0224】
２９．ＧＬＰ－１アゴニストが、脂肪酸または脂肪二酸を含む、実施形態１～２８のいずれかに記載の組成物。
【0225】
３０．ＧＬＰ－１アゴニストが、Ｃ１６、Ｃ１８、もしくはＣ２０脂肪酸、またはＣ１６、Ｃ１８、もしくはＣ２０脂肪二酸を含む、実施形態１～２９のいずれかに記載の組成物。
【0226】
３１．ＧＬＰ－１アゴニストが、リラグルチド、セマグルチド、ＧＬＰ－１アゴニストＢ、およびＧＬＰ－１アゴニストＣからなる群から選択される、実施形態１～３０のいずれかに記載の組成物。
【0227】
３２．用量単位が、０．１～５０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニストを含む、実施形態１～３１のいずれかに記載の組成物。
【0228】
３３．Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩が、Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸のナトリウム塩、カリウム塩、およびカルシウム塩からなる群から選択される、実施形態１～３２のいずれかに記載の組成物。
【0229】
３４．
ｉ）ＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１アゴニストＢ、またはＧＬＰ－１アゴニストＣ、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）ニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
ｉｖ）潤滑剤を含むか、またはそれらからなる、実施形態１～３３のいずれかに記載の組成物。
ｉ）ＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１アゴニストＢ、またはＧＬＰ－１アゴニストＣ、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）ニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
ｉｖ）潤滑剤を含むか、またはそれらからなる、実施形態１～３３のいずれかに記載の組成物。
【0230】
３５．用量単位が、最大１０００ｍｇの当該Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩を含む、実施形態１～３４のいずれかに記載の組成物。
【0231】
３６．単位投与量が、
ｉ）０．１～３０ｍｇ、例えば０．１～２０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１アゴニストＢ、またはＧＬＰ－１アゴニストＣ、
ｉｉ）５０～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）５０～２００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
ｉｖ）０～１０ｍｇの潤滑剤を含む、実施形態１～３５のいずれかに記載の組成物。
ｉ）０．１～３０ｍｇ、例えば０．１～２０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト、例えば、セマグルチド、ＧＬＰ－１アゴニストＢ、またはＧＬＰ－１アゴニストＣ、
ｉｉ）５０～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）５０～２００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
ｉｖ）０～１０ｍｇの潤滑剤を含む、実施形態１～３５のいずれかに記載の組成物。
【0232】
３７．単位投与量が、
ｉ）０．１～３０ｍｇ、例えば０．１～２０ｍｇのセマグルチド、
ｉｉ）５０～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）５０～２００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
ｉｖ）０～１０ｍｇの潤滑剤を含む、実施形態１～３６のいずれかに記載の組成物。
ｉ）０．１～３０ｍｇ、例えば０．１～２０ｍｇのセマグルチド、
ｉｉ）５０～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）５０～２００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
ｉｖ）０～１０ｍｇの潤滑剤を含む、実施形態１～３６のいずれかに記載の組成物。
【0233】
３８．単位投与量が、
ｉ）０．１～３０ｍｇ、例えば０．１～２０ｍｇのＮε２７－［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル、Ｎε３６－［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシ－フェノキシ）デカノイルアミノ］ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ２７，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］－ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチジル－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ（ＧＬＰ－１アゴニストＣ）、
ｉｉ）５０～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）５０～２００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
ｉｖ）０～１０ｍｇの潤滑剤を含む、実施形態１～３６のいずれかに記載の組成物。
ｉ）０．１～３０ｍｇ、例えば０．１～２０ｍｇのＮε２７－［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシフェノキシ）デカノイルアミノ］ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル、Ｎε３６－［２－［２－［２－［［２－［２－［２－［［（４Ｓ）－４－カルボキシ－４－［１０－（４－カルボキシ－フェノキシ）デカノイルアミノ］ブタノイル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］アミノ］エトキシ］エトキシ］アセチル］－［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ２７，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］－ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチジル－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ（ＧＬＰ－１アゴニストＣ）、
ｉｉ）５０～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）５０～２００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
ｉｖ）０～１０ｍｇの潤滑剤を含む、実施形態１～３６のいずれかに記載の組成物。
【0234】
３９．単位投与量が、
ｉ）以下の構造を有する０．１～３０ｍｇ、例えば０．１～２０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト、
ｉｉ）５０～６００ｍｇのＮ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、例えば、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）、
ｉｉｉ）５０～２００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
ｉｖ）０～１０ｍｇの潤滑剤を含む、実施形態１～３６のいずれかに記載の組成物。
ｉ）以下の構造を有する０．１～３０ｍｇ、例えば０．１～２０ｍｇのＧＬＰ－１アゴニスト、
【化11】
ｉｉｉ）５０～２００ｍｇのニコチンアミドまたはレゾルシノール、および
ｉｖ）０～１０ｍｇの潤滑剤を含む、実施形態１～３６のいずれかに記載の組成物。
【0235】
４０．組成物が、固体経口剤形などの固体組成物である、実施形態１～３９のいずれかに記載の組成物。
【0236】
４１．組成物が、ｉｉ）を含む造粒物を含む、実施形態１～４０のいずれかに記載の組成物。
【0237】
４２．組成物が、ｉｉ）およびｉｉｉ）を含む造粒物を含む、実施形態１～４１のいずれかに記載の組成物。
【0238】
４３．ｉｉ）およびｉｉｉ）が、造粒前に共処理される、実施形態４１および４２のいずれかに記載の組成物。
【0239】
４４．造粒物が、ホットメルト押出およびミル粉砕、噴霧造粒、湿式造粒、または乾式造粒によって得られる、実施形態４１、４２、および４３のいずれかに記載の組成物。
【0240】
４５．ｉｉ）およびｉｉｉ）が、造粒前にブレンドされる、実施形態４３または４４に記載の組成物。
【0241】
４６．ｉｉ）およびｉｉｉ）の溶液が、造粒前に調製される、実施形態４３、４４、または４５のいずれかに記載の組成物。
【0242】
４７．造粒物が、噴霧造粒または湿式造粒によって得られる、実施形態４６に記載の組成物。
【0243】
４８．溶液は、乾式造粒の前に噴霧乾燥される、実施形態４６に記載の組成物。
【0244】
４９．造粒物が、ホットメルト押出およびミル粉砕によって得られる、実施形態４３、４４、または４５に記載の組成物。
【0245】
５０．ｉｉ）およびｉｉｉ）のブレンドが、ホットメルト押出しされる、実施形態４５に記載の組成物。
【0246】
５１．押出物が、ミル粉砕される、実施形態５０に記載の組成物。
【0247】
５２．造粒物が、ローラ圧縮によって得られる、実施形態４１～５１のいずれかに記載の組成物。
【0248】
５３．共処理されたｉｉ）およびｉｉｉ）造粒物が、ふるい分けされる、実施形態４６～５２のいずれかに記載の組成物。
【0249】
５４．ミル粉砕したホットメルト押出物が、５０～５００μｍのスクリーンを通してふるい分けされる、実施形態４６～５３に記載の組成物。
【0250】
５５．噴霧乾燥された生成物が、５０～５００μｍのスクリーンを通してふるい分けされる、実施形態４８に記載の組成物。
【0251】
５６．造粒物が、噴霧造粒によって得られる、実施形態４１～４６に記載の組成物。
【0252】
５７．ｉｉ）およびｉｉｉ）の溶液が、噴流床または流動床噴霧造粒によって処理される、実施形態５６に記載の組成物。
【0253】
５８．造粒生成物が、１００～５００μｍμｍのスクリーンを通してふるい分けされる、実施形態５６および５７に記載の組成物。
【0254】
５９．組成物が、粒外部分を含む、実施形態４１～５８のいずれかに記載の組成物。
【0255】
６０．造粒物が、圧縮前に任意のさらなる賦形剤とブレンドされる、実施形態４１～５８のいずれかに記載の組成物。
【0256】
６１．ヒドロトロープが、粒内部分に含まれる、実施形態４１～５８のいずれかに記載の組成物。
【0257】
６２．ＧＬＰ－１アゴニストが、粒外部分に含まれる、実施形態４１～５８のいずれかに記載の組成物。
【0258】
６３．組成物が、
ａ）送達剤とヒドロトロープとを含む混合物を造粒するステップと、
ｂ）ａ）の造粒物とＧＬＰ－１アゴニストとをブレンドするステップと、
ｃ）ｂ）のブレンドを圧縮するステップと、を含む方法によって製造される、実施形態１～６２のいずれかに記載の組成物。
ａ）送達剤とヒドロトロープとを含む混合物を造粒するステップと、
ｂ）ａ）の造粒物とＧＬＰ－１アゴニストとをブレンドするステップと、
ｃ）ｂ）のブレンドを圧縮するステップと、を含む方法によって製造される、実施形態１～６２のいずれかに記載の組成物。
【0259】
６４．
ｉ）ＧＬＰ－１アゴニスト、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、
ｉｉｉ）ニコチンアミドまたはレゾシノール（ｒｅｓｏｃｉｎｏｌ）、および
ｉｖ）任意選択で、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤からなる、組成物。
ｉ）ＧＬＰ－１アゴニスト、
ｉｉ）Ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸（ＮＡＣ）の塩、
ｉｉｉ）ニコチンアミドまたはレゾシノール（ｒｅｓｏｃｉｎｏｌ）、および
ｉｖ）任意選択で、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤からなる、組成物。
【0260】
６５．ＧＬＰ－１アゴニストが、セマグルチド、ＧＬＰ－１アゴニストＢ、またはＧＬＰ－１アゴニストＣである、実施形態６４に記載の組成物。
【0261】
６６．ｉｉ）が、ＮＡＣのナトリウム塩（ＳＮＡＣ）である、実施形態６４に記載の組成物。
【0262】
６７．組成物が、医薬組成物である、実施形態１～６６に記載の組成物。
【0263】
６８．組成物が、経口投与用である、実施形態６７に記載の組成物。
【0264】
６９．組成物が経口投与用の錠剤、カプセル、またはサシェなどの固体組成物である、実施形態６７に記載の組成物。
【0265】
７０．組成物が、糖尿病および／または肥満の治療方法で使用するための医薬組成物である、実施形態１～６９のいずれかに記載の組成物。
【0266】
７１．固体医薬組成物を製造するための方法であって、
ｉ）ＮＡＣの塩とヒドロトロープとを含むブレンドを得るステップと、
ｉｉ）ｉ）のブレンドを共処理するステップと、
ｉｉｉ）ｉｉ）の生成物を使用して当該固体医薬組成物を調製するステップと、を含む、方法。
ｉ）ＮＡＣの塩とヒドロトロープとを含むブレンドを得るステップと、
ｉｉ）ｉ）のブレンドを共処理するステップと、
ｉｉｉ）ｉｉ）の生成物を使用して当該固体医薬組成物を調製するステップと、を含む、方法。
【0267】
７２．ステップｉｉ）の共処理が、
ａ）熱溶融押出、
ｂ）噴霧造粒、
ｃ）乾式造粒、または
ｄ）噴霧乾燥によって実施される、実施形態７１に記載の固体医薬組成物を製造するための方法。
ａ）熱溶融押出、
ｂ）噴霧造粒、
ｃ）乾式造粒、または
ｄ）噴霧乾燥によって実施される、実施形態７１に記載の固体医薬組成物を製造するための方法。
【0268】
７３．固体医薬組成物を製造するための方法であって、
ｉ）ＮＡＣの塩とヒドロトロープとを含むブレンドを得るステップと、
ｉｉ）ｉ）のブレンドを熱溶融押出しするステップと、
ｉｉｉ）ｉｉ）の押出物をミル粉砕するステップと、
ｉｖ）ｉｉｉ）の生成物を使用して当該固体医薬組成物を調製するステップと、を含む、方法。
ｉ）ＮＡＣの塩とヒドロトロープとを含むブレンドを得るステップと、
ｉｉ）ｉ）のブレンドを熱溶融押出しするステップと、
ｉｉｉ）ｉｉ）の押出物をミル粉砕するステップと、
ｉｖ）ｉｉｉ）の生成物を使用して当該固体医薬組成物を調製するステップと、を含む、方法。
【0269】
７４．固体医薬組成物を製造するための方法であって、
ｉ）ＮＡＣの塩とヒドロトロープとを含むブレンドを得るステップと、
ｉｉ）ｉ）のブレンドを共処理するステップと、
ｉｉｉ）ｉｉ）の生成物を、活性医薬成分および任意選択で任意のさらなる賦形剤と混合するステップと、
ｉｖ）ｉｉｉ）の混合物を使用して当該固体医薬組成物を調製するステップと、を含む、方法。
ｉ）ＮＡＣの塩とヒドロトロープとを含むブレンドを得るステップと、
ｉｉ）ｉ）のブレンドを共処理するステップと、
ｉｉｉ）ｉｉ）の生成物を、活性医薬成分および任意選択で任意のさらなる賦形剤と混合するステップと、
ｉｖ）ｉｉｉ）の混合物を使用して当該固体医薬組成物を調製するステップと、を含む、方法。
【0270】
７５．固体医薬組成物を製造するための方法であって、
ｉ）ＮＡＣの塩とヒドロトロープとを含むブレンドを得るステップと、
ｉｉ）ｉ）のブレンドを熱溶融押出しするステップと、
ｉｉｉ）ｉｉ）の押出物をミル粉砕するステップと、
ｉｖ） ｉｉ）の生成物を、活性医薬成分および任意選択で任意のさらなる賦形剤と混合するステップと、
ｖ）ｉｉｉ）の混合物を使用して当該固体医薬組成物を調製するステップと、を含む、方法。
ｉ）ＮＡＣの塩とヒドロトロープとを含むブレンドを得るステップと、
ｉｉ）ｉ）のブレンドを熱溶融押出しするステップと、
ｉｉｉ）ｉｉ）の押出物をミル粉砕するステップと、
ｉｖ） ｉｉ）の生成物を、活性医薬成分および任意選択で任意のさらなる賦形剤と混合するステップと、
ｖ）ｉｉｉ）の混合物を使用して当該固体医薬組成物を調製するステップと、を含む、方法。
【0271】
７６．医薬組成物が、先行する実施形態１～７０のいずれかにあるように定義される、先行する実施形態７１～７４のいずれかに記載の組成物を製造するための方法。
【0272】
７７．糖尿病または肥満の治療のための方法であって、治療有効量の、実施形態１～７０に記載の組成物、または実施形態７１～７６の方法のいずれかによって製造される組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む、方法。
【0273】
７８．当該組成物が、１日１回またはそれ以下の頻度で投与される、実施形態７７に記載の方法。
【実施例】
【0274】
材料および方法
アッセイＩ：選択したヒドロトロープと組み合わせたＳＮＡＣ溶解度
一連の１８個の異なるヒドロトロープを試験用に選択した。ヒドロトロープを計量し、５ｍＬの超純水（２００ｍｇ／ｍＬ）に溶解し、ｐＨを、２ＭのＨＣｌの添加によってｐＨ６に滴定した。続いて、ＳＮＡＣ（２００ｍｇ）を試料に添加し、磁気撹拌器（４００ｒｐｍ）に置く。ｐＨを、２ＭのＨＣｌの添加によって実験全体を通してｐＨ６に維持する。
アッセイＩ：選択したヒドロトロープと組み合わせたＳＮＡＣ溶解度
一連の１８個の異なるヒドロトロープを試験用に選択した。ヒドロトロープを計量し、５ｍＬの超純水（２００ｍｇ／ｍＬ）に溶解し、ｐＨを、２ＭのＨＣｌの添加によってｐＨ６に滴定した。続いて、ＳＮＡＣ（２００ｍｇ）を試料に添加し、磁気撹拌器（４００ｒｐｍ）に置く。ｐＨを、２ＭのＨＣｌの添加によって実験全体を通してｐＨ６に維持する。
【0275】
室温で４時間インキュベーションした後、０．４５μｍのシリンジフィルタを通して試料を濾過し、溶液中のＳＮＡＣの濃度を、ＳＮＡＣの検出のためのＲＰ－ＨＰＬＣ法を使用して決定する。試料含有量を、ＳＮＡＣ参照のピーク面積に対するクロマトグラムのＳＮＡＣピークのピーク面積に基づいて計算する。得られた結果が表１に示され、大部分のヒドロトロープがＳＮＡＣの溶解度を有意に高めることを実証する。
【表1】
【0276】
アッセイＩＩ：様々な濃度のニコチンアミドおよびレゾルシノール中のＳＮＡＣ溶解度
ニコチンアミドおよびレゾルシノールを計量し、５ｍＬの超純水に溶解して図１Ａおよび図１Ｂに示される最終濃度にし、ｐＨを、２ＭのＨＣｌの添加によってｐＨ６に滴定した。続いて、磁気撹拌器（４００ｒｐｍ）上に置いた試料にＳＮＡＣ（２００ｍｇ）を添加し、ｐＨを、２ＭのＨＣｌの添加によって実験全体を通してｐＨ６に維持する。
ニコチンアミドおよびレゾルシノールを計量し、５ｍＬの超純水に溶解して図１Ａおよび図１Ｂに示される最終濃度にし、ｐＨを、２ＭのＨＣｌの添加によってｐＨ６に滴定した。続いて、磁気撹拌器（４００ｒｐｍ）上に置いた試料にＳＮＡＣ（２００ｍｇ）を添加し、ｐＨを、２ＭのＨＣｌの添加によって実験全体を通してｐＨ６に維持する。
【0277】
４時間インキュベーションした後、０．４５μｍシリンジフィルタを通して試料を濾過し、溶液中のＳＮＡＣの濃度を、ＳＮＡＣの検出のためのＲＰ－ＨＰＬＣ法を使用して決定する。試料含有量を、ＳＮＡＣ参照のピーク面積に対するクロマトグラムのＳＮＡＣピークのピーク面積に基づいて計算する。結果が図１に示され、両方のヒドロトロープのＳＮＡＣ溶解度に対する濃度依存的効果を実証する。
【0278】
アッセイＩＩＩ：ビーグル犬における薬物動態研究
ビーグル犬における薬物動態（ＰＫ）研究を行って、異なる剤形の経口投与後のＧＬＰ－１アゴニストの曝露量を決定する。
ビーグル犬における薬物動態（ＰＫ）研究を行って、異なる剤形の経口投与後のＧＬＰ－１アゴニストの曝露量を決定する。
【0279】
薬物動態研究のために、研究開始時に１～５歳で、体重約１０～１２ｋｇの雄ビーグル犬を使用する。イヌを囲いに群収容し（１２時間明：１２時間暗）、Ｒｏｙａｌ Ｃａｎｉｎ Ｍｅｄｉｕｍ Ａｄｕｌｔ ｄｏｇ（Ｒｏｙａｌ Ｃａｎｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｃｈｉｎａ Ｂｒａｎｃｈ、またはＢｒｏｇａａｒｄｅｎ Ａ／Ｓ，Ｄｅｎｍａｒｋ）を個別かつ制限的に１日１回給餌する。運動および群の社交を、可能なときはいつでも毎日許可する。イヌを、連続投与間の好適なウォッシュアウト期間を伴う反復薬物動態研究のために使用する。最初の薬物動態研究の開始前に、適切な順応期間を与える。動物の全ての取り扱い、投薬、および採血は、訓練を受けた熟練したスタッフによって実施される。研究前、イヌは一晩、および投薬後０～４時間絶食する。また、イヌは投薬１時間前から投薬４時間後まで水に制限されるが、それ以外、全期間を通して水に自由にアクセスできる。
【0280】
本明細書に記載の経口研究に使用されるＧＬＰ－１アゴニスト錠剤は、経口投与される即放性ＳＮＡＣ系錠剤である。
【0281】
ＧＬＰ－１アゴニストを含有する錠剤を、以下の様式で投与する：錠剤投与の１０分前、イヌに約３ｎｍｏｌ／ｋｇの配列番号３）を 皮下投与する。錠剤をイヌの口の奥に置いて、噛むのを防ぐ。次いで、口を閉じ、１０ｍＬの水道水を注射器によって与えて、錠剤の嚥下を促進する。代替的に、錠剤を投与する直前に４０ｍＬの水を強制経口投与し、錠剤を投与した後、１０ｍＬの水道水を注射器によって与えて、錠剤の嚥下を促進する。
【0282】
採血
ＧＬＰ－１アゴニストの完全な血漿濃度－時間吸収プロファイルを十分にカバーするために、投薬与後１０時間までの所定の時点で血液を採取する。
ＧＬＰ－１アゴニストの完全な血漿濃度－時間吸収プロファイルを十分にカバーするために、投薬与後１０時間までの所定の時点で血液を採取する。
【0283】
各採血時点について、約０．８ｍＬの全血を１．５ｍＬのＥＤＴＡコーティングチューブに採取し、チューブを静かに回転させてＥＤＴＡと混合させる。血液試料（例えば、０．８ｍＬ）をＥＤＴＡ緩衝液（８ｍＭ）中に採取し、次いで、４℃および２０００Ｇで１０分間遠心分離する。血漿をドライアイス上のＭｉｃｒｏｎｉｃチューブにピペットで移し、分析まで－２０℃に維持する。
【0284】
血液試料を必要に応じて、例えば、前脚の橈側皮静脈のベンフロンから最初の２時間、次いで、残りの時点については頸静脈から注射器で採取する（最初の数滴をベンフロンから排出させて、試料中のベンフロンからのヘパリン生理食塩水を防ぐ）。
【0285】
錠剤調製のための一般的方法
方法１：乾式造粒のためのブレンド
ブレンドを、ニコチンアミドまたはレゾルシノールとＳＮＡＣとの手動のジオメトリックミキシング、続いてタービュラミキサ（７分、２５ｒｐｍ）上でのブレンドによって行う。ステアリン酸マグネシウムが初期のブレンドステップに含まれていない場合、これを、手動のジオメトリックミキシング、続いてタービュラミキサ（２分、２５ｒｐｍ）上でのブレンドによって二次ブレンドステップに追加した。
方法１：乾式造粒のためのブレンド
ブレンドを、ニコチンアミドまたはレゾルシノールとＳＮＡＣとの手動のジオメトリックミキシング、続いてタービュラミキサ（７分、２５ｒｐｍ）上でのブレンドによって行う。ステアリン酸マグネシウムが初期のブレンドステップに含まれていない場合、これを、手動のジオメトリックミキシング、続いてタービュラミキサ（２分、２５ｒｐｍ）上でのブレンドによって二次ブレンドステップに追加した。
【0286】
方法２：乾式造粒
乾式造粒を、Ｇｅｒｔｅｉｓ ＭＩＣＲＯ－ＰＡＣＴＯＲ上でのローラ圧縮によって行う。ローラ速度を１ｒｐｍ、ローラ圧縮力を６ｋＮ／ｃｍに設定し、充填深さは８ｍｍである。乾式造粒に続いて、８００μｍのワイヤメッシュスクリーンを使用したリボンの顆粒への手動ふるい分けを行う。
乾式造粒を、Ｇｅｒｔｅｉｓ ＭＩＣＲＯ－ＰＡＣＴＯＲ上でのローラ圧縮によって行う。ローラ速度を１ｒｐｍ、ローラ圧縮力を６ｋＮ／ｃｍに設定し、充填深さは８ｍｍである。乾式造粒に続いて、８００μｍのワイヤメッシュスクリーンを使用したリボンの顆粒への手動ふるい分けを行う。
【0287】
方法３：ホットメルト押出
ホットメルト押出を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ１１ ２軸押出機上で行う。ＳＮＡＣおよびニコチンアミドまたはレゾルシノールを、タービュラ上でブレンドした後、押出機に供給する（７分２５ｒｐｍ）。装置を、溶融押出を促進するために、バレルに沿って２００～１０５℃で変化するプロセス温度で操作する。スクリューの速度は５０～１０００ｒｐｍの範囲で変化し、材料を様々な送り速度で重量測定フィーダーを使用して押出機に供給し、２ｍｍ径の円形ダイを通して押出しする。得られた押出物を、３５０～１４９μｍの最終メッシュスクリーンを使用して手動で顆粒にふるい分ける。
ホットメルト押出を、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ１１ ２軸押出機上で行う。ＳＮＡＣおよびニコチンアミドまたはレゾルシノールを、タービュラ上でブレンドした後、押出機に供給する（７分２５ｒｐｍ）。装置を、溶融押出を促進するために、バレルに沿って２００～１０５℃で変化するプロセス温度で操作する。スクリューの速度は５０～１０００ｒｐｍの範囲で変化し、材料を様々な送り速度で重量測定フィーダーを使用して押出機に供給し、２ｍｍ径の円形ダイを通して押出しする。得られた押出物を、３５０～１４９μｍの最終メッシュスクリーンを使用して手動で顆粒にふるい分ける。
【0288】
方法４：噴霧乾燥
噴霧乾燥を、１．５ｍｍのノズル（０．７ｍｍの先端部および０．７ｍｍの針）を備えたＢｕｃｈｉ Ｂ－２９０噴霧乾燥機上で行う。装置を、５～１８％のポンプ速度、１００％の吸引器、４０～４２ｍｍの窒素圧力、および７２～１２０℃の範囲の吸気温度で操作する。回収した噴霧乾燥生成物を、９０μｍのスクリーンを通してふるい分けた後、ローラ圧縮によってさらに処理する（方法２）。噴霧溶液は、ＳＮＡＣおよびニコチンアミド（９３～３２３ｍｇ／ｍＬの範囲の混合固形分）から構成された。
噴霧乾燥を、１．５ｍｍのノズル（０．７ｍｍの先端部および０．７ｍｍの針）を備えたＢｕｃｈｉ Ｂ－２９０噴霧乾燥機上で行う。装置を、５～１８％のポンプ速度、１００％の吸引器、４０～４２ｍｍの窒素圧力、および７２～１２０℃の範囲の吸気温度で操作する。回収した噴霧乾燥生成物を、９０μｍのスクリーンを通してふるい分けた後、ローラ圧縮によってさらに処理する（方法２）。噴霧溶液は、ＳＮＡＣおよびニコチンアミド（９３～３２３ｍｇ／ｍＬの範囲の混合固形分）から構成された。
【0289】
方法５：噴霧造粒
噴霧造粒を、十分な流動化空気圧および４０～５０℃のプロセス吸気温度を用いて、頂部噴霧構成（０．５ｍｍのノズル、０．３５バールのノズル空気圧）を使用して、Ｍｉｎｉ－Ｇｌａｔｔ流動床上で行う。初期バッチプロセスでは、固体充填を使用せず、得られた生成物を３５５μｍスクリーンを通して回収およびふるい分けする。二次噴霧造粒バッチプロセスを、初期バッチプロセスから回収した材料を出発物質として使用して行い、装置内の後工程乾燥を行う。最終材料を、５００μｍ未満のスクリーンを通してふるい分けた。噴霧溶液は、ＳＮＡＣおよびニコチンアミド（混合固形分５００ｍｇ／ｍＬ）で構成された。
噴霧造粒を、十分な流動化空気圧および４０～５０℃のプロセス吸気温度を用いて、頂部噴霧構成（０．５ｍｍのノズル、０．３５バールのノズル空気圧）を使用して、Ｍｉｎｉ－Ｇｌａｔｔ流動床上で行う。初期バッチプロセスでは、固体充填を使用せず、得られた生成物を３５５μｍスクリーンを通して回収およびふるい分けする。二次噴霧造粒バッチプロセスを、初期バッチプロセスから回収した材料を出発物質として使用して行い、装置内の後工程乾燥を行う。最終材料を、５００μｍ未満のスクリーンを通してふるい分けた。噴霧溶液は、ＳＮＡＣおよびニコチンアミド（混合固形分５００ｍｇ／ｍＬ）で構成された。
【0290】
方法６：ボールミル粉砕
ボールミル粉砕を、３００ｒｐｍで最大３時間、２５０ｍＬの酸化ジルコニウムボウルを使用したＦｒｉｔｓｃｈ ｐｕｌｖｅｒｉｓｅｔｔｅ ６遊星ボールミル、および５５（１０ｍｍ）瑪瑙研削ボールのいずれかを使用して行う。クライオボールミル粉砕を、１０ｍＬのステンレス鋼槽および単一の２０ｍｍのステンレス鋼ボールを備えたＲｅｔｓｃｈ ＭＭ２００ボールミル上で行う。充填した試料チャンバを、窒素が沸騰しなくなるまで液体窒素中に浸漬し、続いて２０ １／秒で１５分間ミル粉砕し、このプロセスを４回繰り返した。両方のミル粉砕方法について、回収した生成物を、さらに処理する前に９０μｍのスクリーンを通してふるい分ける。
ボールミル粉砕を、３００ｒｐｍで最大３時間、２５０ｍＬの酸化ジルコニウムボウルを使用したＦｒｉｔｓｃｈ ｐｕｌｖｅｒｉｓｅｔｔｅ ６遊星ボールミル、および５５（１０ｍｍ）瑪瑙研削ボールのいずれかを使用して行う。クライオボールミル粉砕を、１０ｍＬのステンレス鋼槽および単一の２０ｍｍのステンレス鋼ボールを備えたＲｅｔｓｃｈ ＭＭ２００ボールミル上で行う。充填した試料チャンバを、窒素が沸騰しなくなるまで液体窒素中に浸漬し、続いて２０ １／秒で１５分間ミル粉砕し、このプロセスを４回繰り返した。両方のミル粉砕方法について、回収した生成物を、さらに処理する前に９０μｍのスクリーンを通してふるい分ける。
【0291】
方法７：錠剤圧縮のためのブレンド
ブレンドを、中間造粒物とＧＬＰ－１アゴニストとの手動のジオメトリックミキシング、続いてタービュラミキサ（７分、２５ｒｐｍ）上でのブレンドによって行う。ステアリン酸マグネシウムまたはジベヘン酸グリセリルを含む組成物において、これを、１２５μｍまたは３５５μｍのメッシュを通してふるい分け、手動のジオメトリックミキシング、続いてタービュラミキサ（２分、２５ｒｐｍ）上でのブレンドによって、二次ブレンドステップに加えた。
ブレンドを、中間造粒物とＧＬＰ－１アゴニストとの手動のジオメトリックミキシング、続いてタービュラミキサ（７分、２５ｒｐｍ）上でのブレンドによって行う。ステアリン酸マグネシウムまたはジベヘン酸グリセリルを含む組成物において、これを、１２５μｍまたは３５５μｍのメッシュを通してふるい分け、手動のジオメトリックミキシング、続いてタービュラミキサ（２分、２５ｒｐｍ）上でのブレンドによって、二次ブレンドステップに加えた。
【0292】
方法８：錠剤調製
錠剤を、１組のパンチを備えたＫｉｌｉａｎ Ｓｔｙｌｅ ＯｎｅまたはＦｅｔｔｅ１０２Ｉ上で製造し、６．５ｍｍ×１１ｍｍ、７．２ｍｍ×１２ｍｍ、または８．５ｍｍ×１６ｍｍの、スコアを有しない楕円形の複合カップ錠剤を得る。パンチサイズを、錠剤総重量に応じて選択する。Ｋｉｌｉａｎ Ｓｔｙｌｅ Ｏｎｅについては、プレス速度を１０％に設定し、Ｆｅｔｔｅ１０２ｉについては、プレス速度を２０ｒｐｍに設定する。充填体積を、組成に基づいて目標重量を有する錠剤を得るために調整する。約３～２５ｋＮの圧縮力を印加して、錠剤サイズに対してそれぞれ約２０～１２０Ｎの破砕強度を有する錠剤を得る。
錠剤を、１組のパンチを備えたＫｉｌｉａｎ Ｓｔｙｌｅ ＯｎｅまたはＦｅｔｔｅ１０２Ｉ上で製造し、６．５ｍｍ×１１ｍｍ、７．２ｍｍ×１２ｍｍ、または８．５ｍｍ×１６ｍｍの、スコアを有しない楕円形の複合カップ錠剤を得る。パンチサイズを、錠剤総重量に応じて選択する。Ｋｉｌｉａｎ Ｓｔｙｌｅ Ｏｎｅについては、プレス速度を１０％に設定し、Ｆｅｔｔｅ１０２ｉについては、プレス速度を２０ｒｐｍに設定する。充填体積を、組成に基づいて目標重量を有する錠剤を得るために調整する。約３～２５ｋＮの圧縮力を印加して、錠剤サイズに対してそれぞれ約２０～１２０Ｎの破砕強度を有する錠剤を得る。
【0293】
実施例１－組成物の調製
異なる量のＧＬＰ－１アゴニスト、ＳＮＡＣ、およびさらなる賦形剤を有する錠剤を調製した。調製した組成物の含有量が表１（表１．１、表１．２、および表１．３）に提供される。ＧＬＰ－１アゴニストＡは、セマグルチドであり、ＧＬＰ－１アゴニストＢは、ジアシル化［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）（ＷＯ２０１１／０８０１０３の実施例２）であり、ＧＬＰ－１アゴニストＣは、ジアシル化－［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ２７，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］－ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチジル－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ（ＷＯ２０１２／１４０１１７の実施例３１）である。セマグルチドは、ＷＯ２００６／０９７５３７、実施例４に記載される方法に従って調製され得る。ＧＬＰ－１アゴニストＢおよびＣは、それぞれＷＯ２０１１／０８０１０３およびＷＯ２０１２／１４０１１７に記載されるように調製され得る。ＳＮＡＣを、ＷＯ２００８／０２８８５９に記載される方法に従って調製した。
異なる量のＧＬＰ－１アゴニスト、ＳＮＡＣ、およびさらなる賦形剤を有する錠剤を調製した。調製した組成物の含有量が表１（表１．１、表１．２、および表１．３）に提供される。ＧＬＰ－１アゴニストＡは、セマグルチドであり、ＧＬＰ－１アゴニストＢは、ジアシル化［Ａｉｂ８，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３７］ＧＬＰ－１（７－３７）（ＷＯ２０１１／０８０１０３の実施例２）であり、ＧＬＰ－１アゴニストＣは、ジアシル化－［Ａｉｂ８，Ｇｌｕ２２，Ａｒｇ２６，Ｌｙｓ２７，Ｇｌｕ３０，Ａｒｇ３４，Ｌｙｓ３６］－ＧＬＰ－１－（７－３７）－ペプチジル－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ（ＷＯ２０１２／１４０１１７の実施例３１）である。セマグルチドは、ＷＯ２００６／０９７５３７、実施例４に記載される方法に従って調製され得る。ＧＬＰ－１アゴニストＢおよびＣは、それぞれＷＯ２０１１／０８０１０３およびＷＯ２０１２／１４０１１７に記載されるように調製され得る。ＳＮＡＣを、ＷＯ２００８／０２８８５９に記載される方法に従って調製した。
【0294】
参照組成物Ａ、Ｂ、およびＣを、概して、ＷＯ２０１３／１３９６９４に記載されるように調製した。試験組成物（Ａ１、Ａ２、およびＢ２～Ｂ４）を、概して、ローラ圧縮および錠剤調製前のプロセスの以下に示されるようなわずかな変化を伴い、上記の方法１および２に記載されるように調製した。
【0295】
実施例２－固体組成物
異なる量のＧＬＰ－１アゴニスト、ＳＮＡＣ、およびさらなる賦形剤を有する錠剤を調製した。調製した組成物の含有量が表３（表３．１および表３．２）に提供される。
異なる量のＧＬＰ－１アゴニスト、ＳＮＡＣ、およびさらなる賦形剤を有する錠剤を調製した。調製した組成物の含有量が表３（表３．１および表３．２）に提供される。
【0296】
参照組成物Ａ、Ｂ、およびＣを、概して、ＷＯ２０１３／１３９６９４に記載されるように調製した。
【0297】
試験組成物Ｂ１４を、上記の方法５、７、および８に記載されるように調製した。試験組成物Ｂ１１～１３およびＡ３を、上記の方法２、４、７、および８に記載されるように調製した。
【0298】
試験組成物Ｂ１、Ｂ６～１０、Ａ１～Ａ２、およびＣ１～Ｃ４を、概して、以下に示されるようなプロセスのわずかな変化を伴い、上記の方法３、７、および８に記載されるように調製した。組成物Ｂ１は押出後にふるい分けなかった。代わりに、押出物を液体窒素中に浸漬し、乳鉢および乳棒を使用して粒径を低減した。乳鉢にＧＬＰ－１誘導体を添加し、共にすりつぶして、錠剤に圧縮したブレンドを調製した。
【0299】
試験組成物Ｂ５およびＢ１７を、概して、以下に示されるようなプロセスのわずかな変化を伴い、上記の方法１、２、７、および８に記載されるように調製した。ＳＮＡＣ（レゾルシノールまたはニコチンアミドを含まない）を、総ステアリン酸マグネシウムの７９．４％とタービュラミキサ上でブレンドし（３０分、２５ｒｐｍ）、方法２に従ってローラ圧縮した。微粒子（９０μｍ未満）を、ふるい分けによって得られた造粒物から除去した。組成物Ｂ５では、レゾルシノールを、方法７でブレンドする前に３５０μｍのメッシュを通してふるい分けた。組成物Ｂ１７では、ニコチンアミドを、方法７でブレンドする前に３１５μｍのメッシュを通してふるい分けた。
【0300】
試験組成物Ｂ１５～１６を、概して、以下に示されるようなプロセスのわずかな変化を伴い、上記の方法２、６、７、および８に記載されるように調製した。試験組成物Ｂ１５～１６を調製するために、以下の手順に従った。ＳＮＡＣおよびニコチンアミドを、手動のジオメトリックミキシング、続いてタービュラミキサ上でのブレンド（７分、２５ｒｐｍ）によって混合した。得られた混合物を、方法６に従ってミル粉砕（Ｂ１５はボールミル粉砕、Ｂ１６はクライオボールミル粉砕）し、続いて方法１に記載のローラ圧縮を行った。得られた造粒物を、方法７および８に従って錠剤にさらに加工した。
【0301】
試験組成物Ｂ２～４およびＢ１８～１９を、概して、以下に示されるようなプロセスのわずかな変化を伴い、上記の方法１、２、７、および８に記載されるように調製した。試験組成物Ｂ２～４およびＢ１８～１９を調製するために、以下の手順に従った。ステアリン酸マグネシウムを３５５μｍまたはより細かいふるいに通した。ＳＮＡＣおよびニコチンアミド（Ｂ１８～Ｂ１９）またはレゾルシノール（Ｂ２～Ｂ４）を、５３μｍ未満にふるい分け、適切な量の賦形剤を計量した。賦形剤を、以下の変化を伴う方法１に従ってブレンドした。組成物Ｂ２では、ステアリン酸マグネシウムを二次ブレンドステップで加えた（組成物の６２．５％、残りを方法７で添加した）。組成物Ｂ３では、ステアリン酸マグネシウムを二次ブレンドステップで加えた。組成物Ｂ１８では、総ステアリン酸マグネシウムの６２．５％を含み（残りを方法７で加えた）、タービュラミキサ上でのブレンド時間を１５分に延長した。次いで、これらのブレンドを、方法２に従ってローラ圧縮し、続いて方法７および８に従って最終錠剤を調製した。
【表2】
【表3】
【表4】
【0302】
ＧＬＰ－１アゴニストの曝露量を、レゾルシノールまたはニコチンアミドを含む組成物の用量補正した血漿濃度のいくつかの倍率増加（表４）を実証する、アッセイＩＩＩに記載の薬物動態研究で評価した。
【表5】
【表6】
【表7】
【0303】
本発明のある特定の特徴を本明細書において例示および説明してきたが、数多くの修正、置換、変更、および均等物がここで当業者には思い浮かぶであろう。したがって、添付の特許請求の範囲が、本発明の真の趣旨の範囲内にあるそのような全ての修正および変更を網羅することを意図していることが理解されるべきである。
【図1】
【図2】
【配列表】